ES2713160T3 - Preparación sólida para agente de recubrimiento, y película y preparación sólida recubierta formadas a partir de la misma - Google Patents

Abstract

Agente de recubrimiento para una preparación sólida, comprendiendo dicho agente de recubrimiento lactosa y una arcilla expansiva, pero que no comprende un polímero soluble en agua, en el que el peso de dicha arcilla expansiva es del 20% al 50%, con respecto al peso del contenido en sólidos

Description

DESCRIPCION

Preparacion solida para agente de recubrimiento, y pelicula y preparacion solida recubierta formadas a partir de la misma

SECTOR TECNICO

La presente invencion se refiere a un agente de recubrimiento para una preparacion solida, y a un recubrimiento y a una preparacion solida recubierta formados con el mismo.

TECNICA ANTERIOR

En los ultimos anos, se han desarrollado comprimidos de disgregacion oral, que se disgregan rapidamente en la cavidad oral, como formulaciones farmaceuticas que se pueden tomar facilmente por pacientes con deterioro de la funcion de tragar debido a enfermedades, envejecimiento, disminucion en la produccion de saliva, y similares.

Con respecto a recubrimientos para comprimidos de disgregacion oral, se han descrito un procedimiento en el que se utiliza un agente de recubrimiento que contiene un polimero soluble en agua para un comprimido de disgregacion oral que tiene no menos de un cierto grado de dureza, para aplicar un recubrimiento (documento de patente 1), un procedimiento en el que se utiliza un agente de recubrimiento compuesto de un derivado de alcohol polivinilico y una sustancia soluble en agua particular para aplicar un recubrimiento (documento de patente 2), y un recubrimiento que contiene un sacarido particular y un compuesto inorganico insoluble en agua o acido graso insoluble en agua (documento de patente 3).

Por otro lado, la mayoria de los productos farmaceuticos son inestables en presencia de oxigeno o vapor de agua, y es conocido que, cuando los productos farmaceuticos se dejan en reposo en un estado sin envasar, tienen lugar ciertos cambios en aproximadamente el 40% de los productos farmaceuticos, lo que causa graves problemas desde el punto de vista de sus cualidades. De este modo, la mayoria de los productos farmaceuticos disponibles en el mercado, en especial las preparaciones solidas, se protegen contra el oxigeno y el vapor de agua utilizando un material de envasado, tal como una lamina PTP (“press through pack”). En los ultimos anos, se ha desarrollado, y utilizado en la practica, una lamina de PTP que tiene un laminado de cloruro de polivinilideno, que es excelente en propiedades de barrera del vapor de agua (propiedades de barrera de la humedad) y propiedades de barrera del oxigeno.

Como procedimientos para aumentar la estabilidad de una preparacion solida en presencia de oxigeno o vapor de agua, se han utilizado en la practica un procedimiento en el que la preparacion solida se somete a recubrimiento de azucar y un procedimiento en el que la preparacion solida se somete al recubrimiento con pelicula utilizando una sustancia macromolecular.

El recubrimiento de azucar en el primer procedimiento es un recubrimiento que contiene sacarosa como componente principal y se conoce que tiene elevadas propiedades de barrera de gases y una buena apariencia externa. Entre los ejemplos de dicho recubrimiento de azucar que se han descrito hasta ahora se incluyen ahora un agente de recubrimiento de azucar que contiene una sustancia macromolecular inorganica, tal como montmorillonita (documento de patente 4) y un comprimido recubierto con azucar preparado mediante el recubrimiento de un comprimido masticable que contiene mentol con un recubrimiento de azucar o un recubrimiento sin azucar (documento de patente 5).

En el ultimo procedimiento mediante recubrimiento con pelicula, el alcohol polivinilico y la carboximetilcelulosa son conocidos como sustancias macromoleculares que ejercen propiedades de barrera del oxigeno, y el copolimero E de metacrilato de aminoalquilo (Eudragit EPO (marca registrada), fabricado por Degussa) es conocido como una sustancia macromolecular que ejerce propiedades de barrera del vapor de agua.

Recientemente, como recubrimientos que tienen un aumento de las propiedades de barrera de gases, tambien se han descrito un recubrimiento preparado mediante la dispersion uniforme de una resina con un alto contenido de enlaces de hidrogeno y una arcilla expansiva en una estructura particular (documento de patente 6) y un recubrimiento formado con un agente de recubrimiento compuesto por polietilenglicol y una arcilla expansiva (documento de patente 7).

DOCUMENTOS DE LA TECNICA ANTERIOR

[Documentos de patente]

[Documento de Patente 1] JP 2010-248106 A

[Documento de Patente 2] WO 2010/113841 A1

[Documento de Patente 3] WO 2012/147873 A1

[Documento de Patente 4] JP 51-57814 A

[Documento de Patente 5] JP 2003-125706 A

[Documento de Patente 6] WO 2010/074223 A1

[Documento de Patente 7] WO 2012/029820 A1

CARACTERISTICAS DE LA INVENCION

PROBLEMAS A RESOLVER POR LA INVENCION

Sin embargo, en preparaciones solidas, las propiedades de disgregacion rapida y alta dureza del comprimido son propiedades opuestas. De este modo, los comprimidos de disgregacion oral muestran una insuficiencia en la dureza del comprimido y una alta friabilidad. Dado que, en dichos comprimidos, tiene lugar la rotura o agrietamiento cuando se procesan en maquinas de envasado automatico, se han senalado problemas en su manipulacion en los sitios dispensarios. Ademas, dado que los comprimidos se almacenan en un estado sin envasar en las maquinas de envasado automatico, se ven facilmente afectados por las condiciones de almacenamiento, tales como la luz, la temperatura y la humedad. De este modo, estas maquinas no han sido aplicables a los farmacos que son sensibles al medio externo. A efectos de resolver esto, por ejemplo, los documentos de patente 1 y 2 describen proporcionar propiedades de disgregacion rapida a recubrimientos y el documento de patente 3 describe la mejora de las propiedades de disgregacion rapida, asi como propiedades de bloqueo de la luz y propiedades de barrera de la humedad de los recubrimientos. En los documentos de patente 1 y 2, sin embargo, aunque hay descripciones sobre el agrietamiento de los recubrimientos, no hay descripcion de las propiedades barrera de la humedad de los recubrimientos. Ademas, en el documento de patente 3, aunque hay una descripcion de las propiedades de barrera de la humedad, no se da a conocer nada acerca de los valores de medicion reales que indican el rendimiento de la barrera de la humedad y no hay una descripcion sobre el agrietamiento de la pelicula.

Por otra parte, se podria pensar en intentar la estabilizacion mediante el bloqueo de la humedad y similares mediante la formacion de un recubrimiento que tiene propiedades de barrera de gases utilizando el agente de recubrimiento descrito en los documentos de patente 6 o 7. Sin embargo, en los casos en que se aplica un agente de recubrimiento para proporcionar propiedades de barrera de gases a un comprimido de disgregacion oral, existe la preocupacion de que tenga lugar un retraso de la disgregacion debido al recubrimiento, de manera que la mejora ha sido dificil. Ademas, dado que a los comprimidos de disgregacion oral se les proporcionan las propiedades de disgregacion rapida mediante la adicion de un vehiculo higroscopico y un fuerte disgregador, la mayoria de comprimidos de disgregacion oral aumentan su volumen en condiciones humidificadas. Por lo tanto, en los casos en que se ha de recubrir un comprimido de disgregacion oral, se debe aportar al recubrimiento una fuerza que sea suficiente para resistir la expansion del comprimido.

De este modo, no existe ningun agente de recubrimiento conocido que tenga en cuenta las propiedades de disgregacion rapida y propiedades de barrera de gases, y, teniendo en cuenta el proceso de penetracion del agua, el logro de ambas propiedades al mismo tiempo se ha pensado que es dificil.

Ademas, en los casos de recubrimiento utilizando un recubrimiento de azucar, tal como se ha descrito en los documentos de patente 4 y 5, el recubrimiento se lleva a cabo mediante la repeticion de las etapas de vertido del liquido, difusion y secado utilizando una bandeja de recubrimiento de azucar. Por lo tanto, el recubrimiento tarda mucho tiempo y existe preocupacion acerca del aumento en los tamanos de los propios comprimidos y el retraso de la disgregacion.

En vista de esto, la presente invencion tiene como objetivo dar a conocer un agente de recubrimiento que proporciona propiedades de barrera de gases a una preparacion solida, manteniendo propiedades de disgregacion rapida de la preparacion solida, y un recubrimiento formado a partir del mismo. La presente invencion tambien tiene como objetivo dar a conocer una preparacion solida recubierta que mantiene las propiedades de disgregacion rapida y propiedades de barrera de gases, y no genera grietas en el recubrimiento en condiciones humidificadas.

MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS

A efectos de resolver los problemas descritos anteriormente, los presentes inventores estudiaron intensamente para descubrir un agente de recubrimiento para una preparacion solida, cuyo agente de recubrimiento permite la formacion de un recubrimiento que tiene propiedades de barrera de gases y no genera grietas en condiciones humidificadas, manteniendo propiedades de disgregacion rapida excelentes. Los presentes inventores tambien descubrieron que un comprimido recubierto de disgregacion oral que tiene un recubrimiento con propiedades de disgregacion rapida; muestra propiedades fisicas del comprimido mejoradas en condiciones humidificadas; y tiene el efecto de estabilizar farmacos inestables en agua.

Es decir, la presente invencion se refiere a las siguientes invenciones (1) a (11).

(1) Un agente de recubrimiento para una preparacion solida, comprendiendo el agente de recubrimiento lactosa y una arcilla expansiva, pero que no comprende un polimero soluble en agua, en el que el peso de la arcilla expansiva es del 20% al 50% con respecto al peso del contenido en solidos.

(2) El agente de recubrimiento, segun (1), en el que la arcilla expansiva es bentonita o silicato de aluminio y magnesio.

(3) El agente de recubrimiento, segun (1) o (2), que comprende un sacarido seleccionado del grupo que comprende sacarosa, trehalosa, sorbitol, xilitol, maltitol, maltosa, lactitol, fructosa y glucosa.

(4) El agente de recubrimiento, segun uno cualquiera de (1) a (3), en el que el peso de la lactosa es del 10% al 70% con respecto al peso del contenido en solidos.

(5) El agente de recubrimiento, segun (3), en el que el peso total de la lactosa y el sacarido es del 30% al 80% con respecto al peso del contenido en solidos.

(6) El agente de recubrimiento, segun uno cualquiera de (3) a (5), en el que el peso de la arcilla expansiva: el peso de la lactosa = 1:0,5 a 1:4, y el peso de la arcilla expansiva: el peso del sacarido = 1:0,2 a 1:4.

(7) Un recubrimiento formado con el agente de recubrimiento, segun uno cualquiera de (1) a (6).

(8) El recubrimiento, segun (7), cuya disgregacion tiene lugar en una cavidad oral en menos de 18 segundos. (9) Una preparacion solida recubierta que comprende una preparacion solida, cuya superficie esta recubierta con el recubrimiento, segun (7) u (8).

(10) La preparacion solida recubierta, segun (9), en la que el peso del recubrimiento es del 2% al 10% con respecto al peso de la preparacion solida.

(11) La preparacion solida recubierta, segun (9) o (10), que es un comprimido recubierto de disgregacion oral.

EFECTO DE LA INVENCION

La presente invencion puede dar a conocer un agente de recubrimiento con el que se puede suprimir la disminucion en la dureza del comprimido, el aumento en el grado de friabilidad y un cambio fisicoquimico del farmaco, debido a factores ambientales externos, tales como el oxigeno y la humedad, por propiedades de barrera de gases del recubrimiento, a la vez que se aseguran las propiedades de disgregacion rapida del comprimido; y un recubrimiento y una preparacion solida recubierta formada con el agente de recubrimiento. En los casos en que se recubre un comprimido de disgregacion oral con el recubrimiento, se puede dar a conocer un comprimido de disgregacion oral que tiene propiedades de disgregacion rapida en la cavidad oral y tiene propiedades de barrera de gases, en el que el agrietamiento del recubrimiento no se produce no siquiera en condiciones humidificadas.

DESCRIPCION BREVE DE LOS DIBUJOS

La figura 1 es un diagrama que muestra los cambios en el indice de aumento de peso con el tiempo durante el periodo de almacenamiento en el ejemplo de referencia 2 y el ejemplo 14, en el que el peso a 0 horas del periodo de almacenamiento en el ejemplo de referencia 2 y el ejemplo 14 se considera como el 100%.

La figura 2 es un diagrama que muestra los cambios en el indice de disolucion con el tiempo de comprimidos de valproato de sodio no recubiertos y los comprimidos de valproato de sodio recubiertos obtenidos en el ejemplo 15. La figura 3 es un diagrama que muestra las fotografias para la comparacion de la apariencia externa de una preparacion de pelicula de olopatadina no recubierta (A), preparacion de pelicula de loratadina (C), el ejemplo 16 (B) y el ejemplo 17 (D), cuyas fotografias se tomaron antes del almacenamiento y despues del almacenamiento a 40°C a una humedad relativa del 75% durante 1 dia.

MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCION

A continuacion, se describen modos para llevar a cabo la presente invencion. Sin embargo, la presente invencion no se limita a los siguientes modos. A menos que se especifique lo contrario, "%" representa "% en masa (% p/p)".

El agente de recubrimiento para una preparacion solida de la presente invencion se caracteriza por que contiene lactosa y una arcilla expansiva, pero no contiene un polimero soluble en agua, y por que el peso de la arcilla expansiva es del 20% al 50% con respecto al peso del contenido en solidos.

La preparacion solida significa una preparacion en un estado solido y entre los ejemplos de la preparacion solida se incluyen suplementos, alimentos funcionales nutricionales, alimentos para uso sanitario especifico y productos farmaceuticos. Entre los ejemplos mas especificos de la preparacion solida se incluyen comprimidos (incluyendo comprimidos sublinguales y comprimidos de disgregacion oral), capsulas (incluyendo capsulas blandas y microcapsulas), granulos, granulos finos, polvos, bolas, pastillas y preparaciones de pelicula.

El recubrimiento formado con el agente de recubrimiento de la presente invencion se puede formar sobre una preparacion solida que tiene otro recubrimiento compuesto por un polimero soluble en agua comun, un polimero gastrosoluble o enterosoluble, o similares. De manera alternativa, se puede formar otro recubrimiento compuesto por un polimero soluble en agua comun, un polimero gastrosoluble o enterosoluble, o similares, sobre la superficie de una preparacion solida que tiene el recubrimiento de la presente invencion.

El recubrimiento que tiene propiedades de barrera de gases de la presente invencion significa un recubrimiento sobre la superficie de una preparacion solida, cuyo recubrimiento tiene un efecto de bloquear la penetracion de factores ambientales externos, tales como el oxigeno y la humedad, en la preparacion solida durante el almacenamiento de la preparacion solida, o un efecto para bloquear los olores, sustancias sublimables y similares, generados en la preparacion solida para evitar su emision al exterior.

La operacion de formacion del recubrimiento de la presente invencion en la preparacion solida comprende la etapa de preparar el agente de recubrimiento y la etapa de recubrir la preparacion solida con el mismo. De manera mas especifica, despues de preparar el agente de recubrimiento para la formacion del recubrimiento de la presente invencion, el agente de recubrimiento se puede pulverizar sobre la superficie de la preparacion solida o aplicarse sobre la misma, seguido de la eliminacion del disolvente contenido en el agente de recubrimiento mediante secado. El peso del contenido en solidos del agente de recubrimiento significa el peso despues de la eliminacion del disolvente contenido en el agente de recubrimiento.

En la etapa de preparacion del agente de recubrimiento, el agente de recubrimiento se puede preparar mediante la adicion de un disolvente, tal como agua, etanol o metanol, a una arcilla expansiva para permitir la expansion de la arcilla expansiva y, a continuacion, la adicion de polvos de lactosa o similares para la dispersion resultante, seguido de la disolucion o dispersion del polvo en la dispersion, o mediante la mezcla de la dispersion con un liquido que se prepara por separado y de forma preliminar mediante disolucion o dispersion de la lactosa o similares. Los disolventes se pueden utilizar de forma individual o como una mezcla de dos o mas de estos. Entre los ejemplos del procedimiento para la preparacion de la dispersion en la que se expande la arcilla expansiva se incluyen un procedimiento en el que la arcilla expansiva se suspende en un medio de dispersion y la suspension resultante se agita utilizando un homogeneizador o similares. La arcilla expansiva esta, de manera preferente, en un estado en el que se dispersa en un grado que permite, cuando la dispersion se somete a filtracion, pasar toda la arcilla expansiva a traves de un papel de filtro. Entre los ejemplos del papel de filtro a utilizar para la operacion de filtracion descrita anteriormente se incluyen un papel de filtro de fibra de vidrio GF/D (capacidad de retencion de particulas, 2,7 pm; Whatman).

Para la etapa de recubrimiento de la superficie de la preparacion solida utilizando el agente de recubrimiento, se utiliza un aparato utilizado habitualmente. En los casos en que la preparacion solida esta en forma de granulo o polvo, se utiliza un dispositivo de recubrimiento en lecho fluido, un dispositivo de recubrimiento de lecho fluidizado volteable o similares. En los casos en que la preparacion solida es un comprimido, se puede utilizar un dispositivo de recubrimiento mediante bandejas o similares. Las condiciones de funcionamiento no estan limitadas, y, en los casos de un comprimido que tiene una alta friabilidad, la bandeja puede hacerse funcionar a una velocidad de rotacion que es mas baja de la habitual para permitir la formacion de un recubrimiento uniforme, incluso en la parte del borde del comprimido. Aunque el grosor del recubrimiento formado varia dependiendo de la forma y del tamano de la preparacion, el grosor es, de manera preferente, de aproximadamente 20 pm a 200 pm desde el punto de vista de propiedades de barrera de gases y propiedades de disgregacion rapida.

En los casos de una preparacion solida que contiene un farmaco que es muy inestable en presencia de agua y en los casos en que se producen cambios fisicoquimicos durante la etapa de recubrimiento debido a, por ejemplo, la absorcion de humedad por un disgregador fuerte, se puede utilizar un agente de recubrimiento preparado mediante la disolucion de una sustancia soluble en agua que tiene una velocidad de disolucion elevada en etanol solo o una mezcla de etanol y agua para formar un recubrimiento delgado (primera capa) y, a continuacion, se puede formar el recubrimiento de la presente invencion para suprimir la degradacion debido a la absorcion de humedad durante la etapa de recubrimiento.

Aunque el peso del recubrimiento de la presente invencion varia dependiendo de la forma y del tamano de la preparacion, el peso del recubrimiento es, de manera preferente, del 2% al 10%, de manera preferente, del 3% al 9%, de manera mas preferente, del 4% al 6%, con respecto al peso de la preparacion solida a recubrir, desde el punto de vista de las propiedades de barrera de gases y las propiedades de disgregacion rapida. En los casos en que el peso del recubrimiento es menor del 2%, la preparacion tiene propiedades de barrera de gases insuficientes, mientras que en los casos en que el peso del recubrimiento es de mas del 10%, la preparacion tiene propiedades de disgregacion insuficientes.

El recubrimiento formado con el agente de recubrimiento de la presente invencion tambien se puede utilizar como alternativa a un recubrimiento de azucar para el recubrimiento de un comprimido, ya que el recubrimiento formado con el agente de recubrimiento de la presente invencion puede conseguir propiedades de disgregacion rapida y propiedades de barrera de gases, y puede producirse de manera continua. El recubrimiento de la presente invencion es especialmente util para el recubrimiento de, entre otras, preparaciones solidas, comprimidos de disgregacion oral, que requieren fuertemente un logro de propiedades de disgregacion rapida y propiedades de barrera de gases.

En los casos en que se utiliza un recubrimiento formado con el agente de recubrimiento de la presente invencion para una preparacion de pelicula, puede incluirse un farmaco en el agente de recubrimiento para formar un recubrimiento que contiene el farmaco o se puede formar un recubrimiento sobre la superficie exterior de la preparacion de pelicula que contiene un farmaco. Dado que el recubrimiento de la presente invencion puede conseguir propiedades de disgregacion rapida y propiedades de barrera de gases, se puede evitar en la preparacion de pelicula cambios de forma o que se vuelva adhesiva debido a la absorcion de humedad.

Un valor objetivo del tiempo de disgregacion oral de un comprimido de disgregacion oral se puede obtener mediante la medicion de los periodos de tiempo requeridos para que el comprimido alcance la disgregacion completa mediante la saliva en las cavidades orales de tres o mas sujetos adultos masculinos y/o femeninos sanos que toman el comprimido sin agua o mastican el comprimido, y el calculo del promedio de los valores medidos. La disgregacion completa del comprimido en el presente documento significa el punto de tiempo en el que desaparece la sensacion de un cuerpo extrano en la cavidad oral. Tal como se ha descrito en Patricia Van Arnum, "Advancing ODT Technology", Pharmaceutical Technology, volumen 3, No. 10, pags. 66-76 (publicado el 2 de octubre de 2007), los comprimidos de disgregacion oral, en general, se disenan, de manera que se disgregan en la cavidad oral sin agua en 60 segundos. De este modo, el tiempo de disgregacion oral del comprimido recubierto de disgregacion oral preparado mediante el recubrimiento con el agente de recubrimiento de la presente invencion puede ser de menos de 60 segundos, de manera preferente, menos de 50 segundos, de manera mas preferente, menos de 40 segundos.

El tiempo de disgregacion oral de recubrimiento se puede determinar midiendo, en primer lugar, el tiempo de disgregacion oral del comprimido recubierto de disgregacion oral y, a continuacion, midiendo el tiempo de disgregacion oral de la parte de nucleo interno del comprimido recubierto de disgregacion oral preparado mediante la eliminacion del recubrimiento por corte, seguido de la resta del tiempo de disgregacion de la parte de nucleo interno del tiempo de disgregacion del comprimido recubierto de disgregacion oral. Tal como se ha descrito en Okimoto, Jiho Inc., The Pharmaceuticals Monthly, volumen 50, No. 11, pags. 47-55 (publicado el 1 de octubre de 2008), los tiempos de disgregacion oral de comprimidos de disgregacion oral disponibles en el mercado son de aproximadamente 10 segundos a aproximadamente 42 segundos. Por lo tanto, a efectos de producir un comprimido recubierto de disgregacion oral que tenga un tiempo de disgregacion oral de menos de 60 segundos, el tiempo de disgregacion oral del recubrimiento puede ser de menos de 18 segundos, de manera preferente, menos de 15 segundos, de manera mas preferente, menos de 12 segundos. Los comprimidos recubiertos de disgregacion oral preparados con el recubrimiento de la presente invencion no necesariamente deben tomarse sin agua y pueden tomarse tambien con agua.

En los casos en que se recubre un comprimido de disgregacion oral utilizando el agente de recubrimiento de la presente invencion, el procedimiento de produccion y la composicion del comprimido de disgregacion oral como nucleo interno no estan limitados, siempre y cuando el tiempo de disgregacion en la cavidad oral sea de aproximadamente 1 a 42 segundos. Los comprimidos de disgregacion oral para utilizar como nucleo interno pueden producirse mediante un procedimiento convencional en el campo de las preparaciones farmaceuticas, tal como compresion directa, compresion indirecta o moldeo. Entre los ejemplos de dichos procedimientos de produccion se incluyen un procedimiento de produccion en el que las particulas humedas se someten a compresion para obtener un comprimido poroso, un procedimiento de produccion que utiliza propiedades fisicoquimicas, tales como cristalizacion de sacaridos, un procedimiento de produccion que utiliza la tecnica de liofilizacion, un procedimiento de produccion que utiliza un disgregador, tal como crospovidona, y un procedimiento de produccion que utiliza un lubricante externo. En particular, los comprimidos de disgregacion oral preparados utilizando un disgregador, tal como crospovidona, son utiles, ya que es probable que aumenten sus volumenes y disminuyan su dureza de comprimido en condiciones humidificadas.

El recubrimiento formado con el agente de recubrimiento de la presente invencion es poco probable que genere grietas, ni siquiera cuando la preparacion solida se expande mediante la absorcion de humedad en condiciones humidificadas. Esto se debe a que las propiedades de barrera de gases del recubrimiento suprimen la expansion de la preparacion solida debido a la absorcion de humedad, y el recubrimiento mantiene una resistencia apropiada. La presencia o ausencia de grietas en el recubrimiento se puede evaluar dejando la preparacion solida recubierta en reposo en una atmosfera a 40°C a 75% de HR (humedad relativa) durante un dia y, a continuacion, observar el aspecto exterior del recubrimiento.

El recubrimiento formado con el agente de recubrimiento de la presente invencion tiene propiedades de barrera de humedad que son equivalentes, o mejores, que las de recubrimientos disponibles en el mercado. La permeabilidad al vapor de agua de dicho recubrimiento no es mas de 5 x 10-4 g-mm/cm-24 h-atm, de manera mas preferente, no mas de 3 x 10-4 g-mm/cm2-24 h-atm.

La lactosa utilizada en la presente invencion puede ser un anhidrido o un hidrato. La lactosa es, de manera preferente, un hidrato. Mediante la utilizacion de la lactosa, se puede aumentar la productividad en la etapa de recubrimiento, y el recubrimiento puede tener propiedades de disgregacion rapida y puede ejercer propiedades de barrera de gases. El peso de la lactosa es, de manera preferente, del 10% al 70%, de manera preferente, del 30% al 70%, de manera mas preferente, del 40% al 70%, con respecto al peso del contenido en solidos del agente de recubrimiento.

El agente de recubrimiento de la presente invencion puede contener, ademas, un sacarido seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, trehalosa, sorbitol, xilitol, maltitol, maltosa, lactitol, fructosa y glucosa. El peso total de la lactosa y el hidrato de carbono es, de manera preferente, del 10% al 80%, de manera mas preferente, del 30% al 80%, de manera aun mas preferente, del 50% al 80%, con respecto al peso del contenido en solidos. El agente de recubrimiento de la presente invencion contiene, de manera especialmente preferente, trehalosa, desde el punto de vista de aumentar la resistencia del recubrimiento.

La arcilla expansiva utilizada en la presente invencion significa una arcilla que tiene propiedades de expansion. Entre los ejemplos especificos de arcilla expansiva se incluyen esmectitas, tales como beidellita, nontronita, saponita, hectorita, sauconita, bentonita y silicato de magnesio y aluminio. Entre estos, son preferentes bentonita y silicato de magnesio y aluminio. Estos pueden ser productos disponibles en el mercado y entre los ejemplos especificos de los productos de bentonita y silicato de aluminio y magnesio se incluyen Kunipia (marca registrada) F (Kunimine Industries Co., Ltd.), VEEGUM (marca registrada), series (granulos, F, granulos HV, granulos HS y granulos K; Vanderbilt Minerals, LLC), Polargel (NF, T y HV; Volclay Japan Co., Ltd.), Hectabrite y Hectarite. Se pueden utilizar uno de estos ejemplos o una combinacion de dos o mas de estos ejemplos especificos.

La arcilla expansiva, de manera preferente, se dispersa de forma uniforme en el recubrimiento. "Dispersado de forma uniforme" significa, de la manera mas preferente, un estado en el que la arcilla expansiva se dispersa como una estructura en forma de banda de una sola capa. Normalmente, sin embargo, en los aparatos de fabricacion utilizados para la produccion de productos farmaceuticos, la separacion en una sola capa es dificil. En la practica, la arcilla expansiva esta, de manera preferente, en un estado en el que se dispersa como estructuras en forma de banda que se apilan entre si para formar de 10 a 100 capas. El numero de capas de las estructuras en forma de banda que se apilan entre si es, de manera preferente, pequeno. Es decir, en casos en que la arcilla expansiva se dispersa de forma uniforme en el recubrimiento, se pueden obtener propiedades de barrera de gases mas elevadas mediante un efecto laberinto del gas.

El peso de la arcilla expansiva puede ser del 20% al 50%, de manera preferente, del 20% al 45%, de manera mas preferente, del 20% al 40%, con respecto al peso del contenido en solidos del agente de recubrimiento. En casos en que el peso de la arcilla expansiva es de menos del 20%, con respecto al peso del contenido en solidos del agente de recubrimiento, se pierden las propiedades de formacion de pelicula ejercidas por la arcilla expansiva, y se generan grietas en el recubrimiento bajo condiciones humidificadas, lo que conduce a una disminucion en las propiedades de barrera de gases. En casos en que el peso de la arcilla expansiva es de mas del 50%, con respecto al peso del contenido en solidos del agente de recubrimiento, se produciria un retraso del tiempo de disgregacion.

De manera preferente, en el agente de recubrimiento de la presente invencion, el peso de la arcilla expansiva: el peso de la lactosa = 1:0,5 a 1:4. De manera mas preferente, el peso de la arcilla expansiva: el peso de la lactosa = 1:0,5 a 1:4 y el peso de la arcilla expansiva: el peso del sacarido = 1:0,2 a 1:4, desde el punto de vista de las propiedades de barrera de gases y las propiedades de disgregacion rapida. De manera aun mas preferente, el peso de la arcilla expansiva: el peso de la lactosa = 1:1 a 1:3 y el peso de la arcilla expansiva: el peso del sacarido = 1:0,2 a 1:3. De manera aun mas preferente, el peso de la arcilla expansiva: el peso de la lactosa = 1:1,5 a 1:2,5 y el peso de la arcilla expansiva: el peso del sacarido = 1:0,2 a 1:1.

El agente de recubrimiento de la presente invencion y el recubrimiento formado con el mismo se caracterizan por que no contienen un polimero soluble en agua. Sin contener un polimero soluble en agua, que, en general, esta contenido en agentes de recubrimiento convencionales y recubrimientos formados con los mismos, se puede formar un recubrimiento que tiene propiedades de barrera de gases, manteniendo las propiedades de disgregacion rapida, de manera que se puede obtener el recubrimiento de interes que no genera grietas en condiciones humidificadas. En la presente invencion, la expresion "no contienen" significa que un polimero soluble en agua no esta contenido en absoluto, o significa que, incluso si esta contenido, su cantidad es pequena y, por lo tanto, el polimero soluble en agua no juega un papel como recubrimiento, de manera que no se puede decir que el polimero soluble en agua este contenido de manera sustancial. Entre los ejemplos de polimeros solubles en agua que no estan contenidos en el recubrimiento de la presente invencion se incluyen polimeros naturales, tales como gelatina y goma arabiga; derivados de celulosa, tales como hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa y carboximetilcelulosa sodica; y polimeros sinteticos, tales como polivinilpirrolidona, alcohol polivinilico y polietilenglicol (peso molecular promedio, 950 a 25.000).

Al agente de recubrimiento de la presente invencion y al recubrimiento formado con el mismo, se pueden anadir, si es necesario, uno o mas aditivos farmaceuticamente aceptables, ademas de los componentes descritos anteriormente, siempre que no se deteriore el efecto de la presente invencion. Entre los ejemplos de los aditivos se incluyen correctores, agentes aromatizantes, agentes colorantes, lubricantes y agentes de bloqueo de la luz. Entre los ejemplos de correctores se incluyen aspartamo, sucralosa, sacarina sodica, glicirricinato dipotasico, estevia, taumatina y acido citrico. Entre los ejemplos de agentes aromatizantes se incluyen mentol, menta, limon, lima limon, naranja, aceite de menta y aromas. Entre los ejemplos de agentes colorantes se incluyen pigmentos de alquitran, extractos de curcuma, caramelo, soluciones de caroteno, p-caroteno, clorofila de cobre y riboflavina. Entre los ejemplos de lubricantes se incluyen glicerol, parafina liquida, silicona, surfactantes y ceras. Entre los ejemplos de agentes de bloqueo de la luz se incluyen oxido de titanio, oxido ferrico rojo, oxido ferrico amarillo, oxido de hierro negro y talco. Estos aditivos son meramente ejemplos y la presente invencion no esta limitada por estos ejemplos. Tambien es posible anadir uno o mas de estos aditivos a la superficie exterior del recubrimiento de la presente invencion.

En los casos en que la preparacion solida es un comprimido o una capsula, se puede imprimir una marca o marcas que pueden identificarse facilmente sobre la superficie externa del recubrimiento utilizando una tinta mediante impresion en huecograbado, impresion por chorro de tinta, impresion laser UV o similares.

En los casos en que la preparacion solida en la presente invencion contiene un farmaco, el farmaco no debe limitarse, y no hay ninguna restriccion, siempre que sea un farmaco que tenga una actividad farmacologica. El agente de recubrimiento de la presente invencion y los recubrimientos formados con el mismo son especialmente utiles para farmacos que son fisicoquimicamente inestables en presencia de humedad o de oxigeno.

EJEMPLOS

Para revelar el excelente efecto de la presente invencion, la presente invencion se describe a continuacion por medio de ejemplos. Sin embargo, la presente invencion no esta limitada por estos ejemplos.

(Medicion del tiempo de disgregacion oral)

El tiempo de disgregacion oral se mide mediante tres sujetos adultos femeninos y/o masculinos sanos. El tiempo de disgregacion oral del recubrimiento se calculo restando el tiempo de disgregacion oral del comprimido nucleo del tiempo de disgregacion oral del comprimido recubierto de disgregacion oral.

(Grietas del recubrimiento en condiciones humidificadas)

Despues de almacenar un comprimido a 40°C al 75% de HR durante un dia, se evaluo la presencia o ausencia de grietas en el recubrimiento mediante observacion visual del comprimido.

(Medicion de la permeabilidad al vapor de agua utilizando una pelicula en monocapa)

Se formo una pelicula en monocapa mediante la repeticion de la pulverizacion y el secado de un agente de recubrimiento sobre una pelicula de liberacion. La permeabilidad al vapor de agua se midio segun un procedimiento parcialmente modificado de la norma JIS K8123 (1994). De manera mas especifica, se selecciono una parte que tenia un grosor uniforme sin agujero y la parte seleccionada se corto en una forma circular con un diametro de 3,5 cm, seguido de la medicion de los grosores de la pelicula en monocapa en cinco posiciones arbitrarias. Posteriormente, se colocaron 3 g de cloruro de calcio (tamano de particula, 850 pm a 2.000 pm) en una copa de aluminio (30 mm de diametro) y la pelicula en monocapa se corto en forma circular y se coloco un anillo de fijacion de la pelicula en monocapa sobre la copa de aluminio en ese orden, seguido de la colocacion de un peso en el anillo para fijar el anillo. A continuacion, se vertio cera de parafina fundida en el borde de la copa de aluminio en este estado. Despues de la solidificacion de la cera de parafina, se extrajo el peso y se midio la masa de toda la copa de aluminio para determinar la masa inicial. Posteriormente, la copa de aluminio se coloco en una incubadora a 40°C al 75% de HR y la copa se extrajo cada 24 horas para la medicion de su masa. Segun la siguiente ecuacion 1, se calculo el coeficiente de permeabilidad al vapor de agua. En el ensayo para la medicion de la permeabilidad al vapor de agua descrito a continuacion, r = 1,5 cm, t = 24 horas y C = 1 atm.

Permeabilidad al vapor de agua P (g-mm/cm2-24 h-atm = (W x A)/(B x t x C) ...

Ecuacion 1

W: aumento de la masa en 24 horas (g)

A: promedio de los grosores de la pelicula en cinco posiciones (mm)

B: area de permeacion nr2 (cm2)

t: tiempo (horas)

C: presion atmosferica (atm)

Se midieron las permeabilidades al vapor de agua de AMB OPADRY (marca registrada) y EPO EUDRAGIT (marca registrada), que son recubrimientos disponibles en el mercado que tienen propiedades de barrera de la humedad. Como resultado, sus permeabilidades al vapor de agua fueron 5,2 x 10-4 y 2,6 x 10-4 g-mm/cm2-24 h-atm, respectivamente. En vista de esto, se clasificaron las propiedades de barrera de la humedad del recubrimiento segun la siguiente escala de 2 puntos.

O: Un recubrimiento con una permeabilidad al vapor de agua de no mas de 3 x 10-4 g-mm/cm2-24 h-atm, es decir, un recubrimiento que tiene propiedades de barrera de la humedad que son equivalentes, o mayores, que las de recubrimientos disponibles en el mercado que tienen propiedades de barrera de la humedad.

X: Un recubrimiento con una permeabilidad al vapor de agua de mas de 3 x 10-4 g-mm/cm2-24 h-atm, es decir, un recubrimiento que tiene propiedades de barrera de la humedad que son mas bajas que las de los recubrimientos disponibles en el mercado que tienen propiedades de barrera de la humedad.

(Procedimiento para medir el coeficiente de permeabilidad al oxigeno)

El coeficiente de permeabilidad al oxigeno del recubrimiento formado con el agente de recubrimiento para una preparacion solida de la presente invencion se midio en base al procedimiento de ensayo de permeacion de gases mediante la cromatografia de gases de la norma JIS K7126-1 (2006) utilizando un dispositivo de medicion del coeficiente de permeabilidad al oxigeno (GTR-30XAD2G y 2700T.F; GTR Tec Corporation) a una temperatura de 23 ± 2°C a una humedad relativa del 90% (90% de HR).

(Ejemplo de referenda 1) Produccion de comprimido de disgregacion oral (comprimido nucleo)

En un granulador de lecho fluido (FLO-5; Freund Corporation) se cargaron 122,6225 partes en peso (en lo sucesivo referido como "partes"; lo mismo se aplica en lo sucesivo, a menos que se especifique lo contrario) de manitol (Pearlitol (marca registrada); Roquette Japon), 0,0025 partes de clorhidrato de nalfurafina, 0,225 partes de hidrato de tiosulfato de sodio y 6,5 partes de crospovidona (Kollidon (marca registrada) CL; BASF) para producir granulos granulados. Posteriormente, se obtuvieron granulos clasificados por tamano mediante tratamiento utilizando Comil (197S, Powrex Corporation). A 129,35 partes de los granulos clasificados por tamano, se anadieron 0,65 partes de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) para obtener granulos para la formacion de comprimidos. Los granulos para la formacion de comprimidos se transformaron en comprimidos SR de 130 mg con un diametro de 7 mm utilizando una maquina de formacion de comprimidos (Correct 19). El tiempo de disgregacion oral de este comprimido fue de 9 segundos.

(Ejemplo de referencia 2) Produccion de comprimido de disgregacion oral higroscopico

(Comprimido nucleo)

En un granulador de lecho fluido se cargaron 26,3 partes de manitol (Pearlitol (marca registrada); Roquette Japon), 1,5 partes de hidroxipropilcelulosa (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd.) y 0,2 partes de N-[(5R,6R,14S)-17-(ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-il]ftalimida para producir granulos granulados. Posteriormente, se obtuvieron granulos clasificados por tamano mediante tratamiento utilizando Comil. A 28 partes de granulos clasificados por tamano, se anadieron 94,2 partes de sorbitol en polvo (NEOSORB (marca registrada); Roquette Japon) y 6,5 partes de crospovidona y, a continuacion, se anadieron 1,3 partes de estearato de magnesio a la mezcla resultante para obtener granulos para la formacion de comprimidos. Los granulos para la formacion de comprimidos se transformaron en comprimidos WR de 130 mg con un diametro de 7 mm utilizando una maquina de formacion de comprimidos. El tiempo de disgregacion oral de este comprimido fue de 41 segundos.

(Ejemplo 1)

A agua destilada, se anadieron 30 partes de bentonita (Kunipia (marca registrada) F; Kunimine Industries Co., Ltd.) y la mezcla resultante se agito utilizando un homogeneizador (Polytron Modelo KR), seguido de filtracion por succion utilizando un filtro de fibra de vidrio GF/D (Whatman) para obtener una dispersion de bentonita al 3%. A la dispersion de bentonita al 3% (30 partes con respecto a la bentonita), se anadieron 60 partes de lactosa (hidrato de lactosa Pharmtose 200M, DMV) y 10 partes de trehalosa (Trehalose 100; Hayashibara Co., Ltd.) y se anadio adicionalmente agua, seguido de agitacion de la mezcla resultante para preparar un agente de recubrimiento con un contenido en solidos del 6% en peso. En un dispositivo de recubrimiento de peliculas (DRC-200; Powrex Corporation), se cargaron 200 g de comprimidos de disgregacion oral del ejemplo de referencia 1 y se pulverizo el agente de recubrimiento sobre los mismos para preparar comprimidos recubiertos de disgregacion oral de 133,9 mg (cobertura, 3% en peso), 137,8 mg (cobertura, 6% en peso) y 141,7 mg (cobertura, 9% en peso), cada uno de los cuales esta compuesto por un comprimido de 130 mg y un recubrimiento de 3,9 mg, 7,8 mg o 11,7 mg, respectivamente.

(Ejemplo 2)

Se llevo a cabo un recubrimiento (cobertura, 6% en peso) mediante la misma operacion que en el ejemplo 1, excepto que se utilizo una dispersion acuosa con un contenido en solidos del 6% en peso con una composicion de 20 partes de bentonita, 10 partes de lactosa y 70 partes de trehalosa en lugar del agente de recubrimiento del ejemplo 1.

(Ejemplo 3)

Se llevo a cabo un recubrimiento (cobertura, 6% en peso) mediante la misma operacion que en el ejemplo 1, excepto que se utilizo una dispersion acuosa con un contenido en solidos del 6% en peso con una composicion de 40 partes de bentonita, 50 partes de lactosa y 10 partes de trehalosa en lugar del agente de recubrimiento del ejemplo 1.

(Ejemplo 4)

Se llevo a cabo un recubrimiento (cobertura, 6% en peso) mediante la misma operacion que en el ejemplo 1, excepto que se utilizo una dispersion acuosa con un contenido en solidos del 6% en peso con una composicion de 50 partes de bentonita, 40 partes de lactosa y 10 partes de trehalosa en lugar del agente de recubrimiento del ejemplo 1.

(Ejemplo comparativo 1)

Se llevo a cabo un recubrimiento (cobertura, 6% en peso) mediante la misma operacion que en el ejemplo 1, excepto que se utilizo una dispersion acuosa con un contenido en solidos del 6% en peso con una composicion de 10 partes de bentonita, 80 partes de lactosa y 10 partes de trehalosa en lugar del agente de recubrimiento del ejemplo 1.

(Ejemplo comparativo 2)

Se llevo a cabo un recubrimiento (cobertura, 6% en peso) mediante la misma operacion que en el ejemplo 1, excepto que se utilizo una dispersion acuosa con un contenido en solidos del 6% en peso con una composicion de 60 partes de bentonita, 30 partes de lactosa y 10 partes de trehalosa en lugar del agente de recubrimiento del ejemplo 1.

La tabla 1 muestra los comportamientos y las composiciones de recubrimiento de los comprimidos recubiertos de disgregacion oral obtenidos en los ejemplos comparativos 1 y 2 y los ejemplos 1 a 4.

T l 11

(Ejemplo comparativo 3)

Se llevo a cabo un recubrimiento (cobertura, 6% en peso) mediante la misma operacion que en el ejemplo 1, excepto que se utilizo una dispersion acuosa con un contenido en solidos del 4% en peso con una composicion de 40 partes de bentonita, 50 partes de lactosa y 10 partes de alcohol polivinilico (4-88; Merck) en lugar del agente de recubrimiento del ejemplo 1.

(Ejemplo comparativo 4)

Se llevo a cabo un recubrimiento (cobertura, 4% en peso) mediante la misma operacion que en el ejemplo 1, excepto que se utilizo una dispersion acuosa con un contenido en solidos del 4% en peso con una composicion de 30 partes de bentonita, 50 partes de lactosa y 10 partes de alcohol polivinilico en lugar del agente de recubrimiento del ejemplo 1.

(Ejemplo comparativo 5)

Se llevo a cabo un recubrimiento (cobertura, 6% en peso) mediante la misma operacion que en el ejemplo 1, excepto que se utilizo una dispersion acuosa con un contenido en solidos del 4% en peso con una composicion de 30 partes de bentonita, 60 partes de lactosa y 10 partes de alcohol polivinilico en lugar del agente de recubrimiento del ejemplo 1.

(Ejemplo comparativo 6)

El comprimido de disgregacion oral del ejemplo de referencia 1 se recubrio utilizando el agente de recubrimiento dado a conocer en el documento de patente 7. Despues de anadir 64 partes de bentonita a agua destilada, la mezcla resultante se agito utilizando un homogeneizador, seguido de la realizacion de una filtracion por succion utilizando un papel de filtro de fibra de vidrio GF/D (Whatman) para obtener una dispersion de bentonita al 3%. A la dispersion de bentonita al 3% (64 partes con respecto a bentonita), se anadieron 27 partes de polietilenglicol (Macrogol 6000; NOF Corporation) y 9 partes de Span 20 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), y la mezcla resultante se agito utilizando un homogeneizador, seguido de la realizacion de una filtracion por succion utilizando un papel de filtro de fibra de vidrio GF/D (Whatman). Se anadio adicionalmente a la misma una cantidad apropiada de agua destilada y la mezcla resultante se agito, a continuacion, para preparar un agente de recubrimiento con un peso de contenido en solidos del 4%. El recubrimiento (cobertura, 7% en peso) se llevo a cabo mediante la misma operacion que en el ejemplo 1 para obtener un comprimido recubierto de disgregacion oral de 139,1 mg compuesto por un comprimido de 130 mg y un recubrimiento de 9,1 mg.

(Ejemplo comparativo 7)

Se llevo a cabo un recubrimiento (cobertura, 6% en peso) mediante la misma operacion que en el ejemplo 1, excepto que se utilizo una dispersion acuosa con un contenido en solidos del 4% en peso con una composicion de 40 partes de bentonita, 50 partes de lactosa y 10 partes de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC-RW; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en lugar del agente de recubrimiento del ejemplo 1.

(Ejemplo comparativo 8)

Se llevo a cabo un recubrimiento (cobertura, 6% en peso) mediante la misma operacion que en el ejemplo 1, excepto que se utilizo una dispersion acuosa con un contenido en solidos del 3% en peso con una composicion de 40 partes de bentonita, 50 partes de lactosa y 10 partes de copolividona (Kollidon (marca registrada) VA64; BASF) en lugar del agente de recubrimiento del ejemplo 1.

(Ejemplo comparativo 9)

Se llevo a cabo un recubrimiento (cobertura, 6% en peso) mediante la misma operacion que en el ejemplo 1, excepto que se utilizo una dispersion acuosa con un contenido en solidos del 4% en peso con una composicion de 40 partes de bentonita, 50 partes de lactosa y 10 partes de hidroxipropil celulosa (HPC-L; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en lugar del agente de recubrimiento del ejemplo 1.

(Ejemplo comparativo 10)

Se llevo a cabo un recubrimiento (cobertura, 6% en peso) mediante la misma operacion que en el ejemplo 1, excepto que se utilizo una dispersion acuosa con un contenido en solidos del 3% en peso con una composicion de 40 partes de bentonita, 50 partes de lactosa y 10 partes de carboximetilcelulosa sodica (CMC-Na; Gotoku Chemical Company Ltd.) en lugar del agente de recubrimiento del ejemplo 1.

La tabla 2 muestra los comportamientos y las composiciones de recubrimiento de los comprimidos recubiertos de disgregacion oral obtenidos en los ejemplos comparativos 3 a 10.

(Ejemplo comparativo 11)

Se llevo a cabo un recubrimiento (cobertura, 3% en peso) mediante la misma operacion que en el ejemplo 1, excepto que se utilizo una dispersion acuosa con un contenido en solidos del 6% en peso con una composicion de 30 partes de bentonita y 70 partes de maltitol (MALTISORB P (marca registrada) 200; Roquette Japon) en lugar del agente de recubrimiento del ejemplo 1.

(Ejemplo comparativo 12)

Se llevo a cabo un recubrimiento (cobertura, 5% en peso) mediante la misma operacion que en el ejemplo 1, excepto que se utilizo una dispersion acuosa con un contenido en solidos del 6% en peso con una composicion de 30 partes de bentonita y 70 partes de manitol (Pearlitol (marca registrada) 50C; Roquette Japon) en lugar del agente de recubrimiento del ejemplo 1.

(Ejemplo comparativo 13)

Se llevo a cabo un recubrimiento (cobertura, 6% en peso) mediante la misma operacion que en el ejemplo 1, excepto que se utilizo una dispersion acuosa con un contenido en solidos del 6% en peso con una composicion de 30 partes de bentonita y 70 partes de eritritol (Nikken Chemicals Co., Ltd.) en lugar del agente de recubrimiento del ejemplo 1. (Ejemplo comparativo 14)

Se llevo a cabo un recubrimiento (cobertura, 5% en peso) mediante la misma operacion que en el ejemplo 1, excepto que se utilizo una dispersion acuosa con un contenido en solidos del 6% en peso con una composicion de 30 partes de bentonita y 70 partes de sacarosa (Frost Sugar FS-2; Nissin Sugar Co., Ltd.) en lugar del agente de recubrimiento del ejemplo 1.

(Ejemplo 5)

Se llevo a cabo un recubrimiento (cobertura, 6% en peso) mediante la misma operacion que en el ejemplo 1, excepto que se utilizo una dispersion acuosa con un contenido en solidos del 6% en peso con una composicion de 30 partes de bentonita y 70 partes de lactosa en lugar del agente de recubrimiento del ejemplo 1, para preparar comprimidos recubiertos de disgregacion oral de 133,9 mg (cobertura, 3% en peso) y 137,8 mg (cobertura, 6% en peso), cada uno de los cuales compuesto por un comprimido de 130 mg y un recubrimiento de 3,9 mg o 7,8 mg, respectivamente. (Ejemplo 6)

Se llevo a cabo un recubrimiento (cobertura, 6% en peso) mediante la misma operacion que en el ejemplo 1, excepto que se utilizo una dispersion acuosa con un contenido en solidos del 6% en peso con una composicion de 30 partes de F VEEGUM (marca registrada) (Vanderbilt Mineral, LLC) y 70 partes de lactosa en lugar del agente de recubrimiento del ejemplo 1.

La tabla 3 muestra los comportamientos y las composiciones de recubrimiento de los comprimidos recubiertos de disgregacion oral obtenidos en los ejemplos comparativos 11 a 14 y los ejemplos 5 y 6.

T l 1

(Ejemplo 7)

Se llevo a cabo un recubrimiento (cobertura, 6% en peso) mediante la misma operacion que en el ejemplo 1, excepto que se utilizo una dispersion acuosa con un contenido en solidos del 6% en peso con una composicion de 30 partes de bentonita, 60 partes de lactosa y 10 partes de maltitol en lugar del agente de recubrimiento del ejemplo 1.

(Ejemplo 8)

Se llevo a cabo un recubrimiento (cobertura, 6% en peso) mediante la misma operacion que en el ejemplo 1, excepto que se utilizo una dispersion acuosa con un contenido en solidos del 6% en peso con una composicion de 30 partes de bentonita, 60 partes de lactosa y 10 partes de lactitol (Lactitol MC; Danisco Japon) en lugar del agente de recubrimiento del ejemplo 1.

(Ejemplo 9)

Se llevo a cabo un recubrimiento (cobertura, 6% en peso) mediante la misma operacion que en el ejemplo 1, excepto que se utilizo una dispersion acuosa con un contenido en solidos del 6% en peso con una composicion de 30 partes de bentonita, 60 partes de lactosa y 10 partes de maltosa (maltosa purificada; Hayashibara Co., Ltd.) en lugar del agente de recubrimiento del ejemplo 1.

(Ejemplo 10)

Se llevo a cabo un recubrimiento (cobertura, 6% en peso) mediante la misma operacion que en el ejemplo 1, excepto que se utilizo una dispersion acuosa con un contenido en solidos del 6% en peso con una composicion de 30 partes de bentonita, 60 partes de lactosa y 10 partes de fructosa (KRYSTAR (marca registrada) 300; Danisco Japon) en lugar del agente de recubrimiento del ejemplo 1.

(Ejemplo 11)

Se llevo a cabo un recubrimiento (cobertura, 6% en peso) mediante la misma operacion que en el ejemplo 1, excepto que se utilizo una dispersion acuosa con un contenido en solidos del 6% en peso con una composicion de 30 partes de bentonita, 60 partes de lactosa y 10 partes de glucosa (glucosa de farmacopea japonesa NG-TDA; San-ei Sucrochemical Co., Ltd.) en lugar del agente de recubrimiento del ejemplo 1.

(Ejemplo 12)

Se llevo a cabo un recubrimiento (cobertura, 6% en peso) mediante la misma operacion que en el ejemplo 1, excepto que se utilizo una dispersion acuosa con un contenido en solidos del 6% en peso con una composicion de 30 partes de bentonita, 60 partes de lactosa y 10 partes de sacarosa en lugar del agente de recubrimiento del ejemplo 1.

(Ejemplo 13)

Se llevo a cabo un recubrimiento (cobertura, 6% en peso) mediante la misma operacion que en el ejemplo 1, excepto que se utilizo una dispersion acuosa con un contenido en solidos del 6% en peso con una composicion de 30 partes de bentonita, 55 partes de lactosa, 10 partes de trehalosa y 5 partes de silicona (SH200C FLUID 100CS; Dow Corning Toray Co., Ltd.) en lugar del agente de recubrimiento del ejemplo 1.

La tabla 4 muestra los comportamientos y las composiciones de recubrimiento de los comprimidos recubiertos de disgregacion oral obtenidos en los ejemplos 7 a 13.

T l 41

(Ejemplo 14)

Se anadio una pequena cantidad de agua destilada a 90 partes de polietilenglicol (Macrogol 6000; NOF Corporation) y 10 partes de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC E; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) para disolver estos materiales. Se anadio etanol a la solucion resultante, de manera que no tuviera lugar la precipitacion, para obtener un agente de recubrimiento A. A agua destilada, se anadieron 30 partes de bentonita, y la mezcla resultante se agito utilizando un homogeneizador, seguido de filtracion por succion utilizando un filtro de fibra de vidrio GF/D (Whatman) para obtener una dispersion de bentonita al 3%. A la dispersion de bentonita al 3% (30 partes con respecto a la bentonita), se anadieron 60 partes de lactosa y 10 partes de trehalosa, y la mezcla resultante se agito para preparar un agente de recubrimiento B con un contenido en solidos del 6% en peso. En un dispositivo de recubrimiento de pelicula (DRC-200; Powrex Corporation), se cargaron 200 g de comprimidos de disgregacion oral higroscopicos del ejemplo de referencia 2 y se pulverizo sobre los mismos el agente de recubrimiento A para obtener comprimidos con una primera capa de disgregacion oral de 131,3 mg (cobertura, 1% en peso), cada uno compuesto por un comprimido de 130 mg y un recubrimiento de 1,3 mg. Ademas, se pulverizo el agente de recubrimiento B para obtener comprimidos recubiertos de disgregacion oral de 139,16 mg (cobertura, 6% en peso), cada uno compuesto por un comprimido de 131,3 mg y un recubrimiento de 7,86 mg. El tiempo de disgregacion oral del comprimido con una primera capa de disgregacion oral fue de 42 segundos; el tiempo de disgregacion oral del comprimido recubierto de disgregacion oral fue de 52 segundos; y el tiempo de disgregacion oral del recubrimiento fue de 10 segundos.

(Evaluacion de las propiedades de barrera de la humedad del recubrimiento utilizando comprimidos)

El comprimido de disgregacion oral (comprimido nucleo) obtenido en el ejemplo de referencia 2 y el comprimido recubierto de disgregacion oral del ejemplo 14 se almacenaron a 25°C al 70% de HR y, a continuacion, se evaluaron las propiedades de barrera de la humedad del recubrimiento basandose en la indice de aumento con respecto al peso total.

La figura 1 muestra los cambios en el indice de aumento de peso con el tiempo durante el periodo de almacenamiento en el ejemplo de referencia 2 y el ejemplo 14, en el que el peso total a 0 h del periodo de almacenamiento en el ejemplo de referencia 2 y el ejemplo 14 se considera como el 100%.

(Ejemplo 15)

En un bandeja de recubrimiento, se cargaron 25 g de comprimidos de valproato de sodio (100 mg de Depakene Tablet (marca registrada) Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.) y 225 g de comprimidos de placebo (para aumentar el volumen), y los comprimidos de valproato de sodio se recubrieron con el agente de recubrimiento del ejemplo 1 (cobertura, 5% en peso).

Se estudiaron los perfiles de disolucion de comprimidos de valproato de sodio no recubiertos y de los comprimidos de valproato de sodio recubiertos obtenidos en el ejemplo 15. El ensayo de disolucion se llevo a cabo segun el segundo procedimiento de la Farmacopea Japonesa, 15s edicion, "Dissolution Test". En este procedimiento, se utilizo agua destilada como liquido de ensayo y los comprimidos se cargaron en 900 ml del liquido de ensayo. La solucion resultante se recogio con el tiempo y se sometio a un ensayo de cuantificacion en las siguientes condiciones de HPLC. Los cambios en el fndice de disolucion con el tiempo obtenidos como resultado se muestran en la figura 2.

<<Condiciones de HPLC>>

Fase movil: 50 mM de dihidrogeno fosfato de sodio/acetonitrilo = 5/5 (v/v)

Columna: Devolosil ODS-5 (4,6 x 150 mm)

Longitud de onda de deteccion: 210 nm

Tal como se muestra en la figura 2, se encontro que los comprimidos de valproato de sodio recubiertos obtenidos en el ejemplo 15 muestran un perfil de disolucion equivalente al de los comprimidos de valproato de sodio.

Se almacenaron a 25°C a una humedad relativa del 60% comprimidos de valproato de sodio no recubiertos y los comprimidos de valproato de sodio recubiertos obtenidos en el ejemplo 15, y se observaron sus cambios en la apariencia externa. Como resultado, los comprimidos de valproato de sodio (comprimidos nucleo para el ejemplo 15) mostraron delicuescencia despues de un dfa de almacenamiento debido a la absorcion de humedad, mientras que el ejemplo 15 no mostro ningun cambio en la apariencia externa, ni siquiera despues de seis semanas de almacenamiento.

(Ejemplo comparativo 15)

Utilizando el agente de recubrimiento dado a conocer en el documento de patente 2, se recubrieron los comprimidos de disgregacion oral del ejemplo de referencia 1. En agua destilada, se disolvieron 30 partes de PVA y 40 partes de lactosa, y se anadieron adicionalmente a la misma 27 partes de oxido de titanio (HA-R; Freund Corporation) y 3 partes de oxido ferrico rojo (Kishi Kasei Co., Ltd.), seguido de agitacion de la mezcla resultante utilizando un homogeneizador. Despues de anadir adicionalmente agua destilada a la misma, la mezcla se agito para obtener un agente de recubrimiento con un contenido en solidos del 10% en peso. En un dispositivo de recubrimiento de pelfcula, se cargaron 200 g de comprimidos de disgregacion oral producidos en el ejemplo de referencia 1 y el agente de recubrimiento se pulverizo sobre los mismos para preparar comprimidos recubiertos de disgregacion oral de 133,9 mg (cobertura, 3% en peso), cada uno de los cuales compuesto por un comprimido de 130 mg y un recubrimiento de 3,9 mg.

(Ejemplo comparativo 16)

El comprimido de disgregacion oral del ejemplo de referencia 1 se recubrio con un agente de recubrimiento preparado utilizando talco, que es un compuesto inorganico no expandible, en lugar de una arcilla expansiva. A agua destilada, se anadieron 70 partes de lactosa y 30 partes de talco (Victory Light SK-C; Shokozan Mining Co., Ltd.) y la mezcla resultante se agito utilizando un homogeneizador, seguido de filtracion a traves de un tamiz de 150 pm, para preparar un agente de recubrimiento con un peso de contenido en solidos del 4,5%. Se llevo a cabo el recubrimiento (cobertura, 3% en peso) mediante la misma operacion que en el ejemplo 1 para obtener un comprimido recubierto de disgregacion oral de 134,4 mg compuesto por un comprimido de 130 mg y un recubrimiento de 4,4 mg.

(Ejemplo comparativo 17)

El comprimido de disgregacion oral del ejemplo de referencia 1 se recubrio con el agente de recubrimiento dado a conocer en el documento de patente 3. A agua destilada, se anadieron 50 partes de trehalosa y 50 partes de talco, y la mezcla resultante se agito utilizando un homogeneizador, seguido por filtracion a traves un tamiz de 150 pm, para preparar un agente de recubrimiento con un peso de contenido en solidos del 5%. El recubrimiento (cobertura, 3% en peso) se llevo a cabo mediante la misma operacion que en el ejemplo 1 para obtener comprimidos recubiertos de disgregacion oral de 134,4 mg compuestos por un comprimido de 130 mg y un recubrimiento de 4,4 mg.

La tabla 5 muestra los comportamientos y las composiciones de recubrimiento de los comprimidos recubiertos de disgregacion oral obtenidos en los ejemplos comparativos 16 y 17.

(Medicion de la dureza del comprimido)

Los comprimidos de disgregacion oral obtenidos en el ejemplo de referencia 1 (comprimido nucleo) y los comprimidos recubiertos de disgregacion oral obtenidos en el ejemplo 1 (cobertura, 6% en peso) y en el ejemplo comparativo 15 (cobertura, 3% en peso) se sometieron a la medicion de la dureza del comprimido inmediatamente despues de la produccion, y la dureza del comprimido despues de almacenamiento a 402C al 75% de HR durante 5 dias, utilizando un medidor de dureza (Portable Checker PC-30; Okada Seiko Co., Ltd.) (tabla 6).

T l 1

(Medicion del grado de friabilidad)

Los comprimidos de disgregacion oral obtenidos en el ejemplo de referencia 1 (comprimido nucleo) y los comprimidos recubiertos de disgregacion oral obtenidos en el ejemplo 1 (cobertura, 6% en peso) se sometieron a la medicion del grado de friabilidad inmediatamente despues de la produccion y del grado de friabilidad despues del almacenamiento a 40°C al 75% de HR durante 5 dias, segun el procedimiento de ensayo para el grado de friabilidad descrito en la pagina F-131 de la Farmacopea japonesa, 15s Edicion, General Notices (tabla 7).

T l 71

(Medicion del coeficiente de permeabilidad al oxigeno)

Los coeficientes de permeabilidad al oxigeno de los recubrimientos formados con los agentes de recubrimiento del ejemplo 1 y de los ejemplos comparativos 15 y 17 se muestran en la tabla 8.

T l 1

Como resultado, se encontro que el ejemplo 1 tenia propiedades de barrera de gases frente a oxigeno en comparacion con los ejemplos comparativos 15 y 17.

(Ejemplo 16)

El agente de recubrimiento del ejemplo 1 se pulverizo repetidamente y se seco sobre una preparacion de pelicula de olopatadina (2,5 mg de pelicula de clorhidrato de olopatadina "Maruho"; Kyukyu Pharmaceutical Co., Ltd.) para formar un recubrimiento (grosor, 24 pm) en ambas caras.

(Ejemplo 17)

El agente de recubrimiento del ejemplo 1 se pulverizo repetidamente y se seco sobre una preparacion de pelicula de loratadina (pelicula OD de loratadina "KN"; Kobayashi Kako Co., Ltd.) para formar un recubrimiento (grosor, 24 pm) en ambas caras. El tiempo de disgregacion de esta preparacion de pelicula recubierta fue de 22 segundos y el tiempo de disgregacion de la parte de recubrimiento fue de 5 segundos.

(Evaluacion de las propiedades de barrera de la humedad del recubrimiento utilizando preparaciones de pelicula)

La preparacion de pelicula de olopatadina no recubierta (A), la preparacion de pelicula de loratadina (C), el ejemplo 16 (B) y el ejemplo 17 (D) se almacenaron a 40°C a una humedad relativa del 75%, y se observaron los cambios en la apariencia externa. La figura 3 muestra fotografias para la comparacion de su apariencia externa, las cuales se tomaron antes del almacenamiento y despues del almacenamiento durante 1 dia.

Como resultado, A y C mostraron cambios en la forma y capacidad de adherencia en las preparaciones de pelicula debido a la absorcion de humedad, mientras que B y D no mostraron ningun cambio en su apariencia externa y se pudieron manipular facilmente.

Tal como se muestra en las tablas 1 a 5, se encontro que los recubrimientos formados con los agentes de recubrimiento para una preparacion solida, segun los ejemplos 1 a 13, cada uno de los cuales contiene lactosa y una arcilla expansiva, pero que no contiene un polimero soluble en agua, en el que el peso de la arcilla expansiva es del 20% al 50% con respecto al peso del contenido en solidos, tenian mejores propiedades de disgregacion rapida en comparacion con los recubrimientos formados con las formulaciones de los ejemplos comparativos 1 a 14 y los ejemplos comparativos 16 y 17, y se encontro que no se generaban grietas en el recubrimiento, ni siquiera en casos en los que se almacenan en condiciones humidificadas a 40°C al 75% de HR. Tal como se muestra en la tabla 6, se encontro que estos recubrimientos eran capaces de suprimir notablemente la disminucion en la dureza del comprimido de comprimidos de disgregacion oral debido a la absorcion de humedad. Tal como se muestra en la tabla 7, se encontro que estos recubrimientos eran capaces de aumentar notablemente la resistencia a la friabilidad. Tal como se muestra en la figura 1, se encontro que estos recubrimientos tenian propiedades de barrera de gases destacables y eran capaces de mantener suficiente estabilidad durante la manipulacion de los preparados solidos que son inestables en presencia de agua. Tal como se muestra en la figura 3, se encontro que estos recubrimientos eran capaces de suprimir la capacidad de adherencia y los cambios de forma en preparaciones de pelicula debido a la absorcion de humedad, y de asegurar la facilidad de manipulacion. Y, tal como se muestra en la tabla 8, dado que un recubrimiento formado con el agente de recubrimiento de la presente invencion tiene propiedades de barrera de oxigeno destacables, se sugirio que el agente de recubrimiento era tambien util para preparaciones solidas que son inestables, no solo en presencia de agua, sino tambien en presencia de oxigeno.

APLICABILIDAD INDUSTRIAL

El agente de recubrimiento para una preparacion solida de la presente invencion y los recubrimientos y preparaciones solidas recubiertas formados con el mismo, pueden mejorar la facilidad de manipulacion de preparaciones solidas que son inestables en presencia de agua, y permitir envases de una sola dosis de comprimidos de disgregacion oral a los que envases de una sola dosis no habian sido aplicables. De este modo, en particular, se pueden potenciar los efectos terapeuticos de preparaciones farmaceuticas mediante la mejora de la complacencia de los pacientes con el farmaco.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Agente de recubrimiento para una preparacion solida, comprendiendo dicho agente de recubrimiento lactosa y una arcilla expansiva, pero que no comprende un polfmero soluble en agua, en el que el peso de dicha arcilla expansiva es del 20% al 50%, con respecto al peso del contenido en solidos.

2. Agente de recubrimiento, segun la reivindicacion 1, en el que dicha arcilla expansiva es bentonita o silicato de aluminio y magnesio.

3. Agente de recubrimiento, segun la reivindicacion 1 o 2, que comprende un sacarido seleccionado del grupo que comprende sacarosa, trehalosa, sorbitol, xilitol, maltitol, maltosa, lactitol, fructosa y glucosa.

4. Agente de recubrimiento, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el peso de dicha lactosa es del 10% al 70%, con respecto al peso del contenido en solidos.

5. Agente de recubrimiento, segun la reivindicacion 3, en el que el peso total de dicha lactosa y dicho sacarido es del 30% al 80%, con respecto al peso del contenido en solidos.

6. Agente de recubrimiento, segun cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que el peso de dicha arcilla expansiva : el peso de dicha lactosa = 1:0,5 a 1:4 y el peso de dicha arcilla expansiva : el peso de dicho sacarido = 1:0,2 a 1:4.

7. Recubrimiento formado con el agente de recubrimiento, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Recubrimiento, segun la reivindicacion 7, cuya disgregacion tiene lugar en la cavidad oral en menos de 18 segundos.

9. Preparacion solida recubierta, que comprende una preparacion solida, cuya superficie esta recubierta con el recubrimiento, segun la reivindicacion 7 u 8.

10. Preparacion solida recubierta, segun la reivindicacion 9, en la que el peso de dicho recubrimiento es del 2% al 10%, con respecto al peso de dicha preparacion solida.

11. Preparacion solida recubierta, segun la reivindicacion 9 o 10, que es un comprimido recubierto de disgregacion oral.