BR112019013539A2 - Agente profilático e/ou terapêutico para doença hepática. - Google Patents
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Abstract
a presente invenção aborda o problema de prover uma composição medicinal e uma combinação de fármaco pelas quais doença hepática gordurosa não alcoólica e esteato-hepatite não alcoólica podem ser prevenidas e/ou tratadas. a presente invenção provê uma combinação de um receptor por ativado proliferador de peroxissoma a agonista (ppar) com um inibidor de cotransportador 2 de sódio e glicose (sglt2), que deve ser usado para prevenir e/ou tratar doença hepática gordurosa não alcoólica e esteato-hepatite não alcoólica.
Description
Contrais Compos’d Tofcgüfozina Composto 1
Toíoglilozina
1/20
AGENTE PROFILÁTICO E/OU TERAPÊUTICO PARA DOENÇA HEPÁTICA
CAMPO TÉCNICO [001] A presente invenção se refere a um agente profilático e/ou terapêutico para doença hepática gordurosa não alcoólica.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA [002] Doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) é um distúrbio hepático não associado com hepatite alcoólica ou hepatite viral. Estima-se que NAFLD afeta cerca de 30% da população geral. NAFLD é um termo genérico para uma faixa de condições, desde esteatose simples até esteato-hepatite não alcoólica (NASH). Esteatose simples é acúmulo de gordura em hepatócitos e tem um prognóstico relativamente bom. NASH inclui tanto um fígado gorduroso quanto inflamação do fígado e pode levar a uma condição relativamente severa tais como fibrose de tecido do fígado, cirrose hepática ou carcinoma hepatocelular. O tratamento para hepatite viral tal como hepatite C fez progresso rápido recentemente e, portanto, espera-se que número de pacientes com câncer hepático causado por vírus diminua no futuro. Ao contrário, espera-se que o número de pacientes com câncer hepático com base em NASH aumente (Documentos não Patente 1, 2 e 3).
[003] Considera-se que NAFLD desenvolva por um mecanismo amplamente conhecido de “teoria de dois acertos” no qual NAFLD progride do estágio de acúmulo de gordura em hepatócitos para o estágio de inflamação do fígado/fibrose (Documento não Patente 4). Além disso, “teoria de múltiplos golpes paralelos” foi proposta recentemente, na qual vários fatores são envolvidos na progressão de NAFLD em paralelo (Documento não Patente 5). No diagnóstico de NASH, fatores chaves são balonização de hepatócito, corpúsculo de Mallory-Denk e fibrose. A NAFLD/NASH Clinicai Practice Guideline da Japanese Society of Gastroenterology define o critério de diagnóstico patológico para NASH como “NAFLD tendo degeneração
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2/20 balonosa de hepatócito com inflamação além de alteração gordurosa macrovesicular”.
[004] Matteoni et al. classificaram pacientes com NAFLD em quatro estágios com base nas descobertas patológicas sob a luz de seu prognóstico, e 3 e 4 Tipos definidos como NASH (Documentos não Patente 3 e 6). Expansão de hepatócito e degeneração balonosa são conclusões patológicas que indicam que acúmulo de gordura causa degeneração do citoesqueleto. Essas descobertas são critérios de diagnóstico chaves para NASH.
[005] Tratamento para NAFLD se baseia principalmente no cuidado em torno de obesidade, diabetes, dislipidemia e hipertensão através de melhoria de estilo de vida tais como terapia de dieta e terapia de exercício. Além de melhoria de estilo de vida, tratamentos com fármaco são realizados na prática clínica. Fármacos para o tratamento alvejam resistência a insulina, distúrbio de metabolismo de lipídio, hipertensão ou estresse oxidativo. Fármacos usados para resistência a insulina inclui fármaco sensibilizador da insulina tais como derivados a base de tiazolidina (pioglitazona, rosiglitazona, etc.) que são ligantes para um receptor nuclear PPARy envolvidos em melhoria de sensibilidade a insulina, ou fármacos a base de biguanida (metformina, etc.). Fármacos usados para distúrbios de metabolismo de lipídios incluem fármacos a base de fibrato (fenofibrato, bezafibrato, etc.) que são agonistas PPARa, preparações a base de estatina ou inibidores de reabsorção de colesterol intestinal (ezetimiba, etc.). Fármacos usados para hipertensão incluem antagonistas do receptor 1 tipo angiotensina II (ARBs) (Documentos não Patentes 1 e 3).
[006] Além do mais, para estresse oxidativo, fármacos usados como um antioxidante incluem vitamina E.
[007] Um regime apropriado para um paciente pode ser selecionado dependendo da doença subjacente desses tratamentos com fármaco. Entretanto, qualquer tratamento com fármaco exige exame adicional.
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Infelizmente, NAFLD não tem nenhum tratamento com fármaco estabelecido atualmente disponível.
[008] Com relação aos fármacos a base de fibrato, fenofibrato é reportado ser investigado quanto ao efeito com relação a NAFLD em experimentos clínicos (Documento não Patente 7). Além do mais, Documento Patente 1 descreve que ácido (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4metoxifenóxi)propil]aminometil]fenóxi]butírico ou um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo tem um efeito ativação de PPARa seletivo, e o Documento Patente 2 descreve que o composto é útil para prevenção e tratamento de doença hepática gordurosa não alcoólica. No entanto, como para inibidores do cotransportador 2 de sódio e glicose (SGLT2), Remogurifurojin realizou investigação clínica e foi reportado ter efeito curativo sobre NASH (Documento não Patente 8). Junto com um aumento em todo o mundo em pacientes com síndrome metabólica, prevê-se também que o número de pacientes com NASH aumente. Uma vez que NASH é considerada ser uma causa de carcinoma hepatocelular não viral, que é um fator principal para morte relacionada a câncer (Documento não Patente 9), é desejado que tratamento mais efetivo seja estabelecido.
Lista de Citação
Documento de Patente [009] Documento de Patente 1: WO 2005/023777
Documento de Patente 2: WO 2015/005365
Documento não Patente
Documento não Patente 1: Chalasani N. et al. Hepatology, 55, 2005-23 (2012)
Documento não Patente 2: Musso G. et al. Nat. Rev. Drug Discov. 15 (4), 249-74 (2016.1)
Documento não Patente 3: NAFLD/NASH Clinical Practice
Guideline, 2014 da Japanese Society of Gastroenterology
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Documento não Patente 4: Day CP. et al, Gastroenterology, 114(4), 842-5 (1998)
Documento não Patente 5: Tilg H. et al. Hepatology, 52, 183646 (2010)
Documento não Patente 6: Matteoni CA. et al. Gastroenterology, 116, 1413-9 (1999)
Documento não Patente 7: Fernandez-Miranda C. et al. Dig. Liver Dis., 40, 200-5 (2008)
Documento não Patente 8: Wilkison W. et al. Abstract 0047. International Liver Congress; April 22-26, 2015
Documento não Patente 9: Fujii M. et al. Med. Mol. Morphol, 46, 141-52 (2013)
Sumário da Invenção
Problema Técnico [0010] Um objetivo da presente invenção é prover uma composição farmacêutica e/ou uma combinação de fármacos que tenham efeito de prevenção e/ou melhoria sobre expansão de gotículas de lipídio em hepatócitos e/ou balonização de hepatócitos e, portanto, que sejam capazes de prevenir e/ou tratar NAFLD e NASH.
Solução para o Problema [0011] Em vista dos problemas supramencionados, a fim de encontrar um meio útil para prevenção e/ou tratamento de doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), em particular, esteato-hepatite não alcoólica severa (NASH), os presentes inventores conduziram estudos intensivos usando um modelo de camundongo NASH-HCC. Eles observaram que uma combinação de ácido (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4metoxifenóxi)propil]aminometil]fenóxi]butírico (a seguir, também referido como Composto 1) que é um agonista de PPARa com um inibidor de SGLT2, que é descrito em Expert Opin. Investig. Drugs (2013) 22(4): 463-486 etc.,
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5/20 exerce fortes efeitos para reduzir o tamanho de gotícula de lipídio em hepatócito e/ou para suprimir balonização de hepatócito e, em decorrência disso, prevenir e/ou tratar NAFLD e NASH. A presente invenção foi realizada com base nessas descobertas.
[0012] Em outras palavras, a presente invenção se refere a uma composição, kit ou similares, distinguidos por uma combinação de um agonista de PPARa com um inibidor de SGLT2. Mais especificamente, a presente invenção se refere aos itens seguintes [1] a [52].
[0013] [1] Um agente profilático e/ou terapêutico para doença hepática, incluindo uma combinação de um agonista de PPARa com um inibidor de SGLT2.
[0014] [2] O agente profilático e/ou terapêutico de acordo com o item [1] , em que a doença hepática compreende doença hepática gordurosa não alcoólica.
[0015] [3] O agente profilático e/ou terapêutico de acordo com o item [2] , em que a doença hepática gordurosa não alcoólica compreende esteatohepatite não alcoólica.
[0016] [4] O agente profilático e/ou terapêutico de acordo com o item [2], tendo um efeito de suprimir balonização de hepatócito em um sujeito com doença hepática gordurosa não alcoólica.
[0017] [5] O agente profilático e/ou terapêutico de acordo com o item [1], em que a doença hepática compreende cirrose hepática ou carcinoma hepatocelular.
[0018] [6] O agente profilático e/ou terapêutico de acordo com qualquer um dos itens [1] a [5], em que o agonista de PPARa é ácido (R)-2[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4metoxifenóxi)propil]aminometil]fenóxi]butírico ou um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[0019] [7] O agente profilático e/ou terapêutico de acordo com
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6/20 qualquer um dos itens [1] a [6], em que o inibidor de SGLT2 é selecionado de dapagliflozina, canagliflozina, ipragliflozina, empagliflozina, luseogliflozina, tofogliflozina, ertugliflozina, sotagliflozina, bexagliflozina ou remogliflozina. [0020] [8] O agente profilático e/ou terapêutico de acordo com qualquer um dos itens [1] a [7], sendo um fármaco de combinação.
[0021] [9] O agente profilático e/ou terapêutico de acordo com qualquer um dos itens [1] a [7], sendo um kit.
[0022] [10] Um medicamento para uso em prevenção e/ou tratamento de doença hepática, incluindo uma combinação de um agonista de PPARa com um inibidor de SGLT2.
[0023] [11] O medicamento de acordo com o item [10], em que a doença hepática compreende doença hepática gordurosa não alcoólica.
[0024] [12] O medicamento de acordo com o item [11], em que a doença hepática gordurosa não alcoólica compreende esteato-hepatite não alcoólica.
[0025] [13] O medicamento de acordo com o item [11], tendo um efeito de suprimir balonização de hepatócito em um sujeito com doença hepática gordurosa não alcoólica.
[0026] [14] O medicamento de acordo com o item [10], em que a doença hepática compreende cirrose hepática ou carcinoma hepatocelular.
[0027] [15] O medicamento de acordo com qualquer um dos itens [10] a [14], em que o agonista de PPARa é ácido (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2il)-N-3-(4-metoxifenóxi)propil]aminometil]fenóxi]butírico ou um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[0028] [16] O medicamento de acordo com qualquer um dos itens [10] a [15], em que o inibidor de SGLT2 é selecionado de dapagliflozina, canagliflozina, ipragliflozina, empagliflozina, luseogliflozina, tofogliflozina, ertugliflozina, sotagliflozina, bexagliflozina ou remogliflozina.
[0029] [17] O medicamento de acordo com qualquer um dos itens
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7/20 [10] a [16], sendo um fármaco de combinação.
[0030] [18] O medicamento de acordo com qualquer um dos itens [10] a [16], sendo um kit.
[0031] [19] Uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar doença hepática, incluindo um agonista de PPARa, um inibidor de SGLT2 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0032] [20] A composição farmacêutica de acordo com o item [19], em que a doença hepática compreende doença hepática gordurosa não alcoólica.
[0033] [21] A composição farmacêutica de acordo com o item [20], em que a doença hepática gordurosa não alcoólica compreende esteatohepatite não alcoólica.
[0034] [22] A composição farmacêutica de acordo com o item [20], tendo um efeito de suprimir balonização de hepatócito em um sujeito com doença hepática gordurosa não alcoólica.
[0035] [23] A composição farmacêutica de acordo com o item [19], em que a doença hepática compreende cirrose hepática ou carcinoma hepatocelular.
[0036] [24] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens [19] a [23], em que o agonista de PPARa é ácido (R)-2-[3-[[N(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-metoxifenóxi)propil]aminometil]fenóxi]butírico ou um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[0037] [25] A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens [19] a [24], em que o inibidor de SGLT2 é selecionado de dapagliflozina, canagliflozina, ipragliflozina, empagliflozina, luseogliflozina, tofogliflozina, ertugliflozina, sotagliflozina, bexagliflozina ou remogliflozina.
[0038] [26] Um método para prevenir e/ou tratar doença hepática, incluindo o processo de administrar a um sujeito que necessita de tratamento uma quantidade efetiva de um agonista de PPARa e o processo de administrar
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8/20 ao sujeito uma quantidade efetiva de um inibidor de SGLT2.
[0039] [27] O método para prevenção e/ou tratamento de acordo com o item [26], em que a doença hepática compreende doença hepática gordurosa não alcoólica.
[0040] [28] O método para prevenção e/ou tratamento de acordo com o item [27], em que a doença hepática gordurosa não alcoólica compreende esteato-hepatite não alcoólica.
[0041] [29] O método para prevenção e/ou tratamento de acordo com o item [27], para suprimir balonização de hepatócitos no sujeito com doença hepática gordurosa não alcoólica.
[0042] [30] O método para prevenção e/ou tratamento de acordo com o item [26], em que a doença hepática compreende cirrose hepática ou carcinoma hepatocelular.
[0043] [31] O método para prevenção e/ou tratamento de acordo com qualquer um dos itens [26] a [30], em que o agonista de PPARa é ácido (R)2- [3 - [ [N-(benzoxazol-2-il)-N-3 -(4metoxifenóxi)propil]aminometil]fenóxi]butírico ou um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[0044] [32] O método para prevenção e/ou tratamento de acordo com qualquer um dos itens [26] a [31], em que o inibidor de SGLT2 é selecionado de dapagliflozina, canagliflozina, ipragliflozina, empagliflozina, luseogliflozina, tofogliflozina, ertugliflozina, sotagliflozina, bexagliflozina ou remogliflozina.
[0045] [33] O método para prevenção e/ou tratamento de acordo com qualquer um dos itens [26] a [32], em que o agonista de PPARa e o inibidor de SGLT2 são administrados simultaneamente.
[0046] [34] O método para prevenção e/ou tratamento de acordo com qualquer um dos itens [26] a [32], em que o agonista de PPARa e o inibidor de SGLT2 são administrados separadamente em intervalos.
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9/20 [0047] [35] Uso de um agonista de PPARa e um inibidor de SGLT2 para fabricação de um agente profilático e/ou terapêutico para doença hepática.
[0048] [36] O uso de acordo com o item [35], em que a doença hepática compreende doença hepática gordurosa não alcoólica.
[0049] [37] O uso de acordo com o item [36], em que a doença hepática gordurosa não alcoólica compreende esteato-hepatite não alcoólica.
[0050] [38] O uso de acordo com o item [36], em que o agente tem um efeito de suprimir balonização de hepatócito em um sujeito com doença hepática gordurosa não alcoólica.
[0051] [39] O uso de acordo com o item [35], em que a doença hepática compreende cirrose hepática ou carcinoma hepatocelular.
[0052] [40] O uso de acordo com qualquer um dos itens [35] a [39], em que o agonista de PPARa é ácido (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4metoxifenóxi)propil]aminometil]fenóxi]butírico ou um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[0053] [41] O uso de acordo com qualquer um dos itens [35] a [40], em que o inibidor de SGLT2 é selecionado de dapagliflozina, canagliflozina, ipragliflozina, empagliflozina, luseogliflozina, tofogliflozina, ertugliflozina, sotagliflozina, bexagliflozina ou remogliflozina.
[0054] [42] O uso de acordo com qualquer um dos itens [35] a [41], em que o agente é um fármaco de combinação.
[0055] [43] O uso de acordo com qualquer um dos itens [35] a [41], em que o agente é um kit.
[0056] [44] Uma combinação de um agonista de PPARa com um inibidor de SGLT2 para prevenir e/ou tratar doença hepática.
[0057] [45] A combinação de acordo com o item [44], em que a doença hepática compreende doença hepática gordurosa não alcoólica.
[0058] [46] A combinação de acordo com o item [45], em que a
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10/20 doença hepática gordurosa não alcoólica compreende esteato-hepatite não alcoólica.
[0059] [47] A combinação de acordo com o item [45], tendo um efeito de suprimir balonização de hepatócito em um sujeito com doença hepática gordurosa não alcoólica.
[0060] [48] A combinação de acordo com o item [44], em que a doença hepática compreende cirrose hepática ou carcinoma hepatocelular. [0061] [49] A combinação de acordo com qualquer um dos itens [44] a [48], em que o agonista de PPARa é ácido (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)N-3-(4-metoxifenóxi)propil]aminometil]fenóxi]butírico ou um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo.
[0062] [50] A combinação de acordo com qualquer um dos itens [44] a [49], em que o inibidor de SGLT2 é selecionado de dapagliflozina, canagliflozina, ipragliflozina, empagliflozina, luseogliflozina, tofogliflozina, ertugliflozina, sotagliflozina, bexagliflozina ou remogliflozina.
[0063] [51] A combinação de acordo com qualquer um dos itens [44] a [50], sendo um fármaco de combinação.
[0064] [52] A combinação de acordo com qualquer um dos itens [44] a [50], sendo um kit.
Efeitos Vantajosos da Invenção [0065] O agente terapêutico, medicamento, composição farmacêutica, método de tratamento, uso ou combinação da presente invenção podem suprimir expansão de gotículas de lipídio em hepatócitos e/ou balonização de hepatócitos em um paciente com doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) ou esteato-hepatite não alcoólica (NASH). Dessa maneira, a presente invenção pode prover prevenção e/ou tratamento inovadores de NAFLD e NASH. Em particular, a presente invenção pode prover prevenção e/ou tratamento de NASH altamente severa.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
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11/20 [0066] A FIG. 1 mostra o tamanho de gotícula de lipídio (gm2) em hepatócitos quando o Composto 1 (0,1 mg/kg), tofogliflozina (10 mg/kg) ou uma combinação do Composto 1 (0,1 mg/kg) e tofogliflozina (10 mg/kg) da presente invenção é administrado.
[0067] A FIG. 2 mostra balonização de hepatócitos quando o Composto 1 (0,1 mg/kg), tofogliflozina (10 mg/kg) ou uma combinação do Composto 1 (0,1 mg/kg) e tofogliflozina (10 mg/kg) da presente invenção é administrado.
[0068] A FIG. 3 mostra balonização de hepatócitos quando o Composto 1 (0,1 mg/kg), ipragliflozina (3 mg/kg) ou uma combinação do Composto 1 (0,1 mg/kg) e ipragliflozina (3 mg/kg) da presente invenção é administrado.
Descrição de Modalidades [0069] Na presente invenção, agonista de PPARa significa um termo genérico de compostos que ativam um receptor tipo PPARa. receptor tipo PPARa é um tipo de receptores ativados por proliferador de peroxissoma (PPAR) que são uma espécie de receptores nucleares. Receptor tipo PPARa envolve em oxidação de gordura. Especificamente incluídos estão fibratos tais como fenofibrato, clofibrato, bezafibrato, clinofibrato, ciprofibrato, etofibrato e gemfibrozil, e WY-14643 (ácido piriníxico), GW-7647 (2-(4-(2-(l-(l-ciclohexano butil)-3-ciclo-hexilureido)etil)feniltio)-2-metilpropionato), e pemafibrato. Ácido (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4metoxifenóxi)propil]aminometil]fenóxi]butírico (Composto 1), que é também conhecido com o nome comum pemafibrato, é usado na presente invenção. Ele pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o método descrito em WO 2005/023777 ou de acordo com qualquer método publicamente conhecido descrito em Documentos.
[0070] Na presente invenção, inibidor de SGLT2 significa um termo genérico de compostos tendo um efeito inibitório sobre um cotransportador 2
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12/20 de sódio e glicose (SGLT2) envolvido em reabsorção de glicose no rim. Especificamente incluídos são dapagliflozina, canagliflozina, ipragliflozina (ASP1941), empagliflozina (BI 10773), luseogliflozina (TS-071), tofogliflozina (CSG452), ertugliflozina (PF-04971729), sotagliflozina (LX4211), bexagliflozina (EGT-1442) e remogliflozina (KGT-1681). Cada qual desses compostos pode ser usado como um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável como apropriado, mas a presente invenção inclui todos eles.
[0071] Ipragliflozina é um nome comum para um composto (IS)-1,5anidro-1 -C- {3- [(1 -benzotiofen-2-il)metil] -4-fluorofenil} -D-glucitol.
Ipragliflozina pode ser usada, por exemplo, como ipragliflozina L-prolina (1:1).
[0072] Tofogliflozina é um nome comum para um composto (lS,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-etilfenil)metil]-6'-(hidroximetil)-3',4',5',6'-teetrahidro-3H-spiro[2-benzofuran-l,2'-pirano]-3',4',5'-triol. Tofogliflozina pode ser usada, por exemplo, como monoidrato de tofogliflozina.
[0073] Ipragliflozina pode ser produzida, por exemplo, de acordo com o método descrito em WO 2004/080990 ou de acordo com qualquer método publicamente conhecido descrito em Documentos.
[0074] Tofogliflozina pode ser produzida, por exemplo, de acordo com o método descrito em WO 2006/080421 ou de acordo com qualquer método publicamente conhecido descrito em Documentos.
[0075] Na presente invenção, a doença hepática inclui fígado gorduroso, hepatite, NAFLD, NASH, cirrose hepática e câncer hepático tais como carcinoma hepatocelular.
[0076] O “sal” da presente invenção não é particularmente limitado, desde que ele seja farmaceuticamente aceitável. Ele inclui sais de metal alcalino tais como sal de sódio e sal de potássio; sais de metal alcalino terroso tais como sal de cálcio e sal de magnésio; sais de base inorgânica tal como sal
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13/20 de amônio; sais de base orgânica tal como sal de trialquilamina; sais de ácido mineral tais como sal de cloridrato e sal de sulfato; e sais de ácido orgânico tal como sal de acetato.
[0077] O “solvato” da presente invenção inclui um hidrato e alcoolato (tal como etanolato).
[0078] Um fármaco de combinação é um produto farmacêutico incluindo dois ou mais ingredientes ativos em uma forma de dosagem única. Na presente invenção, um exemplo do fármaco de combinação pode ser um comprimido incluindo o agonista de PPARa e o inibidor de SGLT2 em uma quantidade efetiva.
[0079] Um kit é um conjunto de dois ou mais produtos farmacêuticos. Cada qual dos produtos farmacêuticos pode ser tomado ou administrado simultaneamente ou separadamente em intervalos. Na presente invenção, um exemplo do kit pode ser uma combinação de um produto farmacêutico contendo uma quantidade efetiva do agonista de PPARa com um produto farmacêutico contendo uma quantidade efetiva do inibidor de SGLT2.
[0080] NASH é distinguida por balonização de hepatócito além de expansão de gotículas de lipídio em hepatócitos (vide Documentos não Patente 3 e 6). Como descrito nos Exemplos a seguir, o uso combinado do Composto 1 com ipragliflozina inibiu significativamente balonização de hepatócitos em um camundongo NASH-HCC que é um animal modelo para NASH. Além do mais, o uso combinado do Composto 1 com tofogliflozina inibiu significativamente balonização de hepatócitos em um camundongo NASH-HCC e inibiu expansão de gotículas de lipídio nos hepatócitos. Dessa maneira, o uso combinado da agonista de PPARa com o inibidor de SGLT2 da presente invenção é útil como um agente profilático e/ou terapêutico para NASH em mamíferos incluindo humanos.
[0081] O agente terapêutico, medicamento e similares obtidos combinando o agonista de PPARa com o inibidor de SGLT2 da presente
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14/20 invenção podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros carreadores farmaceuticamente aceitáveis para preparar uma forma de dosagem tais como comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, loções, unguentos, injeções ou supositórios. Essas preparações podem ser produzidas de acordo com um método conhecido.
[0082] Os agentes terapêuticos, medicamentos e similares obtidos combinando o agonista de PPARa com o inibidor de SGLT2 da presente invenção são administrados oral ou parenteralmente. Versados na técnica pode apropriadamente definir a dose dependendo do peso corpóreo, idade, sexo, sintoma e similares de um paciente. Quando o Composto 1 como um agonista de PPARa é administrado a um adulto, a dose diária pode variar de 0,01 a 1.000 mg, preferivelmente de 0,01 a 10 mg, mais preferivelmente de 0,05 a 5 mg, e ela é administrada preferivelmente em 1 a 3 doses divididas. Quando ipragliflozina é usada como um inibidor de SGLT2, a dose diária pode variar de 0,1 a 1.000 mg, preferivelmente de 1 a 200 mg. Quando tofogliflozina é usada como o inibidor de SGLT2, a dose diária pode variar de 0,1 a 500 mg, preferivelmente de 1 a 100 mg. Em qualquer caso, a dose diária é administrada em 1 a 3 doses divididas.
Exemplos [0083] A seguir, a presente invenção é descrita mais especificamente com referência aos Exemplos, mas a presente invenção não é absolutamente limitada aos Exemplos.
Exemplo 1 Efeito do Composto 1 combinado com Tofogliflozina no Modelo de Camundongo NASH [0084] Um camundongo NASH-HCC é um animal modelo que desenvolve cirrose hepática do fígado gorduroso por meio de NASH quando ele é alimentado com uma dieta de alta gordura, e desenvolve subsequentemente carcinoma hepatocelular (Documento não Patente 9). O efeito do composto 1 combinado com tofogliflozina foi examinado usando o
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15/20 modelo de camundongo NASH-HCC.
[0085] Nesse exame, o Composto 1 foi preparado de acordo com o método descrito no Documento de Patente 1. Monoidrato de tofogliflozina (Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.) foi usado como um exemplo concreto de tofogliflozina.
1) Animal usado:
[0086] Camundongos NASH-HCC foram preparados com referência ao Documento não Patente 9, e foram usados para esse experimento. Especificamente, camundongos C57BL/6J machos foram administrados subcutaneamente com 200 gg de estreptozotocina no segundo dia após o nascimento. Os camundongos foram alimentados ad libitum com uma dieta de alta gordura (HFD-32, Clea Japan, Inc.) por 2 semanas começando de 4 semanas de idade. Os camundongos foram separados em quatro grupos como descrito em 2) a seguir, e foram administrados com fármacos, de 6 semanas de idade a 9 semanas de idade como descrito em 3) a seguir. O consumo de alimento diário dos camundongos em cada grupo foi medido enquanto os fármacos foram administrados de maneira tal que os camundongos de todos os grupos fossem alimentados com a mesma quantidade de alimento que o grupo controle.
2) Maneira de grupamento:
[0087] Camundongos NASH-HCC foram separados em quatro grupos que incluíam um grupo controle, um grupo administrado com 0,1 mg/kg do Composto 1, um grupo administrado com 10 mg/kg de tofogliflozina e um grupo administrado com a combinação (0,1 mg/kg do Composto lelO mg/kg de tofogliflozina) (n = 5 a 7). Os camundongos foram separados imediatamente antes de começar a administração de fármaco (a 6 semanas de idade). Não houve nenhuma diferença na média de peso corpóreo entre os grupos.
3) Administração de fármaco:
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16/20 [0088] O grupo controle foi administrado com solução aquosa de goma arábica 3%. O Composto 1 e/ou tofogliflozina foi dissolvido em solução aquosa de goma arábica 3%, e foi administrado ao grupo administrado com Composto 1, o grupo administrado com tofogliflozina ou o grupo administrado com a combinação, respectivamente. Os camundongos de cada grupo foram oralmente administrado com a solução em 5 mL/kg de peso corpóreo uma vez ao dia. O período de administração foi por 3 semanas começando de 6 semanas de idade como descrito anteriormente.
4) Método de Observação e Exame:
Após o período de administração, o fígado de cada camundongo foi excisado sob anestesia e foi fixado com solução de formalina neutra tamponada 10% para preparar corpos de prova manchados com hematoxilina-eosina. Usando os corpos de prova, o tamanho de gotícula de lipídio em hepatócito foi analisado por software de análise de imagem Image J. A área de 6.000 a 10.000 gotículas de lipídio foi medida em cada corpo de prova. A mediana da área de gotícula de lipídio foi calculada para cada camundongo e então a mediana e quartil foram calculados para cada grupo com base na mediana para cada camundongo no grupo. Esses dados foram expressos em um diagrama de caixa e bigode (FIG. 1).
[0089] Balonização de hepatócitos em cada camundongo foi pontuado em condições cegas de acordo com os seguintes critérios (Kleiner et aí., Hepatology 41, 1313-21,2005).
[0090] No. De células do balão: 0 [0091] Célula de balão é rara (Poucas células de balão): 1 [0092] Muitas Células de balão ou proeminente (Balonização): 2 [0093] Então, o valor médio das pontuações (pontuação de balonização) foi calculado em cada grupo e os valores foram mostrados (FIG.
2).
[0094] Processamento estatístico foi realizado usando software
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17/20 estatístico EZR, que estende as funções de R e R comander. O software é distribuído sem carga no website de Jichi Medical University Saitama Medical Center (Bone Marrow Transplantation (2013) 48, 452-458). O teste de Steel (N = 5 a 7) foi realizado usando EZR, a administração de grupo de fármaco foi marcado com o marca * nas figuras quando o grupo teve o diferença significante em p < 0,05 com relação ao grupo controle, e marcado com a marca ** quando o grupo teve a diferença significante em p < 0,01.
5) Resultado [0095] Como mostrado na FIG. 1, a mediana de tamanho de gotícula de lipídio foi 1,17 (μηι2) no grupo controle, 1,00 (μηι2) no grupo administrado com 0,1 mg/kg do Composto 1 e 1,00 (μηι2) no grupo administrado com 10 mg/kg de tofogliflozina. Embora tenha havido uma tendência de o tamanho de gotículas de lipídio em hepatócitos diminuir, não houve diferença estatisticamente significante. Ao contrário, com os grupos de administração única, a mediana de tamanho de gotícula de lipídio foi 0.89 (μηι2) em seu grupo de uso de combinação, e uma diminuição significante (p = 0,037) foi observada com relação ao grupo controle.
[0096] Além do mais, como mostrado na FIG. 2, a pontuação de balonização foi 1,33 no grupo controle, 0,60 no grupo administrado com 0,1 mg/kg do Composto 1 e 0,71 no grupo administrado com 10 mg/kg de tofogliflozina. Embora tenha havido uma tendência de balonização de hepatócitos ser suprimido, não houve diferença estatisticamente significante. Ao contrário, com os grupos de administração única, a pontuação de balonização foi 0,14 em seu grupo de uso de combinação, e uma supressão notável (p = 0,0089) de balonização de hepatócitos foi observada com relação ao grupo controle.
Exemplo 2 Efeito do Composto 1 combinado com Ipragliflozina no Modelo de Camundongo com NASH [0097] O efeito do Composto 1 combinado com ipragliflozina foi
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18/20 examinado em camundongos com NASH-HCC (Documento não Patente 9). [0098] Nesse exame, o Composto 1 foi preparado de acordo com o método descrito no Documento de Patente 1. Ipragliflozina (Shanghai Haoyuan Chamexpress Co., Ltd., Shanghai, China) foi usada como um exemplo concreto de ipragliflozina.
1) Animais usados:
[0099] Camundongos com NASH-HCC foram preparados da mesma maneira como em 1) do Exemplo 1, e foram usados para esse experimento.
2) Maneira de agrupamento:
[00100] Camundongos com NASH-HCC foram separados em quatro grupos que incluíram um grupo controle, um grupo administrado com 0,1 mg/kg do Composto 1, um grupo administrado com 3 mg/kg de ipragliflozina e um grupo administrado com a combinação (0,1 mg/kg do Composto 1 e 3 mg/kg de ipragliflozina) (n = 8). Os camundongos foram separados imediatamente antes de começar a administração de fármaco (a 6 semanas de idade). Não houve nenhuma diferença na média de peso corpóreo entre os grupos.
3) Administração de fármaco:
[00101] O grupo controle foi administrado com solução aquosa de goma arábica 3%. O Composto 1 e/ou ipragliflozina foi dissolvido em solução aquosa de goma arábica 3%, e foi administrado ao grupo administrado com o Composto 1, o grupo administrado com ipragliflozina ou o grupo administrado com a combinação, respectivamente. Os camundongos de cada grupo foram oralmente administrados com a solução em 5 mL/kg de peso corpóreo uma vez ao dia. O período de administração foi por 3 semanas começando de 6 semanas de idade.
4) Método de Observação e Exame:
[00102] Observação e exame foram realizados da mesma maneira como em 4) do Exemplo 1.
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19/20
5) Resultado [00103] Como mostrado na FIG. 3, a pontuação de balonização foi 1,50 no grupo controle, 1,35 no grupo administrado com 0,1 mg/kg do Composto 1 e 0,88 no grupo administrado com 3 mg/kg de ipragliflozina. Embora tenha havido uma tendência de balonização de hepatócitos ser suprida, não houve diferença estatisticamente significante. Ao contrário, com o único grupo de administração, a pontuação de balonização foi 0,38 em seu grupo de uso combinado, e uma supressão notada (p = 0,009) de balonização de hepatócitos foi observada com relação ao grupo controle.
[00104] Como é evidente pelos resultados anteriores, um uso combinado do Composto 1 com um inibidor de SGLT2 tal como tofogliflozina ou ipragliflozina da presente invenção provê um efeito notável para reduzir tamanho de gotícula de lipídio em hepatócitos e suprimir balonização de hepatócitos no modelo de camundongo com NASH. Redução do tamanho de gotícula de lipídio em hepatócitos e supressão de balonização de hepatócitos correspondem a melhoria da condição de NAFLD e NASH, que por sua vez leva a prevenção de cirrose hepática e carcinoma hepatocelular que são doenças terminais de NAFLD e NASH.
[00105] Como é evidente pelos resultados anteriores, um uso combinado do Composto 1 com um inibidor de SGLT2 tal como tofogliflozina ou ipragliflozina da presente invenção provê um efeito notável para reduzir tamanho de gotícula de lipídio em hepatócitos e suprimir balonização de hepatócitos no modelo de camundongo com NASH. Redução do tamanho de gotícula de lipídio em hepatócitos e supressão de balonização de hepatócitos correspondem a melhoria da condição de NAFLD e NASH, que por sua vez leva a prevenção de cirrose hepática e carcinoma hepatocelular que são doenças terminais de NAFLD e NASH.
Aplicabilidade Industrial [00106] Uma vez que uma combinação de um agonista de PPARa e
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20/ 20 um inibidor de SGLT2 exibe um efeito profilático e/ou terapêutico em NAFLD e NASH, a presente invenção tem aplicabilidade industrial.
Claims (9)
- REIVINDICAÇÕES1. Agente profilático e/ou terapêutico para doença hepática, caracterizado pelo fato de que compreende uma combinação de um agonista de PPARa com um inibidor de SGLT2.
- 2. Agente profilático e/ou terapêutico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a doença hepática compreende doença hepática gordurosa não alcoólica.
- 3. Agente profilático e/ou terapêutico de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a doença hepática gordurosa não alcoólica compreende esteato-hepatite não alcoólica.
- 4. Agente profilático e/ou terapêutico de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que tem um efeito de suprimir balonização de hepatócito em um sujeito com doença hepática gordurosa não alcoólica.
- 5. Agente profilático e/ou terapêutico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a doença hepática compreende cirrose hepática ou carcinoma hepatocelular.
- 6. Agente profilático e/ou terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o agonista de PPARa é ácido (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4metoxifenóxi)propil]aminometil]fenóxi]butírico ou um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo.
- 7. Agente profilático e/ou terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o inibidor de SGLT2 é selecionado do grupo que consiste em dapagliflozina, canagliflozina, ipragliflozina, empagliflozina, luseogliflozina, tofogliflozina, ertugliflozina, sotagliflozina, bexagliflozina e remogliflozina.
- 8. Agente profilático e/ou terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é um fármaco dePetição 870190060643, de 28/06/2019, pág. 30/342/2 combinação.
- 9. Agente profilático e/ou terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é um kit.
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