KR101406859B1 - 고형 제제용의 필름 코팅제 및 이것을 사용한 고형 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 수증기 배리어성이 뛰어나고, 고형 제제가 무포장의 상태로 장기 보관된 경우에도 약효성분의 품질을 안정적으로 유지 가능한 고형 제제용의 필름 코팅제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 수용성 셀룰로오스 유도체, 팽윤성 점토, 양이온성 계면활성제, 및 지방산을 함유하고, 상기 팽윤성 점토와 상기 수용성 셀룰로오스 유도체의 질량비는 2:8∼8:2이며, 상기 양이온성 계면활성제의 함유량은 상기 팽윤성 점토의 양이온 교환 당량에 대하여 0.5당량 이상 3.0당량 이하인 고형 제제용의 필름 코팅제를 제공한다.

Description

고형 제제용의 필름 코팅제 및 이것을 사용한 고형 제제{FILM COATING AGENT FOR SOLID PREPARATION, AND SOLID PREPARATION USING SAME}

본 발명은 고형 제제용의 필름 코팅제 및 이것을 사용한 고형 제제에 관한 것이다.

의약품 중에는 수증기에 불안정한 것이 많아서 무포장의 상태로 의약품을 방치하면 흡습에 의해 품질이 저하되어 기대된 약효가 발휘되지 않게 될 뿐만 아니라 복용한 환자에게 부작용을 일으키는 것이 알려져 있다. 그 때문에, 시판 의약품, 특히 고형 제제의 대부분은 PTP(press through pack) 시트 등의 포장재로 포장되어서 수증기와의 직접적인 접촉을 막는 고안이 실시되어 있다. 최근에는 수증기 배리어성(방습성)이 뛰어난 폴리염화비닐리덴을 적층한 PTP 시트가 개발되어서 실용화되어 있다.

수증기에 대한 고형 제제 자신의 안정성을 높이는 방법으로서는 고형 제제를 당의하는 방법이나 고분자 물질로 필름 코팅하는 방법이 있다. 후자에서는 수증기 배리어성을 발휘하는 고분자 물질로서 폴리비닐 알콜이나 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E(Eudragit EPO(등록상표); Degussa)가 알려져 있으며, 최근에는 흡습성의 약물을 수용성 셀룰로오스 유도체 중에 분산시켜서 수증기를 코팅층에서 트랩하는 성능을 갖는 필름 코팅제(특허문헌 1)나, 폴리비닐 알콜에 소수성의 대두 레시틴을 첨가해서 방습성능을 향상시킨 필름 코팅제(특허문헌 2)나, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E에 스테아르산을 배합해서 방습성능을 향상시킨 필름 코팅제(특허문헌 5)가 개발되어 있다.

또한, 의약품 분야와는 다른 포장용 필름의 분야에서는 고습도 하에서의 수증기 배리어 성능을 향상시키는 방법으로서 폴리비닐 알콜에 무기층상 화합물을 분산시키는 포장용 필름이 알려져 있지만(특허문헌 3 및 특허문헌 4), 방습성만이 달성되면 되는 것이어서 의약품으로서의 복용 후의 안전성이나 붕괴성에 대해서는 고려될 필요가 없는 것이다.

한편, 의료현장이나 조제약국에 있어서는 처방된 약의 복용을 잊어버리거나 복용할 용량의 틀림을 방지하기 위해서 1회에 복용할 복수의 의약품을 각각 PTP 시트 등의 포장재로부터 꺼내 1개의 봉지에 모아서 제공하는 1포화 조제가 보급되고 있으며, 상기 필름 코팅에 의한 고형 제제 자신의 수증기에 대한 안정성을 높이는 접근과는 다른 차원으로 환자 친화성의 관점에서 선행적으로 실시되고 있다. 또한, 유럽과 미국에서는 환자가 PTP 시트 등의 포장로부터 꺼낸 의약품을 필케이스 등에 소분할해서 보관하는 경우도 많기 때문에 고형 제제 자체의 수증기 배리어성을 높이기 위한 방법이 요구되어 왔다.

일본 특허공개 2008-201712호 공보 미국 특허 제 5885617호 명세서 일본 특허공개 평 11-315222호 공보 일본 특허공개 평 9-150484호 공보 일본 특허 공표 2004-518750호 공보

그러나, 1포화 조제되는 의약품은 유통 단계에서는 PTP 시트 등의 포장재에 의해 수증기에 대한 안정성이 확보되고 있지만, 의료현장 등에서는 무포장의 상태로 장기간 보관되기 때문에 의약품의 품질 저하를 일으킬 우려가 있다.

고형 제제에 당의 또는 종래의 필름 코팅 방법을 실시한 경우에는 수증기에 의한 품질 저하를 어느 정도 경감시킬 수 있을지도 모르지만, 당의의 작업 공정에는 장시간을 필요로 하고, 당의 후의 고형 제제는 복용 곤란할 만큼 커지는 경우가 있기 때문에 모든 고형 제제에 대하여 적용할 수 없어, 종래의 필름 코팅 방법으로도 고습도 하에서는 충분한 수증기 배리어 성능을 발휘할 수 없는 것이 현재의 상태이다. 또한, 포장용 필름 분야의 필름 코팅제는 폴리염화비닐 등의 기재 필름과의 적층 필름이기 때문에 의약품 첨가물로서의 사용 실적이 없고, 안전성의 관점에서 고형 제제에는 직접 적용할 수 없는 것이 현재의 상태이다.

그래서 본 발명의 목적은 수증기 배리어성이 뛰어나고, 고형 제제가 무포장의 상태로 장기 보관된 경우여도 약효성분의 품질을 안정적으로 유지가능한 고형 제제용의 필름 코팅제를 제공하는 것에 있다.

상기 목적을 달성하기 위해서, 본 발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과 수용성 셀룰로오스 유도체 중에서 팽윤성 점토가 특정한 적층구조를 취하는 필름 코팅제가 PTP 시트와 동등 또는 그 이상의 수증기 배리어 성능(40℃, 75% 상대습도 환경 하에 수증기 투과도: 1×10^-4g·㎜/㎠·24hr·atm 미만)을 나타내는 것을 발견했다.

즉, 본 발명은 수용성 셀룰로오스 유도체, 팽윤성 점토, 양이온성 계면활성제 및 지방산을 함유하고, 상기 팽윤성 점토와 상기 수용성 셀룰로오스 유도체의 질량비는 2:8∼8:2이며, 상기 양이온성 계면활성제의 함유량은 상기 팽윤성 점토의 양이온 교환 당량에 대하여 0.5당량 이상 3.0당량 이하인 고형 제제용의 필름 코팅제를 제공한다.

상기 필름 코팅제로 고형 제제를 필름 코팅하면 고형 제제에 PTP 시트와 동등 또는 그 이상의 수증기 배리어 성능을 부여할 수 있고, 얇은 피막으로 피복하는 것을 가능하게 하기 때문에 피복 후의 고형 제제의 복용에 지장을 초래할 일이 없다.

상기 수용성 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(히프로멜로오스), 히드록시프로필셀룰로오스 또는 메틸셀룰로오스인 것이 바람직하고, 상기 팽윤성 점토는 벤토나이트 또는 규산 알루미늄 마그네슘인 것이 바람직하고, 상기 양이온성 계면활성제는 염화 벤잘코늄, 염화 벤제토늄 또는 염화 디스테아릴 디메틸 암모늄인 것이 바람직하고, 상기 지방산은 스테아르산, 카프르산 또는 올레산인 것이 바람직하다.

또한 본 발명은 상기 필름 코팅제로 피복된 고형 제제를 제공한다.

(발명의 효과)

본 발명의 필름 코팅제에 의하면 고형 제제를 얇은 피막으로 피복 가능하고, 피복된 고형 제제에 PTP 시트와 동등 또는 그 이상의 수증기 배리어 성능을 부여할 수 있다. 이 때문에, 본 발명의 필름 코팅제로 고형 제제를 피복하면 고형 제제를 무포장의 상태로 장기간 보관한 경우여도 약효 성분의 품질을 안정적으로 유지할 수 있고, 1포화 조제에 적합한 고형 제제가 된다.

또한, 본 발명의 필름 코팅제는 붕괴성에도 뛰어나기 때문에 서방성 제제뿐만 아니라 속방성 제제의 피복에도 적용할 수 있다. 또한, 본 발명의 필름 코팅제는 의약품 제조 분야에서 일반적으로 사용되는 코팅장치(예를 들면, 연속 통기식 코팅장치, 유동층 코팅장치, 팬코터 등)를 사용한 고형 제제의 피복이 가능하기 때문에 범용성 및 피복 작업의 간편성은 매우 높은 것이다.

이하, 본 발명을 실시하기 위한 바람직한 실시형태에 대해서 설명한다. 단, 본 발명은 이하의 실시형태에 한정되는 것은 아니다. 또한, 특별히 명기하지 않는 한 「%」는 「질량 대 질량 백분율(w/w%)」을 나타낸다.

본 발명의 고형 제제용의 필름 코팅제는 수용성 셀룰로오스 유도체, 팽윤성 점토, 양이온성 계면활성제 및 지방산을 함유하고, 상기 팽윤성 점토와 상기 수용성 셀룰로오스 유도체의 질량비는 2:8∼8:2이며, 상기 양이온성 계면활성제의 함유량은 상기 팽윤성 점토의 양이온 교환 당량에 대하여 0.5당량 이상 3.0당량 이하인 것을 특징으로 하고 있다.

「필름 코팅제」란 고형 제제의 표면에 얇은 피막을 형성해서 고형 제제를 피복하여 산소, 수증기 또는 광 등에 의한 약효성분의 분해 등을 방지하는 조성물을 말한다. 필름 코팅제는 각 구성요소를 적당한 용매에 분산 또는 용해해서 조제되어도 좋다.

필름 코팅제를 고형 제제에 도포 또는 분무하거나 하여 용매를 건조 제거함으로써 고형 제제의 표면에 얇은 피막을 형성시킬 수 있다. 또한, 필름 코팅제에 직접 약효성분을 첨가한 후에 용매를 건조 제거하면 필름 제제를 얻는 것도 가능하다.

필름 코팅제를 조제하는 용매로서는, 예를 들면 물, 탄소수 1∼5의 쇄식 알콜(저급 알콜) 또는 이것들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 물이 바람직하다.

「수용성 셀룰로오스 유도체」란 물, 저급 알콜 또는 이것들의 혼합 용매에 균일하게 분산 또는 용해되는 셀룰로오스 또는 그 유도체를 말하고, 예를 들면 히드록시프로필메틸셀룰로오스(이하, 「HPMC」으로 약기한다.), 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 또는 이것들의 혼합물을 들 수 있지만, HPMC, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 메틸셀룰로오스가 바람직하고, HPMC가 보다 바람직하다.

여기서, HPMC란 셀룰로오스 일부의 수산기에 히드록시프로폭실기 및 메틸기를 도입해서 수용성 유도체화한 것을 말하고, 예를 들면 각종의 메토로스(METOLOSE)(등록상표; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 메토셀(METHOCEL)(등록상표; Dow Chemical Company)을 들 수 있다.

HPMC의 2% 수용액의 20℃에 있어서의 평균 점도는 3∼100000cps가 바람직하고, 3∼15cps가 보다 바람직하다.

HPMC의 히드록시프로폭실기 및 메틸기의 치환도는 셀룰로오스가 갖는 수산기에 대하여 각각 4∼12% 및 19∼30%가 바람직하고, 7∼12% 및 28∼30%가 보다 바람직하다.

또한, HPMC는 2% 수용액의 20℃에 있어서의 평균 점도 또는 치환도가 다른 2종류 이상의 HPMC를 혼합해서 사용해도 좋다.

「팽윤성 점토」란 팽윤성을 갖는 점토를 말하고, 보다 상세하게는 적당량의 물을 포함하고 있을 때에 점성과 가소성을 나타내는 미분의 물질 중 팽윤성을 갖고 있는 물질을 말한다.

팽윤성 점토는 금속염 종의 조성 밸런스에 의해 음의 전하에 대전하고 있는 것이 바람직하고, 스멕타이트와 같은 3층 구조를 갖는 함수 규산알루미늄이 바람직하다.

「음의 전하에 대전」이란 팽윤성 점토가 양이온 교환성을 갖는 상태를 말하고, 그 대전량은 양이온 교환 용량(CEC: Cation Exchange Capacity)으로서 표기된다. 또한, 양이온 교환 용량의 단위는 밀리당량/100그램(이하, 「meq/100g」으로 약기한다.)이고, 일반적으로는 1가의 이온의 몰 농도에 상당하는 당량수로서 표기된다.

스멕타이트로서는, 예를 들면 바이델라이트, 논트로나이트, 사포나이트, 헥토라이트, 소코나이트, 벤토나이트(이하, 「BT」로 약기한다.), 규산마그네슘알루미늄 또는 이것들의 혼합물을 들 수 있지만, 규산마그네슘알루미늄 또는 BT가 바람직하고, BT가 보다 바람직하다.

「양이온성 계면활성제」란 분자 내에 친유기 부분과 친수기 부분을 가지고, 물에 용해했을 때 친수기 부분이 이온으로 해리되어 양전하에 대전하는 화합물을 말한다.

「양이온성 계면활성제」로서는 의약품, 식품, 화장품에 사용할 수 있는 것이 바람직하고, 예를 들면 염화 벤잘코늄, 염화 벤제토늄, 염화 디스테아릴 디메틸 암모늄 또는 이것들의 혼합물을 들 수 있지만, 염화 벤잘코늄, 염화 벤제토늄이 보다 바람직하다.

「지방산」이란 유지, 왁스 또는 지질 등의 구성 성분인 유기산을 말하고, 보다 상세하게는 장쇄 탄화수소의 1가 카르복실산 화합물에서 탄화수소 부분이 직쇄, 분기 또는 환상인 것을 말한다.

지방산으로서는 의약품, 식품, 화장품에 사용할 수 있는 것이 바람직하고, 예를 들면 스테아르산, 올레산, 팔미트산, 카프르산, 카프릴산, 미리스트산, 아라키돈산, 리놀레산, 리놀렌산, 팔미톨레산, 미리스트올레산 또는 이들 혼합물을 들 수 있지만, 스테아르산, 올레산, 팔미트산 또는 카프르산이 보다 바람직하고, 스테아르산이 더욱 바람직하다.

「고형 제제」란 고형의 제제를 말하고, 예를 들면 정제(설하정, 구강내 붕괴정을 포함한다), 캡슐제(연질캡슐, 마이크로캡슐을 포함한다), 과립제, 세립제, 산제, 환제, 트로키제 또는 필름제를 들 수 있다.

팽윤성 점토는 상기의 의약 고형 제제용의 코팅제로 형성한 필름에 있어서 균일하게 분산되고 있는 것이 바람직하다. 「균일하게 분산」이란 팽윤성 점토가 1층의 띠형상 구조체로서 분산되어 있는 상태가 가장 바람직하지만, 통상 의약품 제조에 사용되는 제조 기기에 있어서 1층으로까지 박리하는 것은 어렵다. 실제로는 팽윤성 점토는 띠형상 구조체가 10∼100층 겹쳐진 띠형상 적층 구조체로서 분산되어 있는 상태가 바람직하고, 띠형상 적층 구조체의 적층수는 보다 적은 쪽이 바람직하다. 즉, 어느 일정한 BT와 폴리머 함량의 본 발명의 코팅제로 형성한 필름에 있어서는 적은 적층수의 띠형상 적층 구조체로서 균일 분산시킨 쪽이 보다 긴 미로효과가 얻어지고, 수증기 배리어 성능이 향상되기 때문이다.

본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제로 형성한 필름의 두께 방향의 단면에 있어서, 상기 띠형상 적층 구조체는 메쉬 형상으로 분산되어 있고, 또한 면배향되어 있는 것이 바람직하다. 필름의 두께 방향의 단면에 있어서의 띠형상 적층 구조체의 상태는 투과형 전자 현미경(TEM) 등을 사용해서 관찰할 수 있다.

「메쉬 형상」이란 필름의 두께 방향의 단면에 있어서의 띠형상 적층 구조체의 분산상태를 이차원적으로 나타냈을 경우에 있어서 팽윤성 점토의 띠형상 구조체가 그 단어대로 그물코를 형성하고 있는 모양을 말한다.

「면배향」이란 팽윤성 점토의 띠형상 구조체가 필름의 두께 방향으로 겹쳐져 있는 모양을 말한다.

팽윤성 점토를 본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제로 형성한 필름에 있어서 띠형상 적층 구조체로 해서 분산시키기 위해서는 코팅제에 포함되는 팽윤성 점토가 팽윤 상태인 것이 바람직하다.

팽윤성 점토의 「팽윤 상태」란 팽윤성 점토가 분산매를 포함하고, 팽윤된 상태인 것을 말한다. 팽윤상태의 팽윤성 점토로서는, 예를 들면 팽윤성 점토를 분산매에 현탁시켜서 호모지나이저 등으로 교반한 분산액을 들 수 있지만, 그 분산액을 여과한 경우에 있어서, 모든 팽윤성 점토가 여과지를 통과할 수 있을 정도로 분산된 상태인 것이 바람직하다. 또한, 상기 여과 조작에 사용하는 여과지로서는, 예를 들면 유리 섬유 여과지 GF/D: 입자 유지능 2.7㎛(Whatman)를 들 수 있다.

상기 팽윤성 점토와 상기 수용성 셀룰로오스 유도체의 질량비가 2:8∼8:2이면 고형 제제에 PTP 시트와 동등 또는 그 이상의 수증기 배리어 성능을 부여할 수 있지만, 이 질량비는 3:7∼8:2가 보다 바람직하고, 4:6∼8:2가 더욱 바람직하다.

상기 질량비에 있어서의 팽윤성 점토의 비가 2 미만인 경우에는 팽윤성 점토의 적층체끼리의 결합의 정도가 낮아지고, 또한 팽윤성 점토에 의한 미로효과도 작아지기 때문에 높은 수증기 배리어 성능이 얻어지지 않게 되고, 상기 질량비에 있어서의 팽윤성 점토의 비가 8보다 큰 경우에는 팽윤성 점토의 적층체끼리가 정연하게 배열되기 어렵고, 미배열 부분이 구조결함으로 되기 때문에 높은 수증기 배리어 성능이 얻어지지 않게 되기 때문이다.

또한, 팽윤성 점토에 의한 미로효과를 충분하게 얻기 위해서는 상기 의약 고형 제제용의 코팅제로 형성한 필름에 있어서의 팽윤성 점토의 비율이 20% 이상인 것이 바람직하다.

본 발명의 의약 고형 제제용의 코팅제로 형성한 필름의 수증기 투과도는 PTP 시트와 동등한 1.0×10^-5∼1.0×10^-4g·㎜/㎠·24hr·atm인 것이 바람직하고, 1.0×10^-5∼6.5×10^-5g·㎜/㎠·24hr·atm인 것이 보다 바람직하고, 1.0×10^-5∼3.0×10^-5g·㎜/㎠·24hr·atm인 것이 더욱 바람직하다.

상기 양이온성 계면활성제의 함유량은 상기 팽윤성 점토의 양이온 교환 당량에 대하여 0.5당량 이상 3.0당량 이하이면 고형 제제에 PTP 시트와 동등 또는 그 이상의 수증기 배리어 성능을 부여할 수 있지만, 이 함유량은 상기 팽윤성 점토의 양이온 교환 당량에 대하여 0.5당량 이상 2.0당량 이하인 것이 보다 바람직하고, 0.5당량 이상 1.5당량 이하인 것이 더욱 바람직하다.

상기 양이온성 계면활성제의 함유량이 팽윤성 점토의 양이온 교환 당량에 대하여 0.5당량 미만인 경우에는 팽윤성 점토와 양이온성 계면활성제의 정전적 상호작용이 작아지기 때문에 충분한 수증기 배리어 성능이 얻어지지 않게 되기 때문이다.

또한, 상기 지방산의 함유량에 대해서는 양이온성 계면활성제와의 공존에 의한 균일한 분산의 관점에서 양이온성 계면활성제 1당량에 대하여 0.2∼2당량인 것이 보다 바람직하다.

상기 필름 코팅제로 고형 제제를 피복하는 방법으로서는 고형 제제가 정제상이면, 예를 들면 코팅팬 또는 정제용 코팅기의 사용을 예시할 수 있다. 또한, 고형 제제가 과립상 또는 분말상이면, 예를 들면, 유동층 코팅기 또는 전동(轉動) 유동층 코팅기의 사용을 예시할 수 있다.

상기 필름 코팅제에는 약학적으로 허용되는 첨가제를 첨가해도 좋고, 피막의 붕괴성을 향상시키는 것이라면, 예를 들면 말토오스, 말티톨, 소르비톨, 자일리톨, 프룩토오스, 포도당, 락티톨, 이소말토오스, 유당, 에리스리톨, 만니톨, 트레할로오스 또는 자당 등의 당류 및 당알콜류, 크로스카르멜로오스 나트륨 또는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 팽윤성 붕괴제로서 첨가할 수 있고, 피막의 강도를 향상시키는 것이라면, 예를 들면 시트르산 트리에틸, 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리세린을 가소제로서 첨가할 수 있다.

상기 필름 코팅제에는 의약품 분야에서 일반적으로 필름 코팅에 사용되는 첨가제를 더 첨가해도 좋지만, 상기 첨가제로서는, 예를 들면 차폐제인 식물 추출 색소 등의 착색제, 산화 티타늄, 탄산 칼슘 또는 이산화 규소를 들 수 있다.

상기 필름 코팅제로 피복되는 고형 제제는 위용성이나 장용성의 고분자 물질 등으로 미리 피복된 고형 제제여도 좋다. 또한, 본 발명의 필름 코팅제로 피복된 고형 제제가 위용성이나 장용성의 고분자 물질 등의 피막으로 더 피복되어도 좋다.

(실시예)

이하, 실시예를 들어서 본 발명에 대해서 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것에 의해 한정되는 것은 아니다.

(피막의 수증기 투과도 측정방법)

본 발명의 필름 코팅제에 의해 형성된 피막의 수증기 배리어 성능을 나타내는 지표인 수증기 투과도는 JIS K8123(1994년)을 일부 개변해서 측정했다.

구체적으로는, 필름 코팅제에 의해 형성된 피막을 광에 투과시키고, 핀홀이 없는 균일한 두께의 부분을 선택해서 직경이 3.5cm가 되도록 원형으로 잘라내어 임의의 5개소에서 피막의 두께를 측정했다. 이어서, 3g의 염화칼슘(850∼2000㎛의 입도)을 알루미늄 컵(직경 30mm)에 넣고, 알루미늄 컵 상에 원형으로 잘라낸 피막과 피막 고정용의 링을 순서대로 얹고, 링 상에 추를 얹어서 링을 고정하고, 그 상태에서 용융된 파라핀 왁스를 알루미늄 컵의 가장자리에 흘려 넣었다. 파라핀 왁스가 고화한 후 추를 제거하고, 알루미늄 컵 전체의 질량을 재서 개시시 질량으로 했다. 그 후, 알루미늄 컵을 40℃, 75% RH의 항온조에 넣고, 24시간마다 꺼내서 질량을 측정하고, 이하의 식을 사용해서 수증기 투과계수를 산출했다. 단, 이하에 기재한 수증기 투과도의 측정시험에 있어서는 모두 r=1.5cm, t=24시간, C=1atm이었다.

수증기 투과도 P(g·㎜/㎠·24hr·atm)=(W×A)/(B×t×C)

W: 24시간에서 증가한 질량(g)

A: 5개소의 피막 두께의 평균치(㎜)

B: 투과 면적 πr² (㎠)

t: 경과 시간(시간)

C: 기압(atm)

(실시예 1)

증류수에 염화 벤잘코늄을 첨가해서 용해 후 약 70℃로 가온하고, 거기에 스테아르산을 첨가해서 교반하고, 균일하게 분산시켰다. 그 후, 얻어진 분산액을 실온까지 방랭하고, HPMC(메토로스(등록상표) TC-5R; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)를 첨가해서 용해하여 분산액 I을 얻었다.

교반한 증류수에 BT(쿠니피아-F(Kunipia-F)(등록상표); Kunimine Industries Co., Ltd., 양이온 교환능: 115meq/100g)를 첨가하고, 호모지나이저(폴리트론(Polytron)(등록상표) Model KR)로 균일하게 분산시킨 후에 여과지로 흡인 여과해서 얻어진 여과액(BT 수분산액)을 분산액 Ⅱ로 했다.

분산액 I과 분산액 Ⅱ를 혼합하여 정전적 상호작용에 의해 겔화시켜서 호모지나이저로 해쇄 교반하고 나서 여과지로 흡인 여과함으로써 싱글·스프레이 제막용 분산액을 얻었다.

상기 싱글·스프레이 제막용 분산액을 폴리프로필렌 밸런스 트레이의 이면에 스프레이 분무하고, 즉시 드라이어의 온풍으로 건조시켰다. 스프레이 분무와 드라이어 건조를 수회 반복한 후 50℃의 오븐에 밸런스 트레이와 함께 정치해서 밤새 건조했다. 그 후, 밸런스 트레이로부터 피막을 박리하여 싱글·스프레이 제막법에 의한 피막(이하, 「실시예 1의 피막」으로 약기한다.)을 제막했다.

또한, 상기 싱글·스프레이 제막용 분산액 조제에 있어서의 BT와 HPMC의 질량비는 BT:HPMC=7:3으로 하고, 염화 벤잘코늄은 BT의 양이온 교환 당량에 대하여 0.5당량으로 하며, 지방산은 양이온성 계면활성제인 염화 벤잘코늄과 마찬가지로 0.5당량이 되도록 배합했다. 또한, 분산액 I 및 분산액 Ⅱ의 고형분 농도는 모두 3.2%가 되도록 조제했다.

(실시예 2)

실시예 1 기재된 분산액 I과 분산액 Ⅱ를 조제하고, 분산액 I을 폴리프로필렌 밸런스 트레이의 이면에 1회 스프레이 분무하고, 이어서 분산액 Ⅱ를 마찬가지로 폴리프로필렌 밸런스 트레이의 이면에 1회 스프레이 분무하고, 즉시 드라이어의 온풍으로 건조시켰다. 이 조작을 수회 반복한 후 50℃의 오븐에 밸런스 트레이와 함께 정치해서 밤새 건조했다. 그 후, 밸런스 트레이로부터 피막을 박리하여 2종류의 분산액을 교대로 스프레이 코팅하는 듀얼·스프레이 제막법에 의한 피막(이하, 「실시예 2의 피막」으로 약기한다.)을 제막했다.

(실시예 3)

실시예 1의 염화 벤잘코늄을 염화 벤제토늄으로 변경한 것 이외에는 실시예 1과 같은 조작을 행하여 피막(이하, 「실시예 3의 피막」으로 약기한다.)을 제막했다.

(실시예 4)

실시예 1의 염화 벤잘코늄을 염화 디스테아릴 디메틸 암모늄으로 변경한 것 이외에는 실시예 1과 같은 조작을 행하여 피막(이하, 「실시예 4의 피막」으로 약기한다.)을 제막했다.

(실시예 5)

실시예 1의 스테아르산을 올레산으로 변경한 것 이외에는 실시예 1과 같은 조작을 행하여 피막(이하, 「실시예 5의 피막」으로 약기한다.)을 제막했다.

(실시예 6)

실시예 1의 스테아르산을 카프르산으로 변경한 것 이외에는 실시예 1과 같은 조작을 행하여 피막(이하, 「실시예 6의 피막」으로 약기한다.)을 제막했다.

(비교예 1)

실시예 1의 싱글·스프레이 제막용 분산액 대신에 분산액 Ⅱ를 사용한 것 이외에는 실시예 1과 같은 조작을 행하여 피막(이하, 「비교예 1의 피막」으로 약기한다.)을 제막했다.

(비교예 2)

실시예 1의 싱글·스프레이 제막용 분산액을 10% HPMC 수용액으로 변경한 것 이외에는 실시예 1과 같은 조작을 행하여 피막(이하, 「비교예 2의 피막」으로 약기한다.)을 제막했다.

(비교예 3)

실시예 1의 분산액 I를 3.2% HPMC 수용액으로 변경한 것 이외에는 실시예 1과 같은 조작을 행하여 피막(이하, 「비교예 3의 피막」으로 약기한다.)을 제막했다.

(비교예 4)

실시예 1의 분산액 I에 스테아르산을 첨가하지 않는 것 이외에는 실시예 1과 같은 조작을 행하여 피막(이하, 「비교예 4의 피막」으로 약기한다.)을 제막했다.

(비교예 5)

실시예 1의 분산액 I에 염화 벤잘코늄을 첨가하지 않는 것 이외에는 실시예 1과 같은 조작을 행하여 피막(이하, 「비교예 5의 피막」으로 약기한다.)을 제막했다.

(비교예 6)

실시예 1의 분산액 I에 HPMC을 첨가하지 않는 것 이외에는 실시예 1과 같은 조작을 행하여 피막(이하, 「비교예 6의 피막」으로 약기한다.)을 제막했다.

(비교예 7)

실시예 1의 BT를 경질(輕質) 무수 규산(아에로실(AEROSIL)(등록상표); Nippon Aerosil Co., Ltd.)으로 변경한 것 이외에는 실시예 1과 같은 조작을 행하여 피막(이하, 「비교예 7의 피막」으로 약기한다.)을 제막했다. 또한, 경질 무수 규산이 이온 교환능을 갖지 않기 때문에 염화 벤잘코늄과 스테아르산은 모두 실시예 1과 동질량을 첨가했다.

(비교예 8)

실시예 1의 스테아르산을 경화유(San-Ei Gen F.F.I., Inc.)로 변경한 것 이외에는 실시예 1과 같은 조작을 행하여 피막(이하, 「비교예 8의 피막」으로 약기한다.)을 제막했다.

(비교예 9)

실시예 1의 염화 벤잘코늄을 폴리옥시에틸렌·폴리옥시프로필렌·글리콜(플루로닉(Pluronic)(등록상표); Asahi Denka Kogyo K.K. 이하, 「POE·POP·글리콜」로 약기한다.)로 변경한 것 이외에는 실시예 1과 같은 조작을 행하여 피막(이하, 「비교예 9의 피막」으로 약기한다.)을 제막했다. 또한, POE·POP·글리콜은 비이온성이기 때문에 염화 벤잘코늄과 스테아르산은 모두 실시예 1과 동질량을 첨가했다.

(각 피막의 수증기 투과성 평가)

실시예 1∼6, 비교예 1∼9에서 얻어진 각 피막의 수증기 투과도를 각각 측정한 결과를 표 1에 나타낸다. 또한, 표 1의 제막법에 있어서의 S는 싱글·스프레이 제막법, D는 듀얼·스프레이 제막법을 적용한 것을 나타낸다.

팽윤성 점토 대신에 경질 무수 규산(비교예 7), 지방산 대신에 경화유(비교예 8), 또는 양이온성 계면활성제 대신에 POE·POP·글리콜(비교예 9)을 사용했을 경우 각각의 피막의 수증기 투과도는 1×10^-4g·㎜/㎠·24hr·atm 이상이 되어 버려서 소망의 수증기 배리어 성능을 얻을 수 없었다. 한편, 본 발명의 필름 코팅제에 의해 형성된 피막의 수증기 투과도는 모두 1×10^-4g·㎜/㎠·24hr·atm 미만이었다. 이상과 같은 표 1의 결과로부터 수용성 셀룰로오스 유도체, 팽윤성 점토, 양이온성 계면활성제 및 지방산을 필수적인 구성요소로 하는 본 발명의 필름 코팅제가 PTP 포장재와 동등 레벨의 현저한 수증기 배리어 성능을 고형 제제에 부여 가능한 것이 분명해졌다. 또한, 제막법의 차이(싱글·스프레이 제막법(실시예 1) 또는 듀얼·스프레이 제막법(실시예 2))에 의해서는 수증기 투과도에 큰 차이는 확인되지 않았다.

(실시예 7∼13 및 비교예 10, 비교예 11)

실시예 1의 BT와 HPMC의 질량비를 표 2의 수치로 변경한 것 이외에는 실시예 1과 같은 조작을 행하고, 실시예 7∼13 및 비교예 10, 비교예 11의 피막(이하, 각각 「실시예 7의 피막」, 「실시예 8의 피막」, 「실시예 9의 피막」, 「실시예 10의 피막」, 「실시예 11의 피막」, 「실시예 12의 피막」, 「실시예 13의 피막」, 「비교예 10의 피막」, 「비교예 11의 피막」으로 약기한다.)을 제막했다.

(BT:HPMC의 질량비의 검토)

실시예 7∼13 및 비교예 10, 비교예 11에서 얻어진 각 피막의 수증기 투과도를 각각 측정하고, 그 결과를 표 2에 나타낸다.

표 2의 결과로부터 BT와 HPMC의 질량비가 BT:HPMC=2:8∼8:2의 범위에 있으면 피막의 수증기 투과도는 1×10^-4g·㎜/㎠·24hr·atm 미만이 되고, PTP 포장재와 동등 레벨의 현저한 수증기 배리어 성능을 고형 제제에 부여 가능한 것이 분명해졌다.

(실시예 14∼18 및 비교예 12, 비교예 13)

실시예 1의 염화 벤잘코늄 및 스테아르산의 당량을 표 3의 수치로 변경한 것 이외에는 실시예 1과 같은 조작을 행하여 실시예 14∼18 및 비교예 12의 피막(이하, 각각 「실시예 14의 피막」, 「실시예 15의 피막」, 「실시예 16의 피막」, 「실시예 17의 피막」, 「실시예 18의 피막」, 「비교예 12의 피막」으로 약기한다.)을 제막했다. 또한, 비교예 13의 조작에서는 피막을 형성할 수 없었다.

(BT의 양이온 교환 당량에 대한 양이온성 계면활성제 및 지방산 당량수의 검토)

실시예 14∼18 및 비교예 12에서 얻어진 각 피막의 수증기 투과도를 각각 측정한 결과를 표 3에 나타낸다.

표 3의 결과로부터 염화 벤잘코늄의 첨가량이 BT의 양이온 교환 당량에 대하여 0.5당량 이상이면 피막의 수증기 투과도는 1×10^-4g·㎜/㎠·24hr·atm 미만이 되고, PTP 포장재와 동등 레벨의 현저한 수증기 배리어 성능을 고형 제제에 부여 가능한 것이 분명해졌다.

또한, 마찬가지로 표 3의 결과로부터 스테아르산의 첨가량이 BT의 양이온 교환 당량에 대하여 0.1당량 이상이면 피막의 수증기 투과도는 1×10^-4g·㎜/㎠·24hr·atm 미만이 되고, PTP 포장재와 동등 레벨의 현저한 수증기 배리어 성능을 고형 제제에 부여 가능한 것이 분명해졌다. 단, 스테아르산의 첨가량이 양이온성 계면활성제인 염화 벤잘코늄 1당량에 대하여 2당량보다 많은 경우(비교예 13)에는 분산액 I의 스테아르산의 석출이 관찰되고, 균일하게 분산할 수 없어 피막을 형성할 수 없었다.

(실시예 19)

실시예 1과 같은 조작을 행하고, 싱글·스프레이 제막용 분산액을 조제해서 이것을 정제 코팅용 분산액으로 했다.

200g의 발프로산 나트륨 정제(데파켄(Depakene)(등록상표) 200mg; Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.)를 코팅팬(DRC-200; Powrex corp.)에 넣고, 상기 정제 코팅용 분산액을 두께가 20㎛가 되도록 정제에 피복하여 피복 고형 제제(이하, 「실시예 19의 정제」로 약기한다.)를 얻었다.

(비교예 14)

발프로산 나트륨 정제(데파켄(등록상표) 200mg; Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.)를 그대로 비교 대상용의 고형 제제(이하, 「비교예 14의 정제」로 약기한다.)로 했다.

(비교예 15)

증류수(875g)에 라우릴 황산 나트륨(15g)을 첨가하고, 교반해서 완전하게 용해했다. 이어서, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E(Eudragit EPO(등록상표); Degussa)(100g)를 첨가해서 교반하고, 이것을 균일하게 분산시킨 단계에서 스테아르산(10g)을 첨가하고, 더 교반해서 코팅 용액을 얻었다.

200g의 발프로산 나트륨 정제(데파켄(등록상표) 200mg; Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.)를 코팅팬(DRC-200; Powrex corp.)에 넣고, 상기 코팅 용액을 두께가 20㎛가 되도록 정제에 피복해서 비교 대상용의 고형 제제(이하, 「비교예 15의 정제」로 약기한다.)를 얻었다.

(약물 함유 모델 정제에서의 수증기 배리어 성능 평가)

실시예 19, 비교예 14 및 비교예 15에 있어서 얻어진 각 정제를 40℃·75% RH의 조건 하에서 방치하고, 조해성의 유무(외관 변화)를 경시적으로 관찰했다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.

표 4의 결과로부터 기존 정제(비교예 14의 정제) 및 공지의 방습 필름을 피복한 정제(비교예 15의 정제)는 1일간의 보존에 의해 정제의 조해가 확인된 것에 대해서, 본 발명의 수증기 배리어성 필름 코팅으로 피복된 정제(실시예 19의 정제)는 발프로산 나트륨의 조해성 억제가 달성되어 있기 때문에 PTP 포장재와 동등 레벨의 현저한 수증기 배리어 성능을 고형 제제(모델 정제)에 부여할 수 있었던 것이 분명해졌다.

(산업상의 이용 가능성)

본 발명의 필름 코팅제는 의약품 분야, 특히 수증기에 불안정한 약물을 포함하는 고형 제제의 피막으로서 적합하게 사용할 수 있다.

Claims (6)

1. 수용성 셀룰로오스 유도체, 팽윤성 점토, 양이온성 계면활성제 및 지방산을 함유하고,
   상기 양이온성 계면활성제는 염화 벤잘코늄, 염화 벤제토늄 또는 염화 디스테아릴 디메틸 암모늄이고,
   상기 지방산은 스테아르산, 카프르산 또는 올레산이고,
   상기 팽윤성 점토와 상기 수용성 셀룰로오스 유도체의 질량비는 2:8∼8:2이며,
   상기 양이온성 계면활성제의 함유량은 상기 팽윤성 점토의 양이온 교환 당량에 대하여 0.5당량 이상 3.0당량 이하인 것을 특징으로 하는 고형 제제용의 필름 코팅제.
2. 제 1 항에 있어서,
   상기 수용성 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 메틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 고형 제제용의 필름 코팅제.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
   상기 팽윤성 점토는 벤토나이트 또는 규산 알루미늄 마그네슘인 것을 특징으로 하는 고형 제제용의 필름 코팅제.
4. 삭제
5. 삭제
6. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 고형 제제용의 필름 코팅제로 피복된 것을 특징으로 하는 고형 제제.