CN106974916A - 奥贝胆酸和二甲双胍的复方组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了药物组合物，其包括奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐。另外，本发明还提供了涉及该药物组合物的应用等。该复方组合可以有效地消除奥贝胆酸带来的升高LDL-C的副作用，显著改善高脂高糖动物的血液生化指标，能够显著改善脂肪肝症状，治愈非酒精性脂肪肝。

Description

奥贝胆酸和二甲双胍的复方组合物及其应用

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体而言，本发明涉及包含奥贝胆酸和二甲双胍的复方组合物、制剂及制备方法和应用等。

背景技术

奥贝胆酸(Obeticholic acid，简称OCA，如结构式I)，又名6-乙基鹅去氧胆酸(6-ECDCA)，为法尼酯衍生物X受体(FXR)的天然配体，奥贝胆酸属法尼醇X受体激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达。奥贝胆酸由美国Intercept制药公司研发成功，是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物。研究用于那些对旧标准治疗药物熊去氧胆酸没有充分应答或不能耐受的患者。安慰剂对照的三期临床试验中，奥贝胆酸(OCA)提高了与肝移植风险降低相关的两个生物标志物的水平。临床研究的复合终点是碱性磷酸酶至少下降15％，血清碱性磷酸酶的活性低于正常上限的1.67倍，而胆红素在正常范围内，碱性磷酸酶是用来表示肝脏疾病严重程度的一种生物标记物。近日公开的文献(Lancet.2015Mar 14；385(9972):956-965)指出，在奥贝胆酸治疗非酒精性脂肪肝的临床研究中，观察到了试验样本出现高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的副作用，这是奥贝胆酸作为潜在的非酒精性脂肪肝上市面临的巨大挑战。如何减少甚至消除奥贝胆酸升高LDL-C的副作用，成为奥贝胆酸进一步开发，提高药物安全性的重要思路。

二甲双胍(Metformin，如结构式II)，为双胍类口服降血糖药。具有多种作用机制，包括延缓葡萄糖由胃肠道的摄取，通过提高胰岛素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，以及抑制肝、肾过度的糖原异生，不降低非糖尿病患者的血糖水平。二甲双胍片首选用单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。二甲双胍与胰岛素合用，可减少胰岛素用量，防止低血糖发生。可与磺酰脲类降血糖药合用，具协同作用。二甲双胍能增加肌肉内葡萄糖无氧代谢，减少葡萄糖对肌肉组织的能量供应，很多2型糖尿病患者服药后体重有所下降。

在现有技术没有启示奥贝胆酸和二甲双胍的复方或联合药用的情况下，本发明人通过自身的研究，实践，十分令人意外地获得了一种奥贝胆酸和二甲双胍的复方药物，不但能够增加(甚至协同增加)两者降低甘油三酯、血糖和/或转氨酶的功效，而且能降低奥贝胆酸在总胆固醇、LDL-C方面引起的副作用或不良反应，整体上也能起到降低总胆固醇和/或低密度脂蛋白的效果，甚至能够有效减少奥贝胆酸和/或盐酸二甲双胍的用药量。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供新的药物组合物，其可以用于降低血糖、血脂、低密度脂蛋白、转氨酶和/或碱性磷酸酶水平，其可以用于治疗肝硬化、脂肪肝、高血脂、高血糖、肥胖和/或肝纤维化。另外，本发明还提供了基于该药物组合物的制剂、制备方法和应用等。

具体而言，本发明公开了一种药物组合物，其包括奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐。

上述所述的药物组合物，其中，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐是奥贝胆酸；和/或二甲双胍或其药学上可接受的盐是盐酸二甲双胍。

上述所述的药物组合物，其中，以奥贝胆酸和盐酸二甲双胍计，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐的重量比为3～100：10～3000，优选为4～50：20～1000，更优选为4～20：50～500。

本发明公开了一种药物制剂，其包括上述所述的药物组合物和药学上可接受的辅剂。

上述所述的药物制剂，为口服制剂，选自片剂，胶囊，肠溶片，肠溶胶囊，软胶囊，缓释片，缓释胶囊，控释片，控释胶囊，散剂口崩片或滴丸。

本发明公开了奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐联合在制备用于降低血糖、血脂(如，胆固醇和/或甘油三酯)，低密度脂蛋白，转氨酶(如谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶)和/或碱性磷酸酶水平的药物中的应用。

本发明公开了奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐联合在制备用于预防和/或治疗肝硬化，脂肪肝，高血脂，高血糖，肥胖和/或肝纤维化的药物中的应用。

本发明公开了二甲双胍或其药学上可接受的盐在制备用于降低奥贝胆酸或其药学上可接受的盐的副作用或不良反应的药物中应用。

上述所述的应用，其中，副作用或不良反应是提高胆固醇和/或低密度脂蛋白水平和/或降低高密度脂蛋白水平。

本发明提供了药物组合物，其包括奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐。优选地，本发明的药物组合物可以不包括其他活性药物化合物，即本发明的药物组合物可以由奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐组成。在本文中，如没有特别指出或矛盾之处，术语药物组合物和复方组合物可以互换使用。

在本文中，药学上可接受的盐指适于与人或动物的组织接触而且无过多的毒性、刺激或变态反应等的盐。药学上可接受的盐是本领域熟知的。通常，二甲双胍的药学上可接受的盐可以是酸加成盐，而奥贝胆酸的药学上可接受的盐可以是碱加成盐。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、二己酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、3-苯基丙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。能用于形成药学上可接受盐的优选的酸是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。药学上可接受的碱加成盐中的阳离子包括但不限于碱金属或碱土金属离子如锂、钠、钾、钙、镁和铝等，以及非毒性季铵阳离子如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、二乙基胺、乙基胺、二乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。优选的碱加成盐包括钠盐和钾盐。优选在本发明的药物组合物中，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐是奥贝胆酸，即不成盐的形式。也优选在本发明的药物组合物中，二甲双胍或其药学上可接受的盐是盐酸二甲双胍，即黄连素。

优选在本发明的药物组合物中，以奥贝胆酸和盐酸二甲双胍计，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐的重量比为3～100：30～3000，优选为4～50：50～1000，更优选为4～10：80～500。通过分子量的换算，本领域技术人员可以通过上述奥贝胆酸和盐酸二甲双胍的重量比计算出其他奥贝胆酸的药学上可接受的盐和二甲双胍或其其他药学上可接受的盐的重量比。

本发明提供了药物制剂，其包括本发明第一方面的药物组合物和药学上可接受的辅剂。在本文中，药学上可接受的辅剂包括药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂等，它们与活性成分相容。运用药学上可接受的辅剂制备药物制剂对本领域普通技术人员来说是公知的。含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可参照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。

也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合软明胶胶囊提供口服制剂。

水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种娇味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。

油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和娇味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。

通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、娇味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。

本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、娇味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。

药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可在使用的可接受的溶媒和溶剂中有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。

药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。

用于局部(包括经颊和舌下)或透皮施用本发明的化合物的剂量形式包括粉末、喷雾、油膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、溶液和贴片。活性组分可在无菌条件下与可药用载体或赋形剂以及与可能需要的任何防腐剂或缓冲剂混合。粉末和喷雾可例如用赋形剂(例如糖、云母、硅酸、氢氧化钠、硅酸钙和聚胺粉末或这些物质的混合物)来制备。油膏、糊剂、乳膏和凝胶还可含有下述赋形剂，例如，动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、斑脱土、硅酸、云母和氧化锌或其混合物。还可使用吸收增强剂，来增加本发明的化合物穿透皮肤的流动。可通过提供速率控制膜(例如作为透皮贴片的一部分)或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制此类流动的速率。

可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。

本发明的药物制剂将活性成分(奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的辅剂组合在一起，配制成各种制剂，优选为固体制剂和液体制剂。本发明的制剂可以为单位剂量形式，如片剂、丸剂、胶囊(包括持续释放或延迟释释放形式)、粉剂、混悬剂、颗粒剂、酊剂、糖浆剂、乳液剂、悬浮液、针剂、等剂型以及各种缓释剂型，从而适合各种给药方式，例如口服、非肠道注射、粘膜、肌肉、静脉内、皮下、眼内、皮内或经过皮肤等的给药形式。优选本发明第三方面的药物制剂是口服药物制剂。

药物制剂的用量，以其中的活性成分(如，奥贝胆酸和盐酸二甲双胍，尤其是奥贝胆酸)计，可以被降低，从而降低活性成分带来的副作用或不良反应。

本发明提供了奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐联合在制备用于降低血糖、血脂、低密度脂蛋白、转氨酶和/或碱性磷酸酶水平的药物中的应用。其中，血脂水平是胆固醇和/或甘油三酯水平；也优选转氨酶水平是谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶水平。在本发明的应用中，药物用于降低尚未达到疾病标准的血糖、血脂、低密度脂蛋白、转氨酶和/或碱性磷酸酶水平，即本发明的应用中的药物可以被看作为是食品或保健品。

本发明提供了奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐联合在制备用于预防和/或治疗肝硬化、脂肪肝、高血脂、高血糖、肥胖和/或肝纤维化的药物中的应用。本发明应用中的药物可以是用于治疗这些疾病中的任何一个。这些疾病均超越了健康标准的范围。本发明中，肝硬化可以是由胆总管输导不畅引起的肝硬化。在本发明中，肝纤维化也可以是化学性肝纤维化，即由肝毒性物质(例如，酒精和/或四氯化碳等，也可以是肝毒性药物)摄入而引起的肝纤维化；也可以是非化学性肝纤维化。

本发明提供了二甲双胍或其药学上可接受的盐在制备用于降低奥贝胆酸或其药学上可接受的盐的副作用或不良反应的药物中应用。副作用或不良反应是指提高胆固醇和/或低密度脂蛋白水平；其中，副作用或不良反应是降低高密度脂蛋白水平。本发明发现，奥贝胆酸的给药会提高胆固醇水平、提高低密度脂蛋白水平和/或降低高密度脂蛋白水平，这些对于健康都是不利的因素，而给药二甲双胍可以降低副作用或不良反应。给药二甲双胍可以减少奥贝胆酸的用药量，因此可以预计也能够降低奥贝胆酸的其他副作用或不良反应，如严重瘙痒症状等。

本发明取得的有益效果总结如下：

(1)、通过二甲双胍和奥贝胆酸复方组合，可以有效地消除奥贝胆酸带来的升高LDL-C的副作用。奥贝胆酸临床研究中显著升高LDL-C的实验事实，已经得到了证实，通过与具有降脂活性的药物进行搭配，能够缓解奥贝胆酸的升高LDL-C的副作用，以上的思路是专业人员通过简单的逻辑推理能够推导出来的，例如，在专利CN201510740833中，已经报道了奥贝胆酸与具有降脂作用的小檗碱进行复方搭配。但是，采用具有降糖作用机制的二甲双胍与奥贝胆酸复方搭配，用于消除奥贝胆酸所引起的LDL-C升高现象，是专业人员通过简单推理不能得出的结论。

(2)、二甲双胍和奥贝胆酸复方组合能够显著改善模型动物的血液生化指标，使得已经失常的血液生化指标基本趋于正常水平。

(3)、二甲双胍和奥贝胆酸复方组合能够显著改善模型动物脂肪肝症状，能减少脂肪的聚集和脂肪细胞体积增大，肝脏脂肪程度减轻，脂肪细胞造成的肝脏损伤得到了一定修复，减小了空泡变性程度。脂肪肝的症状得到了显著的缓解，恢复到了正常金黄地鼠水平

附图说明

图1显示了高脂金黄地鼠，经本发明部分化合物口服灌胃给药四周后，血清中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的测定结果比较。

图2显示了高脂金黄地鼠，经本发明部分化合物口服灌胃给药四周后，血清中总胆固醇(TC)的测定结果比较。

图3显示了高脂金黄地鼠，经本发明部分化合物口服灌胃给药四周后，血清中总甘油三酯(TG)的测定结果比较。

图4显示了高脂金黄地鼠，经本发明部分化合物口服灌胃给药四周后，血清中葡萄糖(GLU)的测定结果比较。

图5显示了高脂金黄地鼠，经本发明部分化合物口服灌胃给药四周后，血清中谷丙转氨酶(ALT)的测定结果比较。

图6显示了高脂金黄地鼠，经本发明部分化合物口服灌胃给药四周后，血清中谷草转氨酶(AST)的测定结果比较。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明的内容。如未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段和市售的常用仪器，可参见的相关规定和指导原则等。

实施例1高脂饮食诱导造成金黄地鼠血液指标异常的治疗型研究实验

模型建立：定制高脂饲料饲养金黄地鼠，正常组用普通大小鼠生长饲料饲养，4周后采集动物血清，检测指标变化。高脂饲料诱导的金黄地鼠和正常组金黄地鼠相比，血清中LDL-C、TC等含量有明显升高并具有统计学差异，证明高血脂模型建立成功。

试验组别和剂量设计：正常对照组，高脂模型对照组，辛伐他汀组(8mg/kg)，二甲双胍(MET)组(100mg/kg)，奥贝胆酸(OCA)组(10mg/kg)，二甲双胍+奥贝胆酸(MET+OCA)低剂量组((50mg+5mg)/kg)，二甲双胍+奥贝胆酸(MET+OCA)高剂量组((100mg+10mg)/kg)。动物数量：每组10只。给药途径：口服灌胃。给药频率：每天一次。给药时间：4周。血清指标测定：给药4周后，采取动物血液，进行测定。

测定结果归纳总结如图1，如图2，图3，图4，图5，如图6。

图1，如图2，图3，图4，图5，如图6的结果显示：本发明公开的二甲双胍和奥贝胆酸的复合物，对高脂诱导的金黄地鼠的血液指标异常具有显著的治疗作用，具体作用总结如下：

(1)、对低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)作用：实验数据表明，灌胃二甲双胍和奥贝胆酸的复合物后，高脂金黄地鼠的LDL-C显著降低，四周后，其LDL-C水平降至接近正常金黄地鼠水平。另外，辛伐他汀组药物治疗后，金黄地鼠的血清LDL-C也有所降低，但是并没有降至正常水平；单用二甲双胍，其LDL-C也有降低，但是，降低水平远不及二甲双胍和奥贝胆酸的复合物的作用；另一方面，给药奥贝胆酸四周后，其LDL-C没有降低，反而升高。灌胃二甲双胍和奥贝胆酸的复合物后，高脂金黄地鼠的LDL-C显著降低，四周后，其LDL-C水平降至接近正常金黄地鼠水平。该实验结果表明，通过将二甲双胍和奥贝胆酸的复合物后，可以显著避免单用奥贝胆酸带来的LDL-C升高的不良后果。以上的降低LDL-C的效果，不是简单地将二甲双胍和奥贝胆酸叠加效应所带来的效果，该组合物，所取得的降低LDL-C的效果，是本专利人员不能通过简单推理得到的。

(2)、对总胆固醇(TC)作用：实验数据表明，灌胃二甲双胍和奥贝胆酸的复合物后，高脂金黄地鼠的TC显著降低，四周后，其TC水平降至接近正常金黄地鼠水平。另外，分别灌胃辛伐他汀和二甲双胍，金黄地鼠的总胆固醇水平均有降低，但是均没有降低至正常水平，单独灌胃奥贝胆酸，其总胆固醇不降反升，超过了高脂模型组动物水平。但是，灌胃二甲双胍和奥贝胆酸的复合物后，高脂金黄地鼠的TC显著降低，四周后，其TC水平降至接近正常金黄地鼠水平。

(3)、对甘油三酯(TG)作用：实验数据表明，灌胃二甲双胍和奥贝胆酸的复合物后，高脂金黄地鼠的TG显著降低，四周后，其TG水平降至接近正常金黄地鼠水平。单独使用辛伐他汀，二甲双胍，甘油三酯水平均有降低，但是降低幅度并没有二甲双胍和奥贝胆酸复合物的降低幅度显著。

(4)、对葡萄糖(GLU)作用：实验数据表明，灌胃二甲双胍和奥贝胆酸的复合物后，高脂金黄地鼠的GLU显著降低，四周后，其GLU水平降至接近正常金黄地鼠水平。单独使用二甲双胍，其GLU水平有降低，但是降低幅度并没有二甲双胍和奥贝胆酸复合物的降低幅度显著。使用辛伐他汀和奥贝胆酸并没有降低金黄地鼠的GLU水平。灌胃二甲双胍和奥贝胆酸的复合物后，高脂金黄地鼠的GLU显著降低，四周后，其GLU水平降至接近正常金黄地鼠水平。

(5)、对谷丙转氨酶(ALT)作用：实验数据表明，灌胃二甲双胍和奥贝胆酸的复合物后，高脂金黄地鼠的ALT显著降低，四周后，其ALT水平降至接近正常金黄地鼠水平。但是，使用辛伐他汀四周后，金黄地鼠的ALT水平显著升高，说明，长时间使用他汀后，肝脏功能受到损伤。

(6)、对谷草转氨酶(AST)作用：实验数据表明，灌胃二甲双胍和奥贝胆酸的复合物后，高脂金黄地鼠的AST显著降低，四周后，其AST水平降至接近正常金黄地鼠水平。但是，使用辛伐他汀四周后，金黄地鼠的AST水平显著升高，说明，长时间使用他汀后，肝脏功能受到损伤。

综上所述，实验数据表明，灌胃二甲双胍和奥贝胆酸的复合物后，高脂金黄地鼠的血清指标仅有显著改善，以上的治疗效果并不能通过二甲双胍和奥贝胆酸单一成本分的效果简单的叠加产生的效果。特别是，二甲双胍和奥贝胆酸的复合物对LDL-C，TC和葡萄糖的降低效果显著，是专业人员没有办法通过简单的推测能够想到的。另外，二甲双胍和奥贝胆酸的复合物对肝脏正常功能没有影响，其中，ALT和AST的水平降至正常金黄地鼠水平。以上数据说明，二甲双胍和奥贝胆酸的复合物可以开发为安全，有效的降脂和降糖的药物，对现代社会日益威胁广大人民的代谢疾病具有潜在的治疗作用。

实施例2高脂饮食诱导造成金黄地鼠脂肪肝药物疗效研究

研究动物说明：本实验采用的研究动物为上述“金黄地鼠模型体内降脂实验”使用动物，动物血清指标研究完成后，将动物处死并解剖，取动物肝脏组织，部分福尔马林固定，部分-80℃冷冻保存，固定超过48hr后进行病理切片染色(H&E染色、油红-O染色)检查。重点关注肝脏结构完整性、炎性细胞浸润与脂肪肝严重程度，并进行评分(评分标准：0级：正常；1级：<20％；2级：20-40％；3级：40-60％；4级：60-80％；5级：>80％)。结果见下表。

结果显示，高脂模型组与正常组相比，肝脏中脂肪细胞的体积明显增大，出现大泡性脂肪变性，脂肪的聚积严重破坏了肝脏的组织结构，造成肝脏空泡变性，并伴有大量炎性细胞浸润，以上现象表明，非酒精性脂肪肝炎造模成功。

动物灌胃服用本发明部分化合物后，从空泡变性评分来看，二甲双胍和奥贝胆酸复方均对肝脏结构有一定的保护作用，由于脂肪细胞造成的肝脏损伤得到了一定修复，减小了空泡变性程度；二甲双胍和奥贝胆酸复方还能显著降低炎性细胞浸润，减少肝脏炎症程度，能减少脂肪的聚集和脂肪细胞体积增大，肝脏脂肪程度减轻。

但是，辛伐他汀组动物肝脏解剖，其肝脏结构完整性、炎性细胞浸润与脂肪肝严重程度与高脂模型组一致，脂肪肝症状并没有缓解。单用二甲双胍，脂肪肝的组织学特点有所缓解，但是效果不明显；单用奥贝胆酸，脂肪肝的组织学特点有所缓解，但是，并没有接近正常水平。采用二甲双胍和奥贝胆酸的复合物低剂量治疗金黄地鼠的脂肪肝时，其脂肪肝的症状得到了显著的缓解，采用二甲双胍和奥贝胆酸的复合物高剂量治疗金黄地鼠的脂肪肝时，其脂肪肝的症状得到了显著的缓解，恢复到了正常金黄地鼠水平。

以上两项实验“高脂饮食诱导造成金黄地鼠血液指标异常的治疗型研究实验”和“高脂饮食诱导造成金黄地鼠脂肪肝药物疗效研究”，揭示了本发明二甲双胍和奥贝胆酸复方具有如下特点：

(1)、本发明化合物表现出降脂活性，不会影响肝脏正常功能。在安全剂量范围内，本发明化合物体现出体内降脂的活性，并没有引起金黄地鼠转氨酶水平的升高，提示并没有对肝脏造成损伤。但是，辛伐他汀降脂药物，表现出降脂活性的同时，进一步使得动物转氨酶水平的升高，说明正常的肝脏功能受到了损伤，表现出明显的肝脏毒性。本发明化合物降脂但不影响肝脏功能的特点，在临床应用上，提示本发明化合物比他汀类药物具有较为显著的安全性优势。

(2)、本发明化合物表现出降糖活性，不会影响肝脏正常功能。在安全剂量范围内，本发明化合物体现出体内降脂的活性，并没有引起金黄地鼠转氨酶水平的升高，提示并没有对肝脏造成损伤。

(3)、本发明化合物对高脂模型动物脂肪肝症状具有潜在的治疗作用，而他汀类等降脂药并没有以上疗效。从“高脂饮食诱导造成金黄地鼠脂肪肝药物疗效研究”中可以看出，本发明化合物减少肝脏炎症程度，能减少脂肪的聚集和脂肪细胞体积增大，肝脏脂肪程度减轻，脂肪细胞造成的肝脏损伤得到了一定修复，减小了空泡变性程度。然而，辛伐他汀组动物肝脏解剖，其肝脏结构完整性、炎性细胞浸润与脂肪肝严重程度与高脂模型组一致，脂肪肝症状并没有缓解。

综合以上体内和体外药效学实验，可以看出，本发明化合物降脂作用机制，不同于现有上市降脂药物(例如：他汀类，贝特类等等)，其优异降脂活性以及其良好的安全性特点，以及在脂肪肝治疗中的潜在治疗价值，有望成为广大心血管疾病患者，以及代谢综合征疾病获得良好治疗收益的新一代药物。

Claims (9)

1.一种药物组合物，其包括奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐。

2.权利要求1所述的药物组合物，其中，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐是奥贝胆酸；和/或二甲双胍或其药学上可接受的盐是盐酸二甲双胍。

3.权利要求1所述的药物组合物，其中，以奥贝胆酸和盐酸二甲双胍计，奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐的重量比为3～100：10～3000，优选为4～50：20～1000，更优选为4～20：50～500。

4.一种药物制剂，其包括权利要求1～3之一所述的药物组合物和药学上可接受的辅剂。

5.权利要求5所述的药物制剂，为口服制剂，选自片剂，胶囊，肠溶片，肠溶胶囊，软胶囊，缓释片，缓释胶囊，控释片，控释胶囊，散剂口崩片或滴丸。

6.奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐联合在制备用于降低血糖、血脂(如，胆固醇和/或甘油三酯)，低密度脂蛋白，转氨酶(如谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶)和/或碱性磷酸酶水平的药物中的应用。

7.奥贝胆酸或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐联合在制备用于预防和/或治疗肝硬化，脂肪肝，高血脂，高血糖，肥胖和/或肝纤维化的药物中的应用。

8.二甲双胍或其药学上可接受的盐在制备用于降低奥贝胆酸或其药学上可接受的盐的副作用或不良反应的药物中应用。

9.权利要求8所述的应用，其中，副作用或不良反应是提高胆固醇和/或低密度脂蛋白水平和/或降低高密度脂蛋白水平。