ES2590681T3 - Preparación sólida recubierta - Google Patents

Abstract

Preparación sólida recubierta, que comprende, como ingrediente activo, ácido valproico o una sal farmacológicamente aceptable del mismo; estando la preparación recubierta con una capa de recubrimiento que contiene alcohol polivinílico y arcilla expansiva; siendo la proporción en masa del alchol polivinílico respecto a la arcilla expansiva de 8:2 a 3:7; estando la arcilla expansiva dispersa en forma de una estructura laminada; siendo la permeabilidad al vapor de agua de la capa de recubrimiento de 1,0 x 10-5 a 1,0 x 10-4 g·mm/cm2·24·h·atm.

Description

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DESCRIPCION

Preparacion solida recubierta SECTOR TECNICO

La presente invencion se refiere a una preparacion solida recubierta.

TECNICA ANTERIOR

El acido valproico, que es util como farmaco antiepileptico, se ha administrado ampliamente para tratar la epilepsia y prevenir las convulsiones. Sin embargo, el acido valproico presenta delicuescencia simplemente dejandolo en reposo a temperatura ambiente debido a su alta higroscopicidad, por lo tanto, no hay ninguna preparacion de acido valproico que sea aplicable a un sistema de administracion monodosis. De este modo, existe la necesidad de desarrollo de una preparacion que tenga estabilidad frente a la humedad y no presente delicuescencia en condiciones de almacenamiento normales.

Entre los procedimientos conocidos para la mejora de la delicuescencia del acido valproico se incluyen, por ejemplo, un procedimiento de mezclar una preparacion solida con un excipiente no higroscopico (documento de patente 1), un procedimiento de recubrimiento con azucar (documento de patente 2), un procedimiento de recubrimiento con pelicula con sustancias macromoleculares (documento de patente 3) y un procedimiento de envasado con materiales de envasado que tienen propiedades elevadas de barrera al vapor de agua.

Por ejemplo, el documento de patente 1 describe un procedimiento de mezclar valproato sodico, carbomero y un aditivo no higroscopico hasta un estado homogeneo y comprimir la mezcla resultante en comprimidos, comprimidos que tenian propiedades de absorcion de hasta un 5% en peso de agua, incluso cuando se almacenaban al 75% de humedad relativa durante tres meses.

El documento de patente 2 da a conocer comprimidos producidos mediante el recubrimiento con azucar de valproato sodico secuencialmente con una primera capa compuesta por sacarosa soluble en agua y disolventes organicos, una segunda capa compuesta por macromoleculas y sacarosa soluble en agua y disolventes organicos, una tercera capa compuesta por sacarosa y una cuarta capa compuesta por macromoleculas, sacarosa, y similares, comprimidos que tenian estabilidad frente a la humedad.

El documento de patente 3 da a conocer comprimidos de doble recubrimiento en el que se forma una primera capa de recubrimiento de un agente de recubrimiento compuesto principalmente por almidon y azucar, y se forma sobre el mismo una segunda capa de recubrimiento de un agente de recubrimiento compuesto principalmente por macromoleculas, comprimidos de doble recubrimiento que suprimen la delicuescencia del farmaco delicuescente contenido como ingrediente activo.

Como procedimiento de envasado con materiales de envasado que tienen propiedades elevadas de barrera al vapor de agua, se utiliza en diversos medicamentos el procedimiento de proteccion frente a la humedad de una preparacion solida mediante la colocacion de la preparacion solida en una lamina de blister o PTP (“press through pack”) laminada con cloruro de polivinilideno y el sellado de la lamina.

Por otra parte, a efectos de prevenir el olvido en la toma de medicamentos prescritos o la toma de una dosis equivocada, actualmente los envases monodosis son de utilizacion generalizada en los centros clinicos y de dispensacion farmaceutica; se ha vuelto predominante el tomar una pluralidad de preparaciones solidas extraidas en monodosis desde materiales de embalaje tales como un blister PTP y ponerlas en envases individuales para proporcionarlas a los pacientes.

DOCUMENTOS DE LA TECNICA ANTERIOR

Documentos de patente Documento de patente 1: JP 2004-521.890 A Documento de Patente 2: JP 2006-256.961 A Documento de Patente 3: JP 2006-83.162 A

CARACTERISTICAS DE LA INVENCION

PROBLEMAS A RESOLVER POR LA INVENCION

Sin embargo, en el envase monodosis, cada preparacion solida se almacenara durante un largo periodo de tiempo en una maquina de envasado automatico, en un estado desnudo, tal como sacada de una lamina de PTP de antemano, por lo tanto, para preparaciones que tienen una estabilidad baja frente a la humedad y contienen, como ingrediente activo, acido valproico que tiene delicuescencia, es dificil en la actualidad aplicarlo a un envase

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monodosis. Es decir, los pacientes que reciben una preparacion que contiene acido valproico como ingrediente activo no han obtenido la ventaja de los envases monodosis que mejoran el cumplimiento de la posologia farmacologica para mejorar el efecto terapeutico; en este sentido, existe una necesidad de mejora.

Existen procedimientos, tales como los que se dan a conocer en los documentos de patente 1 a 3, para mejorar la estabilidad frente a la humedad de una preparacion que contiene valproato sodico pero, en cualquiera de estos procedimientos, no se puede evitar el aumento de tamano de una preparacion solida debido al recubrimiento, haciendo dificil a los pacientes su ingesta, por lo que es dificil en la actualidad poner en practica la preparacion. En particular, el procedimiento de recubrimiento con azucar de una preparacion solida, tal como el que se da a conocer en el documento de patente 2, no solo requiere un largo periodo de tiempo para el proceso de recubrimiento con azucar, sino que tambien tiene el problema de que, bajo humedad elevada, exhibe propiedades de barrera a la humedad insatisfactorias y no pueden suprimir la delicuescencia y la licuefaccion. Ademas, el comprimido de doble capa que se da a conocer en el documento de patente 3 requiere un estricto control de las condiciones de produccion, debido a que requiere multiples etapas de recubrimiento, de modo que, en vista tanto del tiempo de produccion como del coste de produccion, es dificil aplicarlo a una preparacion que contiene valproato sodico.

De este modo, es un objetivo de la presente invencion proporcionar una preparacion solida recubierta aplicable a un envase monodosis en el que, incluso cuando la preparacion esta en un estado no envasado, se mantenga la estabilidad frente a la humedad del acido valproico o de una sal farmacologicamente aceptable del mismo contenida en la misma y se suprima la delicuescencia.

MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS

Para lograr el objeto anterior, los inventores de la presente invencion estudiaron intensamente para descubrir que se puede obtener una preparacion solida recubierta con una estabilidad significativamente mejorada frente a la humedad, mediante el recubrimiento de una preparacion solida que contiene, como ingrediente activo, acido valproico o una sal farmacologicamente aceptable del mismo con un agente de recubrimiento que contiene un componente particular en un estado particular sin aumentar el tamano de la preparacion solida recubierta (sin representar ningun problema en la toma de la preparacion solida recubierta por parte de los pacientes).

De este modo, la presente invencion da a conocer una preparacion solida recubierta que comprende, como ingrediente activo, acido valproico o una sal farmacologicamente aceptable del mismo; la preparacion se recubre con una capa de recubrimiento que contiene alcohol polivinilico y arcilla expansiva o hinchable; siendo la proporcion en masa del alcohol polivinilico respecto a la arcilla expansiva de 8:2 a 3:7; dispersandose la arcilla expansiva en forma de una estructura laminada, siendo la permeabilidad al vapor de agua de la capa de recubrimiento de 1,0 x 10-5 a 1,0 x 10-4 g-mm/cm2-24 h-atm.

La capa de recubrimiento anterior no plantea ningun problema en la toma de la preparacion solida recubierta por parte de los pacientes, ya que es una capa de pelicula delgada, y la arcilla expansiva puede mejorar la estabilidad frente a la humedad de la preparacion solida recubierta y prevenir, ademas, eficazmente la delicuescencia del acido valproico o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, ya que ejerce totalmente un efecto de , dado que se dispersa como una estructura laminada en un estado hinchado o expandido.

La arcilla expansiva anterior es, preferentemente, bentonita o silicato de magnesio y aluminio y, aun mas preferentemente, la permeabilidad al vapor de agua de la capa de recubrimiento anterior es de 1,0 x 10'5 a 1,0 x 10-4 g-mm/cm2-24 h-atm.

La bentonita y el silicato de magnesio y aluminio tienen una relacion de aspecto muy grande, por lo tanto, pueden producir un efecto de trayectoria mayor en una capa de recubrimiento formada sobre la superficie de una preparacion solida y mejorar aun mas la estabilidad frente a la humedad de la preparacion solida recubierta.

EFECTO DE LA INVENCION

La presente invencion da a conocer una preparacion solida recubierta aplicable a un envase monodosis, en el que, incluso cuando la preparacion esta en un estado no envasado, se mantiene la estabilidad frente a la humedad del acido valproico o una sal farmacologicamente aceptable del mismo contenida en la misma y se suprime la delicuescencia. La capa de recubrimiento en la preparacion solida recubierta de la presente invencion no plantea ningun problema en la toma de la preparacion solida recubierta por parte de los pacientes, ya que es una capa de pelicula delgada, y la arcilla expansiva puede mejorar la estabilidad frente a la humedad de la preparacion solida recubierta y tambien prevenir eficazmente la delicuescencia del acido valproico o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, ya que ejerce totalmente un efecto de trayectoria, dado que se dispersa como una estructura laminada en un estado hinchado. Ademas, la preparacion solida recubierta de la presente invencion se puede utilizar, no solo como una preparacion de liberacion sostenida, sino tambien como una preparacion de liberacion inmediata, ya que tiene excelentes propiedades de disgregacion, asi como una excelente estabilidad frente a la humedad.

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DESCRIPCION BREVE DE LOS DIBUJOS

La figura 1 es una imagen de microscopia electronica de transmision de haces de iones focalizados de la pelicula del ejemplo 1; y

La figura 2 es una imagen microscopia electronica de transmision de haces de iones focalizados de la pelicula del ejemplo comparativo 2.

MEJOR MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCION

A continuacion, se describiran realizaciones preferentes para llevar a cabo la presente invencion. Debe entenderse, sin embargo, que la presente invencion no queda limitada por las siguientes realizaciones y, a menos que se especifique lo contrario, "%" significa "porcentaje en masa/masa (% en peso/peso)".

La preparacion solida recubierta de la presente invencion se caracteriza porque contiene, como ingrediente activo, acido valproico o una sal farmacologicamente aceptable del mismo y esta recubierta con una capa de recubrimiento que contiene alcohol polivinilico y arcilla expansiva, en el que la proporcion en masa del alcohol polivinilico respecto a la arcilla expansiva es de 8:2 a 3:7 y la arcilla expansiva se dispersa como una estructura laminada.

"Preparacion solida" se refiere a un producto farmaceutico formulado para ser un solido, entre los ejemplos de los cuales se incluyen comprimidos (incluyendo comprimidos sublinguales y comprimidos de disgregacion oral), capsulas (incluyendo capsulas blandas y microcapsulas), granulos, granulos finos, polvos, pildoras, pastillas y peliculas. "Preparacion solida recubierta" se refiere a una preparacion en la que se forma una capa de recubrimiento para evitar que los componentes farmacologicamente activos se descompongan, por ejemplo, por el oxigeno, vapor de agua, luz y similares mediante el recubrimiento de la superficie de la preparacion solida anterior con un agente de recubrimiento.

Entre los ejemplos de "acido valproico o una sal farmacologicamente aceptable del mismo" se incluyen acido valproico, valproato sodico, valproato semisodico, divalproato hidrogenosodico, divalproex, valproato magnesico, valproato de zinc, valproato potasico, y valproato de litio. Entre los ejemplos de preparaciones de valproato sodico disponibles en el mercado se incluyen comprimidos Selenica (Kowa Company, Ltd.), comprimidos Selenica R (Kowa Company, Ltd.), granulos Selenica R (Kowa Company, Ltd.), comprimidos Valerin (Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.), comprimidos Hyserenin (Schering-Plough Corporation), comprimidos Depakene (Kyowa Hakko co., ltd.), comprimidos Depakene R (Kyowa Hakko co., ltd.), y granulos finos Depakene (Kyowa Hakko co., ltd.). Entre los ejemplos de preparaciones disponibles en el mercado de divalproex se incluyen comprimidos Depakote (Abbott).

"Alcohol polivinilico" se refiere a un alcohol obtenido por saponificacion de acetato de polivinilo, que incluye desde alcoholes polivinilicos parcialmente saponificados que tienen varias decenas porcentuales de grupos acido acetico residuales a alcoholes polivinilicos completamente saponificados que tienen solo un pequeno porcentaje de grupos acido acetico residuales. El grado de saponificacion del alcohol polivinilico es, preferentemente, del 70 al 97% molar, y el grado promedio de polimerizacion es, preferentemente, de 200 a 3.000, mas preferentemente de 600 a 2.400.

El alcohol polivinilico anterior se puede utilizar mezclando dos o mas alcoholes polivinilicos que tienen diferente grado de saponificacion y grado de polimerizacion promedio. Cuando se mezclan dos o mas alcoholes polivinilicos, por ejemplo, se puede anadir un alcohol polivinilico de una calidad de nivel de polimerizacion bajo y, posteriormente, se puede mezclar con el mismo un alcohol polivinilico de una calidad de nivel de polimerizacion alto. Entre los ejemplos de alcoholes polivinilicos se incluyen varios tipos de Poval (Kuraray Co., Ltd.) y Gohsenol (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.).

"Arcilla expansiva o hinchable" se refiere a la arcilla que tienen propiedades de hinchamiento, mas particularmente, a una sustancia de polvo fino que, cuando se empapa con una cantidad apropiada de agua, exhibe viscosidad y plasticidad y tiene tambien propiedades de hinchamiento. La arcilla expansiva es, preferentemente, una que esta cargada negativamente, debido al equilibrio de composicion de las especies de sales metalicas, cuyos ejemplos incluyen esmectitas tales como silicato de aluminio hidratado que tiene una estructura de tres capas. Cargada negativamente significa el estado en el cual la arcilla expansiva tiene una capacidad de intercambio cationico, y la cantidad de carga se expresa como Capacidad de Intercambio Cationico (CIC). La unidad de capacidad de intercambio cationico es miliequivalentes/100 gramos (generalmente expresado como meq/100 g), y se expresa generalmente como el numero de equivalentes correspondiente a la concentracion molar de iones monovalentes. Entre los ejemplos preferentes de arcillas expansivas contenidas en la capa de recubrimiento anterior se incluyen silicato de aluminio hidratado que tiene una estructura de tres capas, por ejemplo, esmectitas. Entre los ejemplos de esmectitas se incluyen beidellita, nontronita, saponita, hectorita, sauconita, bentonita y silicato de aluminio y magnesio, y estas se pueden utilizar solas, o se pueden utilizar dos o mas de estas en combinacion, si se desea. Entre estas esmectitas, las preferentes son bentonita y silicato de magnesio y aluminio y, la mas preferente, es la bentonita. Para la arcilla expansiva anterior, siempre que la estabilidad frente a la humedad del acido valproico o una sal farmacologicamente aceptable del mismo no se reduzca, estas se pueden utilizar en combinacion.

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"Arcilla expansiva en un estado hinchado" se refiere a la arcilla expansiva que se ha hinchado por remojo de la arcilla expansiva anterior con agua. Una arcilla expansiva en un estado hinchado preferente es, por ejemplo, la arcilla expansiva tal que una dispersion obtenida agitando la arcilla expansiva en un medio de dispersion, tal como agua, y agitando la suspension con un homogeneizador o similar se dispersa hasta un nivel en el que la dispersion se puede filtrar completamente a traves de un papel de filtro. Como papel de filtro utilizado, por ejemplo, es mas preferente papel de filtro cuantitativo No. 5B (ADVANTEC).

La arcilla expansiva anterior se dispersa, preferentemente, en forma de una estructura laminada. "Estructura laminada" se refiere a la estructura laminada formada por el apilamiento de una pluralidad de estructuras en capas, en particular a la estructura laminada en la que se apilan de 10 a 100 capas de la banda de la arcilla expansiva. Para que la arcilla expansiva anterior forme una estructura laminada, la superficie de la preparacion solida se puede recubrir con el agente de recubrimiento en el que la arcilla expansiva se dispersa en un estado hinchado.

"Capa de recubrimiento" significa una capa de una pelicula formada por recubrimiento de una preparacion solida con un agente de recubrimiento, teniendo la capa el proposito de prevenir que los componentes farmacologicamente activos contenidos en la preparacion solida, por ejemplo, se descompongan por el oxigeno, vapor de agua, luz y similares. La capa de recubrimiento contiene el alcohol polivinilico y arcilla expansiva anteriores, y la proporcion en masa de alcohol polivinilico a arcilla expansiva es, preferentemente, de 8:2 a 3:7, mas preferentemente de 4:6 a 6:4. Esto es debido a que cuando la masa de la arcilla expansiva es inferior a un cuarto de la masa de alcohol polivinilico, se reduce el efecto de trayectoria de la arcilla expansiva, por lo que no se puede obtener suficientemente la estabilidad frente a la humedad del acido valproico o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, y cuando la masa de arcilla expansiva es superior a 2,3 veces la masa del alcohol polivinilico, la estructura de capas de la capa de recubrimiento se vuelve no uniforme, debido a la proporcion muy elevada de arcilla expansiva, de manera que no se pueden obtener propiedades de barrera suficientes. El porcentaje de la arcilla expansiva en la capa de recubrimiento anterior es, preferentemente, del 5% o mas sobre la base de la capa de recubrimiento total.

Preferentemente, la permeabilidad al vapor de agua de la capa de recubrimiento anterior es de 1,0 x 10"5 a 1,0 x 10-4 g-mm/cm2-24 h-atm, mas preferentemente de 1,0 x 10-5 a 6,0 x 10-5 g-mm/cm2-24 h-atm, de forma especialmente preferente de 1,0 x 10-5 a 3,5 x 10-5 g-mm/cm2-24 h-atm.

La medicion de la permeabilidad al vapor de agua se puede realizar, por ejemplo, segun la especificacion estandar en la tecnica, la norma JIS K8123 (1994) y este procedimiento, si se desea, se puede modificar parcialmente para hacer la medicion, tal como se describe en los ejemplos en el presente documento.

El agente de recubrimiento utilizado para formar la capa de recubrimiento anterior, agente que contiene el alcohol polivinilico y la arcilla expansiva anteriores, se prepara mediante la dispersion del alcohol polivinilico y la arcilla expansiva en un disolvente adecuado, dependiendo de la utilizacion prevista, y puede recubrir la preparacion solida que contiene acido valproico o una sal farmacologicamente aceptable del mismo que es un componente farmacologicamente activo.

Entre los ejemplos de los disolventes utilizados para preparar el agente de recubrimiento se incluyen agua, disolventes organicos, y un sistema agua-disolvente organico mezclados, de entre los que el agua es especialmente preferente. Entre los ejemplos de los disolventes organicos se incluyen alcoholes C1-C5 inferiores o disolventes mixtos de los mismos.

La capa de recubrimiento anterior preferentemente se recubre, mediante el recubrimiento con el agente de recubrimiento anterior, aproximadamente del 2 al 200% de la preparacion solida, y cuando la preparacion solida esta en la forma de un comprimido, la cobertura es, preferentemente, del 3 al 30%, mas preferentemente, del 3 al 20%, aun mas preferentemente, del 3 al 10%.

Entre los ejemplos del procedimiento de recubrimiento de la preparacion solida con el agente de recubrimiento se incluyen, por ejemplo, en el caso en que la capa interna este en forma de un comprimido, el procedimiento que utiliza bombos de recubrimiento, maquinas de recubrimiento para comprimidos, o similares, y en el caso en que la capa interna este en forma de granulos o polvos, el procedimiento que utiliza de maquinas de recubrimiento de lecho fluidizado, maquina de recubrimiento de lecho fluidizado giratorio o similares.

Se pueden anadir aditivos utilizados de forma habitual por los expertos en la materia adicionalmente a la capa de recubrimiento y agente de recubrimiento anterior. Entre los ejemplos de estos aditivos se incluyen agentes colorantes tales como colorantes extraidos de plantas y agentes de enmascaramiento, tales como oxido de titanio, carbonato calcico y dioxido de silicio.

Siempre que la estabilidad frente a la humedad del acido valproico o una sal farmacologicamente aceptable del mismo no disminuya, se pueden anadir aditivos farmaceuticamente aceptables a la preparacion solida recubierta anterior. Por ejemplo, se pueden anadir surfactantes para mejorar la dispersabilidad de la arcilla expansiva.

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Para dar propiedades de disgregacion a la preparacion solida recubierta se pueden anadir, por ejemplo, sacaridos y alcoholes de azucares tales como maltosa, maltitol, sorbitol, xilitol, fructosa, glucosa, lactitol, isomaltosa, lactosa, eritritol, manitol, trehalosa o sacarosa, y disgregantes tales como croscarmelosa sodica y hidroxipropilcelulosa poco sustituida a la capa de recubrimiento o al agente de recubrimiento anteriores utilizados para el recubrimiento. Para aumentar la robustez de la preparacion solida recubierta, se pueden anadir plastificantes, tales como citrato de trietilo, polietilenglicol y glicerina a la capa de recubrimiento o al agente de recubrimiento anteriores utilizados para el recubrimiento.

Sin embargo, se debe tener cuidado cuando se determina la cantidad de los aditivos anteriores, los aditivos anteriores farmaceuticamente aceptables, y los desintegrantes y plastificantes anteriores utilizados de forma habitual por los expertos en la materia. Tal como se ha descrito anteriormente, un punto importante en la presente invencion es que la capa de recubrimiento sea una en la que se forman estructuras laminadas en las que se apilan de 10 a 100 capas de bandas de arcilla expansiva, refiriendose la banda al estado en el que las arcillas de hinchamiento tienen superficies consecutivas y continuas en contacto entre si. Si los aditivos anteriores o similares se anaden de forma excesiva o no uniforme, pueden estar presentes partes discontinuas en las que arcillas de hinchamiento no estan en contacto entre si, y la presencia de partes discontinuas puede perjudicar las propiedades de barrera a la humedad de la capa de recubrimiento.

La presencia de partes discontinuas debido a la adicion excesiva de los aditivos anteriores se puede confirmar mediante la tecnica de haz de iones focalizados mediante la observacion de la seccion longitudinal de una capa de recubrimiento con un microscopio electronico de transmision. Es decir, cuando se observan partes discontinuas de la arcilla expansiva en la direccion del espesor de la capa de recubrimiento, las propiedades de barrera a la humedad de la capa de recubrimiento pueden quedar afectadas.

La preparacion solida recubierta anterior puede ser una que tiene, mas externamente a la capa de recubrimiento anterior, otras peliculas funcionales compuestas por, por ejemplo, sustancias macromoleculares solubles gastricamente o solubles entericamente y tambien puede ser una que tiene, dentro de la capa de recubrimiento anterior, otras peliculas funcionales compuestas por, por ejemplo, sustancias macromoleculares solubles gastricamente o solubles entericamente.

Ejemplos

La presente invencion se describira a continuacion en detalle por medio de ejemplos, pero la presente invencion no queda limitada por los ejemplos siguientes.

(Procedimiento de medicion de la permeabilidad al vapor de agua)

La medicion de la permeabilidad al vapor de agua se realizo de acuerdo con la especificacion estandar en la tecnica, la norma JIS K8123 (1994), con modificaciones menores. En primer lugar, se corto la pelicula preparada mediante el procedimiento descrito a continuacion, con luz que pasa a traves de la misma, en una parte de espesor uniforme sin orificios en un circulo de 3,5 cm de diametro y el espesor de la pelicula se midio en cinco puntos cualesquiera.

A continuacion, se colocaron 3 g de cloruro calcico (tamano de particula: 850 a 2000 pm) en un recipiente de aluminio (diametro: 30 mm), y se colocaron secuencialmente el recipiente de aluminio la pelicula cortada en un circulo y un anillo para la fijacion de la pelicula. El anillo se fijo mediante la colocacion de un peso en el anillo, y en este estado, se vertio cera de parafina fundida en el borde del recipiente de aluminio. Despues de que la cera de parafina solidificara, se retiro el peso, y se midio la masa de todo el recipiente de aluminio, que se definio como la

masa inicial. A continuacion, el recipiente de aluminio se coloco en un bano termostatico a 40°C y 75% HR. El

recipiente de aluminio se saco cada 24 horas para la medicion de la masa, para calcular el coeficiente de permeabilidad al vapor de agua mediante la utilizacion de la siguiente ecuacion. En todas las mediciones de la permeabilidad al vapor de agua que se describen a continuacion, r = 1,5 cm, t = 24 horas, y C = 1 atm.

Permeabilidad al vapor de agua P (g-mm/cm2-24 h-atm) = W ■ A / B ■ t ■ C

W: La masa que se incremento en 24 horas (g)

A: valor medio del espesor de la pelicula en cinco puntos (mm)

B: Area de permeabilidad nr2 (cm2) t: tiempo transcurrido (h)

C: Atmosfera (atm)

(Ejemplo 1)

Se anadieron 10,0 partes en masa de alcohol polivinilico (EG-05; Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) y 312,5 partes en masa de solucion de bentonita a 177,5 partes en masa de agua, y la mezcla resultante se agito con un homogeneizador (Polytron Modelo KR) para obtener un agente de recubrimiento. La solucion de bentonita al 3,2% utilizada se obtuvo mediante la adicion de 32 partes en masa de bentonita (Kunipia-F; KUNIMINE

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INDUSTRIES CO, LTD, capacidad de intercambio cationico: 115 meq/100 g) a 968 partes en masa de agua agitada, la dispersion homogenea de la mezcla resultante con el homogeneizador y el filtrado por succion de la dispersion resultante a traves de un papel de filtro. En lo sucesivo, el alcohol polivinilico y bentonita tambien se pueden denominar, para abreviar, PVA y BT, respectivamente.

Se cargaron al bombo de recubrimiento (Powrex Corp. DRC-200) 200 g de valproato sodico en comprimidos de liberacion sostenida (Selenica R 200 mg; Kowa Company, Ltd.), y los comprimidos se recubrieron con el agente de

recubrimiento preparado en el ejemplo 1 a un espesor de 20 pm. De la preparacion solida recubierta obtenida, se

observo el cambio de aspecto de los comprimidos con el tiempo cuando se dejaron reposar en condiciones de 25°C y 60% HR.

Se tomaron partes del agente de recubrimiento obtenido en el ejemplo 1, se pulverizaron sobre la parte posterior de una bandeja de equilibrio de polipropileno y se secaron inmediatamente con aire caliente de un secador. La pulverizacion y el secado con un secador se repitieron varias veces, y a continuacion, la bandeja de equilibrio se

dejo reposar en un horno a 50°C y se seco durante toda la noche. Se obtuvo una pelicula y se midio la

permeabilidad al vapor de agua.

(Ejemplos 2 y 3)

Se mezclaron agua, PVA y la solucion de BT para dar las composiciones mostradas en la tabla 1. Se obtuvieron preparaciones solidas recubiertas mediante el procedimiento del ejemplo 1 y se observo el cambio de aspecto de los comprimidos con el tiempo. Se obtuvieron, ademas, peliculas mediante el procedimiento del ejemplo 1 y se midio la permeabilidad al vapor de agua.

(Ejemplos 4 y 5)

Se mezclaron agua, PVA y la solucion de BT para dar las composiciones mostradas en la tabla 1. Las peliculas se obtuvieron mediante el procedimiento del ejemplo 1 y se midio la permeabilidad al vapor de agua.

(Ejemplo comparativo 1)

Se observo el cambio de aspecto de los comprimidos con el tiempo cuando comprimidos de liberacion sostenida de valproato sodico (Selenica R 200 mg; Kowa Company, Ltd.) se dejaron en reposo en condiciones de 25°C y 60% de HR.

(Ejemplos comparativos 2 a 4)

Se mezclaron agua, PVA y la solucion de BT para dar las composiciones mostradas en la tabla 1. Se obtuvieron preparaciones solidas recubiertas mediante el procedimiento del ejemplo 1 y se observo el cambio de aspecto de los comprimidos en el tiempo. Se obtuvieron, ademas, peliculas mediante el procedimiento del ejemplo 1 y se midio la permeabilidad al vapor de agua.

La tabla 1 muestra la delicuescencia (modificacion del aspecto con el tiempo) de los comprimidos y la permeabilidad al vapor de agua de las peliculas obtenidas en los ejemplos 1 a 3 y los ejemplos comparativos 1 a 4 y la permeabilidad al vapor de agua de las peliculas obtenidas en los ejemplos 4 y 5. En la tabla, el simbolo "o" significa ningun cambio y "x" significa que se observo la exudacion de los farmacos por la delicuescencia de los comprimidos.

[Tabla 1]

PVA/BT Delicuescencia Permeabilidad al vapor de agua de la pelicula (g-mm/cm2-24 h-atm)

2 semanas de almacenamiento

4 semanas de almacenamiento

Ejemplo comparativo 1

- x x -

Ejemplo comparativo 2

1/9 x x 6,2 x 10-4

Ejemplo comparativo 3

2/8 x x 1,4 x 10-4

Ejemplo comparativo 4

9/1 x x 2,3 x 10-4

Ejemplo 1

5/5 o o 2,5 x 10-5

Ejemplo 2

8/2 o o 5,8 x 10-5

Ejemplo 3

3/7 o o 5,2 x 10-5

Ejemplo 4

4/6 - - 3,4 x 10-5

Ejemplo 5

6/4 - - 3,2 x 10-5

Tal como puede verse en la tabla 1, se demostro que, cuando la proporcion en masa de PVA respecto a BT (PVA/BT) es de 8:2 a 3:7, se puede suprimir la delicuescencia del valproato sodico para obtener preparaciones solidas estables. Tambien se hizo evidente, a partir de la evaluacion de la permeabilidad al vapor de agua, que las

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preparaciones solidas recubiertas con una pelicula que tiene una permeabilidad al vapor de agua de 1,0 x 10-4 o menos son muy estables frente a la humedad.

(Medicion de la pelicula mediante microscopio electronico de transmision)

Utilizando la tecnica de haz de iones focalizados, se observo la seccion longitudinal de las peliculas del ejemplo 1 y el ejemplo comparativo 4 en un microscopio electronico de transmision. La microfotografia del ejemplo 1 se muestra en la figura 1, y la microfotografia del ejemplo comparativo 4 se muestra en la figura 2.

En la figura 1, se observo que la BT, como estructura laminada, tenia superficies consecutivas en contacto continuo entre si y estaba dispersada de forma homogenea en la pelicula. En la figura 2, por otra parte, la BT formo pocas estructuras laminadas y se observaron partes discontinuas de BT en la direccion del grosor (la direccion superior e inferior de la figura 2) de la pelicula, lo que sugiere que la dispersion homogenea de las estructuras laminadas de la BT contribuye significativamente a la reduccion de la permeabilidad al vapor de agua y la estabilidad frente a la humedad de los preparados solidos.

(Ejemplo 6)

Se anadieron 5,28 partes en masa de PVA, 385,0 partes en masa de solucion de BT y 2,4 partes en masa de monolaurato de sorbitan a 17,32 partes en masa de agua y 390,0 partes en masa de etanol, y la mezcla resultante se agito con un homogeneizador para obtener un agente de recubrimiento. Se obtuvo una pelicula mediante el procedimiento del ejemplo 1, y se midio la permeabilidad al vapor de agua. En lo sucesivo, el monolaurato de sorbitan puede ser denominado como Span 20, para abreviar.

(Ejemplo comparativo 5)

Se anadieron 16,0 partes en masa de PVA y 4,0 partes en masa de BT a 480,0 partes en masa de agua, y la mezcla resultante se agito con un agitador magnetico durante 15 minutos para obtener un agente de recubrimiento. El ejemplo comparativo 5 fue diferente al ejemplo 1 porque la BT se anadio en un estado no hinchado. A partir del agente de recubrimiento obtenido, se obtuvo una pelicula mediante el procedimiento del ejemplo 1 y se midio la permeabilidad al vapor de agua.

(Ejemplo comparativo 6)

Se anadieron 22,6 partes en masa de Eudragit® RL30D (dispersion al 30% de agua) (Rohm), 6,8 partes en masa de PVA y 212,5 partes en masa de solucion de BT a 653,1 partes en masa de agua y la mezcla resultante se agito con un homogeneizador para obtener un agente de recubrimiento. Se obtuvo una preparacion solida recubierta mediante el procedimiento del ejemplo 1, y se observo el cambio de aspecto de los comprimidos en el tiempo. Se obtuvo, ademas, una pelicula mediante el procedimiento del ejemplo 1 y se midio la permeabilidad al vapor de agua.

(Ejemplo comparativo 7)

Se anadieron 5,0 partes en masa de celulosa microcristalina, 5,0 partes en masa de etilcelulosa, 2,5 partes en masa de PVA, 125,0 partes en masa de solucion de BT y 1,0 parte en masa de un ester de acido graso de glicerina a 736,5 partes en masa de agua y la mezcla resultante se agito con un homogeneizador para obtener un agente de recubrimiento. Se obtuvo una preparacion solida recubierta mediante el procedimiento del ejemplo 1 y se observo el cambio de aspecto de los comprimidos en el tiempo. Se obtuvo, ademas, una pelicula mediante el procedimiento del ejemplo 1 y se midio la permeabilidad al vapor de agua.

(Ejemplo comparativo 8)

Se anadieron 15,0 partes en masa de PVA y 10,0 partes en masa de talco a 225,0 partes en masa de agua, y la mezcla resultante se agito con un homogeneizador para obtener un agente de recubrimiento. El talco es un mineral de arcilla no expansivo. Se obtuvo una preparacion solida recubierta mediante el procedimiento del ejemplo 1 y se observo el cambio de aspecto de los comprimidos en el tiempo. Se obtuvo, ademas, una pelicula mediante el procedimiento del ejemplo 1 y se midio la permeabilidad al vapor de agua.

La tabla 2 muestra la delicuescencia (modificacion de la apariencia) de los comprimidos y la permeabilidad al vapor de agua de las peliculas, comprimidos y peliculas que se obtuvieron en el ejemplo 6 y en los ejemplos comparativos 5 a 8. En la tabla, el simbolo "o" significa ningun cambio, y "x" significa que se observo la exudacion de los farmacos por la delicuescencia de los comprimidos.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

[Tabla 2]

Composicion Delicuescencia Permeabilidad al vapor de agua de la pelfcula (g-mm/cm2-24 h-atm)

2 semanas de almacenamiento

Ejemplo 6

PVA/BT/Span 20 = 26,4/61,6/12 O 1,9 x 10-5

Ejemplo comparativo 5

PVA/BT = 8/2 - 2,7 x 10-4

Ejemplo comparativo 6

PVA/BT/Eudragit RL30D = 1/1/1 x 2,6 x 10-4

Ejemplo comparativo 7

PVA/BT/Celulosa microcristalina/EC/Ester de acido graso de glicerina = 14,3/22,8/28,6/28,6/5,7 x 3,6 x 10-4

Ejemplo comparativo 8

PVA/Talco = 6/4 x 4,8 x 10-4

Los resultados del ejemplo 6 muestran que, en el caso en el que se anadieron surfactantes no ionicos a PVA/BT, la permeabilidad al vapor de agua de la pelfcula no fue mas de 1,0 x 10-4 y no se observo delicuescencia incluso despues de 2 semanas de almacenamiento. La comparacion del ejemplo 2 y del ejemplo comparativo 5 mostro que es preferente que la BT se anada en un estado hinchado en lugar de en forma de polvo. En los comprimidos del ejemplo comparativo 6 y el ejemplo comparativo 7 que se recubrieron con una composicion de recubrimiento a prueba de humedad (agente de recubrimiento), compuesta por materiales insolubles en agua, la permeabilidad al vapor de agua de las pelfculas fue mayor que 1,0 x 10-4 y se observo la delicuescencia despues de un almacenamiento durante 2 semanas, de lo que se demostro que la composicion de recubrimiento a prueba de humedad que utiliza la tecnica anterior no fue capaz de proporcionar una estabilidad suficiente contra la humedad. Ademas, la comparacion del ejemplo comparativo 8 y el ejemplo 5 mostro que la mezcla de arcilla expansiva mejoro significativamente las propiedades de barrera a la humedad.

(Ejemplo 7)

Se realizaron ensayos de disolucion de comprimidos recubrimientos obtenidos en el ejemplo 6 y de comprimidos que se obtuvieron dejando los comprimidos en reposo en condiciones de 25°C y 60% de HR. Los ensayos de disolucion fueron de acuerdo con la Farmacopea Japonesa, 15s Edicion, Ensayo de disolucion, Segundo procedimiento; los comprimidos se colocaron en 900 ml de agua destilada y se determino cuantitativamente por HPLc la velocidad de liberacion del farmaco a las 8, 11 y 20 horas despues del inicio de la disolucion.

(Condiciones de HPLC)

Fase movil: 50 mM de dihidrogeno fosfato sodico/acetonitrilo = 5/5 (v/v)

Columna: Devolosil ODS-5 (4,6 x 150 mm)

Longitud de onda de deteccion: 210 nm

(Ejemplo comparativo 9)

Se realizo mediante el procedimiento del ejemplo 7 el ensayo de disolucion de comprimidos de liberacion sostenida de valproato sodico (Selenica R 200 mg; Kowa Company, Ltd.) y de comprimidos que se dejaron en reposo en condiciones de 25°C y 60% de HR.

La tabla 3 muestra los resultados de los ensayos de disolucion del ejemplo 7 y el ejemplo comparativo 9.

[Tabla 3]

Periodo de almacenamiento Velocidad de liberacion (%)

8 horas

11 horas 20 horas

Ejemplo 7

Inicial 17 38 81

2 semanas

14 32 79

4 semanas

16 34 81

Ejemplo comparativo 9

Inicial 16 39 84

1 dfa

77 82 90

Estos resultados confirmaron que los comprimidos del ejemplo 7 muestran la velocidad de liberacion equivalente a la de los comprimidos Selenica R de 200 mg (vease el valor inicial del ejemplo comparativo 9), comprimidos de liberacion sostenida disponibles en el mercado, hasta despues de un almacenamiento de 4 semanas. Por otra parte, en el ejemplo comparativo 9, la velocidad de liberacion aumento significativamente ya solo despues de un almacenamiento de 1 dfa, a partir del valor de los comprimidos Selenica R de 200 mg (vease el valor inicial del

5

10

15

20

25

30

35

40

45

ejemplo comparativo 9) debido a la delicuescencia de los farmacos. De este modo, se demostro que la preparacion solida de la presente invencion tenfa buenas propiedades de liberacion, as^ como estabilidad frente a la humedad.

(Ejemplo 8)

Se cargaron en el bombo de recubrimiento (DRC-200; Powrex), 200 g de comprimidos convencionales de valproato sodico (Depakene 200 mg; Kyowa Hakko) y los comprimidos se recubrieron con el agente de recubrimiento preparado en el ejemplo 1 a un espesor de recubrimiento de 20 pm. Para la preparacion solida recubierta obtenida, se observo el cambio de aspecto de los comprimidos con el tiempo cuando se dejaron reposar en condiciones de 25°C y 60% de HR.

(Ejemplo 9)

Se cargaron en el bombo de recubrimiento (DRC-200; Powrex), 200 g de comprimidos convencionales de valproato sodico (Depakene 200 mg; Kyowa Hakko) y los comprimidos se recubrieron con el agente de recubrimiento preparado en el ejemplo 6 a un espesor de recubrimiento de 20 pm. Para la preparacion solida recubierta obtenida, se observo el cambio de aspecto de los comprimidos con el tiempo cuando se dejaron reposar en condiciones de 25°C y 60% de HR.

(Ejemplo comparativo 10)

Se observo el cambio de aspecto de los comprimidos con el tiempo cuando comprimidos convencionales de valproato sodico (Kyowa Hakko Depakene 200 mg) se dejaron en reposo en condiciones de 25°C y 60% de HR.

La tabla 4 muestra el cambio con el tiempo de la apariencia de los comprimidos obtenidos en el ejemplo 8, ejemplo 9, y el ejemplo comparativo 10. En la tabla, el sfmbolo "o" significa ningun cambio, y "x" significa que se observo la exudacion de los farmacos por la delicuescencia de los comprimidos.

[Tabla 4]

PVA/BT/Span 20 Delicuescencia

2 semanas de almacenamiento

4 semanas de almacenamiento

Ejemplo 8

5/5/0 o o

Ejemplo 9

26,4/61,6/12 o o

Ejemplo comparativo 10

- x x

La tabla 4 muestra que la preparacion solida de la presente invencion es aplicable a comprimidos de liberacion inmediata, asf como a comprimidos de liberacion sostenida, debido a que puede suprimir suficientemente la delicuescencia, incluso cuando las capas internas son comprimidos convencionales (comprimidos de liberacion inmediata).

APLICABILIDAD INDUSTRIAL

La preparacion solida de la presente invencion es util como preparacion solida que puede ser envasado en un envase monodosis debido a que el acido valproico o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, contenidos en la misma, tienen excelente estabilidad contra la humedad a largo plazo y tienen buenas propiedades de liberacion. La preparacion solida que se puede envasar en un envase monodosis tiene el gran merito industrial de que mejora el cumplimiento de la posologfa farmacologica de los pacientes, lo que a su vez conduce a mejores efectos terapeuticos.

Claims (2)

1. REIVINDICACIONES

   1. Preparacion solida recubierta,

   5

   que comprende, como ingrediente activo, acido valproico o una sal farmacologicamente aceptable del mismo;

   estando la preparacion recubierta con una capa de recubrimiento que contiene alcohol polivinflico y arcilla expansiva;

   10

   siendo la proporcion en masa del alchol polivinflico respecto a la arcilla expansiva de 8:2 a 3:7; estando la arcilla expansiva dispersa en forma de una estructura laminada;

   15 siendo la permeabilidad al vapor de agua de la capa de recubrimiento de 1,0 x 10-5 a 1,0 x 10-4 g-mm/cm2-24-h-atm.
2. 2. Preparacion solida recubierta, segun la reivindicacion 1, en la que la arcilla expansiva es bentonita o silicato de magnesio y aluminio.

   20