JP2023024728A - 非アルコール性脂肪性肝疾患の予防及び治療薬 - Google Patents
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Abstract
【課題】非アルコール性脂肪性肝疾患や非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療が可能な医薬組成物や薬剤の組み合わせの提供。
【解決手段】本発明は、非アルコール性脂肪性肝疾患や非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療のためのペルオキシソーム増殖剤応答性レセプター（ＰＰＡＲ）αアゴニストとナトリウム・グルコース共役輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤との組合せを提供する。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は、非アルコール性脂肪性肝疾患や非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療のためのペルオキシソーム増殖剤応答性レセプター（ＰＰＡＲ）αアゴニストとナトリウム・グルコース共役輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤との組合せを提供する。
【選択図】なし
Description
本発明は、非アルコール性脂肪性肝疾患の予防及び／又は治療剤に関する。
非アルコール性脂肪性肝疾患（nonalcoholic fatty liver disease、ＮＡＦＬＤ）は、アルコール性肝炎やウイルス性肝炎によらない脂肪性肝障害であり、一般人口の約３割に見られると推定されている。ＮＡＦＬＤは、肝細胞の脂肪沈着のみによる比較的予後の良好な単純性脂肪肝（simple steatosis）から、比較的重症の肝組織の線維化、肝硬変、肝細胞癌に至ることがある非アルコール性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis、ＮＡＳＨ）までの症状を含めた総称である。近年ではＣ型肝炎を代表とするウイルス性肝炎の治療法が急速に進歩しており、将来的にはウイルスによる肝癌患者数の減少が見込まれる一方で、ＮＡＳＨを基盤にした肝癌患者数の増加が懸念されている（非特許文献１、２、３）。
ＮＡＦＬＤの発症の機序としては、肝細胞への脂肪の蓄積の段階と炎症・線維化が進展する段階を分けた、「Two hit theory」が広く知られているが（非特許文献４）、近年では、他因子が同時並行で病態進行に関与する「Multiple-parallel hit theory」が提唱されている（非特許文献５）。ＮＡＳＨの診断に際しては、肝細胞の風船様変性（Ｂａｌｌｏｏｎｉｎｇ）、Ｍａｌｌｏｒｙ－Ｄｅｎｋ体、及び線維化が重要な因子であり、日本消化器病学会のＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ診療ガイドラインでは、病理学的診断基準として「肝細胞の大滴性脂肪化に加えて、炎症を伴う肝細胞の風船様変性を認めるものをＮＡＳＨとする」と定義されている。
Ｍａｔｔｅｏｎｉらは予後に重点を置いて病理所見からＮＡＦＬＤを４段階に分け、Ｔｙｐｅ３と４をＮＡＳＨと定義している（非特許文献３、６）。肝細胞の肥大化及び風船様変性は肝細胞中の脂肪蓄積に由来する、細胞骨格が変性を来たした所見であり、これらの指標はＮＡＳＨか否かを鑑別する上で重要な所見である。
Ｍａｔｔｅｏｎｉらは予後に重点を置いて病理所見からＮＡＦＬＤを４段階に分け、Ｔｙｐｅ３と４をＮＡＳＨと定義している（非特許文献３、６）。肝細胞の肥大化及び風船様変性は肝細胞中の脂肪蓄積に由来する、細胞骨格が変性を来たした所見であり、これらの指標はＮＡＳＨか否かを鑑別する上で重要な所見である。
ＮＡＦＬＤの治療の原則は、食事療法、運動療法などの生活習慣の改善により、背景にある肥満、糖尿病、脂質異常症、高血圧を是正することにある。臨床では、生活習慣の改善に加えて、インスリン抵抗性、脂質代謝異常、高血圧、酸化ストレス等を標的とした薬物治療が行われている。インスリン抵抗性に対しては、インスリン感受性の増強作用にかかわる核内受容体ＰＰＡＲγのリガンドであるチアゾリジン系誘導体（ピオグリタゾンやロシグリタゾン等）、あるいは、ビグアナイド系薬物（メトホルミン等）等のインスリン抵抗性改善薬が使用されている。脂質代謝異常に対しては、ＰＰＡＲαアゴニストであるフィブラート系薬物（フェノフィブラートやベザフィブラート等）、スタチン系製剤、小腸コレステロール再吸収阻害薬（エゼチミブ等）等が、高血圧治療剤としては、アンジオテンシンIIタイプ１受容体拮抗薬（ＡＲＢ）等が使用されている（非特許文献１、３）。
この他、抗酸化剤として、ビタミンＥ等が使用されている。
この他、抗酸化剤として、ビタミンＥ等が使用されている。
これらの薬物治療は、患者の基礎疾患等により適宜選択される。しかし、いずれの薬物治療も更なる検証が必要とされ、ＮＡＦＬＤの薬物療法として評価が定まったものは現在のところない。
フィブラート系薬物では、ＮＡＦＬＤに対するフェノフィブラートの効果についての臨床試験が報告されている（非特許文献７）。また、特許文献１に開示された選択的なＰＰＡＲα活性化作用を有する（Ｒ）－２－［３－［［Ｎ－（ベンズオキサゾール－２－イル）－Ｎ－３－ （４－メトキシフェノキシ）プ口ピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物が、非アルコール性脂肪性肝疾患の予防及び治療に対して有用であることが示されている（特許文献２）。一方、ナトリウム・グルコース共役輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤であるレモグリフロジンが臨床で作用検討がなされ、ＮＡＳＨの改善作用が報告されている（非特許文献８）。世界的なメタボリックシンドローム患者の増加に伴い、ＮＡＳＨの患者数の増加も予測されている。ＮＡＳＨは癌関連死の大きな要因を占める非ウイルス性肝細胞癌の原因と考えられる（非特許文献９）ことから、より有効な治療法の確立が望まれている。
Chalasani N. et al. Hepatology, 55, 2005-23 (2012)
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日本消化器病学会 NAFLD/NASH診療ガイドライン2014
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本発明の課題は、肝細胞の脂肪滴の肥大化及び／又は風船様変性の予防及び／又は改善効果を有し、ＮＡＦＬＤやＮＡＳＨの予防及び／又は治療が可能な医薬組成物や薬剤の組み合わせを提供することにある。
かかる現状に鑑み、本発明者らは、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、特に症状の重い非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の予防及び／又は治療に有用な方法を見出すべく、ＮＡＳＨのモデル動物であるＮＡＳＨ－ＨＣＣマウスを用いて鋭意検討を行ったところ、ＰＰＡＲαアゴニストである（Ｒ）－２－［３－［［Ｎ－（ベンズオキサゾール－２－イル）－Ｎ－３－ （４－メトキシフェノキシ）プ口ピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸（以下、化合物１と称する場合がある。）とＳＧＬＴ２阻害剤（Expert Opin. Investig. Drugs (2013) 22(4):463-486等に開示）とを組み合わせて使用することで、強力な肝細胞の脂肪滴サイズの減少作用及び風船様変性の強力な抑制作用、ひいてはＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨの予防及び／又は治療作用を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、ＰＰＡＲαアゴニストとＳＧＬＴ２阻害剤との組み合わせを特徴とする組成物やキット等に関する。より具体的には、次の［１］から[５２]に関する。
［１］ＰＰＡＲαアゴニストとＳＧＬＴ２阻害剤とを組み合わせてなる肝疾患の予防及び／又は治療剤。
［２］肝疾患が非アルコール性脂肪性肝疾患である、前記［１］に記載の予防及び／又は治療剤。
［３］非アルコール性脂肪性肝疾患が非アルコール性脂肪性肝炎である、前記［２］に記載の予防及び／又は治療剤。
［４］非アルコール性脂肪性肝疾患における肝細胞の風船様変性に対する抑制作用を有するものである、前記［２］に記載の予防及び／又は治療剤。
［５］肝疾患が肝硬変又は肝細胞癌である、前記［１］に記載の予防及び／又は治療剤。
［６］ＰＰＡＲαアゴニストが、
（Ｒ）－２－［３－［［Ｎ－（ベンズオキサゾール－２－イル）－Ｎ－３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物である、前記[１]～［５］のいずれかに記載の予防及び／又は治療剤。
［７］ＳＧＬＴ２阻害剤が、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、エンパグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、ベキサグリフロジン又はレモグリフロジンである、前記［１］～［６］のいずれかに記載の予防及び／又は治療剤。
［８］配合剤である前記［１］～［７］のいずれかに記載の予防及び／又は治療剤。
［９］キットである前記［１］～［７］のいずれかに記載の予防及び／又は治療剤。
［１］ＰＰＡＲαアゴニストとＳＧＬＴ２阻害剤とを組み合わせてなる肝疾患の予防及び／又は治療剤。
［２］肝疾患が非アルコール性脂肪性肝疾患である、前記［１］に記載の予防及び／又は治療剤。
［３］非アルコール性脂肪性肝疾患が非アルコール性脂肪性肝炎である、前記［２］に記載の予防及び／又は治療剤。
［４］非アルコール性脂肪性肝疾患における肝細胞の風船様変性に対する抑制作用を有するものである、前記［２］に記載の予防及び／又は治療剤。
［５］肝疾患が肝硬変又は肝細胞癌である、前記［１］に記載の予防及び／又は治療剤。
［６］ＰＰＡＲαアゴニストが、
（Ｒ）－２－［３－［［Ｎ－（ベンズオキサゾール－２－イル）－Ｎ－３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物である、前記[１]～［５］のいずれかに記載の予防及び／又は治療剤。
［７］ＳＧＬＴ２阻害剤が、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、エンパグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、ベキサグリフロジン又はレモグリフロジンである、前記［１］～［６］のいずれかに記載の予防及び／又は治療剤。
［８］配合剤である前記［１］～［７］のいずれかに記載の予防及び／又は治療剤。
［９］キットである前記［１］～［７］のいずれかに記載の予防及び／又は治療剤。
［１０］ＰＰＡＲαアゴニストとＳＧＬＴ２阻害剤とを組み合わせてなる肝疾患の予防及び／又は治療における使用のための医薬。
［１１］肝疾患が非アルコール性脂肪性肝疾患である、前記［１０］に記載の医薬。
［１２］非アルコール性脂肪性肝疾患が非アルコール性脂肪性肝炎である、前記［１１］に記載の医薬。
［１３］非アルコール性脂肪性肝疾患における肝細胞の風船様変性に対する抑制作用を有するものである、前記［１１］に記載の医薬。
［１４］肝疾患が肝硬変又は肝細胞癌である、前記［１０］に記載の医薬。
［１５］ＰＰＡＲαアゴニストが、（Ｒ）－２－［３－［［Ｎ－（ベンズオキサゾール－２－イル）－Ｎ－３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸若しくはその塩又はこれらの溶媒和物である、前記[１０]～［１４］のいずれかに記載の医薬。
［１６］ＳＧＬＴ２阻害剤が、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、エンパグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、ベキサグリフロジン又はレモグリフロジンである前記［１０］～［１５］のいずれかに記載の医薬。
［１７］配合剤である前記［１０］～［１６］のいずれかに記載の医薬。
［１８］キットである前記［１０］～［１６］のいずれかに記載の医薬。
［１１］肝疾患が非アルコール性脂肪性肝疾患である、前記［１０］に記載の医薬。
［１２］非アルコール性脂肪性肝疾患が非アルコール性脂肪性肝炎である、前記［１１］に記載の医薬。
［１３］非アルコール性脂肪性肝疾患における肝細胞の風船様変性に対する抑制作用を有するものである、前記［１１］に記載の医薬。
［１４］肝疾患が肝硬変又は肝細胞癌である、前記［１０］に記載の医薬。
［１５］ＰＰＡＲαアゴニストが、（Ｒ）－２－［３－［［Ｎ－（ベンズオキサゾール－２－イル）－Ｎ－３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸若しくはその塩又はこれらの溶媒和物である、前記[１０]～［１４］のいずれかに記載の医薬。
［１６］ＳＧＬＴ２阻害剤が、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、エンパグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、ベキサグリフロジン又はレモグリフロジンである前記［１０］～［１５］のいずれかに記載の医薬。
［１７］配合剤である前記［１０］～［１６］のいずれかに記載の医薬。
［１８］キットである前記［１０］～［１６］のいずれかに記載の医薬。
［１９］ＰＰＡＲαアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤及び薬学的に許容される担体を含有する肝疾患の予防及び／又は治療のための医薬組成物。
［２０］肝疾患が非アルコール性脂肪性肝疾患である、前記［１９］に記載の医薬組成物。
［２１］非アルコール性脂肪性肝疾患が非アルコール性脂肪性肝炎である、前記［２０］に記載の医薬組成物。
［２２］非アルコール性脂肪性肝疾患における肝細胞の風船様変性に対する抑制作用を有するものである、前記［２０］に記載の医薬組成物。
［２３］肝疾患が肝硬変又は肝細胞癌である、前記［１９］に記載の医薬組成物。
［２４］ＰＰＡＲαアゴニストが、（Ｒ）－２－［３－［［Ｎ－（ベンズオキサゾール－２－イル）－Ｎ－３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸若しくはその塩又はこれらの溶媒和物である、前記[１９]～［２３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２５］ＳＧＬＴ２阻害剤が、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、エンパグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、ベキサグリフロジン又はレモグリフロジンである前記［１９］～［２４］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２０］肝疾患が非アルコール性脂肪性肝疾患である、前記［１９］に記載の医薬組成物。
［２１］非アルコール性脂肪性肝疾患が非アルコール性脂肪性肝炎である、前記［２０］に記載の医薬組成物。
［２２］非アルコール性脂肪性肝疾患における肝細胞の風船様変性に対する抑制作用を有するものである、前記［２０］に記載の医薬組成物。
［２３］肝疾患が肝硬変又は肝細胞癌である、前記［１９］に記載の医薬組成物。
［２４］ＰＰＡＲαアゴニストが、（Ｒ）－２－［３－［［Ｎ－（ベンズオキサゾール－２－イル）－Ｎ－３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸若しくはその塩又はこれらの溶媒和物である、前記[１９]～［２３］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２５］ＳＧＬＴ２阻害剤が、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、エンパグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、ベキサグリフロジン又はレモグリフロジンである前記［１９］～［２４］のいずれかに記載の医薬組成物。
［２６］治療を必要とする対象に有効量のＰＰＡＲαアゴニストと有効量のＳＧＬＴ２阻害剤とを投与する工程を含む、肝疾患の予防及び／又は治療方法。
［２７］肝疾患が非アルコール性脂肪性肝疾患である、前記［２６］に記載の予防及び／又は治療方法。
［２８］非アルコール性脂肪性肝疾患が非アルコール性脂肪性肝炎である、前記［２７］に記載の予防及び／又は治療方法。
［２９］非アルコール性脂肪性肝疾患における肝細胞の風船様変性を抑制するものである、前記［２７］に記載の予防及び／又は治療方法。
［３０］肝疾患が肝硬変又は肝細胞癌である、前記［２６］に記載の予防及び／又は治療方法。
［３１］ＰＰＡＲαアゴニストが、（Ｒ）－２－［３－［［Ｎ－（ベンズオキサゾール－２－イル）－Ｎ－３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸若しくはその塩又はこれらの溶媒和物である、前記[２６]～［３０］のいずれかに記載の予防及び／又は治療方法。
［３２］ＳＧＬＴ２阻害剤が、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、エンパグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、ベキサグリフロジン又はレモグリフロジンである前記［２６］～［３１］のいずれかに記載の予防及び／又は治療方法。
［３３］ＰＰＡＲαアゴニストとＳＧＬＴ２阻害剤とを同時に投与する前記［２６］～［３２］のいずれかに記載の予防及び／又は治療方法。
［３４］ＰＰＡＲαアゴニストとＳＧＬＴ２阻害剤とを間隔を置いて別々に投与する前記［２６］～［３２］のいずれかに記載の予防及び／又は治療方法。
［２７］肝疾患が非アルコール性脂肪性肝疾患である、前記［２６］に記載の予防及び／又は治療方法。
［２８］非アルコール性脂肪性肝疾患が非アルコール性脂肪性肝炎である、前記［２７］に記載の予防及び／又は治療方法。
［２９］非アルコール性脂肪性肝疾患における肝細胞の風船様変性を抑制するものである、前記［２７］に記載の予防及び／又は治療方法。
［３０］肝疾患が肝硬変又は肝細胞癌である、前記［２６］に記載の予防及び／又は治療方法。
［３１］ＰＰＡＲαアゴニストが、（Ｒ）－２－［３－［［Ｎ－（ベンズオキサゾール－２－イル）－Ｎ－３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸若しくはその塩又はこれらの溶媒和物である、前記[２６]～［３０］のいずれかに記載の予防及び／又は治療方法。
［３２］ＳＧＬＴ２阻害剤が、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、エンパグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、ベキサグリフロジン又はレモグリフロジンである前記［２６］～［３１］のいずれかに記載の予防及び／又は治療方法。
［３３］ＰＰＡＲαアゴニストとＳＧＬＴ２阻害剤とを同時に投与する前記［２６］～［３２］のいずれかに記載の予防及び／又は治療方法。
［３４］ＰＰＡＲαアゴニストとＳＧＬＴ２阻害剤とを間隔を置いて別々に投与する前記［２６］～［３２］のいずれかに記載の予防及び／又は治療方法。
［３５］肝疾患の予防及び／又は治療剤の製造のための、ＰＰＡＲαアゴニストとＳＧＬＴ２阻害剤との使用。
［３６］肝疾患が非アルコール性脂肪性肝疾患である、前記［３５］に記載の使用。
［３７］非アルコール性脂肪性肝疾患が非アルコール性脂肪性肝炎である、前記［３６］に記載の使用。
［３８］非アルコール性脂肪性肝疾患における肝細胞の風船様変性に対する抑制作用を有するものである、前記［３６］に記載の使用。
［３９］肝疾患が肝硬変又は肝細胞癌である、前記［３５］に記載の使用。
［４０］ＰＰＡＲαアゴニストが、（Ｒ）－２－［３－［［Ｎ－（ベンズオキサゾール－２－イル）－Ｎ－３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸若しくはその塩又はこれらの溶媒和物である、前記[３５]～［３９］のいずれかに記載の使用。
［４１］ＳＧＬＴ２阻害剤が、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、エンパグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、ベキサグリフロジン又はレモグリフロジンである前記［３５］～［４０］のいずれかに記載の使用。
［４２］予防及び／又は治療剤が配合剤である、前記［３５］～［４１］のいずれかに記載の使用。
［４３］予防及び／又は治療剤がキットである、前記［３５］～［４１］のいずれかに記載の使用。
［３６］肝疾患が非アルコール性脂肪性肝疾患である、前記［３５］に記載の使用。
［３７］非アルコール性脂肪性肝疾患が非アルコール性脂肪性肝炎である、前記［３６］に記載の使用。
［３８］非アルコール性脂肪性肝疾患における肝細胞の風船様変性に対する抑制作用を有するものである、前記［３６］に記載の使用。
［３９］肝疾患が肝硬変又は肝細胞癌である、前記［３５］に記載の使用。
［４０］ＰＰＡＲαアゴニストが、（Ｒ）－２－［３－［［Ｎ－（ベンズオキサゾール－２－イル）－Ｎ－３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸若しくはその塩又はこれらの溶媒和物である、前記[３５]～［３９］のいずれかに記載の使用。
［４１］ＳＧＬＴ２阻害剤が、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、エンパグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、ベキサグリフロジン又はレモグリフロジンである前記［３５］～［４０］のいずれかに記載の使用。
［４２］予防及び／又は治療剤が配合剤である、前記［３５］～［４１］のいずれかに記載の使用。
［４３］予防及び／又は治療剤がキットである、前記［３５］～［４１］のいずれかに記載の使用。
［４４］肝疾患を予防及び／又は治療するための、ＰＰＡＲαアゴニストとＳＧＬＴ２阻害剤との組合せ。
［４５］肝疾患が非アルコール性脂肪性肝疾患である、前記［４４］に記載の組合せ。
［４６］非アルコール性脂肪性肝疾患が非アルコール性脂肪性肝炎である、前記［４５］に記載の組合せ。
［４７］非アルコール性脂肪性肝疾患における肝細胞の風船様変性に対する抑制作用を有するものである、前記［４５］に記載の組合せ。
［４８］肝疾患が肝硬変又は肝細胞癌である、前記［４４］に記載の組合せ。
［４９］ＰＰＡＲαアゴニストが、（Ｒ）－２－［３－［［Ｎ－（ベンズオキサゾール－２－イル）－Ｎ－３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸若しくはその塩又はこれらの溶媒和物である、前記[４４]～［４８］のいずれかに記載の組合せ。
［５０］ＳＧＬＴ２阻害剤が、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、エンパグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、ベキサグリフロジン又はレモグリフロジンである前記［４４］～［４９］のいずれかに記載の組合せ。
［５１］配合剤である、前記［４４］～［５０］のいずれかに記載の組合せ。
［５２］キットである、前記［４４］～［５０］のいずれかに記載の組合せ。
［４５］肝疾患が非アルコール性脂肪性肝疾患である、前記［４４］に記載の組合せ。
［４６］非アルコール性脂肪性肝疾患が非アルコール性脂肪性肝炎である、前記［４５］に記載の組合せ。
［４７］非アルコール性脂肪性肝疾患における肝細胞の風船様変性に対する抑制作用を有するものである、前記［４５］に記載の組合せ。
［４８］肝疾患が肝硬変又は肝細胞癌である、前記［４４］に記載の組合せ。
［４９］ＰＰＡＲαアゴニストが、（Ｒ）－２－［３－［［Ｎ－（ベンズオキサゾール－２－イル）－Ｎ－３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸若しくはその塩又はこれらの溶媒和物である、前記[４４]～［４８］のいずれかに記載の組合せ。
［５０］ＳＧＬＴ２阻害剤が、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、エンパグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、ベキサグリフロジン又はレモグリフロジンである前記［４４］～［４９］のいずれかに記載の組合せ。
［５１］配合剤である、前記［４４］～［５０］のいずれかに記載の組合せ。
［５２］キットである、前記［４４］～［５０］のいずれかに記載の組合せ。
本発明の治療剤、医薬、医薬組成物、治療方法、使用又は組合せにより、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）や非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に由来する肝細胞中の脂肪滴の肥大や肝細胞の風船様変性を抑制することが可能であり、ＮＡＦＬＤやＮＡＳＨに対する新たな予防及び／又は治療を提供することができる。特に、重症度の高いＮＡＳＨについて予防及び／又は治療を提供することができる。
本発明において、ＰＰＡＲαアゴニストとは、核内受容体の１つであるペルオキシソーム増殖剤応答性レセプター（ＰＰＡＲ）の中の脂肪の酸化などに関与するＰＰＡＲα型受容体を活性化する化合物の総称を意味する。具体的には、フェノフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、シプロフィブラート、エトフィブラート、ゲムフィブロジル等のフィブラート類、ＷＹ－１４６４３（ピリニクス酸）、ＧＷ－７６４７（２－（４－（２－（１－１－シクロヘキサンブチル）－３－シクロヘキシルウレイド）エチル）フェニルチオ）－２－メチルプロピオン酸）、ペマフィブラート等が挙げられる。本発明に用いる（Ｒ）－２－［３－［［Ｎ－（ベンズオキサゾール－２－イル）－Ｎ－３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸（化合物１）は、一般名ペマフィブラートとしても知られているが、例えば、ＷＯ２００５／０２３７７７号等に記載の方法に従って製造することができる。また、文献に記載の公知の方法に準じて製造することもできる。
本発明において、ＳＧＬＴ２阻害剤とは、腎臓におけるグルコース再吸収に関わるナトリウム・グルコース共役輸送体２（ＳＧＬＴ２）に対して阻害活性を有する化合物の総称を意味する。具体的には、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン（ＡＳＰ１９４１）、エンパグリフロジン（ＢＩ １０７７３）、ルセオグリフロジン（ＴＳ－０７１）、トホグリフロジン（ＣＳＧ４５２）、エルツグリフロジン（ＰＦ－０４９７１７２９）、ソタグリフロジン（ＬＸ－４２１１）、ベキサグリフロジン（ＥＧＴ－１４４２）、レモグリフロジン（ＫＧＴ－１６８１）等が挙げられる。なお、これらの化合物はそれぞれ、適宜薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物として用いられることがあるが、本発明はそれらも全て包含する。
イプラグリフロジンは、化合物（１Ｓ）－１，５－アンヒドロ－１－Ｃ－｛３－［（１－ベンゾチオフェン－２－イル）メチル］－４－フルオロフェニル｝－Ｄ－グルシトールの一般名である。イプラグリフロジンは、例えば、イプラグリフロジン Ｌ－プロリン（１：１）として使用することができる。
トホグリフロジンは、化合物（１Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｓ，６’Ｒ）－６－［（４－エチルフェニル）メチル］－６’－（ヒドロキシメチル）－３’，４’，５’，６’－テトラヒドロ－３Ｈ－スピロ［２－ベンゾフラン－１，２’－ピラン］－３’，４’，５’－トリオールの一般名である。トホグリフロジンは、例えばトホグリフロジン一水和物として使用することができる。
イプラグリフロジンは、例えばＷＯ２００４／０８０９９０号等に記載の方法に従って製造することができる。また、文献に記載の公知の方法に準じて製造することもできる。
トホグリフロジンは、例えばＷＯ２００６／０８０４２１号等に記載の方法に従って製造することができる。また、文献に記載の公知の方法に準じて製造することもできる。
本発明において、肝疾患とは、脂肪肝、肝炎、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝硬変及び肝細胞癌等の肝臓がん等が挙げられる。
本発明の「塩」としては、薬学的に許容できるものであれば特に制限はないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩基塩；トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩；塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
本発明の「溶媒和物」としては、水和物、アルコール和物（例えば、エタノール和物）等が挙げられる。
配合剤とは、１つの製剤に複数の有効成分を含有する医薬品のことである。本発明においては、ＰＰＡＲαアゴニストとＳＧＬＴ２阻害剤のそれぞれの有効量を含有する１の錠剤が、例として挙げられる。
キットとは、複数の薬剤を同時に又は間隔を置いて別々に服用又は投与されるための、医薬品の組み合わせのことである。本発明においては、ＰＰＡＲαアゴニストの有効量を含有する医薬品とＳＧＬＴ２阻害剤の有効量を含有する医薬品を組み合わせたものが、例として挙げられる。
ＮＡＳＨにおいては、肝細胞中の脂肪滴が大型化すると共に、風船様変性を特徴的に有する（非特許文献３、６参照）。後記実施例に示すとおり、化合物１とイプラグリフロジンとの併用は、ＮＡＳＨのモデル動物であるＮＡＳＨ－ＨＣＣマウスにおいて、肝細胞の風船様変性を有意に抑制した。また、化合物１とトホグリフロジンとの併用は、ＮＡＳＨ－ＨＣＣマウスにおいて、肝細胞の風船様変性を有意に抑制し、且つ肝細胞中の脂肪滴の肥大化を抑制した。従って、本発明のＰＰＡＲαアゴニストとＳＧＬＴ２阻害剤との併用は、ヒトを含む哺乳類のＮＡＳＨの予防及び／又は治療剤として有用である。
本発明のＰＰＡＲαアゴニストとＳＧＬＴ２阻害剤とを組み合わせてなる治療剤、医薬等は、単独又は他の薬学的に許容される担体を用いて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、ローション剤、軟膏剤、注射剤、座剤等の剤型とすることができ、これらの製剤は、公知の方法で製造することができる。
本発明のＰＰＡＲαアゴニストとＳＧＬＴ２阻害剤とを組み合わせてなる治療剤、医薬等は、経口投与又は非経口投与により投与される。投与量は、当業者であれば、患者の体重、年齢、性別、症状等によって適宜設定することができるが、ＰＰＡＲαアゴニストとして化合物１を成人に投与する場合、一日０．０１～１０００ｍｇ、好ましくは０．０１～１０ｍｇ、より好ましくは０．０５～５ｍｇを１～３回に分けて投与するのが好ましい。また、ＳＧＬＴ２阻害剤としてイプラグリフロジンを用いる場合、一日０．１～１０００ｍｇ、好ましくは１～２００ｍｇを、トホグリフロジンを用いる場合は一日０．１～５００ｍｇ、好ましくは１～１００ｍｇを、それぞれ１～３回に分けて投与するのが好ましい。
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
実施例１ ＮＡＳＨマウスモデルに対する化合物１及びトホグリフロジンの効果
高脂肪食を摂取すると、脂肪肝からＮＡＳＨを経て肝硬変を発症した後に肝細胞癌を合併するモデルマウスである、ＮＡＳＨ－ＨＣＣマウス（非特許文献９）における化合物１及びトホグリフロジンの作用を検討した。
なお、本試験において、化合物１は前記特許文献１に記載の方法に従って調製し、使用した。また、トホグリフロジン一水和物（中外製薬株式会社）をトホグリフロジンとして使用した。
高脂肪食を摂取すると、脂肪肝からＮＡＳＨを経て肝硬変を発症した後に肝細胞癌を合併するモデルマウスである、ＮＡＳＨ－ＨＣＣマウス（非特許文献９）における化合物１及びトホグリフロジンの作用を検討した。
なお、本試験において、化合物１は前記特許文献１に記載の方法に従って調製し、使用した。また、トホグリフロジン一水和物（中外製薬株式会社）をトホグリフロジンとして使用した。
１）使用動物：
非特許文献９を参考に、ＮＡＳＨ－ＨＣＣマウスを作成し実験に供した。即ち、生後２日目の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに２００μｇのストレプトゾトシンを皮下投与し、さらに４週齢より２週間高脂肪食(ＨＦＤ－３２、日本クレア)を自由摂取させた後、投与期間の６週から９週の間は毎日摂餌量を測定し、すべての群においてコントロール群と同じ量の餌を給餌した。
２）群構成：
群間で体重に差がない様に、コントロール群、化合物１ ０．１ｍｇ／ｋｇ投与群、トホグリフロジン １０ｍｇ／ｋｇ投与群及び併用群（化合物１ ０．１ｍｇ／ｋｇ及びトホグリフロジン １０ｍｇ／ｋｇ）に、投与期間開始直前（６週齢）のＮＡＳＨ－ＨＣＣマウスを群分けした（ｎ＝５～７）。
３）薬物投与：
投与用量は５ｍＬ／ｋｇ体重とし、コントロール群には薬物の溶媒である３％アラビアゴム水溶液を、化合物１投与群、トホグリフロジン投与群、及び化合物１とトホグリフロジンの併用投与群にはそれぞれの薬液を、１日１回経口投与した。投与期間は上述のように、６週齢から３週間実施した。
非特許文献９を参考に、ＮＡＳＨ－ＨＣＣマウスを作成し実験に供した。即ち、生後２日目の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに２００μｇのストレプトゾトシンを皮下投与し、さらに４週齢より２週間高脂肪食(ＨＦＤ－３２、日本クレア)を自由摂取させた後、投与期間の６週から９週の間は毎日摂餌量を測定し、すべての群においてコントロール群と同じ量の餌を給餌した。
２）群構成：
群間で体重に差がない様に、コントロール群、化合物１ ０．１ｍｇ／ｋｇ投与群、トホグリフロジン １０ｍｇ／ｋｇ投与群及び併用群（化合物１ ０．１ｍｇ／ｋｇ及びトホグリフロジン １０ｍｇ／ｋｇ）に、投与期間開始直前（６週齢）のＮＡＳＨ－ＨＣＣマウスを群分けした（ｎ＝５～７）。
３）薬物投与：
投与用量は５ｍＬ／ｋｇ体重とし、コントロール群には薬物の溶媒である３％アラビアゴム水溶液を、化合物１投与群、トホグリフロジン投与群、及び化合物１とトホグリフロジンの併用投与群にはそれぞれの薬液を、１日１回経口投与した。投与期間は上述のように、６週齢から３週間実施した。
４）観察及び検査方法：
投与終了後、麻酔下にて肝臓を摘出し、１０％中性緩衝ホルマリン溶液で固定後、ヘマトキシリン－エオジン染色標本を作製した。ヘマトキシリン－エオジン染色標本を用いて、肝細胞中の脂肪滴サイズを画像解析ソフトＩｍａｇｅ Ｊを用いて解析した。それぞれの標本から６０００から１００００個の脂肪滴について面積を算出した。そして、各個体の脂肪滴面積について中央値を算出した後、群内の各個体の中央値に基づいて各群の中央値や四分位点を算出し、箱ひげ図にてデータを表記した（図１）。
肝細胞の風船様腫大はブラインド条件下に、以下の基準（Kleiner et al. Hepatology 41, 1313-21, 2005）でスコア化し、各群におけるスコアの平均値（Ｂａｌｌｏｏｎｉｎｇ Ｓｃｏｒｅ）を算出してデータを表記した（図２）。
風船様腫大細胞なし ：０
風船様腫大細胞が僅か(Few balloon cells) ：１
風船様腫大細胞が多い又は顕著（Ballooning） ：２
統計処理はＥＺＲを使用して行った。ＥＺＲはＲおよびＲコマンダーの機能を拡張した統計ソフトウェアであり、自治医科大学付属さいたま医療センターのホームページにて無償配布されている（Bone Marrow Transplantation (2013) 48, 452-458）。Ｓｔｅｅｌ ｔｅｓｔ（Ｎ＝５－７）により、コントロール群に対して、ｐ＜０．０５で有意差があった場合に図中で＊印を付した。また、コントロール群に対して、ｐ＜０．０１で有意差があった場合に図中で＊＊印を付した。
投与終了後、麻酔下にて肝臓を摘出し、１０％中性緩衝ホルマリン溶液で固定後、ヘマトキシリン－エオジン染色標本を作製した。ヘマトキシリン－エオジン染色標本を用いて、肝細胞中の脂肪滴サイズを画像解析ソフトＩｍａｇｅ Ｊを用いて解析した。それぞれの標本から６０００から１００００個の脂肪滴について面積を算出した。そして、各個体の脂肪滴面積について中央値を算出した後、群内の各個体の中央値に基づいて各群の中央値や四分位点を算出し、箱ひげ図にてデータを表記した（図１）。
肝細胞の風船様腫大はブラインド条件下に、以下の基準（Kleiner et al. Hepatology 41, 1313-21, 2005）でスコア化し、各群におけるスコアの平均値（Ｂａｌｌｏｏｎｉｎｇ Ｓｃｏｒｅ）を算出してデータを表記した（図２）。
風船様腫大細胞なし ：０
風船様腫大細胞が僅か(Few balloon cells) ：１
風船様腫大細胞が多い又は顕著（Ballooning） ：２
統計処理はＥＺＲを使用して行った。ＥＺＲはＲおよびＲコマンダーの機能を拡張した統計ソフトウェアであり、自治医科大学付属さいたま医療センターのホームページにて無償配布されている（Bone Marrow Transplantation (2013) 48, 452-458）。Ｓｔｅｅｌ ｔｅｓｔ（Ｎ＝５－７）により、コントロール群に対して、ｐ＜０．０５で有意差があった場合に図中で＊印を付した。また、コントロール群に対して、ｐ＜０．０１で有意差があった場合に図中で＊＊印を付した。
５）結果
図１に示すように、コントロール群の脂肪滴サイズの中央値は１．１７（μｍ２）であったのに対し、化合物１の０．１ｍｇ／ｋｇ投与群では１．００（μｍ２）、トホグリフロジンの１０ｍｇ／ｋｇ投与群では１．００（μｍ２）であり、肝細胞の脂肪滴のサイズを減少する傾向は認められたものの、統計学的に有意な差異は認められなかった。しかしながら、両薬剤の併用群での脂肪滴サイズの中央値は０．８９（μｍ２）であり、コントロール群と比較して、有意（ｐ＝０．０３７）な減少が認められた。
また、図２に示すように、コントロール群のＢａｌｌｏｏｎｉｎｇ Ｓｃｏｒｅは１．３３であったのに対し、化合物１の０．１ｍｇ／ｋｇ投与群では０．６０、トホグリフロジンの１０ｍｇ／ｋｇ投与群では０．７１であり、肝細胞の風船様変性を抑制する傾向は認められたものの、統計学的に有意な差異は認められなかった。しかしながら、両薬剤の併用群では、Ｂａｌｌｏｏｎｉｎｇ Ｓｃｏｒｅは０．１４であり、コントロール群と比較して、肝細胞の風船様変性の著明な抑制（ｐ＝０．００８９）が認められた。
図１に示すように、コントロール群の脂肪滴サイズの中央値は１．１７（μｍ２）であったのに対し、化合物１の０．１ｍｇ／ｋｇ投与群では１．００（μｍ２）、トホグリフロジンの１０ｍｇ／ｋｇ投与群では１．００（μｍ２）であり、肝細胞の脂肪滴のサイズを減少する傾向は認められたものの、統計学的に有意な差異は認められなかった。しかしながら、両薬剤の併用群での脂肪滴サイズの中央値は０．８９（μｍ２）であり、コントロール群と比較して、有意（ｐ＝０．０３７）な減少が認められた。
また、図２に示すように、コントロール群のＢａｌｌｏｏｎｉｎｇ Ｓｃｏｒｅは１．３３であったのに対し、化合物１の０．１ｍｇ／ｋｇ投与群では０．６０、トホグリフロジンの１０ｍｇ／ｋｇ投与群では０．７１であり、肝細胞の風船様変性を抑制する傾向は認められたものの、統計学的に有意な差異は認められなかった。しかしながら、両薬剤の併用群では、Ｂａｌｌｏｏｎｉｎｇ Ｓｃｏｒｅは０．１４であり、コントロール群と比較して、肝細胞の風船様変性の著明な抑制（ｐ＝０．００８９）が認められた。
実施例２ ＮＡＳＨマウスモデルに対する化合物１及びイプラグリフロジンの効果
ＮＡＳＨ－ＨＣＣマウス（非特許文献９）における化合物１及びイプラグリフロジンの作用を検討した。
なお、本試験において、化合物１は前記特許文献１に記載の方法に従って調製し、使用した。また、イプラグリフロジン（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈａｏｙｕａｎ Ｃｈａｍｅｘｐｒｅｓｓ社、Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）をイプラグリフロジンとして使用した。
ＮＡＳＨ－ＨＣＣマウス（非特許文献９）における化合物１及びイプラグリフロジンの作用を検討した。
なお、本試験において、化合物１は前記特許文献１に記載の方法に従って調製し、使用した。また、イプラグリフロジン（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈａｏｙｕａｎ Ｃｈａｍｅｘｐｒｅｓｓ社、Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）をイプラグリフロジンとして使用した。
１）使用動物： 実施例１の１）と同様にＮＡＳＨ－ＨＣＣマウスを作成し実験に供した。
２）群構成：
群間で体重に差がない様に、コントロール群、化合物１ ０．１ｍｇ／ｋｇ投与群、イプラグリフロジン ３ｍｇ／ｋｇ投与群及び併用群（化合物１ ０．１ｍｇ／ｋｇ及びイプラグリフロジン ３ｍｇ／ｋｇ）に投与期間開始直前（６週齢）のＮＡＳＨ－ＨＣＣマウスを群分けした（ｎ＝８）。
３）薬物投与：
投与用量は５ｍＬ／ｋｇ体重とし、コントロール群には薬物の溶媒である３％アラビアゴム水溶液を、化合物１投与群、イプラグリフロジン投与群、及び化合物１とイプラグリフロジンの併用投与群にはそれぞれの薬液を、１日１回経口投与した。投与期間は６週齢から３週間実施した。
２）群構成：
群間で体重に差がない様に、コントロール群、化合物１ ０．１ｍｇ／ｋｇ投与群、イプラグリフロジン ３ｍｇ／ｋｇ投与群及び併用群（化合物１ ０．１ｍｇ／ｋｇ及びイプラグリフロジン ３ｍｇ／ｋｇ）に投与期間開始直前（６週齢）のＮＡＳＨ－ＨＣＣマウスを群分けした（ｎ＝８）。
３）薬物投与：
投与用量は５ｍＬ／ｋｇ体重とし、コントロール群には薬物の溶媒である３％アラビアゴム水溶液を、化合物１投与群、イプラグリフロジン投与群、及び化合物１とイプラグリフロジンの併用投与群にはそれぞれの薬液を、１日１回経口投与した。投与期間は６週齢から３週間実施した。
４）観察及び検査方法：
実施例１の４）と同様に評価した。
実施例１の４）と同様に評価した。
５）結果
図３に示すように、コントロール群のＢａｌｌｏｏｎｉｎｇ Ｓｃｏｒｅは１．５０であったのに対し、化合物１の０．１ｍｇ／ｋｇ投与群では１．３５、イプラグリフロジンの３ｍｇ／ｋｇ投与群においては０．８８であり、肝細胞の風船様変性を抑制する傾向は認められたものの、統計学的に有意な差異は認められなかった。しかしながら、両薬剤の併用群でのＢａｌｌｏｏｎｉｎｇ Ｓｃｏｒｅは０．３８であり、コントロール群と比較して、肝細胞の風船様変性の著明な抑制（ｐ＝０．００９）が認められた。
図３に示すように、コントロール群のＢａｌｌｏｏｎｉｎｇ Ｓｃｏｒｅは１．５０であったのに対し、化合物１の０．１ｍｇ／ｋｇ投与群では１．３５、イプラグリフロジンの３ｍｇ／ｋｇ投与群においては０．８８であり、肝細胞の風船様変性を抑制する傾向は認められたものの、統計学的に有意な差異は認められなかった。しかしながら、両薬剤の併用群でのＢａｌｌｏｏｎｉｎｇ Ｓｃｏｒｅは０．３８であり、コントロール群と比較して、肝細胞の風船様変性の著明な抑制（ｐ＝０．００９）が認められた。
以上の結果から、本発明の化合物１とトホグリフロジンやイプラグリフロジン等のＳＧＬＴ２阻害剤を併用することにより、ＮＡＳＨマウスモデルにおいて肝細胞の脂肪滴サイズの減少効果や肝細胞の風船様変性の抑制効果が著明に認められた。肝細胞の脂肪滴サイズの減少及び風船様変性の抑制は、ＮＡＦＬＤやＮＡＳＨの病態を改善することであり、ひいてはそれら疾患の終末病態である肝硬変、肝細胞癌の予防にもつながる。
ＰＰＡＲαアゴニストとＳＧＬＴ２阻害剤を併用することにより、ＮＡＦＬＤやＮＡＳＨに対し予防及び／又は治療効果を示したことから、本発明は産業上の利用可能性を有している。
Claims (9)
- ＰＰＡＲαアゴニストとＳＧＬＴ２阻害剤とを組み合わせてなる肝疾患の予防及び／又は治療剤。
- 肝疾患が非アルコール性脂肪性肝疾患である、請求項１に記載の予防及び／又は治療剤。
- 非アルコール性脂肪性肝疾患が非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項２に記載の予防及び／又は治療剤。
- 非アルコール性脂肪性肝疾患における肝細胞の風船様変性に対する抑制作用を有するものである、請求項２に記載の予防及び／又は治療剤。
- 肝疾患が肝硬変又は肝細胞癌である、請求項１に記載の予防及び／又は治療剤。
- ＰＰＡＲαアゴニストが、（Ｒ）－２－［３－［［Ｎ－（ベンズオキサゾール－２－イル）－Ｎ－３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物である、請求項１～５のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
- ＳＧＬＴ２阻害剤が、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、エンパグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、エルツグリフロジン、ソタグリフロジン、ベキサグリフロジン又はレモグリフロジンである、請求項１～６のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
- 配合剤である請求項１～７のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
- キットである請求項１～７のいずれか１項に記載の予防及び／又は治療剤。
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