CN113811296A - 用src激酶抑制剂治疗纤维化疾病或病症或间质性肺病的方法 - Google Patents

Abstract

本披露涉及某些Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及它们在治疗如人类等温血动物中纤维化和如特发性肺纤维化等纤维化病症中的用途。本披露还涉及所述Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐与至少一种另外的治疗剂组合用于治疗如人类等温血动物中纤维化和如特发性肺纤维化等纤维化病症的用途。

Description

用SRC激酶抑制剂治疗纤维化疾病或病症或间质性肺病的 方法

技术领域

本披露涉及某些Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及它们在治疗如人类等温血动物中纤维化和如特发性肺纤维化等纤维化病症中的用途。本披露还涉及所述Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的单独或与至少一种另外的治疗剂组合用于治疗温血动物(如人类)中纤维化和纤维化病症(如间质性肺病(例如特发性肺纤维化))的用途。

背景技术

重塑是对组织损伤和炎症的正常反应，并且在全身许多组织中被观察到。在炎症消退和组织损伤修复后，组织通常会恢复到其原来的状态。然而，过度的不受控制的组织修复或当不再需要时无法停止重塑会导致以纤维化为特征的情况。纤维化通常涉及发生在创伤、炎症、组织修复、免疫反应、细胞增生或肿瘤形成后的细胞外基质成分的积累。组织纤维化的实例包括但不限于肺纤维化、肾纤维化、心脏纤维化、肝硬化和肝纤维化、皮肤瘢痕和瘢痕疙瘩、粘连、纤维瘤病、动脉粥样硬化和淀粉样变性。纤维化通常严重损害受累器官的一项或多项正常功能，并且实际上，许多纤维化病症威胁生命或导致严重毁容。不幸的是，用于这些疾病的治疗选择是有限的；有风险的且昂贵的手术(如器官移植)通常是唯一可行的方法。

具有高度未满足的临床需求的、特别严重的纤维化病症的实例是特发性肺纤维化(IPF)。IPF是慢性的、无情的、最终致命的障碍，其特征在于肺实质的瘢痕(纤维化)。该疾病会导致使人衰弱的咳嗽、肺功能下降、疲劳和呼吸困难，并且其对高水平的补氧的需要限制了身体活动，并随着时间的推移显著降低了患者的生活质量和独立性。IPF患者的中位存活期在2.5年到3.5年的范围内，大多数患者死于疾病进展导致的呼吸衰竭(Raghu G等人，AmJ Respir Critical Care Med[美国呼吸与重症护理医学]2015；第192卷，第2期：https：//doi.org/10.1164/rccm.201506-1063ST)。

对IPF的疾病病理学了解很少并且存在很少的药物治疗选择(Mason D P等人，AnnThoracic Surgery[胸外科年鉴]84：1121-8，2007)。2014年，FDA批准了两种新的用于治疗IPF的抗纤维化药物：吡非尼酮(pirfenidone)(

)和尼达尼布(nintedanib)(

)。吡非尼酮的作用机制尚未完全建立。尼达尼布是酪氨酸激酶抑制剂，特异性靶向PDGFRα和β受体、血管内皮生长因子受体(VEGFR 1-3)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR 1-3)激酶。临床试验和实际经验证明，虽然通常两种药物都能减缓肺功能下降的速度，但反应是多变的，由于安全性不佳依从性面临挑战，并且两种药物都不能阻止肺功能的进行性丧失。此外，这两种药物都不能治愈IPF、缓解症状或证明总生存期益处。重要的是，两种药剂的临床经验已经显示，开始抗纤维化治疗一年后，几乎40％的患者已经停止治疗，胃肠道或皮肤的不良副作用是终止该治疗的最常见原因(Corte T等人，Respiratory research[呼吸研究]2015；16：116和Xaubet A等人，Am J Respir Critical Care Med[美国呼吸与重症护理医学]2003；168(4)：431-5)。此外，用吡非尼酮(被指示用于轻度至中度IPF)进行治疗需要滴定到非常高和频繁的剂量，这引起安全性和患者依从性问题。从第15天往后，吡非尼酮的推荐每日剂量为2403mg/天，这要求患者每天服用9粒

胶囊(每天三次，每次三粒267mg胶囊，与食物一起服用)。

尽管美国在2014年批准了

和

但IPF仍然是一种慢性的、致命性的疾病，其损害患者的生活质量并且使卫生保健利用和成本上升。因此，仍然迫切需要开发更有效的治疗方法，该治疗方法安全地和更加可靠地改变IPF的不同形式/阶段的过程，以维持/恢复生活质量。

塞卡替尼(ADZ0530)是Src酪氨酸激酶家族的一个有效抑制剂，其与其他参与信号转导的蛋白激酶相比具有高选择性(Chang YM等人，Oncogene[癌基因]2008：27(49)：6365-75和Greet TO等人，Mol Oncol.[分子肿瘤学]2009；3(3)：248-61)。该化合物连同其制造披露于PCT专利申请WO 01/94341中，该专利申请涉及用于治疗肿瘤的喹唑啉衍生物。塞卡替尼最初是为治疗癌症而开发的，但是临床试验未能在此适应症中显示出足够的疗效。还在阿尔茨海默病中对塞卡替尼进行了研究(Nygaard等人，Alzheimer’s Res Therapeutic[阿尔茨海默病研究与治疗]，2015；7(1)：35)。

还在博莱霉素鼠肺纤维化模型中对塞卡替尼进行了测试，并且发现其影响成肌纤维细胞分化(Hu M等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics[药理学与实验治疗学杂志]；2014，351：87-95)。博莱霉素鼠模型具有以下优点：它相当容易进行，并且在IPF中可以看出其在组织学改变中有一些相似。然而，尽管已在这种疾病模型中对许多药剂进行了测试并发现展现出一些活性，但是在人类中，相对较少的药剂已进展到重现这种活性(Moeller A等人，Int J Biochem Cell Biol.[国际生物化学与细胞生物学杂志]2008；40(3)：362-282)。部分原因是，该模型具有不复制IPF的后期纤维化阶段的急性炎症组分，并且因此在提供有关化合物在临床应用中的活性特征的信息方面价值有限。许多抗炎机制在博莱霉素激发模型中已证明疗效，但未能显示出临床实用性(例如，曲洛克木单抗(tralokinumab)、来金珠单抗(lebrikizumab)、IL-4/13的SNY程序)。正如Hu等人所承认的，尽管博莱霉素治疗诱导啮齿动物中的肺纤维化，并且由此产生的纤维化具有人类肺纤维化的许多关键特征，但博莱霉素模型并不复制人类IPF，并且也不是进行性纤维化的模型。纤维化倾向于在博莱霉素滴注后自发消退前仅存在3-4周，使肺恢复到的接近正常的状态。除了展现出纤维化的自发消退而与人类疾病不同外，博莱霉素模型还缺乏与人类疾病进展密切相关的其他细胞类型、过程和结构，如增生性II型肺泡上皮细胞(AEC)、支气管化(bronchiolization)和蜂窝状囊肿。博莱霉素模型中没有再现患者中IPF缓慢和可逆进展的方面(Chua F等人，Am J Respir Cell Molecular Biology[美国呼吸系统细胞和分子生物学杂志]2005；33(1)：9-13)，并且正因为如此博莱霉素模型在理解有关人类IPF的进行性和不可逆性本质方面具有显著的局限性。当评估一种化合物在不同疾病阶段和/或不同形式的进行性IPF中的临床活性时，这一点特别相关。

IPF被认为是一种以分期和严重程度为特征的异质性疾病。已发表的研究表明，IPF的临床过程是可变的，但确实存在不同的亚组患者，例如纤维化进展更快的患者(Ley B等人，Ann Intern Med[内科医学年鉴]2012；156(10)：684-91和Martinez FJ等人2005；142(12)：963-7)。最近，Herazo Maya等人发表了一项回顾性研究，鉴定了预测IPF患者中死亡率和无移植存活期的外周血转录组标签(Herazo-Maya等人Lancet Respir Med[柳叶刀呼吸医学]2017；5：857-68)。该标签与FVC相关，且在未经治疗的情况下，随着时间的推移是稳定的。来自小型患者组的数据表明，随着对治疗干预的反应，高风险谱被归一化。在局部肺环境中，Prasse等人已经从IPF患者的支气管灌洗样本中鉴定出转录组标签，该标签由气道基底细胞驱动，并且预测死亡率或肺移植的高风险与低风险(Prasse等人2018 https：//doi.org/10.1164/rccm.201712-2551OC，PMID：30141961)。这些结果提供了对疾病进展和治疗反应的生物标志物的重要的见解，并可能涉及新的治疗靶标。在此类不同的病人组中实现有效的治疗具有挑战性。不管异质性如何，目前的药物均不能阻止肺功能的进行性丧失、逆转疾病或治愈IPF。

因此，显而易见的是，仍然迫切需要开发更有效的治疗方法，以安全地和更可靠地改变不同形式和阶段的纤维化疾病和病症的过程。

令人惊讶的是，本披露已表明，某些Src激酶抑制剂，如塞卡替尼，通过不同的作用机制发挥作用，并且与现有的用于治疗纤维化病症的药物相比提供特定的益处。例如，本披露已经证明某些Src激酶抑制剂，例如塞卡替尼，靶向纤维化病理学的多个驱动子，并且当与现有药物如吡非尼酮和尼达尼布相比时，在治疗和/或预防纤维化和纤维化病症(例如特发性肺纤维化(包括特发性肺纤维化的进行性形式和/或不同阶段))和/或为此类病症提供更安全和更好耐受的治疗方法中特别有效。

此外，申请人还发现，某些Src激酶抑制剂，如塞卡替尼，当与至少一种另外的治疗药剂(例如抗纤维化剂)组合使用，用于在温血动物(如人类)中治疗纤维化和纤维化病症(如特发性肺纤维化)时出人意料地有效。

发明内容

本披露的Src激酶抑制剂通过不同于传统治疗方法的机制在治疗某些纤维化和特定纤维化病症方面人意料地有效。在一个实施例中，纤维化和纤维化病症以持续性、使人衰弱的通过高分辨率计算机体层摄影(HRCT)或活检确定的病变或瘢痕的异常形成为特征。在另一实施例中，纤维化和纤维化病症以胶原沉积异常为特征。因此，本披露涉及治疗人类患者中此类纤维化和纤维化病症的方法。此类方法包括向人类患者施用治疗有效量的Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，Src激酶抑制剂在其安全和可耐受剂量下选择性地抑制Src激酶，具有临床相关效力。在一个实施例中，纤维化和纤维化病症以上皮间质转化(EMT)为特征。在一个实施例中，纤维化和纤维化病症以胶原I和/或MMP-9和/或TIMP-1的表达增加为特征。在一个实施例中，纤维化疾病或病症以sVEGF和/或sIL-8和/或sIL-6的表达增加为特征。在一个实施例中，纤维化疾病或病症以VCAM-1的表达降低为特征。在一个实施例中，纤维化和纤维化病症以细胞外基质(ECM)的形成为特征。

本披露还涉及治疗人类患者中间质性肺病的方法，该间质性肺病以气道基底细胞介导的肺重塑为特征。该方法包括向人类患者施用治疗有效量的Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，间质性肺病(ILD)选自特发性肺纤维化(IPF)、特发性非特异性间质性肺炎、不能分类的特发性间质性肺炎、结缔组织疾病相关ILD、类风湿性关节炎相关ILD、纤维化慢性过敏性肺炎、纤维化慢性结节病和与其他职业暴露相关的ILD。

本披露还涉及一种治疗人类患者中肺纤维化的方法，其合适地以气道基底细胞介导的肺重塑为特征，该方法包括向所述人类患者施用治疗有效量的Src激酶抑制剂。在一个实施例中，肺纤维化以持续性、使人衰弱的通过高分辨率计算机体层摄影(HRCT)或活检确定的病变或瘢痕的异常形成为特征。在一个实施例中，肺纤维化以上皮间质转化(EMT)为特征。在一个实施例中，肺纤维化以胶原I和/或MMP-9和/或TIMP-1的表达增加为特征。在一个实施例中，肺纤维化以细胞外基质(ECM)的形成为特征。

在另一方面，本披露涉及治疗人类患者中的纤维化和纤维化病症的方法，该方法包括向人类患者施用治疗有效量的Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐与至少一种另外的治疗剂的组合。在一个实施例中，纤维化或纤维化病症是肺纤维化。在另一实施例中，纤维化或纤维化病症是间质性肺病(ILD)。在另一实施例中，纤维化或纤维化病症是特发性肺纤维化(IPF)。在一个实施例中，至少一种另外的治疗剂是抗纤维化药物。在一个实施例中，间质性肺病(ILD)选自特发性肺纤维化(IPF)、特发性非特异性间质性肺炎、不能分类的特发性间质性肺炎、结缔组织疾病相关ILD、类风湿性关节炎相关ILD、纤维化慢性过敏性肺炎、纤维化慢性结节病和与其他职业暴露相关的ILD。

本披露还涉及通过向有需要的患者施用包含Src激酶抑制剂与药学上适合的载体的药物组合物来治疗人类患者中的如本文所述的纤维化和纤维化病症的方法。

本披露还涉及用于治疗纤维化疾病和病症的药物组合，其包含Src激酶抑制剂与至少一种另外的治疗剂的组合。

附图说明

参考附图，在下文中进一步描述本披露的实施例，其中：

图1显示了博莱霉素(Bleo)诱导的小鼠肺损伤和纤维化后，用200mg/kg BID的吡非尼酮(PIR)、30mg/kg BID的尼达尼布(NIN)和1(0530-1)mg/kg BID、3(0530-3)mg/kg BID或10(0530-10)mg/kg BID的塞卡替尼治疗后的羟脯氨酸水平。

图2显示了用塞卡替尼(圆圈)、尼达尼布(三角形)或吡非尼酮(正方形)治疗的人类肺部成纤维细胞的最大αSMA水平％。

图3显示了用塞卡替尼(圆圈)、尼达尼布(三角形)或吡非尼酮(正方形)治疗的人类肺部成纤维细胞的平均IL-6水平。

图4显示了用塞卡替尼、吡非尼酮或尼达尼布治疗的气道基底细胞(ABC)的类器官(organoid)形成。

图5显示了在指示浓度下用塞卡替尼(SARA)、吡非尼酮(Pirf)或尼达尼布(Nin)治疗的ABC的类器官形成的较高倍率图像。

图6显示了用塞卡替尼、吡非尼酮或尼达尼布治疗的ABC的光密度/孔和类器官计数/孔。

图7显示了指示塞卡替尼(3.3μM)相对蛋白表达(化合物/媒介物对照的对数比率)的DiscoverX测定结果。

图8显示了指示尼达尼布(1.1μM)相对蛋白表达(化合物/媒介物对照的对数比率)的DiscoverX测定结果。

图9显示了指示塞卡替尼和尼达尼布的组合与单独的塞卡替尼和尼达尼布相比相对蛋白表达(化合物/媒介物对照的对数比率)的DiscoverX测定结果。

图10显示了塞卡替尼(Sara)和尼达尼布(Ninte)的激酶树，其中每个圆标记被相应分子抑制的激酶，并且圆的大小表示这种抑制的效力。

具体实施方式

定义

如本文所使用的，短语“有效量”是指Src激酶抑制剂或包含Src激酶抑制剂的组合物的量，该量足以显著地和积极地改变有待治疗的症状和/或病症(例如，提供积极临床反应)。用于药物组合物中的一种或多种活性成分的有效量将随所治疗的具体病症、病症的严重程度、治疗的持续时间、同步治疗的性质、所利用的一种或多种具体活性成分、所利用的一种或多种具体药学上可接受的赋形剂/载体、以及处于主治医生的知识和专业知识范围内的类似因素而变化。

如本文所使用的，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围，适合用于与人类和动物的组织接触而不产生过度毒性、刺激、过敏反应、或其他问题或并发症，同时具有相称的合理受益/风险比的那些化合物、材料、组合物、和/或剂型。

除非上下文另外明确说明，提及特定数值至少包括该特定值。当表示值的范围时，另一实施例包括从该特定值开始和/或到另一个特定值为止。此外，提及范围中所述的值包括该范围内的每个和所有值。所有范围都是包含端值的和可组合的。

应理解的是，为了清楚起见，也可以将在分开的实施例的上下文中描述的本披露的Src激酶抑制剂、组合物和方法的某些特征在单个实施例中组合提供。相反地，为简洁起见，还可以将在单个实施例的上下文中描述的本披露的Src激酶抑制剂、组合物和方法的各种特征单独地或以任何子组合提供。

如本文所使用的，单数形式“一个/种(a/an)”和“该/所述(the)”包括复数。

当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，应当理解，该特定值形成另一实施例。

当关于数值范围、截止值或特定值使用时，术语“约”用于指示所列举的值可以与所列值相差多达10％。由于本文中使用的许多数值是通过实验确定的，本领域技术人员应当理解，此类确定在不同的实验中可以而且常常会变化。本文中使用的值不应由于这种固有变化被认为是具有不适当的限制性。因此，术语“大约”用于涵盖与指定的值具有±10％或更小的变化、±5％或更小的变化、±1％或更小的变化、±0.5％或更小的变化、或化±0.1％或更小的变化。

如本文所使用的，“治疗”和类似术语是指减少症状的严重程度和/或发生率，消除症状和/或所述症状的潜在病因，减少症状和/或其潜在病因的发生率或可能性，延迟、预防和/或减缓纤维化(如IPF)的进展，以及缓解或修复直接地或间接地由纤维化(如IPF)引起的损伤。如本文所使用的，治疗旨在包括预防性和治疗性治疗。

Src激酶抑制剂

本披露已经证明某些Src激酶抑制剂与现有的用于治疗纤维化的药物相比提供特定的益处。

在一个实施例中，Src激酶抑制剂是选择性Src激酶抑制剂，即Src激酶抑制剂对Src家族激酶的选择性高于参与信号转导的其他蛋白激酶。合适地，Src家族包含c-Src、c-Yes、Lck、Lyn、和Fyn，并且在一个特定的实施例中，Src激酶抑制剂对c-Src激酶、c-Yes激酶、Lck激酶、Lyn激酶和c-Fyn激酶具有选择性。在一个实施例中，Src激酶抑制剂对c-Src激酶、c-Yes激酶、Lck激酶、Lyn激酶和c-Fyn激酶中的每一个具有小于或等于100nM(如小于或等于75nM、50nM、40nM、30nM、20nM、15nM、12nM或10nM)的IC₅₀测定。在一个实施例中，Src激酶抑制剂对PDGFRα和/或PDGFRβ具有大于1000nM的IC₅₀测定。

在一个实施例中，Src激酶抑制剂对c-Src激酶具有选择性，并且对c-Src激酶具有小于或等于100nM(如小于或等于75nM、50nM、40nM、30nM、20nM、15nM、12nM、10nM、8nM、6nM、4nM或约3nM)的IC₅₀测定。在另一实施例中，Src激酶抑制剂对c-Yes激酶具有选择性，并且对c-Yes激酶具有小于或等于100nM(如小于或等于75nM、50nM、40nM、30nM、20nM、15nM、12nM、10nM、8nM、6nM或4nM)的IC₅₀测定。在又另外的实施例中，Src激酶抑制剂对Lck激酶具有选择性，并且对Lck激酶具有小于或等于100nM(如小于或等于75nM、50nM、40nM、30nM、20nM、12nM、10nM、6nM或4nM)的IC₅₀测定。在又另外的实施例中，Src激酶抑制剂对Lyn激酶具有选择性，并且对Lyn激酶具有小于或等于100nM(如小于或等于75nM、50nM、40nM、30nM、20nM、15nM、12nM、10nM、8nM、6nM或5nM)的IC₅₀测定。在又另外的实施例中，Src激酶抑制剂对c-Fyn激酶具有选择性，并且对c-Fyn激酶具有小于或等于100nM(如小于或等于75nM、50nM、40nM、30nM、20nM、15nM、12nM或10nM)的IC₅₀测定。在又另外的实施例中，Src激酶抑制剂对EGFR具有小于或等于200nM(如小于或等于150nM、100nM、70nM或约66nM)的IC₅₀测定。

在一个实施例中，Src激酶抑制剂对PDGFRα和/或PDGFRβ具有高于或等于5000nM(如高于或等于6000nm、7000nm、10000nm)的IC₅₀测定。

酪氨酸激酶抑制剂(如VEGFR抑制剂和PDGFR抑制剂)与各种器官(如心脏、肺、肝、肾、甲状腺、皮肤、凝血系统、胃肠道系统和神经系统)的毒性作用相关。因此，针对PDGFR的活性的缺乏有利地有助于更好的耐受Src激酶抑制剂，其进而可以导致安全性特征的改善和/或患者依从性的改善(Li等人Eur J Clin Pharmacol.[欧洲临床药理学杂志]2017年10月；73(10)：1209-1217)。

在一个实施例中，Src激酶抑制剂是塞卡替尼或其药学上可接受的盐。图10显示了塞卡替尼和尼达尼布的激酶树，该激酶树以图解说明展示了塞卡替尼的优异的选择性。塞卡替尼的化学名称为N-(5-氯苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-胺，并且其结构如以下所示：

在一个实施例中，塞卡替尼处于富马酸盐的形式。在另一个实施例中，塞卡替尼处于二富马酸盐的形式。塞卡替尼及其类似物，包括其制剂的进一步的细节描述于在2001年12月13日公布的WO 01/94341中，标题为“Quinazoline Derivatives for the Treatmentof Tumors[用于治疗肿瘤的喹唑啉衍生物]”；和在2006年6月22日公布的WO 2006/064217中，标题为“Chemical Process[化学过程]”，两者的内容都通过引用以其全文并入本文。在另一实施例中，Src激酶抑制剂选自达沙替尼、伯舒替尼或伊马替尼，或其药学上可接受的盐。

Src激酶抑制剂的适合的药学上可接受的盐例如是酸加成盐或碱盐。此类盐在生理上无毒。

药学上可接受的酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、胆碱、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、二亚乙基二胺、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、2-羟乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、葡甲胺、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、氨基苯磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐、以及十一烷酸盐。

药学上可接受的碱盐的实例包括铵盐；碱金属的盐，如钠、锂以及钾的盐；碱土金属盐，如铝盐、钙盐以及镁盐；与有机碱，如二环己胺盐和N甲基D葡糖胺的盐；和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐。此外，碱性含氮基团可以与如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，如甲基卤化物、乙基卤化物、丙基卤化物和丁基卤化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基硫酸酯；二戊基硫酸酯；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆寇基和硬脂基卤化物；芳烷基卤化物，如苄基溴化物以及其他。

纤维化

如本文所使用的，“纤维化”或“纤维化疾病或病症”是指发生在创伤、炎症、组织修复、免疫反应、细胞增生和肿瘤形成后的细胞外基质成分的积累。组织纤维化的实例包括但不限于肺纤维化、肾纤维化、心脏纤维化、肝硬化和肝纤维化、皮肤瘢痕和瘢痕疙瘩、粘连、纤维瘤病、动脉粥样硬化和淀粉样变性。

在一个方面，提供了一种治疗纤维化的方法，该方法包括向人类患者施用治疗有效量的如本文所述的Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐。在另一方面，提供了一种如本文所述的Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，用于治疗人类患者中的纤维化。在一个实施例中，Src激酶抑制剂以其安全和可耐受剂量证明了临床相关效力。

合适地，纤维化和纤维化病症以持续性、使人衰弱的通过高分辨率计算机体层摄影(HRCT)或活检确定的病变或瘢痕的异常形成为特征。在另一实施例中，纤维化和纤维化病症以胶原沉积异常为特征。

在一个实施例中，纤维化和纤维化病症以上皮间质转化(EMT)为特征。在另一个实施例中，纤维化和纤维化病症以人类患者中胶原I和/或MMP-9和/或TIMP-1的表达增加为特征。在一个实施例中，纤维化和纤维化病症以人类患者中胶原I、MMP-9和TIMP-1的表达增加为特征。在一个实施例中，纤维化和纤维化病症以人类患者中胶原I和MMP-9的表达增加为特征。在一个实施例中，纤维化和纤维化病症以人类患者中胶原I和TIMP-1的表达增加为特征。在一个实施例中，纤维化和纤维化病症以人类患者中MMP-9和TIMP-1的表达增加为特征。在另一个实施例中，纤维化和纤维化病症以细胞外基质(ECM)的形成为特征。

在一些实施例中，本文披露了一种减少组织中纤维化的方法，该方法包括使纤维化细胞或组织与本文披露的Src激酶抑制剂以足以降低或抑制纤维化的量接触，其中该纤维化以胶原-I和/或MMP-9和/或TIMP-1的表达增加为特征。在一些实施例中，以胶原I和/或MMP-9和/或TIMP-1的表达增加为特征的纤维化包括纤维化病症。

在一些实施例中，减少纤维化或治疗纤维化病症包括减少或抑制以下中的一种或多种：细胞外基质蛋白的形成或沉积；促纤维化细胞类型的数量(例如，成纤维细胞或免疫细胞数量)；纤维化病变中的细胞胶原或羟脯氨酸含量；纤维蛋白的表达或活性；或者减少与炎症反应相关的纤维化。

在一些实施例中，纤维化病症是原发性纤维化。在一些实施例中，纤维化病症是特发性的。在一些实施例中，纤维化病症与疾病(例如，传染性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、恶性或癌性疾病和/或结缔组织疾病)、毒素、损害(例如环境危害(例如石棉、煤尘、多环芳烃)、吸烟、伤口)、医学治疗(例如手术切除、化学疗法或放射疗法)、或其组合相关(例如，继发于其)。

在一些实施例中，纤维性病症是肺的纤维化病症、肝的纤维化病症、心脏或脉管系统的纤维化病症、肾的纤维化病症、皮肤的纤维化病症、胃肠道的纤维化病症、骨髓或造血组织的纤维化病症、神经系统的纤维化病症、关节的纤维化病症，或其组合。

在一个实施例中，提供了一种治疗纤维化病症的方法，所述治疗包括向人类患者施用治疗有效量的Src激酶抑制剂或其医药上可接受的盐，其中该纤维性病症是肺的纤维化病症、肝的纤维化病症、心脏或脉管系统的纤维化病症、肾的纤维化病症、皮肤的纤维化病症、胃肠道的纤维化病症、骨髓或造血组织的纤维化病症、神经系统的纤维化病症、关节的纤维化病症，或其组合。在另一方面，提供了一种Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，用于治疗人类患者中的纤维化病症，其中该纤维性病症是肺的纤维化病症、肝的纤维化病症、心脏或脉管系统的纤维化病症、肾的纤维化病症、皮肤的纤维化病症、胃肠道的纤维化病症、骨髓或造血组织的纤维化病症、神经系统的纤维化病症、关节的纤维化病症，或其组合。

在一些实施例中，纤维化病症影响选自肌肉、肌腱、软骨、皮肤(例如皮肤表皮或内胚层)、心脏组织、脉管组织(例如动脉、静脉)、胰腺组织、肺组织、肝组织、肾组织、子宫组织、卵巢组织、神经组织、睾丸组织、腹膜组织、结肠、小肠、胆道、肠道、骨髓或造血组织中的一种或多种组织。

在一些实施例中，纤维化病症是肺的纤维化病症。在一些实施例中，肺的纤维化病症选自以下一种或多种：肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、普通型间质性肺炎(UIP)、间质性肺病、隐源性致纤维化肺泡炎(CFA)、闭塞性细支气管炎或支气管扩张。在一些实施例中，肺的纤维化继发于疾病、毒素、损害、医学治疗或其组合。在一些实施例中，肺的纤维化与以下一种或多种相关：疾病过程，例如石棉肺和硅肺；职业危害；环境污染物；吸烟；自身免疫性结缔组织障碍(例如类风湿性关节炎、硬皮病和系统性红斑狼疮(SLE))；结缔组织障碍，如结节病；传染性疾病，例如感染，特别是慢性感染；医学治疗，包括但不限于放射治疗和药物治疗(例如化学疗法(例如，用博莱霉素、甲氨蝶呤、胺碘酮、白消安和/或呋喃妥因治疗))。在一些实施例中，用本披露的方法治疗的肺的纤维化病症与癌症治疗相关(例如，继发于癌症治疗)，例如，癌症的治疗(例如，用博莱霉素治疗鳞状细胞癌、睾丸癌、霍奇金氏病)。

在一些实施例中，纤维化病症是肝的纤维化病症。在某些实施例中，肝的纤维化病症选自以下一种或多种：脂肪性肝病、脂肪变性(例如，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁淤积性肝病(例如，原发性胆汁性肝硬化(PBC)、肝硬化、酒精性肝纤维化、胆管损伤、胆管纤维化、胆汁淤积或胆道疾病。在一些实施例中，肝脏或肝纤维化包括但不限于与酒精中毒、病毒感染(例如肝炎(例如丙肝、乙肝或丁肝))、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、进行性大块纤维化、暴露于毒素或刺激物(例如酒精、药物和环境毒素)相关的肝脏纤维化。

在一些实施例中，纤维化病症是心脏的纤维化病症。在某些实施例中，心脏的纤维化病症是心肌纤维化(例如，与放射性心肌炎相关的心肌纤维化、外科手术并发症(例如，心肌术后纤维化)、传染性疾病(例如，恰加斯病、细菌性心肌炎、旋毛虫病引发的心肌炎或真菌性心肌炎)；肉芽肿、代谢蓄积障碍(例如心肌病、血色素沉着症)；发育障碍(例如心内膜弹力纤维增生症)；动脉硬化，或暴露于毒素或刺激物(如药物性心肌病、药物性心脏毒性、酒精性心肌病、钴中毒或暴露)。在一些实施例中，心肌纤维化与心脏组织的炎症性障碍(例如，心肌结节病)相关。

在一些实施例中，纤维化病症是肾的纤维化病症。在一些实施例中，肾的纤维化病症选自以下一种或多种：肾纤维化(例如慢性肾纤维化)，与损伤/纤维化(例如与糖尿病相关的慢性肾病(例如糖尿病性肾病))相关的肾病，狼疮，肾硬皮病，肾小球肾炎，局灶性节段性肾小球硬化症，与人类慢性肾病(CKD)相关的IgA肾病肾纤维化，慢性进行性肾病(CPN)，肾小管间质纤维化，输尿管梗阻，慢性尿毒症，慢性间质性肾炎，放射性肾病，肾小球硬化症，进行性肾小球肾病(PGN)，内皮/血栓性微血管病损伤，HIV相关的肾病，肝硬化或与暴露于毒素、刺激物或化疗剂相关的纤维化。

在一些实施例中，纤维化病症是皮肤的纤维化病症。在一些实施例中，皮肤的纤维化病症选自以下一种或多种：皮肤纤维化、硬皮病、肾源性系统性纤维化(例如，在严重肾功能衰竭患者中，暴露于常被用作MRI对比物质的钆后产生的)、疤痕和瘢痕疙瘩。

在一些实施例中，纤维化病症是胃肠道的纤维化病症。在一些实施例中，纤维化病症选自与硬皮病相关的一种或多种纤维化；放射性肠道纤维化；与前肠炎症性障碍(例如巴雷特食管和慢性胃炎)相关的纤维化，和/或与后肠炎症性障碍(例如炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)相关的纤维化。

在一些实施例中，纤维化病症是粘连。在一些实施例中，粘连选自以下一种或多种：腹腔粘连，腹膜粘连，盆腔粘连，心包粘连，硬膜外粘连，膜周或粘连性囊炎。

在一些实施例中，纤维化病症是眼睛的纤维化病症。在一些实施例中，眼睛的纤维化病症涉及眼睛前段的疾病，如青光眼和角膜混浊；在一些实施例中，眼睛的纤维化病症涉及眼睛后段的疾病，如年龄相关的黄斑变性、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变和新生血管性青光眼；在一些实施例中，眼睛的纤维化病症是由眼科手术后的纤维化引起。

在一些实施例中，纤维化病症是骨髓或造血组织的纤维化病症。在一些实施例中，骨髓的纤维化病症是骨髓的慢性骨髓增殖性肿瘤的固有特征，例如原发性骨髓纤维化(在本文中也称为特发性髓样化生或慢性特发性骨髓纤维化)。在一些实施例中，骨髓纤维化与恶性病症或由克隆性增生性疾病引起的病症相关(例如，继发于其)。在一些实施例中，骨髓纤维化与血液学障碍(例如，选自真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓异常增生、毛细胞白血病、淋巴瘤(例如，霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、多发性骨髓瘤或慢性骨髓性白血病(CML)中的一种或多种的血液学障碍)相关。在一些实施例中，骨髓纤维化与非血液学障碍(例如，选自从实体肿瘤转移到骨髓中的非血液学障碍)、自身免疫性障碍(例如，系统性红斑狼疮、硬皮病、混合结缔组织障碍或多肌炎)、感染(例如，肺结核)、或与维生素D缺乏相关的继发性甲状旁腺功能亢进相关(例如，继发于其)。

在一些实施例中，纤维化病症是关节的纤维化病症。在一些实施例中，关节的纤维化病症是关节纤维化。在一个实施例中，关节的纤维化病症发生在膝、髋、踝、足关节、肩、肘、腕、手关节、脊椎或其组合中。在一些实施例中，关节纤维化发生在全膝关节置换或甚至部分膝关节置换后。

在一些实施例中，纤维化与移植物抗宿主病(GVHD)相关。在一些实施例中，纤维化与硬皮病GVHD、肺慢性GVHD或肝慢性GVHD相关。在一些实施例中，纤维化是肝、肺、胰腺、肾、骨髓、心脏、皮肤、肠或关节的纤维化。在一些实施例中，纤维化是肝的纤维化。在一些实施例中，纤维化是肺的纤维化。在一些实施例中，纤维化是胰腺的纤维化。在一些实施例中，患者具有肝硬化、慢性胰腺炎、囊性纤维化或癌症。在一些实施例中，癌症是实体瘤癌症。

合适地，人类患者中的纤维化病症(以ECM，或胶原I、MMP-9和/或TIMP-1的表达增加，或EMT为特征)是肝脏纤维化、扩张型心肌病、慢性缺氧、间质性肺病或特发性肺纤维化。

间质性肺病和特发性肺纤维化

在一个实施例中，纤维化病症是间质性肺病(ILD)。在一个实施例中，纤维化病症是进行性纤维化间质性肺病。在另一实施例中，纤维化病症是特发性肺纤维化(IPF)。在一个特定的实施例中，纤维化病症是进行性IPF。进行性IPF的特征可以与疾病进展的速率有关。例如，快速进行性IPF患者和缓慢进行性IPF患者可以被区分。缓慢进行性IPF可以定义为其中肺功能缓慢进行性下降和呼吸困难恶化的IPF。通常，缓慢进行性IPF患者在诊断前会经历长持续时间的症状，并经历缓慢进行性临床病程(Martinez FX等人，Ann InternMed[内科学年鉴]2005；142：963-967)。缓慢进行性IPF可以在诊断的几年内导致死亡。快速进行性IPF涉及在诊断和进展至死亡前表现出更快速的进行性临床病程和更短的症状持续时间的患者。

除了IPF，其他进行性纤维化间质性肺病包括，例如特发性非特异性间质性肺炎、不能分类的特发性间质性肺炎、结缔组织疾病相关ILD(例如类风湿性关节炎相关ILD)、纤维化慢性过敏性肺炎、纤维化慢性结节病和与其他职业暴露相关的ILD。这些疾病与IPF共享某些临床特征，这些临床特征包括：呼吸功能下降；有限的治疗选择；过早死亡；和显著受损的生活质量。在这组ILD中，进行性纤维化是与发病率和死亡率密切相关的重要特征。

在一个实施例中，提供了一种治疗是间质性肺病(ILD)的方法，该方法包括向人类患者施用治疗有效量的Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐。在另一方面，提供了一种Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，用于治疗人类患者中的间质性肺病。在一个实施例中，间质性肺病是IPF。在另一个实施例中，间质性肺病选自特发性非特异性间质性肺炎、不能分类的特发性间质性肺炎、结缔组织疾病相关ILD(例如类风湿性关节炎相关ILD)、纤维化慢性过敏性肺炎、纤维化慢性结节病和与其他职业暴露相关的ILD。

技术人员将清楚肺功能测试可以提供IPF程度或严重程度的一定指示。例如，用力肺活量(FVC)是以升为单位的肺功能测量值，表示完全吸入后可以呼出的肺中空气的体积，其可以提供患者中IPF严重程度的指示。FVC是在一种称为肺呼吸量测定法的测试中测量的，该肺呼吸量测定法是一种特定类型的肺功能测试。肺一氧化碳弥散量(DLCO)表示氧气从肺的气囊穿入血液的程度，还可以提供患者中IPF程度和严重程度的指示。FVC和DLCO两者都可以表示为对于同一性别、年龄和身高的人预测正常的百分比。技术人员将清楚确定和使用FVC和DLCO参数的方法。

在一个实施例中，进行性IPF以预测的在20％和80％之间，如在50％和75％之间、在50％和65％之间、在50％和60％之间或在50％和55％之间的FVC阈值为特征。在一个实施例中，进行性IPF以预测的在20％和70％之间，如在35％和55％之间、在35％和45％之间、或在35％和40％之间的DLCO为特征。

IPF的疾病严重程度可以分为轻度、中度或重度。虽然没有对轻度、中度或重度IPF的标准化定义，但临床试验通常采用预测的50％-55％的FVC阈值和预测的35％-40％的DLCO阈值来将轻度至中度患者和具有重度疾病的那些患者分开(M Kolb等人，Eur.RespirRev[欧洲呼吸学评论]2014；23：220-224)。

在一个实施例中，纤维化病症是轻度、中度、或轻度至中度IPF。在一个实施例中，轻度至中度IPF以大于或等于预测的50％，如预测的50％和75％或50％至55％的FVC阈值和/或大于或等于预测的35％，例如预测的20％和70％或预测的35％至40％的DLCO阈值为特征。

在一个实施例中，纤维化病症是重度IPF。在一个实施例中，重度IPF以小于预测的50％，例如小于预测的45％、40％、35％、30％、25％、20％、10％或5％的FVC阈值，和/或小于预测的35％，例如小于预测的30％、25％、20％、15％、10％或5％的DLCO阈值为特征。

在一个实施例中，进行性IPF以年下降速率(如通过FVC测量的)小于或等于0.3L，如小于或等于0.25L、0.15L或0.12L为特征。合适地，年下降速率(如通过FVC测量的)是在0.1L和0.3L之间，如在0.13L和0.21L之间。合适地，年下降速率(如通过FVC测量的)大于或等于0.05L，如大于或等于0.08L、0.10L或0.13L。在一个实施例中，进行性IPF以FVC的下降速率大于或等于1％，如大于或等于2％、4％、6％、8％、10％、12％、14％、16％、18％或20％为特征。合适地，FVC的下降速率小于或等于20％，如小于或等于18％、16％、14％、12％、10％、8％、6％、4％、2％或1％。合适地，FVC的下降速率是约5％，如约10％、约15％或约20％。

在一个实施例中，进行性IPF以DLCO的下降速率大于或等于1％，如大于或等于2％、4％、6％、8％、10％、12％、14％、15％、16％、18％、20％、22％或25％为特征。合适地，DLCO的下降速率小于或等于25％，如小于或等于22％、20％、18％、16％、15％、14％、12％、10％、8％、6％、4％、2％或1％。合适地，DLCO的下降速率是约5％，如约10％、如约15％、如约20％、如约25％。

在一个实施例中，纤维化病症是缓慢进行性IPF。在一个实施例中，缓慢进行性IPF以FVC的下降速率大于或等于1％，如大于或等于2％、4％、6％或8％为特征。在一个实施例中，缓慢进行性IPF以FVC的下降速率约5％，如约10％为特征。在一个实施例中，缓慢进行性IPF以DLCO的下降速率大于或等于1％，如大于或等于2％、4％、6％、8％、10％、12％、或14％为特征。在一个实施例中，快速进行性IPF以DLCO的下降速率约5％，如约10％为特征。

在一个实施例中，纤维化病症是快速进行性IPF。在一个实施例中，快速进行性IPF以FVC的下降速率大于或等于10％，如大于或等于12％、14％、16％、18％或20％为特征。在一个实施例中，快速进行性IPF以FVC的下降速率约15％，如约20％为特征。在一个实施例中，快速进行性IPF以DLCO的下降速率大于或等于15％，如大于或等于16％、18％、20％、22％或25％为特征。在一个实施例中，快速进行性IPF以DLCO的下降速率约15％，如约20％或25％为特征。

应该理解的是，IPF可以是轻度、中度、轻度至中度、或重度，并且可以是快速或缓慢进行性的。快速和缓慢进行性与IPF的进展速度有关，而轻度、中度、轻度至中度和重度与IPF的发展水平有关。在一个实施例中，纤维化病症是快速进行性IPF，其中IPF以轻度、中度、轻度至中度或重度IPF为特征。在一个实施例中，纤维化病症是缓慢进行性IPF，其中IPF以轻度、中度、轻度至中度或重度IPF为特征。

在一个实施例中，提供了一种治疗快速和/或缓慢进行性IPF的方法，其中IPF以轻度、中度、轻度至中度或重度为特征，该治疗方法包括向人类患者施用治疗有效量的Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐。在另一方面，提供了一种Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，用于治疗快速和/或缓慢进行性IPF，其中在人类患者中，IPF以轻度、中度、轻度至中度或重度为特征。

安全性特征

在一个实施例中，Src激酶抑制剂具有耐受良好的安全性特征。也就是说，Src激酶抑制剂能以引起疗效同时证明其安全性和耐受性的剂量使用。在一个实施例中，当用于治疗IPF时，Src激酶抑制剂(例如塞卡替尼)，与吡非尼酮或尼达尼布相比，显示出相同或改善的疗效与减少的不良反应或停药。

不良反应按系统器官类别(SOC)分为不同频率组。非常常见是指发生率≥1/10，常见为≥1/100至＜1/10，不常见为≥1/1000至＜1/100，罕见为≥1/10000至＜1/1000。在一个实施例中，与Src激酶抑制剂相关的不良反应的数量被分类为常见、不常见和/或罕见。

在一个实施例中，不良反应是感染；侵染；血液障碍；淋巴系统障碍；免疫系统障碍；代谢障碍；营养障碍；精神障碍；神经系统障碍；血管障碍；呼吸障碍；胸部障碍；纵隔障碍；肠胃障碍；肝胆障碍；皮肤障碍；皮下组织障碍；肌肉骨骼障碍；结缔组织障碍；一般障碍；施用部位病症；损伤中毒和/或手术并发症。

在一个实施例中，与Src激酶抑制剂相关的胃肠道不良反应的数量被分类为常见、不常见或罕见。合适地，胃肠道不良反应是腹泻、恶心、腹痛、消化不良、胃食管反流病、呕吐、腹胀、腹部不适、胃部不适、胃炎、便秘和/或肠胃气胀。

在一个实施例中，与Src激酶抑制剂相关的肝胆障碍的数量被分类为常见、不常见或罕见。合适地，肝胆障碍会导致人类患者中肝脏酶的水平增加。

在一个实施例中，与Src激酶抑制剂相关的营养障碍的数量被分类为常见、不常见或罕见。合适地，营养障碍是食欲减低。

在一个实施例中，与Src激酶抑制剂相关的皮肤和/或皮下组织障碍的数量被分类为常见、不常见或罕见。合适地，皮肤障碍是光敏反应和/或皮疹。

在一个实施例中，与Src激酶抑制剂相关的一般障碍的数量被分类为常见、不常见或罕见。合适地，一般障碍是疲劳。

在一个实施例中，Src激酶抑制剂对尼达尼布和/或吡非尼酮具有改善的安全性特征。在一个实施例中，Src激酶抑制剂相对于尼达尼布和/或吡非尼酮具有较低的不良反应发生率和/或严重程度。在一个实施例中，Src激酶抑制剂相对于尼达尼布和/或吡非尼酮具有较低的胃肠道不良反应发生率和/或严重程度。在一个实施例中，Src激酶抑制剂相对于尼达尼布和/或吡非尼酮具有较低的腹泻、恶心、腹痛、消化不良、胃食管反流病、呕吐、腹胀、腹部不适、胃部不适、胃炎、便秘和/或肠胃气胀的发生率和/或严重程度。

在一个实施例中，向人类患者施用治疗有效量的Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐增加了人类患者的总生存率和/或无进展生存率。

在一个实施例中，向人类患者施用治疗有效量的Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐减轻、预防和/或维持纤维化的症状(合适地，IPF的症状)，所述症状包括咳嗽、肺功能下降、疲劳和呼吸困难。

药物组合物

根据本披露的另一方面，提供了一种用于治疗如本文所定义的纤维化的药物组合物，该药物组合物包含如上文所定义的Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体相联合。

本披露的这些组合物可以处于适于口服使用的形式(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊，水性或油性悬浮液、乳液、可分散的粉剂或颗粒剂、糖浆或酏剂)，适用于局部使用的形式(例如作为乳膏、软膏、凝胶、或水性或油性溶液或悬浮液)，适用于通过吸入施用的形式(例如作为精细分散粉末或液体气雾剂)，适用于通过吹入施用的形式(例如作为精细分散粉末)或适用于肠胃外施用的形式(例如作为无菌水性或油性溶液，用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药；或作为栓剂用于直肠给药)。

本披露的组合物可以通过常规程序使用本领域众所周知的常规药物赋形剂获得。因此，用于口服使用的组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。

与一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体组合以生产单一剂型的活性成分的量将必然根据所治疗的宿主和特定的施用途径而变化。例如，旨在人类口服施用的配制品通常含有例如，0.5mg至0.5g(更合适地从0.5mg至200mg，例如从1mg至150mg、75mg至150mg、90mg至135mg、100mg至125mg、如100mg、如约125mg)与适当的且适宜量的赋形剂混配的活性物。为实现治疗或预防目的的Src激酶抑制剂的剂量大小自然将根据病症的性质和严重程度、动物或患者的年龄性别以及施用途径，根据熟知的医学原则而变化。

给药方案

在使用Src激酶抑制剂以实现治疗或预防目的时，通常将施用使得接受例如每千克体重0.1mg到每千克体重75mg的范围内的日剂量，如果需要那么分次给药。总体来讲，当采用肠胃外途径时，将施用更低剂量。因此，例如，对于静脉内施用来说，通常将使用介于例如每千克体重0.1mg到每千克体重30mg范围内的剂量。类似地，对于经吸入施用来说，将使用介于例如每千克体重0.05mg至每千克体重25mg范围内的剂量。在一个实施例中，Src激酶抑制剂，如塞卡替尼，经由口服施用，例如以片剂或胶囊形式给予。

在一个实施例中，治疗有效量的Src激酶抑制剂是每日施用一次、每日施用两次或每日施用三次。合适地，治疗有效量是每日施用一次。方便地，该治疗有效量是每日施用一次持续至少连续两天，合适地至少或等于4周，合适地至少或等于14周，合适地至少或等于26周，合适地至少或等于52周，合适地至少或等于2年或更久。

合适的剂量可以通过参考疾病的严重程度和受试者的体型来确定。典型的剂量范围为0.01mg至500mg(如0.1mg至175mg，如1mg至125mg)每人剂量，至少每日一次(如每日一次或两次)递送。例如，Src激酶抑制剂(如塞卡替尼)的剂量可以是每日100mg、125mg或高达250mg。

在一个实施例中，Src激酶抑制剂的治疗有效量是每日5mg和500mg之间、合适地每日10mg和400mg之间、合适地每日20mg和300mg之间、合适地每日30mg和200mg之间、合适地每日75mg和150mg之间、合适地每日100mg和150mg之间、合适地每日110mg和140mg之间，合适地120mg和130mg之间，或合适地约125mg。

联合疗法

在一个实施例中，治疗纤维化的方法进一步包括向人类患者施用治疗有效量的Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐与治疗有效剂量的至少一种其他的治疗剂的组合。组合施用可以是单独的、同时的或顺序的。在一个实施例中，纤维化以胶原I和/或MMP-9和/或TIMP-1的表达增加为特征。

治疗剂是指可以在人类患者中产生治疗效果的化学或生物分子，如化合物、肽、核酸、蛋白质、和抗体、或其片段。在一个实施例中，治疗剂是药学活性化合物。在另一个实施例中，治疗剂是抗纤维化药物。

此类药学活性化合物可以是例如在纤维化治疗中也具有药学活性的化合物，例如吡非尼酮或尼达尼布。此类药学活性化合物也可以是具有分泌物溶解(secretolytic)、支气管舒张(broncholytic)和/或抗炎活性的物质，例如抗胆碱能剂、β-2模拟物、皮质类固醇、PDE-IV抑制剂、p38 MAP激酶抑制剂、MK2抑制剂、半乳凝素抑制剂、NKi拮抗剂、LTD4拮抗剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、PDGF抑制剂、FGF抑制剂、TGFβ抑制剂、LPA1拮抗剂、LOXL2抑制剂、CTGF抑制剂、己酮可可碱、N-乙酰半胱氨酸、抗IL13剂、抗IL4剂、αV整合素抑制剂(包括αVβ1、αVβ2、αVβ3、αVβ4、αVβ5、αVβ6、αVβ7、αVβ8及其任何组合的抑制剂)、IGF抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、JNK抑制剂、穿透素2和/或内皮素拮抗剂。

与Src激酶抑制剂组合的其他药学活性化合物包括具有抗纤维化活性的化合物，如PDE-III抑制剂、组合抗IL4/13剂、组合PI3k/mTOR抑制剂、自分泌运动因子(autotaxin)抑制剂、P2X2拮抗剂、CTGF拮抗剂、5-LO拮抗剂、白三烯拮抗剂、ROCK抑制剂、PDGFR抑制剂(α和/或β)、FGR抑制剂、和/或VEGFR抑制剂。在一个实施例中，抗纤维化药物选自吡非尼酮或其药学上可接受的盐，或尼达尼布或其药学上可接受的盐。

在一个实施例中，治疗纤维化的方法进一步包括单独地、同时地、顺序地或以包含Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐及至少一种抗纤维化的药物组合物的形式向人类患者施用治疗有效量的Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及治疗有效剂量的至少一种抗纤维化。抗纤维化药物是如本文所定义的药物，当其施用于人类患者时，减少和/或抑制纤维化。

在一个实施例中，一种抗纤维化药物与Src抑制剂或其药学上可接受的盐组合施用。在一个实施例中，两种抗纤维化药物与Src抑制剂或其药学上可接受的盐组合施用。

应该理解的是，抗纤维化药物可以处于游离形式(即游离酸或游离碱)或处于药学上可接受的盐形式。

在一个特定的实施例中，抗纤维化药物选自尼达尼布或其药学上可接受的盐；吡非尼酮或其药学上可接受的盐；及其组合。在一个实施例中，抗纤维化药物是尼达尼布或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，抗纤维化药物是吡非尼酮或其药学上可接受的盐。令人惊讶的是，本披露已表明，Src激酶抑制剂，如塞卡替尼，当与抗纤维化药物如尼达尼布或吡非尼酮组合时，在纤维化治疗中提供协同效应。

在一个实施例中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所定义的Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及至少药学活性化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及至少一种抗纤维化药物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和尼达尼布或其药学上可接受的盐，和/或吡非尼酮或其药学上可接受盐。在一个实施例中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含塞卡替尼或其药学上可接受的盐，和尼达尼布或其药学上可接受的盐，和/或吡非尼酮或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，药物组合物中存在0.5mg至0.5g之间，如0.5mg至200mg、1mg至150mg、75mg至150mg、90mg至135mg或100mg至125mg的Src激酶抑制剂。

试剂盒

在另一方面，提供了一种药物组合，该药物组合包含(a)塞卡替尼或其药学上可接受的盐，以及(b)治疗有效量的至少一种另外的治疗剂；其中塞卡替尼以75mg至500mg，如90mg至135mg、如100mg至125mg、如大约100mg、或如大约125mg的量存在。在一个实施例中，塞卡替尼或其药学上可接受的盐以口服剂型每日施用一次。在一个实施例中，另外的治疗剂选自尼达尼布或其药学上可接受的盐、吡非尼酮或其药学上可接受的盐或其组合。

在一个实施例中，药物组合是成套试剂盒。试剂盒包括使用说明书和如本文所定义的Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐。

在另一方面，提供了成套试剂盒，该试剂盒包含使用说明书、如本文所定义的Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及至少一种其他的药学活性化合物或其药学上可接受的盐。

在一个实施例中，提供了成套试剂盒，该试剂盒包含使用说明书、如本文所定义的Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及至少一种如本文所定义的抗纤维化药物或其药学上可接受的盐。

在另一方面，提供了成套试剂盒，该试剂盒包含使用说明书和如本文所定义的药物组合物。在一个实施例中，药物组合物包含Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐、以及抗纤维化药物或其药学上可接受的盐。

实例

实例1-激酶选择性

塞卡替尼、尼达尼布和4-氨基-5-(4-氯苯基)-7-(二甲基乙基)吡唑并[3，4-d]嘧啶(PP2)对c-Src、c-Yes、Lck、Lyn、c-Fyn和EGFR激酶以及PGFRTKα和PGFRTKβ的IC50测定值见下表1所示。

在Hennequin 2006 DOI：10.1021/jm060434q中披露了塞卡替尼和PP2的IC₅₀测定值。尼达尼布的IC₅₀测定值在Hilberg等人在2008年6月发表的“Triple AngiokinaseInhibitor with Sustained Receptor Blockade and Good Antitumor Efficacy[具有持续受体阻断和良好抗肿瘤效果的三重血管激酶抑制剂]”，Cancer Res[癌症研究]2008；68：(12).2008年6月15日DOI：10.1158/0008-5472.CAN-07-6307中披露。

表1：IC₅₀测定结果

表1所示的IC₅₀测定值表明，塞卡替尼是有效的，并且当与尼达尼布或化合物PP2相比时，对Src家族激酶(c-Src、c-Yes、Lck、Lyn和c-Fyn)具有高度的选择性。

实例2-博莱霉素模型

自西格玛奥德里奇奥公司(Sigma-Aldrich)获得硫酸博莱霉素。IU转化为酶单位(U)约为1.5-2U/mg。在0.9％NaCl中制备2mg/mL的溶液，用于在50μL中递送4U/kg。第0天鼻内给药博莱霉素或媒介物。从博莱霉素诱导后7天开始，每日口服灌胃给药化合物两次，时间与纤维化的历史开始时间一致(吡非尼酮在200mg/kg BID时，尼达尼布在30mg/kg BID时，塞卡替尼在1、3或10mg/kg BID时)。在第7、14和21天记录体重和临床观察。第21天，通过颈脱位法使小鼠安乐死。解剖一例肺组织，分析羟脯氨酸水平作为局部胶原沉积的指标，另一例肺用福尔马林固定用以组织病理学检查(用天狼星红定量染色)。每组一半的动物在第21天末梢抽血(见下文)前1小时给药(用于C_max)；另一半的动物不给药(Cmin)(表2)。

表2.塞卡替尼的药代动力学(PK)

剂量(mg/kg BID)	Cmax(nM)+/-SD	Cmin(nM)+/-SD
			10	390+/-224	31.8+/-15.9
3	139+/-75	8.41+/-2.9
			1	71.5+/-24	2.52+/-0.8

结果如图1所示。观察到的效果指示，塞卡替尼优于吡非尼酮(在低得多的剂量下)，并且在临床相关剂量下可能更优异于尼达尼布。

实例3-对来自健康供体的原代人肺成纤维细胞中TGF-β诱导的变化的作用

将来自健康供体(第5代)的正常人肺成纤维细胞接种于96孔培养板中，在含有10％FBS和1％青霉素链霉素的DMEM培养基中，每cm²培养50,000个细胞。将它们在37℃下培养24小时，并且然后用DPBS洗涤两次，并血清饥饿24小时，然后添加以下形式进行处理：塞卡替尼、尼达尼布、吡非尼酮或阳性对照SB-525334、Alk-5抑制剂或0.1％DMSO(作为媒介物对照)。将细胞孵育1小时，然后将0.123ng/ml TGF-β1添加到化合物/媒介物处理顶部，并将细胞孵育24小时。

24小时后收集培养基并分析IL-6，并且将细胞裂解用于RNA分离、DNA合成和TaqMan定量PCR，或将细胞固定并染色α平滑肌肌动蛋白(αSMA)并用赫斯特(Hoechst)核染色。用高含量图像分析法测定αSMA染色阳性的细胞百分率，并由此显示肌成纤维细胞表型。针对两个参考基因的几何Ct值将来自定量PCR的Ct值进行了归一化，并呈现为相对于这些参考基因的倍数表达(2^-ΔCt)。

通过使用四参数非线性回归模型拟合剂量反应曲线到数据，对不同的化合物确定了抑制50％TGF-β1诱导的反应(IC50)所需的剂量。

表3：从使用健康供体197(n＝3)进行的由TGFβ刺激的NHLF实验产生的平均IC₅₀值

塞卡替尼在治疗浓度下显示出更优异的效力(表3，图2和图3)。实际上，塞卡替尼在不影响细胞活力的情况下引起对αSMA的剂量依赖性抑制。尼达尼布和吡非尼酮抑制αSMA，然而是在超治疗浓度下和具有一定细胞死亡的证据。

实例4-类器官测成测定

已将来自IPF患者的气道基底细胞(ABC)在其增殖、迁移和抗凋亡方面描述为“癌样”。它们富含支气管化区域，在所述支气管化区域它们延伸进入成纤维细胞灶；结构直接与肺功能有关。可在具有生长因子和细胞因子的培养中刺激健康对照组(HC)-ABC以产生3D类器官。然而，IPF-ABC在培养中自发形成3D类器官。在肿瘤学中观察到成功之后，IPF-ABC类器官形成正在被开发为筛选治疗活性的工具(A Prasse等人，European RespiratoryJournal[欧洲呼吸杂志]2017；50；和A Prasse等人，Am J Respir Crit Care Med.[美国呼吸与危重症医学]2018年8月24日.doi：10.1164/rccm.201712-2551OC)。

ABC被认为与IPF的病理学有关，并且所观察到的信号与疾病的严重程度(FVC下降、肺移植的需要和死亡风险)相关联。事实上，ABC模型再现了IPF中异常的伤口愈合(如成纤维细胞小管的形成、3D类器官结构、ECM成分的产生)。人类IPF ABC移植小鼠重现了广谱的IPF病理学，包括强烈的纤维化反应、迁移、肺泡室入侵、囊性结构等。

源自IPF患者或健康志愿者(HV)的气道基底细胞(ABC)在

中培养(康宁公司(Corning)，在具有或不具有源自IPF患者或正常肺的肺成纤维细胞的传斯维尔(transwell)系统中，在培养箱中持续多达35天(5％CO₂，37℃))。每7天进行一次培养基交换(BEGM(龙沙公司(Lonza)，瑞士巴塞尔(Basel，Switzerland)，#CC-3170)/DMEM(达尔伯克改良的伊格尔培养基(Dulbecco′s Modified Eagle Medium)(Gibco，Swit飞世尔科技公司(Fisher Scientific)/德国)；比率1∶1)。调整培养基(conditioned medium)用于Sircol测定(Scientific-Biocolor/英国，#S1000)，该测定按照制造商的推荐进行(https：//www.biocolor.co.uk/product/sircol-soluble-collagen-assay/)。用8nM、25nM、75nM、210nM或600nM塞卡替尼或1mM的吡非尼酮或1μM的尼达尼布处理类器官(吡非尼酮和尼达尼布作为阳性对照)。球体的形成由Axio Vert.A1/蔡司(Zeiss)/德国和Axio Observer Z1/蔡司(Zeiss)/德国记录。

结果示于图4、5和6中。图4和图5显示了在不同放大级别下用塞卡替尼、吡非尼酮或尼达尼布处理的ABC的球体的形成。在测试浓度下，塞卡替尼是非细胞毒性的。尼达尼布和吡非尼酮在人工高剂量、超治疗剂量下对类器官形成几乎没有或没有影响。在人类IPFABC小鼠模型中的这些数据表明，塞卡替尼相对于尼达尼布或吡非尼酮是有区别的和独特有效的。

实例5-DiscoverX

BioMAP面板由基于人类原代细胞的系统组成，所述系统被设计为用于以体外形式模拟人体的不同方面。Diversity PLUS面板中可获得的12个系统允许在对各种人类疾病状态建模的广泛组的系统中以无偏的方式表征测试药剂。BioMAP系统用一种或多种来自健康人供体的原代细胞类型构建，并添加刺激物(如细胞因子或生长因子)以捕捉人体组织或病理状况下自然发生的相关信号网络。系统重现了系统性免疫反应的各个方面，这些方面包括单核细胞驱动的Th1炎症(LPS系统)或T细胞刺激(SAg系统)、巨噬细胞激活驱动的慢性Th1炎症(1Mphg系统)和发生在生发中心的B细胞的T细胞依赖性激活(BT系统)。BE3C系统(Th1)和BF4T系统(Th2)表示肺的气道炎症，而MyoF系统则模拟了肌成纤维细胞-肺组织重塑。

每个测试药剂生成一个标签BioMAP谱，该谱创建自单个系统环境内蛋白质生物标志物中读数的变化。生物标志物读数(每个系统7-17)被选择用于治疗性和生物相关性，预测疾病结果或特定药物作用，并使用具有已知作用机制(MoA)的药剂进行了验证。每一个读数通过检测蛋白质的基于免疫的方法(如ELISA)或测量增殖和活力的功能测定进行定量测量。BioMAP读数多种多样，并且包括细胞表面受体、细胞因子、趋化因子、基质分子和酶。

使用含有数据挖掘工具的定制设计的软件，可以将BioMAP谱与生物活性剂(生物制剂、批准药物、化学品和实验制剂)的＞4,000个BioMAP谱的专有参考数据库进行比较，以分类和鉴定最相似的谱。这个强大的数据平台允许通过对类似活性进行无偏数学鉴定，快速评估和解释BioMAP谱。特定的BioMAP活性与体内生物学相关，多参数BioMAP谱已经被用于区分基于MoA和靶标选择性的化合物，并可以为不同生理系统的体内毒理学结果(如血管毒性、发育毒性等)提供预测性标签。

在100％DMSO中以10mM浓度制备塞卡替尼和尼达尼布作为储备溶液。在ComboELECT面板中，创建了一个4x4组合阵列，以测试两种连续稀释的单一测试药剂/药物的所有混合物。测试药剂/药物在选定的BioMAP系统(通过BioMAP Combo ELECT可获得的50+人类生物学和疾病模型系统)中，一式三份在4种浓度下(3倍稀释：塞卡替尼在3.3μM、1.1μM、0.367μM和0.123μM下；尼达尼布在1μM、330μM、110μM和37μM下)进行筛选。

结果示于图7、8和9中。

图7显示塞卡替尼引起N-钙粘蛋白表达降低和α-SMA表达增加；两者都与肌成纤维细胞活化相关。塞卡替尼也引起TIMP-1和MMP-9表达降低；两者都与纤维化相关基质相关。塞卡替尼引起sVEGF的表达降低。sVEGF的表达与组织重塑和/或伤口愈合相关。另外，塞卡替尼引起sIL-8和sIL-6的表达降低，和VCAM-1蛋白的表达增加。这些与炎症相关。

图8显示，尼达尼布引起TIMP-1和MMP-9的表达减少，两者都与纤维化相关基质有关。

图9显示，相对于单独的塞卡替尼或尼达尼布，塞卡替尼和尼达尼布的组合对胶原I引起新的抑制，并对MMP-9和TIMP-1引起更大的抑制。

实例6-安全性和耐受性

塞卡替尼(每天100mg或125mg)已在患有阿尔茨海默病(AD)的人类患者中进行了双盲安慰剂对照临床试验测试。对于治疗特发性肺纤维化(IPF)，与吡非尼酮(Noble等人2016doi：10.1183/13993003.00026-2015)和尼达尼布(Richeldi等人2016.doi：10.1016/j.rmed.2016.02.001)的安全性和耐受性特征相比，安全性和耐受性结果总结在下表4、5和6中。

表4.胃肠道障碍

如表4所示，塞卡替尼相比尼达尼布具有更好的胃肠道耐受性特征。

表5.一般障碍

¹Nobel等人2016

²Richeldi等人2016

³吡非尼酮医学综述(吡非尼酮n＝345；安慰剂n＝347)

如表5所示，塞卡替尼相比尼达尼布和吡非尼酮具有相似或更好的一般耐受性特征。

表6.治疗停药

如表6所示，塞卡替尼治疗可以导致更少的停药。

本书面描述使用实例来披露本发明并使本领域技术人员能够实践本发明，包括制造和使用任何本披露的盐、物质或组合物，以及进行任何本披露的方法或过程。本发明的可取得专利的范围由权利要求书限定，并且可以包括本领域技术人员想到的其他实例。如果此类其他实例具有与权利要求书的文字语言无差异的元素，或者如果它们包括与权利要求书的文字语言存在非实质性差异的等同元素，则这些实例旨在涵盖在权利要求书的范围内。虽然本说明书中示出并描述了本发明的优选实施例，但此类实施例仅以实例的方式提供，并且不旨在以其他方式限制本发明的范围。在实施本发明时，可以采用本发明的所述实施例的各种替代选择。本节和整个披露中使用的章节标题不旨在进行限制。

上述所有参考文献(专利和非专利)均通过引用并入本专利申请。对这些参考文献的讨论仅是旨在概述其作者所作的断言。不承认任何参考(或任何参考文献的一部分)是相关的现有技术(或是现有技术)。申请人保留质疑引用的参考文献的准确性和相关性的权利。

Claims (30)

1.一种治疗人类患者中的纤维化疾病或病症的方法，该方法包括向该人类患者施用治疗有效量的Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，其中该纤维化疾病或病症以胶原沉积异常，或以持续性、使人衰弱的通过高分辨率计算机体层摄影(HRCT)或活检确定的病变或瘢痕的异常形成为特征。

2.根据权利要求1所述的方法，其中该纤维化疾病或病症进一步以上皮间质转化(EMT)为特征。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中该纤维化疾病或病症进一步以胶原I和/或MMP-9和/或TIMP-1的表达增加为特征。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该纤维化疾病或病症进一步以sVEGF和/或sIL-8和/或sIL-6的表达增加为特征。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该纤维化疾病或病症进一步以VCAM-1的表达降低为特征。

6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该纤维化疾病或病症进一步以细胞外基质(ECM)的形成为特征。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中该纤维化疾病或病症是肺的纤维化疾病或病症、肝的纤维化疾病或病症、心脏或脉管系统的纤维化疾病或病症、肾的纤维化疾病或病症、皮肤的纤维化疾病或病症、胃肠道的纤维化疾病或病症、骨髓或造血组织的纤维化疾病或病症、神经系统的纤维化疾病或病症、关节的纤维化疾病或病症，或其组合。

8.根据权利要求7所述的方法，其中该纤维化疾病或病症是间质性肺病。

9.一种治疗人类患者中以气道基底细胞介导的肺重塑为特征的间质性肺病的方法，该方法包括向该人类患者施用治疗有效量的Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐。

10.如权利要求9所述的方法，其中该间质性肺病(ILD)选自特发性肺纤维化(IPF)、特发性非特异性间质性肺炎、不能分类的特发性间质性肺炎、结缔组织疾病相关ILD、类风湿性关节炎相关ILD、纤维化慢性过敏性肺炎、纤维化慢性结节病和与其他职业暴露相关的ILD。

11.一种治疗人类患者中以气道基底细胞介导的肺重塑为特征的肺纤维化的方法，该方法包括向该人类患者施用治疗有效量的Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐。

12.根据权利要求9至11中任一项所述的方法，其中该肺纤维化进一步以上皮间质转化(EMT)为特征。

13.根据权利要求9至12中任一项所述的方法，其中该肺纤维化进一步以胶原I和/或MMP-9和/或TIMP-1的表达增加为特征。

14.根据权利要求9至13中任一项所述的方法，其中该肺纤维化进一步以细胞外基质(ECM)的形成为特征。

15.一种治疗人类患者中肺纤维化的方法，该方法包括向该人类患者施用治疗有效量的Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐与治疗有效量的至少一种另外的治疗剂的组合。

16.根据权利要求8至15中任一项所述的方法，其中该人类患者具有特发性肺纤维化(IPF)。

17.根据权利要求16所述的方法，其中该IPF以胶原I和/或MMP-9和/或TIMP-1的表达增加为特征。

18.根据权利要求16或17所述的方法，其中该人类患者具有轻度至中度或重度进行性IPF。

19.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中该人类患者具有预测的50％-55％的用力肺活量阈值和/或预测的35％-40％的肺一氧化碳弥散量阈值。

20.根据权利要求16至19中任一项所述的方法，其中该人类患者具有预测的小于50％的用力肺活量阈值和/或预测的小于35％的肺一氧化碳弥散量阈值。

21.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其中该人类患者具有快速进行性IPF。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中该Src激酶抑制剂是塞卡替尼或其药学上可接受的盐。

23.根据权利要求22所述的方法，其中治疗有效量的塞卡替尼或其药学上可接受的盐每日施用一次。

24.根据权利要求22或23所述的方法，其中治疗有效量的塞卡替尼或其药学上可接受的盐是在每日5mg和500mg之间。

25.根据权利要求15至24中任一项所述的方法，其中该至少一种另外的治疗剂是抗纤维化药物。

26.根据权利要求25所述的方法，其中该至少一种另外的治疗剂选自尼达尼布或其药学上可接受的盐；吡非尼酮或其药学上可接受的盐；或其组合。

27.根据权利要求25或26所述的方法，其中该Src激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及该至少一种另外的治疗剂单独地、同时地或顺序地施用。

28.一种药物组合，该药物组合包含：

a.塞卡替尼或其药学上可接受的盐；以及

b.治疗有效量的至少一种另外的治疗剂；

其中塞卡替尼以75mg至500mg，如90mg至135mg、如100mg至125mg、如大约100mg、或如大约125mg的量存在。

29.根据权利要求28所述的药物组合，其中塞卡替尼或其药学上可接受的盐以口服剂型每日施用一次。

30.根据权利要求28或29所述的药物组合，其中该另外的治疗剂选自尼达尼布或其药学上可接受的盐、吡非尼酮或其药学上可接受的盐，或其组合。

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