TWI446923B - 被覆固形製劑 - Google Patents

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Ryoji Yoshii
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Description

被覆固形製劑
本發明是關於被覆固形製劑。
丙戊酸(valproic acid)有用於作為抗癲癇藥，已廣泛地投藥用於癲癇的治療及預防發作。然而由於丙戊酸的吸濕性極高，即使只是放置在室溫也會潮解，因此沒有可適用於一包化(one-dose；單劑)調配劑的製劑存在。為此寄望開發出對濕度具有安定性，在通常的保存條件下不會潮解之製劑。
作為改善丙戊酸之潮解性的方法，已知有於固形製劑調配混合非吸濕性賦形劑的手法(專利文獻1)、施以糖衣的手法(專利文獻2)、以高分子物質膜塗覆的手法(專利文獻3)、以水蒸氣阻礙性高之包裝材包裝的手法等。
例如專利文獻1中已報告以均一狀態的方式混合丙戊酸鈉、卡波姆(Carbomer)及非吸濕性之添加劑，壓縮該混合物為錠劑之方法，該錠劑即使在75%相對濕度貯藏3個月，亦具有不會吸收5重量%以上水分的特性。
專利文獻2中已揭示依照順序施以可溶於水及有機溶劑之蔗糖所構成的第一層、可溶於水及有機溶劑之高分子與蔗糖所構成的第二層、由蔗糖所構成的第三層及高分子與蔗糖以外所構成的第四層之糖衣於丙戊酸鈉的錠劑，該錠劑對濕度具有安定性。
專利文獻3已揭示以澱粉及糖為主之塗覆劑形成第一被覆層，且於其上以高分子為主之塗覆劑形成第二被覆層之二重被覆錠劑，該二重被覆錠劑可抑制所含作為有效成分之潮解性藥物的潮解。
此外，以水蒸氣阻礙性高之包裝材料包裝的手法方面，於層積聚偏二氯乙烯之PTP(press through pack)片將固形製劑裝入密封，保護固形製劑免於濕度的方法已使用於各種藥劑。
另一方面，在最近從防止處方藥忘記飲用或服用的用量錯誤之觀點而言，一包化調配劑已普及於各醫療現場及調配劑藥局，從PTP片等包裝材拿出1次服用的複數個固形製劑並收集於1袋中提供給患者已成為主流。
[先行技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]　特表2004-521890號公報
[專利文獻2]　特開2006-256961號公報
[專利文獻3]　特開2006-83162號公報
然而進行一包化調配劑時，各固形製劑因預先從PTP片拿出而在露出之狀態下裝入自動分包機以長期間保管，故對濕度的安定性低，以具有潮解性之丙戊酸為有效成分之製劑而言，目前在適用於一包化調配劑上有困難。換言之，以丙戊酸為有效成分之製劑作為處方的患者，對於改善服藥順從性以提高治療效果之一包化調配劑的優點仍未獲得之點而言，寄望能有改善。
又，為提高含有丙戊酸鈉之製劑對濕度的安定性，雖有揭示於專利文獻1~3的手法，但由於任一手法無法避免因被覆之固形製劑的大型化，患者的服用有困難，故有實用化困難的現狀。特別是在專利文獻2揭示之施以糖衣於固形製劑的手法，施以糖衣的處理不僅需要長時間，且在高濕度下防濕性不充分，故有無法抑制潮解液化之問題點存在。再者，在專利文獻3揭示之二重被覆錠劑，由於必需進行多次塗覆步驟，故有必要嚴密控制製造條件，因此在製造時間及製造成本方面雙方，在適用於含有丙戊酸鈉之製劑有困難。
因此，本發明之目的是提供一種即使在無包裝的狀態下，所含之丙戊酸或其藥理學可容許的鹽對於濕度仍保持安定性，且抑制潮解性之可適用於一包化調配劑之被覆固形製劑。
為達成上述目的，本發明者們反覆精心研究發現，經由以特定狀態含特定成分之塗覆劑來被覆以丙戊酸或其藥理學可容許的鹽為有效成分之固形製劑，可得到不會大型化之被覆固形製劑(不會造成患者對被覆固形製劑的服用有障礙)，對濕度的安定性格外地提高之被覆固形製劑。
亦即本發明提供含有丙戊酸或其藥理學可容許的鹽為有效成分，經含有聚乙烯醇及膨潤狀態的膨潤性黏土之被覆層被覆，聚乙烯醇與上記膨潤性黏土的質量比為8：2~3：7，且分散上記膨潤性黏土作為積層構造體之被覆固形製劑。
由於上記之被覆層是由薄皮膜之層所構成，因此不會造成患者對被覆固形製劑的服用有障礙，膨潤性黏土是在膨潤狀態分散作為積層構造體故可充分發揮迷路(交錯)效果，因此可提高被覆固形製劑對濕度的安定性，同時有效地防止丙戊酸或其藥理學可容許的鹽潮解。
上記膨潤性黏土較佳為皂土(bentonite)或矽酸鋁鎂，更佳為上記被覆層的水蒸氣透過度為1.0×10-5 ~1.0×10-4 g‧mm/cm2 ‧24hr‧atm。
由於皂土及矽酸鋁鎂具有非常大的縱橫比，因此在形成於固形製劑表面之被覆層之中產生更大的迷路效果，可更提高被覆固形製劑對濕度的安定性。
根據本發明可提供一種即使在無包裝之狀態，所含之丙戊酸或其藥理學可容許的鹽對於濕度仍保持安定性，且抑制潮解性之可適用於一包化調配劑之被覆固形製劑。此外，本發明之被覆固形製劑，由於被覆層是由薄皮膜之層所構成，因此不會造成患者對被覆固形製劑的服用有障礙，膨潤性黏土是在膨潤狀態分散作為積層構造體故可充分發揮迷路效果，因此可提高被覆固形製劑對濕度的安定性，同時有效地防止丙戊酸或其藥理學可容許的鹽潮解。再者，本發明之被覆固形製劑一方面對濕度的安定性優異，同時崩壞性亦優，因此不僅可利用作為徐放性製劑，亦可作為速放性製劑。
 [實施發明之形態]
以下說明實施本發明之較佳實施形態。但本發明不限定於以下的實施形態，若未特別明記，「%」表示「質量對質量百分率(w/w%)」。
本發明之被覆固形製劑，其特徵為含有丙戊酸或其藥理學可容許的鹽作為有效成分，經含有聚乙烯醇及膨潤狀態的膨潤性黏土之被覆層被覆，上記聚乙烯醇與上記膨潤性黏土的質量比為8：2~3：7，且分散上記膨潤性黏土作為積層構造體。
所謂「固形製劑」是以固形之方式製劑化的醫藥品，例如可舉出錠劑(包括舌下錠、口腔內崩壞錠)、膠囊劑(包括軟膠囊、微膠囊)、顆粒劑、細粒劑、散劑、丸劑、口內錠劑、膜劑等。又，所謂「被覆固形製劑」意指以塗覆劑於上記固形製劑的表面進行塗覆，形成用以防止因氧、水蒸氣、光等分解藥效成分等之被覆層的製劑。
作為「丙戊酸或其藥理學可容許的鹽」，可例示丙戊酸、丙戊酸鈉、半丙戊酸鈉、二丙戊酸氫鈉、二丙戊酸(divalproex)、丙戊酸鎂、丙戊酸鋅、丙戊酸鉀、丙戊酸鋰；作為丙戊酸鈉的市售製劑，可例示Selenica錠(興和股份有限公司)、Selenica R錠(興和股份有限公司)、Selenica R顆粒(興和股份有限公司)、Valerin錠(大日本住友製藥)、Hyserenin錠(Schering-Plough Corporation)、Depakene錠(協和發酵股份有限公司)、Depakene R錠(協和發酵股份有限公司)、Depakene細粒(協和發酵股份有限公司)；作為二丙戊酸的市售製劑可例示Depakote錠(Abbott製)。
所謂「聚乙烯醇」意指鹼化聚醋酸乙烯酯所得之醇，包括殘存數十幾%醋酸基之部分鹼化聚乙烯醇至只殘存幾個%醋酸基之完全鹼化聚乙烯醇。聚乙烯醇的鹼化度較佳為70~97莫耳%，平均聚合度較佳為200~3000，更佳為600~2400。
此外，上記之聚乙烯醇可混合使用鹼化度及平均聚合度不同之2種類以上的聚乙烯醇。混合2種類以上的聚乙烯醇之情形時，例如可添加低聚合度等級者，接著混合高聚合度等級者。作為聚乙烯醇可例示各種聚乙烯醇(Poval)(Kuraray Co.,LTD)及聚乙烯醇(Gohsenol)(日本合成化學工業)。
所謂「膨潤性黏土」意指具有膨潤性的黏土，更詳細為含有適量水時在顯現黏性及可塑性之微粉物質中具有膨潤性的物質。作為包含於上記被覆層之膨潤性黏土，較佳為具有3層構造之含水矽酸鋁，可例示膨潤石(smectite)。膨潤石有鋁膨潤石(beidellite)、鐵膨潤石(nontronite)、鎂膨潤石(saponite)、鋰膨潤石(hectorite)、鋅膨潤石(sauconite)、皂土、矽酸鎂鋁等，可單獨1種使用或可適宜組合2種以上使用。膨潤石(smectite)之中較佳為皂土及矽酸鎂鋁，更佳為皂土。又，上記之膨潤性黏土若在丙戊酸或其藥理學可容許的鹽對濕度之安定性不會降低之範圍內，則可組合使用之。
所謂「膨潤狀態的膨潤性黏土」意指使上記之膨潤性黏土含有水分而呈膨潤狀態之膨潤性黏土。例如作為膨潤狀態的膨潤性黏土，以將膨潤性黏土懸浮於水等分散媒中，經均質器等攪拌之分散液以可經濾紙完全過濾的程度來分散之狀態的膨潤性黏土較佳。所使用之濾紙，更佳為例如No.5B定量濾紙(ADVANTEC Co.,LTD)。
上記膨潤性黏土較佳為分散作為積層構造體。所謂「積層構造體」意指層狀的構造物，為可重複堆積數次之經層積的構造體；具體而言，膨潤性黏土的帶狀物是指重複堆積10~100層之積層構造體。上記膨潤性黏土於形成積層構造體之方式進行時，亦可在膨潤狀態將膨潤性黏土分散於塗覆劑中來被覆固形製劑的表面。
所謂「被覆層」是經由被覆塗覆劑於固形製劑形成皮膜之層，用以防止含於固形製劑之藥效成分因氧、水蒸氣、光等而分解等之層。該被覆層是含有上記聚乙烯醇及膨潤狀態的膨潤性黏土之物，聚乙烯醇與膨潤性黏土的質量比以8：2~3：7為佳，4：6~6：4更佳。相對於聚乙烯醇的質量，膨潤性黏土的質量小於4分之1時，經由潤性黏土的迷路效果變小，使得丙戊酸或其藥理學可容許的鹽無法充分得到對濕度的安定性；相對於聚乙烯醇的質量，膨潤性黏土的質量超過2.3倍時，由於膨潤性黏土的比率過高使得被覆層的層構造不均勻，變得無法得到充分的阻礙性。
上記被覆層的水蒸氣透過度較佳為1.0×10-5 ~1.0×10-4 g‧mm/cm2 ‧24hr‧atm，更佳為1.0×10-5 ~6.0×10-5 g‧mm/cm2 ‧24hr‧atm，特佳為1.0×10-5 ~3.5×10-5 g‧mm/cm2 ‧24hr‧atm。
水蒸氣透過度的測定可經由例如依照該技術領域的標準規格JIS K8123(1994)來進行，亦可如本案實施例所記載般適宜地部分改變該方法來測定。
用於形成上記被覆層所使用之塗覆劑，為含有上記聚乙烯醇及膨潤狀態的膨潤性黏土之物，配合使用目的使分散於適當溶劑中來調製，可被覆含有藥效成分丙戊酸或其藥理學可容許的鹽之固形製劑。
使用於塗覆劑調製之溶劑，可例示水、有機溶劑、水-有機溶劑混合系，特佳為水。作為有機溶劑，可例示碳原子數1~5以下的低級醇或此等之混合溶劑。
相對於固形製劑，經由被覆上記塗覆劑之上記被覆層以被覆2~200%為佳；固形製劑為錠劑之形態時，被覆量較佳為3~30%，更佳為3~20%，又更佳為3~10%。
作為將塗覆劑被覆於固形製劑之方法，例如內層若為錠劑狀者，可舉出使用塗覆鍋、錠劑用塗覆機等之方法；若為顆粒狀或粉末狀者，可舉出使用流動層塗覆機、轉動流動層塗覆機等之方法。
於上記之被覆層及塗覆劑，亦可進一步添加該業者通常使用之添加劑。作為此等之添加劑，可舉出植物之萃取色素等之著色劑、氧化鈦、碳酸鈣、二氧化矽等之遮蔽劑。
於上記之被覆固形製劑，若在丙戊酸或其藥理學可容許的鹽不降低對濕度的安定性之範圍內，亦可添加藥學可容許的添加劑。例如可添加用於提高膨潤性黏土之分散的界面活性劑。
此外，為賦予崩壞性於被覆固形製劑，上記被覆層或使用於被覆之塗覆劑中，可添加例如麥芽糖、麥芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、果糖、葡萄糖、乳糖醇、異麥芽糖、乳糖、赤藻糖醇、甘露糖醇、海藻糖或蔗糖等糖類及糖醇類、交聯羧甲基纖維素鈉或低取代度羥基丙基纖維素等之崩壞劑，為提高被覆固形製劑的強度，上記被覆層或使用於被覆之塗覆劑中亦可添加檸檬酸三乙酯或聚乙二醇、甘油等之可塑劑。
上記之被覆固形製劑，於上記被覆層的更外側亦可具有由胃溶性或腸溶性之高分子物質等所構成之其他機能性皮膜，於上記被覆層的內側亦可具有由胃溶性或腸溶性之高分子物質等所構成之其他機能性皮膜。
[實施例]
以下舉出實施例具體地說明本發明，但本發明不被限定於以下實施例之物。
(水蒸氣透過度之測定方法)
水蒸氣透過度的測定是部分改變該技術領域之標準規格JIS K8123(1994)來試驗。首先，以光透過以下記載方法所調製之皮膜，將無小孔之厚度均勻的部分切取出直徑3.5cm的圓形，在任意5個地方測定皮膜的厚度。
然後置入3g氯化鈣(850~2000μm的粒度)於鋁杯中(直徑30mm)，在鋁杯上照順序裝上切取為圓形之皮膜及皮膜固定用環，在環上裝上重物以固定環，在此狀態下將熔融之石蠟灌入鋁杯的邊緣。石蠟固化後除去重物，測量鋁杯全體質量作為開始時質量。之後，將鋁杯置入40℃、75%RH的恆溫槽，每24小時取出測定質量，使用以下之式算出水蒸氣透過係數。而以下記載之水蒸氣透過度之測定試驗中，r=1.5cm、t=24小時、C=1atm。
水蒸氣透過度P(g‧mm/cm2 ‧24hr‧atm)=W‧A/B‧t‧C
W：24小時增加之質量(g)
A：5個地方之膜的厚度平均值(mm)
B：透過面積πr2 (cm2 )
t：經過時間(小時)
C：氣壓(atm)
(實施例1)
於177.5質量份的水中添加10.0質量份的聚乙烯醇(EG-05；日本合成化學)、312.5質量份的皂土溶液，以均質器(Polytron Model KR)攪拌得到塗覆劑。3.2%皂土溶液是使用經攪拌之添加32質量份的皂土(Kunipia-F；Kunimine Industries)於968質量份的水中，以均質器均勻分散後經濾紙吸引過濾者。以下聚乙烯醇簡稱為PVA，皂土簡稱為BT。
將200g丙戊酸鈉徐放錠(Selenica R 200mg；興和股份有限公司)置入塗覆鍋(DRC-200；Powrex Corporation)，將實施例1調製之塗覆劑以厚度達至20μm被覆於錠劑。所得被覆固形製劑放置在25℃‧60%RH的條件下時，觀察錠劑的經時外觀變化。
取出一部分之實施例1所得的塗覆劑，噴灑噴霧於聚丙烯秤盤的裏面，立即以吹風機的溫風乾燥。重複噴灑噴霧與吹風機乾燥數回後，每一秤盤靜置在50℃的烤箱中乾燥一晚以得到皮膜，然後測定水蒸氣透過度。
(實施例2及3)
使成為表1所示之構成，混合水、PVA及BT溶液，以實施例1之方法得到被覆固形製劑，觀察錠劑的經時的外觀變化。此外，以實施例1之方法得到皮膜，測定水蒸氣透過度。
(實施例4及5)
使成為表1所示之構成，混合水、PVA及BT溶液，以實施例1之方法得到皮膜，測定水蒸氣透過度。
(比較例1)
將丙戊酸鈉徐放錠(Selenica R 200mg；興和股份有限公司)放置在25℃‧60%RH的條件下，觀察此時錠劑的經時的外觀變化。
(比較例2~4)
使成為表1所示之構成，混合水、PVA及BT溶液，以實施例1之方法得到被覆固形製劑，觀察錠劑的經時的外觀變化。此外，以實施例1之方法得到皮膜，測定水蒸氣透過度。
實施例1~3及比較例1~4所得錠劑之潮解性的有無(經時的外觀變化)及水蒸氣透過度，以及實施例4及5所得之皮膜的水蒸氣透過度示於表1。又，表中的記號，○表示沒有變化，×表示看見錠劑外部有潮解藥物的浸出。
從表1可清楚得知PVA與BT的質量比(PVA/BT)為8：2~3：7之情形時，可抑制丙戊酸鈉的潮解性，可得到安定的固形製劑。此外，從水蒸氣透過度評價可清楚得知，以皮膜的水蒸氣透過度為1.0×10-4 以下之皮膜所被覆之固形製劑對濕度非常安定。
(皮膜的透過型電子顯微鏡測定)
使用聚焦離子束法，以透過型電子顯微鏡觀察實施例1及比較例4之皮膜的縱切面。實施例1的顯微鏡影像示於第1圖，比較例4的顯微鏡影像示於第2圖。
在第1圖可觀察到BT在皮膜中均一地分散作為積層構造體的樣子。另一方面，由於在第2圖中BT幾乎沒有形成積層構造體，因此認為BT的積層構造體均一分散賦予水蒸氣透過度降低以及固形製劑對濕度的安定性變大。
(實施例6)
添加5.28質量份的PVA、385.0質量份的BT溶液、2.4質量份的單月桂酸山梨糖醇酐酯於17.32質量份的水及390.0質量份的乙醇中，以均質器攪拌得到塗覆劑。以實施例1之方法得到皮膜，測定水蒸氣透過度。以下，單月桂酸山梨糖醇酐酯簡稱為Span20。
(比較例5)
添加16.0質量份的PVA、4.0質量份的BT於480.0質量份的水中，以磁力攪拌器攪拌得到塗覆劑。在比較例5中，於BT不膨潤的狀態下添加之點，與實施例1不同。從所得之塗覆劑以實施例1之方法得到皮膜，測定水蒸氣透過度。
(比較例6)
添加22.6質量份的EudragitRL30D(註冊商標)(30%水分散液)(Rohm)、6.8質量份的PVA、212.5質量份的BT溶液於653.1質量份的水中，以均質器攪拌得到塗覆劑。以實施例1之方法得到被覆固形製劑，觀察錠劑的經時的外觀變化。此外，以實施例1之方法得到皮膜，測定水蒸氣透過度。
(比較例7) 添加5.0質量份的結晶纖維素、5.0質量份的乙基纖維素、2.5質量份的PVA、125.0質量份的BT溶液及1.0質量份的甘油脂肪酸酯於736.5質量份的水中，以均質器攪拌得到塗覆劑。以實施例1之方法得到被覆固形製劑，觀察錠劑的經時的外觀變化。此外，以實施例1之方法得到皮膜，測定水蒸氣透過度。 (比較例8)
添加15.0質量份的PVA、10.0質量份的滑石於225.0質量份的水中，以均質器攪拌得到塗覆液。此處滑石為非膨潤性的黏土礦物。以實施例1之方法得到被覆固形製劑，觀察錠劑的經時的外觀變化。此外，以實施例1之方法得到皮膜，測定水蒸氣透過度。
實施例6及比較例5~8所得錠劑之潮解性的有無(外觀變化)及皮膜的水蒸氣透過度示於表2。又，表中的記號，○表示沒有變化，×表示看見錠劑外部有潮解藥物的浸出。
從實施例6的結果，於PVA/BT添加非離子性界面活性劑之情形時，皮膜的水蒸氣透過度為1.0×10-4 以下，保存2週也未見到潮解性。從實施例2與比較例5的比較得知，BT較佳並非以粉末添加，而是以膨潤狀態添加。由水不溶性物質構成之防濕塗覆組成物(塗覆劑)所被覆之比較例6及比較例7的錠劑，由於皮膜的水蒸氣透過度變得比1.0×10-4 大，保存2週可見到潮解，故可清楚得知使用習知技術的防濕塗覆組成物無法充分確保對濕度的安定性。進一步從比較例8與實施例5的比較可知，配合膨潤性黏土可格外提高防濕性。
(實施例7)
將實施例6所得之塗覆錠及本錠劑放置在25℃‧60%RH的條件下，進行錠劑的溶出試驗。溶出試驗是依照第十五改訂日本藥局方溶出試驗法第二法，將錠劑投入於900mL蒸餾水中，以HPLC定量溶出開始8小時、11小時及20小時後的藥物溶出率。
(HPLC條件)
移動相：50mM磷酸二氫鈉/乙腈=5/5(v/v)
管柱：Devolosil ODS-5(4.6×150mm)
偵測波長：210nm
(比較例9)
丙戊酸鈉徐放錠(Selenica R 200mg；興和股份有限公司)及25℃‧60%RH之條件下放置之錠劑，以實施例7之方法進行溶出試驗。
表3顯示實施例7及比較例9的溶出試驗結果。
此結果，在實施例7中可確認保存至4週後，顯示與市售徐放錠Selenica R 200mg錠(參照比較例9的開始時)同等的溶出值。另一方面，在比較例9中僅僅保存一日後，因藥物的潮解，溶出值從Selenica R 200mg錠(參照比較例9的開始時)的值大幅地上升。由此可知，本發明之固形製劑不僅對濕度是安定的，也具有良好的溶出性。
(實施例8)
將丙戊酸鈉普通錠(Depakene 200mg；協和發酵)200g置入塗覆鍋(DRC-200；Powrex Corporation)中，以實施例1調製之塗覆劑塗覆至厚度為20μm來被覆。將所得被覆固形製劑放置在25℃‧60%RH的條件下，觀察錠劑的經時的外觀變化。
(實施例9)
將丙戊酸鈉普通錠(Depakene200mg；協和發酵)200g置入塗覆鍋(DRC-200；Powrex Corporation)中，以實施例6調製之塗覆劑塗覆至厚度為20μm來被覆。將所得被覆固形製劑放置在25℃‧60%RH的條件下，觀察錠劑的經時的外觀變化。
(比較例10)
將丙戊酸鈉普通錠(Depakene 200mg；協和發酵)放置在25℃‧60%RH的條件下，觀察錠劑的經時的外觀變化。
表4顯示實施例8、實施例9及比較例10所得錠劑的經時的外觀變化。又，表中的記號，○表示沒有變化，×表示看見錠劑外部有潮解藥物的浸出。
從表4可清楚得知本發明之固形製劑，即使內層是普通錠(速放錠)亦能充分抑制潮解性，不僅可適用於徐放錠，亦可適用於速放錠。
 [產業上可利用性]
本發明之固形製劑，由於丙戊酸或其藥理學可容許的鹽對濕度的長期間安定性優，又溶出性也良好，有用於作為可一包化之固形製劑。經由可成為一包化，患者的服藥順從性提高，進一步關於提高治療效果之點，具有產業上極大價值。
第1圖是實施例1之皮膜的聚焦離子束穿透式電子顯微鏡影像。
第2圖是比較例2之皮膜的聚焦離子束穿透式電子顯微鏡影像。

Claims (3)

  1. 一種被覆固形製劑，其含有丙戊酸或其藥理學可容許的鹽為有效成分，且經含有聚乙烯醇及膨潤性黏土之被覆層被覆；該聚乙烯醇與該膨潤性黏土的質量比為8：2~3：7，將該膨潤性黏土分散為帶狀物為重複堆積10~100層之積層構造體，且該被覆層中之該聚乙烯醇與該膨潤性黏土合計所占的比例為88wt%以上。
  2. 如申請專利範圍第1項之被覆固形製劑，其中該膨潤性黏土是皂土(bentonite)或矽酸鋁鎂。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之被覆固形製劑，其中該被覆層的水蒸氣透過度為1.0×10-5 ~1.0×10-4 g．mm/cm2 ．24hr．atm。
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