TWI484976B - 固形製劑用薄膜塗布劑及用其之固形製劑 - Google Patents

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Description

固形製劑用薄膜塗布劑及用其之固形製劑
本發明為有關固形製劑用薄膜塗布劑及用其之固形製劑。
醫藥品之中多為對水蒸氣不安定，以無包裝之狀態放置醫藥品，則由於吸濕而品質降低，不僅不能發揮所期待之藥效，且已知服用之患者引起副作用。故市售醫藥品，尤其固形製劑幾乎為以PTP(press through pack)片等包裝材包裝，施行防止與水蒸氣之直接接觸。近年開發水蒸氣遮斷性(防濕性)優異之將聚偏二氯乙烯積層之PTP片而實用化。
就提高對水蒸氣之固形製劑本身之安定性之手法而言，有將固形製劑予以糖衣之手法或以高分子物質予以薄膜塗布之手法。於後者作為發揮水蒸氣遮斷性之高分子物質已知聚乙烯醇或甲基丙烯酸胺烷酯共聚物E(EudragitEPO(註冊商標)；Degussa公司)，最近開發將吸濕性之藥物分散於水溶性纖維素衍生物中，而具有將水蒸氣以塗布層捕集之性能之薄膜塗布劑(專利文獻1)、或於聚乙烯醇添加疏水性之大豆卵磷脂來改善防濕性能之薄膜塗布劑(專利文獻2)、或於甲基丙烯酸胺烷酯共聚物E配合硬脂酸來改善防濕性能之薄膜塗布劑(專利文獻5)。
又於與醫藥品領域相異之包裝用薄膜之領域，作為改善高濕度下之水蒸氣遮斷性能之手法，雖已知於聚乙烯醇分散無機層狀化合物之包裝用薄膜(專利文獻3及4)，但只要達成防濕性即可，對於作為醫藥品服用後之安全性或崩壞性無須考慮。
另一方面，於醫療現場或調劑藥局，為防止處方藥之忘記服用或服用用量之誤差，將1次服用之複數醫藥品各由PTP片等包裝材取出，合併成1袋來提供之一包化調劑逐漸普及，與上述由薄膜塗布來提高固形製劑本身對水蒸氣之安定性之嘗試以另一方面，由對患者友善之觀點來先行實施。更，於歐美則因患者將由PTP片等包裝取出之醫藥品小分於丸盒等來保管之情況下較多，故要求為提高固形製劑本身之水蒸氣遮斷性之手法。
(先前技術文獻)
專利文獻
[專利文獻1]特開2008-201712號公報
[專利文獻2]美國專利第5885617號說明書
[專利文獻3]特開平11-315222號公報
[專利文獻4]特開平9-150484號公報
[專利文獻5]特表2004-518750號公報
然而一包化調劑之醫藥品於流通階段，雖依PTP片等之包裝材而確保對水蒸氣之安定性，但因於醫療現場等以無包裝之狀態長期間保管，故有引起醫藥品之品質降低之虞。
於固形製劑施行糖衣或習用之薄膜塗布手法之情況下，雖或可將由於水蒸氣之品質降低予以某程度減輕，但於糖衣之作業工程須要長時間，糖衣後之固形製劑因有過大而服用困難之情況，故不能適用於所有固形製劑，即使為習用之薄膜塗布手法，也於高濕度下不能發揮充分水蒸氣遮斷性能為現狀。更因包裝用薄膜之領域之薄膜塗布劑為與聚氯乙烯等基材薄膜之積層薄膜，故尚無作為醫藥品添加物之使用實際成果，由安全性之觀點不能直接適用於固形製劑為現狀。
於是本發明之目的為提供水蒸氣遮斷性優異，即使固形製劑以無包裝之狀態長期保管之情況，也將藥效成分之品質安定地保持可能之固形製劑用薄膜塗布劑。
為達成上述目的，本發明者反復致力研究之結果，發現水溶性纖維素衍生物中膨潤性黏土呈特定積層構造之薄膜塗布劑，呈示與PTP片同等或其以上之水蒸氣遮斷性能(40℃、75%相對濕度環境下，水蒸氣透過度：小於1×10-4 g‧mm/cm2 ‧24hr‧atm)。
亦即本發明提供含有水溶性纖維素衍生物、膨潤性黏土、陽離子性界面活性劑及脂肪酸；上述膨潤性黏土與前述水溶性纖維素衍生物之質量比為2：8～8：2；上述陽離子性界面活性劑之含量為對上述膨潤性黏土之陽離子交換當量含有0.5當量以上且3.0當量以下之固形製劑用之薄膜塗布劑。
若以上述薄膜塗布劑將固形製劑予以薄膜塗布，則可於固形製劑賦予和PTP片同等或其以上之水蒸氣遮斷性能，因為能以薄皮膜被覆，故被覆後之固形製劑之服用無障礙。
上述水溶性纖維素衍生物以羥丙基甲基纖維素(Hydroxy propyl methyl cellulose；Hypromellose)、羥丙基纖維素或甲基纖維素較佳，上述膨潤性黏土以皂土或矽酸鋁鎂較佳，上述陽離子性界面活性劑以氯化苯甲烷銨、氯化苄乙氧銨(Benzethonium Chloride)或氯化二硬脂基二甲基銨較佳，上述脂肪酸以硬脂酸、癸酸或油酸較佳。
又本發明提供以上述薄膜塗布劑被覆之固形製劑。
依本發明之薄膜塗布劑，可將固形製劑以薄皮膜被覆，而可於被被覆之固形製劑賦予和PTP片同等或其以上之水蒸氣遮斷性能。故以本發明之薄膜塗布劑被覆固形製劑，則即使為將固形製劑以無包裝之狀態長期間保管之情況，也可將藥效成分之品質安定地保持，成為一包化調劑適宜之固形製劑。
又本發明之薄膜塗布劑於崩壞性也優異，故不只用於緩釋性製劑，也可適用於速放性製劑之被覆。更因本發明之薄膜塗布劑為可被覆於醫藥品製造領域一般使用之塗布裝置(例如連續通氣式塗布裝置、流動層塗布裝置、盤塗機(pan coater)等)之固形製劑，故泛用性及被覆作業之簡便性極高。
 (實施發明之形態)
以下就實施本發明之較佳實施形態說明。但本發明不限定於以下之實施形態。又若無明白限定，「%」乃示「質量對質量百分率(w/w%)」。
本發明之固形製劑用之薄膜塗布劑以含有水溶性纖維素衍生物、膨潤性黏土、陽離子性界面活性劑及脂肪酸，而上述膨潤性黏土與前述水溶性纖維素衍生物之質量比為2：8～8：2，上述陽離子性界面活性劑之含量為對前述膨潤性黏土之陽離子交換當量含有0.5當量以上且3.0當量以下為特徵。
「薄膜塗布劑」乃指被覆於固形製劑之表面而形成薄皮膜，以防止組成物藉由氧、水蒸氣或光等而使藥效成分之分解等。薄膜塗布劑可將各構成要素分散或溶解於適當溶劑來調製。
將薄膜塗布劑於固形製劑塗布或噴霧等而乾燥去除溶劑，則可於固形製劑之表面形成薄皮膜。又也可於薄膜塗布劑直接添加藥效成分後，乾燥去除溶劑，也可得薄膜製劑。
調製薄膜塗布劑之溶劑可為例如水、碳數1～5之鏈醇(低級醇)或這些之混合溶劑，惟以水較佳。
「水溶性纖維素衍生物」乃指於水、低級醇或這些之混合溶劑均勻分散或溶解之纖維素或其衍生物，例如羥丙基甲基纖維素(以下簡稱「HPMC」)、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉或這些之混合物，惟以HPMC、羥丙基纖維素或甲基纖維素較佳，以HPMC更佳。
於此，HPMC乃指於纖維素之一部分羥基，導入羥丙氧基及甲基而作成水溶性衍生物化者，例如各種METOLOSE(註冊商標；信越化學公司)、Methocel(註冊商標；Dow化學公司)。
HPMC之2%水溶液之於20℃平均黏度以3～100000cps較佳，3～15cps更佳。
HPMC之羥丙氧基及甲基之取代度為對具有纖維素之羥基各以4～12%及19～30%較佳，以7～12%及28～30%更佳。
又HPMC也可將2%水溶液之於20℃平均黏度或取代度之相異2種類以上之HPMC混合使用。
「膨潤性黏土」乃指具有膨潤性之黏土，更詳細而言為含有適量水時呈示黏性和可塑性之微粉物質中，具有膨潤性之物質。
膨潤性黏土依金屬鹽種之組成平衡，以帶負電者較佳，如蒙脫石具有3層構造之含水矽酸鋁較佳。
「帶負電」乃指膨潤性黏土具有陽離子交換性之狀態，其帶電量以陽離子交換容量(CEC：Cation Exchange Capacity)表示。又陽離子交換容量之單位為毫當量/100克(以下簡稱「meq/100g」)，一般以相當於1價離子之莫耳濃度之當量數表示。
就膨潤石(Smectite)而言，可為例如貝得石(beidellite)、綠脫石(nontronite)、皂石(saponite)、水輝石(Hectorite)、鋅膨潤石、漿土(bentonite)(以下簡稱「BT」)、矽酸鎂鋁或這些之混合物，惟以矽酸鎂鋁或BT較佳，以BT更佳。
「陽離子性界面活性劑」乃指於分子內具有親油基部分和親水基部分、及溶於水時親水基部分離解為離子之帶正電之化合物。
就「陽離子性界面活性劑」而言，以可使用於醫藥品、食品、化粧品者較佳，例如氯化苯甲烷銨、氯化苄乙氧銨、氯化二硬脂基二甲基銨或這些之混合物，惟以氯化苯甲烷銨、氯化苄乙氧銨更佳。
「脂肪酸」乃指油脂、蠟或脂質等之構成成分之有機酸，更詳細而言為長鏈烴之1價羧氧化合物，而烴部分為直鏈、分枝或環狀者。
就脂肪酸而言，以可用於醫藥品、食品、化粧品者較佳，例如硬脂酸、油酸、棕櫚酸、癸酸、辛酸、十四酸、花生油酸、亞油酸、亞麻油酸、棕櫚油酸、肉荳蔻油酸(myristoyl acid)或這些之混合物，惟以硬脂酸、油酸、棕櫚酸或癸酸更佳，尤其以硬脂酸更較佳。
「固形製劑」乃指固形之製劑，可為例如錠劑(包括舌下錠、口腔內崩壞錠)、膠囊劑(包括軟膠囊、微膠囊)、顆粒劑、細粒劑、散劑、丸劑、舌片劑或薄膜劑。
膨潤性黏土為於由上述醫藥固形製劑用塗布劑形成之薄膜中，以均勻分散較佳。「均勻分散」為膨潤性黏土以1層帶狀構造體分散之狀態最較佳，惟通常醫藥品製造所用製造機器中，難剝離至1層。實際上膨潤性黏土以帶狀構造體重疊10～100層之帶狀積層構造體來分散之狀態較佳，帶狀積層構造體之積層數以較少較佳。亦即某一定之BT和聚合物含量之由本發明之塗布劑形成之薄膜中，以較少積層數之帶狀積層構造體均勻分散，較可得更長迷路效果，而可改善水蒸氣遮斷性能。
由本發明之醫藥固形製劑用塗布劑形成之薄膜之厚方向之斷面中，上述之帶狀積層構造體乃以網目狀分散，且面配向較佳。於薄膜之厚方向之斷面中帶狀積層構造體之狀態可用穿透型電子顯微鏡(TEM)等來觀察。
「網目狀」乃指薄膜之厚方向之斷面中，將帶狀積層構造體之分散狀態以二次元表示之情況下，膨潤性黏土之帶狀構造體形成誠如其言網目之樣子。
「面配向」乃指膨潤性黏土之帶狀構造體以薄膜之厚方向重疊之樣子。
將膨潤性黏土以由本發明之醫藥固形製劑用塗布劑形成之薄膜中，欲以帶狀積層構造體分散含於塗布劑之膨潤性黏土呈膨潤狀態較佳。
膨潤性黏土之「膨潤狀態」乃指膨潤性黏土含有分散媒而呈膨潤狀態。膨潤狀態之膨潤性黏土可為例如將膨潤性黏土懸浮於分散媒而以均質機等攪拌之分散液，惟將其分散液過濾之情況下，以所有膨潤性黏土能通過濾紙之程度分散之狀態較佳。又上述過濾操作使用之濾紙可為例如玻璃纖維濾紙GF/D：粒子保持能(particle retention)2.7μm(Whatman公司)。
雖只要上述膨潤性黏土和前述水溶性纖維素衍生物之質量比為2：8～8：2，則可於固形製劑賦予和PTP片同等或其以上之水蒸氣遮斷性能，惟此質量比以3：7～8：2更佳，以4：6～8：2更較佳。
上述質量比中膨潤性黏土之比若小於2之情況下，膨潤性黏土之積層體彼此纏繞之程度降低，更因由膨潤性黏土之迷路效果也變小，故不能得高水蒸氣遮斷性能，若上述質量比中膨潤性黏土之比大於8時，膨潤性黏土之積層體彼此難整齊地配列，未配列部分呈構造缺陷，故不能得高水蒸氣遮斷性能。
又欲充分地得到藉由膨潤性黏土之迷路效果，由上述醫藥固形製劑用之塗布劑形成之薄膜中膨潤性黏土之比例以20%以上較佳。
由本發明之醫藥固形製劑用塗布劑形成之薄膜之水蒸氣透過度以與PTP片同等之1.0×10-5 ～1.0×10-4 g‧mm/cm2 ‧24hr‧atm較佳，以1.0×10-5 ～6.5×10-5 g‧mm/cm2 ‧24hr‧atm更佳，以1.0×10-5 ～3.0×10-5 g‧mm/cm2 ‧24hr‧atm更較佳。
上述陽離子性界面活性劑之含量對上述膨潤性黏土之陽離子交換當量為0.5當量以上3.0當量以下，則可於固形製劑賦予和PTP片同等或其以上之水蒸氣遮斷性能，惟此含量對上述膨潤性黏土之陽離子交換當量以0.5當量以上且2.0當量以下更佳，以0.5當量以上且1.5當量以下更較佳。
上述陽離子性界面活性劑之含量對膨潤性黏土之陽離子交換當量小於0.5當量時，因膨潤性黏土與陽離子性界面活性劑之靜電相互作用變小，故不能得充分之水蒸氣遮斷性能。
又，關於上述脂肪酸之含量，從藉由與陽離子性界面活性劑之共存而均勻分散之觀點，對陽離子性界面活性劑1當量以0.2～2當量更佳。
用上述薄膜塗布劑被覆固形製劑之方法若固形製劑為錠劑狀，則可使用例如塗布盤或錠劑用塗布機。又若固形製劑為顆粒狀或粉末狀，則可使用例如流動層塗布機或轉動流動層塗布機。
於上述薄膜塗布劑也可添加藥學容許之添加劑，只要改善皮膜之崩壞性，則可將例如麥芽糖、麥芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、果糖、葡萄糖、乳糖醇、異麥芽糖、乳糖、赤藻糖醇、甘露糖醇、海藻糖或蔗糖等糖類及糖醇類，也可將交聯羧甲醚纖維素鈉或低取代度羥丙基纖維素作為膨潤性崩壞劑添加，只要能改善皮膜之強度，則可將例如檸檬酸三乙酯、聚乙二醇或甘油作為可塑劑添加。
也可於上述薄膜塗布劑更進一步加入醫藥品領域一般用於薄膜塗布之添加劑，該添加劑可為例如作為遮蔽劑之植物萃取色素等著色劑、氧化鈦、碳酸鈣或二氧化矽。
由上述薄膜塗布劑被覆之固形製劑也可為以胃溶性或腸溶性之高分子物質等預先塗布之固形製劑。又以本發明之薄膜塗布劑被覆之固形製劑也可更進一步以胃溶性或腸溶性之高分子物質等被覆成皮膜。
[實施例]
以下舉實施例對本發明具體地說明，但本發明不限於此。
(皮膜之水蒸氣透過度測定方法)
將由本發明之薄膜塗布劑形成之皮膜所呈示水蒸氣遮斷性能之指標之水蒸氣透過度乃將JIS K8123(1994年)一部分改變來測定。
具體而言，將由薄膜塗布劑形成之皮膜透光來選擇無針孔之均勻厚度之部分，而成直徑3.5cm之圓形切取，於任意5處測定皮膜之厚度。次將3g氯化鈣(850～2000μm之粒度)投入鋁杯(直徑30mm)，於鋁杯之上將圓形地切取之皮膜和皮膜固定用之環依序乘載，並於環上乘載重錘來固定環，以其狀態將熔融之石蠟注入鋁杯之緣。待石蠟固化後，取出重錘，量鋁杯全體之質量，作為開始時質量。其後，將鋁杯移入40℃、75%RH之恒溫槽，每24小時取出來測定質量，用如下式算出水蒸氣透過係數。惟如下記載之水蒸氣透過度之測定試驗中皆為r=1.5cm、t=24小時、C=1atm。
水蒸氣透過度P(g‧mm/cm2 ‧24hr‧atm)=(W×A)/(B×t×C)
W：以24小時增加之質量(g)
A：5處之皮膜之厚度之平均值(mm)
B：透過面積πr2 (cm2 )
t：經過時間(小時)
C：氣壓(atm)
(實施例1)
於蒸餾水添加氯化苯甲烷銨而溶解後，加溫為約70℃，於此添加硬脂酸而攪拌，均勻地分散後，將所得分散液放冷至室溫，添加HPMC(METOLOSE(註冊商標)TC-5R；信越化學公司)而溶解，得分散液I。
於攪拌之蒸餾水添加BT(Kunipia(註冊商標)-F；KUNIMINE工業公司、陽離子交換能：115meq/100g)，以均質機(Polytron(註冊商標)型KR)均勻地分散後，以濾紙吸引過濾，所得濾液(BT水分散液)作為分散液II。
混合分散液I和分散液II，而由靜電相互作用來凝膠化，以均質機碎解攪拌後，以濾紙吸引過濾，得單次噴霧製膜用分散液。
將上述單次噴霧製膜用分散液於聚丙烯平衡槽之裡面噴霧，隨即以吹風機之溫風乾燥。將噴霧和吹風機乾燥重複數次後，於50℃之烤箱連平衡槽靜置而乾燥一夜。其後由平衡槽剝離皮膜，將依單次噴霧製膜法來製造皮膜(以下簡稱「實施例1之皮膜」)。
又令上述單次噴霧製膜用分散液調製中BT與HPMC之質量比為BT：HPMC=7：3，氯化苯甲烷銨對BT之陽離子交換當量為0.5當量，脂肪酸配合成與陽離子性界面活性劑氯化苯甲烷銨相同之0.5當量。又分散液I及II之固形分濃度皆調製為3.2%。
(實施例2)
調製實施例1記載之分散液I和分散液II，將分散液I於聚丙烯平衡槽之裡面噴霧1次，接著將分散液II於同聚丙烯平衡槽之裡面噴霧1次，隨即以吹風機之溫風乾燥。將此操作重複數次後，於50℃之爐連平衡槽靜置而乾燥一夜。其後由平衡槽剝離皮膜，將2種類之分散液依交互噴霧塗布之雙次噴霧製膜法來製造皮膜(以下簡稱「實施例2之皮膜」)。
(實施例3)
除將實施例1之氯化苯甲烷銨變更為氯化苄乙氧銨以外，施行與實施例1同樣之操作，來製造皮膜(以下簡稱「實施例3之皮膜」)。
(實施例4)
除將實施例1之氯化苯甲烷銨變更為氯化二硬脂基二甲基銨以外，施行與實施例1同樣之操作，來製造皮膜(以下簡稱「實施例4之皮膜」)。
(實施例5)
除將實施例1之硬脂酸變更為油酸以外，施行與實施例1同樣之操作，來製造皮膜(以下簡稱「實施例5之皮膜」)。
(實施例6)
除將實施例1之硬脂酸變更為癸酸以外，施行與實施例1同樣之操作，來製造皮膜(以下簡稱「實施例6之皮膜」)。
(比較例1)
將實施例1之單次噴霧製膜用分散液取代成分散液II以外，施行與實施例1同樣之操作，來製造皮膜(以下簡稱「比較例1之皮膜」)。
(比較例2)
除將實施例1之單次噴霧製膜用分散液變更為10%HPMC水溶液以外，施行與實施例1同樣之操作，來製造皮膜(以下簡稱「比較例2之皮膜」)。
(比較例3)
除將實施例1之分散液I變更為3.2%HPMC水溶液以外，施行與實施例1同樣之操作，來製造皮膜(以下簡稱「比較例3之皮膜」)。
(比較例4)
除於實施例1之分散液I不加硬脂酸以外，施行與實施例1同樣之操作，來製造皮膜(以下簡稱「比較例4之皮膜」)。
(比較例5)
除於實施例1之分散液I不加氯化苯甲烷銨以外，施行與實施例1同樣之操作，來製造皮膜(以下簡稱「比較例5之皮膜」)。
(比較例6)
除於實施例1之分散液I不加HPMC以外，施行與實施例1同樣之操作，來製造皮膜(以下簡稱「比較例6之皮膜」)。
(比較例7)
除將實施例1之BT變更為輕質矽酐(AEROSIL(註冊商標)；日本AEROSIL公司)以外，施行與實施例1同樣之操作，來製造皮膜(以下簡稱「比較例7之皮膜」)。又為使輕質矽酐不具有離子交換能，氯化苯甲烷銨和硬脂酸皆與實施例1同質量添加。
(比較例8)
除將實施例1之硬脂酸變更為硬化油(三榮源F‧F‧I公司)以外，施行與實施例1同樣之操作，來製造皮膜(以下簡稱「比較例8之皮膜」)。
(比較例9)
除將實施例1之氯化苯甲烷銨變更為聚氧乙烯‧聚氧丙烯‧乙二醇(Pluronic(註冊商標)；旭電化工業公司。以下簡稱「POE‧POP‧乙二醇」)以外，施行與實施例1同樣之操作，來製造皮膜(以下簡稱「比較例9之皮膜」)。又因POE‧POP‧乙二醇為非離子性，故氯化苯甲烷銨和硬脂酸皆添加與實施例1同質量。
(各皮膜之水蒸氣透過性評價)
將實施例1～6、比較例1～9所得各皮膜之水蒸氣透過度各別測定結果如表1。又表1之製膜法中S為適用單次噴霧製膜法、D為適用雙次噴霧製膜法。
膨潤性黏土取代為輕質矽酐(比較例7)、脂肪酸取代為硬化油(比較例8)、或陽離子性界面活性劑取代為POE‧POP‧乙二醇(比較例9)時，各別皮膜之水蒸氣透過度成為1×10-4 g‧mm/cm2 ‧24hr‧atm以上，無法得所望之水蒸氣遮斷性能。另一方面，由本發明之薄膜塗布劑形成之皮膜之水蒸氣透過度皆小於1×10-4 g‧mm/cm2 ‧24hr‧atm。由以上表1之結果得知，以水溶性纖維素衍生物、膨潤性黏土、陽離子性界面活性劑及脂肪酸為必須構成要素之本發明之薄膜塗布劑，係可將與PTP包裝材同等水準之顯著的水蒸氣遮斷性能賦予固形製劑。又依製膜法之相異(單次噴霧製膜法(實施例1)或雙次噴霧製膜法(實施例2))並不能認定水蒸氣透過度有大差異。
(實施例7～13及比較例10、比較例11)
除將實施例1之BT與HPMC之質量比變更為表2之數值以外，施行與實施例1同樣之操作，來製造實施例7～13及比較例10及11之皮膜(以下各別簡稱「實施例7之皮膜」、「實施例8之皮膜」、「實施例9之皮膜」、「實施例10之皮膜」、「實施例11之皮膜」、「實施例12之皮膜」、「實施例13之皮膜」、「比較例10之皮膜」、「比較例11之皮膜」)。
(BT:HPMC之質量比之檢討)
將實施例7～13及比較例10及11所得各皮膜之水蒸氣透過度各別測定，其結果如表2。
表2之結果得知，只要BT與HPMC之質量比在BT:HPMC=2:8～8:2之範圍，則皮膜之水蒸氣透過度為小於1×10-4 g‧mm/cm2 ‧24hr‧atm，係可將與PTP包裝材同等水準之顯著水蒸氣遮斷性能賦予固形製劑。
(實施例14～18及比較例12、比較例13)
將實施例1之氯化苯甲烷銨及硬脂酸之當量變更為表3之數值以外，施行與實施例1同樣之操作，來製造實施例14～18及比較例12之皮膜(以下各別簡稱「實施例14之皮膜」、「實施例15之皮膜」、「實施例16之皮膜」、「實施例17之皮膜」、「實施例18之皮膜」、「比較例12之皮膜」)。又，依比較例13之操作不能形成皮膜。
(對BT之陽離子交換當量之陽離子性界面活性劑及脂肪酸當量數之檢討)
將實施例14～18及比較例12所得各皮膜之水蒸氣透過度各別測定之結果如表3。
由表3之結果得知，只要氯化苯甲烷銨之添加量對BT之陽離子交換當量為0.5當量以上，則皮膜之水蒸氣透過度為小於1×10-4 g‧mm/cm2 ‧24hr‧atm，係可將與PTP包裝材同等水準之顯著水蒸氣遮斷性能賦予固形製劑。
又同樣由表3之結果得知，只要硬脂酸之添加量對BT之陽離子交換當量為0.1當量以上，則皮膜之水蒸氣透過度為小於1×10-4 g‧mm/cm2 ‧24hr‧atm，係可將與PTP包裝材同等水準之顯著水蒸氣遮斷性能賦予固形製劑。但若硬脂酸之添加量對每1當量陽離子性界面活性劑氯化苯甲烷銨多於2當量時(比較例13)，觀察到分散液I之硬脂酸析出、不能均勻分散且不能形成皮膜。
(實施例19)
施行與實施例1同樣之操作，調製單次噴霧製膜用分散液，而將此作為錠劑塗布用分散液。
將200g之丙戊酸鈉錠劑(Depakine(註冊商標)200mg；協和發酵‧麒麟公司)投入塗布盤(DRC-200；Powrex公司)，將上述錠劑塗布用分散液於錠劑被覆使厚度為20μm，得被覆固形製劑(以下簡稱「實施例19之錠劑」)。
(比較例14)
將丙戊酸鈉錠劑(Depakine(註冊商標)200mg；協和發酵‧麒麟公司)就此作為比較對象用之固形製劑(以下簡稱「比較例14之錠劑」)。
(比較例15)
於蒸餾水(875g)添加十二基硫酸鈉(15g)，攪拌至完全溶解。其次添加甲基丙烯酸胺烷酯共聚物E(EudragitEPO(註冊商標)；Degussa公司)(100g)而攪拌，於將此均勻分散之階段添加硬脂酸(10g)，進一步攪拌而得塗布溶液。
將200g之丙戊酸鈉錠劑(Depakine(註冊商標)200mg；協和發酵公司)投入塗布盤(DRC-200；Powrex公司)，將上述塗布溶液於錠劑被覆使厚度為20μm，得比較對象用之固形製劑(以下簡稱「比較例15之錠劑」)。
(於含有藥物之模型錠劑之水蒸氣遮斷性能評價)
將實施例19、比較例14及比較例15中所得各錠劑於40℃‧75%RH之條件下放置，而經時地觀察有無潮解性(外觀變化)。其結果將如表4。
由表4之結果得知，既存錠劑(比較例14之錠劑)及被覆已知之防濕薄膜之錠劑(比較例15之錠劑)保存1日而確認錠劑之潮解，反觀以本發明之水蒸氣遮斷性薄膜塗布被覆之錠劑(實施例19之錠劑)則達成丙戊酸鈉之潮解性抑制，故可於固形製劑(模型錠劑)賦予和PTP包裝材同等水準之顯著水蒸氣遮斷性能。
(產業上之利用可能性)
本發明之薄膜塗布劑可適用於醫藥品領域，尤其作為含有對水蒸氣不安定藥物之固形製劑之皮膜。

Claims (2)

  1. 一種固形製劑用之薄膜塗布劑，其係含有羥丙基甲基纖維素、膨潤性黏土、陽離子性界面活性劑及脂肪酸，該膨潤性黏土為皂土或矽酸鋁鎂，該陽離子性界面活性劑為氯化苯甲烷銨(Benzalkonium Chloride)、氯化苄乙氧銨(Benzethonium Chloride)或氯化二硬脂基二甲基銨，該脂肪酸為硬脂酸、癸酸或油酸；該膨潤性黏土與羥丙基甲基纖維素之質量比為2：8~8：2，該脂肪酸之含量相對於1當量的該陽離子性界面活性劑為0.2當量以上且2.0當量以下；該陽離子性界面活性劑之含量相對於該膨潤性黏土之陽離子交換當量為0.5當量以上且1.5當量以下。
  2. 一種固形製劑，其係以如申請專利範圍第1項之薄膜塗布劑加以被覆。
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