CN108697652A - 膜组合物及生产膜组合物的方法 - Google Patents

膜组合物及生产膜组合物的方法 Download PDF

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Abstract

提供了一种用于包覆药物组合物、保健组合物或营养组合物的膜组合物，其包含亲水性成膜聚合物、疏水性脂肪组分和胶束形成嵌段共聚物的分子混合物，所述亲水性成膜聚合物具有热敏溶胶凝胶形成特性并具有第一下部临界会溶温度(LCST)，所述胶束形成嵌段共聚物具有第二下部临界会溶温度(LCST)和约9至20的HLB值，其中所述第二LCST低于所述第一LCST。

Description

膜组合物及生产膜组合物的方法
发明领域
本发明涉及药学、生物医学、包装和食品的领域，并且更特别地，涉及用于包覆药物组合物、保健组合物(nutraceutical composition)或营养组合物(nutritionalcomposition)的膜组合物(film composition)。
发明背景
当活性材料受到水分和/或热的不利影响时，保护药物剂型、保健剂型和营养剂型免受环境水分的影响，特别是在高温下，是重要的。水分的负面影响可能发生在常见的生产工艺期间，例如涉及湿法制粒和/或包覆的工艺。另外，水分可能会在储存过程中损害活性材料，并对最终产品的保质期产生负面影响。旨在限制对活性材料的损害的常用方法包括将含有湿敏性活性材料的剂型包装在不同的包装元件中，例如微胶囊、片剂、胶囊及类似物。然而，特别是在气候非常潮湿的地方，因为上文提到的包装内捕获的水分，特殊包装不提供完全的水分防护。另一种防止或减少可以由水分造成的损害并减少对特殊包装的需求的方式是用具有防潮性能的材料包覆固体剂型。这样的材料基本上具有低水蒸气渗透率(WVP)或低水蒸气透过率(water vapor transition rate)(WVTR)。这些包衣通常不影响剂型的基本性质，例如活性材料的崩解时间和释放状况。湿敏性药物的实例包括阿托伐他汀、雷尼替丁、替马西泮、大多数的维生素、大量的草药、不饱和脂肪酸和益生菌。由于水分可能发生的损害可以包括，例如，活性材料通过水解的降解、益生菌的破坏或CFU(菌落形成单位)值的显著降低、剂型在储存时外观的变化、剂型的崩解和/或溶解时间的变化。因此应用防潮包衣来保护剂型免受这样的损害。
为了获得防潮包衣，通常使用疏水性水不溶性聚合物。通常用于此目的的聚合物是聚乙酸乙烯酯、玉米醇溶蛋白、虫胶、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、E100、乙基纤维素(EC)及类似聚合物，其中，E 100是基于比率为2:1:1的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物。然而，这样的聚合物延长了施用后剂型在体内的崩解，并从而延迟了活性材料或益生菌的释放。同样，用这些聚合物进行包覆需要涉及有机溶剂的使用，这是不期望的，因为这样的工艺迫使与空调设备、防爆装置及类似物相关的另外费用，以安全地处理这样的材料。获得防潮包衣的另一种方式是水溶性聚合物与亲脂性物质的组合。疏水性或亲脂性物质颗粒将在包衣或成膜之后被嵌入水溶性膜中。尽管膜中亲脂性物质颗粒的存在可能会减少水蒸气透过，但是它们不能覆盖膜的所有区域，并因此水蒸气仍然可以容易地穿过颗粒之间的空间。
附图简述
从下文给出的详述和附图中，本发明将变得完全被理解，详述和附图仅作为说明和示例给出，并因此不以任何方式进行限制，其中：
图1图示了胶束的结构，该胶束包含具有下部临界会溶温度(LCST)和临界胶束浓度(CMC)的胶束形成嵌段共聚物，其中疏水性脂肪组分已经被截留在该胶束中。
图2图示了用于重量分析水蒸气透过率(gravimetric Water VaporTransmission Rate)(WVTR)测量-ASTM E398方法(用于片材的水蒸气透过率的标准测试方法，使用动态相对湿度测量)的干吸杯和湿吸杯方法。
图3图示了使用IR检测器的水蒸气透过率(WVTR)技术。
图4图示了根据本文描述的一些说明性实施方案的相图，图(a)和图(b)，其分别描述了下部临界会溶温度(LCST)行为和上部临界会溶温度(UCST)行为。
图5是共价连接的网络的示意图，其显示温度对共价连接的网络的溶胀的影响。
图6是用于制备根据本文描述的一些说明性实施方案的膜组合物的熔体法(meltmethod)的示意图。
图7是特定胶束形成三嵌段共聚物和根据本文描述的一些说明性实施方案的包含胶束形成嵌段共聚物的胶束的结构的示意图。
图8是根据本文描述的一些说明性实施方案的胶束的结构的示意图。
图9和图10显示了图示根据本文描述的一些说明性实施方案的、用于基于熔体法的包覆工艺的悬浮液的制备工艺的框图。
图11和图12显示了图示根据本文描述的一些说明性实施方案的、用于基于有机溶液法的包覆工艺的悬浮液的制备工艺的框图。
图13是根据本文描述的一些说明性实施方案的膜组合物的示意图。
图14显示了图示根据本文描述的一些说明性实施方案的、用于基于油溶液法的包覆工艺的悬浮液的制备工艺的框图。
图15A描绘了图示应力-应变曲线的图，该应力-应变曲线代表根据一些说明性实施方案的不同包衣制剂的机械性能。
图15B描绘了代表根据一些说明性实施方案的、由HPC和SA的混合物组成的不同膜制剂的机械性能的应力-应变曲线。
图16显示了根据一些说明性实施方案的未包衣片剂和包衣片剂的外观。
图17A和17B显示了根据一些说明性实施方案，分别在室温和40℃，在由不同包衣制剂包覆的片剂中相对于时间的重量增加(％w/w)。
图18显示了从HPC膜、HPC:SA以及根据本发明的一些说明性实施方案的两种不同的膜制剂拍摄的SEM照片。
图19是显示根据一些说明性实施方案的HPC的热性质的热谱图。
图20是显示根据一些说明性实施方案的SA的热性质的热谱图。
图21是显示根据一些说明性实施方案的、分别以80:20比率的HPC:SA的热性质的热谱图。
图22是显示根据一些说明性实施方案的、分别以80:20比率的HPC:PSAA的热性质的热谱图。
图23是显示根据一些说明性实施方案的、分别以65:25:10比率的HPC:SA:PSAA的热性质的热谱图。
图24是显示根据一些说明性实施方案的、分别以65:30:5比率的HPC:SA:PSAA的热性质的热谱图。
发明概述
根据本发明的一些说明性实施方案，提供了用于包覆药物组合物、保健组合物或营养组合物的膜组合物。根据一些实施方案，膜的组合物可以包含至少一种亲水性成膜聚合物、至少一种疏水性脂肪组分和至少一种胶束形成嵌段共聚物。
在一些实施方案中，至少一种亲水性成膜聚合物可以具有热敏性溶胶凝胶形成特性，该特性具有下部临界会溶温度(LCST)。
根据一些实施方案，膜的组合物在环境温度和升高的温度情况下可以具有改进的防潮性能，并且从而具有低的水蒸气透过率。
根据一些说明性实施方案，膜的组合物可以被用作颗粒、微球、小丸、微胶囊、小片、片剂、囊片和胶囊及类似物的包膜(coating film)。根据一些实施方案，该组合物还可以被用于不同的食物产品(食品)、营养品、药品和保健品的微囊化，例如，其中本发明的组合物可以提供具有高存活率、生存力和/或抗性的、这样产品的活性材料和益生菌。根据一些实施方案，本发明的组合物可以提供在不同的过程期间具有高存活率、生存力和/或抗性的活性材料和益生菌，所述过程例如包括升高的温度和/或制备后的过程(例如在产品的储存过程期间)。
在一些说明性实施方案中，该组合物还可以被用作可降解包装材料。
根据一些实施方案，本发明还提供了组合物的制剂及生产方法，该组合物包含用于形成密封包衣的亲水性聚合物、疏水性脂肪组分和胶束形成嵌段共聚物，其中组合物的组分是以使得不会破坏聚合物的基本性能和/或机械性能例如成膜性能的比率。根据一些实施方案，组合物可以基于分子水平的组分的共混物。本发明涉及用于生产用于包覆固体剂型的膜或防潮膜的制剂。该制剂包含至少1)具有热敏性溶胶凝胶形成特性的亲水性成膜聚合物，该特性具有下部临界会溶温度(LCST)，2)至少一种疏水性脂肪组分，和3)至少一种胶束形成嵌段共聚物，该共聚物具有下部临界会溶温度(LCST)和临界胶束浓度(CMC)以及约9至18的HLB值，并且其LCST高于所述亲水性成膜聚合物的LCST，在环境温度和升高的温度情况下具有改进的防潮性，并从而具有低的水蒸气透过率。该制剂可以包含其他添加剂，例如助流剂、增塑剂、调味剂、着色剂例如颜料及类似物。该制剂将可用于生产用在各种基材上包覆的可喷涂的分散体/乳液或溶液或者用于生产膜(membrane)的成膜(filmformation)。
本发明还涉及生产膜制剂的工艺，该工艺是通过生产在水性介质中分散体/乳液或在有机溶剂中溶液，该分散体/乳液或溶液将准备用于喷涂在各种基材例如呈固体剂型的营养活性成分、保健活性成分或药物活性成分上，以在呈固体剂型的营养活性成分、保健活性成分或药物活性成分上生产膜包衣，或者倾倒以形成薄膜(film membrane)。
根据一些说明性实施方案，提供了用于包覆药物组合物、保健组合物或营养组合物的膜组合物，该膜组合物可以包含以下的分子混合物：至少一种亲水性成膜聚合物，该聚合物具有热敏性溶胶凝胶形成特性，该特性具有第一下部临界会溶温度(LCST)；至少一种疏水性脂肪组分；以及至少一种胶束形成嵌段共聚物，例如具有第二下部临界会溶温度(LCST)和约9至20的HLB值的胶束形成嵌段共聚物。根据一些实施方案，第二LCST高于所述第一LCST。
发明详述
根据一些说明性实施方案，提供了用于包覆药物组合物、保健组合物或营养组合物的膜组合物，该膜组合物可以包含以下的分子混合物：至少一种亲水性成膜聚合物，该聚合物具有热敏性溶胶凝胶形成特性，该特性具有第一下部临界会溶温度(LCST)；至少一种疏水性脂肪组分；以及至少一种胶束形成嵌段共聚物，例如具有第二下部临界会溶温度(LCST)和约9至20的HLB值的胶束形成嵌段共聚物。根据一些实施方案，第二LCST高于所述第一LCST。
参照图1，图1是低于其下部临界会溶温度(LCST)的胶束形成三嵌段共聚物以及主要由胶束形成嵌段共聚物组成的胶束的结构的示意图，该胶束形成嵌段共聚物具有下部临界会溶温度(LCST)和临界胶束浓度(CMC)，其中疏水性脂肪组分已经被截留在该胶束中。三嵌段共聚物自组装成胶束结构发生在高于胶束形成三嵌段共聚物的LCST的高温下。
如图1中所示，本发明的胶束可以包含亲水性嵌段100、疏水性嵌段102和疏水性脂肪组分104。
根据一些说明性实施方案，亲水性成膜聚合物可以包括以下中的一种或更多种：聚-N-取代的丙烯酰胺衍生物、聚环氧丙烷、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯醇的部分乙酰化产物、甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基羟乙基纤维素(MHEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基乙基纤维素(HPEC)、羟甲基丙基纤维素(HMPC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)(Ethulose)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟甲基乙基纤维素(HMEC)、丙基羟乙基纤维素(PHEC)、疏水改性的羟乙基纤维素(NEXTON)、直链淀粉、支链淀粉、聚(有机膦腈)、木葡聚糖、合成弹性蛋白衍生的蛋白质、以及被亲水性或疏水性单体进一步取代的任何以上的聚合物。
根据一些实施方案，聚-N-取代的丙烯酰胺衍生物可以包括以下中的一种或更多种：聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、聚-N-丙烯酰基哌啶、聚(N,N-二乙基丙烯酰胺)(PDEAAm)、聚(N-乙烯基己内酰胺)(PVCL)、聚[甲基丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯](PDMAEMA)、聚(乙二醇)(PEG)、聚(环氧乙烷)(PEO)、PEG甲基丙烯酸酯聚合物(PEGMA)、聚-N-丙基甲基丙烯酰胺、聚-N-异丙基丙烯酰胺、聚-N-二乙基丙烯酰胺、聚-N-异丙基甲基丙烯酰胺、聚-N-环丙基丙烯酰胺、聚-N-丙烯酰基吡咯烷、聚-N,N-乙基甲基丙烯酰胺、聚-N-环丙基甲基丙烯酰胺、聚-N-乙基丙烯酰胺、聚-N-取代的甲基丙烯酰胺衍生物、包含N-取代的丙烯酰胺衍生物和N-取代的甲基丙烯酰胺衍生物的共聚物、以及N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酸的共聚物。
在一些说明性实施方案中，亲水性单体可以包括以下中的一种或更多种：N-乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟基乙酯、丙烯酸羟基甲酯、丙烯酸羟基乙酯、甲基丙烯酸羟基甲酯、具有酸性基团的甲基丙烯酸和丙烯酸、以及这些酸的盐、乙烯基磺酸、苯乙烯磺酸、具有碱性基团的衍生物例如甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯、N,N-二甲基氨基丙基丙烯酰胺、以及这些衍生物的盐。
在一些说明性实施方案中，疏水性单体可以包括以下中的一种或更多种：丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯；N-取代的烷基甲基丙烯酰胺衍生物，例如N-正丁基甲基丙烯酰胺；氯乙烯、丙烯腈、苯乙烯、乙酸乙烯酯。
在一些说明性实施方案中，本发明的组合物还可以包括聚合物共网络(polymerco-network)，该聚合物共网络包含上述聚合物的任何组合。
在一些说明性实施方案中，共网络可以包括以下中的一种或更多种：PNIPAAm和甲基丙烯酸羟基乙酯(HEMA)共聚物PNIPAAm-共-PHEMA，和NIPAAm与甲基丙烯酸丁酯(BuMA)P(NIPAAm-共-BuMA)，聚(二甲基丙烯酰胺)(PDMAAm)与聚(丙烯酸甲氧基乙酯)PDMAAm-共-聚(丙烯酸甲氧基乙酯)，具有聚氨基酸交联链的、是热响应可降解的水凝胶的PNIPAAm水凝胶，具有多肽重复单元的、合成的弹性蛋白样聚合物，包含热响应PNIPAAm的、具有可裂解的乳酸和葡聚糖基团的可生物降解的水凝胶，聚(乙二醇)单甲醚甲基丙烯酸酯(PEGMA)的水凝胶，PNIPAAm(嵌段A)和聚(N,N-二甲基丙烯酰胺)(PDMAAm，嵌段B)的ABA三嵌段共聚物，PNIPAAm、PHEMA和乳酸单体的共网络以及基于热响应纤维素衍生物例如甲基纤维素和羟丙基纤维素的水凝胶。
在一些说明性实施方案中，胶束形成嵌段共聚物可以以至少是所述胶束形成嵌段共聚物的临界胶束浓度(CMC)的浓度存在。
在一些说明性实施方案中，胶束形成嵌段共聚物可以包括以下中的一种或更多种：两亲性二嵌段(亲水-疏水)聚合物或三嵌段(亲水-疏水-亲水)聚合物、和/或接枝(亲水-g-疏水)共聚物或离子(亲水-离子)共聚物。
在一些说明性实施方案中，胶束形成嵌段共聚物可以包括以下中的一种或更多种：PEO-PPO-PEO嵌段共聚物、AP-A非离子三嵌段共聚物，所述非离子三嵌段共聚物主要由聚氧丙烯(聚环氧丙烷)的中心疏水链和两侧的两个聚氧乙烯(聚环氧乙烷)的亲水链组成。
这样的共聚物的实例可以包括泊洛沙姆嵌段共聚物系列(例如；泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407，其中聚环氧乙烷部分的分子量可以分别为1200、1800、2250、3250和4000，并且其中嵌段共聚物的分子量可以分别为4000、6000、8000、10000和12000。
在一些说明性实施方案中，胶束形成嵌段共聚物可以包括以下中的一种或更多种：EO-PO-EO嵌段共聚物，二嵌段的EO-PO和EO-B以及三嵌段形式PO-EO-PO和BO-EO-BO(BO是环氧丁烷)DG注—我需要更多关于这些共聚物的解释，且还需要示例性AP的清单：这是基于聚丁二醇或聚环氧丁烷(BO)的嵌段共聚物，聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)三嵌段共聚物(PPO-PEO-PPO)，聚(环氧丁烷)-聚(环氧乙烷)-(环氧丁烷)三嵌段共聚物(PBO-EO-PBO)，聚(环氧乙烷)-聚(环氧丁烷)-聚(环氧乙烷)三嵌段共聚物(PEO-PBO-PEO)，聚(环氧乙烷)-聚(环氧丁烷)二嵌段共聚物，聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)二嵌段共聚物，聚(乙烯-交替-丙烯)-聚(环氧乙烷)二嵌段共聚物，聚(环氧乙烷)-聚(苯乙烯)二嵌段共聚物，聚(环氧乙烷)-聚(D,L-丙交酯)二嵌段共聚物，聚(环氧乙烷)-聚(ε-己内酯)二嵌段共聚物，聚(环氧乙烷)-聚(烃链)二嵌段共聚物，聚(苯乙烯)-聚(乙烯基吡啶)嵌段共聚物，聚(环氧乙烷)聚(乙烯亚胺)嵌段共聚物，聚(苯乙烯)-聚(乙烯基苯基膦)，聚氨基酸-PEO共聚物与天冬氨酸和天冬氨酸衍生物、聚赖氨酸、聚己内酯和聚(丙交酯)的疏水性嵌段的嵌段共聚物，含有例如聚(乙烯亚胺)的聚阳离子-PEO共聚物，离子嵌段共聚物例如聚苯乙烯(PS)-b-聚丙烯酸(PAA)、聚苯乙烯(PS)-b-聚(甲基丙烯酸)(PMA)，聚(苯乙烯)-聚(乙烯-丙烯)(PS-PEP)二嵌段共聚物和三嵌段共聚物，聚(苯乙烯)-b-聚(乙烯-丁烯)(PS-PEB)二嵌段共聚物和三嵌段共聚物，聚(苯乙烯)-b-聚(叔丁基苯乙烯)(PS-PtBS)二嵌段共聚物和三嵌段共聚物，聚(苯乙烯)-聚(氢化聚丁二烯)-聚(苯乙烯)(PS-PHB-PS)三嵌段共聚物，聚(苯乙烯)-聚(异戊二烯)-聚(苯乙烯)PS-PI-PS三嵌段共聚物，聚(苯乙烯)-聚(1,1-二氢全氟辛基丙烯酸酯)(PS-PFOA)，三嵌段聚环氧烷的嵌段共聚物例如聚(二甲基硅氧烷)-聚环氧烷嵌段共聚物，聚(乙酸乙烯酯)-聚(1,1-二氢全氟辛基丙烯酸酯)嵌段共聚物，聚己内酯(polycarbolactone)-聚乙二醇-聚己内酯(PCL-PEG-PCL)三嵌段共聚物，聚(乙二醇)-二嵌段-聚己内酯(PEG-b-PCL)共聚物，1,2-二硬脂酰基-磷脂酰乙醇胺-PEG(2000)(DSPE-PEG2000)，聚(环氧乙烷)-嵌段-聚(N-己基-L-天冬酰胺)(PEO-b-p(N-HA))，聚(乙二醇)-聚(天冬氨酸)(PEG-P[Asp(ADR)])，PEG-嵌段-聚(N-己基硬脂酸酯L-天冬酰胺)(PEG-b-PHSA)，聚(DL-丙交酯-共-2-甲基-2-羧基三亚甲基碳酸酯)-接枝-PEG(聚(LA-共-TMCC)-g-PEG)，PEG-聚(天冬氨酸苄酯)嵌段共聚物，PEG-嵌段聚(谷氨酸)PEG-b-聚(Glu)，聚山梨酯(吐温(Tween))例如聚山梨酯20(聚氧乙烯和脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、聚山梨酯40(聚氧乙烯和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)、聚山梨酯60(聚氧乙烯和脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)、聚山梨酯80(聚氧乙烯和脱水山梨糖醇单油酸酯)、聚氧乙烯和脱水山梨糖醇三硬脂酸酯，聚-d,l-丙交酯-共乙交酯(PLGA)和聚乙二醇嵌段共聚物。
在一些说明性实施方案中，疏水性脂肪组分可以包括烯烃链、烷烃链、蜡、酯、脂肪酸、醇和二醇中的一种或更多种。
在一些说明性实施方案中，烯烃链可以包括石蜡。
在一些说明性实施方案中，蜡可以包括以下中的一种或更多种：蜂蜡、巴西棕榈蜡、日本蜡、骨蜡、石蜡、中国蜡、羊毛脂(羊毛蜡)、虫胶蜡、鲸蜡、杨梅蜡、小烛树蜡、蓖麻蜡、茅草蜡、荷荷芭油、小冠椰子蜡、米糠蜡、大豆蜡、纯地蜡、褐煤蜡、天然地蜡、泥煤蜡、微晶蜡、矿脂、聚乙烯蜡、费-托蜡、化学改性蜡、取代酰胺蜡(substituted amide wax)；聚合的α-烯烃；氢化植物油、氢化蓖麻油；脂肪酸，例如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈酸盐、棕榈油酸、羟基棕榈酸盐、硬脂酸、花生酸、油酸、硬脂酸、山嵛酸、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、羟基硬脂酸羟基二十八烷基酯、长链的油酸酯、脂肪酸的酯、脂肪醇、酯化的脂肪二醇、羟基化脂肪酸、氢化脂肪酸(饱和的或部分饱和的脂肪酸)、脂族醇、磷脂类、卵磷脂、磷脂酰胆碱、脂肪酸的三酯例如从脂肪酸和甘油(1,2,3-三羟基丙烷)得到的甘油三酸酯，包括脂肪和油例如椰子油、氢化椰子油、可可脂(还被称为可可油或可可)；脂肪酸共晶体。
根据本发明的一些说明性实施方案，提供了用于生产如本文所述的组合物的方法，该方法包括生产包含药物组合物、保健组合物和/或营养组合物的核；在溶液、悬浮液或分散体中将疏水性脂肪组分和胶束形成嵌段共聚物结合；向该溶液、悬浮液或分散体中加入亲水性成膜聚合物以形成包衣；以及用所述包衣包覆核。
在一些说明性实施方案中，将疏水性脂肪组分和胶束形成嵌段共聚物结合可以在溶液、悬浮液或分散体中进行，并且可以包括将疏水性脂肪组分和胶束形成嵌段共聚物熔化在一起。
在一些说明性实施方案中，熔化的温度可以高于第一LCST。
在一些说明性实施方案中，在溶液、悬浮液或分散体中将疏水性脂肪组分和胶束形成嵌段共聚物结合可以包括将疏水性脂肪组分和胶束形成嵌段共聚物与有机溶剂或与油结合在一起。
在一些说明性实施方案中，向溶液、悬浮液或分散体中加入亲水性成膜聚合物以形成所述包衣可以在高于所述第一LCST的温度进行。
在一些说明性实施方案中，本文所述的药物组合物、保健组合物或营养组合物可以包括核以及包覆核的本发明的膜组合物。
在一些说明性实施方案中，核可以包括颗粒、微球、小丸、微胶囊、小片、片剂、囊片、胶囊及类似物。
在本发明的一些说明性实施方案中，提供了用于包覆药物组合物、保健组合物和营养组合物的膜组合物，该膜组合物包含泊洛沙姆、脂肪酸和HPC的分子混合物。
在本发明的一些说明性实施方案中，提供了用于包覆药物组合物、保健组合物和营养组合物的膜组合物，其中该膜组合物可以包含聚山梨酯(吐温)、脂肪酸和HPC的分子混合物。
在本发明的一些说明性实施方案中，提供了药物组合物、保健组合物或营养组合物，其可以包括含有活性成分的核和层叠在核上的包衣。根据一些实施方案，包衣可以包括泊洛沙姆、脂肪酸和HPC的分子混合物。
在本发明的一些说明性实施方案中，提供了药物组合物、保健组合物或营养组合物，其可以包括含有活性成分的核和层叠在所述核上的包衣，所述包衣包含聚山梨酯(吐温)、脂肪酸和HPC的分子混合物。
应当注意，在整个本公开内容中，使用文本和相关附图描述了本发明。等同仅作为对本领域技术人员的可能的帮助而被包括，并且不应当被认为以任何方式限制本发明。本领域技术人员可以使用各种其他等同。
根据本发明的一些说明性实施方案，提供了一种或更多种组合物的用途，该组合物是基于以下至少两种的组合：具有热敏性溶胶凝胶形成特性的亲水性成膜聚合物，该特性具有下部临界会溶温度(LCST)；至少一种疏水性脂肪组分和/或至少一种胶束形成嵌段共聚物，该共聚物具有下部临界会溶温度(LCST)和临界胶束浓度(CMC)以及约9至20的HLB值，并且其LCST高于所述亲水性成膜聚合物的LCST，导致水蒸气渗透穿过膜的显著减少和所得膜包衣的防护性能的显著增加。根据一些实施方案，根据本发明的组合物可以基于物理共混的组分，例如在分子水平上，用于获得密封性能。根据一些实施方案，这些性能可以通过填充亲水性成膜聚合物中存在的链间微空隙来实现，所述链间微空隙是水分通过胶束渗透的原因，特别是在高温，其中疏水性脂肪组分被截留在该胶束中(图1)。胶束还是亲水性成膜聚合物和疏水性脂肪组分之间更稳定的和更紧密的连接的原因。
渗透和水蒸气透过率(WVTR)
渗透描述了气体和蒸气在防护材料例如聚合物塑料中的转移。该过程包括：
(1)将渗透剂溶解在防护材料中，
(2)由于浓度梯度，溶解的渗透剂扩散穿过该材料，以及
(3)渗透剂从材料的相对侧蒸发(从材料表面解吸)。
通常，渗透指示聚合物传送液体、气体和蒸气的能力。
渗透通常被认为是决定塑料或复合材料的性能的重要考虑因素，并且这是有充分理由的(for good reason)。所有聚合物通常都是可渗透的，并且诸如双重层压材料(duallaminate)或片状衬里(sheet lining)的结构基本上是独立式的聚合物材料。
即使聚合物可以是疏水性材料，对水蒸气的传输速率也比其他组分快得多。材料的渗透系数是固有的材料特性，因为它给出了对于每秒渗透穿过表面积为1cm2且厚度为1cm的材料的气体的量的量度，其是对以cm.Hg计的驱动力归一化的。气体渗透的总量被表示为在标准温度和压力的气体的通量(cm3(STP)/(cm2/s))：
J＝(P/l)(fi,进料-fi,透过)
其中P为渗透率(Barrer＝1 10-10cm3cm/(cm2s cmHg))，l为膜厚度(cm)、fi,进料和fi,透过分别为组分i在高压侧(进料)和低压侧(透过)的逸度(fugacity)(cmHg)。对于低压应用，逸度等于分压。气体、蒸气或液体通过致密的聚合物膜的渗透率可以通过溶液-扩散模型(solution-diffusion model)来描述，该模型将渗透率P等同于扩散率和溶解度的乘积：
P＝D.S
其中D是扩散系数(cm2/S)，并且S是溶解度系数(cm3(STP)/(cm3cmHg))。渗透率的大小由扩散速率(D)和溶解度决定，扩散速率是动力学参数，而溶解度是说明由膜吸收的量的热力学参数。对水的高迁移率(扩散率)和高溶解度的结合导致水与其他渗透剂相比的高渗透率。
渗透包括物理因素和化学因素的结合。通常，增加渗透物浓度、温度、压力、渗透物/聚合物化学。类似地，聚合物中的自由体积和空隙可以增加渗透的速率，并且相反地，增加渗透物的尺寸/形状、聚合物厚度、聚合物结晶度、聚合物链刚度和聚合物链间力降低渗透的速率。同样，在结晶聚合物中，取向将降低渗透率。湿敏性也可能影响渗透率，例如一些聚合物被水增塑，导致其渗透率增加。交联也可以影响渗透。交联度越高，膜的防潮性越高。聚合物的分子量和化学性质(亲水性、疏水性)也是渗透率的关键因素。
水蒸气透过率(WVTR)是水蒸气在指定的条件和试样几何形状下穿过材料的速率。这篇文章提供了ASTM F1249的综述。
WVTR的基本数学处理从菲克第一定律(Fick’s first law)开始；
J＝D dc/dx
其中J＝通量，其是穿过膜的单位面积的扩散流量，D＝扩散系数，c＝渗透剂的浓度，并且x＝点距离膜表面的距离。
根据亨利定律，C＝S.P，其中S＝溶解度系数，并且P＝渗透剂的分压。因此，WVTR等式将如下：
J＝D(C1-C0)/l＝D.S(p1-p0)/l
WVTR＝P(Δp)/l
l＝膜厚度(m)；Δp＝膜两侧之间的水蒸气压力梯度(Pa)；P＝膜渗透率(g.m-2.s-1Pa-1)。
膜的渗透率由渗透的量或速率以及实验参数例如时间、样品面积、样品厚度、压差、浓度等确定，可以计算膜的渗透率。
现在参照图2，根据标准测试方法(ASTM E398方法)的用于重量分析水蒸气透过率(WVTR)测量的干吸杯和湿吸杯方法的示意图，其中所述片材的水蒸气透过率的标准测试方法利用动态相对湿度(RH)测量。
现在参照图3，其图示了使用IR检测器的水蒸气透过率(WVTR)技术。如图3中所示，将样品膜放置在包含具有受控RH的水/盐溶液的密封小室(sealed cell)中。恒定的气流(干燥空气)被泵送穿过密封小室，而从密封小室离开的空气和/或蒸气经由检测器例如红外(IR)检测器被检验，以检验样品的渗透率的大小。
聚合物膜中的自由体积和空隙
自由体积是聚合物基质的固有特性，并且来源于在缠结的聚合物链之间留下的间隙。由于间隙是在分子尺度上，不可能直接观察自由体积。自由体积可以被认为是极小尺度的孔隙率，但是自由体积孔本质上是动态的和瞬时的，因为任何单独的自由体积“孔”的大小(和存在)取决于周围聚合物链的振动和转移。聚合物链的转移可以打开和关闭“孔”以及打开/关闭孔之间的通道，这为扩散跳跃(diffusion jump)提供“路径”。
聚合物膜中分子的吸收和扩散在很大程度上取决于聚合物内的可用自由体积。自由体积越大，吸收能力越高并且分子在基质中的迁移率越高。
自由体积取决于聚合物的密度和物理状态。空隙的尺寸比自由体积大，并且是“永久性”的特征，与聚合物链运动无关。
空隙倾向于由加工期间产生的“缺陷”例如包含的空气而引起，但也可能在使用中产生(例如应力产生的裂纹或化学膨胀)。样品中空隙的体积分数将取决于施加的应力状态。像自由体积那样，空隙提供了分子能够吸收进入的位点，并且比固体聚合物对传输的屏障小得多。空隙还可以提供液体和蒸气能够凝结于其中的位点，并从而显著增加它们的摄取(uptake)。高水平的空隙将通过增加溶解度和有效扩散系数来增加渗透率。如果空隙被连接(开放的空隙)，那么通过这些通道的扩散速率将导致大得多的渗透，相比于如果空隙是分离的情况(封闭的空隙)。后者特别是在温度的影响下可能发生。
温度的影响
温度对在聚合物中小分子的渗透率和扩散性能具有影响。通过增加自由体积和空隙，每摄氏度的升温，渗透率就增加约5％。随着温度升高，分子链的迁移率增加，并且热膨胀导致降低的密度。因此，体系中的自由体积将增加，导致增加的溶解度。
吸收和扩散通常遵循阿伦尼乌斯行为(Arrhenius behavior)。
热敏性溶胶-凝胶形成聚合物
热敏性溶胶凝胶形成聚合物属于一组通用的聚合物，智能聚合物(smartpolymer)，其是具有对外界刺激做出响应的能力的材料。热敏性溶胶凝胶形成聚合物是对温度做出响应并在温度的作用下改变其状态的那些聚合物。基本上，有两种主要类型的热响应聚合物；第一种呈现下部临界会溶温度(LCST)，而第二种呈现上部临界会溶温度(UCST)。LCST和UCST是相应的临界温度点，在低于和高于临界温度点时，聚合物和溶剂完全混溶(例如，如图4中所示的)。因此，例如，低于LCST的聚合物溶液是透明的、均匀的溶液，而高于LCST的聚合物溶液显得混浊(导致LCST也被称为浊点)。发生这种情况是因为其在能量上更有利。特别地，使用吉布斯方程ΔG＝ΔH–TΔS(G：吉布斯自由能，H：焓并且S：熵)考虑体系的自由能，当升高温度时相分离更有利的原因主要是由于体系的熵。具体地，主要驱动力是水的熵，当聚合物不在溶液中时，水的有序性降低并且具有较高的熵。这还被称为“疏水效应”。值得注意的是，LCST是熵驱动的效应，而UCST是焓驱动的效应。高于LCST的情况下，聚合物缔合、链-链相互作用(疏水效应)和水-水相互作用(氢键)对链-水氢键有优势。另一方面，当温度降低到低于临界温度LCST时，水氢键对链-链相互作用有优势，因此可以发生聚合物的溶解。聚合物的宏观响应将取决于链的物理状态。如果大分子链是线性的且可溶解的，那么，当发生转变时，由于聚合物沉淀，溶液将从单相变为双相。聚合物溶液在环境温度是自由流动的液体，而在高温是凝胶。在某些情况下，如果降低热胶凝聚合物(thermo-gelling polymer)的量是必要的，那么它可以与pH敏感的、可逆地胶凝的聚合物共混。
现在参照图4，图4图示了根据本文描述的一些说明性实施方案的相图，图(a)和图(b)，其分别描述了下部临界会溶温度(LCST)行为和上部临界会溶温度(UCST)行为。
如图4中所示，相图(a)和(b)检验y轴的温度相对x轴的聚合物体积分数。相图(a)显示了下部临界会溶温度(LCST)行为，并且相图(b)显示了上部临界会溶温度(UCST)行为。根据一些说明性实施方案，LCST和UCST是相应的临界温度点，在分别低于和高于临界温度点时，聚合物和溶剂基本上完全混溶。例如，参照图(a)，低于LCST的聚合物溶液将是透明的、均匀的溶液，而高于LCST的聚合物溶液显得混浊(LCST有时还被称为浊点)。
根据另一个实例，参照图(b)，高于UCST的聚合物溶液将是透明的、均匀溶液，而低于UCST的聚合物溶液显得混浊。
根据一些说明性实施方案，热敏性溶胶凝胶形成聚合物的LCST通常可以取决于分子量和分子构造。
根据本发明，用作成膜聚合物的热敏性溶胶凝胶形成聚合物优选地是呈现LCST的那些聚合物。
根据本发明，表现出热驱动相转变的热敏性聚合物的实例可以包括但不限于聚-N-取代的丙烯酰胺衍生物例如诸如具有在25℃至32℃范围内的LCST的聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、聚-N-丙烯酰基哌啶、聚(N,N-二乙基丙烯酰胺)(PDEAAm)，具有在25℃和35℃之间的LCST的聚(N-乙烯基己内酰胺)(PVCL)，具有约50℃的LCST的聚[甲基丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯](PDMAEMA)，其LCST是约85℃的还被称为聚(环氧乙烷)(PEO)的聚(乙二醇)(PEG)，PEG甲基丙烯酸酯聚合物(PEGMA)(其具有2-10个环氧乙烷单元(EO)＜10的PEG侧链，呈现下部临界会溶温度(LCST)，取决于EO侧链的长度而变化)，聚-N-丙基甲基丙烯酰胺，聚-N-异丙基丙烯酰胺，聚-N-二乙基丙烯酰胺、聚-N-异丙基甲基丙烯酰胺，聚-N-环丙基丙烯酰胺，聚-N-丙烯酰基吡咯烷，聚-N,N-乙基甲基丙烯酰胺，聚-N-环丙基甲基丙烯酰胺，聚-N-乙基丙烯酰胺，聚-N-取代的甲基丙烯酰胺衍生物，包含N-取代的丙烯酰胺衍生物和N-取代的甲基丙烯酰胺衍生物的共聚物，N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酸的共聚物，聚环氧丙烷，聚乙烯基甲基醚，聚乙烯醇的部分乙酰化产物，甲基纤维素(MC)，羟丙基纤维素(HPC)，甲基羟乙基纤维素(MHEC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基乙基纤维素(HPEC)，羟甲基丙基纤维素(HMPC)，乙基羟乙基纤维素(EHEC)(Ethulose)，羟乙基甲基纤维素(HEMC)，羟甲基乙基纤维素(HMEC)，丙基羟乙基纤维素(PHEC)，疏水改性的羟乙基纤维素(NEXTON)，直链淀粉，支链淀粉，聚(有机膦腈)，天然聚合物例如木葡聚糖、弹性蛋白(其是热响应的多肽，该多肽具有独特的热响应能力。低于其转变温度时，其被溶剂化并在溶液中延伸，然而，高于其30℃的LCST时，链折叠)，及其混合物。
这些中最常见的是聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)，其具有约32℃的下部临界会溶温度，LCST。PNIPAAm的LCST的调节已经通过与亲水性或疏水性单体共聚而实现，分别使聚合物的总亲水性更高或更低。根据一些实施方案，上述聚-N-取代的丙烯酰胺衍生物可以是均聚物或共聚物，其包含构成上述聚合物的单体和“另一种单体”。“另一种单体”可以是亲水性单体或疏水性单体。根据一些实施方案，当进行与亲水性单体的共聚时，所得浊点温度可以增加。根据其他实施方案，当进行与疏水性单体的共聚时，所得浊点温度可以降低。因此，通过选择将被用于共聚的单体可以获得具有期望的浊点(例如，高于30℃的浊点)的聚合物。上述亲水性单体的实例可以包括：N-乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟基乙酯、丙烯酸羟基甲酯、丙烯酸羟基乙酯、甲基丙烯酸羟基甲酯、具有酸性基团的甲基丙烯酸和丙烯酸以及这些酸的盐、乙烯基磺酸、苯乙烯磺酸等、以及具有碱性基团的衍生物例如甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯、N,N-二甲基氨基丙基丙烯酰胺、以及这些衍生物的盐等。然而，本发明的亲水性单体不限于这些具体的实例。上述疏水性单体的实例可以包括丙烯酸酯衍生物和甲基丙烯酸酯衍生物，例如丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯；N-取代的烷基甲基丙烯酰胺衍生物，例如N-正丁基甲基丙烯酰胺；氯乙烯、丙烯腈、苯乙烯、乙酸乙烯酯等。然而，本发明的疏水性单体不限于这些具体的实例。根据本发明一些实施方案，热敏性聚合物的另一个实例是由甲基纤维素、羟丙基纤维素等代表的醚化的纤维素，其中其溶胶-凝胶转变温度高达约45℃或更高。羟丙基纤维素(HPC)是热敏性聚合物的一个实例。HPC是纤维素的醚，其中重复的葡萄糖单元中的一些羟基基团已经使用环氧丙烷被羟丙基化，形成-OCH2CH(OH)CH3基团。每个葡萄糖单元的取代的羟基基团的平均数被称为取代度(DS)。完全的取代将提供3的DS。因为加入的羟丙基基团含有羟基基团，这也可以在HPC的制备期间被醚化。当这种情况发生时，每个葡萄糖环的羟丙基基团的摩尔数，取代摩尔数(MS)，可以高于3。由于羟丙基纤维素(HPC)具有疏水性基团和亲水性基团的组合，因此其也具有在45℃的下部临界会溶温度(LCST)。在低于LCST的温度，HPC容易溶于水；高于LCST，HPC不是可溶的。
根据本发明，用作成膜聚合物的热敏性溶胶凝胶形成聚合物还可以是水凝胶。水凝胶是三维聚合物网络。存在两种主要类型的凝胶：物理凝胶和共价连接的凝胶。后者是基于聚合物链，这些聚合物链在被称为交联部(crosslink)的位置通过共价键连接在一起。这种类型的凝胶还可以被称为交联凝胶或共价连接的网络。根据其他实施方案，物理凝胶可以通过聚合物链的物理缠结和/或溶液中的胶束有序化来形成，并且不是由共价连接的聚合物链形成。这两种凝胶，交联的或物理的，都具有在溶剂中溶胀的能力，这取决于它们与溶剂的相容性。然而，在物理凝胶和交联凝胶之间的区别之一是，当物理凝胶处在适当的溶剂中并且其被给予足够的时间和空间时，其将会溶解在溶剂中，而交联凝胶将不会溶解。
水凝胶是分散在水中的聚合物网络，其形成相对于聚合物含有至少99％的水w/w的半固体状态。这些凝胶可以是上述的共价连接的聚合物网络或物理凝胶。关于热响应聚合物，共价连接的网络表现出其溶胀度响应于温度的变化，而物理凝胶示出溶胶-凝胶转变。
参照图5，图5示意性地图示了共价连接的网络，其显示温度对共价连接网络的溶胀的影响。
如图5中所示，分散在水中的共价连接网络，例如水凝胶网络，可以形成含有相对于聚合物重量至少99％的水w/w的半固体状态。这些凝胶可以是共价连接的聚合物网络或物理凝胶。关于热响应聚合物，共价连接的网络表现出其溶胀度响应于温度的变化，而物理凝胶示出溶胶-凝胶转变，例如，当溶液温度低于LCST时，共价连接的网络将具有溶胀的网络形成物504，而当溶液温度升高为高于LCST时，共价连接的网络将具有坍塌的网络形成物502。
热响应聚合物的非限制性实例可以选自由以下组成的组：共网络诸如例如PNIPAAm和甲基丙烯酸羟基乙酯(HEMA)共聚物PNIPAAm-共-PHEMA，和NIPAAm与甲基丙烯酸丁酯(BuMA)P(NIPAAm-共-BuMA)，聚(二甲基丙烯酰胺)(PDMAAm)与聚(丙烯酸甲氧基乙酯)PDMAAm-共-聚(丙烯酸甲氧基乙酯)，具有聚氨基酸交联链的、是热响应可降解的水凝胶的PNIPAAm水凝胶，具有多肽重复单元的合成的弹性蛋白样聚合物，包含热响应PNIPAAm的、具有可裂解的乳酸和葡聚糖基团的可生物降解的水凝胶，聚(乙二醇)单甲醚甲基丙烯酸酯(PEGMA)的水凝胶，PNIPAAm(嵌段A)和聚(N,N-二甲基丙烯酰胺)(PDMAAm，嵌段B)的ABA三嵌段共聚物，PNIPAAm、PHEMA和乳酸单体的共网络以及基于热响应纤维素衍生物例如甲基纤维素和羟丙基纤维素的水凝胶。
另一组的交联水凝胶是互穿网络(interpenetrating network)(IPN)。根据国际纯粹化学和应用化学联合会(IUPAC)，互穿网络由两个共价连接的聚合物网络组成，其可以通过与共价键相对的物理缠结结合在一起。具体地，这需要这两个网络同时聚合，并导致只能通过断开键来分离的两个互混合的网络。这些材料令人感兴趣，因为它们能够在网络相互作用时引入新的特性，或者在独立地起作用时引入两种不同的特性。例如，聚丙烯酸(PAA)和聚丙烯酰胺(PAAm)的互穿网络形成水凝胶，该水凝胶在高于它们的上部临界会溶温度(UCST)时溶胀，例如，由于两种不同网络之间的氢键在较高温度被破坏，允许网络溶胀。
半互穿网络(SIPN)不同于IPN，从某种意义上说，它们不是缠绕的网络。SIPN由穿过它们的交联网络组成，该交联网络具有线性或支化的聚合物链。例如，SIPN可以由具有互穿PNIPAAm链的交联结冷胶微球合成。半互穿网络的另一个实例是具有线性PAAc-共-肽链的PNIPAAm-共-PAAc，其示出取决于肽交联和PAAc-共-肽浓度的降解特性。
胶束形成嵌段共聚物
根据一些说明性实施方案，本发明的组合物可以包含至少一种胶束形成嵌段共聚物。根据一些实施方案，胶束形成聚合物可以包括两亲性二嵌段(亲水-疏水)聚合物或三嵌段(亲水-疏水-亲水)聚合物。
与表面活性剂胶束相比，聚合物胶束通常更稳定，具有显著降低的CMC，并且具有更慢的解离速度。
另外的结构可以包括接枝(亲水-g-疏水)共聚物或离子(亲水-离子)共聚物。在一些实施方案中，亲水性链段可以主要由聚(乙二醇)(PEG)组成。虽然还可以使用可选择的亲水性聚合物，例如聚(乙烯亚胺)、聚(天冬氨酸)、聚(丙烯酸)、葡聚糖等，但疏水性链段或离子链段是优选的。
根据本发明的一些实施方案，胶束体系的定义性特征是聚合物单元自组装成纳米尺度聚集体的能力。自组装是热力学过程。自组装的潜力由以下决定：共聚物主链的质量和组成、聚合物链的浓度以及将被包封到胶束中的脂肪组分的性质。
根据一些实施方案，两亲性聚合物可以在水溶液中自组装，其中疏水链聚集在一起以形成核，并且亲水链朝向水环境延伸。根据这些实施方案，亲水链屏蔽疏水链与水的相互作用，这降低了聚合物-水体系的界面自由能。最小化界面自由能是胶束形成的主要驱动力。在水溶液中，疏水效应是对于降低界面自由能的主要机制。
任何大分子在溶液中采取一种构象，该构象是由聚合物链段在它们之间以及与溶剂分子之间的相互作用的强度之间的平衡所导引的。这种平衡通常被称为溶剂品质(solvent quality)，并且已经通过多种参数被评估，所述参数中最常用的是希尔德布兰德溶解度参数(Hildebrand solubility parameter)δ和弗洛里参数(Flory parameter)X。根据第一种方法，良溶剂将提供更接近大分子的溶解度参数(这反映其内聚能)，而在弗洛里理论中，弗洛里参数越小(或越负)，单体-溶剂相互作用越有利。
此外，由于构型熵贡献，大分子的尺寸可能在确定其溶液构象方面发挥重要作用，所述构型熵贡献最常见地是通过晶格分析来评估的，如由Flory提出的。
对于嵌段共聚物，这种平衡变得更复杂，其包括来自两个结构单元的相互作用的贡献。一种罕见的情况是当这些相互作用涉及以下的溶剂的情况：所述溶剂对单元中一个是良好的但对另一个单元是差的。这种情况代表了被称为选择性溶剂的情况，所述选择性溶剂对于其溶剂化是更强烈的嵌段是选择性的。因此，这种情况导致两亲性行为，并因此导致类似于表面活性剂溶液的共聚物自组装的趋势。根据一些实施方案，这些共聚物可以充当非常有效的表面活性剂，由于它们的界面活性而用于许多应用中。
自组装可以产生与在普通表面活性剂溶液中证实的结构相同类型的结构，通常称为胶束(可能包括各种形状)和中间相(可能涉及不同的几何形状和排列)，如例如在图1和图7中所示。
然而，就它们与普通表面活性剂的相似性而言，在涉及这些大分子的缔合过程(association process)的命名方面可能会发现一些差异。第一个涉及初始状态，在该状态下不发生缔合，对于低分子量表面活性剂，该状态与术语单体相关联。对于嵌段共聚物，此术语会造成与大分子结构单元的混淆。因此，非聚集状态被称为单聚体。有时，例如，特别是对于具有大的不溶性嵌段的共聚物，由于这些单元即使在非聚集状态下也紧密盘绕，形成了疏液位点，这产生了所谓的“单分子胶束”。然而，应注意的是，根据本发明的一些实施方案，如本文中使用的术语“胶束”可以指的是分散在液体胶体中的任何形式的表面活性剂分子的聚集体。本发明的胶束可以呈球体、椭球体、圆柱体、单层、双层及类似的形式。本发明的胶束还可以没有任何限定的规则形状。根据在普通表面活性剂溶液中的一些实施方案，胶束是在很大范围的环境条件(例如浓度、温度以及添加剂的存在)下稳定的聚集体，以便产生具有恒定的聚集数目、尺寸和形状的聚集体。对于嵌段共聚物溶液，聚集过程可以是显著更复杂的。在一些说明性实施方案中，本发明的组合物可以包括在水中、在非水溶剂中和/或在超临界流体中形成的非离子共聚物聚集体和/或离子共聚物聚集体。此外，本文描述了一系列的实例来表示涉及本发明的重要聚集体的广泛的可能应用。
临界胶束浓度(CMC)是形成胶束所需的聚合物的最小浓度。在低聚合物浓度下，没有足够数目的链自组装，并且代替地，发现这些链分布在整个溶液中并充当表面活性剂，吸附在空气-水或水-有机溶剂界面处。随着聚合物浓度的增加，更多的链被吸附在界面处。最终达到一个浓度，在该浓度处，本体溶液和界面两者都被聚合物链饱和——这被称为CMC。将更多的聚合物链添加到体系中超过这个点将导致在本体溶液中的胶束形成，以降低体系的自由能。在高聚合物浓度处，胶束是稳定的，除非它们被稀释到低于CMC。胶束随后将分解，并且游离的链再次在本体溶液中被发现，并被吸附在空气-水界面或水-有机溶剂界面处。
虽然胶束常常被描绘成球体，但是根据一些实施方案，胶束并不总是球形的并且不是固体颗粒。形成胶束的单独的聚合物链可以与保留在本体溶液中、在溶剂界面处以及被并入到邻近胶束中的链处于动态平衡中。
聚合物主链的亲水性链段和疏水性链段之间的结构、分子量和摩尔质量比对组装的胶束的尺寸和形状具有直接的影响。通常，根据一些实施方案，当亲水性聚合物链段(冠(corona))比疏水性聚合物链段(核)长时，有利于球形胶束；然而，在核中晶体折叠(crystalline fold)的数目的增加导致冠拥挤的减少，这有利于棒状形态。
由于胶束是物理组装的结构，环境变化常常可以导致尺寸变化，并从而影响胶束稳定性。此外，胶束尺寸可以由单独的链的分子几何形状所决定，所述分子几何形状可以受溶液条件例如离子强度、pH、温度和聚合物浓度的影响。
在本发明的一些说明性实施方案中，例如，用于密封膜中，胶束将优选地在配制和施用期间保持完整以包含膜的脂肪组分。胶束的稳定性通常可以从热力学稳定性和动力学稳定性的角度来考虑。热力学稳定性描述了体系在胶束形成并达到平衡时如何表现。动力学稳定性描述了体系随时间的行为，并且详细描述了聚合物交换(polymer exchange)和胶束分解的速率。
CMC是用于表征胶束的热力学稳定性的基本参数。其在等式CMC＝exp(-nεh/kBT)中涉及热能kBT以及在聚合物和本体溶液之间的有效相互作用能εh。较低的值表示较大的热力学稳定性。在等式中，CMC还与胶束化的标准自由能ΔG°mic直接相关，
ΔG°mic＝RT ln(CMC)。根据一些实施方案，聚合物胶束显示出比低摩尔质量表面活性剂胶束更低的CMC值，因为聚合物链具有比小分子更多的相互作用点。聚合物溶液在高于CMC和低于CMC表现出不同的物理性质。典型地，聚合物胶束CMC处于微摩尔浓度。疏水性链段的长度与稳定性直接相关。胶束解离的倾向与疏水性核的组成和内聚力相关。根据一些实施方案，增加共聚物的疏水性增加了疏水性核的内聚力并导致较低的CMC。
根据一些实施方案，胶束的脂肪组分和包含在胶束的核内的材料之间的相互作用也可能影响和/或损害稳定性。通常，包封的疏水性组分可以通过在核和脂肪组分之间的另外疏水性相互作用来稳定化胶束。
热力学稳定性还可以受到在冠中的聚合物链与彼此以及与水环境之间的相互作用的影响。本发明的一些胶束可以使用PEG作为亲水性链段。根据一些实施方案，单独的PEG链通过分子间范德华力相互作用；PEG链通过亲水性相互作用例如氢键/偶极-偶极力，与本体溶液中的水相互作用。在一些实施方案中，增加PEG链长度和表面密度可以迫使聚合物采取更刚性的和延伸的，例如刷样的构象。相反，低MW PEG和低表面密度的PEG可能导致胶束的有限表面覆盖度，这导致水暴露于疏水性核以及胶束去稳定作用。需要足够的亲水性聚合物表面覆盖度以允许表面链的流体运动，同时还防止疏水性核的暴露。
对于嵌段共聚物胶束，增加的疏水链长度通常与增加的稳定性(因此降低的CMC)相关。
根据一些优选实施方案，在共聚物上的疏水链长度和亲水链长度之间存在平衡，例如为了获得最大稳定性。超过某一点，增加疏水链长度导致具有较不均匀的形状的胶束，这产生了非球形聚集体。除了疏水性嵌段的长度之外，核的疏水性也可能影响胶束的稳定性。根据一些说明性实施方案，最疏水的共聚物具有最低的CMC。增加核的疏水性和堆积相互作用(stacking interaction)可能会降低CMC。相反，根据一些实施方案，由两种疏水性共聚物链的混合物形成的胶束可能具有高得多的CMC。因此，仅疏水性不足以预测稳定性，并且在胶束核中的分子间相互作用，例如堆积相互作用，导致核中的“玻璃”态，也可以影响稳定性。
根据本发明的一些说明性实施方案，包含疏水链的组合物在胶束设计中可能是最重要的。在一些实施方案中，增加疏水链长度和/或疏水性程度可导致更稳定的胶束，例如，如下文详细描述的。
动力学稳定性
动力学稳定性描述了胶束体系在水溶液中随时间的行为，特别是处理在单独的胶束、它们的环境以及彼此之间的动力学。胶束环境中的任何变化都可能影响稳定性。作为用于将脂肪组分截留在混合膜(hybrid film)中的载体，胶束暴露于其环境中的极端和急剧的变化。在胶束化之后，单独的链保持动态，并在胶束和本体溶液之间交换。最后，在暴露于环境中的变化或通过简单稀释或喷射之后，用于包覆颗粒或微球胶束的乳液制剂可能开始瓦解。因此，动力学稳定性被用于描述胶束随时间和在分解期间的动力学。必须表征胶束的动力学稳定性，以确保包封的脂肪组分货物不过早地被释放。
在平衡时，单独的聚合物链(A)的浓度相对于胶束的浓度可以如下所示来描述：
KM＝[A]n/[胶束]
KM是胶束解离常数并具有浓度的单位，并且n是胶束的聚集数目。
对于胶束中共聚物交换的动态平衡可以分为以下三种不同的机制：链插入/排出、胶束合并/分裂和胶束跨越(micelle spanning)。对于链排出和插入，聚合物链从一个胶束中被驱逐出，返回本体，并然后被插入第二个胶束中。当两个胶束暂时合并并且胶束核接触时，链可以交换。这里，链从第一胶束转移到第二胶束。共聚物交换的最终机制通过胶束跨越而发生。两个胶束的外部可以由一个延伸链桥接，而无需链永远完全返回本体。链以这种方式从一个胶束迁移到另一个胶束，而无需从胶束中被完全驱逐出，并且无需两个胶束核永远接触。
通常，动力学稳定性取决于CMC、Tg、嵌段比率和包封的脂肪组分。
增加嵌段共聚物中的疏水长度可导致增加的动力学稳定性。
对于任何表面活性剂的另一个重要的特征值是亲水性/亲脂性平衡(HLB)值，即疏水部分与亲水部分的比率。这种平衡基于每个部分的分子量。通常，其仅适用于非离子型表面活性剂。HLB值是表面活性剂的溶解度的指示。HLB值越低，表面活性剂的亲脂性越高或油溶性越高。相反，HLB值越高，表面活性剂的水溶性越高或亲水性越高。这种表面活性剂溶解度性质是其可能最终用途的指标。HLB值是非离子型表面活性剂的亲水性部分的分子量百分比除以5。这个数是相对的或比较的数，并且不是数学计算。
根据本发明的胶束形成嵌段共聚物具有约9至20的HLB值。
嵌段共聚物胶束在水中
水在其作为溶剂的特性方面是独特的，这是由于极性溶剂中最强的氢桥网络而产生的卓越的内聚能引起的。当溶解的分子由于其与水的双重相互作用呈现附接于极性(离子或非离子基团)的非极性部分时，会显示出表面活性和自组装趋势。在含水嵌段共聚物胶束中发现的最常见极性基团是聚(环氧乙烷)，其附接于各种非极性部分。最简单的极性基团是长链烃，如在普通的非离子型表面活性剂中所发现的。
聚(环氧乙烷)(PEO)，还被称为聚(乙二醇)(PEG)，最常见地，当指的是寡聚物时，是高度可溶于水的，并且其强水合作用是由于环氧乙烷单体非常有利地适应于水结构。其溶液行为的重要特征是EO水合作用强烈依赖于温度，产生了上部临界会溶温度(UCST)行为。水中PEO的弗洛里-θ温度接近100℃，并且高于该温度的溶液浊点已有报告。已经提出了两个非排他的提议来解释PEO水UCST行为：第一种将PEO降低的溶解度归因于由于减少的氢键导致的效率降低的水合作用，并且第二种将这种现象归因于PEO较小极性的构型的实现，这在统计学上更为显著，并且在更高的温度会变得更加密集(populated)。重要的结果是，PEO的水溶性以及因此其嵌段共聚物的水溶性可以通过温度变化来调节，这提供了改变其自组装的可选择的方式(除了浓度变化之外)。事实上，通过其他非离子聚合物[例如，尤其是聚(N-异丙基丙烯酰胺)(NIPA)、聚(乳酸)、疏水改性的纤维素等]的水溶液也显示出类似的对溶解度的温度效应。总的来说，温度和浓度的增加有利于这些共聚物聚集。
此外，高阶聚集体(higher-order aggregate)(或中间相)的形成遵循相同的趋势，最终导致聚合物相分离。
在许多含PEO的嵌段共聚物中，根据本发明最常用的是属于泊洛沙姆家族(药典名称)的那些，PEO-PPO-PEO嵌段共聚物[PPO代表聚(环氧丙烷)]，其是由多于30种非离子型两亲共聚物组成的ABA-型三嵌段共聚物的家族。
这些是低成本的、生物相容性的共聚物，取决于它们的PEO-PPO比率和聚合物分子量，它们可能显示出不同的溶液行为。因为PO在室温仅微溶于水，所以PEO-PPO比率控制聚合物溶解度(或其HLB值，亲水性/亲脂性平衡值)，从而驱动其最合适的应用。
在工业中，它们通常通过他们的商品名[例如，(BASF)、或(ICI)]被提及。这些共聚物以1000Da至15,000Da的分子量范围以及以在10wt％的PEO至80wt％的PEO之间的PEO-PPO比率是可得的。它们的水溶性和缔合行为以及它们在特定应用中的性能强烈地取决于这些参数。许多制造商使用不同的代码，但这些代码通常指示PEO含量(最后的数字10＝PEO wt％)和PPO中间基团的大小(与第一个数字成比例)。这种嵌段共聚物的一般化学结构已在下文示出，因为其分子量和PEO-PPO比率已经对于泊洛沙姆188和泊洛沙姆407两者被计算。
泊洛沙姆的化学组成：
同样，下表示出了不同类型的泊洛沙姆的PEO-PPO比率；
泊洛沙姆 a b
124 12 20
188 80 27
237 64 37
338 141 44
407 101 56
每种泊洛沙姆在分子量、外观(液体、固体糊状物)、亲水性/疏水性和溶解度方面的特征可以由聚氧乙烯(PEO)单元和聚氧丙烯(PPO)单元的链长度决定。
共聚物聚集可以通过浓度或温度或两者的变化来导引。根据一些实施方案，提供了用于生产如本文所述的组合物的工艺。在一些实施方案中，该工艺可以包括从单聚体到胶束的第一聚集步骤，其中胶束开始出现时的浓度被定义为临界胶束浓度(cmc)，与普通表面活性剂类似。类似地，对于给定的聚合物浓度，形成胶束时的温度被称为临界胶束温度(cmt)。
cmc和cmt值可以通过使用类似于用普通表面活性剂进行的研究的各种技术来获得。在一些最常用的方法中是表面张力测量，其通常呈现多于一个断点、非极性染料的增溶或光谱探针，包括吸收、荧光测量、光散射技术、NMR光谱法、DSC(通常是高灵敏度DSC)和扫描测密法(scanning densitometry)；这后两种技术仅适用于cmt测定，而其他技术适用于cmc和cmt测量。
根据一些实施方案，本文描述的共聚物胶束的尺寸和半径可以随着共聚物浓度增加而保持相当恒定，但是它们通常随着温度升高而增加。
根据一些实施方案，可以尝试一些概括以将cmc值(其通过ΔmicG＝RT ln cmc与胶束形成的吉布斯能直接相关)与共聚物组合物的特征相关联，更常见的是如以下等式中所示的其EO和PO含量；
Ln(cmc/mol L-1)＝(1/RT)[-7.68–0.0016NEO–0.150NPO]
其中NEO和NPO是聚合物分子中EO链段和PO链段的数目。
关于cmt值，可以使用以下等式应用类似的方法；
cmt＝(NEO+NPO)(R lnX)-1x[1000Mw-1(0.367log C–1.255)–0.0045log C–0.0070]
尽管受到聚集现象复杂性的限制，但这些等式可能可用于预测在特定浓度和温度时的共聚物聚集状态。
在一些说明性实施方案中，疏水性PO单元可能对聚集过程具有主导作用。此外，对于低分子量的表面活性剂，由于增加的表面活性剂溶解度，EO链的增加将导致cmc的增加，与所述低分子量的表面活性剂不同的是，对于EO-PO-EO嵌段共聚物，根据一些实施方案，EO贡献可能非常小，如果不是可忽略的话。这种情况可能发生是因为抗衡，来自溶解度随EO链增加而增加的贡献，并且来自构型熵则提供了相反贡献，因为聚合物链变得更大并且更难以在溶液中排列。在0.5％共聚物溶液中，使用高灵敏度DSC，胶束化的焓可以通过以下关系式确定。
ΔmicH＝kJ mol-1＝117.6–0.187NEO+3.25NPO
其中NEO和NPO是每个聚合物分子的EO单元和PO单元的数目。
这种行为在疏水性PO单元的脱水作用方面被解释(因为纯PO的相分离数据符合相同的关系)，这于是被认为是聚集过程中的关键步骤。尽管在较高的温度由于形成较高阶的聚集体或中间相，以及最终在相分离时，可以观察到表现为所谓的浊点的显著的结构变化，但是这些事件的焓变小得多。对于这个发现的一个解释是，最高能的步骤，PO脱水作用，已经在第一聚集阶段完成。此后，其他结构变化将只涉及共聚物包装的变化，并且不涉及广泛的EO脱水作用。由于共聚物聚集与焓增加(吸热过程)相关，其必须由较大的熵增加驱动，所述熵增加归因于参与聚合物(主要是PO单元)溶剂化的水分子的释放，这是对于低分子量表面活性剂在水中的聚集的普遍行为。因此，其他相变也与焓增加相关，尽管较小，并且也应当是熵驱动的。
就嵌段组成物而言，如前所述，EO单元影响很小；因此，聚集由疏水性嵌段控制。因此，这些共聚物的分子结构，特别是疏水性嵌段的分子结构，可以显著影响它们的聚集行为。评估不同嵌段的贡献，如由添加一个疏水性单元引起的cmc的变化，可以比较它们的相对疏水性。
根据一些实施方案，能够形成胶束的其他嵌段共聚物是二嵌段的EO-PO和EO-B和三嵌段形式PO-EO-PO
和BO-EO-BO(BO；环氧丁烷类)。后者有时被称为反向嵌段共聚物(reverse blockcopolymer)，因为它们的端基是疏水性的，与EO作为端基的那些相反。因为在水中的缔合是经由这些端基获得的，所以由于与弯曲大分子链相关的限制，这可能导致另外的熵屏障(entropic barrier)，并且因此，它们的胶束化不如二嵌段共聚物和EO-X-EO共聚物的胶束化有利(cmc值大约高一个数量级)。
通常，这些主要为球形的嵌段共聚物胶束比低分子量表面活性剂形成的胶束大。
对于温度为40℃至50℃(远离其浊点)的EO-PO-EO嵌段共聚物，这些球形胶束包含15个和60个之间的分子每个聚集体，流体动力学半径在6nm至10nm的范围内，并且对于EO-BO-EO嵌段共聚物来说，可能是相同数量级的值。
除了球形胶束之外，还已知由这些EO-PO-EO共聚物通常在较高的浓度和温度形成的其他排列，范围从圆柱体或棒、以立方体或六边形的排列、薄片和其他结构。这些共聚物在水中的聚集对许多添加剂的存在是敏感的，例如盐析电解质(例如NaCl)的加入可能降低cmc和cmt值，而有机溶剂例如小的醇类和盐溶化合物(例如尿素)可能具有相反的效果。
在这些添加剂的存在下，对于这些共聚物水溶液的浊点也可以观察到相同的行为。添加离子型表面活性剂(特别是阴离子型表面活性剂)可以观察到最显著的效果。向共聚物溶液中加入十二烷基硫酸钠(SDS)可能导致胶束形成的迹象的连续下降，直至完全消失。
胶束形成的离子嵌段共聚物
嵌段共聚物分子中电荷的存在为已经复杂的聚集过程增加了新的特征。通常，由离子嵌段共聚物的溶液显示了对于非离子嵌段共聚物观察到的相同趋势，该非离子嵌段共聚物的趋势由于溶剂选择性而受到两亲性行为的控制。此外，由于在离子嵌段和非离子嵌段(通常为疏水性嵌段)之间较高的不相容性，这些聚集体可能在非常低的浓度开始形成，因此呈现低cmc值(低至10-8mol L-1)，并因此呈现高稳定性。这些低cmc值有时难以测量，其接近某些技术的检测极限，有时需要基于实验数据与理论模型的拟合的间接方法。
取决于溶剂选择性，这些聚集体被归类为嵌段离聚物或嵌段聚电解质。前者发生在有机溶剂中，其中离子部分形成聚集体的核，被非极性嵌段围绕，以类似于由低分子量表面活性剂形成反胶束的方式；事实上，这个术语还适用于作为这些嵌段共聚物的大分子表面活性剂。具有由阴离子嵌段构成的核和含有离子嵌段的胶束冠的另一种排列在水中或水与极性有机溶剂(如甲醇)的混合物中得到验证。另一种划分是基于这些链在溶液中的排列，主要受它们的相对大小和由于溶剂化的伸缩的影响，导致被称为星形胶束和平头胶束的两种极限情况。球形的星形胶束可由小的核和大的冠区构成，与相对较小的不溶性嵌段相关联。后一种状况在共聚物呈现大的非离子嵌段和短的离子部分时被发现。嵌段聚电解质可以在这两种状况下组装，而对于嵌段离聚物，还没有观察到平头胶束。
当比较嵌段共聚物聚集体与由小的表面活性剂形成的聚集体时，一个非常显著的区别是在胶束和溶液之间的大分子交换的动力学。在某些情况下，当不溶性嵌段呈现高Tg(玻璃化转变温度)时，形成玻璃态的核，这导致极低的链迁移率，有时使得难以达到平衡条件，因此阻止了一些热力学模型和标度方法(scaling approach)的应用。一个代表性的实例是在水二噁烷混合物中的二嵌段和三嵌段的聚(甲基丙烯酸)/聚(苯乙烯)PMA/PS共聚物。当在富含二噁烷的混合物中生产时，发现在胶束和单聚体之间的动态平衡，但是当聚集体经由渗析转移到富含水的环境中时，检测到表现得像自主颗粒(autonomous particle)的冷冻胶束。
根据本发明，胶束形成嵌段共聚物的实例可以选自由以下组成的组：二嵌段或三嵌段共聚物，例如，诸如但不限于泊洛沙姆，其是一组的聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)三嵌段共聚物(PEO-PPO-PEO)(或)，聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)三嵌段共聚物(PPO-PEO-PPO)，聚(环氧丁烷)-聚(环氧乙烷)-(环氧丁烷)三嵌段共聚物(PBO-EO-PBO)，聚(环氧乙烷)-聚(环氧丁烷)-聚(环氧乙烷)三嵌段共聚物(PEO-PBO-PEO)，聚(环氧乙烷)-聚(环氧丁烷)二嵌段共聚物，聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)二嵌段共聚物，聚(乙烯-交替-丙烯)-聚(环氧乙烷)二嵌段共聚物，聚(环氧乙烷)-聚(苯乙烯)二嵌段共聚物，聚(环氧乙烷)-聚(D,L-丙交酯)二嵌段共聚物，聚(环氧乙烷)-聚(ε-己内酯)二嵌段共聚物，聚(环氧乙烷)-聚(烃链)二嵌段共聚物，聚(苯乙烯)-聚(乙烯基吡啶)嵌段共聚物，聚(环氧乙烷)聚(乙烯亚胺)嵌段共聚物，聚(苯乙烯)-聚(乙烯基苯基膦)，聚氨基酸-PEO共聚物与天冬氨酸和天冬氨酸衍生物、聚赖氨酸、聚己内酯和聚(丙交酯)的疏水性嵌段的嵌段共聚物，含有例如聚(乙烯亚胺)的聚阳离子-PEO共聚物，离子嵌段共聚物例如聚苯乙烯(PS)-b-聚丙烯酸(PAA)、聚苯乙烯(PS)-b-聚(甲基丙烯酸)(PMA)，聚(苯乙烯)-聚(乙烯-丙烯)(PS-PEP)二嵌段共聚物和三嵌段共聚物，聚(苯乙烯)-b-聚(乙烯-丁烯)(PS-PEB)二嵌段共聚物和三嵌段共聚物，聚(苯乙烯)-b-聚(叔丁基苯乙烯)(PS-PtBS)二嵌段共聚物和三嵌段共聚物，聚(苯乙烯)-聚(氢化聚丁二烯)-聚(苯乙烯)(PS-PHB-PS)三嵌段共聚物，聚(苯乙烯)-聚(异戊二烯)-聚(苯乙烯)PS-PI-PS三嵌段共聚物，聚(苯乙烯)-聚(1,1-二氢全氟辛基丙烯酸酯)(PS-PFOA)，三嵌段聚环氧烷的嵌段共聚物例如聚(二甲基硅氧烷)-聚环氧烷嵌段共聚物，聚(乙酸乙烯酯)-聚(1,1-二氢全氟辛基丙烯酸酯)嵌段共聚物，聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯(PCL-PEG-PCL)三嵌段共聚物，聚(乙二醇)-二嵌段-聚己内酯(PEG-b-PCL)共聚物，1,2-二硬脂酰基-磷脂酰乙醇胺-PEG(2000)(DSPE-PEG2000)，聚(环氧乙烷)-嵌段-聚(N-己基-L-天冬酰胺)(PEO-b-p(N-HA))，聚(乙二醇)-聚(天冬氨酸)(PEG-P[Asp(ADR)])，PEG-嵌段-聚(N-己基硬脂酸酯L-天冬酰胺)(PEG-b-PHSA)，聚(DL-丙交酯-共-2-甲基-2-羧基三亚甲基碳酸酯)-接枝-PEG(聚(LA-共-TMCC)-g-PEG)，PEG-聚(天冬氨酸苄酯)嵌段共聚物，PEG-嵌段聚(谷氨酸)PEG-b-聚(Glu)，聚山梨酯(吐温)例如聚山梨酯20(聚氧乙烯和脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、聚山梨酯40(聚氧乙烯和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)、聚山梨酯60(聚氧乙烯和脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)、聚山梨酯80(聚氧乙烯和脱水山梨糖醇单油酸酯)、聚氧乙烯和脱水山梨糖醇三硬脂酸酯，聚-d,l-丙交酯-共乙交酯(PLGA)和聚乙二醇嵌段共聚物。
疏水性脂肪组分
根据本发明，可以充当合适的疏水性脂肪组分的最合适的材料是烯烃、蜡、酯、脂肪酸、醇和二醇，它们各自具有彼此独立的不同的性能和性质。可以用作疏水性脂肪组分的材料的实例选自由以下组成的组：烯烃，例如主要由烯烃链组成的石蜡，饱和烃族CnH2n+2型的正构石蜡，该饱和烃是具有在23℃-67℃的范围内熔点的蜡状固体(取决于链中烷烃的数目)；天然蜡(通常是脂肪酸和长链醇的酯)和合成蜡(没有官能团的长链烃)例如蜂蜡、巴西棕榈蜡、日本蜡、骨蜡、石蜡、中国蜡、羊毛脂(羊毛蜡)、虫胶蜡、鲸蜡、杨梅蜡、小烛树蜡、蓖麻蜡、茅草蜡、荷荷芭油、小冠椰子蜡、米糠蜡、大豆蜡、纯地蜡、褐煤蜡、天然地蜡、泥煤蜡、微晶蜡、矿脂、聚乙烯蜡、费-托蜡、化学改性蜡、取代酰胺蜡；聚合的α-烯烃；氢化植物油、氢化蓖麻油；脂肪酸，例如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈酸盐、棕榈油酸、羟基棕榈酸盐、硬脂酸、花生酸、油酸、硬脂酸、山嵛酸、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、羟基硬脂酸羟基二十八烷基酯、长链的油酸酯、脂肪酸的酯、脂肪醇、酯化的脂肪二醇、羟基化脂肪酸、氢化脂肪酸(饱和的或部分饱和的脂肪酸)、脂族醇、磷脂类、卵磷脂、磷脂酰胆碱、脂肪酸的三酯例如从脂肪酸和甘油(1,2,3-三羟基丙烷)得到的甘油三酸酯，包括脂肪和油例如椰子油、氢化椰子油、可可脂(还被称为可可油或可可)；共晶体例如脂肪酸共晶体，共晶体是都具有可靠的熔化和凝固特性的两种或更多种物质的混合物；及其组合。
共混聚合物还可以被用作合适的疏水性脂肪组分。共混物可以是混溶的或不混溶的，其中前者通常仅导致一个熔点，而后者可能示出归因于纯脂肪组分的分开的熔点。
实施例
缩写
LCST-下部临界会溶温度
FFP-成膜聚合物
MFP-胶束形成聚合物(聚合物表面活性剂-PSAA)
MP-熔点
sol：溶液
FA-脂肪酸
HPC-羟丙基纤维素
PVA-聚乙烯醇
OA-油酸
SA-硬脂酸：
MA-肉豆蔻酸
BA-山嵛酸
EtOH-乙醇
MP-熔点
O/W-水包油乳液
材料清单
FFP：HPC或包含HPC和PVA的聚合物共混物
MFP：Pluronic F127
FA：OA、SA、MA、BA
有机溶剂：乙醇
规格
FFP的LCST>MFP的LCST
40℃<FFP的LCST<70℃
FA的MP>MFP的LCST
熔体法
现在参照图6，图6是用于生产根据本文描述的一些说明性实施方案的膜组合物的熔体法的示意图。
图6图示了用于生产包含亲水性成膜聚合物、胶束形成嵌段共聚物和疏水性脂肪组分的膜组合物的熔体法。在该方法中提供了基础悬浮液，其中经由将温度升高到高于某一点，例如高于LCST，形成最终悬浮液。
如图6中所示，基于该方法，首先提供亲水性成膜聚合物的基础含水悬浮液610，其包含羟丙基纤维素(HPC)颗粒608、颗粒606、液体脂肪酸(FA)604和一些包封的脂肪酸颗粒602。该悬浮液被放置在带有均化器618例如高剪切均化器的容器中。
将基础悬浮液暴露于高于其LCST的温度，例如70℃，如图6中所示，并然后在使用高剪切均化器进行高速搅拌的同时，将胶束形成嵌段共聚物和疏水性脂肪组分两者的熔体加入悬浮液中。
在温度被降低之后，例如降低到40℃之后，如图6中所示，所得溶液包含HPC水溶液612，该HPC水溶液主要包含具有固体FA 616的核的包封的脂肪酸颗粒602。
现在参照图7，图7是特定胶束形成物的实例。
如图7中所示，根据本发明的胶束形成嵌段共聚物可以具有PEO 700和PPO 702。根据一些说明性实施方案，在胶束形成以后，胶束结构可以包括至少一种胶束形成嵌段共聚物(泊洛沙姆)708，其包括POP基团704和至少一种POE基团706。
现在参照图8，图8是HPC水溶液802中的包封的脂肪酸颗粒800的示意图，以及具有固体FA核804的胶束结构806(胶束)的放大图。根据一些实施方案，胶束结构806可以包含疏水性脂肪组分，该疏水性脂肪组分在低于亲水性成膜聚合物的LCST且高于胶束形成嵌段共聚物的LCST的温度以及在高于其CMC的浓度、在亲水性成膜聚合物溶液中以熔体法被形成。
实施例1-熔体法(A)
参照图9，图9图示了用于根据本发明的基于熔体法的包覆工艺的悬浮液的示例性制备工艺，所述悬浮液包含作为亲水性成膜聚合物的羟丙基纤维素(HPC)、作为胶束形成嵌段共聚物的泊洛沙姆和作为疏水性脂肪组分的脂肪酸(FA)。
如框904中所示，HPC在框902的70℃与H2O搅拌。
如框900中所示，FA和泊洛沙姆可以经历在70℃的加热，以提供FA和泊洛沙姆，如框910中所示。熔体910经历均化并与框902的溶液混合以提供HPC悬浮液906。
将悬浮液906冷却至40℃以提供HPC溶液和泊洛沙姆/FA微固体乳液，如框908中所示，其可用于在40℃的包覆。
实施例2-熔体法(B)
参照图10，图10图示了用于根据本发明的基于熔体法的包覆的悬浮液的示例性制备工艺，所述悬浮液包含聚合物共混物，该聚合物共混物包含作为亲水性成膜聚合物的羟丙基纤维素(HPC)和聚乙烯醇(PVA)、作为胶束形成嵌段共聚物的泊洛沙姆和作为疏水性脂肪组分的脂肪酸(FA)。
如框1004中所示，将包含PVA+HPC的聚合物共混物在框1002的室温(RT)与H2O搅拌。
如框1000中所示，FA和泊洛沙姆可以经历在70℃的加热，以提供FA和泊洛沙姆，如框1010中所示。熔体1010经历均化并与框1002的被预先加热至40℃的溶液混合以提供HPC悬浮液1006。
将悬浮液1006在40℃另外加热以提供HPC溶液和泊洛沙姆/FA微固体乳液，如框1008中所示，其可用于在40℃的包覆。
实施例3-有机溶液法
参照图11和图12，图11和图12图示了根据本发明的一些实施方案的、用于基于有机溶液法的包覆工艺的悬浮液的示例性制备工艺。根据一些实施方案，该工艺包含作为亲水性成膜聚合物的羟丙基纤维素(HPC)、作为胶束形成嵌段共聚物的泊洛沙姆和作为疏水性脂肪组分的脂肪酸(FA)。参照图11，如框1104中所示，HPC在框1102的70℃与H2O搅拌。
如框1100中所示，FA和泊洛沙姆可以经历在室温的搅拌，并且在室温与EtOH混合，框1114，以得到FA和泊洛沙姆，如框1112中所示。熔体910经历均化并与框1102的溶液混合以提供HPC溶液1106。
溶液1106在40℃混合以提供HPC溶液和泊洛沙姆+FA固体悬浮液，如框1110中所示。然后干燥框1110中的悬浮液以得到包含HPC+泊洛沙姆+FA固体分散体的膜1108。
参照图12，如与图11的框1108等效的框1200中所示，包含HPC+泊洛沙姆+FA固体分散体的膜经历研磨以提供包含HPC+泊洛沙姆+FA固体分散体的微粒1210。
如框1202中所示，HPC在框1208的70℃与H2O搅拌。
微粒1210经历均化并与框1208的溶液(冷却至40℃的温度)混合，以提供HPC溶液1204。
HPC溶液1204另外在40℃的温度混合，以提供HPC溶液+泊洛沙姆/FA微固体乳液1206。
现在参照图13，图13是根据本发明的一些实施方案的膜组合物1302的示意图，该膜组合物包含亲水性成膜聚合物，在该亲水性成膜聚合物中使用胶束形成嵌段共聚物、通过胶束的微结构对疏水性脂肪组分进行分子上的共混。
如图13中所示，膜1302包括具有固体FA核1308和分散在HPC基质膜1304中的包封的FA 1306的胶束1302。
实施例4-油溶液法
参照图14，图14图示了用于根据本发明的基于油溶液法的包覆工艺的悬浮液的示例性制备工艺，所述悬浮液包含作为亲水性成膜聚合物的羟丙基纤维素(HPC)、作为胶束形成嵌段共聚物的泊洛沙姆和作为疏水性脂肪组分的脂肪酸(FA)。
如框1404中所示，HPC在框1402的70℃与H2O搅拌。
如框1400中所示，FA和泊洛沙姆液体如框1410中所示。框1410的FA和泊洛沙姆液体经历均化并与框1402的被冷却至40℃的溶液混合以提供HPC悬浮液1406。
溶液1406另外在40℃混合以提供水包油(o/w)微乳液1408，其包含HPC溶液和泊洛沙姆以及FA和油。O/W微乳液1408可以被用于包覆。
实施例5
1.膜制备方法
不同的膜制剂被制备并且通过机械性能和水蒸气透过进行表征。
1.1.材料
用于制备膜样品的材料总结在表1中。
表1：用于制备不同膜制剂的材料清单
1.2.设备
1.均化器,HSIANG TAI MACHINERY INDUSTRY,型号：HG-300，最大速度-26000rpm，实际工作速度-2600rpm。2.一体式磁力搅拌器和热板
1.3.膜的制备方法
A.精确称量HPC、硬脂酸和泊洛沙姆，以获得一定比率的HPC：硬脂酸：泊洛沙姆。使用6g的总固体重量来制备混合物。表2总结了制备的HPC：SA：PSAA的各种比率。
B.称量用于制备5％w/w HPC溶液的蒸馏水，并加热至70℃-80℃的温度范围。然后，在使用磁力搅拌器和热板搅拌的同时缓慢加入HPC粉末，以将水的温度保持在期望的温度范围内，直到获得均匀的乳状分散体。持续保持搅拌。
C.在单独的玻璃烧杯中，用热板将SA熔化(75℃-85℃)。
D.然后将PSAA加入到所得熔化的SA中，并将所得混合物均化持续约2秒。
E.然后移除阶段B中的磁力搅拌器，并且在使用具有2600rpm的均化速度的均化器均化的情况下加入从阶段D中得到的均化的SA和PSAA混合物。总均化时间为2min，其中得到均质的分散体。
F.搅拌在约35℃保持持续另外的45min。然后将分散体小心地倒入聚苯乙烯陪替氏培养皿中，并允许使用常规化学通风橱在层流气流下室温干燥。
表2：具有不同的HPC：SA：PSAA的比率的不同膜制剂
实施例6-WVTR(水蒸气透过率)测试
本测试的构思是基于在特定温度、在一定时间段期间传送透过膜的水蒸气的量的测量。
设备
Versaperm MkV数字WVTR测量仪被用来测量不同膜的WVTR，该测量仪具有10cm2的测量面积，配有电解质检测传感器(electrolytic detection sensor)。使用的方法基于ISO 15106-3:2003塑料--膜和薄片--水蒸气透过率的测定--第3部分。在40℃、100％湿度进行测试持续24小时。
WVTR测量结果
结果由1天期间传送透过1m2的面积的水蒸气的重量(克)来表示(g/m2.天)。
表3对比地提供了不同膜的WVTR的结果。
表3：不同膜制剂的WVTR测试结果
NM-未测量
实施例7-机械性能测试
样本制备
基于不同的制剂，从不同的膜上切下狗骨形状的样本。样本的测量长度为30mm，并且宽度为6mm。测量并记录每个样本的厚度。
测量方法
使用INSTRON型号5982测量不同样品的机械性能，该INSTRON具有100KN的载入单元容量(load cell capacity)，其是Instron(High Wycombe,UK)的应力/应变装置。测试在2mm/min的十字头速度、在40％-50％的相对湿度在室温进行。为了得到一个平均机械测量值，分析了相同类型的膜的三个不同样本。
结果
现在参照图15A，图15A描绘了图示应力-应变曲线的图，该应力-应变曲线代表不同包衣制剂1502、1504和1506的机械性能。
根据基本数据，基于以下等式获得了应力-应变的图：
其中l0和A0分别是样品的初始长度和横截面表面积。
在图15A的图中提供HPC 1504、比率为80:20的HPC:SA 1502和比率为80:12:8的根据本发明的样品1506的应力应变曲线。
现在参照图15B，图15B描绘了代表根据一些说明性实施方案的、由HPC和SA的混合物组成的不同膜制剂的机械性能的应力-应变曲线。
图15B示出了对于不同比率的聚合物与脂肪酸的应力相对应变百分比，其示出了参考线1514相比于由线1512代表的膜32(HPC:SA比率为80:20)、相比于由线1510代表的膜33(HPC:SA比率为90:10)和由线1508代表的膜31(HPC:SA比率为70:30)。
实施例8-不同包膜的密封性能
制备了含有CaCl2作为活性剂的高度湿敏性片剂，并用不同的膜制剂包覆。未受保护的(未包装的)包衣片剂留在室温持续不同的时间段。以一定的时间间隔，记录了在重量和外观方面在片剂中发生的变化，并且该变化与特定的包膜制剂相关。
片剂的制备和包覆工艺
材料
氯化钙(CaCl2)、Avicel PH-101(微晶纤维素NF)、喷雾干燥的乳糖、和硬脂酸镁被用于制备高度湿敏性片剂。
设备
使用Y-锥式掺合机(Y-cone blender)以制备用于压片的混合物。
使用旋转式压片机-PTK来压制片剂。
共混物的制备和压片
氯化钙在烘箱中于200℃加热。Avicel和乳糖在80℃加热。该材料被加热持续24小时。
氯化钙(140g)、Avicel(280g)、乳糖(973g)和硬脂酸镁(7g)使用Y-锥式掺合机适当混合持续15分钟。
然后使用PTK Lab PR-LM的旋转式压片机将所得混合物粉末压制成12/16mm的椭圆形囊片。片剂的平均重量为270g。片剂的硬度被测量为12kp，其是使用Caleva THT-15硬度测试仪测试的。
包覆工艺
流化床设备被用于包覆所得囊片。该方法由以下组成：将包覆溶液连续地喷入流化床中，喷到负载的固体颗粒上。在间歇地润湿和干燥之后，形成连续膜。在这个过程中需要特别的关注，以在片剂的表面上获得均匀的膜。特别注意以下参数：喷射液体的流量、雾化空气压力、入口流化空气的流量和温度。
包覆程序
称量来自压片步骤的150g的含CaCl2的囊片；记录片剂的平均重量。
根据表4中提供的参数，Innojet Ventilus 2.5装置被用于包覆CaCl2囊片：
表4：用于制备含CaCl2的片剂的参数
包覆工艺参数 数据
入口温度(℃) 50-53
空气流量(m3/小时) 55-64
喷射速率(g/min) 2.0-2.2
产物温度(℃) 40-45
上部喷射压力(巴) 2.4-2.5
在包覆工艺之前，片剂被预热持续5min-10min。
在收到平均重量增加8％后，包覆过程停止。包覆的片剂干燥持续5min-10min，然后从包衣机(coater machine)排出。
参照图16，图16显示了未包衣片剂1602和包衣片剂1604的外观。
未包衣片剂和包衣片剂的稳定性测试
通过跟踪片剂重量增加和使用干燥失重法，测试了包覆含有CaCl2作为吸湿剂的片剂的不同膜的防潮能力。对于此稳定性研究，片剂在25℃±2℃/75±5％RH和40℃±2℃/75±5％RH的条件下保持为未包装(开放状态)持续7天。
注意，在稳定性研究条件下一段时间后收到的任何重量增加都归因于通过膜包衣由片剂驱动的吸湿。因此，在由不同膜包衣制剂产生的重量增加的结果之间的比较将指示膜包衣的防护性能。
同样，片剂中的水分含量是通过使用MB-50-1-250 MRC LOD装置的干燥失重(LOD)测试来测量的。10片包衣片剂被用于LOD测试，并且LOD值被记录为重量损失的百分比。
根据表5中所示的条件，对具有不同包衣制剂的片剂进行稳定性测试。表5：片剂稳定性测试条件
稳定性测试结果
表6中总结了来自不同包衣制剂在室温和40℃两者以及高湿度下、以％重量增加表示的稳定性测试的结果。对于室温和40℃，结果还在图2和图3中示出。
表6：在室温和40℃片剂稳定性测试相对于时间的结果。
现在参照图17A和17B，其显示了分别在室温和40℃，由不同包衣制剂包覆的片剂相对于时间的重量增加(％w/w)。
实施例9-扫描电子显微术(SEM)
扫描电子显微术(SEM)被用于检查样品的表面形态。3mm尺寸的样品被镀金持续60分钟。在图18中显示了从HPC膜、HPC:SA和根据本发明的两种不同的膜制剂拍摄的SEM照片。
如图18中所示，描绘了HPC(A)、HPC:SA 70:30(B)、HPC:SA:PSAA70:15:15(C)和HPC:SA:PSAA 65:30:5(D)的SEM照片。
实施例10-差示扫描量热法-(DSC)
使用差示扫描量热法测量基于不同制剂的不同样品的热性质，并与起始材料进行比较。使用空铝盘作为参考，并且使用10℃/分钟的加热速率来扫描从室温高至100℃的热分析。
参照图19，图19是显示根据一些说明性实施方案的HPC的热性质的热谱图。
图20是显示根据一些说明性实施方案的SA的热性质的热谱图。
图21是显示根据一些说明性实施方案的、分别以80:20的比率的HPC:SA的热性质的热谱图。
图22是显示根据一些说明性实施方案的、分别以80:20的比率的HPC:PSAA的热性质的热谱图。
图23是显示根据一些说明性实施方案的、分别以65:25:10的比率的HPC:SA:PSAA的热性质的热谱图。
图24是显示根据一些说明性实施方案的、分别以65:30:5的比率的HPC:SA:PSAA的热性质的热谱图。
表7中提供了归因于不同样品的SA的熔点和熔解热。
虽然已经在一些特定的实施例中描述了本发明，但是许多修改和变化是可能的。因此，应当理解，在所附权利要求的范围内，本发明可以以不同于具体描述的方式实现。

Claims (20)

1.一种用于包覆药物组合物、保健组合物或营养组合物的膜组合物，包含亲水性成膜聚合物、疏水性脂肪组分和胶束形成嵌段共聚物的分子混合物，所述亲水性成膜聚合物具有热敏性溶胶凝胶形成特性并具有第一下部临界会溶温度(LCST)，所述胶束形成嵌段共聚物具有第二下部临界会溶温度(LCST)和约9至20的HLB值，其中所述第二LCST低于所述第一LCST。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述亲水性成膜聚合物包括以下中的一种或更多种：聚-N-取代的丙烯酰胺衍生物、聚环氧丙烷、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯醇的部分乙酰化产物、甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基羟乙基纤维素(MHEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基乙基纤维素(HPEC)、羟甲基丙基纤维素(HMPC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)(Ethulose)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟甲基乙基纤维素(HMEC)、丙基羟乙基纤维素(PHEC)、疏水改性的羟乙基纤维素(NEXTON)、直链淀粉、支链淀粉、聚(有机膦腈)、木葡聚糖、合成弹性蛋白衍生的蛋白质、以及被亲水性或疏水性单体进一步取代的任何以上的聚合物。
3.如权利要求2所述的组合物，其中所述聚-N-取代的丙烯酰胺衍生物包括以下中的一种或更多种：聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、聚-N-丙烯酰基哌啶、聚(N,N-二乙基丙烯酰胺)(PDEAAm)、聚(N-乙烯基己内酰胺)(PVCL)、聚[甲基丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯](PDMAEMA)、聚(乙二醇)(PEG)、聚(环氧乙烷)(PEO)、PEG甲基丙烯酸酯聚合物(PEGMA)、聚-N-丙基甲基丙烯酰胺、聚-N-异丙基丙烯酰胺、聚-N-二乙基丙烯酰胺、聚-N-异丙基甲基丙烯酰胺、聚-N-环丙基丙烯酰胺、聚-N-丙烯酰基吡咯烷、聚-N,N-乙基甲基丙烯酰胺、聚-N-环丙基甲基丙烯酰胺、聚-N-乙基丙烯酰胺、聚-N-取代的甲基丙烯酰胺衍生物、包含N-取代的丙烯酰胺衍生物和N-取代的甲基丙烯酰胺衍生物的共聚物、以及N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酸的共聚物。
4.如权利要求2所述的组合物，其中所述亲水性单体包括以下中的一种或更多种：N-乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟基乙酯、丙烯酸羟基甲酯、丙烯酸羟基乙酯、甲基丙烯酸羟基甲酯、具有酸性基团的甲基丙烯酸和丙烯酸以及这些酸的盐、乙烯基磺酸、苯乙烯磺酸，具有碱性基团的衍生物例如甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯、N,N-二甲基氨基丙基丙烯酰胺、以及这些衍生物的盐。
5.如权利要求2所述的组合物，其中所述疏水性单体包括以下中的一种或更多种：丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、和甲基丙烯酸缩水甘油酯；N-取代的烷基甲基丙烯酰胺衍生物，例如N-正丁基甲基丙烯酰胺；氯乙烯、丙烯腈、苯乙烯、乙酸乙烯酯。
6.如权利要求3所述的组合物，还包含聚合物共网络，所述聚合物共网络包含上述聚合物的任何组合。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述共网络包括以下中的一种或更多种：PNIPAAm和甲基丙烯酸羟基乙酯(HEMA)共聚物PNIPAAm-共-PHEMA，和NIPAAm与甲基丙烯酸丁酯(BuMA)P(NIPAAm-共-BuMA)，聚(二甲基丙烯酰胺)(PDMAAm)与聚(丙烯酸甲氧基乙酯)PDMAAm-共-聚(丙烯酸甲氧基乙酯)，具有聚氨基酸交联链的、是热响应可降解的水凝胶的PNIPAAm水凝胶，具有多肽重复单元的合成的弹性蛋白样聚合物，包含热响应PNIPAAm的、具有可裂解的乳酸和葡聚糖基团的可生物降解的水凝胶，聚(乙二醇)单甲醚甲基丙烯酸酯(PEGMA)的水凝胶，PNIPAAm(嵌段A)和聚(N,N-二甲基丙烯酰胺)(PDMAAm，嵌段B)的ABA三嵌段共聚物，PNIPAAm、PHEMA和乳酸单体的共网络以及基于热响应纤维素衍生物例如甲基纤维素和羟丙基纤维素的水凝胶。
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述胶束形成嵌段共聚物以至少是所述胶束形成嵌段共聚物的临界胶束浓度(CMC)的浓度存在。
9.如权利要求8所述的组合物，其中所述胶束形成嵌段共聚物包括两亲性二嵌段(亲水-疏水)聚合物或三嵌段(亲水-疏水-亲水)聚合物和/或接枝(亲水-g-疏水)共聚物或离子(亲水-离子)共聚物中的一种或更多种。
10.如权利要求9所述的组合物，其中所述胶束形成嵌段共聚物包括以下中的一种或更多种：PEO-PPO-PEO嵌段共聚物；非离子三嵌段共聚物，所述非离子三嵌段共聚物主要由聚氧丙烯(聚环氧丙烷)的中心疏水链和两侧的两个聚氧乙烯(聚环氧乙烷)的亲水链组成。
11.如权利要求9所述的组合物，其中所述胶束形成嵌段共聚物包括以下中的一种或更多种：EO-PO-EO嵌段共聚物，二嵌段的EO-PO和EO-B和三嵌段形式PO-EO-PO和BO-EO-BO(BO是环氧丁烷)，聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)三嵌段共聚物(PPO-PEO-PPO)，聚(环氧丁烷)-聚(环氧乙烷)-(环氧丁烷)三嵌段共聚物(PBO-EO-PBO)，聚(环氧乙烷)-聚(环氧丁烷)-聚(环氧乙烷)三嵌段共聚物(PEO-PBO-PEO)，聚(环氧乙烷)-聚(环氧丁烷)二嵌段共聚物，聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)二嵌段共聚物，聚(乙烯-交替-丙烯)-聚(环氧乙烷)二嵌段共聚物，聚(环氧乙烷)-聚(苯乙烯)二嵌段共聚物、聚(环氧乙烷)-聚(D,L-丙交酯)二嵌段共聚物，聚(环氧乙烷)-聚(ε-己内酯)二嵌段共聚物、聚(环氧乙烷)-聚(烃链)二嵌段共聚物，聚(苯乙烯)-聚(乙烯基吡啶)嵌段共聚物、聚(环氧乙烷)聚(乙烯亚胺)嵌段共聚物，聚(苯乙烯)-聚(乙烯基苯基膦)，聚氨基酸-PEO共聚物与天冬氨酸和天冬氨酸衍生物、聚赖氨酸、聚己内酯和聚(丙交酯)的疏水性嵌段的嵌段共聚物，含有例如聚(乙烯亚胺)的聚阳离子-PEO共聚物，离子嵌段共聚物例如聚苯乙烯(PS)-b-聚丙烯酸(PAA)、聚苯乙烯(PS)-b-聚(甲基丙烯酸)(PMA)，聚(苯乙烯)-聚(乙烯-丙烯)(PS-PEP)二嵌段共聚物和三嵌段共聚物，聚(苯乙烯)-b-聚(乙烯-丁烯)(PS-PEB)二嵌段共聚物和三嵌段共聚物，聚(苯乙烯)-b-聚(叔丁基苯乙烯)(PS-PtBS)二嵌段共聚物和三嵌段共聚物，聚(苯乙烯)-聚(氢化聚丁二烯)-聚(苯乙烯)(PS-PHB-PS)三嵌段共聚物，聚(苯乙烯)-聚(异戊二烯)-聚(苯乙烯)PS-PI-PS三嵌段共聚物，聚(苯乙烯)-聚(1,1-二氢全氟辛基丙烯酸酯)(PS-PFOA)，三嵌段聚环氧烷的嵌段共聚物例如聚(二甲基硅氧烷)-聚环氧烷嵌段共聚物，聚(乙酸乙烯酯)-聚(1,1-二氢全氟辛基丙烯酸酯)嵌段共聚物，聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯(PCL-PEG-PCL)三嵌段共聚物，聚(乙二醇)-二嵌段-聚己内酯(PEG-b-PCL)共聚物，1,2-二硬脂酰基-磷脂酰乙醇胺-PEG(2000)(DSPE-PEG2000)，聚(环氧乙烷)-嵌段-聚(N-己基-L-天冬酰胺)(PEO-b-p(N-HA))，聚(乙二醇)-聚(天冬氨酸)(PEG-P[Asp(ADR)])，PEG-嵌段-聚(N-己基硬脂酸酯L-天冬酰胺)(PEG-b-PHSA)，聚(DL-丙交酯-共-2-甲基-2-羧基三亚甲基碳酸酯)-接枝-PEG(聚(LA-共-TMCC)-g-PEG)，PEG-聚(天冬氨酸苄酯)嵌段共聚物，PEG-嵌段聚(谷氨酸)PEG-b-聚(Glu)，聚山梨酯(吐温)例如聚山梨酯20(聚氧乙烯和脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、聚山梨酯40(聚氧乙烯和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)、聚山梨酯60(聚氧乙烯和脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)、聚山梨酯80(聚氧乙烯和脱水山梨糖醇单油酸酯)、聚氧乙烯和脱水山梨糖醇三硬脂酸酯，聚-d,l-丙交酯-共乙交酯(PLGA)和聚乙二醇嵌段共聚物。
12.如权利要求1所述的组合物，其中所述疏水性脂肪组分包括烯烃链、烷烃链、蜡、酯、脂肪酸、醇和二醇中的一种或更多种。
13.如权利要求12所述的组合物，其中所述蜡包括以下中的一种或更多种：蜂蜡、巴西棕榈蜡、日本蜡、骨蜡、石蜡、中国蜡、羊毛脂(羊毛蜡)、虫胶蜡、鲸蜡、杨梅蜡、小烛树蜡、蓖麻蜡、茅草蜡、荷荷芭油、小冠椰子蜡、米糠蜡、大豆蜡、纯地蜡、褐煤蜡、天然地蜡、泥煤蜡、微晶蜡、矿脂、聚乙烯蜡、费-托蜡、化学改性蜡、取代酰胺蜡。
14.如权利要求1所述的组合物，其中所述疏水性脂肪组分包括一种或更多种以下物质：聚合的α-烯烃；氢化植物油、氢化蓖麻油；脂肪酸，例如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈酸盐、棕榈油酸、羟基棕榈酸盐、花生酸、油酸、硬脂酸、山嵛酸、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、羟基硬脂酸羟基二十八烷基酯、长链的油酸酯、脂肪酸的酯、脂肪醇、酯化的脂肪二醇、羟基化脂肪酸、氢化脂肪酸(饱和的或部分饱和的脂肪酸)、脂族醇、磷脂类、卵磷脂、磷脂酰胆碱、脂肪酸的三酯例如从脂肪酸和甘油(1,2,3-三羟基丙烷)得到的甘油三酸酯，包括脂肪和油例如椰子油、氢化椰子油、可可脂(还被称为可可油或可可)；脂肪酸共晶体。
15.一种药物组合物、保健组合物或营养组合物，包括核和权利要求1所述的膜组合物，所述膜组合物包覆所述核。
16.如权利要求15所述的组合物，其中所述核包括颗粒、微球、小丸、微胶囊、小片、片剂、囊片和胶囊。
17.一种用于包覆药物组合物、保健组合物和营养组合物的膜组合物，包含泊洛沙姆、脂肪酸和HPC的分子混合物。
18.一种用于包覆药物组合物、保健组合物和营养组合物的膜组合物，包含聚山梨酯(吐温)、脂肪酸和HPC的分子混合物。
19.一种药物组合物、保健组合物或营养组合物，包括含有活性成分的核和层叠在所述核上的包衣，所述包衣包含泊洛沙姆、脂肪酸和HPC的分子混合物。
20.一种药物组合物、保健组合物或营养组合物，包括含有活性成分的核和层叠在所述核上的包衣，所述包衣包含聚山梨酯(吐温)、脂肪酸和HPC的分子混合物。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111072954A (zh) * 2019-12-27 2020-04-28 浙江大学 一种聚四氢呋喃-聚氨基酸嵌段共聚物及其合成方法
CN112022838A (zh) * 2020-09-17 2020-12-04 澳美制药厂有限公司 抗真菌药物组合物及其制备方法和成膜凝胶
CN112159537A (zh) * 2020-09-29 2021-01-01 扬州迈尔斯新材料科技有限公司 一种长度可控的液晶嵌段共聚物胶束及其制备方法
CN113831561A (zh) * 2021-09-08 2021-12-24 长春工业大学 一种亲水可控的聚乳酸薄膜的制备方法
CN113831561B (zh) * 2021-09-08 2024-05-31 长春工业大学 一种亲水可控的聚乳酸薄膜的制备方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019202604A1 (en) * 2018-04-20 2019-10-24 Polycaps Holdings Ltd. Moisture resistant probiotic granule and methods of producing the same
CN108610491A (zh) * 2018-05-09 2018-10-02 同济大学 温敏性接枝聚合物、可载细胞的水凝胶及制备方法与应用
WO2020255114A1 (en) * 2019-06-20 2020-12-24 Lyotropic Delivery Systems Ltd. Polymeric soft films embedded with nanodomains and/or a bioactive and methods of producing same
JPWO2021124393A1 (zh) * 2019-12-16 2021-06-24
CN111793236B (zh) * 2020-08-06 2022-08-16 香港中文大学（深圳） 复合凝胶及其制备方法和智能窗户
CN117062533A (zh) * 2021-03-30 2023-11-14 阿比尔技术公司 可食用的屏障膜组合物
CN114539494A (zh) * 2022-03-15 2022-05-27 阜阳师范大学 一种基于温敏性聚合物的感温贴及其制备方法
WO2024073633A2 (en) * 2022-09-30 2024-04-04 Diaz Jairo A Precise size and shape control of colloids using temperature-active block-copolymer micelles

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1344458A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-17 Société des Produits Nestlé S.A. Probiotic delivery system
WO2012020403A1 (en) * 2010-08-09 2012-02-16 Degama Smart Ltd. Probiotic liquid food products
EP2508206A1 (en) * 2009-11-30 2012-10-10 Toray Industries, Inc. Film coating agent for solid preparation, and solid preparation using same
WO2013093912A1 (en) * 2011-12-19 2013-06-27 SPAI Group Ltd. Compositions and methods for improving stability and extending shelf life of flavoring agents

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112013014044A2 (pt) * 2010-12-06 2017-10-31 Degama Barrier Ltd composição, produto alimentício e processo para prepará-lo
AU2012265842A1 (en) * 2011-06-07 2014-01-23 SPAI Group Ltd. Compositions and methods for improving stability and extending shelf life of sensitive food additives and food products thereof
BR112014011272A2 (pt) * 2011-11-11 2017-05-02 Keepcool Ltd composição em camada para um material ativo sensível, uso e metódo de preparo da mesma

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1344458A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-17 Société des Produits Nestlé S.A. Probiotic delivery system
EP2508206A1 (en) * 2009-11-30 2012-10-10 Toray Industries, Inc. Film coating agent for solid preparation, and solid preparation using same
WO2012020403A1 (en) * 2010-08-09 2012-02-16 Degama Smart Ltd. Probiotic liquid food products
WO2013093912A1 (en) * 2011-12-19 2013-06-27 SPAI Group Ltd. Compositions and methods for improving stability and extending shelf life of flavoring agents

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111072954A (zh) * 2019-12-27 2020-04-28 浙江大学 一种聚四氢呋喃-聚氨基酸嵌段共聚物及其合成方法
CN112022838A (zh) * 2020-09-17 2020-12-04 澳美制药厂有限公司 抗真菌药物组合物及其制备方法和成膜凝胶
CN112022838B (zh) * 2020-09-17 2022-08-19 澳美制药厂有限公司 抗真菌药物组合物及其制备方法和成膜凝胶
CN112159537A (zh) * 2020-09-29 2021-01-01 扬州迈尔斯新材料科技有限公司 一种长度可控的液晶嵌段共聚物胶束及其制备方法
CN113831561A (zh) * 2021-09-08 2021-12-24 长春工业大学 一种亲水可控的聚乳酸薄膜的制备方法
CN113831561B (zh) * 2021-09-08 2024-05-31 长春工业大学 一种亲水可控的聚乳酸薄膜的制备方法

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