BR112012012248B1

BR112012012248B1 - agente de revestimento de filme para uma formulação sólida, e, formulação sólida

Info

Publication number: BR112012012248B1
Application number: BR112012012248-7A
Authority: BR
Inventors: Ryoji Yoshii; Yuki Hayashi; Yuki Fujisaki
Original assignee: Toray Industries, Inc
Priority date: 2009-11-30
Filing date: 2010-11-30
Publication date: 2020-10-20
Also published as: US8980320B2; CA2777015C; EP2508206A1; US20120237575A1; EP2508206B1; MX2012004316A; JPWO2011065551A1; BR112012012248A2; PL2508206T3; EP2508206A4; TW201129385A; CA2777015A1; KR101406859B1; ES2476274T3; SI2508206T1; CN102665763B; CN102665763A; KR20120060907A; WO2011065551A1; JP5589851B2

Abstract

AGENTE DE REVESTIMENTO DE FILME PARA UMA FORMULAÇÃO SÓLIDA, E, FORMULAÇÃO SÓLIDA É descrito um agente de revestimento de filme para uma preparação sólida, que tem propriedades de barreira de vapor de água excelentes e é desse modo capaz de manter estavelmente a qualidade dos ingredientes medicinais mesmo nos casos quando a preparação sólida é armazenada não embalada por um longo tempo. É descrito especificamente um agente de revestimento de filme para uma preparação sólida, que contém um derivado de celulose solúvel em água, uma argila intumescível, um tensoativo catiônico e um ácido graxo. A relação de massa da argila intumescível para o derivado de celulose solúvel em água é de 2:8 a 8: 2, e o tensoativo catiônico está contido em uma quantidade de 0,5 a 3,0 equivalentes (inclusivos) por equivalente da troca catiônica da argila intumescível.

Description

TÍTULO DA INVENÇÃO

[001] Agente de Revestimento de Filme para Preparação Sólida, e Preparação Sólida Usando o Mesmo

CAMPO TÉCNICO

[002] A presente invenção se refere a um agente de revestimento de filme para uma formulação sólida (preparação sólida) e uma formulação sólida usando o mesmo.

FUNDAMENTOS DA TÉCNICA

[003] Muitos produtos farmacêuticos são instáveis com vapor de água, e é sabido que quando os produtos farmacêuticos são deixados descansar não embalados, a qualidade é reduzida pela absorção de umidade, desse modo não exercendo os efeitos medicinais esperados e, além disso, causando efeitos colaterais em um paciente que ingeriu os mesmos. Por esse motivo, a maior parte dos produtos farmacêuticos disponíveis comercialmente, especialmente formulações sólidas, são projetadas para evitar o contato direto com vapor de água sendo embalados com um material de embalagem tal como uma folha PTP (embalagem com prensagem). Nos anos recentes, folhas PTP em que cloreto de polivinilideno, que tem propriedades de barreira a vapor de água excelentes (resistência a umidade), é laminado foram desenvolvidas e colocadas em prática.

[004] Exemplos de métodos para melhorar a estabilidade da própria formulação sólida com relação a vapor de água incluem revestir com açúcar a formulação sólida e revestir com filme a formulação sólida com uma substância macromolecular. Na última, álcool polivinílico e copolímero E de metacrilato de aminoalquila (Eudragit EPO (marca comercial registrada); Degussa) são conhecidos como uma substância macromolecular que exibe propriedades de barreira a vapor de água, e recentemente, um agente de revestimento de filme tendo uma capacidade de aprisionar vapor de água em uma camada de revestimento dispersando um fármaco higroscópico em um derivado de celulose solúvel em água (Documento de Patente 1), um agente de revestimento de filme tendo resistência melhorada a umidade devido a adição de lecitina de soja, que é hidrofóbica, a álcool polivinílico(Documento de Patente 2), e um agente de revestimento de filme tendo um desempenho melhorado de resistência a umidade devido a adição de ácido esteárico para copolímero E de metacrilato de aminoalquila (Documento de Patente 5) foi desenvolvido.

[005] No campo de filmes de embalagem diferente do campo farmacêutico, um filme de embalagem em que um composto inorgânico em camadas é disperso em álcool polivinílico é conhecido como um meio para melhorar o desempenho de barreira de vapor de água sob elevada umidade (Documento de Patentes 3 e 4). Entretanto, ele exige alcançar apenas a resistência umidade, e ele não exige considerações com relação às propriedades de segurança e desintegração como um produto farmacêutico após ser tomado.

[006] Por outro lado, em locais clínicos ou farmácias de distribuição, para evitar o esquecimento de tomar fármacos prescritos ou tomar uma dose errada, embalagens de uma dose, que são providas tomando cada de uma pluralidade de farmacêuticos a serem tomados em uma dose fora de um material de embalagem tal como uma folha PTP e colocando os mesmos em um saco, foram amplamente e precedentemente usados a partir de uma perspectiva diferente da abordagem descrita acima para melhorar a estabilidade de uma formulação sólida ela mesma ao vapor de água pelo revestimento de filme, isto é, a partir do ponto de vista de amizade com o paciente. Além disso, nos países ocidentais, os pacientes frequentemente subdividem um produto farmacêutico tomado fora de uma embalagem tal como uma folha PTP para armazenamento em uma caixa de pílulas ou similar, e por esse motivo métodos para melhorar as propriedades de barreira de vapor de água de uma formulação sólida ela mesma estão em demanda. DOCUMENTOS DA ARTE ANTECEDENTE DOCUMENTOS DE PATENTE Documento de Patente 1: JP 2008-201712 A Documento de Patente 2: Patente U.S. N°. 5885617 Documento de Patente 3: JP 11-315222 A Documento de Patente 4: JP 09-150484 A Documento de Patente 5: JP 2004-518750 W

SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO

[007] Entretanto, produtos farmacêuticos embalados em uma embalagem de dose única, embora sua estabilidade a vapor de água seja assegurada no nível de distribuição por um material de embalagem tal como uma folha PTP, podem causar a deterioração da qualidade dos produtos farmacêuticos porque eles são armazenados não embalados por um longo período de tempo, por exemplo, em locais clínicos.

[008] Quando um revestimento de açúcar ou revestimento de filme convencional é aplicado a uma formulação sólida, a deterioração da qualidade devido ao vapor de água pode ser reduzida em alguma extensão. Entretanto, no presente, revestimentos de açúcar não podem ser aplicados as formulações sólidas porque o processo de operação leva um longo tempo e porque a formulação sólida após o revestimento de açúcar pode ser excessivamente grande de modo que é difícil tomar a mesma; e um desempenho de barreira de vapor de água suficiente não pode ser exibido sob umidade elevada mesmo pelo revestimento de filme convencional. Além disso, um agente de revestimento de filme no campo de filmes de embalagens não foi usado como um aditivo farmacêutico porque ele é um filme laminado com um filme de substrato tal como cloreto de polivinila, e no presente ele não pode ser aplicado diretamente a uma formulação sólida a partir do ponto de vista de segurança.

[009] Desse modo, um objetivo da presente invenção é prover um agente de revestimento de filme para uma formulação sólida, que tem propriedades de barreira de vapor de água excelentes e é capaz de manter estavelmente a qualidade dos ingredientes medicinais mesmo quando a formulação sólida foi armazenada não embalada por um longo período de tempo.

MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS

[0010] Para alcançar o objetivo descrito acima, os presentes inventores estudaram intensivamente para descobrir que um agente de revestimento de filme em que uma argila intumescível tem uma estrutura laminada particular em um derivado de celulose solúvel em água exibi um desempenho de barreira de vapor de água equivalente ou superior aquele da folha PTP (sob a temperatura ambiente de 40°C e 75% de umidade relativa, transmissão de vapor de água: menos do que 1 x IO-4 g-mm/cm2-24h-atm).

[0011] Desse modo, a presente invenção provê um agente de revestimento de filme para uma formulação sólida, compreendendo um derivado de celulose solúvel em água, uma argila intumescível, um tensoativo catiônico, e um ácido graxo, em que a relação de massa da argila intumescível descrita acima para o derivado de celulose solúvel em água descrito acima é de 2:8 a 8:2, e o teor do tensoativo catiônico descrito acima é não menos do que 0,5 equivalentes e não mais do que 3,0 equivalentes com relação ao equivalente da troca catiônica da argila intumescível descrita acima.

[0012] Revestir com filme uma formulação sólida com o agente de revestimento de filme descrito acima provê a formulação sólida com desempenho de barreira de vapor de água equivalente ou superior ao de uma folha PTP e permite o revestimento com um filme fino, e, consequentemente, não existirá nenhum problema em tomar a formulação sólida revestida.

[0013] O derivado de celulose solúvel em água descrito acima é preferivelmente hidroxipropilmetilcelulose (hipromelose), hidroxipropilcelulose, ou metilcelulose. A argila intumescível descrita acima é preferivelmente bentonita ou silicato de magnésio alumínio. O tensoativo catiônico descrito acima é preferivelmente cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, ou cloreto de diestearil dimetil amónio. O ácido graxo descrito acima é preferivelmente ácido esteárico, ácido cáprico, ou ácido oleico.

[0014] A presente invenção provê também uma formulação sólida revestida com o agente de revestimento de filme descrito acima.

EFEITOS DA INVENÇÃO

[0015] De acordo com o agente de revestimento de filme da presente invenção, uma formulação sólida pode ser revestida com um filme fino, e ar formulação sólida revestida pode ser provida com desempenho de barreira de vapor de água equivalente ou superior ao de uma folha PTP. Por esse motivo, revestir uma formulação sólida com o agente de revestimento de filme da presente invenção provê uma formulação sólida que é capaz de manter estavelmente a qualidade dos ingredientes medicinais mesmo quando a formulação sólida foi armazenada não embalada por um longo período de tempo e é apropriada para embalagens de dose única.

[0016] Além disso, o agente de revestimento de filme da presente invenção tem também propriedades de desintegração excelentes, e por esse motivo ele também pode ser aplicado ao revestimento não apenas de formulações de liberação sustentada, mas, também de formulações de liberação imediata. Além disso, o agente de revestimento de filme da presente invenção pode ser usado para o revestimento de uma formulação sólida usando equipamentos de revestimento (por exemplo, um equipamento de revestimento por aeração contínua, um equipamento de revestimento com leito fluidizado, um revestidor de panela, e similares) comumente usados no campo da produção farmacêutica, e por esse motivo, ele tem uma versatilidade e conveniência extremamente alta em operações de revestimento.

MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO

[0017] As formas de realização preferidas para realizar a presente invenção serão agora descritas. Deve ser entendido que a presente invenção não está limitada as formas de realização seguintes. A menos que de outra forma especificado, "%" representa "porcentagem massa/massa (% peso/peso)".

[0018] O agente de revestimento de filme para uma formulação sólida da presente invenção é caracterizado porque ele compreende um derivado de celulose solúvel em água, uma argila intumescível, um tensoativo catiônico, e um ácido graxo; a relação de massa da argila intumescível descrita acima para o derivado de celulose solúvel em água descrito acima éde2:8a8:2eo teor do tensoativo catiônico descrito acima é não menos do que 0,5 equivalentes e não mais do que 3,0 equivalentes com relação ao equivalente da troca catiônica da argila intumescível descrita acima.

[0019] "Agente de revestimento de filme" se refere a uma composição que reveste uma formulação sólida pela formação de um filme fino sobre a superfície da formulação sólida para evitar, por exemplo, a decomposição dos ingredientes medicinais devido, por exemplo, ao oxigênio, vapor de água, ou luz. O agente de revestimento de filme pode ser preparado dispersando ou dissolvendo cada componente em um solvente apropriado.

[0020] Através da, por exemplo, aplicação ou pulverização do agente de revestimento de filme em uma formulação sólida e remoção do solvente por secagem, um filme fino pode ser formado sobre a formulação sólida. Além disso, se o solvente é removido por secagem após os ingredientes medicinais terem sido adicionados diretamente para o agente de revestimento de filme, uma formulação de filme pode ser também obtida.

[0021] Exemplos de solventes para preparar o agente de revestimento de filme incluem, por exemplo, água, alcoóis de cadeia Cl a C5 (alcoóis inferiores), ou solventes mistos dos mesmos, e água é preferida.

[0022] "Derivado de celulose solúvel em água" se refere à celulose ou um derivado da mesma que pode ser uniformemente disperso ou dissolvido em água, alcoóis inferiores, ou solventes mistos dos mesmos, exemplos dos quais incluem hidroxipropilmetilcelulose (nas partes que se seguem abreviadas como "HPMC"), hidroxipropilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelulose, sódio carboximetilcelulose, ou misturas dos mesmos. HPMC, hidroxipropilcelulose, ou metilcelulose são preferidas, e HPMC é mais preferida.

[0023] HPMC se refere a uma celulose que é solúvel em água derivatizada pela introdução de grupos hidroxipropoxila e grupos metila em alguns grupos hidroxila da celulose, exemplos dos quais incluem vários tipos de METOLOSE (nome comercial registrado; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) e Methocel (nome comercial registrado; Dow Chemical Company).

[0024] A viscosidade média a 20°C de uma solução aquosa de HPMC a 2% é preferivelmente de 3 a 100000 cps, e mais preferivelmente de 3 a 15 cps.

[0025] O grau de substituição dos grupos hidroxipropoxila e grupos metila na HPMC é preferivelmente de 4 a 12% e de 19 a 30%, e mais preferivelmente de 7 a 12% e de 28 a 30%, respectivamente, com base nos grupos hidroxila contidos na celulose.

[0026] Para HPMC, duas ou mais HPMCs tendo viscosidades médias diferentes a 20°C de uma solução aquosa a 2% ou grau de substituição diferente podem ser usadas em combinação.

[0027] "Argila intumescível"se refere a uma argila tendo propriedades de intumescimento, e mais particularmente a uma substância tendo propriedades de intumescimento entre substâncias finamente moídas que exibem viscosidade e plasticidade quando contendo uma quantidade apropriada de água.

[0028] Como a argila intumescível, aquelas que são carregadas negativamente devido ao equilíbrio composicional das espécies de sal de metal são preferidas, silicato de alumínio hidratado tendo estrutura de três camadas tal como esmectita é preferido.

[0029] "Carregada negativamente" se refere ao estado da argila intumescível quando ela tem propriedades de troca catiônica, e a quantidade de carga é expressa como Capacidade de Troca Catiônica(CEC). A unidade de capacidade de troca catiônica é miliequivalente/100 gramas (nas partes que se seguem referida como "meq/100 g" como abreviação) e é geralmente expressa como o número de equivalentes que correspondem à concentração molar dos ions mono valentes.

[0030] Exemplos de esmectitas incluem, por exemplo, beidelita, nontronita, saponita, hectorita, sauconita, bentonita (nas partes que se seguem referidas como "BT" para abreviação), silicato de magnésio alumínio, ou misturas dos mesmos. Silicato de magnésio alumínio ou BT é preferido, e BT é mais preferido.

[0031] "Tensoativo catiônico" se refere a um composto que tem uma porção de grupo lipofílico e uma porção de grupo hidrofílico na molécula e se torna positivamente carregado pela dissociação da porção do grupo hidrofílico em íons quando dissolvidos em água.

[0032] Como o "tensoativo catiônico", aqueles que podem ser usados em produtos farmacêuticos, alimentícios, e cosméticos são preferidos, Exemplos dos quais incluem, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, cloreto de diestearil dimetil amónio, ou misturas dos mesmos, e cloreto de benzalcônio e cloreto de benzetônio são mais preferidos.

[0033] "Ácido graxo" se refere a um ácido orgânico que é um componente, por exemplo, de gorduras e óleos, ceras, ou lipídeos, e mais particularmente a um composto de ácido carboxílico mono valente de um hidrocarboneto de cadeia longa, a porção de hidrocarboneto do qual é linear, ramificada, ou cíclica.

[0034] Como o ácido graxo, aqueles que podem ser usados em produtos farmacêuticos, alimentícios, e cosméticos são preferidos, exemplos dos quais incluem ácido esteárico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido mirístico, ácido araquidônico, ácido linoleico, ácido palmitóico, ácido miristoleico, ou misturas dos mesmos. Ácido esteárico, ácido oleico, ácido palmítico, ou ácido cáprico são mais preferidos, e ácido esteárico é ainda mais preferido.

[0035] "Formulação sólida" se refere a uma preparação que é sólida, Exemplos das quais incluem comprimidos (incluindo comprimidos sublinguais e comprimidos que se desintegram oralmente), cápsulas (incluindo cápsulas moles e microcápsulas), grânulos, grânulos finos, pós, balas, trociscos, ou filmes.

[0036] A argila intumescível é preferivelmente uniformemente dispersa no filme formado a partir do agente de revestimento descrito acima para uma formulação sólida farmacêutica. "Uniformemente disperso" é mais preferivelmente o estado em que a argila intumescível é dispersa como uma estrutura tipo correia de uma camada, mas é difícil esfoliar a argila intumescível para uma camada com o equipamento de produção comumente usado para a produção de produtos farmacêuticos. Praticamente, a argila intumescível é preferivelmente dispersa como uma estrutura laminada tipo correia em que de 10 a 100 camadas das estruturas do tipo correia são laminadas, e o número de laminação das estruturas laminadas tipo correia é preferivelmente menor. Isto é porque, no filme formado a partir do agente de revestimento da presente invenção contendo uma determinada quantidade de BT e polímero, dispersão uniforme como uma estrutura laminada tipo correia com um número menor de laminação provê um efeito de labirinto mais longo e melhora o desempenho de barreira de vapor de água.

[0037] Na seção cruzada na direção da espessura do filme formado a partir do agente de revestimento para uma formulação sólida de produtos farmacêuticos da presente invenção, a estrutura laminada tipo correia descrita acima é preferivelmente dispersa em um padrão de malha e é orientada planarmente. O estado da estrutura laminada tipo correia na seção cruzada na direção da espessura do filme pode ser observado usando, por exemplo, um microscópio eletrônico de transmissão (TEM).

[0038] "Em um padrão de malha" se refere à situação onde a estrutura tipo correia da argila intumescível está formando literalmente uma malha quando o estado de dispersão da estrutura laminada tipo correia na seção cruzada na direção da espessura do filme é expresso duas vezes dimensionalmente.

[0039] "Planarmente orientado" se refere à situação onde a estrutura tipo correia da argila intumescível é laminada na direção da espessura do filme.

[0040] Para dispersar a argila intumescível no filme formado a partir do agente de revestimento para uma formulação sólida farmacêutica da presente invenção como uma estrutura laminada tipo correia, a argila intumescível contida no agente de revestimento está preferivelmente em um estado intumescido.

[0041] "Estado intumescido"da argila intumescível se refere ao estado no qual a argila intumescível é intumescida pelo contato com um meio de dispersão. Exemplos de argila intumescível em um estado intumescido incluem, por exemplo, uma dispersão obtida colocando em suspensão a argila intumescível em um meio de dispersão e agitando a suspensão, por exemplo, com um homogenizador, e é preferível que seja dispersa para uma extensão que toda a argila intumescível é capaz de passar através de um papel de filtro quando a dispersão é filtrada. Exemplos de papéis de filtro usados na operação de filtragem descrita acima incluem, por exemplo, um papel de filtro de fibra de vidro GF/D: capacidade de manter partículas de 2,7 pm (Whatman).

[0042] Quando a relação de massa da argila intumescível descrita acima para o derivado de celulose solúvel descrito acima em água é de 2:8 a 8:2, uma formulação sólida pode ser provida com desempenho de barreira de vapor de equivalente ou superior ao de uma folha PTP. A relação de massa é mais preferivelmente de 3:7 a 8:2, e ainda mais preferivelmente de 4:6 a 8:2.

[0043] A razão é que, quando o valor da argila intumescível na relação de massa descrita acima é menos do que 2, o grau de emaranhamento entre os laminados da argila intumescível se torna baixo, e ainda o efeito labirinto da argila intumescível se torna pequeno, por meio do qual o desempenho de barreira de vapor de água não pode ser obtido; e quando o valor da argila intumescível na relação de massa descrita acima é mais do que 8, os laminados da argila intumescível quase podem ser dispostos em ordem, as partes não dispostas resultando em defeitos estruturais, por meio do qual o desempenho de barreira de vapor de água não pode ser obtido.

[0044] Para a obtenção do efeito labirinto da argila intumescível suficientemente, a porcentagem de argila intumescível no filme formado a partir do agente de revestimento descrito acima para uma formulação sólida farmacêutica é preferivelmente não menos do que 20%.

[0045] A transmissão de vapor de água do filme formado a partir do agente de revestimento para uma formulação sólida farmacêutica da presente invenção é preferivelmente de 1,0 x 10‘5 a 1,0 x IO-4 g-mm/cm2-24h-atm, que é equivalente ao de uma folha PTP, mais preferivelmente de 1,0 x IO-5 a 6,5 x 10‘5 g-mm/cm2-24hr-atm, e ainda mais preferivelmente de 1,0 x IO-5 a 3,0 x 10‘5 g-mm/cm2-24hr-atm.

[0046] Quando o teor do tensoativo catiônico descrito acima é não menos do que 0,5 equivalentes e não mais do que 3,0 equivalentes com relação ao equivalente da troca catiônica da argila intumescível descrita acima, uma formulação sólida pode ser provida com desempenho de barreira de vapor de água equivalente ou superior ao de uma folha PTP. O teor é mais preferivelmente não menos do que 0,5 equivalentes e não mais do que 2,0 equivalentes, e ainda mais preferivelmente não menos do que 0,5 equivalentes é não mais do que 1,5 equivalentes, com relação à troca catiônica equivalente da argila intumescível descrita acima.

[0047] A razão é que, quando o teor do tensoativo catiônico descrito acima é menos do que 0,5 equivalentes com relação ao equivalente da troca catiônica da argila intumescível, a interação eletrostática entre a argila intumescível e o tensoativo catiônico se torna pequena, por meio da qual desempenho de barreira de vapor de água suficiente não pode ser obtido.

[0048] O teor do ácido graxo descrito acima é mais preferivelmente de 0,2 a 2 equivalentes com relação a 1 equivalente de tensoativo catiônico do ponto de vista da dispersão uniforme devido à coexistência com o tensoativo catiônico.

[0049] Exemplos de métodos para revestir uma preparação sólida com o agente de revestimento de filme descrito acima incluem, por exemplo, o uso de um recipiente de revestimento ou uma máquina de revestimento para comprimidos no caso onde a preparação sólida está na forma de comprimidos, e, por exemplo, o uso de uma máquina de revestimento com leito fluidizado ou uma máquina de revestimento com leito fluidizado com rolo no caso onde a formulação sólida está na forma de grânulos ou pó.

[0050] Para o agente de revestimento de filme descrito acima, aditivos farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados. Quando melhorando as propriedades de desintegração do filme, por exemplo, um sacarídeo e um álcool de açúcar tal como maltose, maltitol, sorbitol, xilitol, frutose, glicose, lactitol, isomaltose, lactose, eritritol, manitol, trealose, ou sacarose; croscarmelose de sódio; ou hidroxipropilcelulose de baixo teor substituída pode ser adicionada como um desintegrante intumescível, e quando melhorando a resistência do filme, por exemplo, citrato de trietila, polietileno glicol, ou glicerina podem ser adicionados como um plastificante.

[0051] Para o agente de revestimento de filme descrito acima, aditivos geralmente usados para o revestimento de filme no campo de produtos farmacêuticos podem ser ainda adicionados, e exemplos de tais aditivos incluem, por exemplo, agentes colorantes tais como corantes extraídos de plantas, óxido de titânio, carbonato de cálcio, ou dióxido de silício, que servem como um agente de mascaramento.

[0052] A formulação sólida revestida com o agente de revestimento de filme descrito acima pode ser uma formulação sólida pré-revestida, por exemplo, com uma substância macromolecular gastricamente solúvel ou entericamente solúvel. Além disso, a formulação sólida revestida com o agente de revestimento de filme da presente invenção pode ser revestida ainda com um filme tal como uma substância macromolecular gastricamente solúvel ou entericamente solúvel. EXEMPLOS

[0053] A presente invenção será descrita agora especificamente por meio dos exemplos, mas a presente invenção não está limitada aos mesmos.

[0054] (Método de medição de transmissão de vapor de água do filme)

[0055] A transmissão de vapor de água, um indicador do desempenho de barreira de vapor de água do filme formado com o agente de revestimento de filme da presente invenção foi medida de acordo com JIS K 8123 (1994) com pequenas modificações.

[0056] Especificamente, o filme formado com o agente de revestimento de filme foi cortado, com luz passando através do mesmo, seletivamente em uma porção de espessura uniforme sem um furo de pino dentro de um círculo com um diâmetro de 3,5 cm, e a espessura do filme foi medida em cinco pontos arbitrários. Em seguida, 3 g de cloreto de cálcio (tamanho de partícula: de 850 a 2000 pm) foram colocados em um copo de alumínio (diâmetro: 30 mm), e o filme foi cortado dentro de um círculo e um anel para fixar o filme foi sequencialmente colocado sobre o copo de alumínio. O anel foi fixado colocando um peso sobre o anel, e neste estado, cera de parafina fundida foi despejada na borda do copo de alumínio. Após a cera de parafina ter se solidificado, o peso foi removido, e a massa de todo o copo de alumínio foi medida para determinar a massa inicial. Em seguida, o copo de alumínio foi colocado em um banho com termostato a 40°C e 75% de RH. O copo de alumínio foi retirado a cada 24 horas para a medição da massa para calcular o coeficiente de transmissão de vapor de água usando a equação seguinte. Em todos os testes para a medição de transmissão de vapor de água descritos abaixo, r = 1,5 cm; t = 24 horas; e C = 1 atm. Transmissão de vapor de água P (g-mm/cm2-24h-atm) = (W x A) / (B x t x C) W: Massa aumentada em 24 horas (g) A: Valor médio de espessura do filme em 5 pontos (mm) B: Área de transmissão πr2(cm2) t: Tempo decorrido (h) C: Pressão atmosférica (atm) (Exemplo 1)

[0057] Cloreto de benzalcônio foi adicionado a água destilada e dissolvido, em seguida a mistura resultante foi aquecida para cerca de 70°C. Ácido esteárico foi adicionado a isso e agitado, e a mistura resultante foi uniformemente dispersa. Depois disso, a dispersão obtida foi deixada para resfriar em temperatura ambiente, e HPMC (METOLOSE (nome comercial registrado) TC-5R; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) foi adicionada a isso e dissolvida para obter uma dispersão I.

[0058] BT (Kunipia-F (nome comercial registrado); KUNIMINE INDUSTRIES CO. LTD., capacidade de troca catiônica: 115meq/100 g) foi adicionado à água destilada agitada. A mistura resultante foi uniformemente dispersa com um homogenizador (Polytron (nome comercial registrado) Modelo KR), e em seguida filtrado por sucção com um papel de filtro. O filtrado (dispersão em água de BT) obtido foi retirado como uma dispersão II.

[0059] A dispersão I e a dispersão II foram misturadas e congeladas por interação eletrostática. Após o esmagamento e agitação com um homogenizador, o resultante foi filtrado por sucção com um papel de filtro para obter uma dispersão para uma formação de filme com uma única pulverização.

[0060] A dispersão descrita acima para uma formação de filme com uma única pulverização foi pulverizada sobre a parte traseira em uma bandeja de propileno na balança, e imediatamente seca com ar quente de um secador. A pulverização e secagem com o secador foi repetida várias vezes, e em seguida a bandeja na balança foi deixada descansar em um forno a 50°C e seca durante a noite. Depois disso, um filme foi separado da bandeja na balança para formar um filme (nas partes que se seguem referido como "o filme do Exemplo 1" para abreviação) através do método de formação de filme de única pulverização.

[0061] Na formulação da dispersão descrita acima para formação de filme com uma única pulverização, a formulação foi realizada de modo que a relação de massa de BT para HPMC era BT:HPMC = 7:3; cloreto de benzalcônio era 0,5 equivalentes com relação ao equivalente da troca catiônica de BT; e o ácido graxo era 0,5 equivalentes similarmente ao cloreto de benzalcônio que serve como um tensoativo catiônico. A formulação foi realizada de modo que a concentração de teor de sólidos da dispersão I e II era em ambas 3,2%. (Exemplo 2)

[0062] A dispersão I e a dispersão II descritas no Exemplo 1 foram preparadas. A dispersão I foi pulverizada uma vez sobre a parte traseira de uma bandeja de propileno na balança, seguinte a isso a dispersão II foi pulverizada uma vez sobre a parte traseira da mesma bandeja de propileno na balança, e elas foram imediatamente secas com ar quente de um secador. Esta operação foi repetida várias vezes, e em seguida a bandeja na balança foi deixada descansar em um forno a 50°C e seca durante a noite. Depois disso, um filme foi separado da bandeja na balança para formar um filme (nas partes que se seguem referido como "o filme do Exemplo 2" para abreviação) através do método de formação de filme de dupla pulverização no qual dois tipos de dispersões são alternadamente revestidas por pulverização. (Exemplo 3)

[0063] A mesma operação como no Exemplo 1 foi realizada exceto que o cloreto de benzalcônio do Exemplo 1 foi mudado para cloreto de benzetônio para formar um filme (nas partes que se seguem referido como "o filme do Exemplo 3" para abreviação). (Exemplo 4)

[0064] A mesma operação como no Exemplo 1 foi realizada exceto que o cloreto de benzalcônio do Exemplo 1 foi mudado para cloreto de diestearil dimetil amónio para formar um filme (nas partes que se seguem referido como "o filme do Exemplo 4" para abreviação). (Exemplo 5)

[0065] A mesma operação como no Exemplo 1 foi realizada exceto que o ácido esteárico do Exemplo 1 foi mudado para ácido oleico para formar um filme (nas partes que se seguem referido como "o filme do Exemplo 5 para abreviação). (Exemplo 6)

[0066] A mesma operação como no Exemplo 1 foi realizada exceto que o ácido esteárico do Exemplo 1 foi mudado para ácido cáprico para formar um filme (nas partes que se seguem referido como "o filme do Exemplo 6” para abreviação). (Exemplo Comparativo 1)

[0067] A mesma operação como no Exemplo 1 foi realizada exceto que a dispersão II foi usada no lugar da dispersão para formação de filme com uma única pulverização do Exemplo 1 para formar um filme (nas partes que se seguem referido como "o filme do Exemplo Comparativo 6 para abreviação). (Exemplo Comparativo 2)

[0068] A mesma operação como no Exemplo 1 foi realizada exceto que a dispersão para formação de filme com uma única pulverização do Exemplo 1 foi mudada para uma solução aquosa de HPMC a 10% para formar um filme (nas partes que se seguem referido como "o filme do Exemplo Comparativo 2” para abreviação). (Exemplo Comparativo 3)

[0069] A mesma operação como no Exemplo 1 foi realizada exceto que a dispersão I do Exemplo 1 foi mudada para uma solução aquosa de HPMC a 3,2% para formar um filme (nas partes que se seguem referido como "o filme do Exemplo Comparativo 3” para abreviação). (Exemplo Comparativo 4)

[0070] A mesma operação como no Exemplo 1 foi realizada exceto que ácido esteárico não foi adicionado para a dispersão I do Exemplo 1 para formar um filme (nas partes que se seguem referido como "o filme do Exemplo Comparativo 4” para abreviação). (Exemplo Comparativo 5)

[0071] A mesma operação como no Exemplo 1 foi realizada exceto que cloreto de benzalcônio não foi adicionado para a dispersão I do Exemplo 1 para formar um filme (nas partes que se seguem referido como "o filme do Exemplo Comparativo 5” para abreviação). (Exemplo Comparativo 6)

[0072] A mesma operação como no Exemplo 1 foi realizada exceto que HPMC não foi adicionada para a dispersão I do Exemplo 1 para formar um filme (nas partes que se seguem referido como "o filme do Exemplo Comparativo 6” para abreviação). (Exemplo Comparativo 7)

[0073] A mesma operação como no Exemplo 1 foi realizada exceto que BT do Exemplo 1 foi mudado para ácido anidro silícico leve (AEROSIL (nome comercial registrado); Nippon Aerosil Co., Ltd.) para formar um filme (nas partes que se seguem referido como "o filme do Exemplo Comparativo 7” para abreviação). Já que o ácido anidro silícico leve não tem uma capacidade de troca iônica, tanto o cloreto de benzalcônio como o ácido esteárico foram adicionados na mesma quantidade como no Exemplo 1. (Exemplo Comparativo 8)

[0074] A mesma operação como no Exemplo 1 foi realizada exceto que ácido esteárico do Exemplo 1 foi mudado para óleo endurecido (San-Ei Gen F.F.I., Inc.) para formar um filme (nas partes que se seguem referido como "o filme do Exemplo Comparativo 8” para abreviação). (Exemplo Comparativo 9)

[0075] A mesma operação como no Exemplo 1 foi realizada exceto que o cloreto de benzalcônio do Exemplo 1 foi mudado para polioxietileno-polioxipropileno-glicol (Pluronic (nome comercial registrado); Asahi Denka Kogyo K.K. Nas partes que se seguem, referido como um "POE-POP-glicol" para abreviação) para formar um filme (nas partes que se seguem referido como "o filme do Exemplo Comparativo 8” para abreviação). Já que POE-POP-glicol é não iônico, tanto o cloreto de benzalcônio quanto o ácido esteárico foram adicionados na mesma quantidade como no Exemplo 1. (Avaliação da transmissão de vapor de água de cada filme)

[0076] Os resultados da medição da transmissão de vapor de água de cada filme obtido nos Exemplos de 1 a 6 e Exemplos Comparativos de 1 a 9 são mostrados na Tabela 1. No método de formação de filme na Tabela 1, S significa que o método de formação de filme com uma única pulverização foi aplicado; e D significa que o método de formação de filme de dupla pulverização foi aplicado. Tabela 1 20/25

[0077] No caso onde ácido anidro silícico leve foi usado no lugar da argila intumescível (Exemplo Comparativo 7), o caso onde óleo endurecido foi usado no lugar de ácido graxo (Exemplo Comparativo 8), e o caso onde POE-POP-glicol foi usado no lugar do tensoativo catiônico (Exemplo Comparativo 9), a transmissão de água de cada filme era não menos do que 1 x 10‘4 g-mm/cm2-24h-atm, e o desempenho de barreira de vapor de água desejado não pode ser obtido. Por outro lado, qualquer das transmissões de vapor de água dos filmes formados com o agente de revestimento de filme da presente invenção era menos do que 1 x IO-4 g-mm/cm2-24h-atm. A partir dos resultados da Tabela 1 como mostrado acima, se tornou aparente que o agente de revestimento de filme da presente invenção contendo como um componente essencial um derivado de celulose solúvel em água, uma argila intumescível, um tensoativo catiônico, e um ácido graxo pode prover uma formulação sólida com um desempenho de barreira de vapor de água significante no mesmo nível como para os materiais de embalagem PTP. Nenhuma diferença grande foi observada na transmissão de vapor de água dependendo do método de formação de filme (método de formação de filme com uma única pulverização (Exemplo 1) ou o método de formação de filme de dupla pulverização (Exemplo 2)). (Exemplos de 7 a 13 e Exemplo Comparativo 10, Exemplo Comparativo 11)

[0078] A mesma operação como no Exemplo 1 foi realizada exceto que a relação de massa de BT para HPMC no Exemplo 1 foi mudada para os valores da Tabela 2 para formar um filme dos Exemplos e 7 a 13 e Exemplos Comparativos 10 e 11 (nas partes que se seguem referidos como "o filme do Exemplo 7", "o filme do Exemplo 8", "o filme do Exemplo 9", "o filme do Exemplo 10", "o filme do Exemplo 11", "o filme do Exemplo 12", "o filme do Exemplo 13", "o filme do Exemplo Comparativo 10", e "o filme do Exemplo Comparativo 11" para abreviação, respectivamente). (Discussão da relação de massa de BT:HPMC)

[0079] A transmissão de vapor de água de cada filme obtido nos Exemplos de 7 a 13 e Exemplos Comparativos 10 e 11 foi medida individualmente, e os resultados são mostrados na Tabela 2. Tabela 2

[0080] A partir dos resultados na Tabela 2, se torna aparente que quando a relação de massa de BT para HPMC está na faixa de BT:HPMC = de 2:8 a 8:2, a transmissão de vapor de água do filme é menos do que 1 x IO-4 g-mm/cm2-24h-atm, o que permite prover uma formulação sólida com desempenho de barreira de vapor de água significante no mesmo nível dos materiais de embalagem PTP. (Exemplos de 14 a 18 e Exemplo Comparativo 12, Exemplo Comparativo 13)

[0081] A mesma operação como no Exemplo 1 foi realizada exceto que o equivalente e cloreto de benzalcônio e ácido esteárico do Exemplo 1 foram mudados para os valores da Tabela 3 para formar um filme dos Exemplos e 14 a 18 e Exemplo Comparativo 12 (nas partes que se seguem referido como "o filme do Exemplo 14", "o filme do Exemplo 15", "o filme do Exemplo 16", "o filme do Exemplo 17", "o filme do Exemplo 18", e "o filme do Exemplo Comparativo 12" para abreviação, respectivamente). O filme não pode ser formado pela operação do Exemplo Comparativo 13. (Discussão do número de equivalentes de tensoativo catiônico e ácido graxo com relação à troca catiônica equivalente de BT)

[0082] Os resultados da medição de transmissão de vapor de água de cada filme obtido nos Exemplos de 14 a 18 e Exemplo Comparativo 12 são mostrados na Tabela 3. Tabela 3

[0083] A partir dos resultados na Tabela 3, se tornou aparente que quando a quantidade de cloreto de benzalcônio é não menos do que 0,5 equivalentes com relação ao equivalente da troca catiônica de BT, a transmissão de vapor de água do filme é menos do que 1 x IO-4 g-mm/cm2-24h-atm, o que permite prover uma formulação sólida com um desempenho de barreira de vapor de água significante no mesmo nível dos materiais de embalagem PTP.

[0084] Além disso, também a partir dos resultados da Tabela 3, se tornou aparente que quando a quantidade de ácido esteárico é não menos do que 0,1 equivalentes com relação ao equivalente da troca catiônica de BT, a transmissão de vapor de água do filme é menos do que 1 x IO-4 g-mm/cm2-24h-atm, o que permite prover uma formulação sólida com desempenho de barreira de vapor de água significante no mesmo nível que os materiais de embalagem PTP. Entretanto, no caso onde a quantidade de ácido esteárico era mais do que 2 equivalentes com relação a 1 equivalente de cloreto de benzalcônio que serve como um tensoativo catiônico (Exemplo Comparativo 13), a precipitação do ácido esteárico na dispersão I foi observada; a dispersão uniforme não pode ser alcançada; e o filme não pode ser formado. (Exemplo 19)

[0085] A mesma operação como no Exemplo 1 foi repetida para preparar uma dispersão para formação de filme com uma única pulverização, que foi usada como uma dispersão para revestir comprimidos.

[0086] Para um recipiente de revestimento (DRC-200; powrex corp.), 200 g de comprimidos de valproato de sódio (Depakene (nome comercial registrado): 200 mg; Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.) foram alimentados, e os comprimidos foram revestidos com a dispersão descrita acima para revestir comprimidos de modo que a espessura era 20 pm para obter uma formulação sólida revestida (nas partes que se seguem referida como "os comprimidos do Exemplo 19" para abreviação). (Exemplo Comparativo 14)

[0087] Comprimidos de valproato e sódio (Depakene (nome comercial registrado): 200 mg; Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.) foram usados já que eles eram como uma formulação sólida para comparação (nas partes que se seguem referida como "os comprimidos do Exemplo Comparativo 14" para abreviação). (Exemplo Comparativo 15)

[0088] Lauril sulfato de sódio (15 g) foi adicionado à água destilada (875 g), e a mistura resultante foi agitada para dissolução completa. Em seguida, copolímero E de metacrilato de aminoalquila (Eudragit EPO (nome comercial registrado); Degussa) (100 g) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada. Quando esta estava uniformemente dispersa, ácido esteárico (10 g) foi adicionado à mesma, e a mistura resultante foi agitada ainda para obter uma solução de revestimento.

[0089] Para um recipiente de revestimento (DRC-200; powrex corp.), 200 g de comprimidos de valproato de sódio (Depakene (nome comercial registrado): 200 mg; Kyowa Hakko Co., Ltd.) foram alimentados, e os comprimidos foram revestidos com a solução de revestimento descrita acima de modo que a espessura era 20 pm para obter uma formulação sólida para comparação (nas partes que se seguem referida como "os comprimidos do Exemplo comparativo 15" para abreviação). (Avaliação do desempenho de barreira de vapor de água usando compridos modelo contendo fármaco)

[0090] Cada comprimido obtido no Exemplo 19, Exemplo Comparativo 14, e Exemplo Comparativo 15 foram deixados descansar sob as condições de 40°C e 75% RH, e a deliquescência (mudança de aparência) foi observada durante um tempo. Os resultados são mostrados na Tabela 4. Tabela 4

[0091] A partir dos resultados na Tabela 4, se tornou aparente que, nos comprimidos existentes (os comprimidos do Exemplo Comparativo 14) e os comprimidos revestidos com o filme a prova de umidade conhecido (os comprimidos do Exemplo Comparativo 15), a deliquescência dos comprimidos foi observada após 1 um dia de armazenamento, enquanto que nos comprimidos revestidos com o revestimento de barreira de vapor de água da presente invenção (comprimidos do Exemplo 19), a supressão da deliquescência do valproato de sódio foi alcançada, o que permitiu prover uma formulação sólida (comprimidos modelo) com desempenho de barreira de vapor de água significante no mesmo nível que os materiais de embalagem PTP.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

[0092] O agente de revestimento de filme da presente invenção pode ser usado apropriadamente no campo farmacêutico, especialmente como um filme para uma formulação sólida contendo um fármaco não estável para vapor de água.

Claims

1. Agente de revestimento de filme para uma formulação sólida, caracterizado pelo fato de que compreende hidroxipropilmetilcelulose, uma argila intumescível, um tensoativo catiônico, e um ácido graxo, em que a relação de massa da referida argila intumescível para referido hidroxipropilmetilcelulose é de 2:8 a 8:2, e o teor de referido tensoativo catiônico é não menos do que 0,5 equivalentes e não mais do que 1,5 equivalentes com relação ao equivalente da troca catiônica de referida argila intumescível, em que o referido tensoativo catiônico é cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, ou cloreto de diestearil dimetil amónio e em que o referido ácido graxo é um composto de ácido carboxílico mono valente de um hidrocarboneto linear de cadeia longa.

2. Agente de revestimento de filme de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que referida argila intumescível é bentonita ou silicato de magnésio alumínio.

3. Agente de revestimento de filme de acordo com qualquer das reivindicações de 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que referido ácido graxo é ácido esteárico, ácido cáprico, ou ácido oleico.

4. Formulação sólida, caracterizada pelo fato de que é revestida com o agente de revestimento de filme como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3.