TW201817425A

TW201817425A - 用於治療非酒精性脂肪肝疾病之醫藥組成物及方法

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Publication number: TW201817425A
Application number: TW106132944A
Authority: TW
Inventors: 米迦勒Ｐ柯爾曼; 吉川公平
Original assignee: 日商田邊三菱製藥股份有限公司
Priority date: 2016-09-27
Filing date: 2017-09-26
Publication date: 2018-05-16
Also published as: CN109789147B; PH12019500618A1; JP6980008B2; WO2018062134A1; EP3518936A1; CA3038247A1; AU2017338161A1; IL265292A; CN114984021A; US11285160B2; US20210290627A1; ES2840079T3; CO2019004004A2; MX2019003470A; RU2019112148A; RU2019112148A3; KR20190061027A; EP3518936B1; CN109789147A; BR112019005456A2

Abstract

本發明提供用於預防與治療非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)之醫藥組成物，該醫藥組成物包含由式(I)表示之1,4-苯并

化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分：

，及醫藥上可接受之載劑，以及用於預防與治療NAFLD之方法，該方法包含將治療上有效量之前述由式(I)表示之1,4-苯并

Description

用於治療非酒精性脂肪肝疾病之醫藥組成物及方法

本發明係有關於用於預防與治療非酒精性脂肪肝疾病之新穎醫藥組成物，及用於預防與治療非酒精性脂肪肝疾病之新穎方法。

非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)乃基本上由胰島素抗阻所引發的肝疾病，胰島素抗阻係與肥胖相關聯，或為生活型態相關的疾病，NAFLD涵蓋從單純脂肪肝至預後不良的肝硬化範圍中之相當廣範圍的肝疾病。先前，認為脂肪肝為良性的非進行性疾病。然而，由Ludwig確立疾病構想(1980年)之後，已經累積若干來自非臨床研究與臨床研究的證據，結果，顯然NAFLD有進展成非酒精性脂肪肝炎(NASH)或肝硬化，最終導致肝細胞癌(HCC)發病的若干風險。今日於許多先進國家，NAFLD為慢性肝疾病的最常見成因，及因此，從社會經濟觀點，認知NAFLD為高度需要在早期階段介入治療的疾病(參考非專利文獻1及2)。

已知有關NAFLD盛行率之許多研究報告，及根據部分此等報告，大部分先進國家的NAFLD盛行率估計為約國家總人口的20%至40%(參考非專利文獻3及4)，及估計10%至20%的NAFLD患者患有NASH(參考非專利文獻3至5)。又，根據另一項報告，日本人的NAFLD盛行率報導為29.7%(參考非專利文獻6)。過去長時間的追蹤研究得知，顯然NAFLD患者的長期預後相當地取決於疾病的期別。舉例言之，根據以全體NAFLD患者作為目標患者的長時間(長達15年)追蹤研究，已報告患者死亡率高達26%，其比較同年齡及同性別的總人口死亡率更高34%至69%。又，根據來自患有高度纖維化發展及肝硬化的NAFLD患者的長時間(長達10年)追蹤研究，顯示病人死亡率為16%(其中60%對應肝臟相關死亡)。而根據未患有高度纖維化發展或肝硬化的NAFLD患者的長時間(長達15年)追蹤研究，顯示肝臟相關死亡率至多約9%。進一步地，另一項追蹤研究報告，比較觀察只有脂肪肝患者或觀察只有低度肝發炎或肝細胞損傷患者，未患有高度纖維化發展或肝硬化的NAFLD患者的總死亡率或肝臟相關死亡率並未增高；但相對地，NASH患者顯示較高程度的總死亡率或肝臟相關死亡率。咸信藉由肝切片檢查觀察得肝纖維化發展的存在及其嚴重程度，乃界定NAFLD患者肝臟的長期後果的重要因素(參考非專利文獻7)。

NAFLD/NASH的治療主要係聚焦在生活型態的改進(例如，膳食療法及運動療法)，任何以證據為基礎的治療劑皆尚不可得，然而，已經報告皮葛利塔宗 (pioglitazone)(胰島素敏化劑)對肝細胞損傷及肝纖維化發展有效，或維生素E對脂肪肝炎(steatohepatitis)有效(參考非專利文獻1)。至於用作為NASH治療劑之可能性正在討論中的其它藥物，已知奧貝膽酸(obeticholic acid)，其為膽酸作為配位體之核受體(亦即，法尼基X受體)的促效劑(參考非專利文獻8)。又，至於藥物，已經報告於腎素-血管緊張素系統(RAS)中具有活性位點的藥物(亦即，血管緊張素II第1型受體拮抗劑應用至NASH治療的利用性)(參考非專利文獻9及10)。然而，RAS與用於NASH病況之改良效果間之關聯性大半為未知。至於與RAS間之關聯性，於動物模型中，已報告選擇性醛固酮拮抗劑(SAB)對肝纖維化發展等等顯示抑制效果(參考非專利文獻11)(於該文獻中，並未特別描述於試驗中使用的SAB之化學結構式)。

因已知伊普利酮(eplerenone)於血中具有短半生期，及因而要求高劑量來維持前述效果，提示與血漿中之高暴露(Cmax，AUC)相關聯的不良效應(例如，血清鉀濃度增高)之發病風險高，及因而伊普利酮在應用於治療NASH為困難的。又，因伊普利酮主要由CYP3A4(細胞色素P450 3A4)代謝，曾報告患有肝受損患者族群及老年患者族群的不良效應之發病風險高，此等患者其CYP3A4之藥物代謝活性低(參考非專利文獻12及非專利文獻13(第145-147頁，第150-151頁))。當伊普利酮與CYP3A4抑制劑(特定實例如下：地爾悌恬(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)、安洛力平(amlodipine)、尼費力平(nifedipine)、菲洛力平(felodipine)、阿托史塔汀(atorvastatin)、洛瓦史塔汀(lovastatin)、洛米它派(lomitapide)、堤卡格洛(ticagrelor)、席洛史塔唑(cilostazol)、萊諾拉井(ranolazine)、亞米達隆(amiodarone)、德尼達隆(dronedarone)、氟西汀(fluoxetine)、氟莎明(fluvoxamine)、西美悌定(cimetidine)、及蘭尼悌定(ranitidine))一起投予時，伊普利酮受到與CYP3A4抑制劑之藥物交互作用影響，因而要求審慎地投予伊普利酮。此外，因患有非酒精性脂肪肝疾病患者經常帶有併發症，諸如糖尿病及高脂血症，如此，經常組合使用多種藥物，故已請求使用沒有藥物交互作用之虞的藥物作為非酒精性脂肪肝疾病的治療劑。

又，NASH因諸如脂肪肝、發炎、及纖維化發展之組合因素所致進展故，預期未來將使用多種NASH治療劑的組合。奧貝膽酸及伊拉菲伴(elafibran)或目前正在進行臨床試驗作為用於NASH的治療劑者兩者，從其作用機轉，皆相信對CYP3A4具有誘導效果(參考非專利文獻14及15)，及當其與伊普利酮組合使用時，相信須對伊普利酮作劑量調整。

至於後述化合物(I)，雖然有些文獻揭示該化合物具有醛固酮拮抗作用(參考專利文獻1及2)，但該等文獻中未曾特別揭示化合物(I)抑制肝纖維化發展之進展及對非酒精性脂肪肝疾病發揮預防或治療功效。

[引用列表] [專利文獻]

[PTL 1]

WO 2007/089034小冊子

[PTL 2]

WO 2014/024950小冊子

[非專利文獻]

[NPL 1]

D. A. Sass et. al.，消化疾病與科學(Digestive Diseases and Sciences) 2005; 50(1): 171-180

[NPL 2]

J. K. Dyson et. al.，第一線胃腸學(Frontline Gastroenterology), 2014; 0: 1-10

[NPL 3]

J. D. Browning et. al.，肝臟學(Hepatology) 2004; 40: 1387-1395

[NPL 4]

S. Chitturi et. al., J. Gastroenterol. Hepatol. 2004; 19: 368-374

[NPL 5]

C. D. Williams et. al.，胃腸學(Gastroenterology) 2011; 140: 124-131

[NPL 6]

Y. Eguchi et. al.，胃腸學期刊(Journal of Gastroenterology), 2012; 47: 586-595

[NPL 7]

C. Day et. al., 2015年國際肝臟會議；EASL代謝性肝疾病學士後課程：93-98

[NPL 8]

B. A. Neuschwander et. al.，刺胳針(The Lancet) 2015; 35: pp.956-965

[NPL 9]

S. Yokohama et. al.，肝臟學(Hapatology) 2004; 40(5): 1222-1225

[NPL 10]

Y. Tamaki et. al.，胃腸學期刊(J. Gastroenterology) 2013; 48: 491-503

[NPL 11]

R. Noguchi et. al.，國際分子醫學期刊(International Journal of Molecular Medicine) 2010; 26: 407-413

[NPL 12]

伊普利酮(Eplerenone)(Selara^TM)錠劑藥物訪談表格

[NPL 13]

藥物代謝-臨床藥學與藥物發展基礎(Drug Metabolism-Basis for Clinical Pharmacy and Drug Development)，第三版，R. Kato, T. Yokoi，及Y. Yamazoe編輯

[NPL 14]

L. Adorini et. al.，今日藥物探索(Drug Discovery Today) 2012; 17: 988-997

[NPL 15]

M, Thomas et. al., Mol Pharmacol 2013; 83: 709-718

於包括NASH之非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)治療中，尚未確立有效的藥物治療。因此，本發明之目的係提供新穎有用的治療劑及其方法。

本發明提供用於預防與治療非酒精性脂肪肝疾病之新穎醫藥組成物，及用於預防與治療非酒精性脂肪肝疾病之新穎方法。

本發明涵蓋下列具體例。

[具體例1]一種用於預防與治療非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性單純脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、非酒精性肝纖維化、或非酒精性肝硬化之醫藥組成物，其包含由式(I)表示之1,4-苯并化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分：，及醫藥上可接受之載劑。

[具體例2]如[具體例1]所述之醫藥組成物，該醫藥組成物為非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)之預防及治療用藥。

[具體例3]如[具體例1]所述之醫藥組成物，該醫藥組成物為非酒精性單純脂肪肝之預防及治療用藥。

[具體例4]如[具體例1]所述之醫藥組成物，該醫藥組成物為非酒精性脂肪肝炎(NASH)之預防及治療用藥。

[具體例5]如[具體例1]所述之醫藥組成物，該醫藥組成物為非酒精性肝纖維化之預防及治療用藥。

[具體例6]如[具體例1]所述之醫藥組成物，該醫藥組成物為非酒精性肝硬化之預防及治療用藥。

[具體例7]如[具體例1]所述之醫藥組成物，該醫藥組成物係用於抑制非酒精性肝纖維化發展之進展。

[具體例8]如[具體例1]所述之醫藥組成物，該醫藥組成物係用於抑制自非酒精性單純脂肪肝進展成非酒精性脂肪肝炎(NASH)。

[具體例9]如[具體例1]所述之醫藥組成物，該醫藥組成物係用於抑制自非酒精性脂肪肝炎(NASH)進展成非酒精性肝纖維化。

[具體例10]如[具體例1]所述之醫藥組成物，該醫藥組成物係用於抑制自非酒精性肝纖維化進展成非酒精性肝硬化。

[具體例11]如[具體例1]所述之醫藥組成物，該醫藥組成物係用於抑制自非酒精性肝硬化進展成肝癌。

[具體例12]如[具體例1]所述之醫藥組成物，該醫藥組成物係用於抑制自非酒精性脂肪肝炎(NASH)進展成肝癌。

[具體例13]如[具體例1]所述之醫藥組成物，該醫藥組成物包含每日劑量1至25毫克之化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。

[具體例14]如[具體例13]所述之醫藥組成物，該醫藥組成物包含每日劑量1至10毫克之化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。

[具體例15]如[具體例14]所述之醫藥組成物，該醫藥組成物包含每日劑量2.5至10毫克之化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。

[具體例16]如[具體例15]所述之醫藥組成物，該醫藥組成物包含每日劑量2.5毫克、5毫克、或10毫克之化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。

[具體例17]如[具體例1]所述之醫藥組成物，該醫藥組成物係與一或多種其它治療劑組合使用。

[具體例18]如[具體例17]所述之醫藥組成物，其中該其它治療劑係選自於由下列中之至少一者所組成之組群：血管緊張素(angiotensin)轉化酶抑制劑、血管緊張素II第1型受體拮抗劑、雙胍(biguanide)抗糖尿病劑、噻唑啶抗糖尿病劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素分泌促進劑、維生素類、二十碳五烯酸、血脂異常治療劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、烏索去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)、及用於治療非酒精性脂肪肝炎(NASH)之藥劑。

[具體例19]如[具體例1]所述之醫藥組成物，其中該其它治療劑中之至少一者係選自CYP3A4抑制劑。

[具體例20]如[具體例19]所述之醫藥組成物，其中該其它治療劑中之至少一者係選自於由下列所組成之組群：地爾堤恬(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)、安洛力平(amlodipine)、尼費力平(nifedipine)、菲洛力平(felodipine)、阿托史塔汀(atorvastatin)、洛瓦史塔汀(lovastatin)、洛米它派(lomitapide)、堤卡格洛(ticagrelor)、席洛史塔唑(cilostazol)、萊諾拉井(ranolazine)、亞米達隆(amiodarone)、德龍達隆(dronedarone)、氟西汀(fluoxetine)、氟莎明(fluvoxamine)、西美悌定(cimetidine)、及蘭尼悌定(ranitidine)。

[具體例21]一種用於預防與治療非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性單純脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、非酒精性肝纖維化、或非酒精性肝硬化之方法，其包含將治療上有效量之由式(I)表示之1,4-苯并化合物：或其醫藥上可接受之鹽投予有需要的患者。

[具體例22]一種由式(I)表示之1,4-苯并化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途：，該化合物或鹽係用於生產用於預防與治療非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性單純脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、非酒精性肝纖維化、或非酒精性肝硬化之醫藥組成物。

本發明之醫藥組成物可使用作為前述非酒精性脂肪肝疾病的預防及治療劑。

第1圖代表顯示於CDAA膳食負荷大鼠之天狼星紅陽性面積之試驗結果(作為主要終點)圖。

第2圖代表顯示於CDAA膳食負荷大鼠之纖維化發展分數之試驗結果(作為二次終點)圖。

術語「非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)」如於本文中使用通常表示一種疾病狀態，於沒有足够酒精攝取史來誘發肝臟損傷的患者鑑識得脂肪沈積於肝臟，及該等病例之疾病起因為顯而易見，諸如排除病毒性肝炎及自體免疫性肝炎。

術語「非酒精性單純脂肪肝」如於本文中使用通常表示一種疾病狀態，於其中只鑑識得脂肪沈積於肝細胞。

術語「非酒精性脂肪肝炎(NASH)」如於本文中使用通常表示一種疾病狀態，於其中除了前述脂肪沈積之外，也關聯酒精性肝炎所見的類似觀察發現(諸如發炎、肝細胞壞死、氣球樣變性及/或纖維化發展)。

術語「非酒精性肝纖維化」如於本文中使用通常表示一種疾病狀態，於其中鑑識得膠原蛋白(作為胞外基質之其它組成分)的過度生產及/或累積，連同肝內組織的進展的纖維化發展。

術語「非酒精性肝硬化」如於本文中使用通常表示一種疾病狀態，於其中因進展的纖維化發展導致肝小葉結構的重組。

術語「預防及治療非酒精性脂肪肝疾病」如於本文中使用包括抑制非酒精性肝纖維化發展之進展；抑制自非酒精性單純脂肪肝進展成非酒精性脂肪肝炎(NASH)；抑制自NASH進展成非酒精性肝纖維化；抑制自非酒精性肝纖維化進展成非酒精性肝硬化；及諸如此類。又，術語「預防及治療非酒精性脂肪肝疾病」於本發明中包括抑制自非酒精性肝硬化進展成肝癌，及抑制自非酒精性脂肪肝炎(NASH)進展成肝癌。

於NASH動物模型(CDAA膳食負荷大鼠)中，如後文所述本發明之醫藥組成物對肝纖維化發展顯示優異的抑制效果，因而可使用作為非酒精性脂肪肝疾病的預防及治療劑。

舉例言之，當使用類固醇系醛固酮拮抗劑(諸如伊普利酮)時，有嚴重不良效應(諸如男性女乳症、月經異常、勃起功能障礙)之虞。

反之，本發明之醫藥組成物有較少關於上述嚴重不良效應之虞，因而本發明之醫藥組成物用作為醫藥高度安全。

本發明之醫藥組成物具有長時期維持某個血漿濃度之藥物動力學特性，因而即便於較低劑量仍具有長期持續效果歷經長時期，及進一步可以低毒性及高安全性使用。

估計作為本發明之醫藥組成物的活性成分之化合物(I)藉UGT酶(尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶) 進行葡萄糖醛酸苷軛合而作為主要代謝路徑，因此本發明之醫藥組成物可與CYP3A4抑制劑或CYP3A4誘導劑組合使用。又，沒有顯示如此強力的藥物交互作用的UGT抑制劑，使得組合使用時需要調整化合物(I)之劑量。因此，本發明之醫藥組成物可安全地使用在患有非酒精性脂肪肝疾病的患者。

術語「化合物(I)」如於本文中使用係以式(I)表示：其於WO 2007/089034小冊子中為已知。

化合物(I)可以游離形式或以其醫藥上可接受之鹽形式於臨床上使用。

術語「其醫藥上可接受之鹽」如於本文中使用包括與酸所生成的鹽，包括無機酸鹽(諸如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、及氫溴酸鹽)，及有機酸鹽(諸如乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、及順丁烯二酸鹽)；及與鹼所生成的鹽，包括鹼金屬鹽(諸如鈉鹽及鉀鹽)，及鹼土金屬鹽(諸如鈣鹽)；及其它。

化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽涵蓋分子內鹽或其加成物，及其溶劑合物或其水合物。又已知存在有化合物(I)結晶多形(參考WO 2014/024950小冊子)，及本發明中之活性成分(亦即，化合物(I))可涵蓋結晶多形的任何形式。

本發明之醫藥組成物可經口投予或經腸道外投予。又其劑型並無特殊限制。

如於本文中使用，術語「醫藥上可接受之載劑」之實例包括賦形劑、黏結劑、崩散劑、安定劑。化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上可接受之載劑調配成常用劑型(諸如錠劑、粒劑、膠囊劑、粉劑、注射劑、吸入劑、及栓劑)。

本發明之醫藥組成物之投予劑量及頻率可取決於投予方法、及患者的年齡、體重、或病情而改變，及當口服投予時，通常係在1至25毫克/日之範圍內，較佳地在1至10毫克/日之範圍內，及特佳地在2.5至10毫克/日之範圍內。

取決於欲治療的疾病，化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽可單獨使用或與一或多種其它治療劑(第二活性成分)組合使用。

作為第二活性成分之治療劑之實例包括血管緊張素(angiotensin)轉化酶抑制劑(諸如順丁烯二酸伊那拉普(enalapril maleate)、鹽酸艾米拉普(imidapril hydrochloride))、血管緊張素II第1型受體拮抗劑(諸如洛莎坦(losartan)、肯廸莎坦(candesartan)、帖米莎坦(telmisartan))、雙胍(biguanide)抗糖尿病劑(諸如美弗明(metformin))、噻唑啶抗糖尿病劑(諸如鹽酸皮葛利塔宗(pioglitazone hydrochloride))、α-糖苷酶抑制劑(諸如佛葛利波(voglibose))、胰島素分泌促進劑(諸如娜堤葛奈(nateglinide))、維生素類(諸如維生素E、維生素C)、二十碳五烯酸(EPA)、血脂異常治療劑(諸如畢札菲柏(bezafibrate))、HMG-CoA還原酶抑制劑(諸如普史塔汀(pravastatin)、阿托史塔汀(atorvastatin))、烏索去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)(UDCA)、及用於治療NASH之藥劑(諸如奧貝膽酸、伊拉菲諾(Elafibranor))及其它。

當化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽係與其它治療劑(諸如前述第二活性成分)組合使用時，其投予劑型之實例包括(i)一種調配物其中化合物(I)及其它治療劑係包含於單一投予劑型(組合用藥)；或(ii)包含化合物(I)之調配物與包含其它治療劑之調配物組合使用。又，以上述(ii)為例，個別使用的調配物之投予途徑及/或投予時間各自可相同或相異。

使用作為本發明中之活性成分的化合物(I)例如，可根據已知方法(例如，於前述專利文獻1或2中描述之方法)製備。

[實施例] 實驗例1 方法)

數頭F344大鼠(5週齡，體重67.5克至87.5克，購自日本SLC公司)經圈養(用於隔離檢疫及馴養)15日同時接受正常飲食，然後用作為試驗動物。藉由使用體重作為隨機化因子而分層隨機分配，將大鼠分成六個處理組(每組10頭大鼠)。試驗化合物(亦即，化合物(I)或伊普利酮)懸浮於含媒劑(0.1%聚氧基伸乙基氫化蓖麻油(HCO-60，尼可化學公司(Nikko Chemicals Co.,Ltd.)製造)的0.5%水性羧甲基纖維素鈉溶液內，及使用所得懸浮液(10毫升/千克)。大鼠以CDAA膳食(膽鹼缺乏L-胺基酸經界定的膳食)負荷，及與負荷的同時接受每日一次歷時10週的重複口服投予上述化合物(I)(1毫克/千克、3毫克/千克、及10毫克/千克)(後文中，其稱作為「化合物(I)處理組」)。又，負荷CDAA膳食且接受上述媒劑(10毫克/千克)之投予的大鼠被指定為「疾病對照組」，及又，負荷CSAA膳食且接受上述媒劑(10毫克/千克)之投予的大鼠被指定為「正常對照組」。而「陽性對照組」大鼠負荷CDAA膳食且接受每日一次歷時10週的伊普利酮(100毫克/千克)之重複口服投予。

投予後，自擷取的肝臟薄片採樣試驗組織，及組成病理檢體。個別試驗化合物對NASH的效果係使用檢體的天狼星紅陽性面積作為一次終點檢查。又，各組的肝臟病理檢體的纖維化發展分數經檢查作為二次終點。

此處，各組中之試驗化合物及其劑量係列於下表1。

結果) 1)天狼星紅陽性面積(一次終點)

各組的天狼星紅陽性面積顯示於下表2及第1圖中。發現疾病對照組的天狼星紅陽性面積顯著高於正常對照組。化合物(I)處理組(分別地，1毫克/千克處理組、3毫克/千克處理組、及10毫克/千克處理組)的天狼星紅陽性面積皆發現比較疾病對照組顯著更低。比較以更高劑量使用伊普利酮的情況，即便在最低劑量，化合物(I)仍顯示顯著更低的面積值。又，發現正常對照組的天狼星紅陽性面積比較疾病對照組顯著更低。

其次，於本實驗例中伊普利酮之劑量(100毫克/千克)討論如下。若前述劑量以暴露濃度外推至人類，無法獲得超過因不良效應(諸如高血鉀)所致長期投予之耐受性的極限劑量之劑量，且應為100毫克/千克之劑量難以應用至人類(參考非專利文件12(第10、12、24及25頁)，及非專利文件15(第25頁))。

2)纖維化發展分數(二次終點)

纖維化發展分數係藉如於下表3中所指示的標準測定。各組的纖維化發展分數顯示於表4及第2圖中。比較正常對照組的纖維化發展分數，發現疾病對照組的纖維化發展分數為顯著更高值。比較疾病對照組的纖維化發展分數，發現化合物(I)處理組(3毫克/千克處理組及10毫克/千克處理組)的纖維化發展分數為顯著更低值。但發現陽性對照(伊普利酮處理)組的纖維化發展分數與疾病對照組並無顯著差異。

從以上試驗結果顯然於CDAA膳食負荷大鼠，化合物(I)可顯著地抑制肝臟纖維化發展的進展。

本發明可使用作為非酒精性脂肪肝疾病的預防及治療的治療劑。

Claims

一種用於預防與治療非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性單純脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、非酒精性肝纖維化、或非酒精性肝硬化之醫藥組成物，其包含由式(I)表示之1,4-苯并化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分：，及醫藥上可接受之載劑。
如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，該醫藥組成物為非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)之預防及治療用藥。
如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，該醫藥組成物為非酒精性單純脂肪肝之預防及治療用藥。
如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，該醫藥組成物為非酒精性脂肪肝炎(NASH)之預防及治療用藥。
如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，該醫藥組成物為非酒精性肝纖維化之預防及治療用藥。
如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，該醫藥組成物為非酒精性肝硬化之預防及治療用藥。
如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，該醫藥組成物係用於抑制非酒精性肝纖維化發展之進展。
如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，該醫藥組成物係用於抑制自非酒精性單純脂肪肝進展成非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，該醫藥組成物係用於抑制自非酒精性脂肪肝炎(NASH)進展成非酒精性肝纖維化。
如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，該醫藥組成物係用於抑制自非酒精性肝纖維化進展成非酒精性肝硬化。
如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，該醫藥組成物係用於抑制自非酒精性肝硬化進展成肝癌。
如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，該醫藥組成物係用於抑制自非酒精性脂肪肝炎(NASH)進展成肝癌。
如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，該醫藥組成物包含每日劑量1至25毫克之化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。
如申請專利範圍第13項所述之醫藥組成物，該醫藥組成物包含每日劑量1至10毫克之化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。
如申請專利範圍第14項所述之醫藥組成物，該醫藥組成物包含每日劑量2.5至10毫克之化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。
如申請專利範圍第15項所述之醫藥組成物，該醫藥組成物包含每日劑量2.5毫克、5毫克、或10毫克之化合物(I)或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。
如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，該醫藥組成物係與一或多種其它治療劑組合使用。
如申請專利範圍第17項所述之醫藥組成物，其中該其它治療劑係選自於由下列中之至少一者所組成之組群：血管緊張素(angiotensin)轉化酶抑制劑、血管緊張素II第1型受體拮抗劑、雙胍(biguanide)抗糖尿病劑、噻唑啶抗糖尿病劑、α-糖苷酶抑制劑、胰島素分泌促進劑、維生素類、二十碳五烯酸、血脂異常治療劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、烏索去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)、及用於治療非酒精性脂肪肝炎(NASH)之藥劑。
如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該其它治療劑中之至少一者係選自CYP3A4抑制劑。
如申請專利範圍第19項所述之醫藥組成物，其中該其它治療劑中之至少一者係選自於由下列所組成之組群：地爾悌恬(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)、安洛力平(amlodipine)、尼費力平(nifedipine)、菲洛力平(felodipine)、阿托史塔汀(atorvastatin)、洛瓦史塔汀(lovastatin)、洛米它派(lomitapide)、堤卡格洛(ticagrelor)、席洛史塔唑(cilostazol)、萊諾拉井(ranolazine)、亞米達隆(amiodarone)、德尼達隆 (dronedarone)、氟西汀(fluoxetine)、氟莎明(fluvoxamine)、西美悌定(cimetidine)、及蘭尼悌定(ranitidine)。
一種用於預防與治療非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性單純脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、非酒精性肝纖維化、或非酒精性肝硬化之方法，該方法包含將治療上有效量之由式(I)表示之1,4-苯并化合物：或其醫藥上可接受之鹽投予有需要的患者。
一種由式(I)表示之1,4-苯并化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，該化合物或鹽係用於製造用於預防與治療非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性單純脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、非酒精性肝纖維化、或非酒精性肝硬化之醫藥組成物。