TW202045180A - 治療纖維化之方法 - Google Patents

Abstract

本揭露係關於某些Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，以及它們在治療如人類等溫血動物中纖維化和如特發性肺纖維化等纖維化病症之用途。本揭露還關於所述Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽與至少一種另外的治療劑組合用於治療如人類等溫血動物中纖維化和如特發性肺纖維化等纖維化病症之用途。

Description

治療纖維化之方法

本揭露係關於某些Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，以及它們在治療溫血動物（如人類）中纖維化和纖維化病症（如特發性肺纖維化）之用途。本揭露還關於所述Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽的單獨或與至少一種另外的治療劑組合用於治療溫血動物（如人類）中纖維化和纖維化病症（如間質性肺病（例如特發性肺纖維化））之用途。

重塑係對組織損傷和炎症的正常反應，並且在全身許多組織中被觀察到。在炎症消退和組織損傷修復後，組織通常會恢復到其原來的狀態。然而，過度的不受控制的組織修復或當不再需要時無法停止重塑會導致以纖維化為特徵之情況。纖維化通常是關於發生在創傷、炎症、組織修復、免疫反應、細胞增生或腫瘤形成後的細胞外基質成分的積累。組織纖維化的實例包括但不限於肺纖維化、腎纖維化、心臟纖維化、肝硬化和肝纖維化、皮膚瘢痕和瘢痕疙瘩、黏連、纖維瘤病、動脈粥樣硬化和類澱粉變性。纖維化通常嚴重損害受累器官的一項或多項正常功能，並且實際上，許多纖維化病症威脅生命或導致嚴重毀容。不幸的是，用於這些疾病的治療選擇係有限的；有風險的且昂貴的手術（如器官移植）通常是唯一可行之方法。

具有高度未滿足的臨床需求的、特別嚴重的纖維化病症的實例係特發性肺纖維化（IPF）。IPF係慢性的、無情的、最終致命的障礙，其特徵在於肺實質的瘢痕（纖維化）。該疾病會導致使人衰弱的咳嗽、肺功能下降、疲勞和呼吸困難，並且其對高水平的補氧的需要限制了身體活動，並隨著時間的推移顯著降低了患者的生活品質和獨立性。IPF患者的中位存活期在2.5年到3.5年的範圍內，大多數患者死於疾病進展導致的呼吸衰竭（Raghu G等人, Am J Respir Critical Care Med [美國呼吸與重症護理醫學] 2015；第192卷, 第2期: https://doi.org/10.1164/rccm.201506-1063ST）。

對IPF的疾病病理學瞭解很少並且存在很少的藥物治療選擇（Mason D P等人, Ann Thoracic Surgery [胸外科年鑒] 84:1121-8, 2007）。2014年，FDA批准了兩種新的用於治療IPF的抗纖維化藥物：吡非尼酮（pirfenidone）（Esbriet^® ）和尼達尼布（nintedanib）（OFEV^® ）。吡非尼酮的作用機制尚未完全建立。尼達尼布係酪胺酸激酶抑制劑，特異性靶向PDGFR α和β受體、血管內皮生長因子受體（VEGFR 1-3）和成纖維細胞生長因子受體（FGFR 1-3）激酶。臨床試驗和實際經驗證明，雖然通常兩種藥物都能減緩肺功能下降的速度，但反應係為多變，由於安全性不佳依從性面臨挑戰，並且兩種藥物都不能阻止肺功能的進行性喪失。此外，這兩種藥物都不能治癒IPF、緩解症狀或證明總生存期益處。重要的是，兩種藥劑的臨床經驗已經顯示，開始抗纖維化治療一年後，幾乎40%的患者已經停止治療，胃腸道或皮膚的不良副作用係終止該治療之最常見原因（Corte T等人, Respiratory research [呼吸研究] 2015; 16:116和Xaubet A等人, Am J Respir Critical Care Med [美國呼吸與重症護理醫學] 2003; 168(4): 431-5）。此外，用吡非尼酮（被指示用於輕度至中度IPF）進行治療需要滴定到非常高和頻繁的劑量，這引起安全性和患者依從性問題。從第15天往後，吡非尼酮的推薦每日劑量為2403 mg/天，這要求患者每天服用9粒Esbriet^® 膠囊（每天三次，每次三粒267 mg膠囊，與食物一起服用）。

儘管美國在2014年批准了Esbriet^® 和OFEV^® ，但IPF仍然是一慢性的、致命性的疾病，其損害患者的生活品質並且使衛生保健利用和成本上升。因此，仍然迫切需要開發更有效的治療方法，該治療方法安全地和更加可靠地改變IPF的不同形式/階段之過程，以維持/恢復生活品質。

塞卡替尼（Saracatinib）（ADZ0530）係Src酪胺酸激酶家族的一個有效抑制劑，其與其他參與訊息傳導的蛋白激酶相比具有高選擇性（Chang YM等人, Oncogene [癌基因] 2008: 27(49):6365-75和Greet TO等人, Mol Oncol. [分子腫瘤學] 2009; 3(3): 248-61）。該化合物連同其製造揭露於PCT專利申請WO 01/94341中，該專利申請係關於用於治療腫瘤的喹唑啉衍生物。塞卡替尼最初是為治療癌症而開發的，但是臨床試驗未能在此適應症中顯示出足夠的療效。還在阿茲海默症中對塞卡替尼進行了研究（Nygaard等人, Alzheimer’s Res Therapeutic [阿茲海默氏症研究與治療], 2015; 7(1): 35）。

還在博萊黴素鼠肺纖維化模型中對塞卡替尼進行了測試，並且發現其影響成肌纖維細胞分化（Hu M等人, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics [藥理學與實驗治療學雜誌]; 2014, 351: 87-95）。博萊黴素鼠模型具有以下優點：它相當容易進行，並且在IPF中可以看出其在組織學改變中有一些相似。然而，儘管已在這種疾病模型中對許多藥劑進行了測試並發現展現出一些活性，但是在人類中，相對較少的藥劑已進展到重現這種活性（Moeller A等人, Int J Biochem Cell Biol.[國際生物化學與細胞生物學雜誌] 2008; 40(3): 362-282）。部分原因係，該模型具有不複製IPF的後期纖維化階段的急性炎症組分，並且因此在提供有關化合物在臨床應用中的活性特徵的資訊方面價值有限。許多抗炎機制在博萊黴素激發模型中已證明療效，但未能顯示出臨床實用性（例如，曲洛克木單抗（tralokinumab）、來金珠單抗（lebrikizumab）、IL-4/ 13的SNY程式）。正如Hu等人所承認的，儘管博萊黴素治療誘導齧齒動物中的肺纖維化，並且由此產生的纖維化具有人類肺纖維化的許多關鍵特徵，但博萊黴素模型並不複製人類IPF，並且也不是進行性纖維化的模型。纖維化傾向於在博萊黴素滴注後自發消退前僅存在3-4週，使肺恢復到的接近正常的狀態。除了展現出纖維化的自發消退而與人類疾病不同外，博萊黴素模型還缺乏與人類疾病進展密切相關的其他細胞類型、過程和結構，如增生性II型肺泡上皮細胞（AEC）、支氣管化（bronchiolization）和蜂窩狀囊腫。博萊黴素模型中沒有再現患者中IPF緩慢和可逆進展的方面（Chua F等人, Am J Respir Cell Molecular Biology [美國呼吸系統細胞和分子生物學雜誌] 2005; 33(1):9-13），並且正因為如此博萊黴素模型在理解有關人類IPF的進行性和不可逆性本質方面具有顯著的局限性。當評估一種化合物在不同疾病階段和/或不同形式的進行性IPF中的臨床活性時，這一點特別相關。

IPF被認為係一種以分期及嚴重程度為特徵的異質性疾病。已發表的研究表明，IPF的臨床過程係可變的，但確實存在不同的亞組患者，例如纖維化進展更快的患者（Ley B等人, Ann Intern Med [內科醫學年鑒] 2012; 156(10): 684-91和Martinez FJ等人 2005; 142(12): 963-7）。最近，Herazo Maya等人發表了一項回顧性研究，鑒定了預測IPF患者中死亡率及無移植存活期的外周血轉錄組訊符（Herazo-Maya等人 Lancet Respir Med [柳葉刀呼吸醫學] 2017; 5: 857-68）。該訊符與FVC相關，且在未經治療的情況下，隨著時間的推移係穩定的。來自小型患者組的數據表明，隨著對治療干預的反應，高風險譜被歸一化。在局部肺環境中，Prasse等人已經從IPF患者的支氣管灌洗樣本中鑒定出轉錄組訊符，該訊符由氣道基底細胞驅動，並且預測死亡率或肺移植的高風險與低風險（Prasse等人 2018 https://doi.org/10.1164/rccm.201712-2551OC, PMID: 30141961）。這些結果提供了對疾病進展和治療反應的生物標誌物的重要的見解，並可能關於新的治療靶標。在此類不同的病人組中實現有效的治療具有挑戰性。不管異質性如何，目前的藥物均不能阻止肺功能的進行性喪失、逆轉疾病或治癒IPF。

因此，顯而易見的是，仍然迫切需要開發更有效的治療方法，以安全地和更可靠地改變不同形式和階段的纖維化疾病和病症的過程。

令人驚訝的是，本揭露已表明，某些Src激酶抑制劑，如塞卡替尼，藉由不同的作用機制發揮作用，並且與現有的用於治療纖維化病症的藥物相比提供特定的益處。例如，本揭露已經證明某些Src激酶抑制劑，例如塞卡替尼，靶向纖維化病理學的多個驅動子，並且當與現有藥物如吡非尼酮和尼達尼布相比時，在治療和/或預防纖維化和纖維化病症（例如特發性肺纖維化（包括特發性肺纖維化的進行性形式和/或不同階段））和/或為此類病症提供更安全和更好耐受的治療方法中特別有效。

此外，申請人還發現，某些Src激酶抑制劑，如塞卡替尼，當與至少一種另外的治療藥劑（例如抗纖維化劑）組合使用，用於在溫血動物（如人類）中治療纖維化和纖維化病症（如特發性肺纖維化）時出人意料地有效。

本揭露的Src激酶抑制劑藉由不同於傳統治療方法的機制在治療某些纖維化和特定纖維化病症方面人意料地有效。在一個實施方式中，纖維化和纖維化病症以持續性、使人衰弱的藉由高解析度電腦斷層攝影（HRCT）或活檢確定的病變或瘢痕的異常形成為特徵。在另一實施方式中，纖維化和纖維化病症以膠原沈積異常為特徵。因此，本揭露係關於治療人類患者中此類纖維化和纖維化病症之方法。此類方法包括向人類患者投與治療有效量之Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，Src激酶抑制劑在其安全和可耐受劑量下選擇性地抑制Src激酶，具有臨床相關效力。在一個實施方式中，纖維化和纖維化病症以上皮間質轉化（EMT）為特徵。在一個實施方式中，纖維化和纖維化病症以膠原I和/或MMP-9和/或TIMP-1之表現增加為特徵。在一個實施方式中，纖維化疾病或病症以sVEGF和/或sIL-8和/或sIL-6之表現增加為特徵。在一個實施方式中，纖維化疾病或病症以VCAM-1的表現降低為特徵。在一個實施方式中，纖維化和纖維化病症以細胞外基質（ECM）的形成為特徵。

本揭露還關於治療人類患者中間質性肺病之方法，該間質性肺病以氣道基底細胞介導的肺重塑為特徵。該方法包括向人類患者投與治療有效量之Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，間質性肺病（ILD）選自特發性肺纖維化（IPF）、特發性非特異性間質性肺炎、不能分類的特發性間質性肺炎、結締組織疾病相關ILD、類風濕性關節炎相關ILD、纖維化慢性過敏性肺炎、纖維化慢性類肉瘤病及與其他職業暴露相關的ILD。

本揭露還關於一種治療人類患者中肺纖維化之方法，其合適地以氣道基底細胞介導的肺重塑為特徵，該方法包括向所述人類患者投與治療有效量之Src激酶抑制劑。在一個實施方式中，肺纖維化以持續性、使人衰弱的藉由高解析度電腦斷層攝影（HRCT）或活檢確定的病變或瘢痕的異常形成為特徵。在一個實施方式中，肺纖維化以上皮間質轉化（EMT）為特徵。在一個實施方式中，肺纖維化以膠原I和/或MMP-9和/或TIMP-1之表現增加為特徵。在一個實施方式中，肺纖維化以細胞外基質（ECM）的形成為特徵。

在另一方面，本揭露係關於治療人類患者中的纖維化和纖維化病症之方法，該方法包括向人類患者投與治療有效量之Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽與至少一種另外的治療劑的組合。在一個實施方式中，纖維化或纖維化病症係肺纖維化。在另一實施方式中，纖維化或纖維化病症係間質性肺病（ILD）。在另一實施方式中，纖維化或纖維化病症係特發性肺纖維化（IPF）。在一個實施方式中，至少一種另外的治療劑係抗纖維化藥物。在一個實施方式中，間質性肺病（ILD）選自特發性肺纖維化（IPF）、特發性非特異性間質性肺炎、不能分類的特發性間質性肺炎、結締組織疾病相關ILD、類風濕性關節炎相關ILD、纖維化慢性過敏性肺炎、纖維化慢性類肉瘤病及與其他職業暴露相關的ILD。

本揭露還關於藉由向有需要的患者投與包含Src激酶抑制劑與藥學上適合的載體的藥物組成物來治療人類患者中的如本文所述之纖維化和纖維化病症之方法。

本揭露還關於用於治療纖維化疾病和病症之藥物組合，其包含Src激酶抑制劑與至少一種另外的治療劑之組合。

定義

如本文所使用的，短語「有效量」係指Src激酶抑制劑或包含Src激酶抑制劑的組成物之量，該量足以顯著地和積極地改變有待治療的症狀和/或病症（例如，提供積極臨床反應）。用於藥物組成物中的一種或多種活性成分的有效量將隨所治療的具體病症、病症的嚴重程度、治療的持續時間、同步治療的性質、所利用的一種或多種具體活性成分、所利用的一或多種具體藥學上可接受的賦形劑/載體、以及處於主治醫生的知識和專業知識範圍內的類似因素而變化。

如本文所使用的，術語「藥學上可接受的」係指在合理的醫學判斷的範圍，適合用於與人類和動物的組織接觸而不產生過度毒性、刺激、過敏反應、或其他問題或併發症，同時具有相稱的合理受益/風險比的那些化合物、材料、組成物、和/或劑型。

除非上下文另外明確說明，提及特定數值至少包括該特定值。當表示值的範圍時，另一實施方式包括從該特定值開始和/或到另一個特定值為止。此外，提及範圍中所述之值包括該範圍內的每個及所有值。所有範圍皆為包含端值的和可組合的。

應理解的是，為了清楚起見，也可以將在分開的實施方式的上下文中描述的本揭露的Src激酶抑制劑、組成物和方法的某些特徵在單個實施方式中組合提供。相反地，為簡潔起見，還可以將在單個實施方式的上下文中描述的本揭露的Src激酶抑制劑、組成物和方法的各種特徵單獨地或以任何子組合提供。

如本文所使用的，單數形式「一個/種（a/an）」和「該/該等（the）」包括複數。

當藉由使用先行詞「約」將值表示為近似值時，應當理解，該特定值形成另一實施方式。

當關於數值範圍、截止值或特定值使用時，術語「約」用於指示所列舉的值可以與所列值相差多達10%。由於本文中使用的許多數值係藉由實驗確定的，熟悉該項技術者應當理解，此類確定在不同的實驗中可以而且常常會變化。本文中使用的值不應由於這種固有變化被認為是具有不適當的限制性。因此，術語「大約」用於涵蓋與指定的值具有± 10%或更小的變化、±5%或更小的變化、± 1%或更小的變化、± 0.5%或更小的變化、或化± 0.1%或更小的變化。

如本文所使用的，「治療」和類似術語係指減少症狀的嚴重程度和/或發生率，消除症狀和/或所述症狀之潛在病因，減少症狀和/或其潛在病因的發生率或可能性，延遲、預防和/或減緩纖維化（如IPF）的進展，以及緩解或修復直接地或間接地由纖維化（如IPF）引起的損傷。如本文所使用的，治療旨在包括預防性和治療性治療。Src 激酶抑制劑

本揭露已經證明某些Src激酶抑制劑與現有的用於治療纖維化之藥物相比提供特定的益處。

在一個實施方式中，Src激酶抑制劑係選擇性Src激酶抑制劑，即Src激酶抑制劑對Src家族激酶的選擇性高於參與訊息傳導的其他蛋白激酶。合適地，Src家族包含c‑Src、c-Yes、Lck、Lyn、及Fyn，並且在一個特定的實施方式中，Src激酶抑制劑對c-Src激酶、c-Yes激酶、Lck激酶、Lyn激酶及c-Fyn激酶具有選擇性。在一個實施方式中，Src激酶抑制劑對c-Src激酶、c-Yes激酶、Lck激酶、Lyn激酶和c-Fyn激酶中的每一個具有小於或等於100 nM（如小於或等於75 nM、50 nM、40 nM、30 nM、20 nM、15 nM、12 nM或10 nM）之IC₅₀ 測定。在一個實施方式中，Src激酶抑制劑對PDGFRα和/或PDGFRβ具有大於1000 nM之IC₅₀ 測定。

在一個實施方式中，Src激酶抑制劑對c-Src激酶具有選擇性，並且對c-Src激酶具有小於或等於100 nM（如小於或等於75 nM、50 nM、40 nM、30 nM、20 nM、15 nM、12 nM、10 nM、8 nM、6 nM、4 nM或約3 nM）之IC₅₀ 測定。在另一實施方式中，Src激酶抑制劑對c-Yes激酶具有選擇性，並且對c-Yes激酶具有小於或等於100 nM（如小於或等於75 nM、50 nM、40 nM、30 nM、20 nM、15 nM、12 nM、10 nM、8 nM、6 nM或4 nM）之IC₅₀ 測定。在又另外的實施方式中，Src激酶抑制劑對Lck激酶具有選擇性，並且對Lck激酶具有小於或等於100 nM（如小於或等於75 nM、50 nM、40 nM、30 nM、20 nM、12 nM、10 nM、6 nM或4 nM）之IC₅₀ 測定。在又另外的實施方式中，Src激酶抑制劑對Lyn激酶具有選擇性，並且對Lyn激酶具有小於或等於100 nM（如小於或等於75 nM、50 nM、40 nM、30 nM、20 nM、15 nM、12 nM、10 nM、8 nM、6 nM或5 nM）之IC₅₀ 測定。在又另外的實施方式中，Src激酶抑制劑對c-Fyn激酶具有選擇性，並且對c-Fyn激酶具有小於或等於100 nM（如小於或等於75 nM、50 nM、40 nM、30 nM、20 nM、15 nM、12 nM或10 nM）之IC₅₀ 測定。在又另外的實施方式中，Src激酶抑制劑對EGFR具有小於或等於200 nM（如小於或等於150 nM、100 nM、70 nM或約66 nM）之IC₅₀ 測定。

在一個實施方式中，Src激酶抑制劑對PDGFRα和/或PDGFRβ具有高於或等於5000 nM（如高於或等於6000 nm、7000 nm、10000 nm）之IC₅₀ 測定。

酪胺酸激酶抑制劑（如VEGFR抑制劑和PDGFR抑制劑）與各種器官（如心臟、肺、肝、腎、甲狀腺、皮膚、凝血系統、胃腸道系統和神經系統）的毒性作用相關。因此，針對PDGFR的活性的缺乏有利地有助於更好的耐受Src激酶抑制劑，其進而可以導致安全性特徵的改善和/或患者依從性的改善（Li等人 Eur J Clin Pharmacol. [歐洲臨床藥理學雜誌] 2017年10月；73(10): 1209-1217）。

在一個實施方式中，Src激酶抑制劑係塞卡替尼或其藥學上可接受的鹽。圖10顯示了塞卡替尼和尼達尼布的激酶樹，該激酶樹以圖解說明展示了塞卡替尼的優異的選擇性。塞卡替尼的化學名稱為N-(5-氯苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-7-(2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙氧基)-5-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺，並且其結構如以下所示：

。

在一個實施方式中，塞卡替尼處於富馬酸鹽的形式。在另一個實施方式中，塞卡替尼處於二富馬酸鹽的形式。塞卡替尼及其類似物，包括其製劑的進一步的細節描述於在2001年12月13日公佈的WO 01/94341中，標題為「Quinazoline Derivatives for the Treatment of Tumors [用於治療腫瘤的喹唑啉衍生物]」；和在2006年6月22日公佈的WO 2006/064217中，標題為「Chemical Process [化學過程]」，兩者的內容都藉由引用以其全文併入本文。在另一實施方式中，Src激酶抑制劑選自達沙替尼（dasatinib）、伯舒替尼（bosutinib）或伊馬替尼（imatinib），或其藥學上可接受的鹽。

Src激酶抑制劑的適合的藥學上可接受的鹽例如是酸加成鹽或鹼鹽。此類鹽在生理上無毒。

藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、膽鹼、檸檬酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、二伸乙基二胺、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、葡甲胺、2-萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、奎尼酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、胺基磺酸鹽、胺基苯磺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽（對甲苯磺酸鹽）、三氟乙酸鹽、以及十一烷酸鹽。

藥學上可接受的鹼鹽的實例包括銨鹽；鹼金屬的鹽，如鈉、鋰以及鉀的鹽；鹼土金屬鹽，如鋁鹽、鈣鹽以及鎂鹽；與有機鹼，如二環己胺鹽和N甲基D葡糖胺的鹽；和與胺基酸如精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等的鹽。此外，鹼性含氮基團可以與如下試劑季銨化：低級烷基鹵化物，如甲基鹵化物、乙基鹵化物、丙基鹵化物和丁基鹵化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基硫酸酯；二戊基硫酸酯；長鏈鹵化物如癸基、月桂基、肉豆寇基和硬脂基鹵化物；芳烷基鹵化物，如苄基溴化物以及其他。纖維化

如本文所使用的，「纖維化」或「纖維化疾病或病症」係指發生在創傷、炎症、組織修復、免疫反應、細胞增生及腫瘤形成後的細胞外基質成分的積累。組織纖維化的實例包括但不限於肺纖維化、腎纖維化、心臟纖維化、肝硬化和肝纖維化、皮膚瘢痕和瘢痕疙瘩、黏連、纖維瘤病、動脈粥樣硬化及類澱粉變性。

在一個方面，提供了一種治療纖維化之方法，該方法包括向人類患者投與治療有效量之如本文所述之Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽。在另一方面，提供了一種如本文所述之Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，用於治療人類患者中的纖維化。在一個實施方式中，Src激酶抑制劑以其安全和可耐受劑量證明了臨床相關效力。

合適地，纖維化和纖維化病症以持續性、使人衰弱的藉由高解析度電腦斷層攝影（HRCT）或活檢確定的病變或瘢痕的異常形成為特徵。在另一實施方式中，纖維化和纖維化病症以膠原沈積異常為特徵。

在一個實施方式中，纖維化和纖維化病症以上皮間質轉化（EMT）為特徵。在另一個實施方式中，纖維化和纖維化病症以人類患者中膠原I和/或MMP-9和/或TIMP-1之表現增加為特徵。在一個實施方式中，纖維化和纖維化病症以人類患者中膠原I、MMP-9和TIMP-1之表現增加為特徵。在一個實施方式中，纖維化和纖維化病症以人類患者中膠原I和MMP-9之表現增加為特徵。在一個實施方式中，纖維化和纖維化病症以人類患者中膠原I和TIMP-1之表現增加為特徵。在一個實施方式中，纖維化和纖維化病症以人類患者中MMP-9和TIMP-1之表現增加為特徵。在另一個實施方式中，纖維化和纖維化病症以細胞外基質（ECM）的形成為特徵。

在一些實施方式中，本文揭露了一種減少組織中纖維化之方法，該方法包括使纖維化細胞或組織與本文揭露的Src激酶抑制劑以足以降低或抑制纖維化的量接觸，其中該纖維化以膠原-I和/或MMP-9和/或TIMP-1之表現增加為特徵。在一些實施方式中，以膠原I和/或MMP-9和/或TIMP-1之表現增加為特徵的纖維化包括纖維化病症。

在一些實施方式中，減少纖維化或治療纖維化病症包括減少或抑制以下中的一或多種：細胞外基質蛋白的形成或沈積；促纖維化細胞類型的數量（例如，成纖維細胞或免疫細胞數量）；纖維化病變中的細胞膠原或羥脯胺酸含量；纖維蛋白的表現或活性；或者減少與炎症反應相關的纖維化。

在一些實施方式中，纖維化病症係原發性纖維化。在一些實施方式中，纖維化病症係特發性的。在一些實施方式中，纖維化病症與疾病（例如，傳染性疾病、炎症性疾病、自體免疫性疾病、惡性或癌性疾病和/或結締組織疾病）、毒素、損害（例如環境危害（例如石棉、煤塵、多環芳烴）、吸煙、傷口）、醫學治療（例如手術切除、化學療法或放射療法）、或其組合相關（例如，繼發於其）。

在一些實施方式中，纖維性病症係肺的纖維化病症、肝的纖維化病症、心臟或脈管系統的纖維化病症、腎的纖維化病症、皮膚的纖維化病症、胃腸道的纖維化病症、骨髓或造血組織的纖維化病症、神經系統的纖維化病症、關節的纖維化病症，或其組合。

在一個實施方式中，提供了一種治療纖維化病症之方法，該治療包括向人類患者投與治療有效量之Src激酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽，其中該纖維性病症係肺的纖維化病症、肝的纖維化病症、心臟或脈管系統的纖維化病症、腎的纖維化病症、皮膚的纖維化病症、胃腸道的纖維化病症、骨髓或造血組織的纖維化病症、神經系統的纖維化病症、關節的纖維化病症，或其組合。在另一方面，提供了一種Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，用於治療人類患者中的纖維化病症，其中該纖維性病症係肺的纖維化病症、肝的纖維化病症、心臟或脈管系統的纖維化病症、腎的纖維化病症、皮膚的纖維化病症、胃腸道的纖維化病症、骨髓或造血組織的纖維化病症、神經系統的纖維化病症、關節的纖維化病症，或其組合。

在一些實施方式中，纖維化病症影響選自肌肉、肌腱、軟骨、皮膚（例如皮膚表皮或內胚層）、心臟組織、脈管組織（例如動脈、靜脈）、胰臟組織、肺組織、肝組織、腎組織、子宮組織、卵巢組織、神經組織、睾丸組織、腹膜組織、結腸、小腸、膽道、腸道、骨髓或造血組織中的一或多種組織。

在一些實施方式中，纖維化病症係肺的纖維化病症。在一些實施方式中，肺的纖維化病症選自以下一或多種：肺纖維化、特發性肺纖維化（IPF）、普通型間質性肺炎（UIP）、間質性肺病、隱源性致纖維化肺泡炎（CFA）、閉塞性細支氣管炎或支氣管擴張。在一些實施方式中，肺的纖維化繼發於疾病、毒素、損害、醫學治療或其組合。在一些實施方式中，肺的纖維化與以下一或多種相關：疾病過程，例如石棉肺和矽肺；職業危害；環境污染物；吸煙；自體免疫性結締組織障礙（例如類風濕性關節炎、硬皮病和全身性紅斑狼瘡（SLE））；結締組織障礙，如類肉瘤病；傳染性疾病，例如感染，特別是慢性感染；醫學治療，包括但不限於放射治療和藥物治療（例如化學療法（例如，用博萊黴素（bleomycin）、甲胺喋呤（methotrexate）、胺碘酮（amiodarone）、白消安（busulfan）和/或呋喃妥因（nitrofurantoin）治療））。在一些實施方式中，用本揭露之方法治療的肺的纖維化病症與癌症治療相關（例如，繼發於癌症治療），例如，癌症的治療（例如，用博萊黴素治療鱗狀細胞癌、睾丸癌、霍奇金氏病）。

在一些實施方式中，纖維化病症係肝的纖維化病症。在某些實施方式中，肝的纖維化病症選自以下一或多種：脂肪性肝病、脂肪變性（例如，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、膽汁淤積性肝病（例如，原發性膽汁性肝硬化（PBC）、肝硬化、酒精性肝纖維化、膽管損傷、膽管纖維化、膽汁淤積或膽道疾病。在一些實施方式中，肝臟或肝纖維化包括但不限於與酒精中毒、病毒感染（例如肝炎（例如丙肝、乙肝或丁肝））、自體免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、進行性大塊纖維化、暴露於毒素或刺激物（例如酒精、藥物和環境毒素）相關的肝臟纖維化。

在一些實施方式中，纖維化病症係心臟的纖維化病症。在某些實施方式中，心臟的纖維化病症係心肌纖維化（例如，與放射性心肌炎相關的心肌纖維化、外科手術併發症（例如，心肌術後纖維化）、傳染性疾病（例如，卻格司氏病、細菌性心肌炎、旋毛蟲病引發的心肌炎或真菌性心肌炎）；肉芽腫、代謝蓄積障礙（例如心肌病、血色素沉著症）；發育障礙（例如心內膜彈力纖維增生症）；動脈硬化，或暴露於毒素或刺激物（如藥物性心肌病、藥物性心臟毒性、酒精性心肌病、鈷中毒或暴露）。在一些實施方式中，心肌纖維化與心臟組織的炎症性障礙（例如，心肌類肉瘤病）相關。

在一些實施方式中，纖維化病症係腎的纖維化病症。在一些實施方式中，腎的纖維化病症選自以下一或多種：腎纖維化（例如慢性腎纖維化），與損傷/纖維化（例如與糖尿病相關的慢性腎病（例如糖尿病性腎病））相關的腎病，狼瘡，腎硬皮病，腎絲球腎炎，局灶性節段性腎絲球硬化症，與人類慢性腎病（CKD）相關的IgA腎病腎纖維化，慢性進行性腎病（CPN），腎小管間質纖維化，輸尿管梗阻，慢性尿毒癥，慢性間質性腎炎，放射性腎病，腎絲球硬化症，進行性腎絲球腎病（PGN），內皮/血栓性微血管病損傷，HIV相關的腎病，肝硬化或與暴露於毒素、刺激物或化療劑相關的纖維化。

在一些實施方式中，纖維化病症係皮膚的纖維化病症。在一些實施方式中，皮膚的纖維化病症選自以下一或多種：皮膚纖維化、硬皮病、腎源性系統性纖維化（例如，在嚴重腎功能衰竭患者中，暴露於常被用作MRI對比物質的釓後產生的）、疤痕和瘢痕疙瘩。

在一些實施方式中，纖維化病症係胃腸道的纖維化病症。在一些實施方式中，纖維化病症選自與硬皮病相關的一或多種纖維化；放射性腸道纖維化；與前腸炎症性障礙（例如巴雷特食管和慢性胃炎）相關的纖維化，和/或與後腸炎症性障礙（例如炎性腸病（IBD）、潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病）相關的纖維化。

在一些實施方式中，纖維化病症係黏連。在一些實施方式中，黏連選自以下一或多種：腹腔黏連，腹膜黏連，盆腔黏連，心包黏連，硬膜外黏連，膜周或黏連性囊炎。

在一些實施方式中，纖維化病症係眼睛的纖維化病症。在一些實施方式中，眼睛的纖維化病症係關於眼睛前段的疾病，如青光眼和角膜混濁；在一些實施方式中，眼睛的纖維化病症係關於眼睛後段的疾病，如年齡相關的黃斑變性、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變和新生血管性青光眼；在一些實施方式中，眼睛的纖維化病症係由眼科手術後的纖維化引起。

在一些實施方式中，纖維化病症係骨髓或造血組織的纖維化病症。在一些實施方式中，骨髓的纖維化病症係骨髓的慢性骨髓增殖性腫瘤的固有特徵，例如原發性骨髓纖維化（在本文中也稱為特發性髓樣化生或慢性特發性骨髓纖維化）。在一些實施方式中，骨髓纖維化與惡性病症或由選殖性增生性疾病引起的病症相關（例如，繼發於其）。在一些實施方式中，骨髓纖維化與血液學障礙（例如，選自真性紅血球增多症、原發性血小板增多症、骨髓異常增生、毛細胞白血病、淋巴瘤（例如，何杰金氏淋巴瘤或非何杰金氏淋巴瘤）、多發性骨髓瘤或慢性骨髓性白血病（CML）中的一或多種的血液學障礙）相關。在一些實施方式中，骨髓纖維化與非血液學障礙（例如，選自從實體腫瘤轉移到骨髓中的非血液學障礙）、自體免疫性障礙（例如，全身性紅斑狼瘡、硬皮病、混合結締組織障礙或多發性肌炎）、感染（例如，肺結核）、或與維生素D缺乏相關的繼發性甲狀旁腺功能亢進相關（例如，繼發於其）。

在一些實施方式中，纖維化病症係關節的纖維化病症。在一些實施方式中，關節的纖維化病症係關節纖維化。在一個實施方式中，關節的纖維化病症發生在膝、髖、踝、足關節、肩、肘、腕、手關節、脊椎或其組合中。在一些實施方式中，關節纖維化發生在全膝關節置換或甚至部分膝關節置換後。

在一些實施方式中，纖維化與移植物抗宿主病（GVHD）相關。在一些實施方式中，纖維化與硬皮病GVHD、肺慢性GVHD或肝慢性GVHD相關。在一些實施方式中，纖維化係肝、肺、胰臟、腎、骨髓、心臟、皮膚、腸或關節的纖維化。在一些實施方式中，纖維化係肝的纖維化。在一些實施方式中，纖維化係肺的纖維化。在一些實施方式中，纖維化係胰臟的纖維化。在一些實施方式中，患者具有肝硬化、慢性胰臟炎、囊性纖維化或癌症。在一些實施方式中，癌症係實體瘤癌症。

合適地，人類患者中的纖維化病症（以ECM，或膠原I、MMP-9和/或TIMP-1的表現增加，或EMT為特徵）係肝臟纖維化、擴張型心肌病、慢性缺氧、間質性肺病或特發性肺纖維化。間質性肺病和特發性肺纖維化

在一個實施方式中，纖維化病症係間質性肺病（ILD）。在一個實施方式中，纖維化病症係進行性纖維化間質性肺病。在另一實施方式中，纖維化病症係特發性肺纖維化（IPF）。在一個特定的實施方式中，纖維化病症係進行性IPF。進行性IPF的特徵可以與疾病進展的速率有關。例如，快速進行性IPF患者和緩慢進行性IPF患者可以被區分。緩慢進行性IPF可以定義為其中肺功能緩慢進行性下降和呼吸困難惡化的IPF。通常，緩慢進行性IPF患者在診斷前會經歷長持續時間的症狀，並經歷緩慢進行性臨床病程（Martinez FX等人, Ann Intern Med [內科學年鑒] 2005; 142: 963-967）。緩慢進行性IPF可以在診斷的幾年內導致死亡。快速進行性IPF係關於在診斷和進展至死亡前表現出更快速的進行性臨床病程和更短的症狀持續時間的患者。

除了IPF，其他進行性纖維化間質性肺病包括，例如特發性非特異性間質性肺炎、不能分類的特發性間質性肺炎、結締組織疾病相關ILD（例如類風濕性關節炎相關ILD）、纖維化慢性過敏性肺炎、纖維化慢性類肉瘤病和與其他職業暴露相關的ILD。這些疾病與IPF共用某些臨床特徵，這些臨床特徵包括：呼吸功能下降；有限的治療選擇；過早死亡；和顯著受損的生活品質。在這組ILD中，進行性纖維化係與發病率和死亡率密切相關的重要特徵。

在一個實施方式中，提供了一種治療係間質性肺病（ILD）之方法，該方法包括向人類患者投與治療有效量之Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽。在另一方面，提供了一種Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，用於治療人類患者中的間質性肺病。在一個實施方式中，間質性肺病係IPF。在另一個實施方式中，間質性肺病選自特發性非特異性間質性肺炎、不能分類的特發性間質性肺炎、結締組織疾病相關ILD（例如類風濕性關節炎相關ILD）、纖維化慢性過敏性肺炎、纖維化慢性類肉瘤病和與其他職業暴露相關的ILD。

技術人員將清楚肺功能測試可以提供IPF程度或嚴重程度的一定指示。例如，用力肺活量（FVC）係以升為單位的肺功能測量值，表示完全吸入後可以呼出的肺中空氣的體積，其可以提供患者中IPF嚴重程度的指示。FVC係在一種稱為肺呼吸量測定法的測試中測量的，該肺呼吸量測定法係一種特定類型的肺功能測試。肺一氧化碳擴散能力（DLCO）表示氧氣從肺的氣囊穿入血液的程度，還可以提供患者中IPF程度和嚴重程度的指示。FVC和DLCO兩者都可以表示為對於同一性別、年齡和身高的人預測正常的百分比。技術人員將清楚確定和使用FVC和DLCO參數之方法。

在一個實施方式中，進行性IPF以預測的在20%和80%之間，如在50%和75%之間、在50%和65%之間、在50%和60%之間或在50%和55%之間之FVC閾值為特徵。在一個實施方式中，進行性IPF以預測的在20%和70%之間，如在35%和55%之間、在35%和45%之間、或在35%和40%之間之DLCO為特徵。

IPF的疾病嚴重程度可以分為輕度、中度或重度。雖然沒有對輕度、中度或重度IPF的標準化定義，但臨床試驗通常採用預測的50%-55%的FVC閾值和預測的35%-40%的DLCO閾值來將輕度至中度患者和具有重度疾病的那些患者分開（M Kolb等人, Eur. Respir Rev [歐洲呼吸學評論] 2014; 23: 220-224）。

在一個實施方式中，纖維化病症係輕度、中度、或輕度至中度IPF。在一個實施方式中，輕度至中度IPF以大於或等於預測的50%，如預測的50%和75%或50%至55%的FVC閾值和/或大於或等於預測的35%，例如預測的20%和70%或預測的35%至40%之DLCO閾值為特徵。

在一個實施方式中，纖維化病症係重度IPF。在一個實施方式中，重度IPF以小於預測的50%，例如小於預測的45%、40%、35%、30%、25%、20%、10%或5%的FVC閾值，和/或小於預測之35%，例如小於預測的30%、25%、20%、15%、10%或5%之DLCO閾值為特徵。

在一個實施方式中，進行性IPF以年下降速率（如藉由FVC測量的）小於或等於0.3 L，如小於或等於0.25 L、0.15 L或0.12 L為特徵。合適地，年下降速率（如藉由FVC測量的）係在0.1 L和0.3 L之間，如在0.13 L和0.21 L之間。合適地，年下降速率（如藉由FVC測量的）大於或等於0.05 L，如大於或等於0.08 L、0.10 L或0.13 L。在一個實施方式中，進行性IPF以FVC的下降速率大於或等於1%，如大於或等於2%、4%、6%、8%、10%、12%、14%、16%、18%或20%為特徵。合適地，FVC的下降速率小於或等於20%，如小於或等於18%、16%、14%、12%、10%、8%、6%、4%、2%或1%。合適地，FVC的下降速率係約5%，如約10%、約15%或約20%。

在一個實施方式中，進行性IPF以DLCO的下降速率大於或等於1%，如大於或等於2%、4%、6%、8%、10%、12%、14%、15%、16%、18%、20%、22%或25%為特徵。合適地，DLCO的下降速率小於或等於25%，如小於或等於22%、20%、18%、16%、15%、14%、12%、10%、8%、6%、4%、2%或1%。合適地，DLCO的下降速率係約5%，如約10%、如約15%、如約20%、如約25%。

在一個實施方式中，纖維化病症係緩慢進行性IPF。在一個實施方式中，緩慢進行性IPF以FVC的下降速率大於或等於1%，如大於或等於2%、4%、6%或8%為特徵。在一個實施方式中，緩慢進行性IPF以FVC的下降速率約5%，如約10%為特徵。在一個實施方式中，緩慢進行性IPF以DLCO的下降速率大於或等於1%，如大於或等於2%、4%、6%、8%、10%、12%、或14%為特徵。在一個實施方式中，快速進行性IPF以DLCO的下降速率約5%，如約10%為特徵。

在一個實施方式中，纖維化病症係快速進行性IPF。在一個實施方式中，快速進行性IPF以FVC的下降速率大於或等於10%，如大於或等於12%、14%、16%、18%或20%為特徵。在一個實施方式中，快速進行性IPF以FVC的下降速率約15%，如約20%為特徵。在一個實施方式中，快速進行性IPF以DLCO的下降速率大於或等於15%，如大於或等於16%、18%、20%、22%或25%為特徵。在一個實施方式中，快速進行性IPF以DLCO的下降速率約15%，如約20%或25%為特徵。

應該理解的是，IPF可為輕度、中度、輕度至中度、或重度，並且可為快速或緩慢進行性的。快速和緩慢進行性與IPF的進展速度有關，而輕度、中度、輕度至中度和重度與IPF的發展水平有關。在一個實施方式中，纖維化病症係快速進行性IPF，其中IPF以輕度、中度、輕度至中度或重度IPF為特徵。在一個實施方式中，纖維化病症係緩慢進行性IPF，其中IPF以輕度、中度、輕度至中度或重度IPF為特徵。

在一個實施方式中，提供了一種治療快速和/或緩慢進行性IPF之方法，其中IPF以輕度、中度、輕度至中度或重度為特徵，該治療方法包括向人類患者投與治療有效量之Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽。在另一方面，提供了一種Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，用於治療快速和/或緩慢進行性IPF，其中在人類患者中，IPF以輕度、中度、輕度至中度或重度為特徵。安全性特徵

在一個實施方式中，Src激酶抑制劑具有耐受良好的安全性特徵。也就是說，Src激酶抑制劑能以引起療效同時證明其安全性和耐受性的劑量使用。在一個實施方式中，當用於治療IPF時，Src激酶抑制劑（例如塞卡替尼），與吡非尼酮或尼達尼布相比，顯示出相同或改善的療效與減少的不良反應或停藥。

不良反應按系統器官類別（SOC）分為不同頻率組。非常常見係指發生率 ≥ 1/10，常見為 ≥ 1/100至 ＜ 1/10，不常見為 ≥ 1/1000至 ＜ 1/100，罕見為 ≥ 1/10000至 ＜ 1/1000。在一個實施方式中，與Src激酶抑制劑相關的不良反應的數量被分類為常見、不常見和/或罕見。

在一個實施方式中，不良反應係感染；侵染；血液障礙；淋巴系統障礙；免疫系統障礙；代謝障礙；營養障礙；精神障礙；神經系統障礙；血管障礙；呼吸障礙；胸部障礙；縱隔障礙；腸胃障礙；肝膽障礙；皮膚障礙；皮下組織障礙；肌肉骨骼障礙；結締組織障礙；一般障礙；投與部位病症；損傷中毒和/或手術併發症。

在一個實施方式中，與Src激酶抑制劑相關的胃腸道不良反應的數量被分類為常見、不常見或罕見。合適地，胃腸道不良反應係腹瀉、噁心、腹痛、消化不良、胃食管逆流病、嘔吐、腹脹、腹部不適、胃部不適、胃炎、便秘和/或胃腸氣積。

在一個實施方式中，與Src激酶抑制劑相關的肝膽障礙的數量被分類為常見、不常見或罕見。合適地，肝膽障礙會導致人類患者中肝臟酶的水平增加。

在一個實施方式中，與Src激酶抑制劑相關的營養障礙的數量被分類為常見、不常見或罕見。合適地，營養障礙係食欲減低。

在一個實施方式中，與Src激酶抑制劑相關的皮膚和/或皮下組織障礙的數量被分類為常見、不常見或罕見。合適地，皮膚障礙係光敏反應和/或皮疹。

在一個實施方式中，與Src激酶抑制劑相關的一般障礙的數量被分類為常見、不常見或罕見。合適地，一般障礙係疲勞。

在一個實施方式中，Src激酶抑制劑對尼達尼布和/或吡非尼酮具有改善的安全性特徵。在一個實施方式中，Src激酶抑制劑相對於尼達尼布和/或吡非尼酮具有較低的不良反應發生率和/或嚴重程度。在一個實施方式中，Src激酶抑制劑相對於尼達尼布和/或吡非尼酮具有較低的胃腸道不良反應發生率和/或嚴重程度。在一個實施方式中，Src激酶抑制劑相對於尼達尼布和/或吡非尼酮具有較低的腹瀉、噁心、腹痛、消化不良、胃食管逆流病、嘔吐、腹脹、腹部不適、胃部不適、胃炎、便秘和/或胃腸氣積的發生率和/或嚴重程度。

在一個實施方式中，向人類患者投與治療有效量之Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽增加了人類患者的總生存率和/或無進展生存率。

在一個實施方式中，向人類患者投與治療有效量之Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽減輕、預防和/或維持纖維化的症狀（合適地，IPF的症狀），所述症狀包括咳嗽、肺功能下降、疲勞和呼吸困難。藥物組成物

根據本揭露的另一方面，提供了一種用於治療如本文所定義的纖維化的藥物組成物，該藥物組成物包含如上文所定義的Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，與藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體相聯合。

本揭露的這些組成物可以處於適於口服使用的形式（例如作為片劑、錠劑、硬或軟膠囊，水性或油性懸浮液、乳液、可分散的粉劑或顆粒劑、糖漿或酏劑），適用於局部使用的形式（例如作為乳膏、軟膏、凝膠、或水性或油性溶液或懸浮液），適用於藉由吸入投與之形式（例如作為精細分散粉末或液體噴霧劑），適用於藉由吹入投與之形式（例如作為精細分散粉末）或適用於腸胃外投與之形式（例如作為無菌水性或油性溶液，用於靜脈內、皮下、肌內或肌內給藥；或作為栓劑用於直腸給藥）。

本揭露的組成物可以藉由常規程序使用本領域眾所周知的常規藥物賦形劑獲得。因此，用於口服使用的組成物可含有例如一或多種著色劑、甜味劑、調味劑和/或防腐劑。

與一或多種藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體組合以生產單一劑型的活性成分的量將必然根據所治療的宿主和特定的投與途徑而變化。例如，旨在人類口服投與的配製物通常含有例如，0.5 mg至0.5 g（更合適地從0.5 mg至200 mg，例如從1 mg至150 mg、75 mg至150 mg、90 mg至135 mg、100 mg至125 mg、如100 mg、如約125 mg）與適當的且適宜量的賦形劑混配的活性物。為實現治療或預防目的的Src激酶抑制劑的劑量大小自然將根據病症的性質和嚴重程度、動物或患者的年齡性別以及投與途徑，根據熟知的醫學原則而變化。給藥方案

在使用Src激酶抑制劑以實現治療或預防目的時，通常將投與使得接受例如每千克體重0.1 mg到每千克體重75 mg的範圍內的日劑量，如果需要那麼分次給藥。總體來講，當採用腸胃外途徑時，將投與更低劑量。因此，例如，對於靜脈內投與來說，通常將使用介於例如每千克體重0.1 mg到每千克體重30 mg範圍內的劑量。類似地，對於經吸入投與來說，將使用介於例如每公斤體重0.05 mg至每公斤體重25 mg範圍內的劑量。在一個實施方式中，Src激酶抑制劑，如塞卡替尼，經由口服投與，例如以片劑或膠囊形式給予。

在一個實施方式中，治療有效量之Src激酶抑制劑係每日投與一次、每日投與兩次或每日投與三次。合適地，治療有效量係每日投與一次。方便地，該治療有效量係每日投與一次持續至少連續兩天，合適地至少或等於4週，合適地至少或等於14週，合適地至少或等於26週，合適地至少或等於52週，合適地至少或等於2年或更久。

合適的劑量可以藉由參考疾病的嚴重程度和受試者的體型來確定。典型的劑量範圍為0.01 mg至500 mg（如0.1 mg至175 mg，如1 mg至125 mg）每人劑量，至少每日一次（如每日一次或兩次）遞送。例如，Src激酶抑制劑（如塞卡替尼）的劑量可為每日100 mg、125 mg或高達250 mg。

在一個實施方式中，Src激酶抑制劑的治療有效量係每日5 mg和500 mg之間、合適地每日10 mg和400 mg之間、合適地每日20 mg和300 mg之間、合適地每日30 mg和200 mg之間、合適地每日75 mg和150 mg之間、合適地每日100 mg和150 mg之間、合適地每日110 mg和140 mg之間，合適地120 mg和130 mg之間，或合適地約125 mg。聯合療法

在一個實施方式中，治療纖維化之方法進一步包括向人類患者投與治療有效量之Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽與治療有效劑量的至少一種其他的治療劑之組合。組合投與可為單獨的、同時的或順序的。在一個實施方式中，纖維化以膠原I和/或MMP-9和/或TIMP-1之表現增加為特徵。

治療劑係指可以在人類患者中產生治療效果的化學或生物分子，如化合物、肽、核酸、蛋白質、和抗體、或其片段。在一個實施方式中，治療劑係藥學活性化合物。在另一個實施方式中，治療劑係抗纖維化藥物。

此類藥學活性化合物可為例如在纖維化治療中也具有藥學活性的化合物，例如吡非尼酮或尼達尼布。此類藥學活性化合物也可為具有分泌物溶解（secretolytic）、支氣管舒張（broncholytic）和/或抗炎活性的物質，例如抗膽鹼能劑、β-2模擬物、皮質類固醇、PDE-IV抑制劑、p38 MAP激酶抑制劑、MK2抑制劑、半乳凝素抑制劑、NKi拮抗劑、LTD4拮抗劑、EGFR抑制劑、VEGF抑制劑、PDGF抑制劑、FGF抑制劑、TGFβ抑制劑、LPA1拮抗劑、LOXL2抑制劑、CTGF抑制劑、己酮可可鹼、N-乙醯半胱胺酸、抗IL13劑、抗IL4劑、ΑΙρha V整合素抑制劑（包括αVβ1、αVβ2、αVβ3、αVβ4、αVβ5、αVβ6、αVβ7、αVβ8及其任何組合的抑制劑）、IGF抑制劑、PI3K抑制劑、mTOR抑制劑、JNK抑制劑、穿透素2和/或內皮素拮抗劑。

與Src激酶抑制劑組合的其他藥學活性化合物包括具有抗纖維化活性之化合物，如PDE-III抑制劑、組合抗IL4/13劑、組合PI3k/mTOR抑制劑、自分泌運動因子（autotaxin）抑制劑、P2X2拮抗劑、CTGF拮抗劑、5-LO拮抗劑、白三烯拮抗劑、ROCK抑制劑、PDGFR抑制劑（α和/或β）、FGR抑制劑、和/或VEGFR抑制劑。在一個實施方式中，抗纖維化藥物選自吡非尼酮或其藥學上可接受的鹽，或尼達尼布或其藥學上可接受的鹽。

在一個實施方式中，治療纖維化之方法進一步包括單獨地、同時地、順序地或以包含Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽及至少一種抗纖維化的藥物組成物的形式向人類患者投與治療有效量之Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，以及治療有效劑量的至少一種抗纖維化。抗纖維化藥物係如本文所定義的藥物，當其投與於人類患者時，減少和/或抑制纖維化。

在一個實施方式中，一種抗纖維化藥物與Src抑制劑或其藥學上可接受的鹽組合投與。在一個實施方式中，兩種抗纖維化藥物與Src抑制劑或其藥學上可接受的鹽組合投與。

應該理解的是，抗纖維化藥物可以處於游離形式（即游離酸或游離鹼）或處於藥學上可接受的鹽形式。

在一個特定的實施方式中，抗纖維化藥物選自尼達尼布或其藥學上可接受的鹽；吡非尼酮或其藥學上可接受的鹽；及其組合。在一個實施方式中，抗纖維化藥物係尼達尼布或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，抗纖維化藥物係吡非尼酮或其藥學上可接受的鹽。令人驚訝的是，本揭露已表明，Src激酶抑制劑，如塞卡替尼，當與抗纖維化藥物如尼達尼布或吡非尼酮組合時，在纖維化治療中提供協同效應。

在一個實施方式中，提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含如本文所定義的Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，以及至少藥學活性化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種抗纖維化藥物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，和尼達尼布或其藥學上可接受的鹽，和/或吡非尼酮或其藥學上可接受鹽。在一個實施方式中，提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含塞卡替尼或其藥學上可接受的鹽，和尼達尼布或其藥學上可接受的鹽，和/或吡非尼酮或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，藥物組成物中存在0.5 mg至0.5 g之間，如0.5 mg至200 mg、1 mg至150 mg、75 mg至150 mg、90 mg至135 mg或100 mg至125 mg的Src激酶抑制劑。套組

在另一方面，提供了一種藥物組合，該藥物組合包含 (a) 塞卡替尼或其藥學上可接受的鹽，以及 (b) 治療有效量之至少一種另外的治療劑；其中塞卡替尼以75 mg至500 mg，如90 mg至135 mg、如100 mg至125 mg、如大約100 mg、或如大約125 mg的量存在。在一個實施方式中，塞卡替尼或其藥學上可接受的鹽以口服劑型每日投與一次。在一個實施方式中，另外的治療劑選自尼達尼布或其藥學上可接受的鹽、吡非尼酮或其藥學上可接受的鹽或其組合。

在一個實施方式中，藥物組合係成套套組（kit）。套組包括使用說明書和如本文所定義的Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽。

在另一方面，提供了成套套組，該套組包含使用說明書、如本文所定義的Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種其他的藥學活性化合物或其藥學上可接受的鹽。

在一個實施方式中，提供了成套套組，該套組包含使用說明書、如本文所定義的Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種如本文所定義的抗纖維化藥物或其藥學上可接受的鹽。

在另一方面，提供了成套套組，該套組包含使用說明書和如本文所定義的藥物組成物。在一個實施方式中，藥物組成物包含Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽、以及抗纖維化藥物或其藥學上可接受的鹽。實例 實例 1- 激酶選擇性

塞卡替尼、尼達尼布和4-胺基-5-(4-氯苯基)-7-(二甲基乙基)吡唑并[3,4-d]嘧啶（PP2）對c-Src、c-Yes、Lck、Lyn、c-Fyn和EGFR激酶以及PGFRTKα和PGFRTKβ的IC50測定值見下表1所示。

在Hennequin 2006 DOI:10.1021/jm060434q中揭露了塞卡替尼和PP2之IC₅₀ 測定值。尼達尼布之IC₅₀ 測定值在Hilberg等人在2008年6月發表的「Triple Angiokinase Inhibitor with Sustained Receptor Blockade and Good Antitumor Efficacy [具有持續受體阻斷和良好抗腫瘤效果的三重血管激酶抑制劑]」, Cancer Res [癌症研究] 2008; 68: (12). 2008年6月15日 DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6307中揭露。 [表 1 ]： IC₅₀ 測定結果

激酶	塞卡替尼 （ nM ）	尼達尼布 （ nM ）	PP2 （ μM ）
c-Src	2.7	156	＞ 10
c-Yes	4
Lck	＜ 4	16	＞ 100
Lyn	5	195	.355
c-Fyn	10		.691
EGFR	66	＞ 50,000	.403
PDGFRTKβ	＞ 5,000	59	1.53
PDGFRTKα	10,000	65	＞ 102

表1所示的IC₅₀ 測定值表明，塞卡替尼係有效的，並且當與尼達尼布或化合物PP2相比時，對Src家族激酶（c-Src、c-Yes、Lck、Lyn和c-Fyn）具有高度的選擇性。實例 2- 博萊黴素模型

自西格瑪奧德里奇奧公司（Sigma-Aldrich）獲得硫酸博萊黴素。IU轉化為酶單位（U）約為1.5-2 U/mg。在0.9% NaCl中製備2 mg/mL的溶液，用於在50 μL中遞送4 U/kg。第0天鼻內給藥博萊黴素或媒介物。從博萊黴素誘導後7天開始，每日口服灌胃給藥化合物兩次，時間與纖維化的歷史開始時間一致（吡非尼酮在200 mg/kg BID時，尼達尼布在30 mg/kg BID時，塞卡替尼在1、3或10 mg/kg BID時）。在第7、14和21天記錄體重和臨床觀察。第21天，藉由頸脫位法使小鼠安樂死。解剖一側肺組織，分析羥脯胺酸水平作為局部膠原沈積的指標，另一側肺用福馬林固定用以組織病理學檢查（用天狼星紅定量染色）。每組一半的動物在第21天末梢抽血（見下文）前1小時給藥（用於C_max ）；另一半的動物不給藥（C_min ）（表2）。 [表 2 ]. 塞卡替尼的藥物動力學（ PK ）

劑量（ mg/kg BID ）	Cmax （ nM ） +/- SD	Cmin （ nM ） +/- SD
10	390 +/- 224	31.8 +/- 15.9
3	139 +/- 75	8.41 +/- 2.9
1	71.5 +/- 24	2.52 +/- 0.8

結果如圖1所示。觀察到的效果指示，塞卡替尼優於吡非尼酮（在低得多的劑量下），並且在臨床相關劑量下可能更優異於尼達尼布。實例 3- 對來自健康供體的原代人肺成纖維細胞中 TGF-β 誘導的變化的作用

將來自健康供體（第5代）的正常人肺成纖維細胞接種於96孔培養板中，在含有10% FBS和1 %青黴素鏈黴素的DMEM培養基中，每cm² 培養50,000個細胞。將它們在37°C下培養24小時，並且然後用DPBS洗滌兩次，並血清饑餓24小時，然後添加以下形式進行處理：塞卡替尼、尼達尼布、吡非尼酮或陽性對照SB-525334、Alk-5抑制劑或0.1 %DMSO（作為媒介物對照）。將細胞孵育1小時，然後將0.123 ng/ml TGF-β1添加到化合物/媒介物處理頂部，並將細胞孵育24小時。

24小時後收集培養基並分析IL-6，並且將細胞裂解用於RNA分離、DNA合成和TaqMan定量PCR，或將細胞固定並染色α平滑肌肌動蛋白（αSMA）並用赫斯特（Hoechst）核染色。用高含量圖像分析法測定αSMA染色陽性的細胞百分率，並由此顯示肌纖維母細胞表現型。針對兩個參考基因的幾何Ct值將來自定量PCR的Ct值進行了歸一化，並呈現為相對於這些參考基因的倍數表現（2^-ΔCt）。

藉由使用四參數非線性回歸模型擬合劑量反應曲線到數據，對不同的化合物確定了抑制50% TGF-β1誘導的反應（IC50）所需的劑量。 [表 3 ]： 從使用健康供體 197 （ n = 3 ） 進行的由 TGFß 刺激的 NHLF 實驗產生之平均 IC₅₀ 值

處理	αSMA	IL-6 蛋白	ACTA2 mRNA	COL1A1 mRNA	COL3A1 mRNA	FN1 mRNA
塞卡替尼	185 nM	128 nM	186 nM	1010 nM	7990 nM	526 nM
吡非尼酮	＞ 10 uM	＞ 10 uM	＞ 10 uM	＞ 10 uM	＞ 10 uM	＞ 10 uM
尼達尼布	601 nM	311 nM	1750 nM	536 nM	725 nM	624 nM

塞卡替尼在治療濃度下顯示出更優異的效力（表3，圖2及圖3）。實際上，塞卡替尼在不影響細胞活力的情況下引起對αSMA的劑量依賴性抑制。尼達尼布和吡非尼酮抑制αSMA，然而係在超治療濃度下和具有一定細胞死亡的證據。實例 4- 類器官形成測定

已將來自IPF患者的氣道基底細胞（ABC）在其增殖、遷移和抗凋亡方面描述為「癌樣」。它們富含支氣管化區域，在所述支氣管化區域它們延伸進入纖維母細胞灶；結構直接與肺功能有關。可在具有生長因子和細胞介素的培養中刺激健康對照組（HC）-ABC以產生3D類器官。然而，IPF-ABC在培養中自發形成3D類器官。在腫瘤學中觀察到成功之後，IPF-ABC類器官形成正在被開發為篩選治療活性的工具（A Prasse等人, European Respiratory Journal [歐洲呼吸雜誌] 2017; 50；和A Prasse等人, Am J Respir Crit Care Med. [美國呼吸與危重症醫學] 2018年8月24日. doi: 10.1164/rccm.201712-2551OC）。

ABC被認為與IPF的病理學有關，並且所觀察到的信號與疾病的嚴重程度（FVC下降、肺移植的需要和死亡風險）相關聯。事實上，ABC模型再現了IPF中異常的傷口癒合（如成纖維細胞小管的形成、3D類器官結構、ECM成分的產生）。人類IPF ABC移植小鼠重現了廣譜的IPF病理學，包括強烈的纖維化反應、遷移、肺泡室入侵、囊性結構等。

源自IPF患者或健康志願者（HV）的氣道基底細胞（ABC）在Matrigel^® 中培養（康寧公司（Corning），在具有或不具有源自IPF患者或正常肺的肺成纖維細胞的傳斯維爾（transwell）系統中，在培養箱中持續多達35天（5% CO₂ ，37°C））。每7天進行一次培養基交換（BEGM（龍沙公司（Lonza），瑞士巴塞爾（Basel, Switzerland），#CC-3170）/DMEM（達爾伯克改良的伊格爾培養基（Dulbecco's Modified Eagle Medium）（Gibco，Swit 飛世爾科技公司（Fisher Scientific）/德國）；比率1 : 1）。調整培養基（conditioned medium）用於Sircol測定（Scientific-Biocolor/英國，#S1000），該測定按照製造商的推薦進行（https://www.biocolor.co.uk/product/sircol-soluble-collagen-assay/）。用8 nM、25 nM、75 nM、210 nM或600 nM塞卡替尼或1 mM的吡非尼酮或1 μM的尼達尼布處理類器官（吡非尼酮和尼達尼布作為陽性對照）。球體的形成由Axio Vert.A1/蔡司（Zeiss）/德國和Axio Observer Z1/蔡司（Zeiss）/德國記錄。

結果示於圖4、5及6中。圖4及圖5顯示了在不同放大級別下用塞卡替尼、吡非尼酮或尼達尼布處理的ABC的球體的形成。在測試濃度下，塞卡替尼係非細胞毒性的。尼達尼布和吡非尼酮在人工高劑量、超治療劑量下對類器官形成幾乎沒有或沒有影響。在人類IPF ABC小鼠模型中的這些數據表明，塞卡替尼相對於尼達尼布或吡非尼酮係有區別的和獨特有效的。實例 5 - DiscoverX

BioMAP面板由基於人類原代細胞的系統組成，該系統被設計為用於以體外形式模擬人體的不同方面。Diversity PLUS面板中可獲得的12個系統允許在對各種人類疾病狀態建模的廣泛組的系統中以無偏的方式表徵測試藥劑。BioMAP系統用一或多種來自健康人供體的原代細胞類型構建，並添加刺激物（如細胞介素或生長因子）以捕捉人體組織或病理狀況下自然發生的相關信號網路。系統重現了系統性免疫反應的各個方面，這些方面包括單核細胞驅動的Th1炎症（LPS系統）或T細胞刺激（SAg系統）、巨噬細胞激活驅動的慢性Th1炎症（lMphg系統）和發生在生發中心的B細胞的T細胞依賴性激活（BT系統）。BE3C系統（Th1）和BF4T系統（Th2）表示肺的氣道炎症，而MyoF系統則模擬了肌纖維母細胞-肺組織重塑。

每個測試藥劑生成一個訊符BioMAP譜，該譜創建自單個系統環境內蛋白質生物標誌物中讀數的變化。生物標誌物讀數（每個系統7-17）被選擇用於治療性和生物相關性，預測疾病結果或特定藥物作用，並使用具有已知作用機制（MoA）的藥劑進行了驗證。每一個讀數藉由檢測蛋白質的基於免疫之方法（如ELISA）或測量增殖和活力的功能測定進行定量測量。BioMAP讀數多種多樣，並且包括細胞表面受體、細胞介素、趨化因子、基質分子及酶。

使用含有數據採擷工具的定制設計的軟體，可以將BioMAP譜與生物活性劑（生物製劑、批准藥物、化學品和實驗製劑）的＞ 4,000個BioMAP譜的專有參考數據庫進行比較，以分類和鑒定最相似的譜。這個強大的數據平台允許藉由對類似活性進行無偏數學鑒定，快速評估和解釋BioMAP譜。特定的BioMAP活性與體內生物學相關，多參數BioMAP譜已經被用於區分基於MoA和靶標選擇性的化合物，並可以為不同生理系統的體內毒理學結果（如血管毒性、發育毒性等）提供預測性訊符。

在100% DMSO中以10 mM濃度製備塞卡替尼和尼達尼布作為儲備溶液。在Combo ELECT面板中，創建了一個4x4組合陣列，以測試兩種連續稀釋的單一測試藥劑/藥物的所有混合物。測試藥劑/藥物在選定的BioMAP系統（藉由BioMAP Combo ELECT可獲得的50 +人類生物學和疾病模型系統）中，一式三份在4種濃度下（3倍稀釋：塞卡替尼在3.3 μM、1.1 μM、0.367 μM和0.123 μM下；尼達尼布在1 μM、330 μM、110 μM和37 μM下）進行篩選。

結果示於圖7、8和9中。

圖7顯示塞卡替尼引起N-鈣黏蛋白表現降低和α-SMA表現增加；兩者都與肌纖維母細胞活化相關。塞卡替尼也引起TIMP-1和MMP-9表現降低；兩者都與纖維化相關基質相關。塞卡替尼引起sVEGF的表現降低。sVEGF的表現與組織重塑和/或傷口癒合相關。另外，塞卡替尼引起sIL-8和sIL-6的表現降低，和VCAM-1蛋白的表現增加。這些與炎症相關。

圖8顯示，尼達尼布引起TIMP-1和MMP-9的表現減少，兩者都與纖維化相關基質有關。

圖9顯示，相對於單獨的塞卡替尼或尼達尼布，塞卡替尼和尼達尼布的組合對膠原I引起新的抑制，並對MMP-9和TIMP-1引起更大的抑制。實例 6- 安全性及耐受性

塞卡替尼（每天100 mg或125 mg）已在患有阿茲海默氏症（AD）的人類患者中進行了雙盲安慰劑對照臨床試驗測試。對於治療特發性肺纖維化（IPF），與吡非尼酮（Noble等人 2016 doi: 10.1183/13993003.00026-2015）和尼達尼布（Richeldi等人 2016. doi: 10.1016/j.rmed.2016.02.001）的安全性和耐受性特徵相比，安全性和耐受性結果總結在下表4、5及6中。 [表 4 ]. 胃腸道障礙

	吡非尼酮IPF關鍵研究（52週）	尼達尼布IPF關鍵研究（52週）	塞卡替尼 AD IIa期（52週）
胃腸道 事件	吡非尼酮 n = 623	安慰劑 n = 624	尼達尼布 n = 723	安慰劑 n = 508	塞卡替尼 n = 79	安慰劑 n = 80
噁心	35.5%	15.1%	24.3%	7.1%	12.7%	8.8%
嘔吐	12.7%	6.1%	11.8%	3.0%	5.1%	6.3%
腹瀉	24.6%	18.8%	61.5%	17.9%	27.8%	11.3%

如表4所示，塞卡替尼相比尼達尼布具有更好的胃腸道耐受性特徵。 [表 5 ]. 一般障礙

	吡非尼酮IPF關鍵研究（52週）1	尼達尼布IPF關鍵研究（52週）2	塞卡替尼 AD IIa期（52週）
一般障礙	吡非尼酮 n = 623	安慰劑 n = 624	尼達尼布 n = 723	安慰劑 n = 508	塞卡替尼 n = 79	安慰劑 n = 80
食欲減低	13%	5%	NA	NA	3%	0%
食欲下降	9%3	3%3	11%	5%	9%	1%
體重降低	10%	5%	10%	3%	10%	5%

¹ Nobel等人2016² Richeldi等人2016³ 吡非尼酮醫學綜述（吡非尼酮n = 345；安慰劑n = 347）

如表5所示，塞卡替尼相比尼達尼布和吡非尼酮具有相似或更好的一般耐受性特徵。 [表 6 ]. 治療停藥

尼達尼布	吡非尼酮	塞卡替尼
IPF臨床研究（安慰劑）	實際數據	IPF臨床研究（安慰劑）	實際數據	AD臨床研究（安慰劑）	實際數據
21%（15%）	26.3%	14.6%（9.6%）	20.9%	8.2%（1.2%）	NA

如表6所示，塞卡替尼治療可以導致更少的停藥。

本書面描述使用實例來揭露本發明並使熟悉該項技術者能夠實踐本發明，包括製造和使用任何本揭露的鹽、物質或組成物，以及進行任何本揭露之方法或過程。本發明的可取得專利的範圍由申請專利範圍限定，並且可以包括熟悉該項技術者想到的其他實例。如果此類其他實例具有與申請專利範圍的文字語言無差異之元素，或者如果它們包括與申請專利範圍的文字語言存在非實質性差異的等同元素，則這些實例旨在涵蓋在申請專利範圍的範圍內。雖然本說明書中示出並描述了本發明的較佳實施方式，但此類實施方式僅以實例的方式提供，並且不旨在以其他方式限制本發明之範圍。在實施本發明時，可以採用本發明所述實施方式之各種替代選擇。本節和整個揭露中使用的章節標題不旨在進行限制。

上述所有參考文獻（專利和非專利）均藉由引用併入本專利申請。對這些參考文獻的討論僅是旨在概述其作者所作的斷言。不承認任何參考（或任何參考文獻的一部分）係相關的先前技術（或是先前技術）。申請人保留質疑引用的參考文獻的準確性和相關性的權利。

無

參考附圖，在下文中進一步描述本揭露的實施方式，其中：

[圖1]顯示了博萊黴素（Bleo）誘導的小鼠肺損傷和纖維化後，用200 mg/kg BID的吡非尼酮（PIR）、30 mg/kg BID的尼達尼布（NIN）和1（0530-1） mg/kg BID、3（0530-3） mg/kg BID或10（0530-10） mg/kg BID的塞卡替尼治療後之羥脯胺酸水平。

[圖2]顯示了用塞卡替尼（圓圈）、尼達尼布（三角形）或吡非尼酮（正方形）治療的人類肺部成纖維細胞之最大αSMA水平%。

[圖3]顯示了用塞卡替尼（圓圈）、尼達尼布（三角形）或吡非尼酮（正方形）治療的人類肺部成纖維細胞之平均IL-6水平。

[圖4]顯示了用塞卡替尼、吡非尼酮或尼達尼布治療的氣道基底細胞（ABC）之類器官（organoid）形成。

[圖5]顯示了在指示濃度下用塞卡替尼（SARA）、吡非尼酮（Pirf）或尼達尼布（Nin）治療的ABC的類器官形成的較高倍率圖像。

[圖6]顯示了用塞卡替尼、吡非尼酮或尼達尼布治療的ABC的光密度/孔和類器官計數/孔。

[圖7]顯示了指示塞卡替尼（3.3 µM）相對蛋白表現（化合物/媒介物對照的對數比率）之DiscoverX測定結果。

[圖8]顯示了指示尼達尼布（1.1 µM）相對蛋白表現（化合物/媒介物對照的對數比率）之DiscoverX測定結果。

[圖9]顯示了指示塞卡替尼和尼達尼布的組合與單獨的塞卡替尼和尼達尼布相比相對蛋白表現（化合物/媒介物對照的對數比率）之DiscoverX測定結果。

[圖10]顯示了塞卡替尼（Sara）和尼達尼布（Ninte）的激酶樹，其中每個圓標記被相應分子抑制的激酶，並且圓的大小表示這種抑制的效力。

無

Claims (30)

1. 一種治療人類患者中的纖維化疾病或病症之方法，該方法包括向該人類患者投與治療有效量之Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，其中該纖維化疾病或病症以膠原沈積異常，或以持續性、使人衰弱的藉由高解析度電腦斷層攝影（HRCT）或活檢確定的病變或瘢痕的異常形成為特徵。
2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該纖維化疾病或病症進一步以上皮間質轉化（EMT）為特徵。
3. 如申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中該纖維化疾病或病症進一步以膠原I和/或MMP-9和/或TIMP-1之表現增加為特徵。
4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之方法，其中該纖維化疾病或病症進一步以sVEGF和/或sIL-8和/或sIL-6之表現增加為特徵。
5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之方法，其中該纖維化疾病或病症進一步以VCAM-1的表現降低為特徵。
6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之方法，其中該纖維化疾病或病症進一步以細胞外基質（ECM）的形成為特徵。
7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之方法，其中該纖維化疾病或病症係肺的纖維化疾病或病症、肝的纖維化疾病或病症、心臟或脈管系統的纖維化疾病或病症、腎的纖維化疾病或病症、皮膚的纖維化疾病或病症、胃腸道的纖維化疾病或病症、骨髓或造血組織的纖維化疾病或病症、神經系統的纖維化疾病或病症、關節的纖維化疾病或病症，或其組合。
8. 如申請專利範圍第7項所述之方法，其中該纖維化疾病或病症係間質性肺病。
9. 一種治療人類患者中以氣道基底細胞介導的肺重塑為特徵的間質性肺病之方法，該方法包括向該人類患者投與治療有效量之Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽。
10. 如申請專利範圍第9項所述之方法，其中該間質性肺病（ILD）選自特發性肺纖維化（IPF）、特發性非特異性間質性肺炎、不能分類的特發性間質性肺炎、結締組織疾病相關ILD、類風濕性關節炎相關ILD、纖維化慢性過敏性肺炎、纖維化慢性類肉瘤病及與其他職業暴露相關的ILD。
11. 一種治療人類患者中以氣道基底細胞介導的肺重塑為特徵的肺纖維化之方法，該方法包括向該人類患者投與治療有效量之Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽。
12. 如申請專利範圍第9至11項中任一項所述之方法，其中該肺纖維化進一步以上皮間質轉化（EMT）為特徵。
13. 如申請專利範圍第9至12項中任一項所述之方法，其中該肺纖維化進一步以膠原I和/或MMP-9和/或TIMP-1之表現增加為特徵。
14. 如申請專利範圍第9至13項中任一項所述之方法，其中該肺纖維化進一步以細胞外基質（ECM）的形成為特徵。
15. 一種治療人類患者中肺纖維化之方法，該方法包括向該人類患者投與治療有效量之Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽與治療有效量之至少一種另外的治療劑的組合。
16. 如申請專利範圍第8至15項中任一項所述之方法，其中該人類患者具有特發性肺纖維化（IPF）。
17. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中該IPF以膠原I和/或MMP-9和/或TIMP-1之表現增加為特徵。
18. 如申請專利範圍第16或17項所述之方法，其中該人類患者具有輕度至中度或重度進行性IPF。
19. 如申請專利範圍第16至18項中任一項所述之方法，其中該人類患者具有預測的50%-55%的用力肺活量閾值和/或預測的35%-40%的肺一氧化碳擴散能力閾值。
20. 如申請專利範圍第16至19項中任一項所述之方法，其中該人類患者具有預測的小於50%的用力肺活量閾值和/或預測的小於35%的肺一氧化碳擴散能力閾值。
21. 如申請專利範圍第16至20項中任一項所述之方法，其中該人類患者具有快速進行性IPF。
22. 如申請專利範圍第1至21項中任一項所述之方法，其中該Src激酶抑制劑係塞卡替尼或其藥學上可接受的鹽。
23. 如申請專利範圍第22項所述之方法，其中治療有效量之塞卡替尼或其藥學上可接受的鹽每日投與一次。
24. 如申請專利範圍第22或23項所述之方法，其中治療有效量之塞卡替尼或其藥學上可接受的鹽係在每日5 mg和500 mg之間。
25. 如申請專利範圍第15至24項中任一項所述之方法，其中該至少一種另外的治療劑係抗纖維化藥物。
26. 如申請專利範圍第25項所述之方法，其中該至少一種另外的治療劑選自尼達尼布或其藥學上可接受的鹽；吡非尼酮或其藥學上可接受的鹽；或其組合。
27. 如申請專利範圍第25或26項所述之方法，其中該Src激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，以及該至少一種另外的治療劑單獨地、同時地或順序地投與。
28. 一種藥物組合，該藥物組合包含： a.     塞卡替尼或其藥學上可接受的鹽；以及 b.     治療有效量之至少一種另外的治療劑； 其中塞卡替尼以75 mg至500 mg，如90 mg至135 mg、如100 mg至125 mg、如大約100 mg、或如大約125 mg的量存在。
29. 如申請專利範圍第28項所述之藥物組合，其中塞卡替尼或其藥學上可接受的鹽以口服劑型每日投與一次。
30. 如申請專利範圍第28或29項所述之藥物組合，其中該另外的治療劑選自尼達尼布或其藥學上可接受的鹽、吡非尼酮或其藥學上可接受的鹽，或其組合。

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