CN112007001A - 制备片剂的方法 - Google Patents
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Abstract
提供一种制备片剂的方法,该片剂具有高片剂硬度而不延迟崩解时间。更具体地,提供一种制备片剂的方法,该方法包括:制粒步骤,将包含从由有效成分、赋形剂和崩解剂组成的组中选择的一种或多种的粉末组合物制粒,同时向该粉状组合物添加包含粘合剂和水的水性组合物,得到制粒产物;以及热处理和压片步骤,对该制粒产物进行热处理,然后进行压片,或者对该制粒产物进行压片,然后进行热处理,得到片剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备片剂的方法,该片剂是药物或食品领域中固体制剂的剂型之一。
背景技术
片剂是药物或食品领域中固体制剂的固体剂型之一,是通过将粉末压缩成型为预定形状而获得的固体制剂,并且具有诸如易于处理的优点。特别是在药物领域,片剂在所有产品中约占50%,使用最广泛。
产生片剂的方法的实例包括直接压制法、干法制粒压片法、挤出制粒压片法和湿法制粒压片法。其中,湿法制粒压片法在日本和海外都得到了广泛的应用,因为该方法制粒可以大大改善粉末的粘合性能和流动性,以及每片中有效成分含量的均匀性,但是与将有效成分、赋形剂等混合并直接压片的干法直接压片法相比,该方法很复杂。
湿法制粒压片法包括以下步骤:将有效成分和赋形剂的混合物制粒,同时喷撒或加入粘合剂或合适的溶剂例如水或乙醇的溶液,以获得制粒产物;干燥制粒产物;然后将干燥的制粒产物压片以获得片剂。湿法制粒压片法的实例包括通过使用高剪切制粒机的高剪切湿法制粒压片法;和使用流化床制粒机的流化床制粒压片法。
当在湿法制粒压片法中仅使用溶剂如水或乙醇而不使用粘合剂溶液进行制粒时,可能无法获得具有所需片剂硬度的片剂,或者压片失败,例如,可能会发生顶裂、分层或粘连。因此,通常通过使用粘合剂溶液如聚乙烯醇、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素来进行制粒。然而,当增加粘合剂的添加量以增加片剂硬度时,存在所获得的片剂的崩解恶化的问题。
因此,期望开发一种在不增加粘合剂的量且不使用特殊技术或设备的情况下制备具有高片剂硬度的片剂的方法。
例如,JPH07-503237A提供了一种制备具有增加的强度的片剂的方法,其包括以下步骤:(a)将可熔化的粘合剂、至少一种赋形剂和药物活性剂的混合物压制成片剂;(b)熔化片剂中的粘合剂;以及(c)固化粘合剂。
此外,JP2004-292457A提供了一种制备包含药物、稀释剂和赤藓糖醇(erythritol)的口腔快速崩解片剂的方法,赤藓糖醇是熔点比所述药物和所述稀释剂低的糖,该方法包括以下步骤:(a)将包含药物、稀释剂、赤藓糖醇和粘合剂的起始物料压制成型,所述粘合剂是在保持片剂形状所需的低压下具有高成型性的糖和/或水溶性聚合物;(b)将步骤(a)中获得的模制产物加热到高于或等于使赤藓糖醇熔化的温度;以及(c)将步骤(b)中获得的模制产品冷却至低于或等于使熔化的赤藓糖醇固化的温度。
发明内容
然而,在JPH07-503237A的方法中,当将片剂存放在空调设备不足的房间中时,存在片剂硬度和崩解时间改变的情况。这是因为主要是在夏季,由于室内温度的升高,粘合剂会重新熔化。在JP2004-292457A的方法中,尽管试图通过使用赤藓糖醇的溶解和固化来改善片剂硬度,但存在崩解时间延迟的情况。
鉴于上述情况做出了本发明,并且本发明的目的是提供一种在不延迟片剂的崩解时间的情况下制备硬度和/或崩解性优异的片剂的方法。
作为为实现上述目的而进行的深入研究的结果,本发明人发现,将包含从有效成分、赋形剂和崩解剂组成的组中选择的至少一种的粉末组合物制粒,同时向其添加包含水和粘合剂的水性组合物,以获得制粒产物,其中所述粘合剂选自由聚乙烯醇、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇/丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、以及乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(VP/VA)共聚物组成的组;并且将该制粒产物进行热处理,然后压片,或者压片后进行热处理,从而获得了具有优异的硬度和/或崩解性的片剂,而不会延迟崩解时间。
在本发明的一个方面,提供一种制备片剂的方法,该方法包括:制粒步骤,将包含从有效成分、赋形剂和崩解剂组成的组中选择的至少一种的粉末组合物制粒,同时向该粉末组合物添加包含粘合剂和水的水性组合物,以获得制粒产物;以及热处理和压片步骤,对该制粒产物进行热处理然后压片,或者进行压片然后热处理,以获得片剂;其中所述粘合剂选自由聚乙烯醇、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇/丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物和乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物组成的组。
根据本发明,可以制备出硬度和/或崩解性优异而不会延迟崩解时间的高质量片剂,从而可以在片剂的包装或运输过程中抑制片剂中破裂或碎裂的发生,并且当口服片剂时,可以迅速产生药效。
具体实施方式
将描述将包含从有效成分、赋形剂和崩解剂组成的组中选择的至少一种的粉末组合物制粒,同时向该粉末组合物添加包含粘合剂和水的水性组合物以获得片剂的制粒步骤。
该粉末组合物包含从有效成分、赋形剂和崩解剂组成的组中选择的至少一种。当该粉末组合物不包含有效成分时,该水性组合物可以包含有效成分,或者可以在制粒步骤与热处理和压片步骤之间设置将制粒产物与有效成分混合的步骤或子步骤,或者可以在热处理和压片步骤中的热处理之后和压片之前设置该步骤或子步骤。
有效成分没有特别限制,只要它是可以口服的有效成分即可。有效成分的实例包括药物产品中使用的药物和保健食品中使用的有效成分,如具有营养功能要求的食品、特定保健用途的食品和具有功能要求的食品。
药物产品中使用的药物的实例包括用于中枢神经系统的药物、用于心血管系统的药物、用于呼吸系统的药物、用于消化系统的药物、抗生素、镇咳祛痰药、抗组胺药、解热消炎镇痛药、利尿剂、自主神经药物、抗疟药、止泻药、精神药物以及维生素及其衍生物。
用于中枢神经系统的药物的实例包括安定、艾地苯醌、萘普生、吡罗昔康、吲哚美辛、舒林酸、劳拉西泮、硝基安定、苯妥英钠、对乙酰氨基酚、乙酰胺、酮洛芬和氯二氮杂卓。
用于心血管系统的药物的实例包括莫斯多明、长春西汀、普萘洛尔、甲基多巴、潘生丁、呋塞米、氨苯地平、硝苯地平、阿替洛尔、螺内酯、美托洛尔、哌多洛尔、卡托普利、硝酸异山梨酯、盐酸地拉普利、盐酸甲氯芬酯、盐酸地尔硫卓、盐酸依特芬灵、洋地黄毒苷和盐酸阿普洛尔。
用于呼吸系统的药物的实例包括氨来呫诺、右美沙芬、茶碱、伪麻黄碱、沙丁胺醇和愈创甘油醚。
用于消化系统的药物的实例包括具有抗溃疡作用的苯并咪唑药物,如2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑和5-甲氧基-2-[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]苯并咪唑;西咪替丁;雷尼替丁;盐酸哌仑西平;胰酶;比沙可啶;和5-氨基水杨酸。
抗生素的实例包括盐酸塔兰西林、盐酸巴坎西林、头孢克洛和红霉素。
镇咳药和祛痰药的实例包括盐酸诺西汀、柠檬酸羧乙戊酯、柠檬酸异戊二酯和磷酸二甲莫芬。
抗组胺药的实例包括马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明和盐酸异丙嗪。
解热消炎镇痛药的实例包括布洛芬、双氯芬酸钠、氟芬那酸、舒比林、阿司匹林和酮洛芬。
利尿剂的实例包括咖啡因。
自主神经药的实例包括磷酸二氢可待因、dl-甲基麻黄碱盐酸盐、硫酸阿托品、氯化乙酰胆碱和新斯的明。
抗疟剂的实例包括盐酸奎宁。
止泻药的实例包括盐酸洛哌丁胺。
精神药物的实例包括氯丙嗪。
维生素及其衍生物的实例包括维生素A、维生素B1、糠醛胺、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、泛酸钙和氨甲环酸。
保健食品中使用的有效成分的实例包括上述维生素及其衍生物、矿物质、类胡萝卜素、氨基酸及其衍生物、植物提取物和保健食品原料。
矿物的实例包括钙、镁、锰、锌、铁、铜、硒、铬、硫和碘。
类胡萝卜素的实例包括β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、叶黄素、隐黄质、玉米黄质、番茄红素、虾青素和多胡萝卜素。
氨基酸的实例包括酸性氨基酸、碱性氨基酸、中性氨基酸和酸性氨基酸酰胺。
酸性氨基酸的实例包括天冬氨酸和谷氨酸。
碱性氨基酸的实例包括赖氨酸、精氨酸和组氨酸。
中性氨基酸的实例包括线性脂族氨基酸,如丙氨酸和甘氨酸;支链脂肪族氨基酸、如缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸;羟氨基酸,如丝氨酸和苏氨酸;含硫氨基酸,如半胱氨酸和蛋氨酸;芳香氨基酸,如苯丙氨酸和酪氨酸;杂环氨基酸,如色氨酸;和亚氨基酸,如脯氨酸。
酸性氨基酸酰胺的实例包括天冬酰胺和谷氨酰胺。
氨基酸衍生物的实例包括乙酰谷氨酰胺、乙酰半胱氨酸、羧甲基半胱氨酸、乙酰基酪氨酸、乙酰羟脯氨酸、5-羟脯氨酸、谷胱甘肽、肌酸、S-腺苷甲硫氨酸、甘氨酰甘氨酸、甘氨酰谷氨酰胺、多巴、丙氨酰谷氨酰胺、肉碱和γ-氨基丁酸。
植物提取物的实例包括芦荟提取物、蜂胶提取物、琼脂提取物、人参提取物、银杏叶提取物、姜黄提取物、姜黄素、发芽糙米提取物、香菇菌丝体提取物、悬钩子提取物、甜绣球叶提取物、柚子提取物、芝麻提取物、大蒜提取物、玛咖(Lepidium meyenii)提取物、虫草(Cordyceps sinensis)提取物、甘菊提取物和红辣椒提取物。
保健食品材料的实例包括蜂王浆;膳食纤维;蛋白质;双歧杆菌;乳酸菌;壳聚糖;酵母;氨基葡萄糖;卵磷脂;多酚;动物、鱼类和贝类的软骨;甲鱼;乳铁蛋;白淡水蛤;二十碳五烯酸;锗;酶;肌酸;肉碱;柠檬酸;覆盆子酮;辅酶Q10;甲磺酰甲烷;和与磷脂结合的大豆肽。
可以根据稍后描述的片剂中有效成分的含量来确定有效成分的量。如果需要,可以使用两种或更多种有效成分。可以使用市售的有效成分。
赋形剂的实例包括糖,如绵白糖、乳糖、葡萄糖和麦芽糖;糖醇,如D-甘露醇、山梨糖醇和麦芽糖醇;淀粉,如小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉和玉米淀粉;糊精;纤维素粉;微晶纤维素;碳酸钙;磷酸钙;和硫酸钙。
可以根据稍后描述的片剂中有效成分的含量来确定赋形剂的量。如果需要,可以使用两种或更多种赋形剂。可以使用市售的赋形剂。
崩解剂的实例包括低取代的羟丙基纤维素;和淀粉,如小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉和玉米淀粉;部分预糊化淀粉;淀粉乙醇酸钠;羧甲基纤维素;羧甲基纤维素钙;交联羧甲基纤维素钠;微晶纤维素;和交聚维酮。
从崩解的角度出发,低取代羟丙基纤维素中的羟基丙氧基的含量优选为5-16质量%,更优选为7-15质量%。低取代的羟丙基纤维素中羟基丙氧基的含量可以通过日本药典第十七版的“低取代的羟丙基纤维素”部分中描述的测定法来确定。
可以根据所需片剂中崩解剂的含量来确定崩解剂的量。如果需要,可以使用两种或更多种崩解剂。可以使用市售崩解剂。
水性组合物包含粘合剂和水。
粘合剂选自由聚乙烯醇、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇/丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物和乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(VP/VA)共聚物组成的组。
上述粘合剂是优选在25-180℃的范围内无熔点的固体粘合剂,并且认为通过在优选高于80℃的温度进行软化或改变粘合剂的晶体结构的取向(结晶度)可以改善片剂的硬度和/或崩解性。
从在水中的溶解性的角度出发,聚乙烯醇的皂化度优选为78.0mol%以上,更优选为85.0-99.5mol%。聚乙烯醇的皂化度可以根据JIS K6726中描述的确定皂化度的方法来确定。
从粘合和崩解的角度出发,4质量%的聚乙烯醇水溶液在20℃的粘度优选为2.0-100.0mPa·s,更优选为3.0-50.0mPa·s。4质量%的聚乙烯醇水溶液在20℃的粘度可以根据JIS K6726中描述的确定粘度的方法来确定。
羟丙基纤维素中的羟基丙氧基的含量没有特别限定。优选为53.4-80.5质量%,更优选为55.0-75.0质量%。羟丙基纤维素中羟基丙氧基的含量可以通过日本药典第十七版“羟丙基纤维素”部分中描述的定量方法来确定。
聚乙烯吡咯烷酮的K值没有特别限制。优选为10-120,更优选为15-100。聚乙烯吡咯烷酮的K值可以通过日本药典第17版“聚维酮”部分中描述的确定K值的方法来确定。
羟丙基甲基纤维素中甲氧基的含量没有特别限制。优选为16.5-30.0质量%,更优选为19.0-30.0质量%。羟丙基甲基纤维素中羟基丙氧基的含量没有特别限定。优选为4.0-32.0质量%,更优选为4.0-12.0质量%。羟丙基甲基纤维素中甲氧基的含量和羟基丙氧基的含量可以通过日本药典第十七版“羟丙甲纤维素”部分中描述的测定方法来确定。
从粘合和崩解的角度出发,2质量%的羟丙基甲基纤维素水溶液在20℃的粘度优选为2.0-100.0mPa·s,更优选为3.0-50.0mPa·s。2质量%的羟丙基甲基纤维素水溶液在20℃的粘度可以通过日本药典第十七版“羟丙甲纤维素”部分中描述的确定粘度的方法来确定。
甲基纤维素中甲氧基的含量没有特别限制。优选为26.0-33.0质量%。甲基纤维素中甲氧基的含量可以通过日本药典第十七版“甲基纤维素”部分中描述的定量方法来确定。
从粘合和崩解的角度出发,2质量%的甲基纤维素水溶液在20℃的粘度优选为2.0-100.0mPa·s,更优选为3.0-50.0mPa·s。2质量%的甲基纤维素水溶液在20℃的粘度可以通过日本药典第十七版“甲基纤维素”部分中描述的确定粘度的方法来确定。
羧甲基纤维素钠中钠的含量没有特别限制。优选为6.5-8.5质量%。羧甲基纤维素钠中钠的含量可以通过日本药典第十七版“羧甲基纤维素钠”部分中描述的定量方法来确定。
从改善崩解时间的角度出发,优选聚乙烯醇作为粘合剂。
如果需要,可以使用两种以上的粘合剂。可以使用市售的粘合剂。以下将粘合剂的量描述为在片剂中的含量。
水的实例包括纯净水。
水的量没有特别限制。从制备率和可操作性的角度出发,相对于100质量份粘合剂,其优选为200至100000质量份,更优选为400至75000质量份。
水性组合物可任选地包含有效成分、赋形剂、崩解剂和添加剂。粉末组合物也可任选地包含添加剂。
添加剂的实例包括用于有效成分的调味剂、甜味剂、流化剂和溶解助剂。
调味剂的实例包括薄荷醇、薄荷油和香草醛。
甜味剂的实例包括阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖、甜叶菊和索马甜。
流化剂的实例包括轻质无水硅酸、水合二氧化硅和硅铝酸镁。
有效成分的溶解助剂的实例包括有机酸,如富马酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸和己二酸;和有机酸的碱金属盐。
如果需要,可以使用两种或更多种类型的添加剂。可以使用商业添加剂。添加剂的量在下面描述为在片剂中的含量。
可以通过使用制粒机进行制粒步骤。制粒机的实例包括流化床制粒机、高剪切制粒机、翻滚流化床制粒机和喷雾干燥制粒机。
当以流化床制粒机为例说明制粒操作时,可以将包含从有效成分、赋形剂和崩解剂组成的组中选择的至少一种的粉末组合物置于流化床制粒机中,并且将该粉末组合物制粒,同时添加(优选喷雾)包含预定的粘合剂和水的水性组合物,来获得制粒产物。
在一个实施例中,可以通过制粒步骤获得包含糖和/或糖醇作为赋形剂和羟基丙氧基含量为5至16质量%的低取代羟丙基纤维素作为崩解剂的制粒产物,在该制粒步骤中,将包含糖和/或糖醇的粉末组合物制粒,同时向该粉末组合物添加包含预定粘合剂、水、糖和/或糖醇以及具有5至16质量%的羟基丙氧基含量的低取代羟丙基纤维素的水性组合物。该水性组合物中的糖和/或糖醇不仅存在于制粒产物的内部,而且还存在于制粒产物的表面,并且表面上的存在可有助于表面的改性。在另一个实施例中,可以通过将包含糖和/或糖醇以及低取代的羟丙基纤维素的粉末组合物制粒,同时添加包含预定粘合剂和水的水性组合物的制粒步骤来获得制粒产物。
制粒产物的平均粒径取决于制粒条件。从压片性和降低片剂之间的质量偏差的角度出发,其优选为40-300μm,更优选为45-250μm。可以基于弗劳恩霍夫(Fraunhofer)衍射理论,利用激光衍射式粒径分布测定设备(Malvern制造的Master Sizer 3000),在2巴的分散压力和2至10%的散射强度的条件下,使用干法来确定制粒产物的平均粒径,其中将基于体积的累积粒径分布曲线中对应于50%累积粒径的值用作平均粒径。
当使用能够同时喷雾和干燥的流化床制粒机并且实际进行干燥时,不需要进一步干燥所获得的制粒产物。但是,当实际上不进行干燥时或使用不能干燥的制粒机时,优选以公知的方式进行干燥。
干燥可以通过使用干燥机来进行。干燥机的实例包括流化床干燥机、闪蒸干燥机、箱式干燥机、振动干燥机、自然对流型恒温干燥机、强制对流型恒温干燥机和强制对流型恒温恒湿干燥机。干燥温度优选为40至80℃。
从片剂稳定性的角度出发,干燥后的制粒产物的水含量优选为5.0质量%以下,更优选为0.0-1.0质量%。制粒产物中的水含量可以通过使用加热干燥方法水分分析仪(A&DCompany Ltd.制造的MX-50)在5g制粒产物、105℃的加热温度和60分钟的加热时间的条件下进行确定。
接下来,将描述对制粒产物进行热处理然后压片,或者对制粒产物进行压片然后热处理以获得片剂的热处理和压片步骤。
如果需要,可以将制粒产物转化为粉末以进行压片。用于压片的粉末可以通过将可以在热处理之后或之前的制粒产物与从由有效成分、赋形剂、崩解剂、粘合剂、添加剂和后述的润滑剂组成的组中选择的至少一种进行混合的混合步骤来获得。将粘合剂添加到制粒产物中有望提高压片过程中的成模性。当在混合步骤中使用热处理后的制粒产物时,随后的压片可以制备片剂。当在混合步骤中使用热处理之前的制粒产物时,在随后的压片之后进行热处理可产生片剂。混合方法没有特别限制。可以通过使用混合机进行混合。混合机的实例包括V形旋转混合机、带式混合机、容器混合机和滚筒式混合机。
当没有什么要添加到制粒产物中时,制粒产物本身可以用作用于压片的粉末。
可以使用干燥机进行热处理。干燥机的实例包括流化床干燥机、对流干燥机、箱式干燥机、振动干燥机、自然对流型恒温干燥机、强制对流型恒温干燥机和强制对流型恒温恒湿干燥机。例如,当使用强制对流式恒温干燥机时,可以通过将制粒产物(包括用于压片的粉末)或片剂放置在诸如大桶的容器中并将该容器留在具有预定内部温度的强制对流式恒温干燥机中进行预定时间的热处理。
从改善片剂硬度和崩解时间的角度出发,热处理中的温度优选高于80℃,更优选高于80℃且不高于180℃,进一步更优选为95至180℃,还进一步更优选为115至170℃,特别优选为135至160℃。从改善片剂硬度和崩解时间的角度出发,热处理时间优选为5分钟以上,更优选为5-120分钟,进一步更优选为10-90分钟。
当对制粒产物进行热处理时,可以将制粒产物在干燥机中干燥,然后在不从干燥机中取出的情况下在同一干燥机中进行热处理,或者,可以对将制粒产物同时进行干燥和热处理。
在将用于压片的粉末或片剂进行热处理之后,优选将其冷却至20至40℃。制粒产物(包括用于压片的粉末)或经过热处理的片剂的温度可以通过使用便携式非接触温度计(OPTEX FA Co.,Ltd.制造的PT-3LF)进行测量。
冷却方法没有特别限制。可以将其留在室温或低温环境如冰箱中。也可以在干燥机中或在密封容器中进行冷却以避免水分吸收。
从改善片剂硬度的角度出发,优选在压片后进行热处理。
可以通过使用压片机进行压片。压片机的实例包括旋转压片机和单冲压片机。热处理和压片步骤中的压片可以在有或没有润滑剂的情况下进行。从防止压片失败的角度出发,优选在润滑剂的存在下进行。
作为添加润滑剂的方法(以下也称为“润滑法”),可以选择内部润滑法或外部润滑法。
根据内部润滑法,用包括研棒和研钵的压片机将含有润滑剂的粉末压片,其中在研棒和研钵的粉末接触部分没有润滑剂。另一方面,根据外部润滑法,用包括研棒和研钵的压片机将不含润滑剂的粉末或制粒产物压片,其中在研棒的粉末接触部分和/或研钵的粉末接触部分存在润滑剂。从改善片剂硬度和崩解时间的角度出发,优选外部润滑法。
当在内部润滑法中使用旋转压片机或单冲压片机制备片剂时,可以将含润滑剂的粉末放置在无润滑剂的研钵中,并用无润滑剂的上研棒和下研棒以预定压力加压。
当在外部润滑法中通过与外部润滑剂喷雾系统(ELS-P1,Kikusui SeisakushoLtd.)连接的旋转式压片机制备片剂时,可以将无润滑剂的粉末或制粒产物放置在研钵中,并用上研棒和下研棒以预定压力加压,其中在研钵和研棒的每个粉末或制粒产物接触部分都存在润滑剂。将润滑剂置于研棒的粉末接触部分和/或研钵的粉末接触部分的方法实例包括喷雾或涂覆。
润滑剂的实例包括滑石粉;硬脂酸镁;硬脂酸钙;硬脂富马酸钠;蔗糖脂肪酸酯;蜡,如石蜡和巴西棕榈蜡;以及硬化油,如硬化的蓖麻油、硬化的菜籽油和硬化的牛脂油。
从抑制压片失败、崩解以及改善片剂硬度和崩解时间的角度出发,相对于100质量份的无润滑剂的片剂(即,用于压片的制粒产物或粉末),内部润滑法中润滑剂的量优选为0.2-5.0质量份,更优选为0.4-3.0质量份。
从抑制压片失败、崩解以及改善片剂硬度和崩解时间的角度出发,相对于100质量份的无润滑剂的片剂(即,用于压片的制粒产物或粉末),外部润滑法中润滑剂的量优选为0.01-2.0质量份,更优选为0.05-1.0质量份。
从压片硬度和压片失败的角度出发,压片压力优选为20-400MPa。
片剂中有效成分的含量没有特别限制。从药物效果或功效的角度出发,其优选为0.01-98.90质量%。
片剂中赋形剂的含量没有特别限制。从控制片剂硬度和崩解时间的角度出发,其优选为0.00-98.89质量%,更优选为0.00-95.00质量%。
从崩解和保存稳定性的角度出发,片剂中崩解剂的含量优选为1.0-40.0质量%,更优选为2.0-30.0质量%,进一步优选为2.0-20.0质量%。
从粘合性、崩解性和改善片剂硬度和崩解时间的角度出发,片剂中粘合剂的含量优选为0.10-10.00质量%,更优选为0.10-6.00质量%,进一步优选为0.15-5.00质量%。
片剂中添加剂的含量没有特别限制。从控制片剂的风味、控制用于压片的粉末的流动性或控制有效成分的溶解的角度出发,其优选为0-10质量%。
如上所述,在片剂的每个含量范围内,任何粉末组合物和水性组合物中可包含有效成分、赋形剂、崩解剂、粘合剂和添加剂。或者,可任选地将它们添加到所获得的制粒产物中并与之混合。粘合剂不仅可以包含在水性组合物中,而且可以包含在制粒之前的粉末组合物中。这是因为可以在将包含粘合剂和水的水性组合物添加到粉末组合物的同时将粉末组合物制粒,并且可以将获得的制粒产物压片以获得片剂。
从处理和给药的角度出发,片剂直径优选为6至12mm。
片剂的质量优选为每片70至700mg。
从防止在包装、运输或从PTP片材取下片剂期间的破裂、碎裂等角度出发,片剂硬度优选为50N以上,更优选为80-250N。片剂硬度可以通过使用片剂硬度计(ERWEKA GmbH制造的TBH-125)来测量,并且当以1mm/sec的速率在直径方向上向片剂施加负荷直至片剂断裂时,可以获得最大断裂强度作为片剂硬度。
从出现药物功效的角度出发,片剂的崩解时间优选在5分钟以内,更优选在3分钟以内,并且进一步更优选在1分钟以内。片剂的崩解时间可以根据日本药典第十七版的崩解测试(测试液:水,无补充板),使用崩解测试机(Toyama Sangyo Co.,Ltd.制造的NT-400)来确定。
实施例
将参考实施例和比较例来说明本发明。不应解释为本发明限于实施例或由实施例限制。
<实施例1>
通过将6g作为粘合剂的聚乙烯醇(PVA)溶解在144g纯净水中来制备水性组合物(下文中也称为“粘合剂水溶液”)。聚乙烯醇是由JAPAN VAM&POVAL CO.,LTD制备的JF-05,其皂化度为98.5mol%,在其4质量%水溶液中确定的在20℃的粘度为5.0mPa·s。
接下来,将60g作为有效成分的对乙酰氨基酚(Yamamoto Chemical IndustryCo.,Ltd.生产,细粉级)和219g作为赋形剂的D-甘露醇(Roquette Corporation生产的PEARLITOL 25C)置于流化床制粒机(Powrex Corporation制造的MP-01)中并以0.6至0.7m3/min的空气流量混合,以获得粉末组合物。
在该制粒机中,在供给空气温度为80℃,排出空气温度为35-38℃,空气流量为0.6-0.7m3/min,喷雾速率为10g/min,并且喷雾气压为200kPa的条件下,在喷雾粘合剂水溶液的同时,将粉末组合物制粒,以获得制粒产物。制粒产物的平均粒径为77μm,水含量为0.3质量%。
接着,对228g的所得制粒产物添加12g的羟基丙氧基含量为11质量%的低取代羟丙基纤维素(L-HPC)作为崩解剂,并且进行混合,以获得用于压片的粉末。
然后,使用配备有一对直径为8mm、曲率半径为12mm的研棒和孔径为8mm的研钵的台式压片机(Ichihashi Seiki Co.,Ltd.制造的单冲压片机HANDTAB-200),使用棉签将少量的硬脂酸镁(Taihei Chemical Industry Co.,Ltd.生产,蔬菜级)作为润滑剂,涂在研棒和研钵的表面(粉末接触的表面)上;填充200mg的用于压片的粉末;以5.0kN(约99.5MPa)的压力将粉末压片,作为外部润滑法的结果,得到200.2mg的压片产物。
将各压片产物彼此不重叠地放置在培养皿中,然后在强制对流恒温恒湿烘箱(Yamato Scientific Co.,Ltd.制造的DKN402)中在100℃热处理60分钟,然后在室温的干燥机中静置冷却,直至片剂的温度达到25℃,从而获得片剂。测量片剂硬度和片剂的崩解时间。片剂的组合物、片剂硬度和崩解时间示于表1和表2。有热处理与无热处理之比是实施例1中的测量值与比较例1中的测量值之比。
<实施例2>
除了压片产物的热处理温度为120℃之外,以与实施例1中相同的方式制备片剂。以与实施例1中相同的方式测量所得片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。有热处理与无热处理之比是实施例2中的测量值与比较例1中的测量值之比。
<实施例3>
除了压片产物的热处理温度为140℃之外,以与实施例1中相同的方式制备片剂。以与实施例1中相同的方式测量所得片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。有热处理与无热处理之比是实施例3中的测量值与比较例1中的测量值之比。
<实施例4>
除了对压片产物进行热处理的时间段为10分钟之外,以与实施例3中相同的方式制备片剂。以与实施例1中相同的方式测量所得片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。有热处理与无热处理之比是实施例4中的测量值与比较例1中的测量值之比。
<实施例5>
除了对压片产物进行热处理的时间段为30分钟之外,以与实施例3中相同的方式制备片剂。以与实施例1中相同的方式测量所得片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。有热处理与无热处理之比是实施例5中的测量值与比较例1中的测量值之比。
<实施例6>
以与实施例1中相同的方式获得的制粒产物薄薄地铺在不锈钢桶上,然后在强制对流恒温恒湿烘箱(Yamato Scientific Co.,Ltd.制造的DKN402)中在140℃对其进行热处理60分钟,然后在室温的干燥机中静置冷却,直至制粒产物的温度达到25℃,从而获得热处理后的制粒产物。
对228g的热处理后的制粒产物添加12g的羟基丙氧基含量为11质量%的低取代羟丙基纤维素作为崩解剂,并混合以获得用于压片的粉末。
然后,以与实施例1中相同的方式将用于压片的粉末压片,以获得200.2mg的压片产物。该压片产物不经热处理就用作片剂。以与实施例1中相同的方式测量所得片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。有热处理与无热处理之比是实施例6中的测量值与比较例1中的测量值之比。
<实施例7>
将以与实施例1中相同的方式获得的228g的制粒产物与12g的羟基丙氧基含量为11质量%的低取代羟丙基纤维素作为崩解剂混合,然后进一步与1.2g的硬脂酸镁(TaiheiChemical Industry Co.,Ltd.生产,蔬菜级)作为润滑剂混合,从而获得用于压片的粉末。
然后,使用配备有一对直径为8mm、曲率半径为12mm的研棒和孔径为8mm的研钵的台式压片机(Ichihashi Seiki Co.,Ltd.制造的单冲压片机HANDTAB-200),填充201mg的用于压片的粉末,然后以5.0kN(约99.5MPa)的压力将粉末压片,作为内部润滑法的结果,得到201mg的压片产物。
随后,在强制对流恒温恒湿烘箱(Yamato Scientific Co.,Ltd.制造的DKN402)中,在140℃对压片产物进行60分钟的热处理,然后在室温的干燥箱中静置冷却,直至压片产物的温度达到25℃,从而获得片剂。以与实施例1中相同的方式测量所得片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。有热处理与无热处理之比是实施例7中的测量值与比较例2中的测量值之比。
<实施例8>
将以与实施例1中相同的方式获得的制粒产物在强制对流恒温恒湿烘箱(YamatoScientific Co.,Ltd.制造的DKN402)中在140℃热处理60分钟,然后在室温的干燥机中静置冷却,直至制粒产物的温度达到25℃,从而获得热处理后的制粒产物。
将228g的热处理后的制粒产物与12g的羟基丙氧基含量为11质量%的低取代羟丙基纤维素作为崩解剂混合,然后与1.2g的硬脂酸镁(Taihei Chemical Industry Co.,Ltd.制备,蔬菜级)作为润滑剂混合,获得用于压片的粉末。
以与实施例7中相同的方式将该用于压片的粉末压片,获得201mg的压片产物。将将未经热处理的201mg的压片产物用作作为内部润滑法的结果的片剂。以与实施例1中相同的方式测量所得片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。有热处理与无热处理之比是实施例8中的测量值与比较例2中的测量值之比。
<实施例9>
除了将3g的皂化度98.5mol%且在其4质量%的水溶液中确定的在20℃的粘度为5.0mPa·s的聚乙烯醇溶解在147g纯净水中以获得粘合剂水溶液,并将222g的D-甘露糖醇置于流化床制粒机中之外,以与实施例3中相同的方式制备片剂。所获得的制粒产物的平均粒径为57μm,并且水含量为0.3质量%。以与实施例1中相同的方式测量所得片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。有热处理与无热处理之比是实施例9中的测量值与比较例1中的测量值之比。
<实施例10>
除了将9g的皂化度为98.5mol%且在其4质量%的水溶液中确定的在20℃的粘度为5.0mPa·s的聚乙烯醇溶解在141g纯净水中以获得粘合剂水溶液,并将216g的D-甘露糖醇置于流化床制粒机中之外,以与实施例3中相同的方式制备片剂。所得制粒产物的平均粒径为106μm,并且水含量为0.3质量%。以与实施例1中相同的方式测量所得片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。有热处理与无热处理之比是实施例10中的测量值与比较例4中的测量值之比。
<实施例11>
除了将6g的皂化度为88.0mol%且在其4质量%的水溶液中确定的在20℃的粘度为5.0mPa·s的聚乙烯醇(日本VAM&POVAL Co.,Ltd.生产的JP-05)用作粘合剂水溶液之外,以与实施例3中相同的方式制备片剂。所得制粒产物的平均粒径为83μm,并且水含量为0.3质量%。以与实施例1中相同的方式测量所得片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。有热处理与无热处理之比是实施例11中的测量值与比较例5中的测量值之比。
<实施例12>
除了不使用D-甘露糖醇并且不以0.6至0.7m3/min的空气流量进行混合之外,以与实施例3中相同的方式制备片剂。所得制粒产物的平均粒径为87μm,并且水含量为0.2质量%。以与实施例1中相同的方式测量所得片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。有热处理与无热处理之比是实施例12中的测量值与比较例6中的测量值之比。
<实施例13>
除了使用60g的茶碱(SHIRATORI Pharmaceutical Co.,Ltd.制备)作为有效成分,并且放置219g的D-甘露糖醇之外,以与实施例3中相同的方式制备片剂。所得制粒产物的平均粒径为79μm,并且水含量为0.2质量%。以与实施例1中相同的方式测量所得片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。有热处理与无热处理之比是实施例13中的测量值与比较例7中的测量值之比。
<实施例14>
除了将228g的所得制粒产物与12g的羟乙酸淀粉钠(DFE Pharma制备的Primojel)作为崩解剂混合之外,以与实施例3中相同的方式制备片剂。以与实施例1中相同的方式测量所得片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。有热处理与无热处理之比是实施例14中的测量值与比较例8中的测量值之比。
<实施例15>
除了将228g的所得制粒产物与12g的交联羧甲基纤维素钠(FMC Corporation制备的Ac-Di-Sol)混合之外,以与实施例3中相同的方式制备片剂。以与实施例1中相同的方式测量所得片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。有热处理与无热处理之比是实施例15中的测量值与比较例9中的测量值之比。
<实施例16>
除了将6g的甲氧基含量为29.0质量%、羟基丙氧基含量为9.0质量%并且在其2质量%的水溶液中确定的在20℃的粘度为6.0mPa·s的羟丙基甲基纤维素用作粘合剂形成粘合剂水溶液之外,以与实施例3中相同的方式制备片剂。所得制粒产物的平均粒径为58μm,并且水含量为0.3质量%。以与实施例1相同的方法测定所得片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。有热处理与无热处理之比是实施例16中的测量值与比较例10中的测量值之比。
<实施例17>
除了将6g的羟基丙氧基含量为64质量%的羟丙基纤维素(Nippon Soda Co.,Ltd.生产的HPC-SL)用作粘合剂以形成粘合剂水溶液之外,以与实施例3中相同的方式制备片剂。所得制粒产物的平均粒径为63μm,并且水含量为0.2质量%。以与实施例1中相同的方式测量所得片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。有热处理与无热处理之比是实施例17中的测量值与比较例11中的测量值之比。
<实施例18>
除了将6g的K值为30的聚乙烯吡咯烷酮(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.生产的K30)用作粘合剂以形成粘合剂水溶液之外,以与实施例3中相同的方式制备片剂。所得的制粒产物的平均粒径为48μm,水含量为0.2%。以与实施例1中相同的方式测量所得片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。有热处理与无热处理之比是实施例18中的测量值与比较例12中的测量值之比。
<实施例19>
将0.8g的皂化度为98.5mol%且在其4质量%水溶液中确定的在20℃的粘度为30.0mPa·s的聚乙烯醇(日本VAM&POVAL Co.,Ltd.生产的JF-10)作为粘合剂和60g的D-甘露醇(Roquette Corporation生产的PEARLITOL 25C)作为赋形剂溶解在499.2g纯净水中,然后与40g的羟基丙氧基的含量为8%的低取代羟丙基纤维素作为崩解剂混合,得到作为水性分散液的水性组合物。
然后,将299.2g的D-甘露醇(Roquette Corporation生产的PEARLITOL 25C)作为赋形剂置于流化床制粒机中,在供给空气温度为60℃、排出空气温度为25至28℃、空气流量为0.6至0.7m3/min、喷雾速率为12g/min、喷雾空气压力为150kPa的条件下,在向其中喷雾水性分散体的同时进行制粒,得到制粒产物。所得制粒产物的平均粒径为61μm,并且水含量为0.5质量%。
接下来,将192g的所得制粒产物与48g的对乙酰氨基酚(Yamamoto ChemicalIndustry Co.,Ltd.生产,细粉级)作为有效成分混合,得到用于压片的粉末。以与实施例1中相同的方式将粉末压片,制备出200.2mg的待被热处理的压片产物。
随后,将压片产物在强制对流恒温恒湿烘箱(Yamato Scientific Co.,Ltd.制造的DKN402)中在140℃热处理60分钟,然后在干燥机中静置冷却,直到压片产物的温度达到25℃,从而获得片剂。以与实施例1中相同的方式测量所得片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。有热处理与无热处理之比是实施例19中的测量值与比较例13中的测量值之比。
<比较例1>
除了不对压片产物进行热处理之外,以与实施例1中相同的方式制备片剂。以与实施例1中相同的方式测量所制片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。
<比较例2>
除了不对压片产物进行热处理之外,以与实施例7中相同的方式制备片剂。以与实施例7中相同的方式测量所制片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。
<比较例3>
除了不对压片产物进行热处理之外,以与实施例9中相同的方式制备片剂。以与实施例9中相同的方式测量所制片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。
<比较例4>
除了不对压片产物进行热处理之外,以与实施例10中相同的方式制备片剂。以与实施例10中相同的方式测量所制片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。
<比较例5>
除了不对压片产物进行热处理之外,以与实施例11中相同的方式制备片剂。以与实施例11中相同的方式测量所制片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。
<比较例6>
除了不对压片产物进行热处理之外,以与实施例12中相同的方式制备片剂。以与实施例12中相同的方式测量所制片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。
<比较例7>
除了不对压片产物进行热处理之外,以与实施例13中相同的方式制备片剂。以与实施例13中相同的方式测量所制片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。
<比较例8>
除了不对压片产物进行热处理之外,以与实施例14中相同的方式制备片剂。以与实施例14中相同的方式测量所制片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。
<比较例9>
除了不对压片产物进行热处理之外,以与实施例15中相同的方式制备片剂。以与实施例15中相同的方式测量所制片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。
<比较例10>
除了不对压片产物进行热处理之外,以与实施例16相同的方式制备片剂。以与实施例16中相同的方式测量所制片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。
<比较例11>
除了不对压片产物进行热处理之外,以与实施例17中相同的方式制备片剂。以与实施例17中相同的方式测量所制片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。
<比较例12>
除了不对压片产物进行热处理之外,以与实施例18中相同的方式制备片剂。以与实施例18中相同的方式测量所制片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。
<比较例13>
除了不对压片产物进行热处理之外,以与实施例19中相同的方式制备片剂。以与实施例19中相同的方式测量所制片剂的片剂硬度和崩解时间。结果示于表1和表2中。
在对外部润滑法中存在润滑剂制备的压片产物进行热处理以获得片剂的实施例1至5中,片剂硬度增加并且崩解时间减少。因此,与不对外部润滑法中存在润滑剂制备的压片产物进行热处理并将其用作片剂的比较例1相比,实施例1至5中的片剂硬度和崩解时间均得到改善。从实施例1至3的结果可以明显看出,热处理的温度越高,片剂硬度和崩解时间的改善越大。从实施例3至5的结果可以明显看出,热处理的时间段越长,片剂硬度的改善越大。
此外,在对内部润滑法中通过压片含润滑剂的粉末而制备的压片产物进行热处理以获得片剂的实施例7中,片剂硬度和崩解时间均得到改善。
从实施例3和7的结果可以明显看出,当压片产物被进行了热处理时,与内部润滑法相比,外部润滑法在片剂硬度和崩解时间上均提供更高的改善。
此外,在实施例6中,其中在外部润滑法中存在润滑剂的情况下通过压片热处理后的制粒产物而制备的压片产物未被热处理并用作片剂,以及在实施例8中,其中在内部润滑法中在将润滑剂添加到热处理后的制粒产物之后通过压片而制备的压片产物未被热处理并用作片剂,可以在维持片剂硬度的同时改善崩解时间。
压片产物处于预定的粘合剂和诸如有效成分的、赋形剂和崩解剂被压实并彼此接触的状态。当压片产物被热处理时,认为预定的粘合剂变软以增加与粉末的接触面积,用于更强的粘合,从而导致片剂硬度提高(参见实施例1-5、7和9-19)。另一方面,当制粒产物被加热时,认为由于预定的粘合剂和粉末之间存在许多空隙而不能形成强粘合,从而导致片剂硬度没有增加(参见实施例6和8)。
通常,当片剂吸收水时,预定的粘合剂会溶解,产生粘度,从而使水的传导性恶化并延迟崩解时间。在使用聚乙烯醇作为粘合剂的实施例1至15和19中,认为在压片或制粒产物的热处理中聚乙烯醇软化之后,由于结晶度增加和在水中的溶解度降低,因此抑制了粘度的发展并且缩短了崩解时间。另一方面,在使用聚乙烯醇之外的粘合剂的实施例16、17和18中,认为在压片产物的热处理中预定的粘合剂软化之后由于结晶度没有变化,因此认为维持了在水中的溶解度和崩解时间。
当通过内部润滑法添加润滑剂之后通过压片制备的压片产物被热处理时,认为润滑剂包含在压片产物内部并且在热处理期间广泛散布在压片产物内部,使得压片产物的疏水性增加,从而抑制崩解时间的改善(实施例7)。另一方面,当在外部润滑法中通过压片制备的压片产物被热处理时,认为由于在压片产物内部缺乏润滑剂而不会产生上述抑制效果(实施例3)。
当对制粒产物进行热处理后进行压片时,在内部润滑法或外部润滑法中添加的润滑剂不被热处理,因此不会产生上述抑制作用(实施例6和8)。
从实施例9至11的结果可以看出,无论粘合剂的添加量和聚乙烯醇的皂化度如何,片剂硬度和崩解时间均得到改善。在没有赋形剂的实施例12、使用不同类型有效成分的实施例13以及使用不同类型崩解剂的实施例14和15中,片剂硬度和崩解时间得到改善。认为赋形剂、有效成分和崩解剂都不能带来改善,但是对含有预定的粘合剂的制粒产物或压片产物的热处理带来改善。
在作为预定的粘合剂使用羟丙基甲基纤维素的实施例16、使用羟丙基纤维素的实施例17和使用聚乙烯基吡咯烷酮的实施例18中,片剂硬度增加,同时保持了崩解时间。聚乙烯醇在改善片剂硬度和崩解时间方面均是优异的。
从实施例19的结果可以看出,即使向包含赋形剂、预定的粘合剂和崩解剂的复合制粒产物中加入有效成分,也可以改善片剂硬度和崩解时间。
Claims (7)
1.一种制备片剂的方法,包括:
制粒步骤,将包含从由有效成分、赋形剂和崩解剂组成的组中选择的至少一种的粉末组合物制粒,同时向所述粉末组合物添加包含粘合剂和水的水性组合物,以获得制粒产物;和
热处理和压片步骤,对所述制粒产物进行热处理,然后进行压片,或者进行压片,然后进行热处理,以获得片剂;
其中所述粘合剂选自由聚乙烯醇、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇/丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物和乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物组成的组。
2.根据权利要求1所述的制备片剂的方法,其中所述聚乙烯醇的皂化度为78.0mol%以上。
3.根据权利要求1或2所述的制备片剂的方法,其中所述赋形剂选自由糖、糖醇、淀粉、糊精、粉状纤维素、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙和硫酸钙组成的组。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备片剂的方法,其中所述崩解剂选自由低取代羟丙基纤维素、淀粉、部分预糊化的淀粉、羟乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和交聚维酮组成的组。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备片剂的方法,其中所述热处理和压片步骤中的压片是在外部润滑法中进行的,在所述外部润滑法中,将润滑剂施加到压片机的研棒表面和/或研钵表面。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备片剂的方法,其中所述赋形剂为糖和/或糖醇,并且所述崩解剂为羟基丙氧基含量为5-16质量%的低取代羟丙基纤维素。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备片剂的方法,其中所述热处理中的温度高于80℃。
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