TWI658842B - 固體製劑用之被覆劑以及由其所形成之被膜及被覆固體製劑 - Google Patents

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Abstract

本發明之目的為提供確保快速崩解性，同時亦對固體製劑賦予氣體阻隔性之被覆劑及由其所形成之被膜，以及提供保持快速崩解性及氣體阻隔性，並且在加濕條件下於被膜不產生龜裂的被覆固體製劑。本發明提供一種固體製劑用之被覆劑，其包含乳糖及膨潤性黏土，但不含水溶性高分子，上述膨潤性黏土之重量為固體成分重量之20~50%。

Description

固體製劑用之被覆劑以及由其所形成之被膜及被覆固體製劑
本發明係關於固體製劑用之被覆劑以及由其所形成之被膜及被覆固體製劑。
近年來，就因疾病、年齡增加、唾液分泌量降低等原因而吞嚥功能降低之患者所容易服用之醫藥品的劑型而言，正進行於口腔內迅速崩解之口腔內崩解性錠劑的開發。
就口腔內崩解性錠劑之被膜而言，據報導有：對具有一定以上硬度之口腔內崩解性錠劑，使用包含水溶性高分子之被覆劑(coating agent)而施加被膜的方法(專利文獻1)、使用包含聚乙烯醇衍生物及特定水溶性物質之被覆劑而施加被膜的方法(專利文獻2)及包含特定之糖質及水不溶性無機化合物或水不溶性脂肪酸的被膜(專利文獻3)。
另一方面，已知許多醫藥品對氧或水蒸氣不安定，若在無包裝之狀態下放置，則其約4成會發生某 種變化，成為醫藥品之品質上、致命性的問題。因此，市售醫藥品，尤其是固體製劑幾乎全部藉由PTP(擠壓包裝(press-through pack))片材等包裝材料包裝，以杜絕氧及水蒸氣。近年來，正開發水蒸氣阻隔性(防濕性)及氧阻隔性優良之積層有聚偏二氯乙烯的PTP片材，並予以實用化。
就提高固體製劑對氧或水蒸氣之安定性的手法而言，將固體製劑加糖衣之手法、或用高分子物質進行薄膜被覆之手法正被實用化。
已知前者之糖衣，係以蔗糖為主成分之被膜，氣體阻隔性高，外觀美好。就此種糖衣而言，據報導有添加蒙脫石等無機高分子物質之糖衣劑(專利文獻4)及含薄荷醇之咀嚼錠之藉由糖或無糖被覆的糖衣錠(專利文獻5)。
在後者之薄膜被覆的手法中，就發揮氧阻隔性之高分子物質而言，已知有聚乙烯醇或羧甲基纖維素鈉，就發揮水蒸氣阻隔性之高分子物質而言，已知有甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物E(Eudragit EPO(註冊商標)；Degussa公司)。
最近，就氣體阻隔性能更為提高之被膜而言，亦報導關於將高氫鍵性樹脂及膨潤性黏土以特定構造體均勻地分散之被膜(專利文獻6)及由包含聚乙二醇及膨潤性黏土之被覆劑所形成的被膜(專利文獻7)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開2010-248106號公報
[專利文獻2]國際公開第2010/113841A1號
[專利文獻3]國際公開第2012/147873A1號
[專利文獻4]日本特開昭51-57814號公報
[專利文獻5]日本特開2003-125706號公報
[專利文獻6]國際公開第2010/074223A1號
[專利文獻7]國際公開第2012/029820A1號
然而，由於固體製劑之快速崩解性與高錠劑硬度為相反之特性，口腔內崩解性錠劑被指摘呈現錠劑硬度不足或高磨損性，付諸於自動包裝機時產生錠劑之缺損、裂痕，在調劑現場之操作面有問題。再者，現狀為於自動包裝機內，由於錠劑係以非包裝形態保存，容易受到光、溫度、濕度等保存環境之影響，對此等外在環境耐性弱之藥物無法適應。為了解決此問題，例如，於專利文獻1及2所記載之被膜，記載賦予快速崩解性，於專利文獻3所記載之被膜，記載除提高快速崩解性之外，亦提高遮光性或防濕性。然而，專利文獻1及2雖有關於被膜之龜裂的記載，然而針對防濕性並無記載。又，專利文獻3中，雖有關於防濕性的記載，然而針對顯示防濕性能之實測值則完全沒有揭示，再者，關於膜之龜裂，並無記載。
另一方面，雖考慮藉由使用專利文獻6及7 所記載之被覆劑，形成具有氣體阻隔性能之被膜，而將水分等遮斷，以圖安定化，然而在將賦予氣體阻隔性能之被覆劑應用於口腔內崩解性錠劑的情況，擔心由於被膜所造成的延遲崩解，且難以改善。再者，口腔內崩解性錠劑，由於添加吸濕性之賦形劑或強靭之崩解劑，賦予快速崩解性，在加濕條件下，多數口腔內崩解性錠劑會發生體積膨脹，在將口腔內崩解性錠劑被覆之情況，必須對被膜賦予能耐受錠劑膨脹的強度。
如此，同時實現快速崩解性及氣體阻隔性 之被覆劑仍未被知道，若考慮水之浸入過程，則認為難以同時達成兩種特性。
再者，如專利文獻4及5所記載，在使用糖衣 之被膜的情況，由於係重覆以糖衣機(coating pan)沾附液體、展延及乾燥步驟而被覆，不僅製造時需要長時間，並且擔心錠劑本身之大型化或被膜所造成之延遲崩解。
因此，本發明之目的為提供確保快速崩解 性，同時對固體製劑賦予氣體阻隔性之被覆劑及由其所形成之被膜。又，本發明之目的為提供保持快速崩解性及氣體阻隔性，並且在加濕條件下於被膜不會產生龜裂的被覆固體製劑。
本發明人等，為了解決上述課題而重覆專心檢討的結果，發現可形成確保優良之崩解性，同時具有氣體阻隔性，於加濕條件下不產生龜裂之被膜的固體製劑用之被覆劑。再者，發現經該被膜被覆之口腔內崩 解性被覆錠劑，具有快速崩解性、於加濕條件下之錠劑物性改善及水不安定藥物的安定化效果。
亦即，本發明係關於下述(1)~(11)之發明。
(1)一種固體製劑用之被覆劑，其包含乳糖及膨潤性黏土，但不含水溶性高分子，上述膨潤性黏土之重量為固體成分重量之20~50%。
(2)如(1)記載之被覆劑，其中上述膨潤性黏土為膨潤土(bentonite)或矽酸鎂鋁。
(3)如(1)或(2)記載之被覆劑，其含有選自包含白糖、海藻糖、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、麥芽糖、乳糖醇(lactitol)、果糖及葡萄糖之群組中的糖質。
(4)如(1)至(3)中任一項記載之被覆劑，其中上述乳糖之重量為固體成分重量之10~70%。
(5)如(3)記載之被覆劑，其中上述乳糖及上述糖質之總重量為固體成分重量之30~80%。
(6)如(3)至(5)中任一項記載之被覆劑，其中上述膨潤性黏土之重量：上述乳糖之重量=1：0.5~1：4，並且上述膨潤性黏土之重量：上述糖質之重量=1：0.2~1：4。
(7)一種被膜，其係由如(1)至(6)中任一項記載之被覆劑所形成。
(8)如(7)記載之被膜，其係在口腔內於小於18秒內崩解。
(9)一種被覆固體製劑，其中將如(7)或(8)記載之被膜形成於固體製劑之表面。
(10)如(9)記載之被覆固體製劑，其中上述被膜之重量為上述固體製劑之重量的2~10%。
(11)如(9)或(10)中任一項記載之被覆固體製劑，其為口腔內崩解性被覆錠劑。
若依照本發明，可提供確保快速崩解性，同時藉由被膜之氣體阻隔性，而抑制由氧、濕度等外在環境因子所造成之錠劑之硬度降低、磨損度增加、藥物之物理化學性變化的被覆劑以及由該被覆劑所形成之被膜及被覆固體製劑。再者，在對口腔內崩解性錠劑施行被覆之情況，可提供具有在口腔內之快速崩解性及氣體阻隔性，即使於加濕條件下於被膜亦不產生龜裂的口腔內崩解性錠劑。
第1圖係顯示將保存期間為0小時之參考例2及實施例14的重量當作100%時，隨著保存期間經過，參考例2及實施例14之重量增加率之變化的圖。
第2圖係顯示未被覆之丙戊酸鈉(sodium valproate)錠、及實施例15所得到之被覆丙戊酸鈉錠之經時性溶出率之變化的圖。
第3圖係顯示針對未被覆之奧洛他定(olopatadine)薄膜製劑(A)、氯雷他定(loratadine)薄膜製劑(C)、實施例16(B)及實施例17(D)，比較保存前之外觀照片，及於40℃、相對濕度75%之條件下保存1日後之外觀照片的圖。
[實施發明之形態]
以下，針對用於實施本發明用之實施形態加以說明。但是，本發明並不限定於以下之實施形態。又，只要未特別註明，「%」係表示「質量%(w/w%)」。
本發明之固體製劑用被覆劑之特徵為：包含乳糖及膨潤性黏土，但是不含水溶性高分子，上述膨潤性黏土之重量為固體成分重量之20~50%。
固體製劑意指以成為固體之方式製劑化之含有藥物的醫藥品，可列舉如：錠劑(包含舌下錠、口腔內崩解性錠劑)、膠囊劑(包含軟膠囊、微膠囊)、顆粒劑、細粒劑、散劑、丸劑、片劑(troche)或薄膜製劑。
由本發明之被覆劑所形成之被膜可形成在具有包含一般水溶性高分子及胃溶性或腸溶性高分子等之其他被膜的固體製劑之表面上，或者亦可在具有本發明之被膜之固體製劑的表面上，形成包含一般水溶性高分子、胃溶性或腸溶性高分子等之其他被膜。
本發明之氣體阻隔性之被膜意指具有下述效果之固體製劑表面上之被膜：於保存固體製劑時，該被膜遮斷氧、濕度等外在環境因子浸入固體製劑內，或者該被膜遮斷固體製劑內部所產生之臭氣或昇華性物質等而不釋出至外部。
將本發明之被膜形成在固體製劑之表面上的操作包含：調製被覆劑之步驟、及被覆於固體製劑之步驟。更詳細而言，只要調製形成本發明之被膜用的被覆劑，噴霧或塗布在固體製劑之表面，再將被覆劑所含 之溶劑乾燥除去即可。被覆劑之固體成分重量意指除去被覆劑所含之溶劑的重量。
調製被覆劑之步驟，可對於加入水或乙醇 、甲醇等溶劑使膨潤性黏土膨潤而成之分散液，添加乳糖等之粉末並使其溶解或分散，或者混合另外溶解或分散有乳糖等之液體而調製。此等溶劑可單獨使用或混合使用。就使膨潤性黏土膨潤而成之分散液的調製方法而言，可列舉如：將膨潤性黏土懸浮於分散媒，再用均質機等攪拌而成之分散液，然而在將此分散液過濾之情況，以分散為全部膨潤性黏土均能通過濾紙之程度的狀態為較佳。再者，就使用於上述過濾操作之濾紙而言，可列舉如：玻璃纖維濾紙GF/D(粒子保持能力2.7μm；Whatman公司)。
使用被覆劑將被膜被覆於固體製劑之表面 的步驟，可使用一般所使用的裝置。若固體製劑為顆粒狀或粉末狀，可列舉如：流動層被覆機或轉動流動層被覆機之使用。若固體製劑為錠劑，可使用例如盤式被覆裝置等。運轉條件無特別限制，然而在磨損性高之錠劑的情況，藉由將盤之旋轉數設定成較通常更低速，即使於錠劑之邊緣部分亦可均勻地形成被膜。所形成之被膜的厚度，雖然依據製劑之形狀或大小而異，然而從氣體阻隔性及快速崩解性之觀點而言，以20~200μm左右為較佳。
在因含有對水非常不安定之藥物之固體製 劑或強力崩解劑的吸濕等，而於被覆步驟中產生物理化 學性變化之情況，使用使溶解速度快之水溶性物質溶解於單獨乙醇或水之混合液而成的被覆劑而形成薄的被膜(底塗層)後，再形成本發明之被膜，藉此可抑制於被覆步驟中之吸濕分解。
本發明之被膜之重量，雖依據製劑之形狀 或大小而異，然而從氣體阻隔性及快速崩解性之觀點而言，係以所被覆之固體製劑之重量之2~10%為較佳，以3~9%為更佳，以4~6%為再更佳。小於2%，則氣體阻隔性變得不充分；超過10%，則崩解性變得不充分。
由本發明之被覆劑所形成之被膜由於兼具 快速崩解性及氣體阻隔性，而且可連續地製造，故亦可代替糖衣而使用於錠劑之被覆。於固體製劑中，尤其是對強烈要求兼具快速崩解性及氣體阻隔性之口腔內崩解性錠劑的被覆，本發明之被膜的利用價值高。
就將由本發明之被覆劑所形成的被膜使用 於薄膜製劑的情況而言，可在被覆劑中含有藥物而形成含有藥物之被膜，或者在含有藥物之薄膜製劑的外表面形成被膜。本發明之被膜，由於兼具快速崩解性及氣體阻隔性，可防止由吸濕所造成之形狀變化或黏著性的表現。
口腔內崩解性錠劑之口腔內崩解時間，係 測定在健康成人男性及女性之口腔內，不服用水，不咀嚼錠劑，而藉由唾液使錠劑至完全崩解之時間，藉由3名以上測定者之平均值，可得到客觀的值。其中，錠劑完全崩解意指在口腔內變得感覺不到異物感的時點。口 腔內崩解性錠劑，如Patricia Van Arnum，“Advancing ODT Technology”Pharmaceutical Technology,Vol.3，No.10 pp.66-76，2007(藥學技術，「進展之ODT技術」，阿爾南姆著，3卷10號66~76頁，發行日2007年10月2日)所記載，一般係設計成於口腔內，無水情況下，於60秒以內崩解。因此，使用本發明之被覆劑被覆之口腔內崩解性被覆錠劑的口腔內崩解時間，只要小於60秒即可，以小於50秒為較佳，以小於40秒為更佳。
被膜之口腔內崩解時間，可首先測定口腔 內崩解性被覆錠劑之口腔內崩解時間，另外測定將口腔內崩解性被覆錠劑之被膜切削之內核部分的口腔內崩解時間，從口腔內崩解性被覆錠劑之崩解時間，減去內核部分之崩解時間的時間而求得。如沖本著，時報出版，月刊藥事第50卷11號47~55頁(發行日2008年10月1日)所記載，由於市售品之口腔內崩解性錠劑的口腔內崩解時間為10秒至42秒左右，為了使口腔內崩解性被覆錠劑之口腔內崩解時間小於60秒，只要被膜之口腔內崩解時間小於18秒即可，而以小於15秒為較佳，以小於12秒為更佳。再者，被覆本發明之被膜的口腔內崩解性被覆錠劑，不限定無水服用，亦可與水一起服用。
在使用本發明之被覆劑將口腔內崩解性錠 劑被覆的情況，為內核之口腔內崩解性錠劑，只要在口腔內之崩解時間為1~42秒左右，關於製法、組成則無特別限制。例如，可使用藉由直接打錠法、間接打錠法及模鑄成形法等製劑領域中慣用的方法而製造者。就此種 製法而言，可列舉如：將濕潤之粒子打錠而得到多孔性錠劑的製法，或利用糖類結晶化等物理化學性質的製法，使用凍結乾燥技術的製法，利用交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)等崩解劑的製法，或使用外部潤滑劑法的製法等。尤其，利用交聯聚乙烯吡咯烷酮等崩解劑之口腔內崩解性錠劑，由於在加濕條件下容易引起體積膨脹及錠劑硬度之降低，利用價值高。
由本發明之被覆劑所形成的被膜，即使在 固體製劑因於加濕條件下吸濕而膨脹的情況，於被膜亦難以產生龜裂。此係藉由被膜之氣體阻隔性，而抑制固體製劑之由吸濕所造成的膨脹，同時被膜具有適度強度之故。被膜有無龜裂，可藉由將經被覆之固體製劑於40℃、75%RH(相對溼度)之氣體環境下放置1日，觀察被膜之外觀而評價。
由本發明之被覆劑所形成的被膜，具有與 市售具有防濕性能之被膜同等以上的防濕性能。此種被膜之水蒸氣透過度為5×10-4g．mm/cm2．24hr．atm以下，而以3×10-4g．mm/cm2．24hr．atm以下為更佳。
本發明中所用之乳糖可為無水物，亦可為 水合物，然而以水合物為較佳。藉由使用乳糖，在被覆步驟之製造性高，具有快速崩解性，可發揮氣體阻隔性。乳糖之重量係以被覆劑之固體成分重量的10~70%為較佳，以30~70%為更佳，以40~70%為再更佳。
在本發明之被覆劑中，可進一步含有選自 包含白糖、海藻糖、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、麥 芽糖、乳糖醇、果糖及葡萄糖之群組中的糖質。乳糖及糖質之總重量係以固體成分重量之10~80%為較佳，以30~80%為更佳，以50~80%為再更佳。尤其是藉由含有海藻糖，被膜之強度提高，因而較佳。
本發明中所用之膨潤性黏土意指具有膨潤 性之黏土，具體而言，可列舉：貝得石(beidellite)、綠脫石(nontronite)、皂石(saponite)、鋰蒙脫石(hectorite)、鋅膨潤石(sauconite)、膨潤土及矽酸鎂鋁等膨潤石(smectite)，其中以膨潤土或矽酸鎂鋁為較佳。此等只要使用一般市售者即可，就膨潤土或矽酸鎂鋁之具體商品而言，可列舉如：Kunipia(註冊商標)F(KUNIMINE INDUSTRIES股份有限公司)、VEEGUM(註冊商標)系列(顆粒、F、HV顆粒、HS顆粒、K顆粒；Vanderbilt公司)、Polargel(NF、T、HV；Volclay Japan股份有限公司)、Hectabrite及Hectalite等。再者，此等具體例中可使用1種或將2種以上組合而使用。
膨潤性黏土以均勻地分散在被膜中為較佳 。「均勻地分散」，意指最佳為膨潤性黏土作為1層之帶狀構造體而分散的狀態，然而在使用於通常醫藥品製造之製造機器中，難以剝離至1層為止。實際上，膨潤性黏土以作為帶狀積層構造體分散的狀態為較佳，其中該帶狀積層構造體係帶狀構造體積層10~100層而成，該帶狀積層構造體之積層數以較少為較佳。亦即由於被膜中膨潤性黏土均勻地分散，藉由氣體之迷宮效應(labyrinth effect)，可得到高氣體阻隔性。
膨潤性黏土之重量，只要為被覆劑之固體 成分重量之20~50%即可，而以20~45%為較佳，以20~40%為更佳。膨潤性黏土之重量若小於被覆劑之固體成分重量之20%，則失去藉由膨潤性黏土所產生之成膜性，於加濕條件下於被膜發生龜裂，氣體阻隔性降低。 又，膨潤性黏土之重量超過被覆劑之固體成分重量之50%，則崩解時間會延遲。
在本發明之被覆劑中，以膨潤性黏土之重 量：乳糖之重量=1：0.5~1：4為較佳，更佳為膨潤性黏土之重量：乳糖之重量=1：0.5~1：4，並且若膨潤性黏土之重量：糖質之重量=1：0.2~1：4，從氣體阻隔性及快速崩解性之觀點而言為較佳，膨潤性黏土之重量：乳糖之重量=1：1~1：3，並且膨潤性黏土之重量：糖質之重量=1：0.2~1：3為更佳，膨潤性黏土之重量：乳糖之重量=1：1.5~1：2.5，並且膨潤性黏土之重量：糖質之重量=1：0.2~1：1為再更佳。
本發明之被覆劑及由其所形成之被膜，以 不含水溶性高分子為特徵，可得到以下述作為目的之被膜：不含先前被覆劑及由其所形成之被膜中一般所含之水溶性高分子，形成確保快速崩解性、且具氣體阻隔性之被膜，在加濕條件下於被膜不產生龜裂。在本發明中，「不含」意指完全不含，或即使含有亦為微量，為無法扮演被膜角色之程度的量，為不被認為實質上含有的量。再者，就本發明之被膜中所不含之水溶性高分子而言，可列舉明膠及阿拉伯膠等天然高分子類、羥丙基纖 維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物以及聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及聚乙二醇(平均分子量950~25000)等合成高分子等。
在本發明之被覆劑及由其所形成之被膜中 ，除上述之成分外，可視需要在無損於本發明之效果的範圍內，添加藥學上容許之添加劑。就該添加劑而言，可列舉如：調味劑、香料、著色劑、潤滑劑及遮光劑等。例如就調味劑而言，可列舉：阿斯巴甜、蔗糖素、糖精鈉、甘草酸苷二鉀、甜菊、索馬甜及檸檬酸等。例如就香料而言，可列舉：薄荷醇、薄荷、檸檬、檸檬萊姆、柳橙、薄荷油及各種風味劑等。例如就著色劑而言，可列舉：焦油系色素、薑黃萃取液、焦糖、胡蘿蔔素溶液、β-胡蘿蔔素、銅葉綠素及核黃素等。例如就潤滑劑而言，可列舉：甘油、流動石蠟、聚矽氧、各種界面活性劑及蠟類等。例如就遮光劑而言，可列舉：氧化鈦、三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、黒氧化鐵及滑石等。此等添加劑為例示者，無任何限定。又，在本發明之被膜的外表面，亦可添加該添加劑。
再者，固體製劑為錠劑或膠囊之情況，可 使用油墨，藉由凹版膠版印刷(gravure offset printing)、噴墨印刷及UV雷射印刷等，將識別性高之文字等印字在被膜之外表面。
本發明之固體製劑中所含有的藥物，無必要特別限定，只要為具有藥理活性之藥物，即無限制。尤其是對於對水分、氧於物理化學上不安定之藥物，本 發明之被覆劑及由其所形成之被膜的利用價值高。
[實施例]
以下，為了闡明本發明之優良效果，使用實施例加以說明，然而本發明並不受其限制。
(口腔內崩解時間之測定)
藉由包含健康成人男性及女性之3名測定者，而測定口腔內崩解時間。將由口腔內崩解性被覆錠劑之口腔內崩解時間減去核錠之口腔內崩解時間的時間，作為被膜之口腔內崩解時間而算出。
(加濕條件下之被膜龜裂)
於40℃、75%RH保存1日後，以目視觀察錠劑，評價被膜有無龜裂。
(使用單膜之水蒸氣透過度的測定)
將被覆劑於剝離薄膜上重覆噴霧、乾燥而形成單膜。水蒸氣透過度係將JIS K8123(1994)改變一部分而測定。具體而言，選擇無針孔之厚度均勻部分，以直徑成為3.5cm的方式切取圓形，測定於任意5處單膜之厚度。繼而，將3g之氯化鈣(850~2000μm之粒度)加入鋁杯(直徑30mm)中，在鋁杯上依序裝載切取成圓形之單膜及單膜固定用之環，在環上放置砝碼而將環固定，以此狀態將熔融之石蠟流入鋁杯之邊緣。石蠟固化後，去除砝碼，量取鋁杯全體之質量，作為開始時質量。然後，將鋁杯放入40℃、75%RH之恆溫槽中，每24小時取出而測定質量，使用以下之式1，算出水蒸氣透過係數。在以下所記載之水蒸氣透過度的測定試驗中，r=1.5cm，t=24小時 ，C=1atm。
水蒸氣透過度P(g．mm/cm2．24hr．atm)=(W×A)/(B×t×C)．．．式1
W：於24小時增加之質量(g)
A：5處薄膜厚度之平均值(mm)
B：透過面積πr2(cm2)
t：經過時間(小時)
C：氣壓(atm)
就具有市售之防濕性能的被膜而言，測定OPADRY(註冊商標)AMB及EUDRAGIT(註冊商標)EPO之水蒸氣透過度的結果，分別為5.2×10-4、2.6×10-4g．mm/cm2．24hr．atm。其中將被膜之防濕性能藉由以下之2階段判定。
○：水蒸氣透過度為3×10-4g．mm/cm2．24hr．atm以下，亦即與市售之具有防濕性能之被膜具有同等以上防濕性能的被膜。
×：水蒸氣透過度超過3×10-4g．mm/cm2．24hr．atm，亦即具有比市售之具有防濕性能之被膜差之防濕性能的被膜。
(氧透過係數之測定方法)
藉由本發明之醫藥固體製劑用被覆劑所形成之被膜的氧透過係數，係基於依據JIS K7126-1(2006)氣體層析法之氣體透過試驗方法，使用氧透過係數測定裝置(GTR-30XAD2G及2700T．F；GTR Tec公司)，以23±2℃之溫度、90%相對濕度(90%RH)之條件測定。
(參考例1)口腔內崩解性錠劑(核錠)之製造
將122.6225重量份(以下簡稱為「份」；以下在無特別聲明之情況，亦相同)之甘露醇(PEARLITOL(註冊商標)；Roquette Japan公司)、0.0025份之納呋拉啡(nalfurafine)鹽酸鹽、0.225份之硫代硫酸鈉水合物、6.5份之交聯聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon(註冊商標)CL；BASF公司)投入流動層造粒機(FLO-5；Freund產業)，製造造粒顆粒。繼而，使用COMIL(197S；Powrex公司)處理，得到整粒顆粒。相對於129.35份之整粒顆粒，將0.65份之硬脂酸鎂(大平化學產業)混合，得到打錠用顆粒。使用打錠機(Correct19；菊水製作所)將打錠用顆粒製成130mg之7mmφSR錠劑。本錠劑之口腔內崩解時間為9秒。
(參考例2)吸濕性口腔內崩解性錠劑(核錠)之製造
將26.3份之甘露醇(PEARLITOL(註冊商標)；Roquette Japan公司)、1.5份之羥丙基纖維素(HPC-L；日本曹達公司)、0.2份之N-[(5R,6R,14S)-17-(環丙基甲基)-4,5-環氧-3,14-二羥基嗎啡喃-6-基]酞醯亞胺投入流動層造粒機，製造造粒顆粒。繼而，使用COMIL處理，得到整粒顆粒。相對於28份之整粒顆粒，將94.2份之粉末山梨醇(NEOSORB(註冊商標)；Roquette Japan公司)、6.5份之交聯聚乙烯吡咯烷酮混合後，將1.3份之硬脂酸鎂混合，得到打錠用顆粒。使用打錠機將打錠用顆粒製成130mg之7mmφWR錠劑。本錠劑之口腔內崩解時間為41秒。
(實施例1)
將30份之膨潤土(Kunipia(註冊商標)F；KUNIMINE INDUSTRIES)加入蒸餾水，以均質機(Polytron Model KR)攪拌，使用玻璃纖維濾紙GF/D(Whatman公司)進行抽氣過濾(suction filtration)，得到3%膨潤土分散液。將60份之乳糖(乳糖水合物Pharmtose200M，DMV)、10份之海藻糖(海藻糖100；林原股份有限公司)加入3%膨潤土分散液(就膨潤土而言為30份)中，進一步添加蒸餾水並攪拌，調製固體成分為6重量%之被覆劑。將200g之參考例1之口腔內崩解性錠劑投入薄膜被覆機(DRC-200；Powrex公司)，將被覆劑噴霧，作成分別相對於130mg之錠劑具有3.9mg、7.8mg、11.7mg之被膜的133.9mg(被覆率3重量%)、137.8mg(被覆率6重量%)、141.7mg(被覆率9重量%)之口腔內崩解性被覆錠劑。
(實施例2)
除了將實施例1之被覆劑的組成變更為包含20份之膨潤土、10份之乳糖及70份之海藻糖之固體成分為6重量%的水分散液以外，以同樣之操作進行被覆(被覆率6重量%)。
(實施例3)
除了將實施例1之被覆劑的組成變更為包含40份之膨潤土、50份之乳糖及10份之海藻糖之固體成分為6重量%的水分散液以外，以同樣之操作進行被覆(被覆率6重量%)。
(實施例4)
除了將實施例1之被覆劑的組成變更為包含50份之膨潤土、40份之乳糖及10份之海藻糖之固體成分為6重量%的水分散液以外，以同樣之操作進行被覆(被覆率6重量%)。
(比較例1)
除了將實施例1之被覆劑的組成變更為包含10份之膨潤土、80份之乳糖及10份之海藻糖之固體成分為6重量%的水分散液以外，以同樣之操作被覆(被覆率6重量%)。
(比較例2)
除了將實施例1之被覆劑的組成變更為包含60份之膨潤土、30份之乳糖及10份之海藻糖之固體成分為6重量%的水分散液以外，以同樣之操作進行被覆(被覆率6重量%)。
表1係針對比較例1及2以及實施例1~4所得到之口腔內崩解性被覆錠劑，顯示其性能及被膜組成者。
(比較例3)
除了將實施例1之被覆劑的組成變更為包含40份之膨潤土、50份之乳糖及10份之聚乙烯醇(4-88；Merck公司)之固體成分為4重量%的水分散液以外，以同樣之操作進行被覆(被覆率6重量%)。
(比較例4)
除了將實施例1之被覆劑的組成變更為包含30份之膨潤土、50份之乳糖、10份之海藻糖、10份之聚乙烯醇之固體成分為4重量%的水分散液以外，以同樣之操作進行被覆(被覆率4重量%)。
(比較例5)
除了將實施例1之被覆劑的組成變更為包含30份之膨潤土、60份之乳糖及10份之聚乙烯醇之固體成分為4重量%的水分散液以外，以同樣之操作進行被覆(被覆率6重量%)。
(比較例6)
使用專利文獻7記載之被覆劑，將參考例1之口腔內崩解性錠劑被覆。將64份膨潤土加入蒸餾水中，以均質機攪拌，並用玻璃纖維濾紙GF/D(Whatman公司)進行抽氣過濾，得到3%膨潤土分散液。將27份之聚乙二醇(Macrogol 6000；日油股份有限公司)、9份之Span20(和光純藥工業)加入3%膨潤土分散液(就膨潤土而言為64份)中，以均質機攪拌，並用玻璃纖維濾紙GF/D(Whatman公司)進行抽氣過濾。進一步添加適量之蒸餾水進行攪拌，調製成固體成分重量為4%之被覆劑。以與實施例1同樣之操作進行被覆，作成相對於130mg之錠劑具有9.1mg 之被膜的139.1mg之口腔內崩解性被覆錠劑(被覆率7重量%)。
(比較例7)
除了將實施例1之被覆劑的組成變更為包含40份之膨潤土、50份之乳糖及10份之羥丙基甲基纖維素(HPMC-RW；信越化學公司)之固體成分為4重量%的水分散液以外，以同樣之操作進行被覆(被覆率6重量%)。
(比較例8)
除了將實施例1之被覆劑的組成變更為包含40份之膨潤土、50份之乳糖及10份之共聚維酮(Copolyvidone)(Kollidon(註冊商標)VA64；BASF公司)之固體成分為3重量%的水分散液以外，以同樣之操作進行被覆(被覆率6重量%)。
(比較例9)
除了將實施例1之被覆劑的組成變更為包含40份之膨潤土、50份之乳糖及10份之羥丙基纖維素(HPC-L；信越化學公司)之固體成分為4重量%的水分散液以外，以同樣之操作進行被覆(被覆率6重量%)。
(比較例10)
除了將實施例1之被覆劑的組成變更為包含40份之膨潤土、50份之乳糖及10份之羧甲基纖維素鈉(CMC-Na；五德藥品)之固體成分為3重量%的水分散液以外，以同樣之操作進行被覆(被覆率6重量%)。
表2係針對比較例3~10所得到之口腔內崩解性被覆錠劑，顯示其性能及被膜組成者。
(比較例11)
除了將實施例1之被覆劑的組成變更為包含30份之膨潤土及70份之麥芽糖醇(MALTISORBP(註冊商標)200；Roquette Japan公司)之固體成分為6重量%的水分散液以外，以同樣之操作進行被覆(被覆率3重量%)。
(比較例12)
除了將實施例1之被覆劑的組成變更為包含30份之膨潤土及70份之甘露醇(PEARLITOL(註冊商標)50C；Roquette Japan公司)之固體成分為6重量%的水分散液以外，以同樣之操作進行被覆(被覆5重量%)。
(比較例13)
除了將實施例1之被覆劑的組成變更為包含30份之 膨潤土及70份之赤藻糖醇(日研化成)之固體成分為6重量%的水分散液以外，以同樣之操作進行被覆(被覆率6重量%)。
(比較例14)
除了將實施例1之被覆劑的組成變更為包含30份之膨潤土及70份之白糖(FROST SUGAR FS-2；日新製糖公司)之固體成分為6重量%的水分散液以外，以同樣之操作進行被覆(被覆率5重量%)。
(實施例5)
除了將實施例1之被覆劑的組成變更為包含30份之膨潤土及70份之乳糖之固體成分為6重量%的水分散液以外，以同樣之操作進行被覆，作成分別相對於130mg之錠劑具有3.9mg、7.8mg之被膜的133.9mg(被覆率3重量%)、137.8mg(被覆率6重量%)之口腔內崩解性被覆錠劑。
(實施例6)
除了將實施例1之被覆劑的組成變更為包含30份之VEEGUM(註冊商標)F(Vanderbilt公司)及70份之乳糖之固體成分為6重量%的水分散液以外，以同樣之操作進行被覆(被覆率6重量%)。
表3係針對比較例11~14以及實施例5及6所得到之口腔內崩解性被覆錠劑，顯示其性能及被膜組成者。
(實施例7)
除了將實施例1之被覆劑的組成變更為包含30份之膨潤土、60份之乳糖及10份之麥芽糖醇之固體成分為6重量%的水分散液以外，以同樣之操作進行被覆(被覆率6重量%)。
(實施例8)
除了將實施例1之被覆劑的組成變更為包含30份之膨潤土、60份之乳糖及10份之乳糖醇(Lactitol MC；Danisco Japan公司)之固體成分為6重量%的水分散液以外，以同樣之操作進行被覆(被覆率6重量%)。
(實施例9)
除了將實施例1之被覆劑的組成變更為包含30份之膨潤土、60份之乳糖及10份之麥芽糖(精製麥芽糖；林原股份有限公司)之固體成分為6重量%的水分散液以外，以 同樣之操作進行被覆(被覆率6重量%)。
(實施例10)
除了將實施例1之被覆劑的組成變更為包含30份之膨潤土、60份之乳糖及10份之果糖(KRYSTAR(註冊商標)300；Danisco Japan公司)之固體成分為6重量%的水分散液以外，以同樣之操作進行被覆(被覆率6重量%)。
(實施例11)
除了將實施例1之被覆劑的組成變更為包含30份之膨潤土、60份之乳糖及10份之葡萄糖(日本藥典葡萄糖NG-TDA；San-ei Sucrochemical股份有限公司)之固體成分為6重量%的水分散液以外，以同樣之操作進行被覆(被覆率6重量%)。
(實施例12)
除了將實施例1之被覆劑的組成變更為包含30份之膨潤土、60份之乳糖及10份之白糖之固體成分為6重量%的水分散液以外，以同樣之操作進行被覆(被覆率6重量%)。
(實施例13)
除了將實施例1之被覆劑的組成變更為包含30份之膨潤土、55份之乳糖、10份之海藻糖及5份之聚矽氧(SH200C FLUID100CS；東麗道康寧公司)之固體成分為6重量%的水分散液以外，以同樣之操作進行被覆(被覆率6重量%)。
表4係針對實施例7~13所得到之口腔內崩解性被覆錠劑，顯示其性能及被膜組成者。
(實施例14)
在90份之聚乙二醇(Macrogol 6000；日油股份有限公司)及10份之羥丙基甲基纖維素(HPMCE；信越化學公司)中添加少量蒸餾水，加以溶解，以不析出之方式添加乙醇，得到被覆劑A。將30份之膨潤土加入蒸餾水中，以均質機攪拌，並用玻璃纖維濾紙GF/D(Whatman公司)進行抽氣過濾，得到3%膨潤土分散液。將60份之乳糖、10份之海藻糖加入3%膨潤土分散液(就膨潤土而言為30份)，進行攪拌，調製成固體成分為6重量%之被覆劑B。將200g之參考例2之吸濕性口腔內崩解性錠劑投入薄膜被覆機(DRC-200；Powrex公司)中，將被覆劑A噴霧，得到相對於130mg之錠劑具有1.3mg之被膜之131.3mg(被覆率1重 量%)的底塗口腔內崩解性被覆錠劑。再者，將被覆劑B噴霧，得到相對於131.3mg之錠劑具有7.86mg之被膜之139.16mg(被覆率6重量%)的口腔內崩解性被覆錠劑。底塗口腔內崩解性被覆錠劑之口腔內崩解時間為42秒，口腔內崩解性被覆錠劑之口腔內崩解時間為52秒，被膜之崩解時間為10秒。
(使用錠劑之被膜的防濕性能評價)
將參考例2所得到之口腔內崩解性錠劑(核錠)及實施例14之口腔內崩解性被覆錠劑，於25℃、70%RH環境下保存，從相對於總重量之增加率評價被膜之防濕性能。
將參考例2及實施例14之保存期間0hr時的總重量當作100%時，隨著保存期間經過，參考例2及實施例14之重量增加率的變化示於第1圖。
(實施例15)
將25g之丙戊酸鈉錠(Depakene錠(註冊商標)100mg；Kyowa Hakko Kirin公司)及225g之安慰劑錠(用於增加體積)投入被覆機中，用實施例1之被覆劑將丙戊酸鈉錠被覆(被覆率5重量%)。
調查未被覆之丙戊酸鈉錠及實施例15所得到之被覆丙戊酸鈉錠的溶出圖(profile)。溶出試驗係依據第十五改訂日本藥典溶出試驗法第二法進行，以蒸餾水作為試驗液，將錠劑投入900mL之試驗液中，經時地採取溶出液，並以下述HPLC條件定量。將其結果所得到之經時性溶出率的變化示於第2圖。
≪HPLC條件≫
移動相：50mM磷酸二氫鈉/乙腈=5/5(v/v)
管柱：Devolosil ODS-5(4.6×150mm)
檢測波長：210nm
如第2圖所示，實施例15所得到之被覆丙戊酸鈉錠，顯然係與丙戊酸鈉錠同等之溶出圖。
將未被覆之丙戊酸鈉錠及實施例15所得到之被覆丙戊酸鈉錠，於25℃、相對濕度60%之條件下保存，觀察外觀之變化。其結果，相對於丙戊酸鈉錠(實施例15之核錠)經過1日後因吸濕而潮解，實施例15經過6週後外觀亦未見到任何變化。
(比較例15)
使用專利文獻2記載之被覆劑將參考例1之口腔內崩解性錠劑被覆。於蒸餾水，將30份之PVA及40份之乳糖溶解於蒸餾水，進一步添加27份之氧化鈦(HA-R；Freund產業)、3份之三氧化二鐵(癸巳化成公司)，用均質機攪拌，進一步添加蒸餾水並攪拌，調製成固體成分為10%之被覆劑。將200g之藉由參考例1製造之口腔內崩解性錠劑投入薄膜被覆機中，將被覆劑噴霧，作成相對於130mg之錠劑具有3.9mg之被膜的133.9mg之口腔內崩解性被覆錠劑(被覆率3重量%)。
(比較例16)
使用將膨潤性黏土變更為非膨潤性無機化合物之滑石的被覆劑，將參考例1之口腔內崩解性錠劑被覆。將70份之乳糖、30份之滑石(Victory Light SK-C；勝光山礦業所)加入蒸餾水中，用均質機攪拌，使用篩孔150μm之篩 過濾，調製成固體成分重量為4.5%之被覆劑。以與實施例1同樣之操作進行被覆，作成相對於130mg之錠劑具有4.4mg之被膜的134.4mg之口腔內崩解性被覆錠劑(被覆率3重量%)。
(比較例17)
使用專利文獻3記載之被覆劑將參考例1之口腔內崩解性錠劑被覆。將50份之海藻糖、50份之滑石加入蒸餾水中，以均質機攪拌，使用篩孔150μm之篩過濾，調製成固體成分重量為5%之被覆劑。以與實施例1同樣之操作進行被覆，作成相對於130mg之錠劑具有4.4mg之被膜的134.4mg之口腔內崩解性被覆錠劑(被覆率3重量%)。
表5係針對比較例16及17所得到之口腔內崩解性被覆錠劑，顯示其性能及被膜組成者。
(錠劑硬度測定)
使用硬度計(Portable Checker PC-30；岡田精工)，測定參考例1所得到之口腔內崩解性錠劑(核錠)、及實施 例1(被覆率6%)及比較例15(被覆率3%)之口腔內崩解性被覆錠劑之剛製造後的錠劑硬度及於40℃、75%RH條件下保存5日後的錠劑硬度(表6)。
(磨損度測定)
依據第15改訂日本藥典通則第F-131頁記載的磨損度試驗法，測定參考例1所得到之口腔內崩解性錠劑(核錠)、及實施例1(被覆率6%)之口腔內崩解性被覆錠劑之剛製造後之磨損度及於40℃、75%RH條件下保存5日後之磨損度(表7)。
(氧透過係數之測定)
將由實施例1、比較例15及17之被覆劑所形成之被膜的氧透過係數示於表8。
其結果，實施例1與比較例15及17比較，即使對氧亦明顯具有優良之氣體阻隔性能。
(實施例16)
在奧洛他定薄膜製劑(奧洛他定鹽酸鹽薄膜2.5mg「Maruho」；救急藥品工業)上，重覆將實施例1之被覆劑噴霧、乾燥，於表面及背面分別形成被膜(厚度24μm)。
(實施例17)
在氯雷他定薄膜製劑(氯雷他定OD薄膜「KN」；小林加工公司)上，重覆將實施例1之被覆劑噴霧、乾燥，於表面及背面分別形成被膜(厚度24μm)。本被覆薄膜製劑之崩解時間為22秒，被膜部分之崩解時間為5秒。
(使用薄膜製劑之被膜的防濕性能評價)
將未被覆之奧洛他定薄膜製劑(A)、氯雷他定薄膜製劑(C)、實施例16(B)及實施例17(D)於40℃、相對濕度75%之條件下保存，觀察外觀之變化。將比較保存前之外觀照片與保存1日後之外觀照片者示於第3圖。
其結果，A及C可觀察到因吸濕所造成之薄膜製劑之形狀變化、黏著性，相對於此，B及D未見到外觀變化，操作亦容易。
如表1~5所示，由實施例1~13所記載之包含乳糖及膨潤性黏土，但不含水溶性高分子，且膨潤性黏土之重量為固體成分重量之20~50%的固體製劑用之被覆劑所形成的被膜，與比較例1~14、比較例16及17之處方相比，顯然具有優良之快速崩解性，並且在於40℃、75%RH條件之加濕條件下保存的情況，亦不於被膜產生龜裂。又，如表6所示，顯然可顯著地抑制因吸濕所造成之口腔內崩解性錠劑之錠劑硬度降低。再者，如表7所示，顯然可顯著地改善磨損性。再者，如第1圖所示，顯然具有顯著之氣體阻隔性，在操作對水分不安定之醫藥品時，可確保充分之安定性。又，如第3圖所示，顯然可抑制因薄膜製劑之吸濕所造成的黏著性表現、形狀變化，而確保簡便之操作。再者，如表8所示，暗示由本發明之被覆劑所形成的被膜，由於具有顯著之氧阻隔性，所以不僅對水分，即使對氧不安定之醫藥品亦有用。
[產業上之可利用性]
本發明之固體製劑用之被覆劑以及由其所形成之被膜及被覆固體製劑，即使對迄今仍無法一包化 (one-dose)包裝的口腔內崩解性錠劑，亦可進行一包化包裝，可改善患者之服藥順從性，使治療效果提高。

Claims (11)

  1. 一種固體製劑用之被覆劑，其包含乳糖及膨潤性黏土，但不含水溶性高分子，該膨潤性黏土之重量為固體成分重量之20~50%。
  2. 如請求項1之被覆劑，其中該膨潤性黏土為膨潤土(bentonite)或矽酸鎂鋁。
  3. 如請求項1或2之被覆劑，其進一步含有選自包含白糖、海藻糖、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、麥芽糖、乳糖醇(lactitol)、果糖及葡萄糖之群組中的糖質。
  4. 如請求項1或2之被覆劑，其中該乳糖之重量為固體成分重量之10~70%。
  5. 如請求項3之被覆劑，其中該乳糖與該糖質之總重量為固體成分重量之30~80%。
  6. 如請求項3之被覆劑，其中該膨潤性黏土之重量：該乳糖之重量=1：0.5~1：4，並且該膨潤性黏土之重量：該糖質之重量=1：0.2~1：4。
  7. 一種被膜，其係由如請求項1至6中任一項之被覆劑所形成。
  8. 如請求項7之被膜，其係在口腔內於小於18秒內崩解。
  9. 一種被覆固體製劑，其中將如請求項7或8之被膜形成在固體製劑之表面上。
  10. 如請求項9之被覆固體製劑，其中該被膜之重量為該固體製劑之重量的2~10%。
  11. 如請求項9或10中任一項之被覆固體製劑，其係口腔內崩解性被覆錠劑。
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