KR20190104542A - 비알코올성 지방성 간 질환의 예방 및 치료약 - Google Patents

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Abstract

비알코올성 지방성 간 질환이나 비알코올성 지방성 간염의 예방 및/또는 치료가 가능한 의약 조성물이나 약제의 조합 제공을 과제로 한다. 본 발명은 비알코올성 지방성 간 질환이나 비알코올성 지방성 간염의 예방 및/또는 치료를 위한 페록시솜 증식제 응답성 리셉터(PPAR)α 아고니스트와 나트륨ㆍ글루코스 공액 수송체2(SGLT2) 저해제의 조합을 제공한다.

Description

비알코올성 지방성 간 질환의 예방 및 치료약
본 발명은 비알코올성 지방성 간 질환의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.
비알코올성 지방성 간 질환(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 알코올성 간염이나 바이러스성 간염에 의하지 않는 지방성 간 장해이고, 일반인구의 약 30%에서 발견되는 것으로 추정되고 있다. NAFLD는 간세포의 지방 침착에만 의한 비교적 예후가 양호한 단순성 지방간(simple steatosis)으로부터, 비교적 중증의 간 조직 섬유화, 간경변, 간세포암에 이르는 경우가 있는 비알코올성 지방성 간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)까지의 증상을 포함시킨 총칭이다. 최근에는 C형 간염을 대표로 하는 바이러스성 간염의 치료법이 급속하게 진보하고 있어, 장래적으로는 바이러스에 의한 간암 환자수의 감소가 예상되는 한편으로, NASH를 기반으로 한 간암 환자수의 증가가 우려되고 있다(비특허문헌 1, 2, 3).
NAFLD의 발증 기전으로서는 간세포로의 지방의 축적 단계와 염증ㆍ섬유화가 진전되는 단계를 나눈, 「Two hit theory」가 널리 알려져 있지만(비특허문헌 4), 최근에는 다른 인자가 동시 병행으로 병태진행에 관여하는 「Multiple-parallel hit theory」가 제창되고 있다(비특허문헌 5). NASH의 진단에 즈음해서는 간세포의 풍선변성(ballooning degeneration), Mallory-Denk체, 및 섬유화가 중요한 인자이고, 일본 소화기병 학회의 NAFLD/NASH 진료 가이드라인에서는 병리학적 진단 기준으로서 「간세포의 대방울성 지방화에 부가해서, 염증을 동반하는 간세포의 풍선변성(ballooning degeneration)을 인정하는 것을 NASH로 한다」고 정의되어 있다.
Matteoni들은 예후에 중점을 두어 병리소견으로부터 NAFLD를 4단계로 나누고, Type3과 4를 NASH라고 정의하고 있다 (비특허문헌 3, 6). 간세포의 비대화 및 풍선변성은 간세포 중의 지방 축적에 유래하는, 세포골격이 변성을 초래한 소견이고, 이것들의 지표는 NASH 여부를 감별하는데 있어서 중요한 소견이다.
NAFLD의 치료 원칙은 식사요법, 운동요법 등의 생활습관의 개선에 의해, 배경에 있는 비만, 당뇨병, 지질 이상증, 고혈압을 시정하는 것에 있다. 임상에서는 생활습관의 개선에 부가해서 인슐린 저항성, 지방질 대사이상, 고혈압, 산화스트레스 등을 표적으로 한 약물치료가 이루어지고 있다. 인슐린 저항성에 대하여는 인슐린 감수성의 증강 작용에 관계되는 핵내 수용체 PPARγ의 리간드인 티아졸리딘계 유도체(피오글리타존이나 로지글리타존 등), 혹은, 비구아니드계 약물(메트포르민 등) 등의 인슐린 저항성 개선약이 사용되고 있다. 지방질대사이상에 대하여는 PPARα 아고니스트인 피브레이트계 약물(페노피브레이트나 베자피브레이트 등), 스타틴계 제제, 소장 콜레스테롤 재흡수 저해약(에제티미브 등) 등이, 고혈압 치료제로서는 앤지오텐신 II 타입1수용체 길항약(ARB) 등이 사용되고 있다(비특허문헌 1, 3).
이밖에, 항산화제로서 비타민E 등이 사용되고 있다.
이것들의 약물치료는 환자의 기초질환 등에 의해 적당하게 선택된다. 그러나, 어느 쪽의 약물치료도 거듭되는 검증을 필요로 하고 있어, NAFLD의 약물요법으로서 평가가 정해진 것은 현재 없는 실정이다.
피브레이트계 약물에서는 NAFLD에 대한 페노피브레이트의 효과에 관한 임상시험이 보고되고 있다(비특허문헌 7). 또, 특허문헌 1에 개시된 선택적인 PPARα 활성화 작용을 가지는 (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물이 비알코올성 지방성 간 질환의 예방 및 치료에 대하여 유용한 것임을 나내고 있다(특허문헌 2). 한편, 나트륨ㆍ글루코스 공액 수송체 2(SGLT2) 저해제인 레모글리플로진이 임상에서 작용 검토가 실시되고 있고, NASH의 개선작용이 보고되고 있다(비특허문헌 8). 세계적인 메타볼릭 신드롬 환자의 증가에 따라, NASH의 환자수의 증가도 예측되고 있다. NASH는 암관련 사망의 큰 요인을 차지하는 비바이러스성 간세포암의 원인으로 생각된다(비특허문헌 9)는 점에서 더욱 유효한 치료법의 확립이 소망되고 있다.
국제공개 2005/023777호 국제공개 2015/005365호
Chalasani N. et al. Hepatology, 55, 2005-23(2012) Musso G. et al. Nat. Rev. Drug Discov. 15(4), 249-74(2016.1) 일본 소화기병 학회 NAFLD/NASH 진료 가이드라인 2014 Day CP. et al, Gastroenterology, 114(4), 842-5(1998) Tilg H. et al. Hepatology, 52, 1836-46 (2010) Matteoni CA. et al. Gastroenterology, 116, 1413-9(1999) Fernandez-Miranda C. et al. Dig. Liver Dis., 40, 200-5(2008) Wilkison W. et al. Abstract O047. International Liver Congress; April 22-26, 2015 Fujii M. et al. Med. Mol. Morphol, 46, 141-52(2013)
본 발명의 과제는 간세포의 지방방울의 비대화 및/또는 풍선변성(ballooning degeneration)의 예방 및/또는 개선 효과를 가지고, NAFLD나 NASH의 예방 및/또는 치료가 가능한 의약 조성물이나 약제의 조합을 제공하는 것에 있다.
이러한 현상을 감안하여, 본 발명자들은 비알코올성 지방성 간 질환(NAFLD), 특히 증상이 무거운 비알코올성 지방성 간염(NASH)의 예방 및/또는 치료에 유용한 방법을 찾아내기 위해서, NASH의 모델 동물인 NASH-HCC 마우스를 사용해서 예의 검토를 실시한 바, PPARα 아고니스트인 (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산(이하, '화합물 1'이라고 언급하는 경우가 있다. ) 과 SGLT2 저해제(Expert Opin. Investig. Drugs (2013) 22(4): 463-486 등에 개시)를 조합시켜서 사용함으로써, 강력한 간세포의 지방방울 사이즈의 감소 작용 및 풍선변성(ballooning degeneration)이 강력한 억제작용, 나아가서는 NAFLD 및 NASH의 예방 및/또는 치료 작용을 찾아내고, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 PPARα 아고니스트와 SGLT2 저해제의 조합을 특징으로 하는 조성물이나 키트 등에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 다음 [1]에서 [52]에 관한 것이다.
[1] PPARα 아고니스트와 SGLT2 저해제를 조합하여 이루어지는 간 질환의 예방 및/또는 치료제.
[2] 상기 [1]에서, 간 질환이 비알코올성 지방성 간 질환인 예방 및/또는 치료제.
[3] 상기 [2]에서, 비알코올성 지방성 간 질환이 비알코올성 지방성 간염인 예방 및/또는 치료제.
[4] 상기 [2]에서, 비알코올성 지방성 간 질환에 있어서의 간세포의 풍선변성에 대한 억제작용을 가지는 것인 예방 및/또는 치료제.
[5] 상기 [1]에서, 간 질환이 간경변 또는 간세포암인 예방 및/또는 치료제.
[6] 상기 [1]∼[5] 중 어느 하나에서, PPARα 아고니스트가
(R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물인 예방 및/또는 치료제.
[7] 상기 [1]∼[6] 중 어느 하나에서, SGLT2 저해제가 다파글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진, 엠파글리플로진, 루세오글리플로진, 토포글리플로진, 에르투글리플로진, 소타글리플로진, 벡사글리플로진 또는 레모글리플로진인 예방 및/또는 치료제.
[8] 상기 [1]∼[7] 중 어느 하나에서, 배합제인 예방 및/또는 치료제.
[9] 상기 [1]∼[7] 중 어느 하나에서, 키트인 예방 및/또는 치료제.
[10] PPARα 아고니스트와 SGLT2 저해제를 조합하여 이루어지는 간 질환의 예방 및/또는 치료에 있어서의 사용을 위한 의약.
[11] 상기 [10]에서, 간 질환이 비알코올성 지방성 간 질환인 의약.
[12] 상기 [11]에서, 비알코올성 지방성 간 질환이 비알코올성 지방성 간염인 의약.
[13] 상기 [11]에서, 비알코올성 지방성 간 질환에 있어서의 간세포의 풍선변성에 대한 억제작용을 가지는 것인 의약.
[14] 상기 [10]에서, 간 질환이 간경변 또는 간세포암인 의약.
[15] 상기 [10] 내지 [14] 중 어느 하나에서, PPARα 아고니스트가 (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물인 의약.
[16] 상기 [10] 내지 [15] 중 어느 하나에서, SGLT2 저해제가 다파글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진, 엠파글리플로진, 루세오글리플로진, 토포글리플로진, 에르투글리플로진, 소타글리플로진, 벡사글리플로진 또는 레모글리플로진인 의약.
[17] 상기 [10] 내지 [16] 중 어느 하나에서, 배합제인 의약.
[18] 상기 [10] 내지 [16] 중 어느 하나에서, 키트인 의약.
[19] PPARα 아고니스트, SGLT2 저해제 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 간 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물.
[20] 상기 [19]에서, 간 질환이 비알코올성 지방성 간 질환인 의약 조성물.
[21] 상기 [20]에서, 비알코올성 지방성 간 질환이 비알코올성 지방성 간염인 의약 조성물.
[22] 상기 [20]에서, 비알코올성 지방성 간 질환에 있어서의 간세포의 풍선변성에 대한 억제작용을 가지는 것인 의약 조성물.
[23] 상기 [19]에서, 간 질환이 간경변 또는 간세포암인 의약 조성물.
[24] 상기 [19] 내지 [23] 중 어느 하나에서, PPARα 아고니스트가 (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물인 의약 조성물.
[25] 상기 [19] 내지 [24] 중 어느 하나에서, SGLT2 저해제가 다파글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진, 엠파글리플로진, 루세오글리플로진, 토포글리플로진, 에르투글리플로진, 소타글리플로진, 벡사글리플로진 또는 레모글리플로진인 의약 조성물.
[26] 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 PPARα 아고니스트와 유효량의 SGLT2 저해제를 투여하는 공정을 포함하는 간 질환의 예방 및/또는 치료방법.
[27] 상기 [26]에서, 간 질환이 비알코올성 지방성 간 질환인 예방 및/또는 치료방법.
[28] 상기 [27]에서, 비알코올성 지방성 간 질환이 비알코올성 지방성 간염인 예방 및/또는 치료방법.
[29] 상기 [27]에서, 비알코올성 지방성 간 질환에 있어서의 간세포의 풍선변성을 억제하는 것인 예방 및/또는 치료방법.
[30] 상기 [26]에서, 간 질환이 간경변 또는 간세포암인 예방 및/또는 치료방법.
[31] 상기 [26] 내지 [30] 중 어느 하나에서, PPARα 아고니스트가 (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물인 예방 및/또는 치료방법.
[32] 상기 [26] 내지 [31] 중 어느 하나에서, SGLT2 저해제가 다파글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진, 엠파글리플로진, 루세오글리플로진, 토포글리플로진, 에르투글리플로진, 소타글리플로진, 벡사글리플로진 또는 레모글리플로진인 예방 및/또는 치료방법.
[33] 상기 [26] 내지 [32] 중 어느 하나에서, PPARα 아고니스트와 SGLT2 저해제를 동시에 투여하는 예방 및/또는 치료방법.
[34] 상기 [26] 내지 [32] 중 어느 하나에서, PPARα 아고니스트와 SGLT2 저해제를 간격을 두고 따로따로 투여하는 예방 및/또는 치료방법.
[35] 간 질환의 예방 및/또는 치료제의 제조 위한, PPARα 아고니스트와 SGLT2 저해제의 용도.
[36] 상기 [35]에서, 간 질환이 비알코올성 지방성 간 질환인 용도.
[37] 상기 [36]에서, 비알코올성 지방성 간 질환이 비알코올성 지방성 간염인 용도.
[38] 상기 [35]에서, 비알코올성 지방성 간 질환에 있어서의 간세포의 풍선변성에 대한 억제작용을 가지는 것인 용도.
[39] 상기 [35]에서, 간 질환이 간경변 또는 간세포암인 용도.
[40] 상기 [35] 내지 [39] 중 어느 하나에서, PPARα 아고니스트가 (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물인 용도.
[41] 상기 [35] 내지 [40] 중 어느 하나에서, SGLT2 저해제가 다파글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진, 엠파글리플로진, 루세오글리플로진, 토포글리플로진, 에르투글리플로진, 소타글리플로진, 벡사글리플로진 또는 레모글리플로진인 용도.
[42] 상기 [35] 내지 [41] 중 어느 하나에서, 예방 및/또는 치료제가 배합제인 용도.
[43] 상기 [35] 내지 [41] 중 어느 하나에서, 예방 및/또는 치료제가 키트인 사용.
[44] 간 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 PPARα 아고니스트와 SGLT2 저해제의 조합.
[45] 상기 [44]에서, 간 질환이 비알코올성 지방성 간 질환인 조합.
[46] 상기 [45]에서, 비알코올성 지방성 간 질환이 비알코올성 지방성 간염인 조합.
[47] 상기 [45]에서, 비알코올성 지방성 간 질환에 있어서의 간세포의 풍선변성에 대한 억제작용을 가지는 것인 조합.
[48] 상기 [44]에서, 간 질환이 간경변 또는 간세포암인 조합.
[49] 상기 [44] 내지 [48] 중 어느 하나에서, PPARα 아고니스트가 (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물인 조합.
[50] 상기 [44] 내지 [49] 중 어느 하나에서, SGLT2 저해제가 다파글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진, 엠파글리플로진, 루세오글리플로진, 토포글리플로진, 에르투글리플로진, 소타글리플로진, 벡사글리플로진 또는 레모글리플로진인 조합.
[51] 상기 [44] 내지 [50] 중 어느 하나에서, 배합제인 조합.
[52] 상기 [44] 내지 [50] 중 어느 하나에서, 키트인 조합.
본 발명의 치료제, 의약, 의약 조성물, 치료방법, 용도 또는 조합에 의해, 비알코올성 지방성 간 질환(NAFLD)이나 비알코올성 지방성 간염(NASH)에 유래하는 간세포 중의 지방방울의 비대나 간세포의 풍선변성을 억제하는 것이 가능하고, NAFLD나 NASH에 대한 새로운 예방 및/또는 치료를 제공할 수 있다. 특히, 중증도가 높은 NASH에 대해서 예방 및/또는 치료를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 화합물 1(0.1㎎/㎏), 토포글리플로진(10㎎/㎏) 또는 화합물 1(0.1㎎/㎏) 및 토포글리플로진(10㎎/㎏)을 투여했을 때의 간세포 중의 지방방울 사이즈(μm 2)를 나타내는 도면이다.
도 2는 본 발명의 화합물 1(0.1㎎/㎏), 토포글리플로진(10㎎/㎏) 또는 화합물 1(0.1㎎/㎏) 및 토포글리플로진(10㎎/㎏)을 투여했을 때의 간세포 풍선상 종창(Ballooning of hepatocytes)을 나타내는 도면이다.
도 3은 본 발명의 화합물 1(0.1㎎/㎏), 이프라글리플로진(3㎎/㎏) 또는 화합물 1(0.1㎎/㎏) 및 이프라글리플로진(3㎎/㎏)을 투여했을 때의 간세포 풍선상 종창(Ballooning of hepatocytes)을 나타내는 도면이다.
본 발명에 있어서, PPARα 아고니스트란 핵내 수용체에 1개인 페록시솜 증식제 응답성 리셉터(PPAR) 중의 지방 산화 등에 관여하는 PPARα형 수용체를 활성화하는 화합물의 총칭을 의미한다. 구체적으로는, 페노피브레이트, 클로피브레이트, 베자피브레이트, 클리노피브레이트, 시프로피브레이트, 에토피브레이트, 겜피브로질 등의 피브레이트류, WY-14643(피리닉식산(pirinixic acid)), GW-7647(2-(4-(2-(1-1-사이클로헥산부틸)-3-사이클로헥실우레이도)에틸)페닐티오)-2-메틸프로피온산), 페마피브레이트 등을 들 수 있다. 본 발명에 사용하는 (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산(화합물 1)은 일반명 페마피브레이트로서도 알려져 있지만, 예를 들면, WO2005/023777호 등에 기재된 방법을 따라서 제조할 수 있다. 또, 문헌에 기재된 공지의 방법에 준해서 제조할 수도 있다.
본 발명에 있어서, SGLT2 저해제란 신장에서의 글루코스 재흡수에 관계하는 나트륨ㆍ글루코스 공액 수송체 2(SGLT2)에 대하여 저해활성을 가지는 화합물의 총칭을 의미한다. 구체적으로는, 다파글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진(ASP1941), 엠파글리플로진(BI 10773), 루세오글리플로진(TS-071), 토포글리플로진(CSG452), 에르투글리플로진(PF-04971729), 소타글리플로진(LX-4211), 벡사글리플로진(EGT-1442), 레모글리플로진(KGT-1681) 등을 들 수 있다. 또, 이것들의 화합물은 각각, 적당하게 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물로서 사용되는 경우가 있지만, 본 발명은 그것들도 모두 포함한다.
이프라글리플로진은 화합물 (1S)-1,5-안하이드로-1-C-{3-[(1-벤조티오펜-2-일)메틸]-4-플루오로 페닐}-D-굴루시톨의 일반명이다. 이프라글리플로진은 예를 들면, 이프라글리플로진L-프롤린(1:1)로서 사용할 수 있다.
토포글리플로진은, 화합물 (1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-에틸페닐)메틸]-6'-(하이드록시메틸)-3',4',5',6'-테트라하이드로-3H-스피로[2-벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올의 일반명이다. 토포글리플로진은 예를 들면 토포글리플로진 일수화물로서 사용할 수 있다.
이프라글리플로진은 예를 들면 WO2004/080990호 등에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 또, 문헌에 기재된 공지의 방법에 준해서 제조할 수도 있다.
토포글리플로진은 예를 들면 WO2006/080421호 등에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 또, 문헌에 기재된 공지의 방법에 준해서 제조할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 간 질환이란 지방간, 간염, NAFLD, NASH, 간경변 및 간세포암 등의 간장 암 등을 들 수 있다.
본 발명의 「염」으로서는 약학적으로 허용할 수 있는 것이라면 특히 제한은 없지만, 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리토금속염; 암모늄염 등의 무기 염기염; 트리알킬아민염 등의 유기 염기염; 염산염, 황산염 등의 무기산염; 아세트산염 등의 유기산염 등을 들 수 있다.
본 발명의 「용매화물」로서는 수화물, 알코올화물(예를 들면, 에탄올화물) 등을 들 수 있다.
배합제란 1개의 제제에 복수의 유효성분을 함유하는 의약품이다. 본 발명에서는 PPARα 아고니스트와 SGLT2 저해제의 각각의 유효량을 함유하는 하나의 정제가 예로서 들 수 있다.
키트란 복수의 약제를 동시에 또는 간격을 두고 따로따로 복용 또는 투여되기 위한 의약품의 조합이다. 본 발명에서는 PPARα 아고니스트의 유효량을 함유하는 의약품과 SGLT2 저해제의 유효량을 함유하는 의약품을 조합시킨 것을 예로서 들 수 있다.
NASH에서는 간세포 중의 지방방울이 대형화하는 동시에, 풍선변성을 특징적으로 가진다(비특허문헌 3, 6참조). 후기하는 실시예에 나타내는 바와 같이, 화합물 1과 이프라글리플로진과의 병용은 NASH의 모델 동물인 NASH-HCC 마우스에 있어서, 간세포의 풍선변성을 유의하게 억제했다. 또, 화합물 1과 토포글리플로진과의 병용은 NASH-HCC 마우스에 있어서, 간세포의 풍선변성을 유의하게 억제하며, 또 간세포 중의 지방방울의 비대화를 억제했다. 따라서 본 발명의 PPARα 아고니스트와 SGLT2 저해제의 병용은 인간을 포함하는 포유류의 NASH 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
본 발명의 PPARα 아고니스트와 SGLT2 저해제를 조합하여 이루어지는 치료제, 의약등은, 단독 또는 다른 약학적으로 허용되는 담체를 사용해서 정제, 캡슐제, 과립제, 분말제, 로션제, 연고제, 주사제, 좌제 등의 제형으로 할 수 있고, 이것들의 제제는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 PPARα 아고니스트와 SGLT2 저해제를 조합하여 이루어지는 치료제, 의약 등은 경구투여 또는 비경구투여에 의해 투여된다. 투여량은 당업자라면 환자의 체중, 연령, 성별, 증상 등에 따라서 적당하게 설정할 수 있지만, PPARα 아고니스트로서 화합물 1을 성인에 투여하는 경우, 1일 0.01∼1000mg, 바람직하게는 0.01∼10mg, 더 바람직하게는 0.05∼5mg를 1∼3회로 나누어서 투여하는 것이 바람직하다. 또, SGLT2 저해제로서 이프라글리플로진을 사용하는 경우, 1일 0.1∼1000mg, 바람직하게는 1∼200mg를, 토포글리플로진을 사용하는 경우에는 1일 0.1∼500mg, 바람직하게는 1∼100mg를, 각각 1∼3회로 나누어서 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것들 실시예에 의해 전혀 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: NASH 마우스 모델에 대한 화합물 1 및 토포글리플로진의 효과
고지방식을 섭취하면, 지방간으로부터 NASH를 거쳐서 간경변을 발증한 후에 간세포암을 병합하는 모델 마우스인, NASH-HCC 마우스(비특허문헌 9)에서의 화합물 1 및 토포글리플로진의 작용을 검토했다.
또, 본시험에 있어서, 화합물 1은 상기 특허문헌 1에 기재된 방법에 따라서 조제하고, 사용했다. 또, 토포글리플로진 일수화물(CHUGAI PAHRMACEUTICAL CO., LTD.)을 토포글리플로진으로서 사용했다.
1) 사용동물:
비특허문헌 9를 참고해서, NASH-HCC 마우스를 작성하고 실험에 사용했다. 즉, 생후 2일째의 웅성 C57BL/6J 마우스에 200㎍의 스트렙토조토신을 피하 투여하고, 추가로 4주령부터 2주일간 고지방식(HFD-32, CLEA Japan, Inc.)을 자유 섭취시킨 후, 투여기간의 6주에서 9주의 사이는 매일 섭취량을 측정하고, 모든 그룹에 있어서 컨트롤 그룹과 동일한 양의 먹이를 급식시켰다.
2) 그룹구성:
그룹 사이에서 체중에 차이가 없도록 컨트롤 그룹, 화합물 10.1㎎/㎏ 투여그룹, 토포글리플로진 10㎎/㎏ 투여그룹 및 병용그룹(화합물 10.1㎎/㎏ 및 토포글리플로진10㎎/㎏)에, 투여기간 개시 직전(6주령)의 NASH-HCC 마우스를 그룹 분류했다(n=5∼7).
3) 약물투여:
투여 용량은 5㎖/㎏ 체중으로 하고, 컨트롤 그룹에는 약물의 용매인 3% 아라비아검 수용액을, 화합물 1 투여그룹, 토포글리플로진 투여그룹, 및 화합물 1과 토포글리플로진의 병용 투여 그룹에는 각각의 약액을, 1일 1회 경구 투여했다. 투여기간은 전술한 바와 같이, 6주령부터 3주간 실시했다.
4) 관찰 및 검사방법:
투여 종료 후, 마취 하에서 간장을 적출하고, 10% 중성 완충 포르말린 용액으로 고정후, 헤마톡실린-에오진 염색 표본을 제작했다. 헤마톡실린-에오진 염색 표본을 사용해서 간세포 중의 지방방울 사이즈를 화상 해석 소프트 Image J를 사용해서 해석했다. 각각의 표본으로부터 6000에서 10000개의 지방방울에 대해서 면적을 산출했다. 그리고 각 개체의 지방방울 면적에 대해서 중앙값을 산출한 후, 그룹 내의 각 개체의 중앙각ㅄ에 의거하여 각 그룹의 중앙값이나 4분위점을 산출하고, 상자 그림으로 데이터를 표기했다(도 1).
간세포의 풍선상 종창은 블라인드 조건하에, 이하의 기준(Kleiner et al. Hepatology 41, 1313-21, 2005)으로 스코어화하고, 각 그룹에서의 스코어의 평균값(Ballooning Score)을 산출해서 데이터를 표기했다(도 2).
풍선상 종창 세포없음: 0
풍선상 종창 세포가 약간(Few balloon cells): 1
풍선상 종창 세포가 많음 또는 현저(Ballooning): 2
통계처리는 EZR을 사용해서 실시했다. EZR은 R 및 R 커맨더의 기능을 확장한 통계 소프트웨어이고, 자치의과대학 부속 사이타마 의료센터의 홈페이지에서 무상배포되고 있다(Bone Marrow Transplantation (2013) 48, 452-458). Steel test(N=5-7)에 의해, 컨트롤 그룹에 대해서, p<0.05에서 유의차가 있었을 경우에 도면 중에서 *표시를 붙였다. 또, 컨트롤 그룹에 대해서, p<0.01에서 유의차가 있었을 경우에 도면 중에서 ** 표시를 붙였다.
5) 결과
도 1에 나타나 있는 바와 같이 컨트롤 그룹의 지방방울 사이즈의 중앙값은 1.17(㎛2)이었던 것에 대해, 화합물 1의 0.1㎎/㎏ 투여그룹에서는 1.00(㎛2), 토포글리플로진에 10㎎/㎏ 투여그룹에서는 1.00(㎛2)으로, 간세포의 지방방울 사이즈를 감소하는 경향은 인정되었지만, 통계학적으로 유의한 차이는 인정되지 않았다. 그렇지만, 양 약제의 병용그룹에서의 지방방울 사이즈의 중앙값은 0.89(㎛2)로 컨트롤 그룹과 비교해서 유의(p=0.037)한 감소가 인정되었다.
또, 도 2에 나타나 있는 바와 같이, 컨트롤 그룹의 Ballooning Score는 1.33이었던 것에 대해, 화합물 1의 0.1㎎/㎏ 투여그룹에서는 0.60, 토포글리플로진에 10㎎/㎏ 투여그룹에서는 0.71로 간세포의 풍선변성을 억제하는 경향은 인정되었지만, 통계학적으로 유의한 차이는 인정되지 않았다. 그렇지만, 양 약제의 병용그룹에서, Ballooning Score는 0.14로 컨트롤 그룹과 비교해서 간세포의 풍선변성의 저명한 억제(p=0.0089)가 인정되었다.
실시예 2: NASH 마우스 모델에 대한 화합물 1 및 이프라글리플로진의 효과
NASH-HCC 마우스(비특허문헌 9)에서의 화합물 1 및 이프라글리플로진의 작용을 검토했다.
또, 본시험에 있어서, 화합물 1은 상기특 허문헌 1에 기재된 방법에 따라서 조제하고, 사용했다. 또, 이프라글리플로진(Shanghai Haoyuan Chamexpress사, Shanghai, China)을 이프라글리플로진으로서 사용했다.
1) 사용동물: 실시예 1의 1)과 동일하게 NASH-HCC 마우스를 작성해서 실험에 사용했다.
2) 그룹구성:
그룹 사이에서 체중에 차이가 없도록 컨트롤 그룹, 화합물 10.1㎎/㎏ 투여그룹, 이프라글리플로진 3㎎/㎏ 투여그룹 및 병용그룹(화합물 10.1㎎/㎏ 및 이프라글리플로진 3㎎/㎏)에 투여기간개시 직전(6주령)의 NASH-HCC 마우스를 그룹 분류했다(n=8).
3) 약물투여:
투여 용량은 5㎖/㎏ 체중으로 하고, 컨트롤 그룹에는 약물의 용매인 3% 아라비아검 수용액을, 화합물 1 투여그룹, 이프라글리플로진 투여그룹, 및 화합물 1과 이프라글리플로진의 병용 투여그룹에는 각각의 약액을, 1일 1회 경구 투여했다. 투여기간은 6주령부터 3주간 실시했다.
4) 관찰 및 검사 방법:
실시예 1의 4)와 동일하게 평가했다.
5) 결과
도 3에 나타나 있는 바와 같이, 컨트롤 그룹의 Ballooning Score는 1.50이었던 것에 대해, 화합물 1의 0.1㎎/㎏투여그룹에서는 1.35, 이프라글리플로진에 3㎎/㎏ 투여그룹에서는 0.88로 간세포의 풍선변성을 억제하는 경향은 인정되었지만, 통계학적으로 유의한 차이는 인정되지 않았다. 그렇지만, 양 약제의 병용그룹에서의 Ballooning Score는 0.38로 컨트롤 그룹과 비교해서 간세포의 풍선변성의 저명한 억제(p=0.009)가 인정되었다.
이상의 결과로부터, 본 발명의 화합물 1과 토포글리플로진이나 이프라글리플로진 등의 SGLT2 저해제를 병용하는 것에　의해, NASH 마우스 모델에 있어서 간세포의 지방방울 사이즈의 감소 효과나 간세포의 풍선변성의 억제효과가 저명하게 인정되었다. 간세포의 지방방울 사이즈의 감소 및 풍선변성의 억제는 NAFLD나 NASH의 병태를 개선하는 것이고, 나아가서는 그것들 질환의 종말병태인 간경변, 간세포암의 예방에도 이어진다.
(산업상의 이용 가능성)
PPARα 아고니스트와 SGLT2 저해제를 병용하는 것에　의해, NAFLD나 NASH에 대하여 예방 및/또는 치료효과를 나타냈으므로 본 발명은 산업상의 이용 가능성을 가지고 있다.

Claims (9)

  1. PPARα 아고니스트와 SGLT2 저해제를 조합하여 이루어지는 간 질환의 예방 및/또는 치료제.
  2. 제1 항에 있어서, 간 질환이 비알코올성 지방성 간 질환인 예방 및/또는 치료제.
  3. 제2 항에 있어서, 비알코올성 지방성 간 질환이 비알코올성 지방성 간염인 예방 및/또는 치료제.
  4. 제2 항에 있어서, 비알코올성 지방성 간 질환에 있어서의 간세포의 풍선변성(ballooning degeneration)에 대한 억제작용을 가지는 것인 예방 및/또는 치료제.
  5. 제1 항에 있어서, 간 질환이 간경변 또는 간세포암인 예방 및/또는 치료제.
  6. 제1 항 내지 제5 항 중 어느 한 항에 있어서, PPARα 아고니스트가, (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물인 예방 및/또는 치료제.
  7. 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, SGLT2 저해제가 다파글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진, 엠파글리플로진, 루세오글리플로진, 토포글리플로진, 에르투글리플로진, 소타글리플로진, 벡사글리플로진 또는 레모글리플로진인 예방 및/또는 치료제.
  8. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서, 배합제인 예방 및/또는 치료제.
  9. 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서, 키트인 예방 및/또는 치료제.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201791982A1 (ru) 2015-03-09 2020-02-17 Интекрин Терапьютикс, Инк. Способы лечения неалкогольной жировой болезни печени и/или липодистрофии
CA3058806A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Coherus Biosciences Inc. Ppar.gamma. agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
EP3906022A1 (en) * 2018-12-31 2021-11-10 Coherus Biosciences, Inc. Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld)
US20220193102A1 (en) * 2019-04-02 2022-06-23 Coherus Biosciences, Inc. Compositions and methods to treat non-alcoholic fatty liver diseases (nafld)
WO2022249071A1 (en) 2021-05-27 2022-12-01 Kowa Company, Ltd Pemafibrate and/or tofogliflozin for use in treating liver disease

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050023777A (ko) 2003-09-02 2005-03-10 삼성에스디아이 주식회사 플라즈마 표시 패널 및 그의 구동 방법
KR20150005365A (ko) 2013-07-05 2015-01-14 에스케이하이닉스 주식회사 주기신호생성회로
WO2015005365A1 (ja) * 2013-07-10 2015-01-15 興和株式会社 非アルコール性脂肪性肝疾患治療剤
WO2016046311A1 (en) * 2014-09-25 2016-03-31 Astrazeneca Ab Combination of an omega-3 fatty acid and an sglt-2 inhibitor for treating diseases of the liver

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA05009356A (es) 2003-03-14 2005-12-05 Astellas Pharma Inc Derivados de c-glicosido y sales de los mismos.
CA2535749C (en) 2003-09-03 2011-11-01 Kowa Co., Ltd. Ppar activating compound and pharmaceutical composition containing same
CA2572793C (en) * 2004-07-21 2015-11-03 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Progression inhibitor for disease attributed to abnormal accumulation of liver fat
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050023777A (ko) 2003-09-02 2005-03-10 삼성에스디아이 주식회사 플라즈마 표시 패널 및 그의 구동 방법
KR20150005365A (ko) 2013-07-05 2015-01-14 에스케이하이닉스 주식회사 주기신호생성회로
WO2015005365A1 (ja) * 2013-07-10 2015-01-15 興和株式会社 非アルコール性脂肪性肝疾患治療剤
WO2016046311A1 (en) * 2014-09-25 2016-03-31 Astrazeneca Ab Combination of an omega-3 fatty acid and an sglt-2 inhibitor for treating diseases of the liver

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Am. J. Pathol., 169(3), 846-860, 2006. *
Chalasani N. et al. Hepatology, 55, 2005-23(2012)
Day CP. et al, Gastroenterology, 114(4), 842-5(1998)
Fernandez-Miranda C. et al. Dig. Liver Dis., 40, 200-5(2008)
Fujii M. et al. Med. Mol. Morphol, 46, 141-52(2013)
J. Nutr. Biochem., 25, 977-984, 2014.* *
Matteoni CA. et al. Gastroenterology, 116, 1413-9(1999)
Musso G. et al. Nat. Rev. Drug Discov. 15(4), 249-74(2016.1)
PLos One, 6(12), e28502/1-9, 2011.* *
Tilg H. et al. Hepatology, 52, 1836-46 (2010)
Wilkison W. et al. Abstract O047. International Liver Congress; April 22-26, 2015
일본 소화기병 학회 NAFLD/NASH 진료 가이드라인 2014

Also Published As

Publication number Publication date
JP7202892B2 (ja) 2023-01-12
CN110167595A (zh) 2019-08-23
AU2018206907A1 (en) 2019-07-11
KR102487075B1 (ko) 2023-01-09
EP3569250A1 (en) 2019-11-20
JPWO2018131626A1 (ja) 2019-11-07
JP2023024728A (ja) 2023-02-16
US20220054459A1 (en) 2022-02-24
BR112019013539A2 (pt) 2020-01-07
MX2022015500A (es) 2023-01-24
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