CN106456779A - 固体制剂用的包衣剂以及由其形成的覆膜和包衣固体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于，提供确保快速崩解性且对固体制剂赋予气体阻隔性的包衣剂和由其形成的覆膜，并且，提供保持快速崩解性和气体阻隔性且在加湿条件下覆膜中不会产生龟裂的包衣固体制剂。本发明提供固体制剂用的包衣剂，其包含乳糖和膨润性粘土，但不含水溶性高分子，上述膨润性粘土的重量为固体成分重量的20~50%。

Description

固体制剂用的包衣剂以及由其形成的覆膜和包衣固体制剂
技术领域
本发明涉及固体制剂用的包衣剂以及由其形成的覆膜和包衣固体制剂。
背景技术
近年来，作为便于因疾病、衰老、唾液分泌量降低等而导致吞咽功能降低的患者服用的医药品的剂型，已进行了在口腔内迅速崩解的口腔内崩解性片剂的开发。
作为口腔内崩解性片剂的覆膜，已报道了下述内容：使用包含水溶性高分子的包衣剂(覆盖剂)对具有一定以上硬度的口腔内崩解性片剂施加覆膜的方法(专利文献1)；使用由聚乙烯醇衍生物和特定的水溶性物质构成的包衣剂来施加覆膜的方法(专利文献2)；以及，包含特定的糖质和水不溶性无机化合物或水不溶性脂肪酸的覆膜(专利文献3)。
另一方面，已知的是，多数医药品对氧气、水蒸气不稳定，如果放置于未包装的状态下，则其中约4成会发生某种变化，从而在医药品的品质方面出现致命的问题。因此，市售的医药品、特别是固体制剂几乎均用PTP(press through pack，压紧包装)片材等包装材料进行包装，从而保护其不受氧气、水蒸气影响。近年来，已开发出层叠有水蒸气阻隔性(防湿性)和氧气阻隔性优异的聚偏二氯乙烯的PTP片材，并将其实用化。
作为提高固体制剂相对于氧气、水蒸气的稳定性的方法，已实用化的是对固体制剂施加糖衣的方法、用高分子物质进行薄膜包衣的方法。
已知前者的糖衣是以蔗糖作为主成分的覆膜，气体阻隔性高、外观漂亮。作为这样的糖衣，已报道添加有蒙脱石等无机高分子物质的糖衣剂(专利文献4)、以及通过对包含薄荷醇的咀嚼片进行含糖或无糖包衣而得到的糖衣片(专利文献5)。
后者的薄膜包衣方法中，作为发挥出氧气阻隔性的高分子物质，已知有聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠，作为发挥出水蒸气阻隔性的高分子物质，已知有甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(Eudragit EPO(注册商标)；デグサ公司)。
最近，作为气体阻隔性能得以进一步提高的覆膜，还报道了下述内容：覆膜，其为使高氢键性树脂和膨润性粘土在特定的结构体中均匀分散而得到(专利文献6)；以及，覆膜，其由包衣剂形成，所述包衣剂由聚乙二醇和膨润性粘土构成(专利文献7)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2010-248106号公报
专利文献2：国际公开第2010/113841A1号
专利文献3：国际公开第2012/147873A1号
专利文献4：日本特开昭51-57814号公报
专利文献5：日本特开2003-125706号公报
专利文献6：国际公开第2010/074223A1号
专利文献7：国际公开第2012/029820A1号。
发明内容
发明要解决的课题
然而，固体制剂的快速崩解性和高片剂硬度是相反的特性，因此口腔内崩解性片剂表现出片剂硬度不足、高磨损性，置于自动分包机时产生片剂的缺损、碎裂，被指出在制剂现场的操作方面存在问题。进一步，现状是在自动分包机内，片剂以未包装的形态被保存，因此容易受到光、温度、湿度等保存环境的影响，无法应用于不耐受于这些外界环境的药物。为了解决该问题，例如，对专利文献1和2所述的覆膜而言记载了赋予快速崩解性，对专利文献3所述的覆膜而言记载了在快速崩解性的基础上还提高遮光性、防湿性。然而，专利文献1和2中尽管存在涉及覆膜龟裂的记载，但没有记载关于防湿性的内容。此外，专利文献3中尽管存在涉及防湿性的记载，但没有公开任何关于显示防湿性能的实测值，进一步，也没有记载关于膜的龟裂的内容。
另一方面，还考虑的是通过使用专利文献6和7所述的包衣剂来形成具有气体阻隔性能的覆膜从而阻断水分等来实现稳定化，但将赋予气体阻隔性能的包衣剂应用于口腔内崩解性片剂时，存在会因覆膜而导致崩解延迟的担忧，难以进行改善。进一步，口腔内崩解性片剂由于添加有吸湿性的赋形剂、强韧的崩解剂从而赋予快速崩解性，因此在加湿条件下，口腔内崩解性片剂大多会发生体积膨胀，对口腔内崩解性片剂进行包衣时，需要对覆膜赋予能够耐受片剂膨胀的强度。
像这样，同时实现快速崩解性和气体阻隔性的包衣剂尚属未知，如果考虑到水的浸入过程，则可以认为同时实现两种特性是困难的。
进一步，如专利文献4和5所记载地，在使用糖衣的覆膜的情况下，由于用糖衣锅反复进行挂液、延展和干燥步骤来进行包衣，因此，不仅制造需要长时间，还存在的担忧在于片剂自身的大型化、因覆膜而导致的崩解延迟。
因此，本发明的目的在于，提供确保快速崩解性且对固体制剂赋予气体阻隔性的包衣剂和由其形成的覆膜。此外，本发明的目的在于，提供保持快速崩解性和气体阻隔性且在加湿条件下覆膜中不产生龟裂的包衣固体制剂。
解决问题的手段
本发明人等为了解决上述课题而反复进行深入研究，结果发现了可以形成在确保优异的崩解性的同时具有气体阻隔性且在加湿条件下不会产生龟裂的覆膜的固体制剂用包衣剂。进一步发现：用该覆膜包衣的口腔内崩解性包衣片剂具有快速崩解性、改善加湿条件下的片剂物性和将水不稳定药物稳定化的效果。
即，本发明涉及下述(1)~(11)的发明。
(1)固体制剂用的包衣剂，其包含乳糖和膨润性粘土，但不含水溶性高分子，上述膨润性粘土的重量为固体成分重量的20~50%。
(2)如(1)所述的包衣剂，其中，上述膨润性粘土为膨润土或硅酸镁铝。
(3)如(1)或(2)所述的包衣剂，其包含选自白糖、海藻糖、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、乳糖醇、果糖和葡萄糖的糖质。
(4)如(1)~(3)中任一项所述的包衣剂，其中，上述乳糖的重量为固体成分重量的10~70%。
(5)如(3)所述的包衣剂，其中，上述乳糖与上述糖质的总重量为固体成分重量的30~80%。
(6)如(3)~(5)中任一项所述的包衣剂，其中，上述膨润性粘土的重量:上述乳糖的重量=1:0.5~1:4，且上述膨润性粘土的重量:上述糖质的重量=1:0.2~1:4。
(7)覆膜，其是由(1)~(6)中任一项所述的包衣剂形成的。
(8)如(7)所述的覆膜，其在口腔内小于18秒就崩解。
(9)包衣固体制剂，其中，在固体制剂的表面形成(7)或(8)所述的覆膜。
(10)如(9)所述的包衣固体制剂，其中，上述覆膜的重量为上述固体制剂的重量的2~10%。
(11)如(9)或(10)中任一项所述的包衣固体制剂，其为口腔内崩解性包衣片剂。
发明的效果
根据本发明，可以提供在确保快速崩解性的同时、通过覆膜的气体阻隔性抑制了因氧气、湿度等外部环境因素而导致的片剂硬度降低、磨损度增加、药物的物理化学变化的包衣剂，以及由其形成的覆膜和包衣固体制剂。进一步，在包衣于口腔内崩解性片剂时，可以提供具有在口腔内的快速崩解性和气体阻隔性且在加湿条件下覆膜中也不会产生龟裂的口腔内崩解性片剂。
附图说明
图1是显示将保存时间为0hr时的参考例2和实施例14的重量作为100%时的参考例2和实施例14的重量增加率随保存时间经过的变化的图。
图2是显示未包衣的丙戊酸钠片和实施例15中得到的包衣丙戊酸钠片的经时溶出率的图。
图3是针对未包衣的奥洛他定膜剂(A)、氯雷他定膜剂(C)、实施例16(B)和实施例17(D)，将保存前的外观照片与在40℃、相对湿度75%的条件下保存1天后的外观照片进行对比的而示出的图。
具体实施方式
以下，针对用于实施本发明的实施方式进行说明。但是，本发明不限定于以下的实施方式。此外，在没有特别记载的情况下，“%”表示“质量%(w/w%)”。
本发明的固体制剂用包衣剂的特征在于，其包含乳糖和膨润性粘土，但不含水溶性高分子，上述膨润性粘土的重量为固体成分重量的20~50%。
固体制剂是指固态的制剂，可以举出例如补充剂、营养功能食品、特定保健用食品和医药品，更具体而言，可以举出片剂(包括舌下片、口腔内崩解性片剂)、胶囊剂(包括软胶囊、微胶囊)、颗粒剂、细粒剂、散剂、丸剂、含剂或膜剂。
由本发明的包衣剂形成的覆膜可以形成于具有由一般的水溶性高分子和胃溶性高分子、肠溶性高分子等构成的其它覆膜的固体制剂的表面上，或者，也可以在具有本发明覆膜的固体制剂的表面上形成由一般的水溶性高分子、胃溶性高分子、肠溶性高分子等构成的其它覆膜。
本发明的气体阻隔性的覆膜是指具有如下效果的固体制剂表面上的覆膜：在保存固体制剂时，覆膜阻断氧气、湿度等外部环境因素浸入固体制剂内，或者，覆膜阻断固体制剂内部产生的异味或升华性物质等从而不使其释放至外部。
在固体制剂的表面形成本发明覆膜的操作包括制备包衣剂的步骤和对固体制剂进行包衣的步骤。更详细而言，制备用于形成本发明覆膜的包衣剂，将其喷涂或涂布至固体制剂的表面，干燥除去包衣剂中包含的溶剂即可。包衣剂的固体成分重量是指除去包衣剂中包含的溶剂后的重量。
制备包衣剂的步骤中，可以通过下述方式制备包衣剂：向添加水或乙醇、甲醇等溶剂从而使膨润性粘土膨润而得到的分散液中，添加乳糖等的粉末并使其溶解或分散，或者混合另外预先溶解或分散的乳糖等的液体，从而可以制备包衣剂。这些溶剂可以单独使用或者混合使用。作为使膨润性粘土膨润而得到的分散液的制备方法，可以举出例如使膨润性粘土悬浊于分散介质中并用均化器等进行搅拌而得到的分散液，优选处于被分散至下述程度的状态：将该分散液进行过滤时，所有膨润性粘土均能够穿过滤纸。应予说明，作为上述过滤操作中使用的滤纸，可以举出例如玻璃纤维滤纸GF/D(颗粒保持能力2.7μm；ワットマン公司)。
使用包衣剂将覆膜覆盖于固体制剂表面的步骤可以使用通常使用的装置。如果固体制剂为颗粒状或粉末状，则可以举出例如使用流动层包衣机或转动流动层包衣机。如果固体制剂为片剂，则可以使用例如包衣锅装置等。运行条件没有特别限定，在磨损性高的片剂的情况中，通过将锅的转速设定为比通常低的转速，即使在片剂的边缘部分也可以均匀地形成覆膜。形成的覆膜的厚度因制剂的形状、大小而异，从气体阻隔性和快速崩解性的观点出发，优选为20~200μm左右。
由于包含对水非常不稳定的药物的固体制剂或强效的崩解剂的吸湿等而导致包衣步骤中发生物理化学变化时，可以通过在使用包衣剂形成薄的覆膜(底涂层)后形成本发明的覆膜来抑制包衣步骤中的吸湿分解，所述包衣剂为将溶解速度快的水溶性物质溶解于单独的乙醇、或者乙醇与水的混合液中而得到。
本发明的覆膜重量因制剂的形状、大小而异，从气体阻隔性和快速崩解性的观点出发，优选为被包衣的固体制剂的重量的2~10%，优选为3~9%，进一步优选为4~6%。在小于2%的情况中，气体阻隔性变得不充分，在超过10%的情况中，崩解性变得不充分。
由本发明的包衣剂形成的覆膜由于兼顾快速崩解性和气体阻隔性且可以连续制造，因此还可以作为糖衣的替代品用于对片剂进行包衣。在固体制剂之中，特别是对强烈要求兼顾快速崩解性和气体阻隔性的口腔内崩解性片剂进行包衣时，本发明覆膜的利用价值高。
作为将由本发明的包衣剂形成的覆膜用于膜剂的情况，可以在包衣剂中含有药物从而形成含有药物的覆膜、或者在含有药物的膜剂的外表面上形成覆膜。本发明的覆膜由于兼顾快速崩解性和气体阻隔性，因此可以防止因吸湿而表现出形状变化或粘合性。
对于口腔内崩解性片剂的口腔内崩解时间，测定在不服用水、不咀嚼片剂的情况下片剂在健康成年男性和女性的口腔内因唾液而完全崩解为止的时间，取3名以上测定者的平均值，从而得到客观的数值。在此，片剂完全崩解是指在口腔内感觉不到异物感的时点。口腔内崩解性片剂如Patricia Van Arnum，“Advancing ODT Technology，”Pharmaceutical Technology, Vol.3，No.10 pp.66-76，2007(药物科技《正在发展的ODT科技》阿努姆著，第3卷第10号第66~76页，发行日2007年10月2日)所记载地，通常被设计为在口腔内在无水的条件下在60秒以内崩解。因此，使用本发明的包衣剂进行包衣的口腔内崩解性包衣片剂的口腔内崩解时间小于60秒即可，优选小于50秒，进一步优选小于40秒。
覆膜的口腔内崩解时间可以如下求出：首先测定口腔内崩解性包衣片剂的口腔内崩解时间，另外测定切掉口腔内崩解性包衣片剂的覆膜得到的内核部分的口腔内崩解时间，求出用口腔内崩解性包衣片剂的崩解时间减去内核部分的崩解时间而得到的时间。如冲本著、じほう出版的月刊药事第50卷第11号第47~55页(发行日2008年10月1日)所记载地，由于市售的口腔内崩解性片剂的口腔内崩解时间为10秒至42秒左右，因此为了使口腔内崩解性包衣片剂的口腔内崩解时间小于60秒，只要覆膜的口腔内崩解时间小于18秒即可，优选小于15秒，进一步优选小于12秒。应予说明，覆盖有本发明覆膜的口腔内崩解性包衣片剂不限定于无水服用，也可以与水一同服用。
使用本发明的包衣剂对口腔内崩解性片剂进行包衣时，只要作为内核的口腔内崩解性片剂在口腔内的崩解时间为1~42秒左右，则针对制法、组成没有特别限定。例如，可以使用通过直接压片法、间接压片法和铸模成形法等在制剂领域中常用的方法来制造。作为这样的制法，可以举出例如将湿润的颗粒进行压片而得到多孔性片剂的制法；利用糖类的结晶化等物理化学性质的制法；使用冻结干燥技术的制法；利用交联聚维酮等崩解剂的制法；或者，使用外部润滑剂法的制法等。特别地，利用交联聚维酮等崩解剂得到的口腔内崩解性片剂在加湿条件下容易引发体积膨胀和片剂硬度的降低，因此利用价值高。
对于由本发明的包衣剂形成的覆膜，即使在固体制剂因加湿条件下的吸湿而膨胀的情况下，覆膜中也难以产生龟裂。这是因为，通过覆膜的气体阻隔性而抑制了因固体制剂的吸湿而导致的膨胀，并且覆膜具备适度的强度。覆膜有无龟裂可以通过将经包衣的固体制剂在40℃、75%RH(Relative Humidity，相对湿度)的氛围下放置1天后观察覆膜的外观来评价。
由本发明的包衣剂形成的覆膜具有与市售的具备防湿性能的覆膜相比同等以上的防湿性能。这样的覆膜的水蒸气透过度为5×10-4 g·mm/cm2·24hr·atm以下，进一步优选为3×10-4 g·mm/cm2·24hr·atm以下。
本发明中使用的乳糖可以是无水物，也可以是水合物，优选为水合物。通过使用乳糖，包衣步骤中的制造性高，具有快速崩解性，可以发挥出气体阻隔性。乳糖的重量优选为包衣剂的固体成分重量的10~70%，优选为30~70%，进一步优选为40~70%。
本发明的包衣剂还可以包含选自白糖、海藻糖、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、乳糖醇、果糖和葡萄糖的糖质。乳糖和糖质的总重量优选为固体成分重量的10~80%，进一步优选为30~80%，进一步优选为50~80%。特别地，包含海藻糖会提高覆膜强度，故而优选。
本发明中使用的膨润性粘土是指具有膨润性的粘土，具体而言，可以举出贝得石、绿脱石、皂石、锂蒙脱石、锌蒙脱石、膨润土和硅酸镁铝等蒙皂石，其中，优选膨润土或硅酸镁铝。它们可以使用通常市售的物质，作为膨润土或硅酸镁铝的具体商品，可以举出例如クニピア(注册商标)F(クニミネ工业株式会社)、VEEGUM(注册商标)系列(グラニュー、F、HVグラニュー、HSグラニュー、Kグラニュー；バンダービルト公司)、ポーラゲル(NF、T、HV；株式会社ボルクレイジャパン公司)、ヘクタブライト和ヘクタライト等。应予说明，可以组合使用这些具体例中的一种或两种以上。
膨润性粘土优选在覆膜中均匀分散。“均匀分散”是指最优选膨润性粘土分散为单层带状结构体的状态，但在通常用于制造医药品等的制造机器中，难以剥离至单层。实际上，优选膨润性粘土分散为重叠10~100层带状结构体而得到的带状层叠结构体的状态，带状层叠结构体的层叠数优选更少。即，通过使膨润性粘土在覆膜中均匀分散，可以通过迷宫效应而得到高的气体阻隔性。
膨润性粘土的重量只要为包衣剂的固体成分重量的20~50%即可，优选为20~45%，进一步优选为20~40%。如果膨润性粘土的重量低于包衣剂的固体成分重量的20%，则丧失通过膨润性粘土实现的成膜性，在加湿条件下覆膜中产生龟裂，气体阻隔性降低。此外，在膨润性粘土的重量超过包衣剂的固体成分重量的50%的情况中，崩解时间延迟。
在本发明的包衣剂中，优选膨润性粘土的重量:乳糖的重量=1:0.5~1:4，进一步优选的是，如果膨润性粘土的重量:乳糖的重量=1:0.5~1:4且膨润性粘土的重量:糖质的重量=1:0.2~1:4，则从气体阻隔性和快速崩解性的观点出发是优选的，更优选膨润性粘土的重量:乳糖的重量=1:1~1:3且膨润性粘土的重量:糖质的重量=1:0.2~1:3，进一步更优选为膨润性粘土的重量:乳糖的重量=1:1.5~1:2.5且膨润性粘土的重量:糖质的重量=1:0.2~1:1。
本发明的包衣剂和由其形成的覆膜的特征在于其不含有水溶性高分子，因此在不含有通常在以往的包衣剂和由其形成的覆膜中包含的水溶性高分子的情况下，在确保快速崩解性的同时形成气体阻隔性的覆膜，从而得到在加湿条件下覆膜中不会产生龟裂的目标覆膜。本发明中，“不含有”意指完全不含有、或者即使含有也为微量且不能发挥出覆膜作用的程度的量，是指不能被当做实质上含有的量。应予说明，作为本发明的覆膜所不含有的水溶性高分子，可以举出明胶和阿拉伯胶等天然高分子类；羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；以及聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚乙二醇(平均分子量为950~25000)等合成高分子等。
本发明的包衣剂和由其形成的覆膜中，除了上述成分之外，根据需要可以在不损害本发明效果的范围内添加药学上可允许的添加剂。作为该添加剂，可以举出例如矫味剂、香料、着色剂、润滑剂和遮光剂等。例如作为矫味剂，可以举出阿巴斯甜、三氯蔗糖、糖精钠、甘草酸二钾、甜叶菊(stevia)、索马甜(thaumatin)和枸橼酸等。例如作为香料，可以举出薄荷醇、薄荷、柠檬、柠檬莱姆(lemon lime)、橙子、薄荷油和各种香料等。例如作为着色剂，可以举出焦油系色素、姜黄提取液、焦糖、胡萝卜素液、β-胡萝卜素、叶绿素铜和核黄素等。例如作为润滑剂，可以举出甘油、液体石蜡、硅酮、各种表面活性剂和蜡类等。例如作为遮光剂，可以举出氧化钛、三氧化二铁、黄色氧化铁、黑色氧化铁和滑石等。这些添加剂是例示物且本发明不受它们的任何限制。此外，还可以对本发明的覆膜的外表面添加该添加剂。
进一步，在固体制剂为片剂或胶囊剂的情况下，可以通过凹版印刷、喷墨印刷和UV激光印刷等使用印墨在覆膜的外表面印刷识别性高的文字等。
本发明的固体制剂含有药物时，药物没有特别限定，只要是具有药理活性的药物就没有限定。特别地，对于在物理化学方面对水分、氧气不稳定的药物而言，本发明的包衣剂和由其形成的覆膜的利用价值高。
实施例
以下，为了展现本发明的优异效果，使用实施例进行说明，但本发明不因此而受到限制。
(口腔内崩解时间的测定)
通过由健康成年男性和女性组成的3名测试员来测定口腔内崩解时间。从口腔内崩解性包衣片剂的口腔内崩解时间中减去核片的口腔内崩解时间，将所得到的时间作为覆膜的口腔内崩解时间从而算出。
(加湿条件下的覆膜的龟裂)
在40℃、75%RH下保存1天后，目视观察片剂来评价覆膜有无龟裂。
(使用单膜的水蒸气透过度的测定)
反复将包衣剂喷涂在剥离薄膜上并干燥，从而形成单膜。水蒸气透过度通过部分变更JIS K8123(1994)来测定。具体而言，选择没有针孔且厚度均匀的部分，切成直径达到3.5cm的圆形，在随机5处测定单膜的厚度。接着，将3g氯化钙(850~2000μm的粒度)放入铝杯(直径为30mm)，在铝杯上依次放置切成圆形的单膜和单膜固定用的环，在环上放置砝码从而固定环，在该状态下将熔融的石蜡流入铝杯的边缘。石蜡固化后，移走砝码并测量铝杯整体的质量，作为开始时质量。然后，将铝杯放入40℃、75%RH的恒温槽中，每24小时将其取出并测定质量，使用以下的式1算出水蒸气透过系数。在以下记载的水蒸气透过度的测定试验中，r=1.5cm、t=24小时、C=1atm。
水蒸气透过度P(g·mm/cm2·24hr·atm)=(W×A)/(B×t×C) ···式1
W：24小时增加的质量(g)
A：5处膜厚度的平均值(mm)
B：透过面积πr2(cm2)
T：经过时间(小时)
C：气压(atm)。
作为市售的具备防湿性能的覆膜，对OPADRY(注册商标)AMB和EUDRAGIT(注册商标)EPO的水蒸气透过度进行测定的结果是，分别为5.2×10-4、2.6×10-4 g·mm/cm2·24hr·atm。因此，通过以下的两段来判定覆膜的防湿性能。
〇：水蒸气透过度为3×10-4 g·mm/cm2·24hr·atm以下，即为具有与市售的具备防湿性能的覆膜相比同等以上的防湿性能的覆膜。
×：水蒸气透过度大于3×10-4 g·mm/cm2·24hr·atm，即为具有比市售的具备防湿性能的覆膜差的防湿性能的覆膜。
(氧气透过系数的测定方法)
由本发明的固体制剂用包衣剂形成的覆膜的氧气透过系数基于根据JIS K7126-1(2006)气相色谱法的气体透过试验方法，使用氧气透过系数测定装置(GTR-30XAD2G和2700T.F；GTRテック公司)，在23±2℃的温度下在90%相对湿度(90%RH)的条件下进行测定。
(参考例1)口腔内崩解性片剂(核片)的制造
将甘露醇(ペアリトール(注册商标)；ロケットジャパン公司)122.6225重量份(以下简写为“份”，以下在没有特别说明的情况下均相同)、纳呋拉啡盐酸盐0.0025份、硫代硫酸钠水合物0.225份、交联聚维酮(Kollidon(注册商标)CL；BASF公司)6.5份投入至流动层造粒机(FLO-5；フロイント产业公司)，制造造粒颗粒。接着，使用Comil(197S；パウレック公司)进行处理，从而得到整粒颗粒。相对于整粒颗粒129.35份，混合硬脂酸镁(大平化学产业公司)0.65份，得到压片用颗粒。使用压片机(Correct19；菊水制作所)将压片用颗粒制成130mg的7mmφSR片剂。本片剂的口腔内崩解时间为9秒。
(参考例2)吸湿性口腔内崩解性片剂(核片)的制造
将甘露醇(ペアリトール(注册商标)；ロケットジャパン公司)26.3份、羟丙基纤维素(HPC-L；日本曹达公司)1.5份、N-[(5R,6R,14S)-17-(环丙基甲基)-4,5-环氧基-3,14-二羟基吗啡烷-6-基]邻苯二甲酰亚胺0.2份投入至流动层造粒机，制造造粒颗粒。接着，使用Comil进行处理，从而得到整粒颗粒。相对于整粒颗粒28份，混合粉末山梨糖醇(NEOSORB(注册商标)；ロケットジャパン公司)94.2份、交联聚维酮6.5份后，混合硬脂酸镁1.3份，得到压片用颗粒。使用压片机将压片用颗粒制成130mg的7mmφWR片剂。本片剂的口腔内崩解时间为41秒。
(实施例1)
将膨润土(クニピア(注册商标)F；クニミネ工业公司)30份添加至蒸馏水中，用均化器(ポリトロン Model KR)进行搅拌，使用玻璃纤维滤纸GF/D(ワットマン公司)进行抽滤，得到3%的膨润土分散液。将乳糖(乳糖水合物Pharmtose 200M，DMV)60份、海藻糖(TREHALOSE 100；株式会社林原)10份添加至3%的膨润土分散液(以膨润土计为30份)，进一步添加蒸馏水并搅拌，从而制备固体成分为6重量%的包衣剂。将参考例1的口腔内崩解性片剂200g投入至薄膜包衣机(DRC-200；パウレック公司)，喷涂包衣剂，分别制成相对于130mg的片剂具有3.9mg、7.8mg、11.7mg覆膜的133.9mg(包衣率为3重量%)、137.8mg(包衣率为6重量%)、141.7mg(包衣率为9重量%)口腔内崩解性包衣片剂。
(实施例2)
将实施例1的包衣剂组成变更成包含膨润土20份、乳糖10份和海藻糖70份的固体成分为6重量%的水分散液，除此之外，以相同的操作进行包衣(包衣率为6重量%)。
(实施例3)
将实施例1的包衣剂组成变更成包含膨润土40份、乳糖50份和海藻糖10份的固体成分为6重量%的水分散液，除此之外，以相同的操作进行包衣(包衣率为6重量%)。
(实施例4)
将实施例1的包衣剂组成变更成包含膨润土50份、乳糖40份和海藻糖10份的固体成分为6重量%的水分散液，除此之外，以相同的操作进行包衣(包衣率为6重量%)。
(比较例1)
将实施例1的包衣剂组成变更成包含膨润土10份、乳糖80份和海藻糖10份的固体成分为6重量%的水分散液，除此之外，以相同的操作进行包衣(包衣率为6重量%)。
(比较例2)
将实施例1的包衣剂组成变更成包含膨润土60份、乳糖30份和海藻糖10份的固体成分为6重量%的水分散液，除此之外，以相同的操作进行包衣(包衣率为6重量%)。
表1中，针对比较例1和2以及实施例1~4中得到的口腔内崩解性包衣片剂，示出其性能和覆膜组成。
[表1]
(比较例3)
将实施例1的包衣剂组成变更成包含膨润土40份、乳糖50份和聚乙烯醇(4-88；メルク公司)10份的固体成分为4重量%的水分散液，除此之外，以相同的操作进行包衣(包衣率为6重量%)。
(比较例4)
将实施例1的包衣剂组成变更成包含膨润土30份、乳糖50份、海藻糖10份、聚乙烯醇10份的固体成分为4重量%的水分散液，除此之外，以相同的操作进行包衣(包衣率为4重量%)。
(比较例5)
将实施例1的包衣剂组成变更成包含膨润土30份、乳糖60份和聚乙烯醇10份的固体成分为4重量%的水分散液，除此之外，以相同的操作进行包衣(包衣率为6重量%)。
(比较例6)
使用专利文献7所述的包衣剂对参考例1的口腔内崩解性片剂进行包衣。将膨润土64份添加至蒸馏水中，用均化器进行搅拌，使用玻璃纤维滤纸GF/D(ワットマン公司)进行抽滤，得到3%的膨润土分散液。将聚乙二醇(マクロゴール6000；日油株式会社)27份、Span20(和光纯药工业公司)9份添加至3%的膨润土分散液(以膨润土计为64份)，用均化器进行搅拌，使用玻璃纤维滤纸GF/D(ワットマン公司)进行抽滤。进一步，添加适量的蒸馏水并搅拌，从而制备固体成分重量为4%的包衣剂。以与实施例1相同的操作进行包衣，制成相对于130mg片剂具有9.1mg覆膜的139.1mg的口腔内崩解性包衣片剂(包衣率为7重量%)。
(比较例7)
将实施例1的包衣剂组成变更成包含膨润土40份、乳糖50份和羟丙基甲基纤维素(HPMC-RW；信越化学公司)10份的固体成分为4重量%的水分散液，除此之外，以相同的操作进行包衣(包衣率为6重量%)。
(比较例8)
将实施例1的包衣剂组成变更成包含膨润土40份、乳糖50份和共聚维酮(Kollidon(注册商标)VA64；BASF公司)10份的固体成分为3重量%的水分散液，除此之外，以相同的操作进行包衣(包衣率为6重量%)。
(比较例9)
将实施例1的包衣剂组成变更成包含膨润土40份、乳糖50份和羟丙基纤维素(HPC-L；信越化学公司)10份的固体成分为4重量%的水分散液，除此之外，以相同的操作进行包衣(包衣率为6重量%)。
(比较例10)
将实施例1的包衣剂组成变更成包含膨润土40份、乳糖50份和羧甲基纤维素钠(CMC-Na；五德药品公司)10份的固体成分为3重量%的水分散液，除此之外，以相同的操作进行包衣(包衣率为6重量%)。
表2中，针对比较例3~10中得到的口腔内崩解性包衣片剂，示出其性能和覆膜组成。
[表2]
(比较例11)
将实施例1的包衣剂组成变更成包含膨润土30份和麦芽糖醇(MALTISORBP(注册商标)200；ロケットジャパン公司)70份的固体成分为6重量%的水分散液，除此之外，以相同的操作进行包衣(包衣率为3重量%)。
(比较例12)
将实施例1的包衣剂组成变更成包含膨润土30份和甘露醇(ペアリトール(注册商标)50C；ロケットジャパン公司)70份的固体成分为6重量%的水分散液，除此之外，以相同的操作进行包衣(包衣5重量%)。
(比较例13)
将实施例1的包衣剂组成变更成包含膨润土30份和赤藓糖醇(日研化成公司)70份的固体成分为6重量%的水分散液，除此之外，以相同的操作进行包衣(包衣率为6重量%)。
(比较例14)
将实施例1的包衣剂组成变更成包含膨润土30份和白糖(フロストシュガーFS-2；日新制糖公司)70份的固体成分为6重量%的水分散液，除此之外，以相同的操作进行包衣(包衣率为5重量%)。
(实施例5)
将实施例1的包衣剂组成变更成包含膨润土30份和乳糖70份的固体成分为6重量%的水分散液，除此之外，以相同的操作进行包衣，制成相对于130mg片剂分别具有3.9mg、7.8mg覆膜的133.9mg(包衣率为3重量%)、137.8mg(包衣率为6重量%)的口腔内崩解性包衣片剂。
(实施例6)
将实施例1的包衣剂组成变更成包含VEEGUM(注册商标)F(バンダービルト公司)30份和乳糖70份的固体成分为6重量%的水分散液，除此之外，以相同的操作进行包衣(包衣率为6重量%)。
表3中，针对比较例11~14以及实施例5和6中得到的口腔内崩解性包衣片剂，示出其性能和覆膜组成。
[表3]
(实施例7)
将实施例1的包衣剂组成变更成包含膨润土30份、乳糖60份和麦芽糖醇10份的固体成分为6重量%的水分散液，除此之外，以相同的操作进行包衣(包衣率为6重量%)。
(实施例8)
将实施例1的包衣剂组成变更成包含膨润土30份、乳糖60份和乳糖醇(ラクチトールMC；ダニスコジャパン公司)10份的固体成分为6重量%的水分散液，除此之外，以相同的操作进行包衣(包衣率为6重量%)。
(实施例9)
将实施例1的包衣剂组成变更成包含膨润土30份、乳糖60份和麦芽糖(精制麦芽糖；株式会社林原)10份的固体成分为6重量%的水分散液，除此之外，以相同的操作进行包衣(包衣率为6重量%)。
(实施例10)
将实施例1的包衣剂组成变更成包含膨润土30份、乳糖60份和果糖(KRYSTAR(注册商标)300；ダニスコジャパン公司)10份的固体成分为6重量%的水分散液，除此之外，以相同的操作进行包衣(包衣率为6重量%)。
(实施例11)
将实施例1的包衣剂组成变更成包含膨润土30份、乳糖60份和葡萄糖(日本药局方葡萄糖NG-TDA；サンエイ糖化株式会社)10份的固体成分为6重量%的水分散液，除此之外，以相同的操作进行包衣(包衣率为6重量%)。
(实施例12)
将实施例1的包衣剂组成变更成包含膨润土30份、乳糖60份和白糖10份的固体成分为6重量%的水分散液，除此之外，以相同的操作进行包衣(包衣率为6重量%)。
(实施例13)
将实施例1的包衣剂组成变更成包含膨润土30份、乳糖55份、海藻糖10份和硅酮(SH200C FLUID100CS ；东レダウコーニング公司)5份的固体成分为6重量%的水分散液，除此之外，以相同的操作进行包衣(包衣率为6重量%)。
表4中，针对实施例7~13中得到的口腔内崩解性包衣片剂，示出其性能和覆膜组成。
[表4]
(实施例14)
向聚乙二醇(マクロゴール6000；日油株式会社)90份和羟丙基甲基纤维素(HPMC E；信越化学公司)10份中添加少量蒸馏水并使其溶解，以使其不析出的方式添加乙醇得到包衣剂A。将膨润土30份添加至蒸馏水中，用均化器进行搅拌，使用玻璃纤维滤纸GF/D(ワットマン公司)进行抽滤得到3%的膨润土分散液。将乳糖60份、海藻糖10份添加至3%的膨润土分散液(以膨润土计为30份)并搅拌，制备固体成分为6重量%的包衣剂B。将参考例2的吸湿性口腔内崩解性片剂200g投入至薄膜包衣机(DRC-200；パウレック公司)，喷涂包衣剂A，从而得到相对于130mg片剂具有1.3mg覆膜的131.3mg(包衣率为1重量%)的底涂口腔内崩解性包衣片剂。进一步，喷涂包衣剂B，得到相对于131.3mg片剂具有7.86mg覆膜的139.16mg(包衣率为6重量%)的口腔内崩解性包衣片剂。底涂口腔内崩解性包衣片剂的口腔内崩解时间为42秒，口腔内崩解性包衣片剂的口腔内崩解时间为52秒，覆膜的崩解时间为10秒。
(使用片剂的覆膜的防湿性能评价)
将参考例2中得到的口腔内崩解性片剂(核片)和实施例14的口腔内崩解性包衣片剂保存在25℃、70%RH的环境下，由相对于总重量的增加率来评价覆膜的防湿性能。
图1中示出将保存时间为0hr时的参考例2和实施例14的总重量作为100%时的参考例2和实施例14的重量增加率随保存时间经过的变化。
(实施例15)
将25g丙戊酸钠片(デパケン片(注册商标)100mg；协和发酵キリン公司)和225g的安慰剂片(用于增加体积)投入至包衣锅中，用实施例1的包衣剂对丙戊酸钠片进行包衣(包衣率为5重量%)。
针对未包衣的丙戊酸钠片和实施例15中得到的包衣丙戊酸钠片的溶出曲线进行研究。溶出试验按照第十五版日本药局方溶出试验法第二法来进行，以蒸馏水作为试验液，向试验液900mL中投入片剂，经时采集溶出液，在下述HPLC条件下进行定量。将其结果得到的经时的溶出率变化示于图2。
≪HPLC条件≫
流动相： 50mM磷酸二氢钠/乙腈=5/5(v/v)
柱： Devolosil ODS-5(4.6×150mm)
检测波长： 210nm。
如图2所示，可发现实施例15中得到的包衣丙戊酸钠片具有与丙戊酸钠片相比同等的溶出曲线。
将未包衣的丙戊酸钠片和实施例15中得到的包衣丙戊酸钠片保存在25℃、相对湿度60%的条件下，观察外观的变化。其结果是，丙戊酸钠片(实施例15的核片)在经过1天后因吸湿而发生潮解，与此相对的是，实施例15在经过六周后也未观察到外观方面的变化。
(比较例15)
使用专利文献2所述的包衣剂对参考例1的口腔内崩解性片剂进行包衣。在蒸馏水中，将PVA30份和乳糖40份溶解于蒸馏水，进一步添加氧化钛(HA-R；フロイント产业公司)27份、三氧化二铁(癸巳化成公司)3份，用均化器进行搅拌，进一步添加蒸馏水并搅拌，从而制备固体成分为10%的包衣剂。将通过参考例1制造的口腔内崩解性片剂200g投入至薄膜包衣机中，喷涂包衣剂，制成相对于130mg片剂具有3.9mg覆膜的133.9mg的口腔内崩解性包衣片剂(包衣率为3重量%)。
(比较例16)
使用将膨润性粘土变更成作为非膨润性无机化合物的滑石而得到的包衣剂，对参考例1的口腔内崩解性片剂进行包衣。将乳糖70份、滑石(ビクトリライトSK-C；胜光山矿业公司)30份添加至蒸馏水中，用均化器进行搅拌，使用网眼为150μm的筛进行过滤，制备固体成分重量为4.5%的包衣剂。以与实施例1相同的操作进行包衣，制成相对于130mg片剂具有4.4mg覆膜的134.4mg的口腔内崩解性包衣片剂(包衣率为3重量%)。
(比较例17)
使用专利文献3所述的包衣剂对参考例1的口腔内崩解性片剂进行包衣。将海藻糖(トレハロール，trehalose)50份、滑石50份添加至蒸馏水中，用均化器进行搅拌，使用网眼为150μm的筛进行过滤，制备固体成分重量为5%的包衣剂。以与实施例1相同的操作进行包衣，制成相对于130mg片剂具有4.4mg覆膜的134.4mg的口腔内崩解性包衣片剂(包衣率为3重量%)。
表5中，针对比较例16和17中得到的口腔内崩解性包衣片剂，示出其性能和覆膜组成。
[表5]
(片剂硬度测定)
使用硬度计(ポータブルチェッカーPC-30；冈田精工公司)，测定参考例1中得到的口腔内崩解性片剂(核片)以及实施例1(包衣率为6%)和比较例15(包衣率为3%)的口腔内崩解性包衣片剂的紧接制造之后的片剂硬度以及在40℃、75%RH的条件下保存5天后的片剂硬度(表6)。
[表6]
抑制片剂硬度降低的效果
(磨损度测定)
按照第15版日本药局方通则第F-131页记载的磨损度试验法，测定参考例1中得到的口腔内崩解性片剂(核片)以及实施例1(包衣率为6%)的口腔内崩解性包衣片剂的紧接制造之后的磨损度以及在40℃、75%RH的条件下保存5天后的磨损度(表7)。
[表7]
磨损性的改善效果
(氧气透过系数的测定)
将由实施例1、比较例15和17的包衣剂形成的覆膜的氧气透过系数示于表8。
[表8]
氧气透过系数的测定
其结果可发现，与比较例15和17相比，实施例1对于氧气也具有优异的气体阻隔性能。
(实施例16)
在奥洛他定膜剂(奥洛他定盐酸盐薄膜2.5mg“マルホ”；救急药品工业公司)上反复喷涂实施例1的包衣剂并干燥，在正面和背面分别形成覆膜(厚度为24μm)。
(实施例17)
在氯雷他定膜剂(氯雷他定OD薄膜“KN”；小林加工公司)上反复喷涂实施例1的包衣剂并干燥，在正面和背面分别形成覆膜(厚度为24μm)。该包衣膜剂的崩解时间为22秒，覆膜部分的崩解时间为5秒。
(使用膜剂的覆膜的防湿性能评价)
将未包衣的奥洛他定膜剂(A)、氯雷他定膜剂(C)、实施例16(B)和实施例17(D)保存在40℃、相对湿度75%的条件下，观察外观的变化。将保存前的外观照片与保存1天后的外观照片进行对比并示于图3。
其结果是，A和C中观察到由吸湿导致的膜剂的形状变化、粘合性，与此相对，B和D未观察到外观方面的变化，操作也容易。
如表1~5所示，可发现：与比较例1~14、比较例16和17的处方相比，由实施例1~13所述的包含乳糖和膨润性粘土但不含水溶性高分子且膨润性粘土的重量为固体成分重量的20~50%的固体制剂用包衣剂形成的覆膜具有优异的快速崩解性，并且，即使在40℃、75%RH的条件的加湿条件下保存时，也不会在覆膜中产生龟裂。此外，如表6所示，可发现由吸湿导致的口腔内崩解性片剂的片剂硬度的降低明显受到抑制。进一步，如表7所示，可发现磨损性明显得到改善。进一步，如图1所示可发现，其具有显著的气体阻隔性并且可以在操作对水分不稳定的固体制剂时确保充分的稳定性。此外，如图3所示，可发现可以抑制由膜剂的吸湿而导致的粘合性的出现、形状变化，可以确保简便的操作。进一步，如表8所示，暗示出由本发明的包衣剂形成的覆膜具有显著的氧气阻隔性，因此对于不仅对水分不稳定而且对氧气也不稳定的固体制剂而言是有用的。
工业实用性
本发明的固体制剂用包衣剂以及由其形成的覆膜和包衣固体制剂可以提高对水分不稳定的固体制剂的操作性，对于迄今无法单剂量包装的口腔内崩解性片剂而言，也能够进行单剂量包装，特别地，对于医药制剂而言，可以改善患者的服药依从性，可以提高治疗效果。

Claims (11)

1.固体制剂用的包衣剂，其包含乳糖和膨润性粘土，但不含水溶性高分子，所述膨润性粘土的重量为固体成分重量的20~50%。
2.如权利要求1所述的包衣剂，其中，所述膨润性粘土为膨润土或硅酸镁铝。
3.如权利要求1或2所述的包衣剂，其包含选自白糖、海藻糖、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖、乳糖醇、果糖和葡萄糖的糖质。
4.如权利要求1~3中任一项所述的包衣剂，其中，所述乳糖的重量为固体成分重量的10~70%。
5.如权利要求3所述的包衣剂，其中，所述乳糖与所述糖质的总重量为固体成分重量的30~80%。
6.如权利要求3~5中任一项所述的包衣剂，其中，所述膨润性粘土的重量:所述乳糖的重量=1:0.5~1:4，且所述膨润性粘土的重量:所述糖质的重量=1:0.2~1:4。
7.覆膜，其是由权利要求1~6中任一项所述的包衣剂形成的。
8.如权利要求7所述的覆膜，其在口腔内小于18秒就崩解。
9.包衣固体制剂，其中，在固体制剂的表面形成权利要求7或8所述的覆膜。
10.如权利要求9所述的包衣固体制剂，其中，所述覆膜的重量为所述固体制剂的重量的2~10%。
11.如权利要求9或10所述的包衣固体制剂，其为口腔内崩解性包衣片剂。
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