JP7121415B2 - Sumo抑制剤を含有する抗肝線維症のための組成物および使用 - Google Patents
Sumo抑制剤を含有する抗肝線維症のための組成物および使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7121415B2 JP7121415B2 JP2020539275A JP2020539275A JP7121415B2 JP 7121415 B2 JP7121415 B2 JP 7121415B2 JP 2020539275 A JP2020539275 A JP 2020539275A JP 2020539275 A JP2020539275 A JP 2020539275A JP 7121415 B2 JP7121415 B2 JP 7121415B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fxr
- liver
- sumo
- oca
- cells
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
肝星状細胞の高活性化状態下においては、FXRアゴニストは肝星状細胞の活性化を抑制する効果を有しない。本発明は、FXRアゴニストとSUMO抑制剤を配合した後、高活性化された肝星状細胞においてもFXRシグナル経路を活性化させることができ、肝星状細胞の活性化を抑制し、コラーゲン線維沈着を低減し、よって、肝線維症に抵抗することができる。
(HSCs細胞活性化後のFXRアゴニストに対する反応低下の原因の分析)
(1 実験材料実験材料)
本発明で使用されるHSC-T6細胞株は、中南大学の細胞バンクから購入した。
本発明で使用されるオベチコール酸(OCA)、GW4064及びWAY-362450はMCE社から購入し、TGF-β組換えタンパク質はR&D systems社から購入し、逆転写キットはApplied Biosystems社から購入し、Trizol RNAiso plusはTAKARA社から購入し、使用したプライマーはLife Invitrogen社によって合成され、SUMO化ELISA検出キットはEpigentek社から購入し、その他の試薬はすべて市販の供給元から購入できる。
(2.1 HSC-T6細胞株の培養とモデリング)
HSC-T6細胞株を適切な密度まで培養した後、TGF-β(10mg/ml)、OCA(5μM)、GW40064(5μM)又はWAY-362450(5μM)を含有する薬を含んだ低血清培地を交換して12時間インキュベートした後、細胞を収集する。
(2.2.1 細胞サンプル総RNAを抽出)
1)PBS使用して細胞を洗浄後、800μl Trizol試薬を加え、ピペッティングを繰り返した後、EPチューブに移し、室温で5分間置く。
説明書に記載された系の比率に基づいてRNA溶液とキットの成分を総体積が20μlの系に調製し、且つプログラム温度を設定して逆転写を行い、具体的な比率は表1に示す。
ステージ1:逆転写、37℃、15分間である。
ステージ2:変性、85℃、5秒間である。
PCRの系は表2に示す。
ステージ1:予測変性、95℃、1分間である。
ステージ2:PCR反応は95℃、15秒間、次に例えば60℃、30秒間を40サイクル、次に72℃、30秒間である。
ステージ3:融解曲線分析、65~95℃であり、0.5℃/5秒である。
ELISA検出キットの説明書に基づいて細胞核タンパク質を抽出した後、1つの抗体と細胞サンプルの核タンパク質をプレートウェルの中で共に室温で60分間インキュベートし、説明書に基づき、続いて、SUMO特異的検出抗体を追加し、さらに色増感剤を添加して発色させ、その後、655nmの吸光度を迅速に読み取り、相対的定量分析を行う。
(3.1 活性化したHSCsがFXRアゴニストに対応する反応性の低下)
体外培養のHSCs細胞では、細胞TGF-β1に刺激を与えることにより、HSCs細胞の活性化を促す。リアルタイムRT-PCRの結果(図1)に基づき、高度な活性化状態を示す体外モデリングHSC-T6細胞株において、FXR活性化剤がFXR下流標的遺伝子能力の減少を制御する現象が存在する。静止状態の細胞において、FXRアゴニストOCA、GW4064及びWAY-362450は、FXR標的遺伝子ShpのmRNAレベルアップを顕著に誘導することができる(図1-2、図1-4、図1-6)。高活性化状態において、FXRアゴニストOCA、GW4064及びWAY-362450は、いずれもFXR下流標的遺伝子ShpのmRNAレベルを顕著に高めることができない(図1-2、図1-4、図1-6)。
SUMO化レベルのELISAキットの検出(図2)によると、モデリング後に高度に活性化したHSC細胞におけるFXRタンパク質SUMO化レベルは培養時間の経過に従って徐々に上昇する。
(SUMO抑制剤が体外HSCsにおけるFXR通路に対する作用)
(1 実験材料)
SUMO抑制剤スペクチノマイシン(Spectinomycin,SP)とイチョウ酸(Ginkgolic acid,GA)はMCE社から購入する。
その他の実験材料は実施例1と同じである。
(2.1 HSC-T6細胞株の培養とモデリング)
具体的な方法は、実施例1の2.1の部分と同じである。
具体的な方法は、実施例1の2.2の部分と同じである。
具体的な方法は、実施例1の2.3の部分と同じである。
(3.1 SUMO抑制剤は活性化したHSCs細胞中のFXRタンパク質のSUMO化レベルを抑制することができる。)
SUMO化ELISAキットの検出により,SUMO化抑制剤SPとGAはHSCs細胞内のFXRタンパク質のSUMO化レベルを大幅に低減できることがわかった(図3)。
実施例1では、活性化したHSCs細胞において、FXRアゴニストOCA、GW4064およびWAY-362450はFXRシグナル経路に対する制御作用を失い、Shp遺伝子に対する誘導作用の喪失として現れることが分かった。この部分の研究では、SUMO抑制剤の存在下でFXRアゴニストのFXRシグナル経路に対する制御作用を調べるつもりである。RT-PCRの相対的な定量結果(図4)によると、活性化したHSCs細胞において、SUMO阻害剤SPの投与条件下でFXRアゴニストOCA、GW4064とWAY-36250がFXR下流標的遺伝子Shpに対する誘導作用が顕著に強化されたことが分かった(図4-2、4-4および4-6)。さらに、SUMO抑制剤GAを投与する条件下では、FXRアゴニストOCAのShpに対する誘導作用も顕著に強化された(図4-8)。
上記の結果は、SUMO抑制剤が活性化したHSCs細胞におけるFXRのSUMO化レベルを抑制できることにより、FXRアゴニストOCA、GW4064とWAY-362450のFXR下流シグナル経路に対する制御作用が強化されることを示した。次に、SUMO抑制剤のFXRアゴニスト抗HSCs活性化作用を調べるつもりである。同様にRT-PCRの相対的な定量結果(図5)によると、活性化したHSCs細胞にSPを投与した後、FXRアゴニストOCA、GW4064とWAY36250の投薬群の肝星状細胞の繊維化関連遺伝子Acta 2の発現が顕著に低下した。活性化したHSCs細胞にGAを投与した後、FXRアゴニストOCAがActa2の発現を顕著に抑制することができる。上記結果で分かったのは、SUMO抑制剤SPとGAはFXRタンパク質SUMO化レベルを低下させることができ、 FXRアゴニストOCA、GW4064とWAY-362450が繊維化関連遺伝子発現の減少を有利に制御し、それにより抗繊維化の薬効を高めることである。
(SUMO抑制剤がマウス肝線維症状態でFXR経路に対する作用)
(1 実験材料)
実験マウス(C57BL/6)は揚州大学比較医学センターから購入する。
CCl4は上海凌峰化学試薬社から、鉱物油はSigma-AldRich社から購入する。
他の実験材料は実施例1と同じである。
(2.1 SUMO抑制剤とOCAの併用がCCl4誘導するマウス肝線維症に対する作用。)
動物を1週間適応に飼育した後、マウスをランダムに5つのグループに分け、各グループに8匹ずつ、合計40匹である。それぞれ対照群、モデル群、OCA単剤投与群、SP単剤投与群、OCA+SP併用投与群に分け、そのうちモデル群には腹腔内注射によりCCl4(20%、鉱物油に溶解)を投与し、対照群には体積に対応する量の溶媒(鉱物油)を投与し、週2回4週間投与する。モデリング後3週目からOCAを腹腔内の胃に投薬し、投与量は1.5mg/kgであり、1日1回、2週間続けた。また、SP併用のOCA投与群は1週目からSPの皮下注射投薬を行い、投与量は200mg/kgであり、1日1回とする。投与周期が終了した後マウスを殺し、肝臓を分離して後に使用するために保管する。
具体的には実施例1の2.2と同じである。
一部の肝臓組織を4%パラホルムアルデヒドの中で固定した後、武漢谷歌生物科技株式会社(武漢、中国)に送り、二重盲検分析検出を行い、検出項目はSirius Red染色分析である。
(3.1 SUMO抑制剤SPはOCAが繊維化マウスFXR経路に対する制御作用を強化する)
RT-PCR実験により肝臓組織におけるFXR下流遺伝子のmRNAの相対発現を調べたところ(図6)、OCA治療性投与群マウスの肝臓組織FXR下流遺伝子のmRNAのレベルは、SPとの併用後に一定の回復を示した。RT-PCR実験により肝臓組織におけるFXR下流遺伝子のmRNAの相対発現を調べたところ(図6)、OCA治療性投与群マウスの肝臓組織FXR下流遺伝子のmRNAのレベルは、SPとの併用後に一定の回復を示した。これは、SUMO化抑制剤はFXRアゴニストであるOCAが、繊維化マウスのFXR経路の励起作用を強化できることを示す。
RT-PCR実験による肝臓組織繊維化関連遺伝子の発現の調べ及び肝臓病理学的分析の染色結果に基づき、SP併用のOCA投与群のOCA抗繊維化薬の効果が顕著に向上したことが分かった。RT-PCRの結果により、肝臓組織における主要な繊維化遺伝子Acta2の発現は併用群(SP+OCA)において顕著な低下を示し、単剤投与群との相対的な効果が顕著である(図7-1)。また、Sirius Red染色の結果は、対照群の肝臓に比較的に少量の赤色コラーゲン線維のみが染色され、モデル群及びOCA単剤投与群の切片のいずれにおいても肝臓毒性により大量の赤色コラーゲン線維が含まれ、OCA併用のSP投薬を採用した後に、肝臓における赤色コラーゲン線維が減少することを示す(図7-2)。
(付記1)
FXRアゴニストとSUMO抑制剤を含有することを特徴とするSUMO抑制剤を含有する組成物。
前記FXRアゴニストはオベチコール酸、GW4064およびWAY-362450のうちの1種又は複数種を含有することを特徴とする付記1に記載の組成物。
前記SUMO抑制剤は、スペクチノマイシンおよび/またはイチョウ酸を含有することを特徴とする付記1に記載の組成物。
抗肝線維症薬物の調製に使用される、付記1から付記3のいずれか一つに記載の組成物の使用。
肝線維症の症状に対抗する薬物の調製における、付記1から付記3のいずれか一つに記載の組成物の使用。
肝星状細胞の活性化を抑制するための薬物の調製における、付記1から付記3のいずれか一つに記載の組成物の使用。
コラーゲン線維沈着を低減するための薬物の調製における、付記1から付記3のいずれか一つに記載の組成物の使用。
前記薬物の剤型は独立して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤または注射剤を含有することを特徴とする付記4から付記7のいずれか一つに記載の使用。
Claims (6)
- FXRアゴニストとSUMO抑制剤を含有することを特徴とするSUMO抑制剤を含有する抗肝線維症のための組成物であって、
前記FXRアゴニストはオベチコール酸、GW4064および/またはWAY-362450であり、
前記SUMO抑制剤は、スペクチノマイシンおよび/またはイチョウ酸である、
組成物。 - 前記FXRアゴニストはオベチコール酸であり、
前記SUMO抑制剤はスペクチノマイシンである、
請求項1に記載の組成物。 - 抗肝線維症のための薬物の調製における、請求項1または2に記載の組成物の使用。
- 肝星状細胞の活性化を抑制するための薬物の調製における、請求項1または2に記載の組成物の使用。
- コラーゲン線維沈着を低減するための薬物の調製における、請求項1または2に記載の組成物の使用。
- 前記薬物の剤型は独立して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤または注射剤を含有することを特徴とする請求項3から請求項5のいずれか一項に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811534024.X | 2018-12-14 | ||
CN201811534024.XA CN109432431B (zh) | 2018-12-14 | 2018-12-14 | 一种含有sumo抑制剂的组合物及应用 |
PCT/CN2019/120210 WO2020119424A1 (zh) | 2018-12-14 | 2019-11-22 | 一种含有sumo抑制剂的组合物及应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021511316A JP2021511316A (ja) | 2021-05-06 |
JP7121415B2 true JP7121415B2 (ja) | 2022-08-18 |
Family
ID=65559580
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020539275A Active JP7121415B2 (ja) | 2018-12-14 | 2019-11-22 | Sumo抑制剤を含有する抗肝線維症のための組成物および使用 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11541032B2 (ja) |
EP (1) | EP3733207B1 (ja) |
JP (1) | JP7121415B2 (ja) |
CN (1) | CN109432431B (ja) |
WO (1) | WO2020119424A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109432431B (zh) * | 2018-12-14 | 2020-06-30 | 中国药科大学 | 一种含有sumo抑制剂的组合物及应用 |
CN110755621B (zh) * | 2019-11-21 | 2021-08-31 | 中国药科大学 | 一种包含Senp表达调节试剂的组合物及其在制备抗肝纤维化药物中的应用 |
CN114075297B (zh) * | 2021-11-17 | 2023-03-21 | 中国药科大学 | 用于检测细胞内fxr蛋白sumo化修饰程度的融合蛋白组、重组载体组、及检测方法 |
CN114832009B (zh) * | 2022-05-06 | 2023-07-18 | 安徽医科大学 | 戟叶马鞭草苷在治疗肝纤维化药物中的应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106974916A (zh) | 2016-01-19 | 2017-07-25 | 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 | 奥贝胆酸和二甲双胍的复方组合物及其应用 |
CN108114284A (zh) | 2016-11-30 | 2018-06-05 | 中国药科大学 | Fxr激动剂与凋亡抑制剂联用在制备优效抗肝纤维化药物中的应用 |
JP2018514534A (ja) | 2015-04-27 | 2018-06-07 | インターセプト ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | オベチコール酸の組成物および使用方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2146552B1 (es) | 1998-11-24 | 2001-04-16 | Inst Cientifico Tecnol Navarra | Peptidos inhibidores de tgf/31 |
CN1142272C (zh) | 2000-02-02 | 2004-03-17 | 中国人民解放军军事医学科学院百环生物医学研究中心 | 携带人肝细胞生长因子基因的重组腺病毒的用途 |
FR2823225B1 (fr) * | 2001-04-04 | 2004-09-17 | Pierre Desreumaux | Utilisation de composes modulant l'activite de l'heterodimere rxr-ppar a titre de medicament pour le traitement de l'hepatite c, et procede de criblage correspondant |
CN100586960C (zh) | 2006-06-23 | 2010-02-03 | 陈志南 | HAb18GC2单抗和其轻、重链可变区基因及应用 |
CN101318013B (zh) | 2008-07-17 | 2013-04-10 | 四川大学 | Il-4在制备治疗慢性肝纤维化的药物组合物中的用途 |
CN102552935B (zh) | 2011-02-23 | 2015-02-18 | 中国人民解放军第二军医大学 | 肝细胞核因子1α治疗慢性肝病的用途 |
WO2015065983A1 (en) * | 2013-10-29 | 2015-05-07 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of gastrointestinal infections |
CN103550242B (zh) | 2013-11-22 | 2015-07-15 | 四川国康药业有限公司 | 一种治疗肝纤维化的药物组合物及其制备方法 |
CN104095857B (zh) | 2014-06-27 | 2016-07-13 | 南京大学 | 闭花木酮Cleistanone的二乙胺衍生物在制备抗肝纤维化药物中的应用 |
EP3512514A1 (en) * | 2016-09-14 | 2019-07-24 | Novartis AG | Novel regimes of fxr agonists |
CN108079316A (zh) * | 2016-11-22 | 2018-05-29 | 中国药科大学 | 干扰fxr表达试剂在制备抗肝纤维化药物中的应用 |
CN109432431B (zh) * | 2018-12-14 | 2020-06-30 | 中国药科大学 | 一种含有sumo抑制剂的组合物及应用 |
-
2018
- 2018-12-14 CN CN201811534024.XA patent/CN109432431B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2019
- 2019-11-22 US US16/960,226 patent/US11541032B2/en active Active
- 2019-11-22 EP EP19894708.7A patent/EP3733207B1/en active Active
- 2019-11-22 JP JP2020539275A patent/JP7121415B2/ja active Active
- 2019-11-22 WO PCT/CN2019/120210 patent/WO2020119424A1/zh unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018514534A (ja) | 2015-04-27 | 2018-06-07 | インターセプト ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | オベチコール酸の組成物および使用方法 |
CN106974916A (zh) | 2016-01-19 | 2017-07-25 | 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 | 奥贝胆酸和二甲双胍的复方组合物及其应用 |
CN108114284A (zh) | 2016-11-30 | 2018-06-05 | 中国药科大学 | Fxr激动剂与凋亡抑制剂联用在制备优效抗肝纤维化药物中的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN109432431A (zh) | 2019-03-08 |
JP2021511316A (ja) | 2021-05-06 |
EP3733207A4 (en) | 2021-02-24 |
US11541032B2 (en) | 2023-01-03 |
WO2020119424A1 (zh) | 2020-06-18 |
EP3733207A1 (en) | 2020-11-04 |
CN109432431B (zh) | 2020-06-30 |
EP3733207B1 (en) | 2022-05-04 |
US20200368199A1 (en) | 2020-11-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7121415B2 (ja) | Sumo抑制剤を含有する抗肝線維症のための組成物および使用 | |
TWI814744B (zh) | 包含acc抑制劑之組合療法 | |
JP2018065840A (ja) | 肝臓脂肪症単独又はc型肝炎ウイルス感染を伴った肝臓脂肪症の治療のための組成物、治療法及び診断法 | |
US9872851B2 (en) | Methods of treating portal hypertension | |
KR20180104123A (ko) | 비알콜성 지방간염 (NASH)의 치료를 위한 sGC 자극제의 용도 | |
AU2011230081A1 (en) | Pharmaceutical composition for the prevention or the treatment of non-alcoholic fatty liver disease and the method for prevention or treatment of non-alcoholic fatty liver disease using the same | |
Gong et al. | Cordycepin attenuates high-fat diet-induced non-alcoholic fatty liver disease via down-regulation of lipid metabolism and inflammatory responses | |
CN107635566A (zh) | 治疗hbv感染的组合物和方法 | |
KR20190104542A (ko) | 비알코올성 지방성 간 질환의 예방 및 치료약 | |
CN104780915A (zh) | 包含他汀、双胍和用于减小心脏代谢风险的其它药剂的组合物 | |
JP6915050B2 (ja) | Fxrアゴニストの新規のレジーム | |
CN105813637A (zh) | 用于治疗慢性疲劳综合征的可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂或刺激剂 | |
Zhang et al. | Methyl ferulic acid ameliorates alcohol-induced hepatic insulin resistance via miR-378b-mediated activation of PI3K-AKT pathway | |
Liu et al. | Rhodiola activates macrophage migration inhibitory factor to alleviate non-alcoholic fatty liver disease | |
CN109303921B (zh) | Fxr激动剂与sirt1激动剂联用在制备抗肝纤维化药物中的应用 | |
JP2022508167A (ja) | ステロイド耐性の克服および異常なインターフェロンガンマシグナル伝達に関連する疾患の治療のためのグルタルイミド誘導体の使用 | |
EP3787631A1 (en) | Modulators of orphan nuclear receptors for nash and other metabolic disorders | |
US8507446B2 (en) | Use of PEDF-derived polypeptides for treating liver cirrhosis | |
WO2018155525A1 (ja) | 抗炎症剤 | |
CN110833550B (zh) | 吡唑并嘧啶衍生物在治疗急性胰腺炎致肝损伤的用途 | |
WO2023227087A1 (en) | Plectranthus amboinicus extract for use in inhibiting immune responses | |
WO2022162992A1 (ja) | アレルギー治療のための医薬組成物 | |
US20150157682A1 (en) | Valerian extracts and uses thereof | |
CN117919232A (zh) | 吲哚丙酸在治疗自身免疫性肝损伤和肝硬化中的应用 | |
TW202317110A (zh) | 用於治療肝臟疾病的聯合治療 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200715 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210803 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210826 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220201 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220224 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220726 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220729 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7121415 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |