TWI438012B - 固態製劑用之塗覆劑及使用其之固態製劑 - Google Patents

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Description

固態製劑用之塗覆劑及使用其之固態製劑
本發明係有關一種固態製劑用之塗覆劑及使用它之固態製劑。
大多數醫藥品在氧氣或水蒸氣中不安定，於無包裝狀態下放置時，大約有40%的比例會產生一些變化，就醫藥品之品質而言會有致命性的問題，係為已知。因此，市售的醫藥品、特別是幾乎全部的固態製劑，皆以PTP(press through pack)薄片等之包裝材料予以包裝，在氧氣或水蒸氣中被守護住。近年來，開發積層有阻水蒸氣性(防濕性)與阻氧性優異的聚偏二氯乙烯之PTP薄片，且被實用化。
為提高固態製劑對氧氣或水蒸氣之安定性的方法，有使固態製劑糖衣化的方法或以高分子物質進行薄膜塗覆的方法被實用化。後者之薄膜塗覆的方法已知有以聚乙烯醇或羧基甲基纖維素鈉作為發揮阻氧性的高分子物質；且已知有使用甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物E(Eudragit EPO(註冊商標)；DEGUSSA Co.)作為發揮阻水蒸氣性之高分子物質。
最近開發使聚乙烯醇與聚合性乙烯基單體共聚合的樹脂組成物作為改善阻氧性之高分子物質(專利文獻1)、或在聚乙烯醇中添加滑石與界面活性劑之塗覆劑(專利文獻2)，試行提高固態製劑之安定性。而且，於包裝用薄膜之領域中，提高在高濕度下之阻氣性(阻氧性及阻水蒸氣性)的方法，提案有使層間化合物分散於聚乙烯醇中之方法(專利文獻3～4)。
另外，在醫療現場或調劑藥局中，為防止忘記服用處方藥或服用時之用量不對時，普遍使1次服用的數種醫藥品各自PTP薄片等之包裝材料中取出，以提供解決一袋裝之一包化調劑。
[專利文獻1]國際公開05/019286號手冊
[專利文獻2]日本特開2006-188490號公報
[專利文獻3]日本特開平11-315222號公報
[專利文獻4]日本特開平9-150484號公報
然而，使用一包化調劑之醫藥品，在市售階段中藉由PTP薄片等之包裝材料，雖可確保對氧氣或水蒸氣而言之安定性，惟由於在醫療現場等長時間保管於無包裝狀態下，故會有引起醫藥品之品質降低的危險性。
為防止該危險性時，使用使固態製劑予以糖衣處理的方法，由於不僅固態製劑之糖衣處理需要長的作業時間，且固態製劑變得過大，導致患者服用時變得困難，目前可適用該方法之事例受到限制。而且，現行中使固態製劑進行薄膜塗覆的方法，會有在高濕度下無法發揮充分的阻氧性之情形，即使使用專利文獻1中記載的樹脂組成物時，仍有PTP薄片等之包裝材料無法達到該阻氧性的情形。而且，於包裝用薄膜之領域中，雖存在有阻氧性優異的塗覆劑，惟由於此等為與基材薄膜之積層薄膜，故無法適用於固態製劑。
因此，本發明之目的係提供一種固態製劑用之塗覆劑，可長時間安定地保持固態製劑中之藥效成份，即使在無包裝的狀態下亦可達一包化調劑的程度。
為達成上述目的時，本發明人等經過再三深入研究檢討的結果，發現在高氫鍵結性樹脂中以膨脹性黏土為特定的積層構造之塗覆劑，可賦予固態製劑具有與PTP薄片同等或其以上之阻氣性(氧氣透過係數：未達1×10-4 cm3 ‧mm/cm2 ‧24hr‧atm；水蒸氣透過度：未達1×10-4 g‧mm/cm2 ‧24hr‧atm)。
換言之，本發明係提供一種固態製劑用之塗覆劑，其係含有高氫鍵結性樹脂與膨脹性黏土，當被覆於固態製劑上而予以乾燥時，前述膨脹性黏土之積層構造體進行面配向，且形成分散成網目狀之皮膜。該塗覆劑被覆於固態製劑時，由於形成薄的皮膜，於患者服用時不會有不良的影響，可使塗覆劑的阻氣性提高成與PTP包裝材料同等或其以上。
該塗覆劑相對於該皮膜之縱截面的面積而言，經面配向的前述積層構造體所佔的面積比例以30%以上較佳，高氫鍵結性樹脂與膨脹性黏土之質量比以4:6～6:4更佳。此時，容易引起膨脹性黏土之積層構造體間之交纏情形，可更為提高所產生的皮膜之阻氣性。另外，該比例未達30%時，由於膨脹性黏土之積層體間的交纏情形變低，藉由膨脹性黏土之迷宮效應(labyrinth effect)變小，為保持固體製劑中之藥效成份的安定性時，無法得到必要高的阻氣性。
此外，前述塗覆劑以含有糖醇衍生物型界面活性劑較佳，此時，前述高氫鍵結性樹脂與該膨脹性黏土之質量比以2:8～5:5較佳，前述糖醇衍生物型界面活性劑之含有率以7～35%較佳。前述塗覆劑含有糖醇衍生物型界面活性劑時，可使所形成的皮膜之氧透過係數及水蒸氣透過度更低，故可更為提高固態製劑中之藥效成分對於氧氣或水蒸氣之安定性。
前述高氫鍵結性樹脂以聚乙烯醇較佳，前述膨脹性黏土以膨土較佳。聚乙烯醇可提高在低濕度下之阻氧性，膨土可提高與高氫鍵結性樹脂層之表面方向平行之面配向，產生迷宮效應(labyrinth effect)，且提高在高濕度下之阻氣性。
前述糖醇衍生物型界面活性劑，以山梨醇酐型脂肪酸酯較佳。前述塗覆劑含有山梨醇酐脂肪酸酯時，可提高膨脹性黏土之分散性，且可提高在高濕度下之阻氣性。
另外，本發明係提供一種固態製劑，其特徵為以前述塗覆劑所被覆。前述固態製劑可長時間保持固態製劑中之藥效成份的安定性，即使在無包裝的狀態下、可達一包化調劑的程度。
發明效果
藉由本發明，可被覆固態製劑作為在服用時不會有不良影響程度下之薄皮膜，且可使固態製劑具有與PTP薄片等之包裝材料同等或其以上之阻氣性。因此，以前述塗覆劑被覆的固態製劑，即使在無包裝的狀態下仍可長時間保持固態製劑中之藥效成份的安定性，可使用於不會降低醫藥品之品質下達成一包化調劑。
而且，本發明之塗覆劑由於防濕性優異且崩壞性優異，故不僅可適合於徐放性製劑、亦可適合於速放性製劑之被覆。另外，本發明之塗覆劑，由於可使用一般該業者使用的塗覆裝置(例如連續通氣式塗覆裝置、流動層塗覆裝置、平面塗覆器等)予以製造，故具有適用性，可容易進行對固態製劑之被覆作業。
為實施發明之最佳形態
於下述中，說明有關為實施本發明較佳的實施形態。惟本發明不受下述實施形態所限制，特別是沒有明記時，「%」係表示「質量對質量百分率(w/w%)」。
本發明之塗覆劑，其特徵為含有高氫鍵結性樹脂與膨脹性黏土，在被覆於固態製劑上予以乾燥時，前述膨脹性黏土之積層構造體進行面配向，且形成分散成網目狀之皮膜。
「塗覆劑」係藉由被覆於固態製劑以製作薄皮膜，為防止固態製劑中所含的藥效成分被氧氣、水蒸氣、光等分解等時所使用的組成物。前述塗覆劑符合使用目的，分散於適當的溶劑中予以調製，被覆固態製劑且製造皮膜或薄膜製劑使用。此外，自塗覆劑或含有塗覆劑之溶液中使溶劑(水分等)乾燥，即可製得皮膜，薄膜製劑除在塗覆劑中加入藥效成分外，可同樣地進行乾燥、製得。
前述溶劑例如水、碳數1～5以下之鏈狀(低元醇)或此等之混合溶劑，水為較佳。
「高氫鍵結性樹脂」係指樹脂中之氫鍵結性基的含有量多的樹脂，例如每樹脂單位質量中氫鍵結性基之質量滿足5～60%之比例的高氫鍵結性樹脂。氫鍵結性基例如羥基，胺基、硫醇基、羧基、磺酸基、磷酸基等，前述塗覆劑中所使用的高氫鍵結性樹脂羥基之含量高的樹脂較適當。作為前述高氫鍵結性樹脂可列舉例如：聚乙烯醇、多糖類，以聚乙烯醇、羧基甲基纖維素鈉較佳，以聚乙烯醇更佳。聚乙烯醇亦可包含其衍生物。而且，前述高氫鍵結性樹脂在不會降低阻氣性的範圍內，亦可組合此等使用。
一般而言，前述聚乙烯醇係指使聚醋酸乙烯酯皂化而得者，包含自殘存數10%醋酸基之完全皂化聚乙烯醇至僅殘存數%醋酸基之完全皂化聚乙烯醇。聚乙烯醇之皂化度較佳為70～97莫耳%。平均聚合度以200～3000較佳、以600～2400更佳。而且，於前述之聚乙烯醇中，亦可混合2種以上皂化度及平均聚合度不同的聚乙烯醇來使用。混合2種以上之聚乙烯醇時，例如添加低聚合度等級者，然後混合高聚合度等級者的方法。聚乙烯醇可例示各種POVAK(KURARAY Co.)、GOHSENOL(日本合成化學工業)等。
「膨脹性黏土」係具有膨脹性之黏土，更詳言之，係指於含有適當的水時、具有黏性與可塑性之微粉物質中，具有膨脹性的物質。
膨脹性黏土係以藉由金屬鹽種之組成平衡性，帶有負電荷者較佳，可例示具有3層構造之含水矽酸鋁之膨潤石。
帶有負電荷，係指膨脹性黏土具有陽離子交換性的狀態，該帶電性係表示陽離子交換容量(CEC：Cation Exchange Capacity)。而且，陽離子交換容量之單位為毫克當量/100克(通常以meq/100g表示)，一般而言以相當於1價離子之莫耳濃度之當量數表示。
膨潤石係有拜來石(Beidellite)、綠脫石(Nontronite)、皂石、鋰蒙脫石、鋅蒙脫石、膨土、矽酸鎂鋁等、可單獨1種或2種以上適當組合使用。於膨潤石中，以矽酸鎂鋁、膨土較佳，以膨土更佳。而且，前述之膨脹性黏土在不會降低阻氣性之範圍內，組合此等使用。
「固態製劑」係固態之製劑，例如錠劑(包含舌下含劑、口腔內崩壞錠劑)、膠囊劑(包含軟膠囊、微膠囊)、顆粒劑、細粒劑、散劑、丸劑、糖漿劑、薄膜劑等。
對固態製劑之被覆方法，例如為錠劑狀時使用塗覆平板鍋、錠劑用塗覆機等之被覆方法，為顆粒狀或粉末狀時使用流動層塗覆機、轉動流動層塗覆機等之被覆方法。
「積層構造體」係指可積層數層層狀構造物之經積層的構造體，「面配向」係指相對於作為基準之面予以平行配置。換言之，「使膨脹性黏土之積層構造體予以面配向、分散成網目狀之皮膜」，係指形成積層有10～100層積層膨脹性黏土之帶狀物的積層構造體，且前述積層構造體相對於皮膜之橫截面(對皮膜表面而言為平行的截面)幾乎完全平行並列，並且各帶狀物在皮膜中分散成網目狀之皮膜。此時，各帶狀物不僅完全平行配向，且具有扭轉配向，與前後左右行走的帶狀物接近、分離且配向。
前述固態製劑用之塗覆劑，由於可防止氧氣或水蒸氣透過固態製劑之表面、且形成薄被膜，故可使固態製劑具有與PTP薄片等之包裝材同等或其以上之阻氣性(氧氣透過係數：未達1×10-4 cm3 ‧mm/cm2 ‧24hr‧atm；水蒸氣透過度：未達1×10-4 g‧mm/cm2 ‧24hr‧atm)。
前述塗覆劑以相對於前述皮膜之縱截面(對皮膜表面而言為垂直截面)之面積而言，呈面配向的前述積層構造體所佔的面積比例為30%以上較佳，以35%以上更佳，以42%以上最佳。
另外，前述塗覆劑以高氫鍵結性樹脂與膨脹性黏土之質量比為4:6～6:4較佳。高氫鍵結性樹脂與膨脹性黏土之質量比為3:7以下時，塗覆劑之黏度變高，變得不易進行噴霧。此時，藉由降低塗覆劑之濃度，可進行噴霧，惟會有製造時間變長等之其他問題產生。此外，高氫鍵結性樹脂與膨脹性黏土之質量比為7:3以上時，變得無法得到與PTP薄片等之包裝材料同等或其以上之阻氣性。
「糖醇衍生物型界面活性劑」係指在分子內具有糖醇骨架之界面活性劑。糖醇之種類可列舉例如甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、海藻糖醇、肌醇、山梨糖醇等。於糖醇中疏水性基具有酯鍵結之構造者可列舉例如山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧伸烷基山梨醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、雙脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧伸烷基雙脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚丙三醇、聚丙三醇脂肪酸酯、丙三醇脂肪酸酯、聚氧伸烷基丙三醇脂肪酸酯等。
前述塗覆劑中所使用的糖醇衍生物型界面活性劑，以山梨醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯較佳，以山梨醇酐脂肪酸酯更佳。而且，於山梨醇酐脂肪酸酯中，以單酯物之比例高者較佳，以HLB值(Hydrophilic Lypophilic Balance)為4～10之範圍較佳。另外，構成該疏水基之醯基，可為飽和、不飽和、直鏈、支鏈中任何一種，以碳數12～18較佳。山梨醇酐脂肪酸酯例如山梨醇酐單月桂酸酯、山梨醇酐單棕櫚酸酯、山梨醇酐單油酸酯，適合使用於前述塗覆劑中。而且，前述之糖醇衍生物型界面活性劑，在不會降低阻氣性之範圍內，亦可組合此等使用。
前述塗覆劑中含有糖醇衍生物型界面活性劑時，高氫鍵結性樹脂與膨脹性黏土之質量比以2:8～5:5較佳，以2:8～4:6更佳，以2:8～3:7最佳。高氫鍵結性樹脂與膨脹性黏土之質量比為1:9以下時，被覆劑之黏度變高，變得不易進行被覆操作。此時，藉由添加溶劑以降低塗覆劑之濃度，可進行被覆處理，惟會另外產生製作時間變長的問題。此外，高氫鍵結性樹脂與膨脹性黏土之質量比為6:4以上時，無法得到與PTP薄片等之包裝材料同等或其以上之阻氣性。
前述糖醇衍生物型界面活性劑之含有率，係視前述高氫鍵結性樹脂與前述膨脹性黏土之比例而不同，以7～35%較佳，以10～30%更佳，以12～24%最佳。此處，「糖醇衍生物型界面活性劑之含有率」係表示對於高氫鍵結性樹脂與膨脹性黏土中添加糖醇衍生物型界面活性劑所得的混合物全體而言，糖醇衍生物型界面活性劑之比例(%)。藉由添加糖醇衍生物型界面活性劑，可容易地被覆於固態製劑，提高所得的皮膜之阻氣性，惟視高氫鍵結性樹脂與膨脹性黏土之質量比而定，糖醇衍生物型界面活性劑之含有率為6%以下或36%以上時，無法得到與PTP薄片等之包裝材料同等或其以上之阻氣性。
於前述塗覆劑中，在不會降低阻氣性的範圍內，亦可添加藥學上所容許的添加劑。例如添加甘露糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、果糖醇、葡萄糖、乳糖醇、異甘露糖醇、乳糖、新戊四醇、海藻糖醇或蔗糖等之糖類或糖醇類、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)或低取代度羥基丙基纖維素作為膨脹性崩壞劑時，可提高皮膜之崩壞性；添加檸檬酸三乙酯、聚乙二醇或丙三醇作為塑化劑時，可提高皮膜之強度。
此外，於前述塗覆劑中亦可另外添加該業者一般使用的添加劑。該添加劑例如植物萃取色素等之著色劑、氧化鈦、碳酸鈣、二氧化矽等之遮蔽劑。
本發明之固態製劑，其特徵為以前述之塗覆劑被覆。
前述固態製劑例如錠劑(包含舌下含劑、口腔內崩壞錠劑)、膠囊劑(包含軟膠囊、微膠囊)、顆粒劑、細粒劑、散劑、丸劑、糖漿劑、薄膜劑等。
前述固態製劑可為在具有由胃溶性或腸溶性高分子物質等所形成的其他皮膜之固態製劑的表面上，具有前述塗覆劑之皮膜者，亦可為具有前述塗覆劑之皮膜的固態製劑表面上具有由胃溶性或腸溶性高分子物質等所形成的其他皮膜者。
於下述中，以實施例具體地說明有關本發明，本發明不受下述實施例所限制。
實施例
膨脹性黏土之分散狀態、氧氣透過係數及水蒸氣透過度，係使用由塗覆劑所得的皮膜(薄膜)予以測定。
(膨脹性黏土之分散狀態的評估方法)
使用集束離子束法，藉由釓離子束使皮膜薄膜化(FB-2000A；Hitech Manufacture＆Service Co.)。使經薄膜化的皮膜以穿透式電子顯微鏡(H-9000UHR；Hitachi Hitech Manufacture ＆ Service Co.)觀察，以目視測定膨脹性黏土之積層數。
膨脹性黏土相對於皮膜之橫截面(對皮膜表面而言為平行的截面)進行面配向時，可得明顯符合焦點的顯微鏡影像，可觀察膨脹性黏土之單層(厚度約為1nm)及其積層構造體。另外，沒有進行面配向時，形成焦點模糊的顯微鏡影像。因此，相對於皮膜之橫截面進行面配向的膨脹性黏土之積層構造體的比例，藉由以符合焦點之該積層構造體的顯微鏡影像之面積除以觀察範圍(2.5μm×2.5μm之四方形)的面積求取。面積之數值化係藉由NIHimage的影像解析予以進行。
(氧氣透過係數之測定方法)
氧氣透過係數之測定，藉由該技術領域之標準規格之JIS K7126-1(2006)氣相層析法的氣體透過度試驗方法為基準，使用氧氣透過係數測定裝置(GTR-30XAD2及G2700T‧F；GTR Tech Co.)，在23±2℃之溫度、0%相對濕度(0%RH)與90%相對濕度(90%RH)之條件測定。於下述中，相對濕度簡稱為RH。
(水蒸氣透過度之測定方法)
水蒸氣透過度之測定，使該技術領域之標準規格的JIS K8123(1994)部分改變進行試驗。首先，使光透過以下述記載方法所調製的皮膜，以直徑為3.5cm之圓形切取沒有針孔的均勻厚度之部分，在任意的5處測定皮膜之厚度。然後，在鋁杯(直徑30mm)中加入3g氯化鈣(850～2000μm之粒度)，在鋁杯上依序承載切成圓形的皮膜與皮膜固定用圓環，在圓環上承載重物以使圓環固定，使在前述狀態下熔融的鏈烷石蠟流入鋁杯之邊緣。使鏈烷石蠟固定後，除去重物，量取鋁杯全部的質量作為開始時質量。然後，將鋁杯加入40℃、75%RH之恆溫槽中，每24小時取出以測定質量，使用下式求取水蒸氣透過係數。惟於下述記載的水蒸氣透過度之測定試驗中，皆為r=1.5cm、t=24小時，C=1atm。
水蒸氣透過度P(g‧mm/cm2 ‧24hr‧atm)=W‧A/B‧t‧C
W: 24小時所增加的質量(g)
A: 5處皮膜之厚度的平均值(mm)
B：透過面積πr2 (cm2 )
t：經過時間(時間)
C：氣壓(atm)
(參考例1)　聚乙烯醇系皮膜之調製
加入42.5質量份之水、7.5質量份之OPADRY II HP(註冊商標)(Japan Colorcon Co.)進行攪拌混合，製得分散液。然後，使該分散液注入底面平坦的聚丙烯製托盤中，在保持水平的狀態下、以50℃之烤箱進行一夜乾燥，製得皮膜。該皮膜係聚乙烯醇(PVA)系皮膜。於下述中，聚乙烯醇簡稱為PVA。
(參考例2)　改性PVA系皮膜之調製
加入45.0質量份之水、3.5質量份之POVACOAT(註冊商標)(日新化成公司)、1.0質量份之氧化鈦、0.5質量份之滑石進行攪拌混合，製得分散液，以與參考例1相同的方法製得皮膜。該皮膜為改性PVA系皮膜。
(參考例3)　羧基甲基纖維素鈉系皮膜之調製
加入46.5質量份之水、3.5質量份之OPAGLOS2(註冊商標)(Japan Colorcon Co.)進行攪拌混合，製得分散液，以與參考例1相同的方法製得皮膜。該皮膜為羧基甲基纖維素鈉(CMC)系皮膜。於下述中，羧基甲基纖維素鈉簡稱為CMC。
表1係表示測定於固態製劑被覆時所使用的參考例1～3之皮膜的氧氣透過係數與水蒸氣透過度之結果。
由表1可知，氧氣透過係數與水蒸氣透過度皆未達1×10-4 者，僅PTP包裝材料，於固態製劑被覆時所使用的參考例1～3之皮膜的阻氣性，與PTP包裝材料相比時顯著惡化。
(實施例1)
在42.55質量份之水中加入1.2質量份之PVA(EG-05；日本合成化學公司)、56.25質量份之3.2%膨土溶液，以均混器(Polydron Model KR)進行攪拌，製得分散液。3.2%膨土溶液係使用在經攪拌的968質量份之水中添加32質量份之膨土(KUNIPIA-F；KUNIMINE INDUSTRIES CO.)(陽離子交換能：115meq/100g)，以均混器予以均勻地混合，以濾紙進行吸引過濾者。於下述中，膨土簡稱為BT。
使該分散液以噴霧器噴霧於聚丙烯平衡平盤之裏面，直接以吹風機之溫風進行乾燥。重複進行數次噴霧器噴霧與吹風機乾燥後，在50℃之烤箱中使平衡平盤靜置一晚予以乾燥。然後，自平衡平盤剝離皮膜，製得實施例1之皮膜。
(實施例2)
在137.0質量份之水中加入2.64質量份之PVA(EG-05；日本合成化學公司)、192.5質量份之3.2%BT溶液及1.2質量份山梨醇酐單月桂酸酯(Span20；和光純藥公司)，以均混器(Polydron Model KR)進行攪拌，製得分散液。由該分散液以實施例1之方法製得實施例2之皮膜。
(比較例1)
在42.55質量份之水中加入1.2質量份之羥基丙基甲基纖維素(TC-5W；信越化學工業)、56.25質量份之3.2%BT溶液，以均混器(Polydron Model KR)進行攪拌，製得分散液。由此分散液以實施例1之方法製得比較例1之皮膜。
以下羥基丙基甲基纖維素簡稱為HPMC。
(比較例2)
在96.4質量份之水中加入10.0質量份之PVA，以攪拌機進行攪拌，製得分散液。由該分散液以實施例1之方法製得比較例2之皮膜。
(比較例3)
在56.7質量份之水中加入2.64質量份之PVA、6.16質量份之滑石及1.2質量份之山梨醇酐單月桂酸酯，以均混器進行攪拌，製得分散液。由該分散液以實施例1之方法製得比較例3之皮膜。
表2係表示測定於實施例1、2及比較例1～3所得之皮膜的氧氣透過係數與水蒸氣透過度之結果。
由結果可知，降低皮膜之氧氣透過係數及水蒸氣透過度，PVA(即高氫鍵結性樹脂者)較HPMC更具有顯著的效果(實施例1與比較例1相比)。而且，藉由在皮膜中含有BT(即膨脹性黏土)，皮膜之氧氣透過係數及水蒸氣透過度任一者皆顯著降低(實施例1與比較例2相比)，該作用於使用滑石取代BT時更為顯著(實施例2與比較例3相比)。由此等結果可知，實施例1及2中以一定比例含有PVA與BT之皮膜、及以一定比例含有BT與山梨醇酐單月桂酸酯之皮膜，係氧氣透過係數及水蒸氣透過度皆未達1×10-4 ，具有與PTP同等或其以上之阻氣性。
(皮膜之穿透式電子顯微鏡測定)
使用集束離子束法，以穿透式電子顯微鏡觀察實施例1及2之皮膜的縱截面。實施例1之顯微鏡影像如第1圖所示，實施例2之顯微鏡影像如第2圖所示。
(實施例3)
在51.6質量份之水中加入1.5質量份之PVA、46.9質量份之3.2%BT溶液，以實施例1之方法製得實施例3之皮膜。使用集束離子束法，以穿透式電子顯微鏡觀察實施例3之皮膜的截面。顯微鏡影像如第3圖所示。
(比較例4)
在33.5質量份之水中加入0.9質量份之PVA、65.6質量份之3.2%BT溶液，以實施例1之方法製得比較例4之皮膜，以實施例3之方法觀察皮膜的截面。顯微鏡影像如第4圖所示。
(比較例5)
在89.9質量份之水中加入2.25質量份之PVA、7.8質量份之3.2%BT溶液，以實施例1之方法製得比較例5之皮膜，以實施例3之方法觀察皮膜的截面。顯微鏡影像如第5圖所示。
表3係表示以於實施例1～3及比較例4及5所得的皮膜之BT的分散狀態以及氧氣透過係數及水蒸氣透過度者。
由前述結果可知，相對於皮膜之橫截面而言面配向的BT之積層構造體的比例佔有30%以上時，可得與PTP包裝材料同等或其以上之阻氣性。
(實施例4)
以表4所示之構成，混合水、PVA及BT溶液，以實施例1之方法製得皮膜，測定氧氣透過係數(23℃‧90%RH)及水蒸氣透過度(40℃‧75%RH)。
(比較例6)
以表4所示之構成，混合水、PVA及BT溶液，以實施例1之方法製得分散液。以實施例1之方法製得皮膜，測定氧氣透過係數(23℃‧90%RH)及水蒸氣透過度(40℃‧75%RH)。
表4顯示PVA與BT之質量比(PVA/BT)會影響氧氣透過係數及水蒸氣透過度。
由結果可知，PVA與BT之質量比(PVA/BT)為4:6～6:4(4/6～6/4)時，氧氣透過係數及水蒸氣透過度任一者皆未達1×10-4 ，可得與PTP包裝材料同等與其以上之阻氣性。
(實施例5～7及比較例7～9)
使水、PVA、BT溶液及各界面活性劑混合，以實施例2之方法製得分散液。以實施例1之方法製得皮膜，測定氧氣透過係數(23℃、90%RH)及水蒸氣透過度(40℃、75%RH)。
表5中顯示界面活性劑之種類會影響氧氣透過係數及水蒸氣透過度。使PVA與BT與界面活性劑之質量比(PVA/BT/界面活性劑)固定為26.4:61.6:12(26.4/61.6/12)，並進行評估。
結果可知，藉由添加山梨醇酐單月桂酸酯，添加山梨醇酐單棕櫚酸酯、山梨醇酐單油酸酯及蔗糖硬脂酸酯，氧氣透過係數及水蒸氣透過度皆未達1×10-4 ，可得與PTP包裝材料同等或其以上之阻氣性。此係教示糖醇衍生物型界面活性劑可提高阻氣性。
(實施例8～10)
以表6所示之構成，混合水、PVA、BT溶液及山梨醇酐單月桂酸酯，以實施例1之方法製得分散液。以實施例1之方法製得皮膜，測定氧氣透過係數(23℃‧90%RH)及水蒸氣透過度(40℃‧75%RH)。
(比較例10及11)
以表6所示之構成，混合水、PVA、BT溶液及山梨醇酐單月桂酸酯，以實施例2之方法製得分散液。以實施例1之方法製得皮膜，測定氧氣透過係數(23℃‧90%RH)及水蒸氣透過度(40℃‧75%RH)。
表6顯示PVA與BT之質量比(PVA/BT)會影響氧氣透過係數及水蒸氣透過度。而且，山梨醇酐單月桂酸酯之含有率任一者皆為12%。
結果可知，藉由添加山梨醇酐單月桂酸酯，PVA與BT之質量比(PVA/BT)2:8～5:5(2/8～5/5)時，氧氣透過係數及水蒸氣透過度皆未達1×10-4 ，可得與PTP包裝材料同等或其以上之阻氣性。
(實施例11及12以及比較例12)
以表7所示之構成，混合水、PVA、BT溶液及山梨醇酐單月桂酸酯，以實施例2之方法製得分散液。以實施例1之方法製得皮膜，測定氧氣透過係數(23℃‧90%RH)及水蒸氣透過度(40℃‧75%RH)。
表7顯示山梨醇酐單月桂酸酯之含有率會影響氧氣透過係數及水蒸氣透過度。使PVA與BT之質量比(PVA/BT)固定為5:5(5/5)，並進行評估。
由前述結果可知，PVA/BT=5/5時，山梨醇酐單月桂酸酯之含有率為0～24%範圍內，氧氣透過係數及水蒸氣透過度皆未達1×10-4 ，可得與PTP包裝材料同等或其以上之阻氣性。
(實施例13及14以及比較例13及14)
以表8所示之構成混合水、PVA、BT溶液及山梨醇酐單月桂酸酯，以實施例2之方法製得分散液。以實施例1之方法製得皮膜，測定氧氣透過係數(23℃‧90%RH)及水蒸氣透過度(40℃‧75%RH)。
表8顯示山梨醇酐單月桂酸酯之含有率會影響氧氣透過係數及水蒸氣透過度。而且，使PVA與BT之質量比(PVA/BT)固定為2:8(2/8)進行評估。
結果可知，PVA/BT=2/8時，山梨醇酐單月桂酸酯之含有率為12～36%範圍內，氧氣透過係數及水蒸氣透過度皆未達1×10-4 ，可得與PTP包裝材料同等或其以上之阻氣性。
(比較例15) (含抗壞血酸之錠劑的製造)
為評估相對於氧氣及水蒸氣之阻氣性，而製造含在氧氣及水蒸氣中不安定的抗壞血酸之錠劑。
首先，在攪拌造粒機中投入乳糖、結晶纖維素及羥基丙基纖維素-SL，且以溶解有硫酸銅‧5水合物之水進行造粒。使所得的造粒物在50℃下進行一夜乾燥處理，以濕式乾式整粒機予以粉碎，製得造粒物A。然後，將造粒物A與抗壞血酸投入攪拌造粒機中，以乙醇進行造粒後，在50℃下進行乾燥2小時，以濕式乾式整粒機進行粉碎，製得造粒物B。然後，使造粒物B、與低取代度羥基丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂混合，在旋轉打片機(菊水)中進行錠劑化，製得含抗壞血酸之錠劑(直徑8mm、12R)。以如所得的沒有以塗覆劑被覆的含抗壞血酸之錠劑作為比較例15。
(實施例15) (以實施例2之分散液被覆的含抗壞血酸之塗覆錠劑的製造)
在塗覆平盤(Hi-Coater mini；FREUNT Co.)中加入400g比較例15之抗壞血酸錠劑，以實施例2所調製的分散液作為塗覆劑，被覆於含抗壞血酸之錠劑。進行被覆塗覆劑直至塗覆厚度為60μm，製得含抗壞血酸之塗覆錠劑。以如此所得的以實施例2之分散液被覆的含抗壞血酸之塗覆錠劑作為實施例15。
(比較例16) (以參考例3之分散液被覆的含抗壞血酸之塗覆錠劑的製造) 在塗覆平盤(Hi-Coater mini；FREUNT Co.)中加入400g比較例15之抗壞血酸錠劑，以參考例3所調製的分散液作為塗覆劑，被覆於錠劑上。進行被覆塗覆劑直至塗覆厚度為60μm。以如此所得的以參考例3之分散液被覆的含抗壞血酸之塗覆錠劑作為比較例16。 (含抗壞血酸之塗覆錠劑的崩壞性)
使用溶出試驗器評估實施例15之含抗壞血酸的塗覆錠劑的崩壞性。換言之，將1片含抗壞血酸之塗覆錠劑投入900mL在37℃下加溫的水中，測定皮膜自錠劑表面開始剝離所需的時間。其結果，皮膜自錠劑表面開始剝離所需要的時間約為2分鐘。結果示唆實施例15之含抗壞血酸的塗覆錠劑，崩壞性優異，實施例2之分散液不僅適合被覆於徐放性製劑，且可被覆於速放性製劑。
(含抗壞血酸之塗覆錠劑的保存安定性)
使比較例15之含抗壞血酸的錠劑以及實施例15及比較例16之含抗壞血酸的塗覆錠劑，在25℃、95%RH之乾燥器內，在開放條件下或氣密條件下保存4週，評估經時性抗壞血酸之殘存率(藥物殘存率)。開放條件下係指在乾燥器中直接使各錠劑靜置，氣密條件下係指在具有塑膠製之中蓋與外蓋的玻璃平中加入各錠劑予以密封，在保持密封的狀態下靜置於乾燥器內。
第6圖係表示藥物殘存率之推移圖。第6圖中白三角(△)係在氣密條件下靜置的實施例15之含抗壞血酸的塗覆錠劑；黑三角(▲)係在開放條件下靜置的實施例15的含抗壞血酸的塗覆錠劑；白四角(□)係在氣密條件下靜置的比較例16之含抗壞血酸的塗覆錠劑；黑四角(■)係在開放條件下靜置的比較例16的含抗壞血酸的塗覆錠劑；白圓(○)係指在氣密條件下靜置的比較例15之含抗壞血酸的塗覆錠劑；黑圓(●)係在開放條件下靜置的比較例15之含抗壞血酸的塗覆錠劑的結果。而且，縱軸係指藥物殘存率(%)，橫軸係指保存期間(W)，W係指週。
相對於比較例15之含抗壞血酸之錠劑及比較例16之含抗壞血酸之塗覆錠劑在開放條件下藥物殘存率經時性降低而言，實施例15之含抗壞血酸之塗覆錠劑在開放條件下即使保存4週後沒有藥物分解的情形，可維持與在氣密條件下靜置時同等的安定性。結果可知，實施例15之含抗壞血酸之塗覆錠劑對氧氣及水蒸氣而言的阻氣性高。
(比較例17) (含溴化丙胺太林之錠劑的製造)
為評估阻氣性，而製造已知於無包裝狀態下極為不安定的含溴化丙胺太林之錠劑。為防止含溴化丙胺太林之錠劑(Methaphiline(註冊商標)；Eisai Co.)吸濕，在乾燥箱中使用乳缽予以粉碎，使藉由粉碎所得的錠劑之顆粒再度以旋轉打片機(菊水)進行錠劑化，製得含溴化丙胺太林之錠劑(直徑8mm、12R)。以如此所得的沒有以塗覆劑被覆的含溴化丙胺太林之錠劑作為比較例17。
(實施例16) (以實施例2之分散液被覆的含溴化丙胺太林之塗覆錠劑的製造)
在塗覆盤(Hi-Coater mini；Freunt Co.)中加入400g之比較例17之含溴化丙胺太林的錠劑，以實施例2所調製的分散液作為塗覆劑，被覆於含溴化丙胺太林之錠劑上。以塗覆劑被覆直至塗覆厚度成為60μm，製得含溴化丙胺太林之塗覆錠劑。以如此所得的含溴化丙胺太林之塗覆錠劑作為實施例16。
(比較例18) (以市售通用之塗覆處方液被覆的含溴化丙胺太林之塗覆錠劑的製造)
在蒸餾水中加入羥基丙基甲基纖維素2910‧氧化鈦‧MACROGOL 400混合物(Opadry OY-7300(註冊商標)；Colorcom Co.)予以溶解，製得市售通用之塗覆處方液。將400g之比較例17之含溴化丙胺太林之錠劑加入塗覆平盤(Hi-Coater mini；Freunt Co.)中，以市售通用之塗覆處方液作為塗覆劑被覆於錠劑。以塗覆劑被覆直至塗覆厚度成為60μm，製得含溴化丙胺太林之塗覆錠劑。以如此所得的含溴化丙胺太林之塗覆錠劑作為比較例18。
(比較例19) (以市售防濕處方液被覆的含溴化丙胺太林之錠劑的製造)
在蒸餾水(875g)中添加月桂基硫酸鈉(15g)，攪拌至完全溶解。然後，添加甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物E(Eudragit EPO(註冊商標)；DEGUSSA)(100g)進行攪拌，且在均勻分散的階段添加硬脂酸(10g)，再藉由攪拌製得市售防濕處方液。在塗覆平盤(Hi-Coater mini；Freunt Co.)中加入400g比較例17之含溴化丙胺太林的錠劑，以市售防濕處方液作為塗覆劑被覆於錠劑上。以塗覆劑被覆直至塗覆厚度成為60μm。以如此所得的含溴化丙胺太林之塗覆錠劑作為比較例19。
(比較例20) (溴化丙胺太林之糖衣錠劑)
以含溴化丙胺太林之錠劑(PRO-BANTHINE(註冊商標)；PFIZER Co.)作為溴化丙胺太林之糖衣錠劑，直接作為比較例20。
(含溴化丙胺太林之塗覆錠劑及溴化丙胺太林糖衣錠劑之保存安定性)
使比較例17之含溴化丙胺太林之錠劑、實施例16、比較例18及比較例19之含溴化丙胺太林之錠劑、以及比較例20之溴化丙胺太林糖衣錠劑的各錠劑，在30℃、75%RH之乾燥器中、開放條件下保存2個月，評估經時溴化丙胺太林之殘存率(藥物殘存率)。此處，開放條件下係指在玻璃瓶中加入各錠劑，一切沒有覆蓋下，直接靜置於乾燥器內。
第7圖係表示溴化丙胺太林之殘存率(藥物殘存率)之推移圖。第7圖中之白圓(○)係實施例16之含溴化丙胺太林之塗覆錠劑；黑圓(●)係比較例17之含溴化丙胺太林的錠劑；黑四角(■)係比較例18的含溴化丙胺太林之錠劑；黑三角(▲)係比較例19的含溴化丙胺太林之塗覆錠劑；白三角(△)係比較例20之溴化丙胺太林糖衣錠劑的結果。而且，縱軸係指藥物殘存率(%)，橫軸係指保存期間(W)，W係指週。
結果可知，相對於比較例17之含溴化丙胺太林之錠劑以及比較例18及比較例19之各含溴化丙胺太林之塗覆錠劑，在開放條件下保存4週後，藥物殘存率顯著降低而言，實施例16之含溴化丙胺太林之錠劑及比較例20之溴化丙胺太林糖衣錠劑，在開放條件下保存4週後藥物仍沒有分解情形。
而且，實施例16之含溴化丙胺太林之塗覆錠劑及比較例20之溴化丙胺太林糖衣錠劑，在開放條件下保存8週後，雖有藥物殘存率輕微的降低情形，惟兩者之藥物殘存率沒有顯著的不同，可知實施例16之含溴化丙胺太林之塗覆錠劑，與溴化丙胺太林糖衣錠劑同等水準的高阻氣性。
此外，比較例20之溴化丙胺太林糖衣錠劑可確認在開放條件下保存8小時後有起因於糖衣溶解之玻璃瓶壁及溴化丙胺太林糖衣錠劑間之附著情形，品質惡化，惟實施例16之含溴化丙胺太林之塗覆錠劑未看到在玻璃瓶壁及含溴化丙胺太林之塗覆錠劑彼此間的附著情形，實施例16之含溴化丙胺太林之塗覆錠劑在30℃、75%RH之開放條件下，較比較例20之溴化丙胺太林糖衣錠劑具有更為優異的外觀安定性。
由上述之實施例可知，本發明之阻氣塗覆劑作為具有相對於固態製劑而言的適用性塗覆劑極為有用，特別是作為含有對氧氣或水蒸氣不安定的藥物之固態製劑的皮膜極為有用。
 產業上之利用價值
本發明之塗覆劑，作為固態製劑之塗覆劑極為有用，特別是作為對含有氧氣或水蒸氣不安定的藥物之固態製劑的皮膜極為有用。
第1圖係實施例1之皮膜的集束離子束穿透式電子顯微鏡影像。
第2圖係實施例2之皮膜的集束離子束穿透式電子顯微鏡影像。
第3圖係實施例3之皮膜的集束離子束穿透式電子顯微鏡影像。
第4圖係比較例4之皮膜的集束離子束穿透式電子顯微鏡影像。
第5圖係比較例5之皮膜的集束離子束穿透式電子顯微鏡影像。
第6圖係表示抗壞血酸錠劑之藥物殘存率的推移圖。
第7圖係表示溴化丙胺太林(propantheline bromide)錠劑之藥物殘存率的推移圖。

Claims (5)

  1. 一種固態製劑用之塗覆劑，其特徵為含有聚乙烯醇、與膨土或矽酸鎂鋁，該聚乙烯醇與該膨土或該矽酸鎂鋁之質量比為4：6~6：4；當其被覆於固態製劑上而予以乾燥時，該膨土或該矽酸鎂鋁之積層構造體進行面配向，且形成分散成網目狀之皮膜；相對於該皮膜之縱截面的面積而言，經面配向的該積層構造體所佔的面積比例為30%以上。
  2. 一種固態製劑用之塗覆劑，其特徵為含有聚乙烯醇、與膨土或矽酸鎂鋁、與糖醇衍生物型界面活性劑，該聚乙烯醇與該膨土或該矽酸鎂鋁之質量比為2：8~5：5；當其被覆於固態製劑上而予以乾燥時，該膨土或該矽酸鎂鋁之積層構造體進行面配向，且形成分散成網目狀之皮膜；相對於該皮膜之縱截面的面積而言，經面配向的該積層構造體所佔的面積比例為30%以上。
  3. 如申請專利範圍第2項之塗覆劑，其中該糖醇衍生物型界面活性劑之含有率為7~35%。
  4. 如申請專利範圍第2或3項之塗覆劑，其中該糖醇衍生物型界面活性劑為山梨醇酐脂肪酸酯。
  5. 一種固態製劑，其係經如申請專利範圍第1~4項中任一項之塗覆劑所被覆。
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