JP7414668B2 - ポリビニルアルコール含有造粒物及び固形製剤 - Google Patents

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Description

本発明は、ポリビニルアルコールを含有する造粒物及びこれを少なくとも含む崩壊性に優れる医薬品又は健康食品の固形製剤に関する。
医薬品又は栄養機能食品等の健康食品の活性成分を経口投与する際の剤形としては、錠剤、顆粒剤及びカプセル剤等の固形製剤、エリキシル剤及び懸濁剤、乳剤等の液剤等がある。これらのうち、錠剤は、粉体を一定の形状に圧縮成形した固形製剤であり、取り扱いや服用が容易である等の利点を有する。特に医薬品分野において、錠剤は全生産額の約５０％を占めており、最も汎用されている。
錠剤の製造方法としては、乾式直接打錠法、乾式造粒打錠法、押出造粒打錠法、湿式造粒打錠法等が挙げられる。薬物と賦形剤等とを混合してそのまま打錠する乾式直接打錠法と比較して、湿式造粒打錠法は工程が複雑であるが、造粒操作により粉体の結合性、流動性及び薬物の含量均一性を大きく改善することができるため、より一般的に汎用される方法である。ここで、湿式造粒打錠法とは、薬物と賦形剤等との混合物を、結合剤溶液や水等の溶媒の付着力を利用して造粒後、乾燥し、得られた造粒物を打錠して錠剤を得る方法であり、さらに撹拌造粒機を用いる場合の湿式撹拌造粒打錠法と、流動層造粒機を用いる場合の流動層造粒打錠法とがある。
また、得られた造粒物を打錠せずに、そのまま医薬品又は健康食品として経口投与する場合の固形製剤を顆粒剤といい、造粒物をカプセルに充填して得られる固形製剤をカプセル剤という。
湿式造粒打錠法における造粒時に用いる結合剤としては、ポリビニルピロリドン（以下、「ＰＶＰ」とも記載する。）、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、「ＨＰＣ」とも記載する。）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、「ＨＰＭＣ」とも記載する。）が主に使用されている。
しかし、これらの結合剤では結合力が不足し、所定の粒子径を有する造粒物が得られない場合や、所定の錠剤硬度を有する錠剤が得られない場合、また、打錠時にキャッピング等の打錠障害が発生する場合があり、結合力を充足させるために添加量を増やすと、崩壊性が悪化する問題がある。
そのため、結合剤の添加量を増やすことなく、十分な粒子径を有し、さらに打錠した際には錠剤硬度が高く、かつ崩壊時間が短い錠剤を得ることができる造粒物、及び、特殊な技術や機器を用いずに前記造粒物を製造する方法の開発が望まれている。
ＰＶＰ、ＨＰＣ及びＨＰＭＣでは結合力が不足する場合に、高い結合力を有する結合剤として、ポリビニルアルコール（以下、「ＰＶＡ」とも記載する。）が使用される場合がある。例えば、結合剤として、医薬品添加物規格に適合するＰＶＡを用いて湿式撹拌造粒を行って得られた造粒物は、ＨＰＣ及びＨＰＭＣを用いた場合と比較して、微粒子量が少なく、圧縮度が小さく、流動性に優れ、ＰＶＡを含む造粒物を打錠して得られる錠剤は、ＨＰＣ及びＨＰＭＣと比較して、錠剤硬度が高く、摩損度が低いことが知られている（非特許文献１）。
また、ＰＶＡは、難溶性薬物の溶解性、溶出性を改善するため、固体分散体（薬物が非晶化して担体中に分子レベルで分散したもの）の担体（キャリヤー）として用いられる（特許文献１～２）。
国際公開第２０１８／１９９２８１号 国際公開第２０１８／１９９２８２号
第３０回製剤と粒子設計シンポジウム講演要旨集２０１３年第３８～３９頁
しかし、湿式撹拌造粒をはじめとする湿式造粒を行って得られる造粒物中において、ＰＶＡを結合剤として用いた場合は、他の結合剤を用いた場合と比較して、崩壊時間が遅延してしまう場合があった。
本発明は、上記事情に鑑みなされたものであり、ＰＶＡを結合剤として用いた場合においても崩壊性に優れる造粒物、その製造方法及び該造粒物を少なくとも含む固形製剤を提供することを目的とする。なお、本発明は、造粒物に関するものであるため、固体分散体と異なり、造粒物の製造時に結晶の薬物が非晶質化することはない。また、固体分散体を造粒する場合を除き、造粒物には、固体分散体は含まれず、除かれる。
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、湿式造粒打錠法における造粒時に、けん化度が６０～７２モル％であるＰＶＡを用いることにより、硬度及び崩壊性に優れる錠剤を得ることができることを見出し、本発明をなすに至った。
本発明の１つの態様によれば、活性成分、賦形剤及び崩壊剤から選ばれる１種以上と、けん化度が６０～７２モル％であるポリビニルアルコールを０．１～５．０質量％とを少なくとも含む造粒物が提供される。
本発明の別の態様によれば、前記造粒物と、該造粒物が前記活性成分を含まないときは活性成分とを少なくとも含む固形製剤が提供される。
本発明のさらに別の態様によれば、活性成分、賦形剤及び崩壊剤から選ばれる１種以上を少なくとも含む被添加成分に、水を少なくとも含む添加成分を添加しながら造粒を行うことにより造粒物を得る造粒工程であって、前記被添加成分及び／又は前記添加成分がけん化度６０～７２モル％のポリビニルアルコールを造粒物中に０．１～５．０質量％となる量で含む造粒工程を少なくとも含む造粒物の製造方法が提供される。
本発明の他の態様によれば、前記造粒物及び滑沢剤を少なくとも含む打錠末を打錠して錠剤を得る工程を少なくとも含む錠剤の製造方法が提供される。
本発明によれば、硬度及び崩壊性に優れる高品質な固形製剤を製造することができるため、充填時や輸送時等において割れや欠けの発生を抑制でき、経口投与した際に速やかに薬効を発現することができる。
（１）造粒物
造粒物は、活性成分、賦形剤及び崩壊剤から選ばれる１種以上と、結合剤としてけん化度が６０～７７モル％であるポリビニルアルコールを０．１～５．０質量％とを少なくとも含む。
活性成分としては、経口投与可能な活性成分であれば特に限定されるものではないが、医薬品に用いられる薬物並びに栄養機能食品、特定保健用食品及び機能性表示食品等の健康食品に用いられる活性成分等が挙げられる。
医薬品に用いられる薬物としては、中枢神経系薬物、循環器系薬物、呼吸器系薬物、消化器系薬物、抗生物質、鎮咳・去たん剤、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛消炎剤、利尿剤、自律神経作用薬、抗マラリア剤、止潟剤、向精神剤、ビタミン類及びその誘導体等が挙げられる。
中枢神経系薬物としては、ジアゼパム、イデベノン、ナプロキセン、ピロキシカム、インドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテンザミド、ケトプロフェン及びクロルジアゼポキシド等が挙げられる。
循環器系薬物としては、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ピンドロール、カプトプリル、硝酸イソソルビト、塩酸デラプリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム、塩酸エチレフリン、ジギトキシン及び塩酸アルプレノロール等が挙げられる。
呼吸器系薬物としては、アムレキサノクス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プソイドエフェドリン、サルブタモール及びグアイフェネシン等が挙げられる。
消化器系薬物としては、２－［〔３－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－２－ピリジル〕メチルスルフィニル］ベンゾイミダゾール及び５－メトキシ－２－〔（４－メトキシ－３，５－ジメチル－２－ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンゾイミダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンゾイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、塩酸ピレンゼピン、パンクレアチン、ビサコジル及び５－アミノサリチル酸等が挙げられる。
抗生物質としては、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、セファクロル及びエリスロマイシン等が挙げられる。
鎮咳・去たん剤としては、塩酸ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、クエン酸イソアミニル及びリン酸ジメモルファン等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン及び塩酸プロメタジン等が挙げられる。
解熱鎮痛消炎剤としては、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、スルピリン、アスピリン及びケトプロフェン等が挙げられる。
利尿剤としては、カフェイン等が挙げられる。
自律神経作用薬としては、リン酸ジヒドロコデイン及びｄｌ－塩酸メチルエフェドリン、硫酸アトロピン、塩化アセチルコリン、ネオスチグミン等が挙げられる。
抗マラリア剤としては、塩酸キニーネ等が挙げられる。
止潟剤としては、塩酸ロペラミド等が挙げられる。
向精神剤としては、クロルプロマジン等が挙げられる。
ビタミン類及びその誘導体としては、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、フルスルチアミン、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、パントテン酸カルシウム及びトラネキサム酸等が挙げられる。
健康食品に用いられる活性成分としては、前記ビタミン類及びその誘導体、ミネラル、カロテノイド、アミノ酸及びその誘導体、植物エキス並びに健康食品素材等が挙げられる。
ミネラルとしては、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、鉄、銅、セレン、クロム、硫黄、ヨウ素等が挙げられる。
カロテノイドとしては、β－カロチン、α－カロチン、ルテイン、クリプトキサンチン、ゼアキサンチン、リコペン、アスタキサンチン、マルチカロチン等が挙げられる。
アミノ酸としては、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、中性アミノ酸及び酸性アミノ酸アミド等が挙げられる。
酸性アミノ酸としては、アスパラギン酸及びグルタミン酸等が挙げられる。
塩基性アミノ酸としては、リシン、アルギニン及びヒスチジン等が挙げられる。
中性アミノ酸としては、アラニン及びグリシン等の直鎖状の脂肪族アミノ酸、バリン、ロイシン及びイソロイシン等の分岐状の脂肪族アミノ酸、セリン及びトレオニン等のヒドロキシアミノ酸、システイン及びメチオニン等の含硫アミノ酸、フェニルアラニン及びチロシン等の芳香族アミノ酸、トリプトファン等の複素環式アミノ酸及びプロリン等のイミノ酸等が挙げられる。
酸性アミノ酸アミドとしては、アスパラギン及びグルタミン等が挙げられる。
アミノ酸誘導体としては、アセチルグルタミン、アセチルシステイン、カルボキシメチルシステイン、アセチルチロシン、アセチルヒドロキシプロリン、５－ヒドロキシプロリン、グルタチオン、クレアチン、Ｓ－アデノシルメチオニン、グリシルグリシン、グリシルグルタミン、ドーパ、アラニルグルタミン、カルニチン及びγ－アミノ酪酸等が挙げられる。
植物エキスとしては、アロエ、プロポリス、アガリクス、高麗人参、イチョウ葉、ウコン、クルクミン、発芽玄米、椎茸菌糸体、甜茶、甘茶、メシマコブ、ごま、にんにく、マカ、冬虫夏草、カミツレ及びトウガラシ等が挙げられる。
健康食品素材としては、ローヤルゼリー、食物繊維、プロテイン、ビフィズス菌、乳酸菌、キトサン、酵母、グルコサミン、レシチン、ポリフェノール、動物魚介軟骨、スッポン、ラクトフェリン、シジミ、エイコサペンタエン酸、ゲルマニウム、酵素、クレアチン、カルニチン、クエン酸、ラズベリーケトン、コエンザイムＱ１０、メチルスルホニルメタン及びリン脂質結合大豆ペプチド等が挙げられる。
活性成分の使用量は、後述する固形製剤中における活性成分の含量に応じて定めることができる。活性成分は、必要に応じて２種類以上を併用して用いてもよい。また、活性成分は、市販のものを用いることができる。
賦形剤としては、白糖、乳糖、グルコース、マルトース等の糖；Ｄ－マンニトール、ソルビトール、マルチトール等の糖アルコール；コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン；デキストリン；粉末セルロース；、微結晶セルロース；炭酸カルシウム；リン酸カルシウム及び硫酸カルシウム等が挙げられ、る。
賦形剤の使用量は、後述する固形製剤中における活性成分の含量に応じて定めることができる。賦形剤は、必要に応じて２種類以上を併用して用いてもよい。また、賦形剤は、市販のものを用いることができる。
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース；コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン；部分アルファー化デンプン；デンプングリコール酸ナトリウム；カルメロース；カルメロースカルシウム；クロスカルメロースナトリウム；微結晶セルロース及びクロスポビドン等が挙げられる。
例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（low-substituted hydroxypropyl cellulose；以下、「Ｌ－ＨＰＣ」とも記載する。）におけるヒドロキシプロポキシ基の含有量は、崩壊性の観点から、好ましくは５～１６質量％、より好ましくは７～１５質量％である。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースにおけるヒドロキシプロポキシ基の含有量は、第十七改正日本薬局方の「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」の項に収載された定量法によって測定することができる。
崩壊剤の使用量は、目的とする固形製剤中における崩壊剤の含量に応じて定めることができる。崩壊剤は、必要に応じて２種類以上を併用して用いてもよい。また、崩壊剤は、市販のものを用いることができる。
ＰＶＡは、水溶性のポリマーで、結合剤として使用される。一般的に、酢酸ビニルモノマーを重合し、その後、アルカリによるけん化を行うことにより、ＰＶＡが製造される。ＰＶＡのけん化度は、６０～７７モル％、好ましくは６０～７４モル％、より好ましくは６０～７２モル％、特に好ましくは６２～７２モル％である。けん化度が６０モル％未満の場合は、水への溶解性が低下して相分離が生じて析出したり、結合性が不十分となる。また、７７モル％を超えた場合は、固形製剤に使用した場合に崩壊性が不十分となる。
ＰＶＡのけん化度は、ＪＩＳ Ｋ６７２６に記載のけん化度測定方法に従って測定することができる。
ＰＶＡの４質量％水溶液の２０℃における粘度は、１．５～１００．０ｍＰａ・ｓ、好ましくは２．０～８０．０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは３．０～５０．０ｍＰａ・ｓである。粘度が１．５ｍＰａ・ｓだと十分な結合力が得られず、１００ｍＰａ・ｓを超えると造粒が亢進しすぎて団粒が発生したり、固形製剤に使用した場合に崩壊性が不十分となる。
ＰＶＡの４質量％水溶液の２０℃における粘度は、ＪＩＳ Ｋ６７２６に記載の粘度測定方法に従って測定することができる。
造粒物中のＰＶＡの含有量は、造粒物中に、０．１～５．０質量％、好ましくは０．２～４．０質量％、より好ましくは０．５～３．０質量％である。含有量が０．１質量％未満の場合は、十分な結合力が得られず、また、５．０質量％を超えた場合は、造粒が亢進しすぎて団粒が発生したり、固形製剤に使用した場合に崩壊性が不十分となる。
造粒物は、必要に応じて、ＰＶＡ以外の結合剤、活性成分と賦形剤と崩壊剤以外の添加剤（以下、「その他の添加剤」とも記載する。）を含んでもよい。
ＰＶＡ以外の結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、及び酢酸ビニル樹脂・ビニルピロリドン共重合体等が挙げられる。
その他の添加剤としては、香料、甘味料、流動化剤、及び活性成分の溶解補助剤等が挙げられる。
香料としては、メントール、ハッカ油及びバニリン等が挙げられる。
甘味料としては、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、ステビア及びソーマチン等が挙げられる。
流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
活性成分の溶解補助剤としては、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸及びアジピン酸等の有機酸等又はそれらのアルカリ金属塩等が挙げられる。
その他の添加剤は、必要に応じて２種類以上を併用して用いてもよい。また、その他の添加剤は、市販のものを用いることができる。その他の添加剤の使用量は、固形製剤中の含量として後述する。
造粒物の平均粒子径は、用途により異なるが、錠剤に用いる場合は打錠性や錠剤の質量ばらつきの観点から、好ましくは６０～３００μｍ、より好ましくは７０～２００μｍ、更に好ましくは８０～１５０μｍである。
造粒物の平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置（マスターサイザー３０００、Ｍａｌｖｅｒｎ社製）を用いて、Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ回折理論により、乾式法にて、分散圧２ｂａｒ、散乱強度２～１０％の条件で、体積基準の累積粒度分布曲線の５０％累積値に相当する径を測定できる。
（２）造粒物の製造方法
まず、活性成分、賦形剤及び崩壊剤から選ばれる１種以上と、結合剤としてけん化度が６０～７７モル％であるポリビニルアルコールを０．１～５．０質量％とを少なくとも含む造粒物の製造方法について説明する。
造粒物は、例えば、活性成分、賦形剤及び崩壊剤から選ばれる１種以上を少なくとも含む被添加成分に、水と、けん化度が６０～７７モル％であるＰＶＡを少なくとも含む添加成分を添加しながら造粒を行うことにより造粒物を得る工程を少なくとも含む製造方法（以下、「造粒物製造方法Ａ」とも記載する。）により製造してもよい。
また、造粒物は、活性成分、賦形剤及び崩壊剤から選ばれる１種以上と、けん化度が６０～７７モル％であるＰＶＡを少なくとも含む被添加成分に、水を少なくとも含む添加成分を添加しながら造粒を行うことにより造粒物を得る工程を少なくとも含む製造方法（以下、「造粒物製造方法Ｂ」とも記載する。）により製造してもよい。
さらに、造粒物は、活性成分、賦形剤及び崩壊剤から選ばれる１種以上と、けん化度が６０～７７モル％であるＰＶＡを少なくとも含む被添加成分に、水と、けん化度が６０～７７モル％であるＰＶＡを少なくとも含む添加成分を添加しながら造粒を行うことにより造粒物を得る工程を少なくとも含む製造方法（以下、「造粒物製造方法Ｃ」とも記載する。）により製造してもよい。
造粒物製造方法Ａにおける被添加成分は、活性成分、賦形剤及び崩壊剤から選ばれる１種以上を少なくとも含む。造粒物製造方法Ｂ及びＣにおける被添加成分は、活性成分、賦形剤及び崩壊剤から選ばれる１種以上及びＰＶＡを少なくとも含む。
造粒物製造方法Ａ及びＣにおける添加成分は、ＰＶＡと水とを少なくとも含む水性組成物である。造粒物製造方法Ｂにおける添加成分は、水を少なくとも含む。
ＰＶＡの平均粒子径は、添加成分において使用する場合は特に制限されないが、ＰＶＡ含有水性組成物の調製時の溶解速度の観点から、好ましくは２０～５０００μｍ、より好ましくは５０～２０００μｍである。被添加成分において使用する場合は、造粒時の溶解性の観点から、好ましくは１０～２００μｍ、より好ましくは２０～１５０μｍである。
ＰＶＡの平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置（マスターサイザー３０００、Ｍａｌｖｅｒｎ社製）を用いて、Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ回折理論により、乾式法にて、分散圧２ｂａｒ、散乱強度２～１０％の条件にて、体積基準の累積粒度分布曲線の５０％累積値に相当する径を測定できる。または、ＪＩＳ Ｚ ８８１５：１９９４のふるい分け試験方法通則に記載の乾式の機械ふるい分け法に従ってふるい分けを行い、積算ふるい上百分率をロジンラムラー（Ｒｏｓｉｎ-Ｒａｍｍｌｅｒ）線図にプロットし、積算ふるい上百分率が５０％となるときの粒子径を平均粒子径として測定できる。なお、平均粒子径が１０００μｍ以下の場合は、レーザー回折式粒度分布測定装置を使用して平均粒子径を測定することが好ましく、平均粒子径が１０００μｍを超える場合は、ＪＩＳ Ｚ ８８１５：１９９４に従い平均粒子径を測定することが好ましい。
水としては、精製水等が挙げられる。
水の使用量は、特に制限されないが、噴霧と乾燥を同時に行うことができる造粒機（例えば流動層造粒機）を使用する場合は、生産性及び操作性の観点から、添加成分と被添加成分を合わせた造粒物(水を含まない。)１００質量部に対して、好ましくは１０～５００質量部、より好ましくは２０～２００質量部である。
水の使用量は、噴霧と乾燥を同時に行うことができない造粒機（例えば湿式撹拌造粒機）を使用する場合は、造粒性の観点から、添加成分と被添加成分を合わせた造粒物(水を含まない。)１００質量部に対して、好ましくは５～１００質量部、より好ましくは１０～５０質量部である。
また、被添加成分の内容にかかわらず、添加成分は、必要に応じて、活性成分、賦形剤及び／又は崩壊剤を含んでも良い。被添加成分及び添加成分のいずれか一方又は両方は、必要に応じて、ＰＶＡ以外の結合剤、活性成分と賦形剤と崩壊剤以外の添加剤（以下、「その他の添加剤」とも記載する。）を含んでも良い。
造粒は、造粒機を用いることにより行うことができる。造粒機としては、流動層造粒機、撹拌造粒機、転動流動層造粒機、噴霧乾燥造粒機等が挙げられる。
流動層造粒機を使用した場合を例に、造粒物製造方法Ａにおける造粒操作について説明すると、流動層造粒機に活性成分、賦形剤及び崩壊剤から選ばれる１種以上を少なくとも含む粉末状の被添加成分を仕込み、添加成分として所定のＰＶＡと水とを少なくとも含む水性組成物を添加（好ましくは噴霧）しながら、造粒を行うことにより造粒物を得ることができる。
また、湿式撹拌造粒機を使用した場合を例に、造粒物製造方法Ｂにおける造粒操作について説明すると、湿式撹拌造粒機に、被添加成分として、活性成分、賦形剤及び崩壊剤から選ばれる１種以上と所定のＰＶＡとを仕込み、水を少なくとも含む添加成分を添加（好ましくは噴霧）しながら造粒を行うことにより造粒物を得ることができる。
得られた造粒物は、噴霧と乾燥を同時に行うことができる造粒機（例えば流動層造粒機）を用いて乾燥を行った場合にはさらに乾燥する必要はないが、乾燥を行なわかった場合や乾燥を行うことができない造粒機（例えば湿式撹拌造粒機）を使用した場合は、公知の方法により乾燥を行うことが好ましい。
乾燥は、乾燥機（乾燥器）を用いて行うことができる。乾燥機（乾燥器）としては、流動層乾燥機、気流乾燥機、箱型乾燥機、振動乾燥機、自然対流式定温乾燥器、送風定温乾燥器、送風定温恒湿器等が挙げられる。乾燥温度は、好ましくは４０～１２０℃である。
乾燥後の造粒物の水分量は、錠剤の安定性の観点から、好ましくは５．０質量％以下、より好ましくは２．０質量％以下である。造粒物の水分量は、加熱乾燥式水分計（ＭＸ－５０、エー・アンド・デイ社製）を用いて、造粒物の仕込み量５ｇ、加熱温度１０５℃、加熱時間６０分間の条件で測定できる。
（３）固形製剤
固形製剤は、上述の造粒物と、造粒物が活性成分を含まないときは造粒物と混合された活性成分とを少なくとも含む。固形製剤として、錠剤、顆粒剤及びカプセル剤が挙げられる。
固形製剤中又は造粒物中における活性成分の含有量は、特に制限されないが、薬効もしくは効能の観点から、好ましくは０．０１～９９．４０質量％である。
固形製剤中又は造粒物中における賦形剤の含有量は、特に制限されないが、錠剤の硬度と崩壊時間を制御する観点から、好ましくは０．００～９９．３９質量％、より好ましくは０．００～９５．００である。
固形製剤中又は造粒物中における崩壊剤の含有量は、崩壊性、保存安定性の観点から、好ましくは０．５～３０．０質量％、より好ましくは１．０～２０．０質量％、更に好ましくは２．０～１０．０質量％である。
固形製剤中又は造粒物中におけるＰＶＡ以外の結合剤の含有量は、錠剤の硬度と崩壊時間を制御する観点から、好ましくは０～１０質量％、より好ましくは０～５質量％である。
固形製剤中又は造粒物中におけるその他の添加剤の含有量は、特に制限されないが、錠剤の風味を制御、打錠末の流動性を制御又は活性成分の溶出性を制御する観点から、好ましくは０～１０質量％である。
活性成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び添加剤は、上述の錠剤中における含有量の範囲において、粉状の被添加成分、添加成分のいずれに含めてもよいし、造粒物を得てから、任意に活性成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤及び添加剤を混合して含めてもよい。また、結合剤を水性組成物のみならず、粉末組成物に含めて造粒を行ってもよい。
固形製剤として、錠剤について説明する。
錠剤径としては、取り扱い性及び服用性の観点から、好ましくは６～１２ｍｍである。
錠剤質量としては、一錠あたり、好ましくは７０～７００ｍｇである。
錠剤の硬度は、充填時、輸送時又はＰＴＰシートから錠剤を取り出す際に、割れや欠け等を防ぐ観点から、好ましくは６０～３００Ｎ、より好ましくは８０～２５０Ｎ、更に好ましくは、１００～２００Ｎである。錠剤硬度は、錠剤硬度計（ＴＢＨ－１２５、ＥＲＷＥＫＡ製）を用いて、錠剤の直径方向に１ｍｍ／秒の速度で荷重をかけ、錠剤が破断したときの最大破断強度として測定できる。
錠剤の崩壊時間は、薬効発現の観点から、好ましくは１３０秒以内、より好ましくは３１００秒以内、更に好ましくは８０秒以内である。錠剤の崩壊時間は、第十七改正日本薬局方の崩壊試験法（試験液：水、補助盤なし）に従い、崩壊試験器（ＮＴ－４００、富山産業製）を用いて測定できる。
固形製剤として、顆粒剤及びカプセル剤は、好ましくは、薬効発現の観点から第十七改正日本薬局方の溶出試験法に適合するものが挙げられる。
（４）固形製剤の製造方法
次に、造粒物と、該造粒物が前記活性成分を含まないときは活性成分とを少なくとも含む固形製剤の製造方法について説明する。固形製剤として、得られた造粒物を用いて、錠剤を製造する場合について説明する。
造粒物に活性成分が含まれない場合は、造粒物と活性成分を混合する。このとき、必要に応じて、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤又はその他の添加剤とともに混合してもよく、内部滑沢法を用いる場合には、滑沢剤を含めてもよい。
混合方法としては、混合方法は、特に制限されないが、混合機を用いて行うことができる。混合機としては、Ｖ型混合機、リボン型混合機、コンテナー型混合機、タンブラー型混合機等が挙げられる。
固形製剤の製造方法として錠剤の製造方法について説明する。
造粒物に対して、少なくとも滑沢剤を添加混合（内部滑沢法）し、打錠することにより錠剤を得ることができる。また、造粒物に滑沢剤を添加混合せず、後述する外部滑沢法より滑沢剤を添加して打錠することにより錠剤を得ることもできる。
必要に応じて、造粒物は、打錠末に変換してもよい。打錠末は、造粒物に、活性成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤、添加剤及び後述する滑沢剤の少なくとも一つを混合する工程により得ることができる。混合方法は、特に制限されないが、混合機を用いて行うことができる。混合機としては、Ｖ型混合機、リボン型混合機、コンテナー型混合機、タンブラー型混合機等が挙げられる。
造粒物に他に添加するものがない場合は、造粒物が打錠末となる。
打錠は、打錠機を用いて行うことができる。打錠機としては、ロータリー式打錠機、単発式打錠機等が挙げられる。
滑沢剤の添加方法（以下、「滑沢方法」とも記載する。）としては、内部滑沢法又は外部滑沢法を選択できる。
内部滑沢法は、滑沢剤を含む打錠末を用いて、打錠末接触部に滑沢剤が備えられていない杵及び臼が装着された打錠機を使用する方法である。一方、外部滑沢法は、滑沢剤を含まない打錠末又は造粒物を用いて、打錠末接触部に滑沢剤が予め備えられた杵及び／又は臼が装着された打錠機を使用する方法である。
内部滑沢法を用いて錠剤を製造する場合においては、ロータリー式打錠機、単発式打錠機等の打錠機を用いて、打錠末を打錠末接触部に滑沢剤が備えられていない臼に、滑沢剤を含む打錠末を充填し、上下の打錠末接触部に滑沢剤が備えられていない杵によって所定の圧力で圧縮することにより、錠剤を製造できる。
外部滑沢法を用いて錠剤を製造する場合においては、外部滑沢噴霧システム（ＥＬＳ－Ｐ１、菊水製作所製）を接続したロータリー式打錠機等を用いて、打錠機にセットした打錠末（又は造粒物）接触部に滑沢剤が予め備えられた臼に、滑沢剤を含まない打錠末又は造粒物を充填し、上下の打錠末（又は造粒物）接触部に滑沢剤が予め備えられた杵によって所定の圧力で圧縮することにより、錠剤を製造できる。杵及び臼における打錠末接触部に滑沢剤を備える方法としては、滑沢剤の噴霧や塗布等が挙げられる。
滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、パラフィン及びカルナウバロウ等のワックス類及びヒマシ硬化油、菜種硬化油及び牛脂硬化油等の硬化油等が挙げられる。
内部滑沢法にて滑沢剤を使用する場合における滑沢剤の使用量は、打錠障害の抑制、崩壊遅延及び錠剤硬度低下を防止する観点から、滑沢剤を含まない錠剤（造粒物又は打錠末）質量１００質量部に対して、好ましくは０．２～５．０質量部、より好ましくは０．４～３．０質量部である。
外部滑沢法にて滑沢剤を使用する場合における滑沢剤の使用量は、打錠障害の抑制、崩壊遅延及び錠剤硬度低下を防止する観点から、滑沢剤を含まない錠剤（造粒物又は打錠末）質量１００質量部に対して、好ましくは０．０１～２．０質量部、より好ましくは０．０５～１．０質量部である。
打錠時の打錠圧は、錠剤硬度、崩壊時間及び打錠障害の観点から、２０～４００ＭＰａが好ましい。
顆粒剤の製造方法としては、例えば、上述した造粒物の製造方法と同じであり、得られた造粒物を打錠せずに顆粒剤として用いる。
カプセル剤の製造方法は、例えば、上述した造粒物の製造方法に含まれる各工程と、得られた造粒物をカプセルに充填する工程とを少なくとも含む。
以下、実施例、参考例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
＜ＰＶＡ粉末Ａの製造＞
市販のポリ酢酸ビニル樹脂（ＪＭＲ-３０ＬＬ、日本酢ビ・ポバール社製）を１００℃で真空乾燥して水分を除去した後、メタノールに溶解し、ポリ酢酸ビニル樹脂の５１質量％メタノール溶液を得た。この溶液２５０ｇ（５００質量部）を４０℃に加温し、３５℃に調整した水酸化ナトリウムの３質量％メタノール溶液６．５ｇ（１３質量部）を加え、プロペラタイプの撹拌翼を用いて均一になるまで十分に撹拌した後、４０℃で４０分間静置することでけん化反応を行った。得られたゲル状物を粉砕し、メタノール３２５ｇ（６５０質量部）、酢酸メチル１６５ｇ（３３０質量部）及び水８．５ｇ（１７質量部）からなる混合溶媒に浸漬し、ゆっくりと撹拌した後、ｐＨが８～９になるように１質量％酢酸水溶液を加えて中和を行った。中和後、固形物と液分を分離し、固形物を６０℃で８時間乾燥し、ＰＶＡ粒状物を得た。
続いて、ワンダーブレンダー（ＷＢ－１、大阪ケミカル社製）を用いてＰＶＡ粒状物を粉砕した後、目開き１５０μｍのＪＩＳ試験用ふるいで篩過し、ＰＶＡ粉末Ａを得た。
得られたＰＶＡ粉末Ａのけん化度及び４質量％水溶液の２０℃における粘度をＪＩＳ Ｋ６７２６に記載のけん化度測定方法及び粘度測定方法に従い測定した。また、平均粒子径をレーザー回折式粒度分布測定装置を用いて測定した。結果を表１に示す。
＜ＰＶＡ粉末Ｂの製造＞
３５℃に調整した水酸化ナトリウムの３質量％メタノール溶液を５．５ｇ（１１質量部）に変えた以外は、ＰＶＡ粉末Ａの製造方法と同様にして、ＰＶＡ粉末Ｂを得た。
得られたＰＶＡ粉末Ｂのけん化度、４質量％水溶液の２０℃における粘度及び平均粒子径を、ＰＶＡ粉末Ａと同様に測定した。結果を表１に示す。
＜ＰＶＡ粉末Ｃの製造＞
３５℃に調整した水酸化ナトリウムの３質量％メタノール溶液を５．０ｇ（１０質量部）に変えた以外は、ＰＶＡ粉末Ａの製造方法と同様にして、ＰＶＡ粉末Ｃを得た。
得られたＰＶＡ粉末Ｃのけん化度、４質量％水溶液の２０℃における粘度及び平均粒子径を、ＰＶＡ粉末Ａと同様に測定した。結果を表１に示す。
＜ＰＶＡ粉末Ｄの製造＞
３５℃に調整した水酸化ナトリウムの３質量％メタノール溶液を４．５ｇ（９質量部）に変えた以外は、ＰＶＡ粉末Ａの製造方法と同様にして、ＰＶＡ粉末Ｄを得た。
得られたＰＶＡ粉末Ｄのけん化度、４質量％水溶液の２０℃における粘度及び平均粒子径を、ＰＶＡ粉末Ａと同様に測定した。結果を表１に示す。
＜ＰＶＡ粉末Ｅの製造＞
３５℃に調整した水酸化ナトリウムの３質量％メタノール溶液を４．０ｇ（８質量部）に変えた以外は、ＰＶＡ粉末Ａの製造方法と同様にして、ＰＶＡ粉末Ｅを得た。
得られたＰＶＡ粉末Ｅのけん化度、４質量％水溶液の２０℃における粘度及び平均粒子径を、ＰＶＡ粉末Ａと同様に測定した。結果を表１に示す。
＜ＰＶＡ粉末Ｆの製造＞
３５℃に調整した水酸化ナトリウムの３質量％メタノール溶液を３．５ｇ（７質量部）に変えた以外は、ＰＶＡ粉末Ａの製造方法と同様にして、ＰＶＡ粉末Ｆを得た。
得られたＰＶＡ粉末Ｆのけん化度、４質量％水溶液の２０℃における粘度及び平均粒子径を、ＰＶＡ粉末Ａと同様に測定した。結果を表１に示す。
＜ＰＶＡ粉末Ｇの製造＞
３５℃に調整した水酸化ナトリウムの３質量％メタノール溶液を２．５ｇ（５質量部）に変えた以外は、ＰＶＡ粉末Ａの製造方法と同様にして、ＰＶＡ粉末Ｇを得た。
得られたＰＶＡ粉末Ｇのけん化度、４質量％水溶液の２０℃における粘度及び平均粒子径を、ＰＶＡ粉末Ａと同様に測定した。結果を表１に示す。
Figure 0007414668000001
参考例１
精製水１４４ｇに結合剤としてＰＶＡ粉末Ｂ（けん化度が７６モル％であり、４質量％水溶液の２０℃における粘度が５．０ｍＰａ・ｓであり、平均粒子径が９６μｍ）６ｇを溶解し、水性組成物（以下、「バインダー水溶液」とも記載する。）を調製した。
次に、活性成分としてアセトアミノフェン（微粉グレード、山本化学工業社製）６０ｇ、賦形剤として乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ、ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ社製）２１９ｇ及び崩壊剤としてヒドロキシプロポキシ基の含有量が１１質量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１５ｇを流動層造粒機（ＭＰ－０１、パウレック社製）に仕込み、流動エアー量０．６～０．７ｍ３／ｍｉｎにて混合することにより、粉末組成物を得た。
そして、同一装置内において、給気温度８０℃、排気温度３５～３８℃、流動エアー量０．５～０．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー速度１０ｇ／ｍｉｎ、スプレーエアー圧２００ｋＰａの条件にて、上記のバインダー水溶液を噴霧しながら造粒を行った。噴霧終了後、同一装置内において、給気温度８０℃、流動エアー量０．５～０．６ｍ３の条件にて、排気温度４５℃になるまで乾燥を行った後、目開き７１０μｍのＪＩＳ試験用篩でふるい、造粒物を得た。得られた造粒物の組成、平均粒子径及び水分量を表２に示す。
次に、得られた造粒物１００ｇ（１００質量部）に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（植物性グレード、太平化学産業社製）０．５ｇ（０．５質量部）を添加し、混合して打錠末を得た。
そして、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの杵及び穴径８ｍｍの臼をセットした卓上錠剤成形機（単発式打錠機、ＨＡＮＤＴＡＢ－１００、市橋精機製）を用いて、打錠末２０１ｍｇを充填し、打錠圧１０．０ｋＮ（約１９９．０ＭＰａ）で打錠を行い、錠剤質量２０１ｍｇの錠剤を製造した（内部滑沢法）。得られた錠剤の組成、錠剤硬度及び崩壊時間を表３に示す。
参考例２
結合剤としてＰＶＡ粉末Ｃ（けん化度が７３モル％であり、４質量％水溶液の２０℃における粘度が５．０ｍＰａ・ｓであり、平均粒子径が１０４μｍ）を使用した以外は、参考例１と同様の方法にて造粒物及び錠剤を製造した。得られた造粒物の組成、平均粒子径及び水分量を表２に示す。また、得られた錠剤の組成、錠剤硬度及び崩壊時間を表３に示す。
実施例３
結合剤としてＰＶＡ粉末Ｄ（けん化度が７０モル％であり、４質量％水溶液の２０℃における粘度が５．０ｍＰａ・ｓであり、平均粒子径が１０７μｍ）を使用した以外は、参考例１と同様の方法にて造粒物及び錠剤を製造した。得られた造粒物の組成、平均粒子径及び水分量を表２に示す。また、得られた錠剤の組成、錠剤硬度及び崩壊時間を表３に示す。
実施例４
結合剤としてＰＶＡ粉末Ｅ（けん化度が６６モル％であり、４質量％水溶液の２０℃における粘度が５．３ｍＰａ・ｓであり、平均粒子径が１１１μｍ）を使用した以外は、参考例１と同様の方法にて造粒物及び錠剤を製造した。得られた造粒物の組成、平均粒子径及び水分量を表２に示す。また、得られた錠剤の組成、錠剤硬度及び崩壊時間を表３に示す。
実施例５
結合剤としてＰＶＡ粉末Ｆ（けん化度が６３モル％であり、４質量％水溶液の２０℃における粘度が３．８ｍＰａ・ｓであり、平均粒子径が１０８μｍ）を使用した以外は、参考例１と同様の方法にて造粒物及び錠剤を製造した。得られた造粒物の組成、平均粒子径及び水分量を表２に示す。また、得られた錠剤の組成、錠剤硬度及び崩壊時間を表３に示す。
実施例６
精製水１４７ｇに結合剤としてＰＶＡ粉末Ｄ３ｇを溶解してバインダー水溶液を調製し、流動層造粒機への乳糖の仕込み量を２２２ｇにした以外は、参考例１と同様の方法にて造粒物及び錠剤を製造した。得られた造粒物の組成、平均粒子径及び水分量を表２に示す。また、得られた錠剤の組成、錠剤硬度及び崩壊時間を表３に示す。
実施例７
精製水１４８．５ｇに結合剤としてＰＶＡ粉末Ｄ１．５ｇを溶解してバインダー水溶液を調製し、流動層造粒機への乳糖の仕込み量を２２３．５ｇにした以外は、実施例１と同様の方法にて造粒物及び錠剤を製造した。得られた造粒物の組成、平均粒子径及び水分量を表２に示す。また、得られた錠剤の組成、錠剤硬度及び崩壊時間を表３に示す。
参考例８
精製水１４４ｇに結合剤としてＰＶＡ粉末Ｃ（けん化度が７３モル％であり、４質量％水溶液の２０℃における粘度が５．０ｍＰａ・ｓであり、平均粒子径が１０４μｍ）６ｇを溶解し、バインダー水溶液を調製した。
次に、活性成分としてアセトアミノフェン（微粉グレード、山本化学工業社製）６０ｇ、賦形剤としてＤ－マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ２５Ｃ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社製）２１９ｇを流動層造粒機（ＭＰ－０１、パウレック社製）に仕込み、流動エアー量０．６～０．７ｍ３／ｍｉｎにて混合することにより、粉末組成物を得た。
そして、同一装置内において、給気温度８０℃、排気温度３５～３８℃、流動エアー量０．５～０．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー速度１０ｇ／ｍｉｎ、スプレーエアー圧２００ｋＰａの条件にて、上記のバインダー水溶液を噴霧しながら造粒を行った。噴霧終了後、同一装置内において、給気温度８０℃、流動エアー量０．５～０．６ｍ３の条件にて、排気温度４５℃になるまで乾燥を行った後、目開き７１０μｍのＪＩＳ試験用篩でふるい、造粒物を得た。得られた造粒物の組成、平均粒子径及び水分量を表２に示す。
次に、得られた造粒物９５ｇ（９５質量部）と、崩壊剤としてヒドロキシプロポキシ基の含有量が１１質量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５ｇ（５質量部）とを混合した後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（植物性グレード、太平化学産業社製）０．５ｇ（０．５質量部）を添加し、混合して打錠末を得た。
そして、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの杵及び穴径８ｍｍの臼をセットした卓上錠剤成形機（単発式打錠機、ＨＡＮＤＴＡＢ－１００、市橋精機製）を用いて、打錠末２０１ｍｇを充填し、打錠圧７．５ｋＮ（約１４９．３ＭＰａ）で打錠を行い、錠剤質量２０１ｍｇの錠剤を製造した（内部滑沢法）。得られた錠剤の組成、錠剤硬度及び崩壊時間を表３に示す。
実施例９
参考例８で得られた造粒物９５ｇ（９５質量部）と、崩壊剤としてデンプングリコール酸ナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ社製）５ｇ（５質量部）とを混合し、参考例８と同様の方法にて打錠末及び錠剤を製造した。得られた錠剤の組成、錠剤硬度及び崩壊時間を表３に示す。
実施例１０
精製水１４４ｇに結合剤としてＰＶＡ粉末Ｄ（けん化度が７０モル％であり、４質量％水溶液の２０℃における粘度が５．０ｍＰａ・ｓであり、平均粒子径が１０７μｍ）６ｇを溶解し、バインダー水溶液を調製した。
次に、賦形剤としてＤ－マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ２５Ｃ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社製）２７９ｇ及び崩壊剤としてヒドロキシプロポキシ基の含有量が１１質量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１５ｇを流動層造粒機（ＭＰ－０１、パウレック社製）に仕込み、流動エアー量０．６～０．７ｍ３／ｍｉｎにて混合することにより、粉末組成物を得た。
そして、同一装置内において、給気温度８０℃、排気温度３５～３８℃、流動エアー量０．５～０．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー速度１０ｇ／ｍｉｎ、スプレーエアー圧２００ｋＰａの条件にて、上記のバインダー水溶液を噴霧しながら造粒を行った。噴霧終了後、同一装置内において、給気温度８０℃、流動エアー量０．５～０．６ｍ３の条件にて、排気温度４５℃になるまで乾燥を行った後、目開き７１０μｍのＪＩＳ試験用篩でふるい、造粒物を得た。得られた造粒物の組成、平均粒子径及び水分量を表２に示す。
次に、得られた造粒物９０ｇ（９０質量部）と活性成分としてアセトアミノフェン（微粉グレード、山本化学工業社製）１０ｇ（１０質量部）とを混合した後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（植物性グレード、太平化学産業社製）０．５ｇ（０．５質量部）を添加し、混合して打錠末を得た。
そして、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの杵及び穴径８ｍｍの臼をセットした卓上錠剤成形機（単発式打錠機、ＨＡＮＤＴＡＢ－１００、市橋精機製）を用いて、打錠末２０１ｍｇを充填し、打錠圧１０．０ｋＮ（約１９９．０ＭＰａ）で打錠を行い、錠剤質量２０１ｍｇの錠剤を製造した（内部滑沢法）。得られた錠剤の組成、錠剤硬度及び崩壊時間を表３に示す。
実施例１１
精製水１４４ｇに結合剤としてＰＶＡ粉末Ｄ（けん化度が７０モル％であり、４質量％水溶液の２０℃における粘度が５．０ｍＰａ・ｓであり、平均粒子径が１０７μｍ）６ｇを溶解し、バインダー水溶液を調製した。
次に、活性成分としてアセトアミノフェン（微粉グレード、山本化学工業社製）２９４ｇを流動層造粒機（ＭＰ－０１、パウレック社製）に仕込み、流動エアー量０．６～０．７ｍ３／ｍｉｎにて流動することにより、粉末組成物を得た。
そして、同一装置内において、給気温度８０℃、排気温度３５～３８℃、流動エアー量０．５～０．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー速度１０ｇ／ｍｉｎ、スプレーエアー圧２００ｋＰａの条件にて、上記のバインダー水溶液を噴霧しながら造粒を行った。噴霧終了後、同一装置内において、給気温度８０℃、流動エアー量０．５～０．６ｍ３の条件にて、排気温度４５℃になるまで乾燥を行った後、目開き７１０μｍのＪＩＳ試験用篩でふるい、造粒物を得た。得られた造粒物の組成、平均粒子径及び水分量を表２に示す。
次に、得られた造粒物５０ｇ（５０質量部）、賦形剤として乳糖（ダイラクトーズ(登録商標) Ｓ、フロイント産業製）３８ｇ（３８質量部）及び結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ(登録商標) ＰＨ－１０１、ＦＭＣ社製）１０ｇ（１０質量部）、崩壊剤としてクロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ(登録商標) ＣＬ、ＢＡＳＦ社製）２ｇ（２質量部）を混合した後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（植物性グレード、太平化学産業社製）０．５ｇ（０．５質量部）を添加し、混合して打錠末を得た。
そして、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの杵及び穴径８ｍｍの臼をセットした卓上錠剤成形機（単発式打錠機、ＨＡＮＤＴＡＢ－１００、市橋精機製）を用いて、打錠末２０１ｍｇを充填し、打錠圧１０ｋＮ（約１９９．０ＭＰａ）で打錠を行い、錠剤質量２０１ｍｇの錠剤を製造した（内部滑沢法）。得られた錠剤の組成、錠剤硬度及び崩壊時間を表３に示す。
実施例１２
精製水１４４ｇに結合剤としてＰＶＡ粉末Ｄ（けん化度が７０モル％であり、４質量％水溶液の２０℃における粘度が５．０ｍＰａ・ｓであり、平均粒子径が１０７μｍ）６ｇを溶解し、バインダー水溶液を調製した。
次に、賦形剤として乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ、ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ社製）２０５．８ｇ及びトウモロコシデンプン（日食コーンスターチＷ、日本食品化工社製）８８．２ｇを流動層造粒機（ＭＰ－０１、パウレック社製）に仕込み、流動エアー量０．６～０．７ｍ３／ｍｉｎにて混合することにより、粉末組成物を得た。
そして、同一装置内において、給気温度８０℃、排気温度３５～３８℃、流動エアー量０．５～０．６ｍ３／ｍｉｎ、スプレー速度１０ｇ／ｍｉｎ、スプレーエアー圧２００ｋＰａの条件にて、上記のバインダー水溶液を噴霧しながら造粒を行った。噴霧終了後、同一装置内において、給気温度８０℃、流動エアー量０．５～０．６ｍ３の条件にて、排気温度４５℃になるまで乾燥を行った後、目開き７１０μｍのＪＩＳ試験用篩でふるい、造粒物を得た。得られた造粒物の組成、平均粒子径及び水分量を表２に示す。
次に、得られた造粒物８８ｇ（８８質量部）、活性成分としてアセトアミノフェン（微粉グレード、山本化学工業社製）１０ｇ（１０質量部）を崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ(登録商標)、ＦＭＣ社製）２ｇ（２質量部）を混合した後、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（植物性グレード、太平化学産業社製）０．５ｇ（０．５質量部）を添加し、混合して打錠末を得た。
そして、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの杵及び穴径８ｍｍの臼をセットした卓上錠剤成形機（単発式打錠機、ＨＡＮＤＴＡＢ－１００、市橋精機製）を用いて、打錠末２０１ｍｇを充填し、打錠圧１０ｋＮ（約１９９．０ＭＰａ）で打錠を行い、錠剤質量２０１ｍｇの錠剤を製造した（内部滑沢法）。得られた錠剤の組成、錠剤硬度及び崩壊時間を表３に示す。
実施例１３
活性成分としてアセトアミノフェン（微粉グレード、山本化学工業社製）６０ｇ、賦形剤として乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ、ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ社製）２１０ｇ、崩壊剤としてヒドロキシプロポキシ基の含有量が１１質量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１５ｇ及び結合剤としてＰＶＡ粉末Ｄ１５ｇを湿式撹拌造粒機（ＶＧ－０５、パウレック社製）に仕込み、メインブレード回転数４５０ｒｐｍ、クロススクリュー回転数３０００ｒｐｍにて１分間混合することにより、粉末組成物を得た。
続いて、同一装置内において、水５４ｇを加え、メインブレード回転数４５０ｒｐｍ、クロススクリュー回転数３０００ｒｐｍにて５分間練合後、目開き１ｍｍのＪＩＳ試験用篩でふるい、湿潤造粒物を得た。これを流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＭＰ-０１、パウレック社製）に仕込み、吸気温度８０℃、風量０．６～０．８ｍ３／ｍｉｎの条件にて、排気温度４５℃になるまで乾燥を行った後、目開き７１０μｍのＪＩＳ試験用篩でふるい、造粒物を得た。得られた造粒物の組成、平均粒子径及び水分量を表２に示す。
次に、得られた造粒物１００ｇ（１００質量部）に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（植物性グレード、太平化学産業社製）０．５ｇ（０．５質量部）を添加し、混合して打錠末を得た。
そして、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍの杵及び穴径８ｍｍの臼をセットした卓上錠剤成形機（単発式打錠機、ＨＡＮＤＴＡＢ－１００、市橋精機製）を用いて、打錠末２０１ｍｇを充填し、打錠圧１５．０ｋＮ（約２９８．６ＭＰａ）で打錠を行い、錠剤質量２０１ｍｇの錠剤を製造した（内部滑沢法）。得られた錠剤の組成、錠剤硬度及び崩壊時間を表３に示す。
実施例１４
賦形剤として乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ、ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ社製）２１６ｇ、結合剤としてＰＶＡ粉末Ｅ９ｇを使用した以外は、実施例１３と同様の方法にて造粒物及び錠剤を製造した。得られた造粒物の組成、平均粒子径及び水分量を表２に示す。また、得られた錠剤の組成、錠剤硬度及び崩壊時間を表３に示す。
実施例１５
結合剤としてＰＶＡ粉末Ｆを使用した以外は、実施例１４と同様の方法にて造粒物及び錠剤を製造した。得られた造粒物の組成、平均粒子径及び水分量を表２に示す。また、得られた錠剤の組成、錠剤硬度及び崩壊時間を表３に示す。
比較例１
結合剤としてＰＶＡ粉末Ａ（けん化度が７９モル％であり、４質量％水溶液の２０℃における粘度が５．０ｍＰａ・ｓであり、平均粒子径が９６μｍ）を使用した以外は、参考例１と同様の方法にて造粒物及び錠剤を製造した。得られた造粒物の組成、平均粒子径及び水分量を表２に示す。また、得られた錠剤の組成、錠剤硬度及び崩壊時間を表３に示す。
比較例２
結合剤としてＰＶＡ粉末Ｇ（けん化度が５８モル％であり、４質量％水溶液の２０℃における粘度が３．０ｍＰａ・ｓであり、平均粒子径が１１５μｍ）を使用した以外は、参考例１と同様の方法にて造粒を行ったところ、相分離して析出したＰＶＡのゲル状物がスプレーノズルを閉塞させ、溶液を噴霧できなくなったため造粒操作を中断した。
比較例３
精製水１３２ｇに結合剤としてＰＶＡ粉末Ｄ１８ｇを溶解してバインダー水溶液を調製し、流動層造粒装置への乳糖の仕込み量を２０７ｇにした以外は、参考例１と同様の方法にて造粒を行ったところ、造粒が亢進しすぎて流動状態が悪化し、流動層造粒装置内でブロッキングが発生したため造粒操作を中断した。
比較例４
結合剤としてＰＶＡ粉末Ａを使用した以外は、参考例８と同様の方法にて造粒物及び錠剤を製造した。得られた造粒物の組成、平均粒子径及び水分量を表２に示す。また、得られた錠剤の組成、錠剤硬度及び崩壊時間を表３に示す。
比較例５
結合剤としてＰＶＡ粉末Ａを使用した以外は、実施例９と同様の方法にて造粒物及び錠剤を製造した。得られた造粒物の組成、平均粒子径及び水分量を表２に示す。また、得られた錠剤の組成、錠剤硬度及び崩壊時間を表３に示す。
比較例６
結合剤としてＰＶＡ粉末Ａを使用した以外は、実施例１４と同様の方法にて造粒物及び錠剤を製造した。得られた造粒物の組成、平均粒子径及び水分量を表２に示す。また、得られた錠剤の組成、錠剤硬度及び崩壊時間を表３に示す。
比較例７
湿式撹拌造粒機への乳糖の仕込み量を２２５ｇとし、ＰＶＡ粉末を仕込まなかった以外は、実施例１３と同様の方法にて造粒物及び錠剤を製造した。得られた造粒物の組成、平均粒子径及び水分量を表２に示す。また、得られた錠剤の組成、錠剤硬度及び崩壊時間を表３に示す。
けん化度が６３～７６モル％のＰＶＡを使用した参考例１及び実施例３～５では、十分な平均粒子径を有する造粒物が得られ、かつ良好な硬度及び崩壊性を有する錠剤が得られた。さらに、ＰＶＡのけん化度が低いほど崩壊性の改善効果が大きいことが知見された。一方、けん化度が７９モル％のＰＶＡを使用した比較例１では、十分な造粒性及び錠剤硬度を有していたが、崩壊性が不十分であった。
ＰＶＡは、分子中にヒドロキシ基を多数有する親水性の高い水溶性結合剤であるが、分子間水素結合が強く水への溶解速度が遅いため、比較例１の錠剤ではＰＶＡの溶解に時間を要し、崩壊性が不十分であったと考えられる。一方、けん化度が低いほどヒドロキシ基に結合する疎水性のアセチル基の量が増え、分子間水素結合が弱まるため水への溶解速度が速くなり、参考例１及び実施例３～５の錠剤においてけん化度が低いほど崩壊時間が速くなる傾向を示したと考えられる。また、けん化度が５８モル％のＰＶＡを使用した比較例２より、けん化度が低すぎる場合は、疎水性の増加によって水への溶解性が低下し、相分離して析出したＰＶＡのゲル状物がスプレーノズルを閉塞させて溶液を噴霧できず、造粒物が得られないため、結合剤として不適であることが示された。
けん化度が７０モル％のＰＶＡを使用した実施例３、６及び７より、ＰＶＡの添加量が少ないほど造粒物の平均粒子径及び錠剤硬度が低下するが、十分な造粒性及び錠剤硬度を有しており、崩壊性が改善することが分かる。反対に、ＰＶＡの添加量が多いほど造粒性及び錠剤硬度が改善されることが示されたが、比較例３によって、ＰＶＡの添加量が多すぎると造粒が亢進しすぎて造粒時の流動状態が悪化し、流動層造粒装置内でブロッキングが発生して造粒操作を継続できず造粒物が得られないことも示されたため、ＰＶＡの添加量には適正範囲があると考えられる。
参考例１～２及び実施例３～７と異なる賦形剤を使用し、崩壊剤を造粒時に内添ではなく造粒後に外添した参考例８及び比較例４により、賦形剤の種類や崩壊剤の添加方法 (内添・外添) によらず、ＰＶＡのけん化度が低下することにより、崩壊性が改善することが分かった。さらに、参考例８と異なる崩壊剤を使用した実施例９及び比較例５より、崩壊剤の種類によらずＰＶＡのけん化度が低下することにより、崩壊性が改善することが分かった。
賦形剤、崩壊剤及びＰＶＡの３成分からなる造粒物に対して活性成分を外添した場合の実施例１０、活性成分及びＰＶＡの２成分からなる造粒物に対して賦形剤及び崩壊剤を外添した場合の実施例１１、並びに賦形剤及びＰＶＡの２成分からなる造粒物に対して活性成分及び崩壊剤を外添した場合の実施例１２のいずれにおいても、良好な硬度及び崩壊性を有する錠剤が得られた。このことから、賦形剤、崩壊剤及び活性成分の添加方法（内添・外添）によらず、良好な物性を有する錠剤を得ることができると言える。
活性成分、賦形剤及び崩壊剤に対してＰＶＡの水溶液を添加して造粒を行った参考例１２及び実施例３～７とは異なる造粒方法、すなわち、活性成分、賦形剤、崩壊剤及びＰＶＡ（けん化度７０～６３モル％）に対して水を添加して造粒を行った実施例１３～１５においても、十分な粒子径を有する造粒物が得られ、かつ良好な硬度及び崩壊性を有する錠剤が得られた。一方、実施例１３～１５と同じ造粒方法で、けん化度７９モル％のＰＶＡを使用した比較例６では、十分な造粒物平均粒子径及び錠剤硬度を有していたが、崩壊性が不良であった。また、ＰＶＡを添加しなかった比較例７では、結合力が不足して十分な粒子径の造粒物が得られず、十分な硬度を有する錠剤が得られなかった。

Claims (14)

  1. 活性成分、賦形剤及び崩壊剤から選ばれる１種以上と、
    けん化度が６０～７２モル％であるポリビニルアルコール０．１～５．０質量％とを少なくとも含む造粒物。
  2. 前記賦形剤が含まれ、該賦形剤が、糖、糖アルコール、デキストリン、粉末セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム及び硫酸カルシウムからなる群から選ばれる請求項１に記載の造粒物。
  3. 前記崩壊剤が含まれ、該崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンからなる群から選ばれる請求項１又は請求項２に記載の造粒物。
  4. 前記１種以上が、デンプン又は微結晶セルロースである請求項１に記載の造粒物。
  5. 前記けん化度が６０～７０モル％である請求項１～４のいずれか１項に記載の造粒物。
  6. 前記けん化度が６０～６６モル％である請求項１～４のいずれか１項に記載の造粒物。
  7. 請求項１～６のいずれか１項に記載の造粒物と、該造粒物が前記活性成分を含まないときは活性成分とを少なくとも含む固形製剤。
  8. 錠剤、顆粒剤又はカプセル剤である請求項７に記載の固形製剤。
  9. 活性成分、賦形剤及び崩壊剤から選ばれる１種以上を少なくとも含む被添加成分に、水を少なくとも含む添加成分を添加しながら造粒を行うことにより造粒物を得る造粒工程であって、前記被添加成分及び／又は前記添加成分がけん化度６０～７２モル％のポリビニルアルコールを造粒物中に０．１～５．０質量％となる量で含む造粒工程を少なくとも含む造粒物の製造方法。
  10. 前記賦形剤が含まれ、該賦形剤が、糖、糖アルコール、デキストリン、粉末セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム及び硫酸カルシウムからなる群から選ばれる請求項９に記載の造粒物の製造方法。
  11. 前記崩壊剤が含まれ、該崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンからなる群から選ばれる請求項９又は請求項１０に記載の造粒物の製造方法。
  12. 前記１種以上が、デンプン又は微結晶セルロースである請求項９に記載の造粒物の製造方法。
  13. 前記けん化度が６０～７０モル％である請求項９～１２のいずれか１項に記載の造粒物の製造方法。
  14. 前記けん化度が６０～６６モル％である請求項９～１２のいずれか１項に記載の造粒物の製造方法。
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