ES2901598T3

ES2901598T3 - Comprimido recubierto con película que tiene una alta estabilidad química del ingrediente activo

Info

Publication number: ES2901598T3
Application number: ES17775388T
Authority: ES
Inventors: Mitsuhiro Matono; Tetsuya Hayama
Original assignee: Intercept Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Intercept Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2016-03-31
Filing date: 2017-03-30
Publication date: 2022-03-23
Anticipated expiration: 2037-03-30
Also published as: AU2017244982A1; CN109195607A; US11331273B2; EP3437645A4; CA3019499A1; KR20180125573A; TW201735927A; IL262059A; US20200268671A1; WO2017170854A1; EP3437645A1; EP3437645B1; JPWO2017170854A1; JP6880000B2

Abstract

Un comprimido recubierto con película que contiene ácido obeticólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que contiene: (a) un comprimido no recubierto que contiene ácido obeticólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) una base de película en la superficie de dicho comprimido no recubierto, que tiene una capa de recubrimiento que no contiene sustancialmente un plastificante o que contiene al menos un tipo de plastificante específico, donde el plastificante se selecciona de un grupo que consiste en: citrato de trietilo, éster de ácido graso de glicerina, propilenglicol, triacetina, éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, glicerina concentrada y éster de ácido graso de sorbitán.

Description

DESCRIPCIÓN

Comprimido recubierto con película que tiene una alta estabilidad química del ingrediente activo

Campo técnico

La presente invención se refiere a un comprimido recubierto con película que tiene una alta estabilidad química del ingrediente activo que contiene como ingrediente activo el agonista de FXR ácido obeticólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde la proliferación de dímeros de ácido obeticólico que se generan fácilmente como impurezas es inhibido.

Antecedentes de la invención

El ácido obeticólico (también conocido como INT-747 o DSP-1747), representado por la fórmula química que se muestra a continuación, es un ligando que activa el receptor farnesoide X (FXR por sus siglas en inglés), es decir, un compuesto que actúa farmacológicamente como agonista de FXR.

- que se ha mostrado prometedor para su uso en el tratamiento de NASH, PBC, etc. (Documentos de patente 1 y 2).

El documento de patente 1 describe que la administración oral de compuestos de ácido obeticólico es preferible para la prevención y el tratamiento de enfermedades y síntomas mediados por FXR, con ejemplos de formulaciones orales que incluyen comprimidos, cápsulas, cápsulas de obleas y pastillas, pero no proporciona ninguna descripción con respecto a un comprimido recubierto con película que contiene ácido obeticólico.

El documento de patente 2 describe una formulación de comprimido que contiene 1 a 25 mg de ácido obeticólico, con cada comprimido que contiene 1 a 25 mg de ácido obeticólico, 157 a 185 mg de celulosa microcristalina, 12 mg de almidón glicolato de sodio, 2 mg de estearato de magnesio, 4 mg de dióxido de silicio coloidal y material de recubrimiento de 8 mg (Opadry II®); es decir, dicho documento da a conocer un comprimido recubierto con película específica. Además, el documento describe que el ácido obeticólico en bruto contiene dímeros de ácido obeticólico (denominados "Impureza 6", "ácido 3a (3 a, 7 a-dihidroxi-6 a-etil-5p-colan-24-oiloxi) -7a-hidroxi -6a-etil-5p- 3-colan-24-oico ", y "dímero 6 ECDCA" en el documento de patente 2) como una de varias impurezas generadas durante el proceso de fabricación.

En los últimos años, instituciones médicas como hospitales y farmacias dispensadoras han empezado a emplear activamente un esquema de mejora de la adherencia a la medicación mediante el cual los diferentes medicamentos que toma un solo paciente durante un período de tiempo determinado se colocan en un solo paquete para evitar la repetición o administración errónea, a veces denominada "dispensación de un solo paquete", y dicho esquema se considera actualmente particularmente importante en el campo médico en Japón. Como resultado, durante un cierto período de tiempo que se extiende desde que se retira un medicamento recetado de su embalaje original u hoja de PTP hasta que el paciente toma el medicamento, el medicamento puede estar expuesto a condiciones de humedad que no son óptimas para el almacenamiento. Dados los antecedentes y las necesidades médicas anteriores, actualmente existe un fuerte deseo dentro del campo médico de una preparación oral que muestre una excelente estabilidad química del ingrediente activo, donde la preparación oral no se degrade o deteriore debido a la descomposición, etc., incluso cuando se almacene bajo condiciones excesivamente húmedas (por ejemplo, bajo condiciones de prueba severas como condiciones abiertas: 40 °C, 75% HR (humedad relativa)).

Documentos del arte previo

Documentos de patente

Documento de patente 1 JP 4021327 B2

Documento de patente 2 WO 2013/192097 (JP 2015-52162 A)

Breve descripción de la invención

Problema que la invención busca resolver

El objetivo de la presente invención es la provisión de un comprimido recubierto con película que tiene una alta estabilidad química del ingrediente activo que contiene como ingrediente activo ácido obeticólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más específicamente, el objetivo es la provisión de un comprimido recubierto con película que contiene ácido obeticólico que inhibe la generación rápida y la proliferación significativa de dímeros de ácido obeticólico que constituyen una impureza de ácido obeticólico que se genera fácilmente.

Medios para resolver el problema

Tras diligentes investigaciones destinadas a resolver el problema mencionado anteriormente, los inventores descubrieron que el problema podría resolverse por los siguientes medios.

Específicamente, la invención es la siguiente.

[1] Un comprimido recubierto con película que contiene ácido obeticólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que contiene:

(a) un comprimido no recubierto que contiene ácido obeticólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y

(b) una base de película en la superficie de dicho comprimido no recubierto, que tiene una capa de recubrimiento que no contiene sustancialmente un plastificante o que contiene al menos un tipo de plastificante específico, donde el plastificante se selecciona de un grupo que consiste en: citrato de trietilo, éster de ácido graso de glicerina, propilenglicol, triacetina, éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, glicerina concentrada y éster de ácido graso de sorbitán.

[2] Un comprimido recubierto con película como se especifica en [1], que tiene una capa de recubrimiento que no contiene sustancialmente un plastificante.

[3] Un comprimido recubierto con película como se especifica en [1] que tiene una capa de recubrimiento que contiene al menos un tipo de plastificante específico, donde el plastificante se selecciona de un grupo que consiste en: citrato de trietilo, éster de ácido graso de glicerina, propilenglicol, triacetina, éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, glicerina concentrada y éster de ácido graso de sorbitán.

[5] Un comprimido recubierto con película como se especifica en cualquiera de [1] o [3], donde el éster de ácido graso de sorbitán es sesquioleato de sorbitán o monolaurato de sorbitán.

[6] Un comprimido recubierto con película como se especifica en cualquiera de [1] y [3] a [5], donde el éster de ácido graso de sorbitán es sesquioleato de sorbitán.

[7] Un comprimido recubierto con película como se especifica en cualquiera de [1] y [3] a [6], donde el plastificante específico se selecciona de un grupo que consiste en citrato de trietilo, éster de ácido graso de glicerina, propilenglicol, triacetina y éster de ácido graso de polioxietilensorbitán.

[8] Un comprimido recubierto con película como se especifica en cualquiera de [1] y [3] a [7], donde el éster de ácido graso de glicerina es monoestearato de glicerilo.

[9] Un comprimido recubierto con película como se especifica en cualquiera de [1] y [3] a [8], donde el plastificante específico se selecciona de un grupo que consiste en citrato de trietilo, propilenglicol, triacetina y éster de ácido graso de polioxietilensorbitán.

[10] Un comprimido recubierto con película como se especifica en cualquiera de [1] y [3] a [9], donde el éster de ácido graso de polioxietilensorbitán es monooleato de polioxietilensorbitán.

[11] Un comprimido recubierto con película como se especifica en cualquiera de [1] y [3] a [10], donde el plastificante específico se selecciona de un grupo que consiste en citrato de trietilo, propilenglicol y triacetin.

[12] Un comprimido recubierto con película como se especifica en cualquiera de [1] y [3] a [11], donde el plastificante específico es citrato de trietilo.

[13] Un comprimido recubierto con película como se especifica en cualquiera de [1] y [3] a [12], donde la cantidad de plastificante específico incluido es de 0,1 a 30% en peso.

[14] Un comprimido recubierto con película como se especifica en [1] o [2], donde una capa de recubrimiento que no incluye sustancialmente un plastificante incluye al menos un tipo de base de película seleccionada de un grupo que consiste en hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, metil celulosa, etilcelulosa, resina a base de alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y copolímero de ácido metacrílico.

[15] Un comprimido recubierto con película como se especifica en cualquiera de [1], [2] y [14], donde una capa de recubrimiento que no incluye sustancialmente un plastificante incluye al menos un tipo de base de película seleccionada de un grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa y resina a base de alcohol polivinílico.

[16] Un comprimido recubierto con película como se especifica en [14] o [15], donde la resina a base de alcohol polivinílico es cualquiera de alcohol polivinílico, un derivado de alcohol polivinílico, un copolímero de alcohol polivinílico o una mezcla de los mismos.

[17] Un comprimido recubierto con película como se especifica en cualquiera de [14] a [16], donde la resina a base de alcohol polivinílico es alcohol polivinílico.

[18] Un comprimido recubierto con película como se especifica en cualquiera de [1], [2], [14] y [15], donde una capa de recubrimiento que no incluye sustancialmente un plastificante incluye una base de película de hidroxipropilmetilcelulosa.

[19] Un comprimido recubierto con película como se especifica en cualquiera de [1], [2] y [14] a [18], donde la cantidad de base de película incluida es del 30 al 100% de la capa de recubrimiento en peso.

[20] Un comprimido recubierto con película como se especifica en cualquiera de [1] y [3] a [13], donde una capa de recubrimiento que incluye al menos un tipo del plastificante específico mencionado anteriormente incluye al menos un tipo de base de película seleccionada de un grupo que consiste de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, resina a base de alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y copolímero de ácido metacrílico.

[21] Un comprimido recubierto con película como se especifica en cualquiera de [1], [3] a [13] y [20], donde una capa de recubrimiento que incluye al menos un tipo del plastificante específico mencionado anteriormente incluye al menos un tipo de base de película seleccionada de un grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa y resina a base de alcohol polivinílico.

[22] Un comprimido recubierto con película como se especifica en [20] o [21], donde la resina a base de alcohol polivinílico es cualquiera de alcohol polivinílico, un derivado de alcohol polivinílico, un copolímero de alcohol polivinílico o una mezcla de los mismos.

[23] Un comprimido recubierto con película como se especifica en cualquiera de [20] a [22], donde la resina a base de alcohol polivinílico es alcohol polivinílico.

[24] Un comprimido recubierto con película como se especifica en cualquiera de [1], [3] a [13], [20] y [21], donde una capa de recubrimiento que incluye al menos un tipo de plastificante específico mencionado anteriormente incluye una base de película de hidroxipropilmetilcelulosa.

[25] Un comprimido recubierto con película como se especifica en cualquiera de [20] a [24], donde la cantidad de base de película incluida es del 30 al 98% de la capa de recubrimiento en peso.

Efectos ventajosos de la invención

Específicamente, para la aplicación de la dispensación de un solo paquete que se necesita para mejorar la adherencia a la medicación, lo cual es muy deseado en el campo médico, el diseño de una preparación oral que demuestra una estabilidad química superior del ingrediente activo incluso cuando se almacena en condiciones húmedas (p. ej., bajo condiciones de prueba severas como condiciones abiertas: se requiere 40 °C, 75% HR (humedad relativa)).

Los resultados de una investigación realizada por los inventores de la presente invención mostraron que los comprimidos que contienen ácido obeticólico como se describe en el Documento de Patente 2 son particularmente susceptibles de generar, y muestran un aumento significativo en, dímeros de ácido obeticólico que se han descrito como un tipo de impureza que se origina a partir del material farmacéutico en bruto cuando dichos comprimidos se almacenan en condiciones abiertas a 40 °C y 75% de HR. Cabe señalar que los dímeros de ácido obeticólico se conocen como un tipo de impureza que se produce muy fácilmente y que se genera y prolifera si está en cantidades relativamente pequeñas incluso cuando el ácido obeticólico se almacena en condiciones similares completamente como un material farmacéutico en bruto. Con el fin de responder de forma fiable a las necesidades de dispensación de un solo paquete, es necesario suprimir el aumento significativo de impurezas de dímero de ácido obeticólico generadas fácilmente que pueden producirse en las preparaciones de fármacos. Es decir, el descubrimiento de una preparación oral que muestra una estabilidad química superior para el ácido obeticólico que hace posible suprimir adicionalmente la proliferación de dímeros de ácido obeticólico más allá de las preparaciones descritas en el Documento de Patente 2 constituyó un problema importante abordado por la presente invención.

Además, de acuerdo con las pautas de ICH y Q3B "Pautas sobre impurezas en productos farmacéuticos que contienen nuevos ingredientes activos", el valor umbral que se necesita para confirmar la seguridad de los productos de degradación de una nueva formulación depende de la dosis diaria máxima del nuevo ingrediente activo y, por ejemplo, cuando la dosis diaria máxima para un nuevo ingrediente activo es de 10 mg a 100 mg, "ingesta diaria total de 0,5% o 200 mg, el que sea menor" se considera un umbral adecuado. Para cumplir con estas pautas, por supuesto, es preferible reducir la producción de productos de descomposición en la mayor medida posible, y teniendo en cuenta la fecha de caducidad real de las preparaciones farmacéuticas proporcionadas en la práctica clínica, más específicamente una concentración de producto de descomposición que no no exceda el 0,5% incluso cuando se almacena en condiciones húmedas (por ejemplo, en condiciones de prueba severas como condiciones abiertas: 40 °C, 75% HR (humedad relativa) sostenida durante, por ejemplo, 1 mes (1 M) o 3 meses (3 M)) se utiliza como una regla práctica y realista. En otras palabras, en el contexto de la presente invención, un problema específico era la limitación de la producción del dímero de ácido obeticólico del producto de descomposición primario en la preparación de ácido obeticólico antes mencionada a menos del 0,5% en las condiciones anteriores.

Los inventores de la presente invención llevaron a cabo estudios extensos para resolver el problema anterior y, al hacerlo, descubrieron que un cierto plastificante de uso general (polietilenglicol) que típicamente sirve como base de película para estabilizar ingredientes activos era responsable de promover la proliferación de dímeros de ácido obeticólico en la preparación farmacéutica descrita en el Documento de Patente 2. También se realizaron más investigaciones con respecto a los componentes de recubrimiento de película, y se determinó que una preparación farmacéutica de acuerdo con la presente invención que se caracterizaba porque comprendía un componente de recubrimiento de película diferente de la preparación farmacéutica descrita en el Documento de Patente 2 y porque no se usaba sustancialmente un plastificante o que se utilice un tipo específico de plastificante es capaz de limitar la generación y proliferación de dímeros de ácido obeticólico. La presente invención ha permitido proporcionar una preparación oral y, en particular, un comprimido recubierto con película, que incluye como ingrediente activo ácido obeticólico y que demuestra una estabilidad química superior para dicho ingrediente activo. En una realización preferida de la presente invención, incluso cuando se almacena en condiciones húmedas (por ejemplo, 40 °C y 75% de HR, abierto por 1 M o 3 M), se producen fácilmente impurezas (productos de descomposición primarios) que son dímeros de ácido obeticólico en preparaciones del ácido obeticólico se puede limitar a menos del 0,5%.

El comprimido recubierto con película de acuerdo con la presente invención demuestra un nivel de estabilidad que es significativamente mejor que los comprimidos recubiertos con película que contienen un plastificante típico. Por lo tanto, el comprimido recubierto con película de acuerdo con la presente invención puede almacenarse en un estado donde no esté empacado individualmente (por ejemplo, empacado de PTP, etc.), lo que también hace posible el denominado empacado a granel. Por lo tanto, el comprimido recubierto con película de acuerdo con la presente invención se puede recetar al paciente en forma de un paquete simple (por ejemplo, empaquetado con papel glassine, papel para empacar medicamentos) o un paquete de dosis para cada momento de administración.

Modo de realización de la invención

La presente invención se describe con más detalle a continuación.

La primera realización de la presente invención es un comprimido recubierto con película que tiene una capa de recubrimiento (en lo sucesivo denominada recubrimiento de película, membrana de recubrimiento de película, capa de recubrimiento de película o simplemente como capa de recubrimiento) que no incluye sustancialmente un plastificante y que incluye una base de película en la superficie de un comprimido no recubierto que contiene ácido obeticólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El comprimido recubierto con película antes mencionada demuestra una ventaja en que la degradación del ingrediente activo ácido obeticólico es limitada y / o la producción de la impureza fácilmente generada dímero de ácido obeticólico es limitada incluso cuando se almacena durante un tiempo prolongado sin empaques protectores como el empaque de aluminio.

Para el comprimido recubierto con película al que se le ha aplicado un recubrimiento de película, se incluye un plastificante de uso general en un recubrimiento de película típico y dicho plastificante de uso general normalmente se considera que no es fácilmente reactivo con el ingrediente activo o el recubrimiento de película por sí mismo, se considera más generalmente capaz de estabilizar el ingrediente activo. Esto se debe a que para un comprimido recubierto con película, el ingrediente activo contenido en el comprimido sin recubrimiento solo está en contacto bidimensional con el plastificante de uso general contenido en el recubrimiento con película en una parte muy limitada, es decir, la interfaz de los dos elementos, y dentro del comprimido sin recubrimiento los dos elementos no están en un estado en el que estén en contacto mixto en una configuración tridimensional, y la capa de recubrimiento de película funciona como una película protectora que cubre la parte exterior, evitando la entrada de humedad o luz a la porción de comprimido sin recubrimiento. Sin embargo, de acuerdo con una investigación realizada por los inventores de la presente invención, es sorprendentemente un plastificante de uso general - más específicamente, polietilenglicol - contenido en la capa de recubrimiento de película que típicamente debería contribuir a la estabilidad del ingrediente activo, que promueve la proliferación de dímeros de ácido obeticólico como se describió anteriormente. Se determinó que el contacto entre el plastificante de uso general (polietilenglicol) incluido en el recubrimiento de película de dicha preparación farmacéutica y el ácido obeticólico contenido en el comprimido no recubierto en la interfase extremadamente limitada entre dichos dos elementos como se describió anteriormente promovió sorprendentemente significativamente la generación de dímeros de ácido obeticólico. Específicamente, se determinó que, por ejemplo, como se muestra en los siguientes ejemplos (Ejemplos comparativos 1 y 2), en condiciones húmedas (por ejemplo, 40 °C y 75% de HR abierto durante 1 M o 3 M) una preparación farmacéutica que contenía ácido obeticólico en el comprimido sin recubrimiento así como el plastificante de uso general mencionado anteriormente (polietilenglicol) en el recubrimiento de película mostró la generación de dímeros de ácido obeticólico a un nivel que excedía en gran medida el valor de referencia (por ejemplo, 0,5%).

Con base en el descubrimiento anterior, los inventores de la presente invención determinaron que cuando el recubrimiento se realiza usando una capa de recubrimiento que no incluye sustancialmente plastificante que típicamente se incluye en una capa de recubrimiento (recubrimiento de película), la producción de dímeros de ácido obeticólico es inhibido incluso durante el almacenamiento a largo plazo (primera realización). Más específicamente, por ejemplo, como se muestra en los siguientes ejemplos, los comprimidos recubiertos con película producidos cubriendo un comprimido no recubierto que contiene ácido obeticólico con una capa de recubrimiento que no incluye plastificante muestran una inhibición de la generación de dímeros de ácido obeticólico por debajo del valor de referencia (p. ej. , 0,5%) incluso en condiciones extremas de alta humedad (p. ej., 40 °C y 75% de HR, abierto durante 1 M o 3 M).

Además, los inventores de la presente invención también determinaron mediante un estudio adicional que existe un plastificante preferido específico que inhibe la generación de dímeros de ácido obeticólico.

La segunda realización de la presente invención es una comprimido recubierto con película que tiene una capa de recubrimiento que incluye al menos un tipo de plastificante específico y que incluye una base de película en la superficie de un comprimido no recubierto que contiene ácido obeticólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para la comprimido recubierto con película antes mencionado, un plastificante específico descubierto por los inventores de la presente invención (denominado "plastificante específico" en esta memoria descriptiva) se agrega a la capa de recubrimiento, asegurando así que el proceso de recubrimiento se pueda realizar sin problemas y se confiere plasticidad a la membrana de recubrimiento de película de manera que se reduce el desprendimiento de la película en el comprimido recubierto con película y se limita la degradación del ingrediente activo ácido obeticólico y / o la producción de la impureza fácilmente generada dímero de ácido obeticólico es limitada incluso cuando se almacena durante mucho tiempo sin empaques de protección como los de aluminio. En lo que respecta a la estabilidad química del ingrediente activo, más específicamente, por ejemplo, como se muestra en los siguientes ejemplos, los comprimidos recubiertos con película producidos cubriendo un comprimido no recubierto que contiene ácido obeticólico con una capa de recubrimiento que incluye un plastificante específico muestran una inhibición de la generación de dímeros de ácido obeticólico por debajo del valor de referencia (p. ej. , 0,5%) incluso en condiciones extremas de alta humedad (p. ej., 40 °C y 75% de HR, abierto durante 1 M o 3 M).

Además, la segunda realización de la invención, que asegura que el proceso de recubrimiento antes mencionado se puede realizar sin problemas al tiempo que limita el desprendimiento de la película, etc., y que no impide la producción, es una realización más preferible en comparación con la primera realización descrita anteriormente.

Ingrediente activo

(a) Ácido obeticólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Como se usa en la presente memoria descriptiva, "ácido obeticólico" se refiere a un compuesto que tiene la siguiente estructura química.

Otros nombres químicos, nombres y abreviaturas de ácido obeticólico incluyen ácido 6a-etil-3a, 7a-dihidroxi-5p-colan-24-oico, ácido 3a,7a-dihidroxi-6a-etil-5p-colan- 24-oico, ácido 6a-etilquenodesoxicólico, 6-etil-CDCA, 6ECDCA, ácido colan-24-oico, 6-etil-3,7-dihidroxi-(3a,5p,6a,7a) - OCA, DSP -1747 e INT-747. El número de registro CAS del ácido obeticólico es 459789-99-2. Este término abarca todas las formas de ácido obeticólico (p. ej., polimorfismos amorfo, cristalino y varios cristales).

En el contexto de la presente invención, el ácido obeticólico se trata como un compuesto ácido, y los ejemplos de "sales farmacéuticamente aceptables de ácido obeticólico" incluyen sales inorgánicas (tales como sales de sodio, potasio, litio, bario, calcio y magnesio) y sales orgánicas (tales como sales de piridinio, picolinio y trietilamonio).

Además, en el contexto de la presente invención, el ácido obeticólico o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo incluyen solvatos del mismo. Los ejemplos de disolventes que pueden usarse para formar solvatos incluyen, pero no se limitan a, agua así como disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como etanol, acetona, acetato de etilo y hexano.

En el contexto de la presente invención, el ácido obeticólico (forma libre) es particularmente preferido como ácido obeticólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En el contexto de la presente invención, se prefiere particularmente el ácido obeticólico amorfo (también denominado forma amorfa o no cristalina).

En el contexto de la presente invención, se puede moler ácido obeticólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo hasta un tamaño de partícula deseado antes de que se produzcan las partículas, según sea necesario. La molienda se realiza mediante métodos habituales, como la molienda con un molino pulverizador y también se pueden utilizar partículas extremadamente finas. Por ejemplo, el diámetro de las partículas que representan ~ 90% de partículas en volumen (D90) puede ser ~ 100 mm, y el diámetro medio de partículas en volumen (50% de tamaño de partículas; D50) puede variar, por ejemplo, desde 0,1 a 20 mm o, preferiblemente, desde 1 a 10 mm. Cuando la preparación está en forma de comprimidos, la cantidad de ácido obeticólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo añadida, basada en el peso total del comprimido, puede seleccionarse, por ejemplo, dentro de un intervalo de 0,1 a 50% en peso, o, preferiblemente, dentro de un intervalo de 1 a 30% en peso, y se prefiere particularmente un intervalo de 3 a 20% en peso. Además, cuando la preparación está en forma de comprimidos, por ejemplo, la cantidad de ácido obeticólico o sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluida por comprimido puede variar de 0,1 a 160 mg, 1 a 80 mg o, preferiblemente, 2,5 a 40 mg o 2,5 a 50 mg, con intervalos de 2,5 a 20 mg, de 5 a 20 mg, de 2,5 a 25 mg y particularmente preferido de 5 a 25 mg. Alternativamente, los comprimidos pueden estar en forma de, por ejemplo, comprimidos de 1 mg, comprimidos de 1,25 mg, comprimidos de 2 mg, comprimidos de 2,5 mg, comprimidos de 5 mg, comprimidos de 10 mg, comprimidos de 12,5 mg,

comprimidos de 20 mg, comprimidos de 25 mg, comprimidos de 40 mg, comprimidos de 50 mg, comprimidos de 80 mg o comprimidos de 100 mg, con preferiblemente comprimidos de 2,5 mg, comprimidos de 5 mg, comprimidos de 10 mg, comprimidos de 20 mg, comprimidos de 25 mg, comprimidos de 40 mg y comprimidos de 50 mg. En particular, se prefieren comprimidos de 25 mg.

Impurezas generadas fácilmente

"Dímero de ácido obeticólico" se refiere a cualquier compuesto que tenga la siguiente estructura química.

El documento de patente 2 (JP 2015-52162 A) proporcionado anteriormente describe un método para la producción de ácido obeticólico y también describe que el ácido obeticólico en bruto producido a través de dicho método contiene dímeros de ácido obeticólico (referidos como "Impureza 6", "ácido 3a (3a, 7a-dihidroxi-6a-etil-5p-colan-24-oiloxi) -7a-hidroxi-6aetil-5p-colan-24-oico", y "dímero 6 ECDCA" en el documento de patente 2) como una de las seis impurezas generadas durante el proceso de fabricación. El hecho que dicha impureza se genere fácilmente (es decir, una impureza que se genere fácilmente) durante el almacenamiento, así como la preparación de fármacos en bruto y preparaciones farmacéuticas no ha sido previamente divulgado y fue descubierto por primera vez por los inventores de la presente invención como un problema a resolver resuelto por la presente invención.

Capa de cobertura (recubrimiento de película)

Agente de recubrimiento de película

El comprimido según la presente invención se caracteriza porque está sujeto a un recubrimiento de película específico, es decir, se forma una capa de recubrimiento específica. Los comprimidos sujetos a dicho recubrimiento de película (para los que se forma una capa de recubrimiento) se denominan comprimidos recubiertos con película (también denominados comprimidos FC en la descripción de la presente solicitud). Los agentes de recubrimiento de película utilizados para el recubrimiento de película generalmente incluyen aquellos que combinan una base de película como hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, resinas a base de alcohol polivinílico (incluidos alcoholes polivinílicos, derivados de alcohol polivinílico y copolímeros de alcohol polivinílico), copolímero de ácido metacrílico L , copolímero de ácido metacrílico LD, copolímero de ácido metacrílico S, copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS o copolímero de metacrilato de metilo-acrilato de etilo y un plastificante tal como propilenglicol, triacetina, citrato de trietilo, glicerina concentrada o éster de ácido graso de glicerina.

En el contexto de la presente invención, "plastificante" se refiere a un aditivo que imparte flexibilidad al impartir plasticidad a un material, y generalmente se refiere a todos los plastificantes de uso común. Por ejemplo, plastificante se refiere a un aditivo con la designación "plastificante" bajo "aplicaciones" en el Diccionario de Aditivos Farmacéuticos de 2007 con ejemplos específicos que incluyen adipato de dioctilo, poliéster de ácido adípico, aceite de soja epoxidado, diéster de ácido epoxihexahidroftálico, Karion 83, citrato de trietilo, glicerina, éster de ácido graso de glicerina, aceite de sésamo, resina de acetato de vinilo, mezclas de dimetilpolisiloxano / dióxido de silicio, D-sorbitol, triglicéridos de ácidos grasos de cadena media, soluciones de alcohol de azúcar derivadas de almidón de maíz, triacetina, glicerina concentrada, aceite de ricino, fitosterol, ftalato de dietilo, ftalato de dioctilo, ftalato de dibutilo, butil ftalil butil glicolato, propilenglicol, polioxietilen (105) polioxipropilen (5) glicol, polisorbato 80, polietilenglicol (ejemplos de polietilenglicol incluyen Macrogol 400, Macrogol 600, Macrogol 1500, Macrogol 4000, Macrogol 6000, etc.), miristato de isopropilo, mezclas de aceite de semilla de algodón / aceite de soja, monoestearato de glicerilo, isopropilo linoleato, parafina líquida, etc.

“No contiene plastificante” indica que ninguno de los plastificantes antes mencionados o los siguientes plastificantes específicos están incluidos en la capa de revestimiento.

"No contiene sustancialmente plastificante" indica que no se incluye plastificante en la capa de recubrimiento, o que la cantidad incluida no es suficiente para funcionar como plastificante en general o no confiere plasticidad a la capa de recubrimiento. Más específicamente, la cantidad de plastificante incluida en la capa de recubrimiento correspondiente a "no contiene sustancialmente plastificante" (límite superior) es, por ejemplo, menos del 1% en peso, preferiblemente menos del 0,1% en peso.

La presente invención se caracteriza porque se prefiere el uso de un plastificante específico como se describe a continuación y se prefiere una base de película como se describe a continuación.

(b) Plastificante específico

El "plastificante específico" se selecciona de citrato de trietilo, éster de ácido graso de glicerina, propilenglicol, triacetina, éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, glicerina concentrada y éster de ácido graso de sorbitán. Estos compuestos se incluyen generalmente en preparaciones farmacéuticas como plastificantes. Adicionalmente, algunos de estos compuestos se incluyen en preparaciones como emulsionantes, dispersantes, abrillantadores, estabilizadores, tensioactivos, etc.

Por lo tanto, al menos un tipo de plastificante específico, donde el plastificante se selecciona de un grupo que consiste en citrato de trietilo, éster de ácido graso de glicerina (incluido monoestearato de glicerilo), propilenglicol, triacetina, éster de ácido graso de polioxietilensorbitán (incluido monooleato de polioxietilensorbitán, glicerina concentrada y éster de ácido graso de sorbitán (incluyendo sesquioleato de sorbitán y monolaurato de sorbitán) deben incluirse preferiblemente en la capa de recubrimiento. Al hacerlo, se inhibe aún más la generación de dímeros de ácido obeticólico y, en comparación con cuando no se usa un plastificante, el recubrimiento en el momento de la producción se realiza sin problemas y se confiere plasticidad a la capa de recubrimiento, lo que limita el desprendimiento de la película sobre el comprimido recubierto con película. Los ejemplos preferibles incluyen citrato de trietilo, éster de ácido graso de glicerina (que incluye monoestearato de glicerilo), propilenglicol, triacetina, éster de ácido graso de polioxietilensorbitán (que incluye monooleato de polioxietilensorbitán), mientras que citrato de trietilo, propilenglicol, triacetina, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán (incluyendo monooleato de polioxietilen sorbitano) son más preferibles y son particularmente preferibles citrato de trietilo, propilenglicol y triacetina.

El éster de ácido graso de glicerina especificado anteriormente no está limitado de ninguna manera en particular siempre que sea un éster de ácido graso de glicerina, con ejemplos que incluyen monolaurato de glicerilo, monomiristato de glicerilo, monopalmitato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerilo, etc., y es particularmente preferible el monoestearato de glicerilo. El éster de ácido graso de polioxietilensorbitán especificado anteriormente no está limitado de ninguna manera en particular, siempre que sea un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, con ejemplos que incluyen monolaurato de polioxietilensorbitano, monomiristato de polioxietilensorbitán, monopalmitato de polioxietilensorbitán, monoestearato de polioxietilensorbitan, monooleato de polioxietilensorbitán , etc., y es particularmente preferible el monooleato de polioxietilensorbitán (también denominado polisorbato 80). El éster de ácido graso de sorbitán especificado anteriormente no está limitado de ninguna manera en particular siempre que sea un éster de ácido graso de sorbitán, y ejemplos del mismo incluyen sesquioleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, monomiristato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, monooleato de sorbitán y son preferibles el sesquioleato de sorbitán y el monolaurato de sorbitán, y es particularmente preferible el sesquioleato de sorbitán.

La cantidad del plastificante o plastificantes anteriores incluidos en la capa de recubrimiento varía de, por ejemplo, 0,1 a 30% en peso, con un intervalo de 1 a 25% en peso preferido y un intervalo de 1 a 15% en peso particularmente preferido.

La siguiente sección proporciona ejemplos de componentes que pueden estar contenidos en una capa de recubrimiento que no contiene (sustancialmente) el plastificante o plastificantes mencionados anteriormente, así como componentes contenidos en una capa de recubrimiento distinta del plastificante o plastificantes especificados.

(c) Base de Película

Los ejemplos de bases de película incluyen derivados de celulosa como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), etilcelulosa (EC), etc., polímeros vinílicos como resina a base de alcohol polivinílico (PVA), polivinil pirrolidona (PVP), etc., y polímeros acrílicos tales como copolímero de ácido metacrílico, etc. Los ejemplos preferibles incluyen hidroxipropilmetilcelulosa y una resina a base de alcohol polivinílico (incluidos alcoholes polivinílicos, derivados de alcohol polivinílico y copolímeros de alcohol polivinílico), incluso más preferible los ejemplos incluyen hidroxipropilmetilcelulosa y alcohol polivinílico, y los ejemplos aún más preferidos incluyen hidroxipropilmetilcelulosa. Para una capa de recubrimiento que no incluye plastificante o una capa de recubrimiento que no incluye sustancialmente plastificante, la concentración de base de película en la capa de recubrimiento varía de aproximadamente 5 a aproximadamente 100% en peso, siendo preferible aproximadamente 30 a aproximadamente 100% en peso y particularmente preferible aproximadamente 30 a 98% en peso. Además, para una capa de recubrimiento que incluye un plastificante específico, la concentración varía de aproximadamente 5 a aproximadamente 99,9% en peso, preferible con aproximadamente 30 a aproximadamente 98% en peso y particularmente preferible aproximadamente 30 a aproximadamente 93% en peso.

Las resinas a base de alcohol polivinílico se refieren a alcohol polivinílico (PVA), derivados de alcohol polivinílico y copolímeros de alcohol polivinílico, y generalmente se pueden usar tipos disponibles comercialmente. Ejemplos de preparaciones específicas de alcohol polivinílico vendidas comercialmente incluyen Gohsenol® EG-03P, e G-05p , EG-18P, EG-22P, EG-30P, EG-40P, EG-48p , EG-05PW, EG-30PW y EG-40 PW. Ejemplos de preparaciones de copolímeros de alcohol polivinílico comercialmente vendidas incluyen Kollicoat® IR, un copolímero de injerto de alcohol polivinílicopolietilenglicol producido por BASF. Ejemplos de preparaciones de derivados de alcohol polivinílico vendidas comercialmente incluyen los copolímeros de alcohol polivinílico POVACOAT® Tipo F, Tipo R y Tipo L producidos por Daido Chemical Corporation.

El alcohol polivinílico se produce habitualmente polimerizando acetato de vinilo, que luego se saponifica total o parcialmente. El alcohol polivinílico como se especifica en los Estándares de Excipientes Farmacéuticos de Japón, por ejemplo, puede usarse en la presente invención; los productos completamente saponificados se definen como que tienen un grado de polimerización de al menos 97% en moles, mientras que los productos parcialmente saponificados se definen como que tienen un grado de polimerización de 79 a 96% en moles. El grado de saponificación del alcohol polivinílico usado en la presente invención no está sujeto a ninguna limitación particular, pero se prefiere el uso de productos parcialmente saponificados. La viscosidad del alcohol polivinílico utilizado en la presente invención tampoco está particularmente limitada, pero la viscosidad a 20 °C en una solución acuosa al 4% en peso varía preferiblemente de 2 a 40 mPa s, más preferible con un intervalo de 3 a 30 mPa s, aún más preferible un intervalo de 4 a 20 mPa s y más preferible un intervalo de 4,5 a 6 mPas. La viscosidad es el valor que se determina mediante el método descrito en la Decimosexta Edición de la Farmacopea Japonesa, Pruebas, Procesos y Aparatos Generales, 2. 53 Determinación de la viscosidad, método 1: Medición de la viscosidad mediante viscosímetro de tubo capilar.

Los ejemplos de componentes que pueden añadirse a la capa de recubrimiento distintos de la base de película y el plastificante específico incluyen, por ejemplo, agentes colorantes como óxido de titanio y sesquióxido de hierro (concentración en la capa de recubrimiento: aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% por peso), agentes antiadherentes como talco (concentración en la capa de recubrimiento: aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso), abrillantadores como ácido silícico anhidro y cera de carnauba (concentración en la capa de recubrimiento: aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10% en peso) etc.

La capa de recubrimiento se puede formar rociando una composición líquida (líquido de recubrimiento) preparada seleccionando y disolviendo o suspendiendo uno o dos o más tipos de base de película (o base de película así como plastificante específico) como se especifica anteriormente en agua o un disolvente orgánico como etanol (preferiblemente agua) sobre un comprimido sin recubrimiento. Además, un agente colorante, un agente antiadherente, un abrillantador, etc. mencionados anteriormente se pueden mezclar con el líquido de recubrimiento según sea necesario.

Los ejemplos de equipos incluyen dispositivos clasificados como recipientes de recubrimiento. Los ejemplos preferidos incluyen dispositivos clasificados como sistemas de recubrimiento perforados.

Comprimido sin recubrimiento

Un "comprimido no recubierto" puede ser ácido obeticólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo sola, pero generalmente se preparará mezclando otros ingredientes farmacéuticos (aditivos). Estos ingredientes adicionales pueden usarse siempre que no causen ningún problema y sean necesarios para la formulación del comprimido. Los ejemplos de lo anterior incluyen excipientes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, etc.

Los ejemplos preferidos se dan a continuación, pero, como se indicó anteriormente, las principales características distintivas de la presente invención se encuentran en la capa de recubrimiento y los componentes del comprimido no recubrierto (sección del comprimido no recubierto) y de ninguna manera se limitan a los siguientes ejemplos. .

(d) Excipiente

Los ejemplos específicos de excipientes incluyen azúcar o alcoholes de azúcar, celulosa cristalina, hidrogenofosfato de calcio anhidro, hidrogenofosfato de calcio, carbonato de calcio y sulfato de calcio, prefiriéndose el azúcar o el alcohol de azúcar. Dichos excipientes se pueden usar solos o en una combinación de dos o más.

Los ejemplos de azúcares y alcoholes de azúcar incluyen, pero no se limitan a, manitol, eritritol, xilitol, maltitol, sorbitol, lactosa, sacarosa y trehalosa. Se prefieren manitol, eritritol, lactosa y trehalosa, se prefieren más manitol, eritritol y lactosa, se prefieren aún más manitol y lactosa, y la lactosa es la más preferida.

La cantidad de excipiente incluida en la presente invención en función del peso total del comprimido puede variar de, por ejemplo, 30 a 90% en peso, con un intervalo de 40 a 80% en peso preferible y un intervalo de 45 a 75% en peso aún más preferible.

(e) Aglutinante

Los ejemplos de aglutinantes que pueden usarse en la presente invención incluyen aglutinantes poliméricos solubles en agua comúnmente usados en preparaciones comerciales. Los ejemplos incluyen metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y resinas a base de alcohol polivinílico. Son más preferibles las resinas a base de alcohol polivinílico y metilcelulosa. Las resinas a base de alcohol polivinílico son aún más preferibles. Los ejemplos preferidos de resinas a base de alcohol polivinílico incluyen alcohol polivinílico (PVA), derivados de alcohol polivinílico y copolímeros de alcohol polivinílico. Se prefiere particularmente el alcohol polivinílico. Dichos aglutinantes se pueden usar solos o en una combinación de dos o más. La cantidad de aglutinante incluida en la presente invención en función del peso total del comprimido se selecciona en un intervalo de, por ejemplo, 0,1 a 10% en peso, con un intervalo de 0,2 a 5% en peso preferible, un intervalo de 0,5 a 4% en peso más preferible y un rango de 1 a 3% en peso particularmente preferible.

Como se usa en este documento, los términos "resina a base de alcohol polivinílico" y "alcohol polivinílico" son sinónimos de los términos definidos en la sección correspondiente a la base de película anterior.

El contenido de la "resina a base de alcohol polivinílico" usada en la presente invención, con base en el peso total del comprimido, puede ser, por ejemplo, 0,1 a 10% en peso, preferiblemente 0,2 a 5% en peso, más preferiblemente 0,5 a 4% en peso, e incluso más preferiblemente 1 a 3% en peso.

(f) Desintegrante

Los ejemplos de desintegrantes que pueden usarse en la presente invención incluyen desintegrantes comúnmente usados en preparaciones comerciales, tales como almidones, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carmelosa, carmelosa cálcica, carmelosa sódica, crospovidona, croscarmelosa sódica y almidón carboximetil sódico ( también denominado glicolato sódico de almidón). Los ejemplos preferibles de desintegrantes incluyen almidón, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carmello, crospovidona y croscarmelosa sódica, con almidón, hidroxipropilcelulosa poco sustituida y crospovidona más preferibles, y almidón y crospovidona particularmente preferibles. Los almidones deberían corresponder más preferiblemente a almidones pregelatinizados, y se prefiere particularmente el almidón parcialmente pregelatinizado. Estos desintegrantes se pueden usar solos o en combinaciones de dos o más.

Cuando se combinan dos o más desintegrantes, se pueden combinar preferiblemente dos desintegrantes, por ejemplo, preferiblemente una combinación de almidón y crospovidona o una combinación de hidroxipropilcelulosa poco sustituida y crospovidona, y más preferiblemente una combinación de almidón y crospovidona pre-gelatinizado parcialmente.

La cantidad de desintegrante usada en la presente invención, con base en el peso total del comprimido, es, por ejemplo, del 5 al 50% en peso, siendo preferible del 5 al 40% en peso, más preferible del 10 al 40% en peso, más preferible 10 a 30% en peso y aún más preferible 10 a 25% en peso.

En otra realización de la presente invención, cuando se combinan dos o más desintegrantes, y particularmente cuando se combinan dos desintegrantes, por ejemplo, el contenido de un desintegrante (tal como un almidón, hidroxipropilcelulosa poco sustituida o parcialmente almidón pregelatinizado), con base en el peso total del comprimido, es, por ejemplo, del 5 al 50% en peso, preferiblemente del 5 al 40% en peso, más preferiblemente del 10 al 40% en peso, aún más preferiblemente del 10 al 30% en peso , e incluso más preferiblemente del 15 al 25% en peso, y el contenido del otro desintegrante (tal como crospovidona), con base en el peso total del comprimido, es, por ejemplo, 0,1 a 10% en peso, preferiblemente 0,5 a 8% en peso, y más preferiblemente 1 a 5% en peso.

(g) Lubricante

Puede añadirse un lubricante como componente de dicha tableta. Dependiendo del tipo de ingrediente farmacéutico en bruto o gránulos usados, se espera que un lubricante evite que los ingredientes farmacéuticos en bruto o gránulos se adhieran a los punzones durante la formación de comprimidos, lo que resulta en una producción más eficiente de comprimidos. Los tipos de lubricantes usados en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio, talco, cera de carnauba y ésteres de ácidos grasos y sacarosa. Se prefieren ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio y ésteres de ácidos grasos de sacarosa, se prefieren más estearato de magnesio, estearato de calcio y estearilfumarato de sodio, aún se prefieren más estearato de magnesio y estearilfumarato de sodio y el estearato de magnesio es particularmente preferido. Dichos lubricantes se pueden usar solos o en una combinación de dos o más. El lubricante se puede mezclar con los otros componentes antes de la formación de los comprimidos, o se puede rociar sobre el punzón durante la formación de los comprimidos.

Cuando se emplea un método de lubricación interna, la cantidad en la que se mezcla el lubricante en la presente invención, con base en el peso total del comprimido, es, por ejemplo, 0,2 a 3% en peso, preferiblemente 0,3 a 2% en peso, y más preferiblemente 0,5 a 1,5% en peso. Cuando se emplea un método de lubricación externa, la cantidad con base en el peso total del comprimido es, por ejemplo, 0,01 a 1,0% en peso, y preferiblemente 0,5% en peso.

Además de lo anterior, se pueden añadir los siguientes aditivos, siempre que la función de la presente invención no se vea comprometida por ello. Los ejemplos incluyen edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes potenciadores del olor, fragancias, fluidificantes (como Aerosil), agentes antiestáticos, plastificantes y antiaglomerantes.

Aunque la presente invención no está necesariamente limitada por ello, a continuación se dan ejemplos en los que se preparan comprimidos de FC, por ejemplo, usando, por ejemplo, un método de granulación en húmedo.

(1) Preparación de solución aglutinante acuosa

El agente aglutinante se disuelve en agua purificada. La cantidad de aglutinante por cantidad de agua purificada se selecciona de un intervalo de, por ejemplo, 1 a 20% en peso, prefiriéndose un intervalo de 2 a 8% en peso.

(2) Preparación de gránulos que contienen ácido obeticólico

La granulación se lleva a cabo mientras el aglutinante preparado en el paso (1) anterior se dispersa en un granulador de lecho fluido que contiene ácido obeticólico, un excipiente soluble en agua y un desintegrante.

Los ejemplos de granuladores incluyen aquellos designados para su uso en métodos tales como granulación en lecho fluido, granulación de alto cizallamiento, granulación en lecho rotatorio fluido y granulación húmeda de doble tornillo. Sin embargo, la invención no se limita a estos.

Cuando se usa la granulación húmeda de doble tornillo como método de granulación, el método para agregar el aglutinante puede implicar la adición del aglutinante en forma de polvo, en forma de solución o en forma de polvo y solución. . (3) Secado del material granulado:

El material granulado descrito anteriormente se seca a presión normal o reducida. El material se seca de modo que la pérdida por secado, determinada usando un medidor de agua infrarrojo, no sea más de, por ejemplo, 3% en peso, o preferiblemente no más de 1 a 2% en peso.

(4) Adición de lubricante:

Se añade un lubricante y se mezcla con el material granulado secado en (3) anterior. El mezclado se realiza utilizando, por ejemplo, un mezclador clasificado como mezclador de difusión (tumbler). Los ejemplos específicos incluyen batidoras de tambor, batidoras en V, conos dobles y bin tumblers. Sin embargo, la invención no se limita a estos.

(5) Formación de comprimidos:

La mezcla anterior se forma en comprimidos para preparar comprimidos. Los ejemplos de tableteadores incluyen tableters clasificados como, por ejemplo, una prensa de comprimidos. El grado de dureza de la formación de comprimidos se selecciona de un intervalo de, por ejemplo, 30 a 200 N.

(6) Aplicación de recubrimiento de película:

Se aplica un recubrimiento de película a los comprimidos usando un agente de recubrimiento de película como se describe anteriormente. Los ejemplos de dispositivos de recubrimiento incluyen dispositivos clasificados como recipientes de recubrimiento. Se prefieren los dispositivos clasificados como sistemas de recubrimiento perforados.

(7) Secado:

Los comprimidos obtenidos como se describió anteriormente se secan. El secado se lleva a cabo a presión reducida o presión ordinaria, de modo que el nivel de pérdida por secado, determinado usando un medidor de agua infrarrojo, no exceda, por ejemplo, del 3% en peso, siendo preferido del 1 al 2% en peso.

Ejemplos

Se dan a continuación ejemplos, ejemplos de prueba y ejemplos comparativos para describir la presente invención con más detalle, pero la presente invención no se limita a dichos ejemplos.

A menos que se especifique lo contrario, se usaron los siguientes aditivos en los ejemplos, ejemplos de prueba y ejemplos comparativos.

Manitol (Parritol 50C): Rocket Japan

Celulosa cristalina (Ceolus PH101): Asahi Kasei Chemicals

Almidón de maíz (JP Matsutani cornstarch): Matsutani Kagaku

Lactosa (Pharmatose 200M): DFE Pharma

Lactosa anhidra (Tablettose 80): MEGGLE

Almidón parcialmente pregelatinizado (PCS PC-10): Asahi Kasei Chemicals

Crospovidona (Kollidon CL): BASF

Almidón carboximetil sódico (Primojel): DMV

Carboximetilcelulosa (NS-300): Nitilina

Hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC LH-31): Shin-Etsu Chemicals

Croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol): FMC

Fosfato de hidrógeno de calcio (Fosfato de hidrógeno de calcio T): Tomita Pharmaceuticals

Fosfato de hidrógeno de calcio anhidro (fosfato de hidrógeno de calcio anhidro): Tomita Pharmaceuticals Carbonato de calcio precipitado (Carbonato de calcio precipitado): Bihoku Funka Kogyo

Ácido silícico anhidro ligero (AEROSIL 200): Nippon Aerosil

Hidroxipropilcelulosa (HPC-SL): Nippon Soda

Metilcelulosa de (SM-4): Shin-Etsu Chemicals

Hidroxipropilmetilcelulosa (TC-5E): Shin-Etsu Chemicals

Alcohol polivinílico (producto parcialmente saponificado) (Gohsenol EG-05P): Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.

Polivinilpirrolidona K30 de (PVP K-30): BASF

Copovidona (Kollidon VA-64): BASF

Lauril sulfato de sodio (SLS por sus siglas en inglés): Nikko Chemicals

Citrato de trietilo (Citroflex-2): Morimura Bros., Inc.

Triacetina (Triacetina): Daihachi Chemical Industry

Glicerina concentrada (Glicerol-S concentrado): NOF

Propilenglicol (Propilen Glicol): ADEKA

Polisorbato 80 (Polisorbato 80 (RS)): NOF

Macrogol 400 (Polietilen Glicol 400): NOF

Macrogol 6000 (Polietilen Glicol 6000): NOF

Monoestearato de glicerilo (MGS-BMV): Nikko Chemicals

Sesquioleato de sorbitán (SO-15V): Nikko Chemicals

Cera de carnauba (cera de pulido 105): Freund corporation

Se utilizó ácido obeticólico (adquirido de Intercept Pharmaceuticals Inc.) en forma amorfa libre.

Los métodos de prueba usados en estos ejemplos, los ejemplos de prueba y los ejemplos comparativos son los siguientes.

Ejemplo comparativo 1: Comprimidos FC de ácido obeticólico de 10 mg

El Documento de patente 2 describe comprimidos que contienen de 1 a 25 mg de ácido obeticólico. Más específicamente, dicho documento da a conocer comprimidos que contienen de 1 a 25 mg de ácido obeticólico, 157 a 185 mg de celulosa microcristalina, 12 mg de almidón glicolato sódico, 2 mg de estearato de magnesio, 4 mg de dióxido de silicio coloidal y 8 mg de un material de recubrimiento (por comprimido). La Tabla 1 muestra la formulación de los comprimidos FC que contienen 10 mg de ácido obeticólico como se describe en el Documento de Patente 2. Los comprimidos FC de ácido obeticólico de 10 mg usados en el Ejemplo comparativo 1 se prepararon mediante granulación en seco y para Opadry II® White, se incluyó Macrogol 4000 (Polietilenglicol 4000) como componente plastificante.

El comprimido que contenía 10 mg de ácido obeticólico producido para el Ejemplo comparativo 1 se almacenó en las siguientes condiciones. Las cantidades de dímero de ácido obeticólico generadas antes (inicial) y después del almacenamiento se midieron de acuerdo con el Ejemplo de prueba 1.

- Un mes (1 M) y 3 meses (3 M) a 40 °C y 75% de HR en condiciones abiertas

- Cuatro semanas (4 S) a 50 °C y 85% HR (abierto)

- Cuatro semanas (4 S) a 60 °C en condiciones cerradas

Ejemplo de prueba 1

<Preparación de la Solución de Muestra>

Se colocó un comprimido que contenía 10 mg de ácido obeticólico (por comprimido) que se había recuperado del almacenamiento, en un matraz aforado graduado de 20 ml. Se añadió acetonitrilo / agua (9/1) al matraz aforado graduado, se sometió a ultrasonidos el contenido (10 min) y se confirmó que el comprimido se había desintegrado. Los contenidos se agitaron a fondo (60 min a 300 rpm) usando un agitador y se volvieron a someter a ultrasonido (10 min) para extraer el ácido obeticólico. Se añadió acetonitrilo / agua (9/1) a un volumen constante, seguido de centrifugación (10 min a 3000 rpm) y se tomó el sobrenadante como muestra para el ensayo de HPLC (500 mg / ml de ácido obeticólico).

<Preparación de Solución Estándar>

Se pesaron 50 mg de ácido obeticólico en un matraz aforado graduado de 100 ml y se disolvieron en acetonitrilo / agua (9/1) (500 mg / ml). La solución resultante se diluyó con acetonitrilo / agua (9/1) para preparar 15,0 mg / ml (3,0%), 5,0 mg / ml (1,0%), 0,25 mg / ml (0,05%) soluciones estándar.

<Cuantificación>

Se usaron las tres soluciones estándar mencionadas anteriormente para producir una curva de calibración, y se cuantificó la cantidad de dímero de ácido obeticólico contenido en las soluciones de muestra. Las condiciones correspondientes al análisis se muestran a continuación.

Detector: Detector de partículas cargadas

Columna: por Sigma-Aldrich, SUPELCO Discovery C8 (tamaño de partícula: 5 mm; diámetro interno: 4. 6 mm; largo: 15 cm)

Fase móvil: Solución acuosa de acetonitrilo / metanol / ácido acético (pH 3, 0) mezcla (8/1/1)

Tiempo de análisis: 15 min

Velocidad de flujo: 1,0 mL / min.

Temperatura de la columna: 30 °C

Volumen de inyección: 100 |jL

Muestra de temperatura más fría: 10 °C;

Solución de limpieza de jeringas: Solución acuosa de acetonitrilo / metanol / ácido acético (pH 3, 0) mezcla (8/1/1) Disolvente de disolución de muestras: Acetonitrilo / agua (9/1)

Parámetros del detector de partículas cargadas

Gas: Nitrógeno

Presión del gas: Rango de 35 psi (2,46 kg / m2)

Rango:100 pA

Filtro: Elevado

Los resultados de la evaluación pertenecientes al Ejemplo Comparativo 1 se muestran en las Tablas 2 y 3. Después del almacenamiento en las condiciones antes mencionadas, se observó un marcado aumento en la dimerización del ácido obeticólico. En particular, después del almacenamiento durante 1 M y 3 M a 40 °C y 75% de HR en condiciones abiertas, se observó una generación de dímeros superior al 0,5%.

Con el fin de investigar la causa del aumento de la dimerización del ácido obeticólico, se evaluó el efecto de la formulación de recubrimiento de película sobre la dimerización del ácido obeticólico. El ácido obeticólico (como fármaco en bruto de una sola sustancia no modificada que no incluía ningún aditivo en absoluto; un estado que en lo sucesivo se denominará simplemente "no modificado") se utilizó como base para la comparación.

Ejemplo comparativo 2 : Comprimidos FC de ácido obeticólico de 10 mg

A. Formulación de comprimidos de FC que contienen 10 mg de ácido obeticólico.

Se prepararon comprimidos no recubiertos que comprenden la siguiente composición y comprimidos FC, en esa secuencia.

(a) Formulación y cantidad de incorporación de comprimidos sin recubrimiento

(b) Formulación de comprimidos FC

B. Método de fabricación

(1) Mezclado:

Con base en las cantidades de incorporación dadas en la Tabla 4, 50 g de ácido obeticólico, 503 g de lactosa (Dilactosa S: Freund), 35 g de crospovidona (Polifenileno XL-10: BASF) y 105 g de hidroxipropilcelulosa con poca sustitución (L-HPC LH-21: Shin-Etsu Chemical) se colocaron en una bolsa PE y se mezclaron completamente a mano. 7,0 g de estearato de magnesio (de origen vegetal: Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) se añadió a la misma y se mezcló para obtener gránulos para la formación de comprimidos.

(2) Formación de comprimidos:

Los gránulos preparados para formar comprimidos en (1) anterior se comprimieron en las siguientes condiciones usando una prensa rotativa para comprimidos (VEL2, de Kikusui Seisakusho Ltd.) para obtener aproximadamente comprimidos no recubiertos de 140 mg (por comprimido).

Perforadora: comprimido de cara redonda (R)

Tamaño de perforación: 07 mm, 10 R

Velocidad del disco: 20 rpm

Presión de compresión de la tabletera: Los comprimidos se prepararon con una dureza de comprimido de 60 a 140 N.

(3) Recubrimiento:

<Preparación de la Solución de recubrimiento>

Se preparó una solución de recubrimiento con una concentración de sólidos del 15% para formar una capa de recubrimiento con la composición que se muestra en la Tabla 5. Se añadió Opadry® que tenía la composición de componentes mostrada en la Tabla 5 y que contenía Macrogol 4000 (Polietilenglicol 4000) como plastificante a agua purificada donde se suspendió y dispersó. La suspensión 1 preparada de ese modo se tamizó con una malla de nailon (150 #) para preparar una solución de recubrimiento.

Los comprimidos no recubiertos preparados en (2) anteriormente se recubrieron bajo las siguientes condiciones de manera que el volumen de la película del agente de recubrimiento fue de aproximadamente 4 mg usando un Hi-Coater HCT-30N (de Freund Corporation), para obtener comprimidos FC.

Temperatura del aire suministrado: 85 °C

Flujo de aire: 0,6 m3 / min

Velocidad de recipiente: 24 rpm

Presión de pulverización: 0,15 Mpa

Tasa de solución: 3 a 5 g / min

Distancia de pulverización: 11 cm

Generalmente se encuentran disponibles una variedad de composiciones adecuadas (agentes de recubrimiento) para el recubrimiento de película, incluidos los productos vendidos por Colorcon, Inc. con los nombres comerciales Opadry y Opadry II y también es posible comprar formulaciones personalizadas de la misma empresa; estas composiciones pueden contener o no cantidades apropiadas de las diversas bases de película y plastificantes (por ejemplo, polietilenglicol, lecitina, monoestearato de glicerilo, propilenglicol, etc.) descritos anteriormente y se pueden usar convenientemente seleccionándolos adecuadamente como agente de recubrimiento para usarse en los siguientes ejemplos. Los ejemplos 1 y 12-14 no están de acuerdo con la invención.

Ejemplo 1

Se utilizaron comprimidos no recubiertos obtenidos en el Ejemplo comparativo 2 para obtener comprimidos recubiertos con película de la misma manera descrita en el Ejemplo comparativo 2, con la excepción de que se usó el agente de recubrimiento comercialmente disponible que contiene lecitina como plastificante.

Ejemplo 2

Se utilizaron comprimidos no recubiertos obtenidos en el Ejemplo comparativo 2 para obtener comprimidos recubiertos con película de la misma manera descrita en el Ejemplo comparativo 2, con la excepción de que se usó el agente de recubrimiento comercialmente disponible que contiene monoestearato de glicerilo como plastificante.

Ejemplo 3

Se usaron comprimidos sin recubrimiento obtenidos en el Ejemplo Comparativo 2 para obtener comprimidos recubiertos con película de la misma manera descrita en el Ejemplo Comparativo 2 con la excepción de que se usó el agente de recubrimiento disponible comercialmente mencionado anteriormente que no contenía plastificante y la concentración de sólidos de la solución de recubrimiento se ajustó al 10%.

Ejemplo 4

Se usaron comprimidos no recubiertos obtenidos en el Ejemplo comparativo 2 para obtener comprimidos recubiertos con película de la misma manera descrita en el Ejemplo comparativo 2 con la excepción de que se usó el agente de recubrimiento disponible comercialmente mencionado anteriormente que contiene propilenglicol como plastificante y la concentración de sólidos de la solución de recubrimiento se ajustó al 10%.

Ejemplo 5

Los comprimidos FC se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo Comparativo 2, excepto por el cambio en el componente FC.

<Preparación de la Solución de recubrimiento>

Se preparó una solución de recubrimiento con una concentración de sólidos del 10% para formar una capa de recubrimiento para cada comprimido con la composición que se muestra en la Tabla 6. Hidroxipropilmetilcelulosa (TC-5R: Nippon Soda) así como el plastificante citrato de trietilo (Citroflex-2: Morimura Shoji) se agregaron a agua purificada y se disolvieron (Solución 1). Por separado, talco (Talcan Hayashi: Hayashi Kasei) y óxido de titanio (óxido de titanio NA 61: Toho Titanium) se agregaron a agua purificada donde se suspendieron y dispersaron (Suspensión 1). Se añadió la solución 1 y se dispersó en la suspensión 1, y la solución se tamizó usando un tamiz (150 #) para preparar una solución de recubrimiento.

Las formulaciones de los comprimidos FC de ácido obeticólico preparados en el Ejemplo comparativo 2 así como los Ejemplos 1 a 5 se muestran en la Tabla 7.

(continua)

Los comprimidos que contenían 10 mg de ácido obeticólico producidos para el Ejemplo comparativo 2 así como los Ejemplos 1 a 5 se almacenaron en las siguientes condiciones. Las cantidades de dímero de ácido obeticólico generadas antes (inicial) y después del almacenamiento se midieron de acuerdo con el Ejemplo de prueba 1.

- Un mes (1 M) y 3 meses (3 M) a 40 °C y 75% HR (abierto)

- Cuatro semanas (4 S) a 50 °C y 85% HR (abierto)

- Cuatro semanas (4 S) a 60 °C (cerrado)

Ejemplo comparativo 3 : Estabilidad del ácido obeticólico (sin modificar)

Se pesó ácido obeticólico (sin modificar) en cantidades de 5 mg en tubos de ensayo para servir como muestras individuales.

Los tubos de ensayo que contenían el ácido obeticólico (sin modificar) preparado en el Ejemplo 1 se almacenaron en las siguientes condiciones. Las cantidades de dímero de ácido obeticólico generadas antes (inicial) y después del almacenamiento se midieron de acuerdo con el Ejemplo de prueba 2.

- Cuatro semanas (4 S) a 50 °C y 85% HR (abierto)

- Cuatro semanas (4 S) a 60 °C (cerrado)

Ejemplo comparativo 2

La cantidad de dímero de ácido obeticólico generado se midió de la misma manera descrita en el Ejemplo de prueba 1, con la excepción de que la solución de muestra se preparó como sigue.

<Preparación de la Solución de Muestra>

Se añadió acetonitrilo / agua (9/1) en una cantidad de exactamente 10 mL a tubos de ensayo que se habían recuperado del almacenamiento, y el contenido se sometió a ultrasonidos para extraer el ácido obeticólico. Después de la centrifugación (10 min a 3000 rpm), el sobrenadante se convirtió en muestras para el ensayo de HPLC (500 mg / ml de ácido obeticólico).

Los resultados de la evaluación pertenecientes a los ejemplos comparativos 1 a 3 así como a los ejemplos 1 a 5 se muestran en las Tablas 8 y 9. En los Ejemplos comparativos 1 y 2, en los que se usó polietilenglicol, que se usa generalmente como plastificante, la proliferación de dímeros de ácido obeticólico aumentó notablemente. En el Ejemplo 3, donde no se usó plastificante y en los Ejemplos 1, 2, 4 y 5 donde se usaron lecitina, monoestearato de glicerilo, propilenglicol y citrato de trietilo como plastificantes específicos, durante el almacenamiento de los comprimidos recubiertos con película, la proliferación de dímeros ácido obeticólico se redujo significativamente en comparación con los Ejemplos comparativos 1 y 2 y la proliferación se inhibió en la misma medida que el ácido obeticólico (sin modificar) (Ejemplo comparativo 3). En particular, que para los comprimidos FC obtenidos en los Ejemplos 1 a 5, la producción de dímeros se limitó a menos del 0,5% después del almacenamiento durante 1 M a 3 M a 40 °C y 75% de HR (abierto) representa un resultado excelente.

Se evaluó el efecto de la formulación de comprimido sin recubrimiento sobre la dimerización del ácido obeticólico.

Ejemplo 6-(1): Comprimidos FC de ácido obeticólico de 20 mg

A. Formulación de comprimidos de FC que contienen 20 mg de ácido obeticólico.

Se prepararon gránulos que comprenden la siguiente composición, comprimidos no recubiertos y comprimidos FC, en esa secuencia.

(a) Formulación y cantidad de incorporación de gránulos

(b) Formulación de comprimido sin recubrimiento y cantidad de incorporación

(c) Formulación de comprimidos FC

B. Método de fabricación

(1) Granulación y Dimensionamiento

<Preparación de la Solución Aglutinante>

Se añadió alcohol polivinílico que sirve como aglutinante polimérico soluble en agua y se disolvió en agua purificada que se había calentado a 80 °C. Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se añadió agua purificada para preparar una solución de aglutinante al 4%.

<Granulación>

Se incorporó una formulación sin alcohol polivinílico en un granulador de lecho fluido (Multiplex MP-01, de Powrex Corporation) de acuerdo con las cantidades de incorporación dadas en la Tabla 10, y se llevó a cabo una granulación por pulverización en las siguientes condiciones usando la solución de aglutinante preparada en (1) anterior para obtener gránulos.

Temperatura del aire suministrado: 75 °C

Flujo de aire: 30 a 50 m3 / hora

Tasa de pulverización: De 8 a 12 g / min

Diámetro de la boquilla de pulverización: 1, 0 mm

Presión de pulverización: 0, 1 MPa

Posición de la pistola de pulverización: Nivel intermedio

Los gránulos resultantes se tamizaron usando una malla que tenía un tamaño de pantalla de 710 mm para obtener gránulos dimensionados.

(2) Mezcla de gránulos y lubricante:

Se añadió estearato de magnesio a los gránulos preparados en (1) anterior en la cantidad de incorporación indicada en la Tabla 11, y el material se mezcló (40 rpm, 5 min) usando un pequeño mezclador en V (Tsutsui Scientific Instruments Co., Ltd .) para obtener gránulos para comprimidos.

(3) Formación de comprimidos:

Los gránulos preparados para formar comprimidos en (2) anterior se comprimieron en las siguientes condiciones usando una prensa rotativa para comprimidos (VEL2, de Kikusui Seisakusho Ltd.) para obtener aproximadamente comprimidos no recubiertos de 140 mg (por comprimido).

Perforadora: comprimido de cara redonda (R)

Tamaño de perforación: 07 mm, 10 R

Velocidad del disco: 20 rpm

Presión de compresión de la tabletera: Los comprimidos se prepararon con una dureza de comprimido de 60 a 140 N. (4) Recubrimiento:

<Preparación de la Solución de recubrimiento>

Se preparó una solución de recubrimiento con una concentración de sólidos del 10% para formar una capa de recubrimiento con la composición que se muestra en la Tabla 12. Se añadieron hidroxipropilmetilcelulosa y citrato de trietilo y se disolvieron en agua purificada (solución 1). Por separado, se añadieron talco y óxido de titanio y se suspendieron / dispersaron en agua purificada (Suspensión 1). Se añadió la Solución 1 y se dispersó en la Suspensión 1, y la solución se tamizó usando una malla de nailon (150 #) para preparar una solución de recubrimiento.

Los comprimidos no recubiertos preparados en (3) anteriormente se recubrieron bajo las siguientes condiciones de manera que el volumen de la película del agente de recubrimiento fue de aproximadamente 4 mg usando un Hi-Coater HCT-30N (de Freund Corporation), para obtener comprimidos FC. Se añadió cera de carnauba después de la etapa de secado en el proceso de recubrimiento con película.

Temperatura del aire suministrado: 85 °C

Flujo de aire: 0,6 m3 / min

Velocidad de recipiente: 24 rpm

Presión de pulverización: 0,15

MPa Tasa de solución: 3 a 5 g / min

Distancia de pulverización: 11 cm

Ejemplo 6-(2): Comprimidos FC de ácido obeticólico de 20 mg

Se obtuvieron comprimidos FC de la misma manera que en el Ejemplo 6-(1), con la excepción de que el contenido de almidón parcialmente pregelatinizado por comprimido fue de 21 mg, y se utilizó lactosa para ajustar la diferencia en la composición.

Ejemplo 6-(3): Comprimidos FC de ácido obeticólico de 20 mg

Los comprimidos FC se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 6-(1), con la excepción de que se alteró la composición FC.

<Preparación de la Solución de recubrimiento>

Se preparó una solución de recubrimiento con una concentración de sólidos del 15% para formar una capa de recubrimiento con la composición que se muestra en la Tabla 13. Se añadieron alcohol polivinílico y acetato de trietilo y se disolvieron en agua purificada (solución 1). Por separado, se añadieron talco y óxido de titanio y se suspendieron / dispersaron en agua purificada (Suspensión 1). Se añadió la Solución 1 y se dispersó en la Suspensión 1, y la solución se tamizó usando una malla de nailon (150 #) para preparar una solución de recubrimiento.

Ejemplo 6-(4): Comprimidos FC de ácido obeticólico de 20 mg

Se obtuvieron comprimidos FC de la misma manera que en el Ejemplo 6-(1), con la excepción de que el contenido de almidón parcialmente pregelatinizado por comprimido fue de 35 mg, y se utilizó lactosa para ajustar la diferencia en la composición.

Ejemplo 6-(5): Comprimidos FC de ácido obeticólico de 20 mg

Se obtuvieron comprimidos FC de la misma manera que en el Ejemplo 6- (1), excepto que la formulación no contenía crospovidona y se usó lactosa para ajustar la diferencia en la composición.

Ejemplo 6-(6): Comprimidos FC de ácido obeticólico de 20 mg

Los comprimidos FC se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 6-(1), con la excepción de que el contenido de alcohol polivinílico por comprimido se ajustó a 1,4 mg y se usó lactosa para ajustar la diferencia en la composición.

Ejemplo 6-(7): Comprimidos FC de ácido obeticólico de 20 mg

Los comprimidos FC se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 6-(1), con la excepción de que el contenido de alcohol polivinílico por comprimido se ajustó a 4,2 mg y se usó lactosa para ajustar la diferencia en la composición.

Ejemplo 6-(8): Comprimidos FC de ácido obeticólico de 20 mg

Los comprimidos FC se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 6-(1), con la excepción de que el contenido de estearato de magnesio por comprimido se ajustó a 0,7 mg y se usó lactosa para ajustar la diferencia en la composición.

Ejemplo 6-(9): Comprimidos FC de ácido obeticólico de 20 mg

Se mezclaron 2,1 mg de estearato de magnesio en los gránulos preparados en el Ejemplo 6-(8) para preparar un comprimido sin recubrimiento de aproximadamente 141,4 mg. A continuación, se obtuvieron comprimidos FC de la misma manera que en el Ejemplo 6-(8).

Ejemplo 6-(10): Comprimidos FC de ácido obeticólico de 2,5 mg

Los comprimidos FC se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 6-(1), con la excepción de que el contenido de ácido obeticólico por comprimido se ajustó a 2,5 mg y se usó lactosa para ajustar la diferencia en la composición. Ejemplo 6-(11): Comprimidos FC de ácido obeticólico de 20 mg

Los comprimidos FC se obtuvieron de la misma manera que en el Ejemplo 6- (1), con la excepción de que se utilizó hidroxipropilcelulosa poco sustituida en lugar de almidón parcialmente pregelatinizado y la cantidad por comprimido fue de 16,8 mg y lactosa se utilizó para ajustar la diferencia en la composición.

La Tabla 13 muestra las formulaciones de los comprimidos FC de ácido obeticólico obtenidos en los Ejemplos 6- (1) a 6-(11).

Los comprimidos que contenían 2,5 mg o 20 mg de ácido obeticólico producido en los Ejemplos 6- (1) a 6- (11) se almacenaron en las siguientes condiciones. Las cantidades de dímero de ácido obeticólico generadas antes (inicial) y después del almacenamiento se midieron de acuerdo con los métodos de los Ejemplos de prueba 3 y 4 dados a continuación.

- Un mes (1 M) y 3 meses (3 M) a 40 °C y 75% HR (abierto)

- Cuatro semanas (4 S) a 50 °C y 85% HR (abierto)

- Cuatro semanas (4 S) a 60 °C (cerrado)

Ejemplo de prueba 3: Evaluación de comprimidos FC de ácido obeticólico de 2,5 mg

<Preparación de la Solución de Muestra>

Se introdujeron cuatro tabletas que contenían 2,5 mg de ácido obeticólico (por tableta) que se habían recuperado del almacenamiento en un matraz aforado graduado de 20 mL. Se añadió acetonitrilo / agua (9/1) al matraz aforado graduado, se sometió a ultrasonidos el contenido (10 min) y se confirmó que el comprimido se había desintegrado. Los contenidos se agitaron a fondo (60 min a 300 rpm) usando un agitador y se volvieron a someter a ultrasonido (10 min) para extraer el ácido obeticólico. Se añadió acetonitrilo / agua (9/1) a un volumen constante, seguido de centrifugación (10 min a 3000 rpm) y se tomó el sobrenadante como muestra para el ensayo de HPLC (500 mg / ml de ácido obeticólico).

Ejemplo de prueba 4: Evaluación de comprimidos FC de ácido obeticólico de 20 mg

<Preparación de la Solución de Muestra>

Se introdujo un comprimido que contenía 20 mg de ácido obeticólico (por comprimido) que se había recuperado del almacenamiento, en un matraz aforado graduado de 40 mL. Se añadió acetonitrilo / agua (9/1) al matraz aforado graduado, se sometió a ultrasonidos el contenido (10 min) y se confirmó que el comprimido se había desintegrado. Los contenidos se agitaron a fondo (60 min a 300 rpm) usando un agitador y se volvieron a someter a ultrasonido (10 min) para extraer el ácido obeticólico. Se añadió acetonitrilo / agua (9/1) a un volumen constante, seguido de centrifugación (10 min a 3000 rpm) y se tomó el sobrenadante como muestra para el ensayo de HPLC (500 mg / ml de ácido obeticólico).

Los resultados de la evaluación pertenecientes a los Ejemplos 6-(1) a 6-(11) se muestran en las Tablas 14 y 15.

A modo de comparación, también se muestran los resultados del Ejemplo comparativo 1. Como se desprende claramente de los resultados, para los comprimidos recubiertos con película que usaban citrato de trietilo, que se prefiere como plastificante específico, la formulación del comprimido no recubierto no afectó la proliferación de dímeros de ácido obeticólico y la proliferación de dímeros de ácido obeticólico en los Ejemplos 6-(1) a 6-(11) se redujo significativamente en comparación con el Ejemplo comparativo 1, donde se utilizó polietilenglicol como plastificante. En particular, para los comprimidos FC obtenidos en el Ejemplo 6, representados por los Ejemplos 6-(1), 6-(7), 6-(10) y 6-(11), el hecho de que la producción de dímeros se limitó a menos de 0,5% después del almacenamiento durante 1 M y / o 3 M a 40 °C y 75% HR (abierto) representa un resultado excelente.

Ejemplo 7: Comprimidos FC de ácido obeticólico de 10 mg

A. Formulación de comprimidos (FC) recubiertos con película que contienen 10 mg de ácido obeticólico.

(a) Formulación y cantidad de incorporación de gránulos

(b) Formulación de comprimido sin recubrimiento y cantidad de incorporación

(c) Formulación de comprimidos FC

B. Método de fabricación

(1) Granulación y Dimensionamiento

<Preparación de la Solución Aglutinante>

<Granulación>

Se incorporó una formulación sin alcohol polivinílico en un granulador de lecho fluido (revestidor de flujo, modelo NFLF-30SJC, Freund Corporation) de acuerdo con las cantidades de incorporación dadas en la Tabla 16, y se llevó a cabo la granulación por pulverización en las siguientes condiciones usando la solución de aglutinante preparada en (1) anterior para obtener gránulos.

Temperatura del aire suministrado: 75 °C

Flujo de aire: 6 a 8 m3 / min

Tasa de pulverización: 160 g / min

Diámetro de la boquilla de pulverización: 1, 8 mm

Presión de aire de pulverización: 0, 46 MPa

Los gránulos resultantes se tamizaron usando un tamiz vibratorio sanitario (Modelo 502SB, Dalton Corporation) para obtener gránulos dimensionados. Se utilizó un tamaño de pantalla de 710 mm.

(2) Mezcla de gránulos y lubricante:

Se añadió estearato de magnesio a los gránulos dimensionados preparados en (1) anterior en la cantidad de incorporación indicada en la Tabla 17, y el material se mezcló (20 rpm, 5 min) usando un mezclador de volumen (110 L, Yamakin (Japón) Co., Ltd.) para obtener gránulos para comprimidos.

(3) Formación de comprimidos:

Los gránulos preparados para formar comprimidos en (2) anterior se comprimieron en las siguientes condiciones usando una prensa rotativa para comprimidos (AQU 30518SW2AII, de Kikusui Seisakusho Ltd.) para obtener aproximadamente comprimidos no recubiertos de 140 mg (por comprimido).

Perforadora: comprimido de cara redonda (R)

Tamaño de perforación: 07 mm, 10 R

Velocidad del disco: 50 rpm

Presión de compresión de la tabletera: Los comprimidos se prepararon con una dureza de comprimido de 40 a 120 N.

(4) Recubrimiento:

<Preparación de la Solución de recubrimiento>

Se preparó una solución de recubrimiento con una concentración de sólidos del 10% para formar una capa de recubrimiento con la composición que se muestra en la Tabla 18. Se añadieron hidroxipropilmetilcelulosa y triacetina y se disolvieron en agua purificada (Solución 1). Por separado, se añadió óxido de titanio y se suspendió / dispersó en agua purificada (Suspensión 1). Se añadió la Solución 1 y se dispersó en la Suspensión 1, y la solución se tamizó usando una malla de nailon (150 #) para preparar una solución de recubrimiento.

Temperatura del aire suministrado: 85 °C

Flujo de aire: 0,6 m3 / min

Velocidad de recipiente: 24 rpm

Presión de pulverización: 0,15 Mpa

Tasa de solución: 3 a 5 g / min

Distancia de pulverización: 11 cm

Ejemplo 8: Comprimidos FC de ácido obeticólico de 10 mg

Se realizó el recubrimiento de película de los comprimidos no recubiertos preparados en el Ejemplo 7 para obtener comprimidos FC. Los comprimidos FC se obtuvieron de la misma manera descrita en el Ejemplo 7, con la excepción de que se usó monooleato de polioxietilensorbitán (Polisorbato 80) en lugar de triacetina.

La Tabla 19 muestra las formulaciones de los comprimidos FC de ácido obeticólico obtenidos en los Ejemplos 7 y 8.

Los comprimidos que contenían 10 mg de ácido obeticólico producidos para los Ejemplos 7 y 8 se almacenaron en las siguientes condiciones. Las cantidades de dímero de ácido obeticólico generadas antes (inicial) y después del almacenamiento se midieron de acuerdo con los métodos del Ejemplo de prueba 1.

- Cuatro semanas (4 S) a 50 °C y 85% HR (abierto)

- Cuatro semanas (4 S) a 60 °C (cerrado)

Los resultados de la evaluación pertenecientes a los Ejemplos 7 y 8 se muestran en las Tablas 20 y 21.

A modo de comparación, también se muestran los resultados del Ejemplo comparativo 1. El aumento en la dimerización del ácido obeticólico observado durante el almacenamiento de comprimidos recubiertos de película que usaban triacetina o monooleato de polioxietilen sorbitán (polisorbato 80), que se prefieren como plastificante específico, fue significativamente menor en comparación con el Ejemplo comparativo 1, donde se usó polietilenglicol como un plastificante.

Ejemplo 9: Comprimidos FC de ácido obeticólico de 20 mg (método de granulación húmeda de doble tornillo)

Ácido obeticólico 285, 7 g, lactosa hidratada 1354, 29 g, hidroxipropilcelulosa poco sustituida 240, 0 g y crospovidona 60, 0 g se pesaron y se mezclaron en una bolsa de plástico. La mezcla de polvo se introdujo en el alimentador de suministro de polvo de un granulador húmedo de doble tornillo. La mezcla de polvo se alimentó a una velocidad de 20 kg / hora desde el alimentador de suministro de polvo a la cámara, y cuando se introdujo una solución acuosa de alcohol polivinílico al 8,5% en peso a una velocidad de 80 g / min mediante una bomba peristáltica, se llevó a cabo la granulación de forma continua durante 4 minutos a una velocidad de tornillo de 700 rpm utilizando la estructura de tornillo que se muestra en la Tabla 22. El polvo granulado se secó en un secador de lecho fluido. Se dimensionaron 450 g del polvo seco a 1200 rpm usando un calibrador (nombre de marca: Quadro Comil 197S, Powrex Corporation), con una pantalla tipo rallador (tamaño de malla: 1,06 mm) y una hoja de tipo compresión. A 396 g del polvo dimensionado resultante, se añadieron 4,0 g de estearato de magnesio y se mezclaron. Para el proceso de post-formación de comprimidos, se obtuvieron comprimidos FC de la misma manera que en el Ejemplo 6-(1).

Ejemplo 10: Comprimidos FC de ácido obeticólico de 10 mg (método de granulación húmeda de doble tornillo)

Ácido obeticólico 50, 0 g, lactosa hidratada 524, 0 g, hidroxipropilcelulosa poco sustituida 84, 0 g y crospovidona 21, 0 g se pesaron y se mezclaron en una bolsa de plástico. La mezcla de polvo se introdujo en el alimentador de suministro de polvo de un granulador húmedo de doble tornillo. La mezcla de polvo se alimentó a una velocidad de 20 kg / hora desde el alimentador de suministro de polvo a la cámara, y cuando se introdujo una solución acuosa de alcohol polivinílico al 8,5% en peso a una velocidad de 80 g / min mediante una bomba peristáltica, se llevó a cabo la granulación de forma continua durante 1,5 minutos a una velocidad de tornillo de 700 rpm utilizando la estructura de tornillo que se muestra en la Tabla 22. El polvo granulado se secó en un secador de lecho fluido. Se dimensionaron 455 g del polvo seco a 1200 rpm usando un calibrador (nombre de marca: Quadro Comil 197S, Powrex Corporation), con una pantalla tipo rallador (tamaño de malla: 1,06 mm) y una hoja de tipo compresión. A 396 g del polvo dimensionado resultante, se añadieron 4,0 g de estearato de magnesio y se mezclaron. Para el proceso de post-formación de comprimidos, se obtuvieron comprimidos FC de la misma manera que en el Ejemplo 6-(1).

Ejemplo 11: Comprimidos FC de ácido obeticólico de 10 mg (método de granulación húmeda de doble tornillo)

Ácido obeticólico 50, 0 g, lactosa hidratada 468, 0 g, almidón parcialmente pregelatinizado (Starch 1500: de Colorcon) 140, 0 g y crospovidona 21, 0 g se pesaron y se mezclaron en una bolsa de plástico. La mezcla de polvo se introdujo en el alimentador de suministro de polvo de un granulador húmedo de doble tornillo. La mezcla de polvo se alimentó a una velocidad de 20 kg / hora desde el alimentador de suministro de polvo a la cámara, y cuando se introdujo una solución acuosa de alcohol polivinílico al 13,8% en peso a una velocidad de 50 g / min mediante una bomba peristáltica, se llevó a cabo la granulación de forma continua durante 1,5 minutos a una velocidad de tornillo de 700 rpm utilizando la estructura de tornillo que se muestra en la Tabla 22. El polvo granulado se secó en un secador de lecho fluido. Se dimensionaron 489 g del polvo seco a 1200 rpm usando un calibrador (nombre de marca: Quadro Comil 197S, Powrex Corporation), con una pantalla tipo rallador (tamaño de malla: 1,06 mm) y una hoja de tipo compresión. A 396 g del polvo dimensionado resultante, se añadieron 4,0 g de estearato de magnesio y se mezclaron. Para el proceso de post-formación de comprimidos, se obtuvieron comprimidos FC de la misma manera que en el Ejemplo 6-(1).

La Tabla 23 muestra las formulaciones de los comprimidos FC de ácido obeticólico obtenidos en los Ejemplos 9 a 11.

Los comprimidos que contienen 10 mg o 20 mg de ácido obeticólico producidos para los Ejemplos 9 a 11 se almacenaron en las siguientes condiciones. Las cantidades de dímero de ácido obeticólico generadas antes (inicial) y después del almacenamiento se midieron de acuerdo con los métodos de los Ejemplos de prueba 1 y 4 dados, respectivamente.

- Un mes (1 M) y 3 meses (3 M) a 40 °C y 75% HR (abierto)

Los resultados de la evaluación pertenecientes a los Ejemplos 9 a 11 se muestran en las Tablas 24 y 25.

A modo de comparación, también se muestran los resultados del Ejemplo comparativo 1. El aumento en la dimerización del ácido obeticólico observado durante el almacenamiento de comprimidos recubiertos con película de ácido obeticólico que usaban citrato de trietilo, que es el preferido como plastificante específico y que se prepararon usando un método de granulación húmeda de doble tornillo, fue significativamente menor en comparación con el Ejemplo comparativo 1, donde se utilizó polietilenglicol como plastificante. En particular, para los comprimidos FC obtenidos en los Ejemplos 9 a 11, el hecho de que la producción de dímeros se limitara a menos del 0,5% después del almacenamiento durante 1 M y 3 M a 40 °C y 75% de Hr (abierto) representa un resultado excelente.

Ejemplo 12

Con el fin de obtener datos básicos para diseñar una formulación preferida de la presente invención, se realizó el siguiente ensayo de alteración de la formulación, mediante el cual se puso en contacto directo ácido obeticólico y diversos aditivos para determinar si promovían o no proliferación de dímeros de ácido obeticólico que son una impureza que se genera fácilmente.

<Prueba de alteración de formulación: Mezcla en seco> Ácido obeticólico / varios aditivos = 1/19

El ácido obeticólico / varios aditivos (incluido un excipiente, desintegrante y agente fluidificante; 15 tipos en total) se secaron completamente y se mezclaron en una proporción de 1/19 y la mezcla resultante se pesó en tubos de ensayo en porciones de aproximadamente 100 mg (cada una equivalente a 5 mg de ácido obeticólico) y se almacenan. Se utilizaron dos condiciones de almacenamiento: 50 °C y 85% HR (abierto) y 60 °C (cerrado), y los períodos de almacenamiento correspondientes fueron 2 semanas (2 S) y 4 semanas (4 S). Las cantidades de dímero de ácido obeticólico generadas se midieron de acuerdo con el Ejemplo de prueba 2. Los resultados de la evaluación pertenecientes al Ejemplo 12 se muestran en las Tablas 26 y 27. Los aumentos en la dimerización del ácido obeticólico observados después de la mezcla de ácido obeticólico y 13 aditivos diferentes (excipiente, desintegrante, agente fluidificante) en los Ejemplos 12- (1) a 12 (15) fueron comparables al ácido obeticólico (sin modificar) (Ejemplo comparativo 3). En otras palabras, ninguno de los aditivos probados en este ejemplo promovió la dimerización del ácido obeticólico.

Ejemplo 13

Con el fin de obtener datos básicos para diseñar una formulación preferida de la presente invención, se realizó la siguiente prueba de alteración de la formulación, mediante la cual el ácido obeticólico y diversos aditivos se pusieron en contacto directo entre sí en presencia de lactosa, comúnmente utilizada como un excipiente, con el fin de determinar si promovieron o no la proliferación de dímeros de ácido obeticólico los cuales son una impureza que se genera fácilmente.

< P r u e b a d e A l t e r a c í ó n d e l a F o r m u l a c í ó n : M e x c l a d o e n H ú m e d o > Á c í d o o b e t í c ó l í c o / e x c í p í e n t e ( l a c t o s a ) / d i v e r s o s a d i t i v o s = 1 / 19 / 0 , 4

Se mezclaron completamente en seco ácido obeticólico / excipiente (lactosa) en una proporción de 1/19, varios aditivos (7 agentes aglutinantes: Ejemplos 13-(2) a 13-(8), 1 tensioactivo: Ejemplo 13-(9), 9 plastificantes: Los ejemplos 13-(10) a 13-(18)) que se disolvieron o suspendieron en solución se mezclaron en húmedo en la mezcla resultante de modo que la proporción de ácido obeticólico / excipiente / aditivo fuera igual a 1/19 / 0,4. A modo de comparación, se preparó una muestra a la que no se le añadió aditivo para el Ejemplo 13-(1). La mezcla húmeda así obtenida se secó en una incubadora (50 °C durante 4 horas) y se pesó en tubos de ensayo en porciones de aproximadamente 102 mg (cada una equivalente a 5 mg de ácido obeticólico). Se utilizaron dos condiciones de almacenamiento: 50 °C y 85% HR (abierto) y 60 °C (cerrado), y los períodos de almacenamiento fueron 2 semanas (2 S) y 4 semanas (4 S). Las cantidades de dímero de ácido obeticólico generadas se midieron de acuerdo con el Ejemplo de prueba 2.

Los resultados de la evaluación pertenecientes al Ejemplo 13 se muestran en las Tablas 28 y 29. Los aumentos en la dimerización del ácido obeticólico observados después de la mezcla de ácido obeticólico y 7 aglutinantes diferentes, así como 1 tipo de tensioactivo en presencia de lactosa, correspondientes a los Ejemplos 13-(2) a 13-(9) fueron comparables a los del Ejemplo 13-(1), para los cuales no se agregaron aditivos (es decir, solo se incluyeron ácido obeticólico y lactosa). En otras palabras, ninguno de los aglutinantes o tensioactivos probados en este ejemplo promovió la dimerización del ácido obeticólico cuando la lactosa estaba presente como excipiente. Por otro lado, la velocidad de aumento de la dimerización del ácido obeticólico observada después de la mezcla de ácido obeticólico y 9 plastificantes diferentes en presencia de lactosa, correspondientes a los Ejemplos 13- (10) a 13- (18) fue diferente. El sesquioleato de sorbitán (Ejemplo 13-(18)) fue comparable al Ejemplo 13-(1) donde no se agregaron aditivos (es decir, solo se incluyeron ácido obeticólico y lactosa), y en presencia de lactosa que actúa como excipiente, no promovió la proliferación de dímeros de ácido obeticólico. Sin embargo, Macrogol 400 y Macrogol 6000 (Ejemplos 13-(15) y 13-(16)), que son polietilenglicoles, promovieron significativamente un aumento en la dimerización del ácido obeticólico en presencia de lactosa que actúa como excipiente en comparación con el Ejemplo 13-(1 ), donde no se añadieron aditivos. El grado en el que se promovió un aumento fue el mayor entre todos los excipientes probados para el ejemplo actual, de acuerdo con los hallazgos obtenidos cuando dichos agentes se usaron como plastificantes para la capa de recubrimiento en comprimidos FC producidos para los Ejemplos Comparativos 1 y 2 anteriores. De interés adicional es el hecho de que la triacetina (Ejemplo 13-(11), aunque no tan potente como el polietilenglicol (Ejemplos 13-(15) y 13-(16)), de hecho promovió la proliferación de dímeros de ácido obeticólico en las pruebas de formulación descritas aquí en un grado adecuado. Sin embargo, los inventores del presente invención (aunque inesperadamente basados en los resultados presentados aquí) determinaron que el uso de lo anterior como plastificante para la capa de recubrimiento en un comprimido FC no promueve la proliferación de dímeros de ácido obeticólico, como se indica en Ejemplo 7 anterior. Por lo tanto, los inventores de la presente invención creen que el valor umbral o índice que debe usarse para identificar un plastificante específico preferido para la capa de recubrimiento de un comprimido FC debe ser un valor que sea menor que el aumento en la dimerización observado para el polietilenglicol (Ejemplos 13-(15) y 13-(16)) (p. ej., 16-18% después de 4 S en condiciones cerradas a 60 °C) y un valor que es aproximadamente comparable al aumento de dimerización observado para la triacetina (p. ej., 10-11 % después de 4 S en condiciones cerradas a 60 °C). De hecho, el citrato de trietilo, el propilenglicol, el monooleato de polioxietilensorbitán y el monoestearato de glicerilo (Ejemplos 13-(10), 13-(13), 13-(14) y 13-(17)) no mostraron un efecto tan pronunciado como polietilenglicol en las pruebas de formulación descritas aquí y el efecto fue incluso más sutil que la triacetina, aunque promovieron un aumento en la dimerización del ácido obeticólico (por ejemplo, 3 - 6% después de 4 S en condiciones cerradas a 60 °C), sin embargo, como se describe en los Ejemplos 2, 4 a 6 y 8 anteriores, cuando se usaron como plastificante para la capa de recubrimiento de un comprimido FC, no promovieron la dimerización del ácido obeticólico y funcionaron como un plastificante específico preferido. Sobre la base de este índice descubierto y verificado por los inventores de la presente invención, es evidente como se describe que, por supuesto, el sesquioleato de sorbitán (Ejemplo 13- (18)), que no promueve un aumento de la dimerización, así como la glicerina concentrada (Ejemplo 13-(12)) indujo solo un aumento muy ligero en la dimerización del ácido obeticólico en la ronda de pruebas de formulación descritas aquí (por ejemplo, 2% después de 4 S en condiciones cerradas a 60 °C) y funcionan como plastificantes específicos preferidos.

Ejemplo 14 a 22

Al reemplazar el material de recubrimiento utilizado para la formulación de comprimido que contiene ácido obeticólico descrito en el Documento de Patente 2 (comprimido recubierto con película específica) con el material de la invención de esta solicitud, es posible obtener el comprimido recubierto con película de la invención de la presente solicitud. Por ejemplo, más específicamente, basado en la divulgación en el Documento de Patente 2 de un comprimido que contiene 25 mg de ácido obeticólico, 157 mg de celulosa microcristalina, 12 mg de glicolato almidón de sodio, 2 mg de estearato de magnesio, 4 mg de dióxido de silicio coloidal, y 8 mg de un material de recubrimiento (Opadry II) (por comprimido), es posible aplicar un recubrimiento usando las formulaciones de recubrimiento mostradas en los Ejemplos 1 a 5, 7 a 8, 9 (o 10) y 11 (tenga en cuenta que el las cantidades se pueden ajustar según sea apropiado con base a las cantidades de ácido obeticólico y comprimido no recubierto usadas) y los métodos descritos en el mismo a un comprimido no recubierto de ácido obeticólico de 25 mg que no incluye Opadry II, para obtener los comprimidos FC dados en los Ejemplos 14 a 22.

La Tabla 30 muestra las formulaciones pertenecientes a los Ejemplos 14 a 22.

Los efectos equivalentes pueden confirmarse evaluando los comprimidos FC mostrados en los Ejemplos 14 a 22 de la misma manera que en los comprimidos FC dados en los Ejemplos 1 a 5 y 7 a 11.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un comprimido recubierto con película que contiene ácido obeticólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que contiene:

2. El comprimido recubierto con película según la reivindicación 1, que tiene una capa de recubrimiento que no contiene sustancialmente un plastificante.

3. El comprimido recubierto con película según la reivindicación 1, que tiene una capa de recubrimiento que contiene al menos un tipo de plastificante.

4. El comprimido recubierto con película según la reivindicación 1 o 3, donde el éster de ácido graso de sorbitán es sesquioleato de sorbitán o monolaurato de sorbitán.

5. El comprimido recubierto con película según la reivindicación 1 o 3, donde el éster de ácido graso de polioxietilensorbitán es monooleato de polioxietilensorbitán.

6. El comprimido recubierto con película según la reivindicación 1 o 3, donde el plastificante es citrato de trietilo.

7. El comprimido recubierto con película de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6, donde la cantidad de plastificante incluida es de 0,1 a 30% en peso.

8. El comprimido recubierto con película según la reivindicación 1 o 2, donde la capa de recubrimiento que no contiene sustancialmente un plastificante incluye al menos un tipo de base de película seleccionada de un grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, resina a base de alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y copolímero de ácido metacrílico.

9. El comprimido recubierto con película según la reivindicación 8, donde la cantidad de base de película incluida es del 30 al 100% en peso de la capa de recubrimiento.

10. El comprimido recubierto con película de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 7, donde la capa de recubrimiento que contiene al menos un tipo de plastificante incluye al menos un tipo de base de película seleccionada de un grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, resina a base de alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y copolímero de ácido metacrílico.

11. El comprimido recubierto con película según la reivindicación 8 o 10, donde el al menos un tipo de base de película se selecciona de un grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa y resina a base de alcohol polivinílico.

12. El comprimido recubierto con película según la reivindicación 11, donde la resina a base de alcohol polivinílico es cualquiera de alcohol polivinílico, un derivado de alcohol polivinílico, un copolímero de alcohol polivinílico o una mezcla de los mismos.

13. El comprimido recubierto con película según la reivindicación 12, donde la resina a base de alcohol polivinílico es alcohol polivinílico.

14. El comprimido recubierto con película según la reivindicación 8 o 10, donde la capa de recubrimiento incluye una base de película de hidroxipropilmetilcelulosa.

15. El comprimido recubierto con película según la reivindicación 10, donde la cantidad de base de película incluida es del 30 al 98% en peso de la capa de recubrimiento.