UA73993C2 - Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція - Google Patents

Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція Download PDF

Info

Publication number
UA73993C2
UA73993C2 UA2003010151A UA2003010151A UA73993C2 UA 73993 C2 UA73993 C2 UA 73993C2 UA 2003010151 A UA2003010151 A UA 2003010151A UA 2003010151 A UA2003010151 A UA 2003010151A UA 73993 C2 UA73993 C2 UA 73993C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
group
pyrrolidin
formula
heterocyclyl
Prior art date
Application number
UA2003010151A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Лоран Франсуа Андре Еннекєн
Патрік Плє
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27223613&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA73993(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of UA73993C2 publication Critical patent/UA73993C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

Даний винахід відноситься до хіназолінових похідних формули І EMBED ISISServer І, де кожний з Q1, Z, m, R1, R2, R3 і Q2 приймає будь-яке з значень, визначених в описі; способів їх одержання, фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх використання для виробництва лікарського препарату для застосування як антиінвазійного засобу для стримування і/або лікування солідних пухлин.

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до деяких нових хіназолінових похідних або фармацевтично прийнятних солей, які 2 володіють протипухлинною активністю і, відповідно, можуть використовуватися у способах лікування організму людини або тварини. Даний винахід також відноситься до способів одержання вказаних хіназолінових похідних, до фармацевтичних композицій, які їх містять, та до їх застосування у способах лікування солідних пухлин у теплокровної тварини, такої як людина.
У багатьох з сучасних схем лікування клітиннопроліферативних захворювань, таких як псоріаз і злоякісні 70 пухлини, застосовуються сполуки, що інгібують синтез ДНК. Такі сполуки взагалі токсичні по відношенню до клітин, але їх токсична дія на клітини, що швидко діляться, такі як пухлинні клітини, може бути вигідною.
Альтернативні підходи до протипухлинних засобів, що діють за механізмами, які відмінні від інгібування синтезу ДНК, володіють потенціалом надання дії підвищеної селективності.
В останні роки було доведено, що клітина може малігнізуватися внаслідок трансформації частини її ДНК в 72 онкоген, тобто ген, який при активації приводить до утворення злоякісних пухлинних клітин (Вгаазпам,
Миїадепезіз, 1986, 1, 91). Деякі такі онкогени викликають вироблення пептидів, які є рецепторами для факторів росту. Активація комплексу рецептора фактора росту згодом приводить до посилення клітинної проліферації.
Відомо, наприклад, що деякі онкогени кодують тирозинкіназні ферменти, а також, що певні рецептори факторів росту також є тирозинкіназними ферментами (Магаеп еї аїЇ., Апп. Кем. Віоспет., 1988, 57, 443; І агвеп еї аї., пп. Керогіз іп Мед. Спет., 1989, Спрі. 13). Перша ідентифікована група тирозинкіназ складалася з таких вірусних онкогенів, як, наприклад, тирозинкіназа ррбОМ бгс (що інакше називається ху-5гс), і відповідних тирозинкіназ нормальних клітин, наприклад, тирозинкінази ррбОос-5гс (що інакше називається с-5гс).
Рецепторні тирозинкінази важливі для передачі біохімічних сигналів, що запускають клітинний поділ. Вони являють собою великі ферменти, які пронизують клітинну мембрану і володіють позаклітинним доменом, який с зв'язує фактори росту, такі як епідермальний фактор росту (ЕСЕ), та внутрішньоклітинною частиною, яка Ге) функціонує як кіназа, фосфорилюючи тирозинові амінокислотні залишки у білках і таким чином впливаючи на клітинну проліферацію. Відомі різні класи рецепторних тирозинкіназ (У/їК5, Адмапсез іп Сапсег Кезеагсі, 1993, 60, 43-73), які базуються на сімействах факторів росту, що зв'язуються з різними рецепторними тирозинкіназами. Класифікація включає рецепторні тирозинкінази класу І що включають ЕсСБ-сімейство о рецепторних тирозинкіназ, такі як рецептори ЕСЕ, ТОРа, Меи і егоВ, рецепторні тирозинкінази класу ІІ, що Ге»! включають інсулінове сімейство рецепторних тирозинкіназ, такі як рецептори інсуліну і ІБР! та інсулін-асоційований рецептор (ІКК), і рецепторні тирозинкінази класу Ш, що включають рецепторні о тирозинкінази сімейства тромбоцитарного фактора росту (РОС), такі як рецептори РОсСРа, РООБРр і со колонієстимулюючого фактора 1 (С5Е1). 3о Також відомо, що деякі тирозинкінази належать до класу нерецепторних тирозинкіназ, які локалізуються в внутрішньоклітинно і залучені до передачі біохімічних сигналів, таких як сигнали, що впливають на рухливість, дисемінацію та інвазивність пухлинних клітин і, отже, ріст пухлинних метастазів (ШІіІгіспй еї аї., СеїЇ, 1990, 61, 203-212, ВоЇїеп еї аі, ЕБАБЕВ .3у., 1992, 6, 3403-3409, Вгіскей еї аїЇ., СтйісаІ Кеміемув іп Опсодепевів, « 1992, З, 401-406, Вопіеп еї аЇ., Опсодепе, 1993, 8, 2025-2031, Сошіпеїдде еї аІ., Зетіп. Сапсег Віої., 1994, З 5, 239-246, Іашепригдег еї аїЇ.,, СеїЇ, 1996, 84, 359-369, Напке еї аї., ВіоЕвзауз, 1996, 19, 137-145, с Раггопе еї аїЇ., Ситепі Оріпіоп іп Се Віоіоду, 1997, 9, 187-192, Вгомуп еї аї., Віоспітіса еї Віорпузіса
Із» Асіа, 1996, 1287, 121-149 і ЗсПіІаертег еї аїЇ., Ргодгез5в іп Віорпузісв і МоїІесцшіаг Віоіоду, 1999, 71, 435-478). Відомі різні класи нерецепторних тирозинкіназ, включаючи сімейство Згс, такі як тирозинкінази згс,
Гуп, Руп і Мев, сімейство АБІ, такі як АБІ і Аго, і сімейство Чак, такі як Чак 1 і Тук 2.
Відомо, що нерецепторні тирозинкінази сімейства Згс надзвичайно регульовані у нормальних клітинах і при це. відсутності позаклітинних стимулів знаходяться у неактивній конформації. Однак, деякі члени сімейства Згс, оз наприклад, тирозинкіназа с-Згс, часто значно активована (у порівнянні з рівнями у нормальній клітині) при поширених злоякісних пухлинах у людини, таких як злоякісні пухлини шлунково-кишкового тракту, наприклад, о товстої кишки, злоякісні пухлини прямої кишки і шлунка (Сагімгтідні еї аіЇ., Ргос. Май. Асад. сі. О5БА, 1990, (Те) 20 87, 558-562 і Мао еї аЇ. Опсодепе, 1997, 15, 3083-3090) та раку молочної залози (Миїпизжату еї аї.,
Опсодепе, 1995, 11, 1801-1810). Нерецепторні тирозинкінази сімейства Згс також виявляються при інших с» поширених злоякісних пухлинах у людини, таких як недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ), включаючи аденокарциноми і плоскоклітинний рак легені (Магигепко еї аІ., Ейгореап дошигпа! ої Сапсег, 1992, 28, 372-7), рак сечового міхура (Раппіпуд еї аі., Сапсег Кезеагсі, 1992, 52, 1457-62), рак стравоходу (ЧапКомувзкі еї аї., 52 Си, 1992, 33, 1033-8), рак передміхурової залози, рак яєчника (М/іепег еї аї., Сіп. Сапсег Кезеагсі, 1999,
ГФ) 5, 2164-70) і рак підшлункової залози (І цї2 еї аіІ., Віоспет. і Віорпуз. Кев. Сотт., 1998, 243, 503-8). По мірі того, як на предмет вмісту нерецепторних тирозинкіназ сімейства 5гс досліджуються інші пухлинні тканини о людини, очікується, що буде встановлена їх широка поширеність.
Також відомо, що основна роль нерецепторної тирозинкінази с-5гс полягає у регуляції збирання комплексів бо фокальної адгезії шляхом взаємодії з рядом цитоплазматичних білків, включаючи, наприклад, кіназу фокальної адгезії та паксилін. Крім того, с-Зго зв'язується з сигнальними шляхами, що регулюють актиновий цитоскелет, який сприяє клітинній рухливості. Також нерецепторні тирозинкінази с-Згс, с-Хез і с-Руп грають важливу роль в інтегрин-опосередкованій передачі сигналу та у руйнуванні кадгерин-залежних міжклітинних контактів (Омепз еї аі!., МоїІесшаг Віооду ої (Ше СеїЇ, 2000, 11, 51-64 і КііпопоПег еї аІ,, ЕМВО доигпаЇї, 1999, 18, 2459-2471). бо Клітинна рухливість обов'язково необхідна для прогресування локалізованої пухлини у стадії дисемінації через кровотік, проростання інших клітин і початку росту пухлинних метастазів. Наприклад, прогресування пухлини товстого кишечнику від локалізованого до дисемінованого інвазивного метастатичного захворювання корелювало з активністю нерецепторної тирозинкінази с-бгс (Вгипіоп еї аЇ., Опсодепе, 1997, 14, 283-293,
Ріпспнат еї аї., ЕМВО /, 1998, 17, 81-92 і Мегреек еї аі!., Ехр. СеїЇ Кезеагсі, 1999, 248, 531-537).
Відповідно, стало зрозуміло, що інгібітор таких нерецепторних тирозинкіназ буде застосовний як селективний інгібітор рухливості пухлинних клітин і як селективний інгібітор дисемінації та інвазивності злоякісних клітин у ссавців, що приведе до інгібування росту метастазів пухлини. Зокрема, інгібітор таких нерецепторних тирозинкіназ буде застосовний як антиінвазивний засіб для застосування для стримування і/або 7/о лікування солідної пухлини.
Автори даного винаходу несподівано виявили, що певні хіназолінові похідні володіють потужною протипухлинною активністю. Не маючи на увазі що сполуки, описані у даному винаході, володіють фармакологічною активністю тільки за допомогою впливу на єдиний біологічний процес, вважається, що сполуки забезпечують протипухлинний ефект шляхом інгібування однієї або декількох нерецепторних 7/5 Ттирозин-специфічних протеїнкіназ, які залучені до процесу передачі сигналу, який приводить до інвазивності та міграційної здатності метастазуючих пухлинних клітин. Зокрема, вважається, що сполуки за даним винаходом надають протипухлинний ефект шляхом інгібування сімейства нерецепторних тирозинкіназ Згс, наприклад, шляхом інгібування однієї або декількох з с-5гс, с-Мев і с-Руп.
Також відомо, що нерецепторний тирозинкіназний фермент с-Згс бере участь у пригніченні резорбції кістки, го яка здійснюється остеокластами (Зогапо еї аї., СеїЇ, 1991, 64, 693-702; Воусе еї аї., У. Сііп. Іпмеві., 1992, 90, 1622-1627; Мопеда еї аї., 9). Сп. Іпмеві,, 1993, 91, 2791-2795 і Мівзрасп еї аїІ., Вопе, 1999, 24, 437-49). Інгібітор нерецепторної тирозинкінази с-Згс, таким чином, застосовний для профілактики і лікування захворювань кістки, таких як остеопороз, хвороба Педжета, метастази у кістку і пухлино-індукована гіперкальціємія. сч
Сполуки за даним винаходом також застосовні в інгібуванні клітинної проліферації, що не контролюється, яка має місце при різних незлоякісних захворюваннях, таких як запальні захворювання (наприклад, і) ревматоїдний артрит і запальні захворювання кишечнику), фібротичні захворювання (наприклад, цироз печінки і фіброз легені), гломерулонефрит, розсіяний склероз, псоріаз, реакції гіперчутливості шкіри, захворювання кровоносних судин (наприклад, атеросклероз і рестеноз), алергічна бронхіальна астма, інсулін-залежний с зо ЧУкровий діабет, діабетична ретинопатія та діабетична нефропатія.
Як правило, сполуки за даним винаходом володіють потужною інгібуючою активністю по відношенню до б» сімейства нерецепторних тирозинкіназ Згс, наприклад, за рахунок інгібування с-Згс і/або с-Мев, при тому, що Ге! вони володіють менш сильною інгібуючою активністю по відношенню до інших тирозинкіназних ферментів, таких як рецепторні тирозинкінази, наприклад, тирозинкіназа рецептора ЕСЕ і/або тирозинкіназа рецептора МЕСБР. Крім ме) з5 Того, певні сполуки за даним винаходом володіють істотно кращою активністю проти сімейства нерецепторних М тирозинкіназ бгс, наприклад, с-5гс і/або с-Мев, ніж проти тирозинкінази рецептора ЕСЕ або тирозинкінази рецептора МЕС. Такі сполуки володіють достатньою активністю проти сімейства нерецепторних тирозинкіназ
Згс, наприклад, с-Згс і/або с-Мевз, для того, щоб бути застосовними у кількості, достатній для інгібування, наприклад, с-5гс і/або с-Хев, демонструючи при цьому слабку активність проти тирозинкінази рецептора ЕСЕ « або тирозинкінази рецептора МЕСЕ. з с Відповідно до одного аспекту даний винахід відноситься до хіназолінових похідних формули І: и"? ї Е ей -і ані , 2) де т дорівнює 0, 1, 2 або 3; кожна група КЕ", яка може бути однаковою або різною, являє собою галоген, трифторметил, ціано, ізоціано, іш нітро, гідрокси, меркапто, аміно, форміл, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, (се) 20 (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенілокси, (2-6С)алкінілокси, (1-6С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкілсульфоніл, (1-6С)алкіламіно, ди-((1-6С)алкілі аміно, (1-6С)алкоксикарбоніл, с» М-(1-6С)алкілкарбамоїл, М,М-ди-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, (2-6С)алканоїлокси, (2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкіл-(2-6С)алканоїламіно, (3-6С)алкеноїламіно,
М-(1-6С)алкіл(3-6С)алкеноїламіно, (3-6С)алкіноїламіно, М-(1-6С)алкіл-(3-6С)алкіноїламіно,
М-(1-6С)алкілсульфамоїл, М,М-ди-К1-6С)алкіл|сульфамоїл, (1-6С)алкансульфоніламіно або
ГФ) ІМ-(1-6С)алкіл-(1-6С)алкансульфоніламіно, або групу формули: кю Ох! де Х" являє собою прямий зв'язок або вибраний з 0, 5, 50, 50 5, ЩЕ), СО, СН(ОКУ), СОМ), ЩАЗСО, во 502), ЩА)БО», ОС(В)», БС(К")» або М(В7)С(В")», де К" являє собою водень або (1-6С)алкіл, а 0 являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалісіл, (3-7С)циклоалкіл(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкеніл, (3-7С)циклоалкеніл(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, або (ВК ")т являє собою (1-3С)алкілендіокси, і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу у заміснику КЕ" необов'язково розділені бо шляхом введення у ланцюг групи, вибраної з О, 5, 50, 505, ЩЕ), СО, СН(ОВУ), СОМ(КУ), Ще)СО, 502М(Е),
М(8У)80», СН-СН і О-С, де 2? являє собою водень або (1-6С)алкіл, і де будь-яка з груп СН 5-СН- і НОС- у заміснику В необов'язково містить у кінцевому положенні СН2- або НО замісник, що являє собою галоген, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкоксикарбоніл, /М-(1-6С)алкілкарбамоїл, /- М,М-ди-К1-6С)алкіл| карбамоїл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл або ди-((1-6С)алкіл|Іаміно-(1-6С)алкіл або групу формули:
О7-Х2, де Х? являє собою прямий зв'язок або СО або М(В УСО, де КЗ являє собою водень або (1-6С3алкіл, а Є 1 являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де будь-яка з груп СН» або СН»з у заміснику КЕ! необов'язково містить у кожній з вказаних груп СН» або СНз один або декілька галогенових або (1-6С)алкільних замісників або замісник, що являє собою гідрокси, ціано, аміно, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкілсульфоніл, (1-6С)алкіламіно, ди-((1-6С)алкілі аміно, (1-6С)алкоксикарбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл,
М,М-ди-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, (2-6С)алканоїлокси, (2-6С)алканоїламіно, 19 М-(1-6С)алкіл(2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкілсульфамоїл, М,М-ди-К1-6С)алкіл|сульфамоїл, (1-6С)алкансульфоніламіно або М-(1-6С)алкіл-(1-6С)алкансульфоніламіно, або групу формули: -Х3-о5, де Х? являє собою прямий зв'язок або 0, 5, 50, 50 5, ЩЕ), СО, СН(ОВ 7), СОМ), ЩЕ 7СО, 502М(В 7,
МО», С(В 720, С(В 758 або ЩЕ )С(В 7», де ВК" являє собою водень або (1-6С)алкіл, а 05 являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкіл, (3-7С)циклоалкіл(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкеніл, (3-7С)циклоалкеніл-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де будь-яка арильна, гетероарильна або гетероциклільна група у заміснику В" необов'язково містить 1, 2 або
З замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою галоген, трифторметил, ціано, нітро, Га Ггідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенілокси, (2-6С)алкінілокси, (1-6С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкілсульфоніл, і9) (1-6С)алкіламіно, ди-((1-6С)алкіл|аміно, (1-6С)алкоксикарбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл,
М,М-д,и-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, (2-6С)алканоїлокси, (2-6С)алканоїламіно,
М-(1-6С)алкіл-(2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкілсульфамоїл, М,М-ди-(1-6С)алкіл|Ісульфамоїл, «о «1-6С)алкансульфоніламіно або М-(1-6С)алкіл(1-6С)алкансульфоніламіно, або групу формули: -Х7-к8, Ф де Х" являє собою прямий зв'язок або О або М(К У), де КЕ? являє собою водень або (1-6С)алкіл, а КЗ являє (о) собою галоген-(1-6С)алкіл, гідрокси-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкіл, ціано-(1-6С)алкіл, со аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(і-6С)алкіл, ди-(1-6С)алкіл|аміно(1-6С)алкіл, (2-6С)алканоїламіно-(1-6С)алкіл або (1-6С)алкоксикарбоніламіно-(1-6С)алкіл, або групу формули: - -Х5-95, де Х? являє собою прямий зв'язок або О, СО і М(В "У), де КЕ" являє собою водень або (1-6С)алкіл, і 06 являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, « який необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, вибрані з галогену, що ! | ! 1 ' | ші (1-6С)алкілу і (1-6С)алкокси, і де будь-яка гетероциклільна група у заміснику К' необов'язково містить 1 або 2 с оксо- або тіоксозамісника; :з» В? являє собою водень або (1-6С)алкіл;
ВЗ являє собою водень або (1-6С)алкіл; 7 являє собою являє собою прямий зв'язок або О, 5, 50, 50 5, ЩЕ"), СО, СН(ОВ"), СОМ(В"), ЩА СО, -І во"), ЩА" )ВО», оС(В 7)», ЗС(В 7)» або ЩА" )С(В "р, де К"! являє собою водень або (1-6С)алкіл;
Ге) 20! являє собою оарил, арил-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкіл, (3-7С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкеніл, (3-7С)циклоалкеніл-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або іш гетероцикліл-(1-6С)алкіл, або, коли 7 являє собою прямий зв'язок або О, С)! може являти собою (1-6С)алкіл, (се) 20 (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, галоген-(1-6С)алкіл, гідрокси-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкіл, ціано-(1-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно(і-6ЄС)алкіл, ди-(1-6С)алкіл|аміно-(1-6С)алкіл, с» (1-6С)алкілтіо-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкілсульфініл-(1-6С)алкіл або (1-6С)алкілсульфоніл-(1-6С)алкіл, і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу у групі С-2- необов'язково розділені шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної з О, 5, 50, 50 5, ЩА"), СО, СНІВ" СОМ), ЩА ЗСО, 5Оо.М(В 2), Щ(7)505, СНАСН і 0-С, де В"? являє собою водень або (1-6С)алкіл,
Ф, і де будь-яка з груп СН--СН- або НОС--С- у групі 2071-7- необов'язково містить у кінцевому положенні СНо- або ко НС-- замісник, що являє собою галоген, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкоксикарбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл,
М,М-ди-К1-6С)алкіл|карбамоїл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл або 60 0 ди-(1-6С)алкіліаміно-(1-6С)алкіл або групу формули:
О7-Хе., де Х? являє собою прямий зв'язок або СО або М(В 1УСО, де В "З являє собою водень або (1-6С) алкіл,а 07 являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, бо і де будь-яка з груп СН» або СНз у групі 271-7- необов'язково містить у кожній вказаній групі СН» або СНз один або декілька галогенових або (1-6С)алкільних замісників або замісник, що являє собою гідрокси, ціано, аміно, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкілсульфоніл, (1-6С)алкіламіно, ди-((1-6С)алкілі аміно, (1-6С)алкоксикарбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл,
М,М-ди-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, (2-6С)алканоїлокси, (2-6С)алканоїламіно,
М-(1-6С)алкіл(2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкілсульфамоїл, М,М-ди-К1-6С)алкіл|сульфамоїл, (1-6С)алкансульфоніламіно або М-(1-6С)алкіл-(1-6С)алкансульфоніламіно, або групу формули: -Х7-а8, де Х'" являє собою прямий зв'язок або О, 5, 50,50 5, М(8"), СО, СН(ОВ", СОМ), ЩО, то 50, "), ЩО», С(В"7ДО, С(В 355 або Щ(К)С(В)», де ВК"! являє собою водень або (1-6С)алкіл, а С 8 являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкіл, (3-7С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкеніл, (3-7С)циклоалкеніл-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де будь-яка з арильної, гетероарильної або гетероциклільної групи у групі 0 1-7- необов'язково містить 1, 2 або З замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою галоген, трифторметил, ціано, 19 нітро, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенілокси, (2-6С)алкінілокси, (1-6С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкілсульфоніл, (1-6С)алкіламіно, ди-((1-6С)алкіл|аміно, (1-6С)алкокси-карбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл,
М,М-ди-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, (2-6С)алканоїлокси, (2-6С)алканоїламіно,
М-(1-6С)алкіл-(2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкілсульфамоїл, М,М-ди-К1-6С)алкіл|сульфамоїл, (1-6С)алкансульфоніламіно або М-(1-6С)алкіл(1-6С)алкансульфоніламіно, або групу формули: -Х8-В5, де Х? являє собою прямий зв'язок або О або М(В У), де ВЕУ являє собою водень або (1-6С) алкіл, і В"? являє собою галоген-(1-6С)алкіл, гідрокси-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкіл, ціано-(1-6С)алкіл, сч аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(і-6С)алкіл або ди-((1-6С)алкілІаміно-(1-6С)алкіл, або групу формули: -Х9-о9, о) де Х? являє собою прямий зв'язок або О, СО або М(В 77), де В" являє собою водень або (1-6С)алкіл, а 9 являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, який необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або со різними, вибрані з галогену, (1-6С)алкілу і (1-6С)алкокси, і де будь-яка гетероциклільна група у групі О1-7- необов'язково містить 1 або 2 оксо- або тіоксозамісника; і Ф 02 являє собою арильну групу формули Іа: (о) ув ї- во їв де 0! являє собою галоген, трифторметил, ціано, нітро, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкіл, « (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенілокси, (2-6С)алкінілокси, (1-6С)алкілтіо, 40. (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкілсульфоніл, (1-6С)алкіламіно, ди-(1-6С)алкіл| аміно, (1-6С)алкоксикарбоніл, - с М-(1-6С)алкілкарбамоїл, М,М-ди-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, (2-6С)алканоїлокси, а (2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкіл-(2-6С)алканоїламіно, (3-6С)алкеноїламіно, "» М-(1-6С)алкіл(3-6С)алкеноїламіно, (3-6С)алкіноїламіно, М-(1-6С)алкіл-(3-6С)алкіноїламіно,
М-(1-6С)алкілсульфамоїл, М,М-ди-К1-6С)алкіл|сульфамоїл, (1-6С)алкансульфоніламіно або
М-(1-6С)алкіл-(1-6С)алкансульфоніламіно, або групу формули: -І -Х79.В/8, с де ХО являє собою прямий зв'язок або О або М(В "У), де ВК"? являє собою водень або (1-6С) алкіл, а В 15 являє собою галоген-(1-6С)алкіл, гідрокси-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкіл, ціано-(1-6С)алкіл, ік аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(і-6С)алкіл або ди-((1-6С)алкілІаміно-(1-6С)алкіл, або групу формули: о 50 -Х1-019, с де ХХ"! являє собою прямий зв'язок або О, 5, 50, 80 5, М(22, СО, СН(ОВ?У), СОМ), МЗС, 50.М(В29), МЩ(В20)805, С(Т?0)20, С(В?О)»5 або М(К22)С(В?0);, де ВО являє собою водень або (1-6С)алкіл, а 07 являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або дв Гетероцикліл-(1-6С)алкіл, який необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, вибрані з галогену, (1-6С)алкілу і (1-6С)алкокси, і будь-яка гетероциклільна група в 279 необов'язково іФ) містить 1 або 2 оксо- або тіоксозамісника, іме) і кожний з 22, 03, 7 і с, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, галоген, трифторметил, ціано, нітро, сгідрокси, аміно, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, (1-6С)алкокси, 60 («1-6С)алкіламіно або ди-((1-6С)алкіл|аміно, або с! і 02 разом утворюють групу формули -СНАСН-СН-СН-, -МАСН-СН-СН-, -СН-М-СН-СН-, -бн-Ссн-мМ-снН-, -СНАСнН-СН-М-, -М-СнН-М-СНн-, -СНАМ-СнНАМ-, -МАСнН-СНАМ-, -М-М-СНАсСН-, -СНАСН-М-М-, -бн-сн-о-, -0-сСнН-СН-, -СН-СН-5-, -5-СНАСН-, -СНО-СН.-О-, -0-СНо-СНо-, -СНо-СНо-5-, -5-СНо-СНо-, -0-сСн.о-о-, -0-СН.-СнНо-О-, -5-СНо-5-, -5-СН.-СНо-5-, -«СНАСН-МН-, -«МН-СН-СсН-, -СН.-СН2-МН-, -МН-СНо-СН-, б5 -М-СН-МН-, -МН-СНАМ-, -МН-СНо-МН-, -0-СНАМ-, -МАСН-О-, -5-СНАМ-, -М-СН-8-, -0О-СНО-МН-, -МН-СН»-О-, -5-СНО-МН-, -МН-СНо-5-, -0О-М-СН-, -СНАМ-О-, -5-М-СН-, -СНАМ-5-, -0О-МН-СН»о-, -СНО-МН-О-, -5-МН-СН»е-,
-бн.-Мн-5-, -МН-М-СнН-, -«СНеМ-МН-, -МН-МН-СН»о-, -СНо-МН-МН-, -М-М-МН- або -МН-ММ-, або 0! приймає одне з значень, визначених раніше, а 52 і 53 разом або 3 і 57 разом утворюють групу формули -«СНАСН-СН-АСН-, -МАСН-СН-СН-, -СНАМ-СнН-сСнН-, -«СНАСН-М-сСНн-, -СНАСН-СНАМ-, -МАСН-М-СН-, 85 -СНЕМ-СН-М-, -МеЕСН-СНАМ-, -М-М-СНеСН-, -СНАСН-МАМ-, -СН-СН-О-, -0-СнНАсСН-, -«СНАСН-5-, -5-СНе:СН-, -бн.-СсСн.-о-, -0-СНО-СНо, -СНо.-СНо-5-, -5-СНО-СНо-, -0О-СН»-О-, -0-СНо.-СНь-О-, -5-СНо-5-, -5-СНО-СНо-8-, -бСсн-сн-мн-, -мНн-СнН-снН-, -СН.-СНО-МН-, -МН-СНо-СНео-, -М-СН-МН-, -МН-СН.М-, -МН-СНо-МН-, -0-СнН-М-, -МАСнН-О-, -5-СН-М-, -М-СН-8-, -0О-СНО-МН-, -МН-СНо-О-, -5-СН.-МН-, -МН-СНо-5-, -0-М-СН-, -СНАМ-О-, -8-М-СН-, -«СНАМ-5-, -0О-МН-СНо-, -СНО-МН-О-, -5-МН-СН»-, -СНО-МН-5-, -МН-М-сСНн-, -«СНАМ-МН-, -МН-МН-СН»-, 70. -СНо-МН-МН-, -МА-М-МН- або -МН-М-М-, і 9- або 10--ленне біциклічне гетероарильне або гетероциклічне кільце, що утворюється при зв'язуванні 5 і
О2 разом, 02 і ОЗ разом або 3 і 57 разом, необов'язково містить у гетероарильній або гетероциклічній частині біциклічного кільця 1, 2 або З замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою галоген, трифторметил, ціано, нітро, сгідрокси, аміно, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, (1-6С)алкокси, 15. (1-6С)алкіламіно або ди-((1-6С)алкіл|іаміно, і будь-яке утворене таким чином біциклічне гетероциклічне кільце необов'язково містить 1 або 2 оксо- або тіоксогрупи; або їх фармацевтично прийнятної солі.
Відповідно до наступного аспекту даний винахід відноситься до хіназолінового похідного формули І, де кожний з т, В", 2, ВЗ і 02 приймає значення, визначені вище, і 7 являє собою прямий зв'язок або 0, 5, 50, 50 5, ЩЕ"), СО, СН(ОВ"), СОМ"), ЩАЗСО, 502,
МК )8Оо,, оОС(В")», 8С(В17)5 або ЩЕ )С(В 17)», де В"! являє собою водень або (1-6С)алкіл; і
СО! являє собою оарил, арил-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкіл, (3-7С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкеніл, (3-7С)циклоалкеніл-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або сч гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу у групі 0 7-7- необов'язково розділені о шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної з О, 5, 50, 50 5, Щ(В"7), СО, СН(ОВ У), СОМ(В У), ЩА СО, 5О.М(В 2), Щ(В7)505, СН-ОН і С-С, де В"? являє собою водень або (1-6С)алкіл, і де будь-яка з груп СН» або СНз у групі С2-7- необов'язково містить у кожній з вказаних груп СН» або СНуз Ше один або декілька галогенових або (1-6С)алкільних замісників або замісник, що являє собою гідрокси, ціано, Ге»! аміно, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкілсульфоніл, (1-6С)алкіл аміно, ди-((1-6С)алкілі аміно, (1-6С)алкокси-карбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл, Ме.
М,М-ди-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, (2-6С)алканоїлокси, (2-6С)алканоїламіно, «се
М-(1-6С)алкіл(2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкілсульфамоїл, М,М-ди-К1-6С)алкіл|сульфамоїл, (1-6С)алкансульфоніламіно або М-(1-6С)алкіл-(1-6С)алкансульфоніламіно, або групу формули: - -Х7-о8, де Х'/ являє собою прямий зв'язок або О, 5, 50, 50 5, М(В"), СО, СН(ОВ"), СОМ"), ЩО, 5О.МЩ(В 7), Щ(В)80», С(В0, (В) або Щ(В"И)С(В)», де ВК"! являє собою водень або (1-6С)алкіл, а С 8 « являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкіл, (3-7С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкеніл, шщ с (3-7С)циклоалкеніл-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, ц і де будь-яка арильна, гетероарильна або гетероциклільна група у групі О1-7-необов'язково містить 1, 2 або "» З замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою галоген, трифторметил, ціано, нітро, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенілокси, (2-6С)алкінілокси, (1-6С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкілсульфоніл, -І (1-6С)алкіламіно, ди-((1-6С)алкіл|аміно, (1-6С)алкоксикарбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл,
М,М-ди-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, (2-6С)алканоїлокси, (2-6С)алканоїламіно, о М-(1-6С)алкіл-(2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкілсульфамоїл, М,М-ди-К1-6С)алкіл|Ісульфамоїно, (Се) (1-6С)алкансульфоніламіно або М-(1-6С)алкіл(1-6С)алкансульфоніламіно, або групу формули: со -Х8-В 5, де ХУ являє собою прямий зв'язок або О або М(ВК З), де КЗ? являє собою водень або (1-6С)алкіл, а В"? являє сю собою галоген-(1-6С)алкіл, гідрокси-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкіл, ціано-(1-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл або ди-((1-6С)алкілІаміно-(1-6С)алкіл, або групу формули: -Х9-о, де Х? являє собою прямий зв'язок або О, СО або М(В 77), де В!" являє собою водень або (1-6С) алкіл, а 9
ГФ) являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або т гетероцикліл-(1-6С)алкіл, який необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, вибрані з галогену, (1-6С)алкілу і (1-6С)алкокси, во і де будь-яка гетероциклільна група у групі С 1-7- необов'язково містить 1 або 2 оксо- або тіоксозамісника.
Відповідно до наступного аспекту даний винахід відноситься до хіназолінового похідного формули І, де кожний з т, В", 22, ВЗ і 02 приймає будь-яке з значень, визначених вище, і 7 являє собою О, 5, 50, 505, ЩЕ"), СО, СН(ОК"), СОМ"), ЩА ЗСО, 502, Ще 350», ОС(К 1», 587)» або ЩА" )С(В 7)», де ЕК"! являє собою водень або (1-6С)алкіл; і 65 о! являє собою (3-7С)циклоалкіл, (3-7С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкеніл, (3-7С)циклоалкеніл-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл,
і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу у групі С)1-7- необов'язково розділені шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної з О, 5, 50, 50 5, Щ(В"7), СО, СН(ОВ У), СОМ(В У), ЩА СО, 5Оо.М(В 2), Щ(7)50»5, СН-СН і С- С, де В"? являє собою водень або (1-6С)алкіл, 2 і де будь-яка група СН» або СН» у групі 01-7- необов'язково містить у кожній вказаній групі СНо або СНУ один або декілька галогенових або (1-6С)алкільних замісників і замісник, що являє собою гідрокси, ціано, аміно, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкілсульфоніл, (1-6С)алкіламіно, ди-((1-6С)алкіл|аміно, (1-6С)алкоксикарбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл,
М,М-ди-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, (2-6С)алканоїлокси, (2-6С)алканоїламіно,
М-(1-6С)алкіл(2-6С)алканоїламіно, М(1-6С)алкілсульфамоїл, М,М-ди-К1-6С)алкіл|Ісульфамоїл, (1-6С)алкансульфоніламіно або М-(1-6С)алкіл-«1-6С)алкансульфоніламіно, або групу формули: -Х7-о8, де Х'/ являє собою прямий зв'язок або О, 5, 50, 50 5, М(В"), СО, СН(ОВ"), СОМ"), ЩО, 75 ЗОВ"), Щ(В")805, С(В"ДО, С(В")У8 або МЩ(В7)С(В У)», де ВК"! являє собою водень або (1-6С)алкіл, а С) являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкіл, (3-7С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкеніл, (3-7С)циклоалкеніл-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де будь-яка гетероциклільна група у групі 0 1-7- необов'язково містить 1, 2 або З замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою галоген, трифторметил, ціано, нітро, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенілокси, (2-6С)алкінілокси, (1-6С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкілсульфоніл, (1-6С)алкіламіно, ди-((1-6С)алкіл|аміно, (1-6С)алкоксикарбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл, М,М-ди-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, (2-6С)алканоїлокси, (2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкіл-(2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкілсульфамоїл,
М,Мм-ди-К1-6С)алкіл|Ісульфамоїл, (1-6С)алкансульфоніламіно або М-(1-6С)алкіл-(1-6С)алкансульфоніламіно, або СМ групу формули: ру х мкВ о де Х? являє собою прямий зв'язок або О або М(В 75), де КЗ являє собою водень або (1-6С) алкіл, а В 75 являє собою галоген-(1-6С)алкіл, гідрокси-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкіл, ціано-(1-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл або ди-((1-6С)алкілІаміно-(1-6С)алкіл, або групу формули: о -Х9-О9, (є) де Х? являє собою прямий зв'язок або О, СО або М(В 77), де В" являє собою Ф водень або (1-6С)алкіл, а 09 являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, який необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути со з5 однаковими або різними, вибрані з галогену, (1-6С)алкілу і (1-6С)алкокси, і де будь-яка гетероциклільна група їч- у групі 01-72- необов'язково містить 1 або 2 оксо- або тіоксозамісника.
Відповідно до наступного аспекту даний винахід відноситься до хіназолінового похідного формули І:
Ше Шк жк « ; з - Твен І ,» де т являє собою 0, 1, 2 або 3; кожна група КЕ", яка може бути однаковою або різною, являє собою галоген, трифторметил, ціано, ізоціано, нітро, гідрокси, меркапто, аміно, форміл, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, - (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенілокси, (2-6С)алкінілокси, (1-6С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфініл, о (1-6С)алкілсульфоніл, (1-6С)алкіламіно, ди-((1-6С)алкіл|аміно, (1-6С)алкокси-карбоніл,
М-(1-6С)алкілкарбамоїл, М,М-ди-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, (2-6С)алканоїлокси, іс), (2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкіл-(2-6С)алканоїламіно, (3-6С)алкеноїламіно, о 20 М-(1-6С)алкіл(3-бЄС)алкеноїламіно, (3-6С)алкіноїламіно, М-(1-6С)алкіл-(3-6С)алкіноїламіно,
М-(1-6С)алкілсульфамоїл, М,М-ди-К1-6С)алкіл|сульфамоїл, (1-6С)алкансульфоніламіно або с» ІМ-(1-6С)алкіл-(1-6С)алкансульфоніламіно, або групу формули: ах, де Х' являє собою прямий зв'язок або О, 5, 50, 50 5, ЩЕ), СО, СН(ІОКУ), СОМ), ЩеЕОСО, 502М(В), м(ВЗ505, ОС)», ЗС(ВЗ» або ЩМАС(В)», де В" являє собою водень або (1-6С)алкіл, а ОЗ являє собою арил,
ГФ) арил-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкіл, (3-7С)циклоалкіл(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкеніл, 7 (3-7С)циклоалкеніл-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, або (КЕ )тпт являє собою (1-3С)алкілендіокси, во і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу у заміснику КЕ" необов'язково розділені шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної з О, 5, 50, 50 5, МКУ), СО, СН(ОКУ), СОМ), ЩО,
ЗОМ(К5), Щ85)80», СН-СН і С-С, де КЕ? являє собою водень або (1-6С)алкіл, і де будь-яка з груп СНо-СН- або НОС--С- у заміснику К" необов'язково містить у кінцевому положенні СНо- або НС- замісник, що являє собою сгалоген, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкоксикарбоніл, бо М-(1-6С)алкілкарбамоїл, / М,М-ди-(1-6С)алкіл|карбамоїл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл../С/ і ди-І(1-6С)алкілІаміно-(1-6С)алкіл або групу формули: а-х2., де Х? являє собою прямий зв'язок або СО або М(В СО, де КЗ являє собою водень або (1-6С)алкіл, а 07 являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де будь-яка з груп СН» або СНз у заміснику К' необов'язково містить у кожній вказаній групі СНо або СНуз один або декілька галогенових або (1-6С)алкільних замісників або замісник, що являє собою гідрокси, ціано, аміно, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкілсульфоніл, 70. (1-6С)алкіламіно, ди-((1-6С)алкіл|аміно, (1-6С)алкоксикарбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл,
М,М-ди-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, (2-6С)алканоїлокси, (2-6С)алканоїламіно,
М-(1-6С)алкіл(2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкілсульфамоїл, М,М-ди-К1-6С)алкіл|сульфамоїл, (1-6С)алкансульфоніламіно або М-(1-6С)алкіл-(1-6С)алкансульфоніламіно, або групу формули: -Х3-О5, де ХЗ являє собою прямий зв'язок або О, 5, 50, 50 5, ЩЕ, СО, СН(ІОК 7), СОМ, ЩЕ СО, 502М(В 7,
М(В 780», С(В 750, С( 755 і ЩА С(В 7», де ВК" являє собою водень або (1-6С)алкіл, а 09 являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкіл, (3-7С)циклоалкіл(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкеніл, (3-7С)циклоалкеніл-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де будь-яка арильна, гетероарильна або гетероциклільна група у заміснику К необов'язково містить 1, 2 або 3 замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою галоген, трифторметил, ціано, нітро, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенілокси, (2-6С)алкінілокси, (1-6С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкілсульфоніл, (1-6С)алкіламіно, ди-((1-6С)алкіл|аміно, (1-6С)алкоксикарбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл,
М,М-ди-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, (2-6С)алканоїлокси, (2-6С)алканоїламіно, сч
М-(1-6С)алкіл-(2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкілсульфамоїл, М,М-ди-(1-6С)алкіл|ісульфамоїл, (3 (1-6С)алкансульфоніламіно і М-(1-6С)алкіл(1-6С)алкансульфоніламіно, або групу формули: -Х7-к8, де Х" являє собою прямий зв'язок або О або М(К У), де КЕ? являє собою водень або (1-6С)алкіл, а КЗ являє со зо собою галоген-(1-6С)алкіл, гідрокси-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкіл, ціано-(1-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл, ди-(1-6С)алкіл|аміно(1-6С)алкіл, Ме (2-6С)алканоїламіно-(1-6С)алкіл або (1-6С)алкоксикарбоніламіно-(1-6С)алкіл, або групу формули: Ге! -Х95-95, де Х? являє собою прямий зв'язок або О або М(ВК У), де КО являє собою водень або (1-6С)алкіл, а 06 являє о собою арил, арил-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, їж. який необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою галоген, (1-6С)алкіл і (1-6С)алкокси, і де будь-яка гетероциклільна група у заміснику В необов'язково містить 1 або 2 оксо- або тіоксозамісника; «
В? являє собою водень або (1-6С)алкіл;
ВЗ являє собою водень або (1-6С)алкіл; не) с 7 являє собою прямий зв'язок або 0, 5, 50, 50 5, ЩЕ"), СО, СН(ОВ"), СОМ"), ЩАЗСО, 502, з М(к38о,, оС(В)», 8С(В 7)» або ЩА" С(В 17)», де В"! являє собою водень або (1-6С)алкіл;
СО! являє собою оарил, арил-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкіл, (3-7С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкеніл, (3-7С)циклоалкеніл-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або -І гетероцикліл-(1-6С)алкіл, або, коли 7 являє собою прямий зв'язок або О, С)! може являти собою (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, галоген-(1-6С)алкіл, гідрокси-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкіл, о ціано-(1-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно(1-6С)алкіл, ди-(1-6С)алкіл|аміно-(1-6С)алкіл, (Се) (1-6С)алкілтіо-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкілсульфініл-(1-6С)алкіл або (1-6С)алкілсульфоніл-(1-6С)алкіл, с 50 і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу у групі С) 1-7- необов'язково розділені шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної з О, 5, 50, 50 5, ЩА"), СО, СНІВ" СОМ), ЩА ЗСО, с» 5Оо.М(В 2), Щ(7)505, СН-СН і С-С, де К"? являє собою водень або (1-6С)алкіл, і де будь-яка з груп СН--СН- або НОС--С- у групі 2071-7- необов'язково містить у кінцевому положенні СНо- або
НС-- замісник, що являє собою галоген, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкоксикарбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл,
М,М-ди-(1-6С)алкіл|карбамоїл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл або (Ф) ди-МК1-6С)алкілІаміно-(1-6С)алкіл або групу формули: хо) ах, де Х? являє собою прямий зв'язок або СО або М(В 1УСО, де В "З являє собою водень або (1-6С) алкіл,а 07 60 являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де будь-яка з груп СН» або СНз у групі 271-7- необов'язково містить у кожній вказаній групі СН» або СНз один або декілька галогенових або (1-6С)алкільних замісників або замісник, що являє собою гідрокси, ціано, аміно, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкіл-сульфоніл, 65 (1-6С)алкіламіно, ди-К1-6С)алкіл|аміно, (1-6С)алкоксикарбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл,
М,М-ди-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, (2-6С)алканоїлокси, (2-6С)алканоїламіно,
М-(1-6С)алкіл(2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкілсульфамоїл, М,М-ди-К1-6С)алкіл|Ісульфамоїл, (1-6С)алкансульфоніламіно і М-(1-6С)алкіл-(1-6С)алкансульфоніламіно, або групу формули: -Х7-а8, де Х'" являє собою прямий зв'язок або О, 5, 50,50 5, М(8"), СО, СН(ОВ", СОМ), ЩО,
О.М), ЩО, С(В7Д0, С(В "7355 або МК" ")С(В 7)», де ВК"! являє собою водень або (1-6С)алкіл, а С 8 являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкіл, (3-7С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкеніл, (3-7С)циклоалкеніл-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де будь-яка арильна, гетероарильна або гетероциклільна група у групі О1-7-необов'язково містить 1, 2 або з замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою галоген, трифторметил, ціано, нітро, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенілокси, (2-6С)алкінілокси, (1-6С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкілсульфоніл, (1-6С)алкіламіно, ди-((1-6С)алкіл|аміно, (1-6С)алкоксикарбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл,
М,М-ди-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, (2-6С)алканоїлокси, (2-6С)алканоїламіно, 19 М-(1-6С)алкіл-(2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкілсульфамоїл, М,М-ди-К1-6С)алкіл|сульфамоїл, (1-6С)алкансульфоніламіно або М-(1-6С)алкіл(1-6С)алкансульфоніламіно, або групу формули: -Х8-В5, де ХУ являє собою прямий зв'язок або О або М(В 79), де К"5 являє собою водень або (1-6С) алкіл, а В 19 ор являє собою галоген-(1-6С)алкіл, гідрокси-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкіл, ціано-(1-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл або ди-((1-6С)алкілІаміно-(1-6С)алкіл, або групу формули: -Х9-о9, де Х? являє собою прямий зв'язок або О або М(В 7), де ВЕ" являє собою водень або (1-6С)алкіл, а У являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, су який необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, вибрані з галогену, (1-6С)алкілу і (1-6С)алкокси, і9) і де будь-яка гетероциклільна група у групі О1-7- необов'язково містить 1 або 2 оксо- або тіоксозамісника; і 02 являє собою арильну групу формули Іа:
Щ ве Ф їв їв де С являє собою галоген, трифторметил, ціано, нітро, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкіл, і. (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенілокси, (2-6С)алкінілокси, (1-6С)алкілтіо, ча (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкілсульфоніл, (1-6С)алкіламіно, ди-(1-6С)алкіл| аміно, (1-6С)алкокси-карбоніл,
М-(1-6С)алкілкарбамоїл, М,М-ди-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, (2-6С)алканоїлокси, (2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкіл-(2-6С)алканоїламіно, (3-6С)алкеноїламіно, «
М-(1-6С)алкіл(3-6С)алкеноїламіно, (3-6С)алкіноїламіно, М-(1-6С)алкіл-(3-6С)алкіноїламіно, 40. М-(1-6С)алкілсульфамоїл, М,М-ди-К1-6С)алкіл|сульфамоїл, (1-6С)алкансульфоніламіно або ЩО с ІМ-(1-6С)алкіл-(1-6С)алкансульфоніламіно, або групу формули: ц -Х70-дВ8, -» де Х"О являє собою прямий зв'язок або О або М(В. "У), де КО являє собою водень або (1-6С) алкіл, а В 78 являє собою галоген-(1-6С)алкіл, гідрокси-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкіл, ціано-(1-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл або ди-(1-6С)алкілІаміно-(1-6С)алкіл, або групу формули: -і -Х.дДо,
Га де Х"" являє собою прямий зв'язок або О, 5, ЗО, 80 2, ЩЕ), СО, СН(ОВ), СОМ), ЩО, со ООМ(29), М(т29)805, С(В29,О, С(К29),5 і М(В?0)С(В20);, де КО являє собою водень або (1-6С)алкіл, а С 79 5р являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або іс), гетероцикліл-(1-6С)алкіл, який необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або 4) різними, вибрані з галогену, (1-6С)алкілу і (1-6С)алкокси, і будь-яка гетероциклільна група в 279 необов'язково містить 1 або 2 оксо- або тіоксозамісника, і кожний з 22, 03, 7 і с, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, галоген, 5ь трифторметил, ціано, нітро, гсгідрокси, аміно, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкіламіно і ди-(1-6С)алкіл|аміно, о або с! і 02 разом утворюють групу формули -СНАСН-СН-СН-, -МАСН-СН-СН-, -СН-М-СН-СН-, іме) -бн-Ссн-мМ-снН-, -СНАСнН-СН-М-, -М-СнН-М-СНн-, -СНАМ-СнНАМ-, -МАСнН-СНАМ-, -М-М-СНАсСН-, -СНАСН-М-М-, -бнН-СнН-О-, -0-СН-СН-, -СН-СН-5-, -5-СНАСН-, СнНо-СН.-О-, -0-СНО-СНо, -СНо-СНо-5-, -5-СНо-СНе-, бо -0-СнН.-О-, -0-СН.-СН-О-, -5-СНО-5-5, -5-СН.-СНо-5-, -СНАСН-МН-, -МН-СН-СН-, -СН.-СНо-МН-, -МН-СнНо-Сно-, -МАСНн-МнН-, -МН-СнН.мМ-, -МН-СНо-МН-, -0О-СнНАМ-, -М-СН-О-, -5-СНАМ-, -МАСН-5-, -0О-СНО-МН-, -МН-СНо»-О-, -5-СНо-МН-, -МН-СНьо-5-, -0О-М-СН-, -СН-М-О-, -5-М-СН-, -СНАМ-5-, -0О-МН-СНое-, -СНо-МН-О-, -5-МН-СН»-, -«СНо-МнН-5-, -«МН-МеСн-, -«СНеМ-МН-, -МН-МН-СН»о-, -СНо-МН-МНн-, -М-М-МН- або -МН-ММ-, або 5! приймає одне з значень, визначених вище, а 52 і 33 разом або 3 і 57 разом утворюють групу б5 формули -«СНАСН-СН-АСН-, -МАСН-СН-АСН-, -«СНАМ-СнН-СсН-, -СНАСнН-М-сСнН-, -«СНАСН-СН-М-, -МАСН-М-СН.-, -бн-М-сн-мМ-, -МАСнН-СнНАмМ-, -М-М-СнНАСН-, -СНАСН-М-М-, -СНАСН-О-, -0-СНАСН, -СНАСН-5, -5-СН-АСН.У,
-бн.-СсСн.-о-, -0-СНо-СНо, -СНо-СНо-5- -5-СНО-СНо-, -0О-СНо-О-, -0О-СНо-СНь-О-, -5-СНо-5-, -5-СНо-СНо-5-, -бн-сн-МмнН-, МнН-снН-снН-, -СнН.-СНО-МН-, -МН-СНо-СНо-, -МАСН-МН-, -МН-СнН.М-, -МН-СНо-МН-, -0-СН.М-, -МАСнН-О-, -5-СНАМ-, -М-СН-5-, -0О-СНО-МН-, -МН-СН.-О-, -5-СНО-МН-, -МН-СНо-5-, -0О-М-СН-, -СНАМ-О-, йо ТЗ-МАСН-, «СНАМ-5-, «О-МНАСНО-, -СНо-МН-О-, -8-МН-СН»-, «СНо-МН--, -«МНАМАсН-, -СН-АМ-МН-, «-МНАМНАСН»-, -Єн.-Ммн-Мн-, -МАМ-МН- або -МН-ММ-, і 9- або 10--ленне біциклічне гетероарильне або гетероциклічне кільце, утворене шляхом зв'язування разом
С її 02, разом 02 і 3 або разом ОЗ і 07, необов'язково містить у гетероарильній або гетероциклічній частині біциклічного кільця 1, 2 або З замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою галоген, 70 трифторметил, ціано, нітро, гсгідрокси, аміно, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкіламіно і ди-К1-6С)алкіліаміно, і будь-яке утворене таким чином біциклічне гетероциклічне кільце необов'язково містить 1 або 2 оксо- або тіоксогрупи; або до його фармацевтично прийнятної солі.
Відповідно до наступного аспекту даний винахід відноситься до хіназолінового похідного формули !, де 75 Кожний з т, В", Е2, ВЗ і 02 приймає будь-яке з значень, визначених вище, і 7 являє собою прямий зв'язок або О, 5, 50, 80 5, ЩЕ"), СО, СН(ОК"), СОМ"), ЩА )СО, 802М(В 1,
МК )8Оо,, оОС(В")», 8С(В17)5 або ЩЕ )С(В 17)», де В"! являє собою водень або (1-6С)алкіл; і
СО! являє собою оарил, арил-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкіл, (3-7С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкеніл, (3-7С)циклоалкеніл-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу у групі С) 1-7- необов'язково розділені шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної з О, 5, ЗО, 505, МЩВУ), СО, СН(ОВ"У), СОМ(В"У), Ще ЗО, 502М(В72), (В 73505, СН-СН і С--С, де КБ"? являє собою водень або (1-6С)алкіл, сч і де будь-яка з груп СН» або СНз у групі 271-7- необов'язково містить у кожній вказаній групі СН» або СНз (5) один або декілька галогенових або (1-6С)алкільних замісників або замісник, що являє собою гідрокси, ціано, аміно, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкілсульфоніл, (1-6С)алкіламіно, ди-((1-6С)алкілі аміно, (1-6С)алкоксикарбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл,
М,М-ди-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, (2-6С)алканоїлокси, (2-6С)алканоїламіно, С
М-(1-6С)алкіл(2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкілсульфамоїл, М,М-ди-К1-6С)алкіл|сульфамоїл, Ф (1-6С)алкансульфоніламіно або М-(1-6С)алкіл-(1-6С)алкансульфоніламіно, або групу формули: -Х7-О8, (є) де Х'" являє собою прямий зв'язок або О, 5, 50,50 5, М(8"), СО, СН(ОВ", СОМ), ЩО, со
О.М), ЩО, С(В7Д0, С(В "7355 або МК" ")С(В 7)», де ВК"! являє собою водень або (1-6С)алкіл, а С 8 являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкіл, (3-7С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкеніл, ї- (3-7С)циклоалкеніл-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де будь-яка арильна, гетероарильна або гетероциклільна група у групі О-7-необов'язково містить 1, 2 або
З замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою галоген, трифторметил, ціано, нітро, « 20 гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, (1-6С)алкокси, 73 с (2-6С)алкенілокси, (2-6С)алкінілокси, (1-6С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкілсульфоніл, (1-6С)алкіламіно, ди-((1-6С)алкіл|аміно, (1-6С)алкоксикарбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл, ; т М,М-ди-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, (2-6С)алканоїлокси, (2-6С)алканоїламіно,
М-(1-6С)алкіл-(2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкілсульфамоїл, М,М-ди-К1-6С)алкіл|сульфамоїл, (1-6С)алкансульфоніламіно або М-(1-6С)алкіл(1-6С)алкансульфоніламіно, або групу формули: -1 -Х8-В75, де ХУ являє собою прямий зв'язок або О або М(ВК З), де КЗ? являє собою водень або (1-6С)алкіл, а В"? являє о собою галоген-(1-6С)алкіл, гідрокси-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкіл, ціано-(1-6С)алкіл, (Се) аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл або ди-((1-6С)алкілІаміно-(1-6С)алкіл, або групу формули: со -Х9-О9, де Х? являє собою прямий зв'язок або О або М(К 77), де ЕК" являє собою водень або (1-6С)алкіл, а 0? являє сю собою арил, арил-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, який необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, вибраних з галогену, (1-6С)алкілу і (1-6С)алкокси, і де будь-яка гетероциклільна група у групі С -7-необов'язково містить 1 або 2 22 оксо- або тіоксозамісника.
Ф! Відповідно до наступного аспекту даний винахід відноситься до хіназолінового похідного формули І, де юю кожний з т, В", 22, ВЗ і 02 приймає будь-яке з значень, визначених вище, і 7 являє собою О, 5, 50, 505, ЩЕ"), СО, СН(ОВ"), СОМ), ще ЗСсО, 802М(В7, ще 38505, ОС(В 1», во 5С(87)» або ЩЕ" )С(В 77)», де В"! являє собою водень або (1-6С)алкіл; і о! являє собою (3-7С)циклоалкіл, (3-7С)циклоалкіл- (1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкеніл, (3-7С)циклоалкеніл-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу у групі С) 1-7- необов'язково розділені шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної з О, 5, 50, 50 5, ЩА"), СО, СНІВ" СОМ), ЩА ЗСО, б5 ОВ), Щ(В2)50,, СНА-СН і С-С, де КВ"? являє собою водень або (1-6С)алкіл,
і де будь-яка з груп СН» або СНз у групі С01-7- необов'язково містить у кожній вказаній групі СН» або СНуз один або декілька галогенових або (1-6С)алкільних замісників або замісник, що являє собою гідрокси, ціано, аміно, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкілсульфоніл, («1-6С)алкіламіно, ди-((1-6С)алкіл|аміно, (1-6С)алкоксикарбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл,
М,М-ди-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, (2-6С)алканоїлокси, (2-6С)алканоїламіно,
М-(1-6С)алкіл(2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкілсульфамоїл, М,М-ди-К1-6С)алкіл|Ісульфамоїл, (1-6С)алкансульфоніламіно або М-(1-6С)алкіл-«1-6С)алкансульфоніламіно, або групу формули: -Х7-а8, 70 де Х'" являє собою прямий зв'язок або О, 5, 50,50 5, М(8"), СО, СН(ОВ", СОМ), ЩО,
О.М), ЩО, С(В7Д0, С(В "7355 або МК" ")С(В 7)», де ВК"! являє собою водень або (1-6С)алкіл, а С 8 являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкіл, (3-7С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкеніл, (3-7С)циклоалкеніл-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де будь-яка гетероциклільна група у групі 0 1-7- необов'язково містить 1, 2 або З замісника, які можуть т5 бути однаковими або різними, що являють собою галоген, трифторметил, ціано, нітро, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенілокси, (2-6С)алкінілокси, (1-6С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкілсульфоніл, (1-6С)алкіламіно, ди-((1-6С)алкіл|аміно, (1-6С)алкоксикарбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл, М,М-ди-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, (2-6С)алканоїлокси, (2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкіл-(2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкілсульфамоїл,
М,М-ди-(1-6С)(алкіл|Ісульфамоїл, (1-6С)алкансульфоніламіно або М-(1-6С)алкіл-(1-6С)алкансульфоніламіно, або групу формули: -Х8-В5, де Х? являє собою прямий зв'язок або О або М(В 75), де КЗ являє собою водень або (1-6С) алкіл, а В 75 сч ов ЯВЛЯЄ собою галоген-(1-6С)алкіл, гідрокси-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкіл, ціано-(1-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл або ди-((1-6С)алкілІаміно-(1-6С)алкіл, або групу формули: і) -Х9-О8, де Х? являє собою прямий зв'язок або О або М(В 7), де ВЕ" являє собою водень або (1-6С)алкіл, а У являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алікіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, «9 який необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою галоген, (1-6С)алкіл і (1-6С)алкокси, Ф і де будь-яка гетероциклільна група у групі О1-7- необов'язково містить 1 або 2 оксо- або тіоксозамісника. (22)
Для цілей даного опису родовий термін "алкіл" включає в себе як нерозгалужені, так і розгалужені алкільні со групи, такі як пропіл, ізопропіл і трет-бутил, і (3-7С)циклоалкільні групи, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Однак, посилання на окремі алкільні групи, такі як "пропіл", і - відносяться конкретно до нерозгалуженого різновиду, посилання на окремі розгалужені алкільні групи, такі як "Ізопропіл", відносяться конкретно тільки до розгалуженого різновиду, а посилання на окремі циклоалкільні групи, такі як "циклопентил", конкретно відносяться тільки до 5--ленного кільця. Аналогічні умовні позначення « застосовні і до інших родових термінів, наприклад, (1-6С)алкокси включає в себе метокси, етокси, циклопропілокси і циклопентилокси, (1-6С)алкіламіно включає в себе метиламіно, етиламіно, циклобутиламіно і т с циклогексиламіно, і ди-(1-6Салкіл)Іаміно включає в себе диметиламіно, діетиламіно, М-циклобутил-М-метиламіно ч ії М-циклогексил-М-етиламіно. » Потрібно враховувати, що оскільки певні сполуки формули І, визначені вище, можуть існувати в оптично активній або рацемічній формах завдяки присутності одного або декількох асиметричних атомів вуглецю, даний винахід включає у свій об'єм будь-яку таку оптично активну або рацемічну форму, яка володіє активністю, що - обговорювалася вище. Синтез оптично активних форм може бути здійснений відповідно до стандартних методик о з області органічної хімії, добре відомих у даній області, наприклад, шляхом синтезу з оптично активних вихідних речовин або шляхом розділення рацемічної форми. Аналогічно, активність, що обговорювалася вище, іс) може бути оцінена відповідно до стандартних лабораторних методик, описаних нижче. о 20 Відповідні значення для родових радикалів, згаданих вище, включають в себе приведені нижче.
Відповідне значення для будь-якої з груп'"С" (07, 233-279), коли вона являє собою арил, або арильна група у с» групі "с" являє собою, наприклад, феніл або нафтил, переважно феніл.
Відповідне значення для будь-якої з груп С" (07, 233-279), коли вона являє собою (3-7С)циклоалкіл, або (3-7С)циклоалкільна група у групі "0 являє собою, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або біцикло|2.2.1)гептил, а відповідне значення для будь-якої з груп "С" (07, 23-05,
ГФ) коли вона являє собою (3-7С)циклоалкеніл, або (3-7С)циклоалкенільна група у групі "С" являє собою, наприклад, 7 циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл або циклогептеніл.
Відповідне значення для будь-якої з груп "С (007, 033-079), коли вона являє собою гетероарил, або бр Гетероарильна група у групі "о являє собою, наприклад, ароматичне 5- або б--ленне моноциклічне кільце або 9- або 10--ленне біциклічне кільце, що містить до п'яти гетероатомів у циклі, вибраних з кисню, азоту і сірки, наприклад фурил, ппіроліл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, 1,3,5-триазеніл, бензофураніл, індоліл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензимідазоліл, бензотіазоліл, індазоліл, 65 бензофуразаніл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксалініл, цинолініл або нафтиридиніл.
Відповідне значення для будь-якої з груп "С (0007, 03-03, коли вона являє собою гетероцикліл, або гетероциклільна група у групі "0 являє собою, наприклад, неароматичне насичене або частково насичене 3-10--ленне моноциклічне або біциклічне кільце, що містить до п'яти гетероатомів у циклі, вибраних з кисню, азоту і сірки, наприклад, оксираніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, оксепаніл, піролініл, піролідиніл, морфолініл, тетрагідро-1,4-тіазиніл, 1,1-діоксотетрагідро-1,4-тіазиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, дигідропіридиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіримідиніл або тетрагідропіримідиніл, переважно, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піролідиніл, морфолініл, 1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазиніл, піперидиніл або піперазиніл, більш переважно, тетрагідрофуран-З-іл, тетрагідропіран-4-іл, піролідин-З-іл, морфоліно, 1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл, піперидино, 70 піперидин-4-іл або піперазин-1-іл. Відповідне значення для такої групи, яка містить 1 або 2 оксо- або тіоксозамісника, являє собою, наприклад, 2-оксопіролідиніл, 2-тіоксопіролідиніл, 2-оксоімідазолідиніл, 2-тіоксо-імідазолідиніл, 2-оксопіперидиніл, 2,5-діоксопіролідиніл, 2,5-діоксоімідазолідиніл або 2,6-діоксопіперидиніл.
Відповідне значення для групи "С, коли вона являє собою гетероарил-(1-6С)алкіл, наприклад, являє собою /5 Гетероарилметил, 2-гетероарилетил і З-гетероарилпропіл. Даний винахід охоплює відповідні придатні значення для груп "9, коли, наприклад, замість гетероарил-(1-6С)алкільної групи, присутня арил-(1-6С)алкільна, (3-7С)циклоалкіл-(1-6С)алкільна, (3-7С)циклоалкеніл-(1-6С)алкільна або гетероцикліл-(1-6С)алкільна група.
Відповідні значення для будь-яких груп В (В 7-29) або для різних груп у заміснику К' або для З! або для різних груп у С" або для будь-яких груп С" (0 2-05) в 22 або для різних груп у 02 або для 0! або для різних груп у СО" або для різних груп у групі О01-7- включають в себе: для галогену: фтор, хлор, бром і йод; для (1-6С)алкілу: метил, етил, пропіл, ізопропіл і трет-бутил; для (2-8С)алкенілу: вініл, ізопропеніл, аліл і бут-2-еніл; для (2-8С)алкінілу: етиніл, 2-пропініл і бут-2-ініл; с для (1-6С)алкокси: метокси, етокси, пропокси, ізопропокси і бутокси; о для (2-6С)алкенілокси: вінілокси і алілокси; для (2-6С)алкінілокси: етинілокси і 2-пропінілокси; для (1-6С)алкілтіо: метилтіо, етилтіо і пропілтіо; для (1-6С)алкілсульфінілу: метилсульфініл і етилсульфініл; со для (1-6С)алкілсульфонілу: метилсульфоніл і етилсульфоніл; Фо для (1-6С)алкіламіно: метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно і бутил аміно; для ди-І(1-6С)алкілІіаміно: диметиламіно, діетиламіно, М-етил-М-метиламіно і діізопропіламіно; Ге) для (1-6С)алкоксикарбонілу: метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл і трет-бутоксикарбоніл; с для М-(1-6С)алкілкарбамоїлу: М-метилкарбамоїл, М-етилкарбамоїл і М-пропілкарбамоїл; для М,Мм-ди-К1-6С)алкіл|карбамоїлу: М,М-диметилкарбамоїл, М-етил-М-метилкарбамоїл і і -
М,М-діетилкарбамоїл; для (2-6С)алканоїлу: ацетил і пропіоніл; для (2-6С)алканоїлокси: ацетокси і пропіонілокси; « для (2-6С)алканоїламіно: ацетамідо і пропіонамідо; для М-(1-6С)алкіл-(2-6С)алканоїламіно: М-метилацетамідо і М-метилпропіонамідо; т с для М-(1-6С)алкілсульфамоїлу: М-метилсульфамоїл і М-етилсульфамоїл; ч для М,М-ди-((1-6С)алкіл|сульфамоїлу: М, М-диметилсульфамоїл; » для (1-6С)алкансульфоніламіно: метансульфоніламіно і етансульфоніламіно; для М-(1-6С)алкіл-«1-6С)алкансульфоніламіно: М-метилметан-сульфоніламіно і М-метилетансульфоніламіно; для (3-6С)алкеноїламіно: акриламідо, метакриламідо і кротонамідо; - для М-(1-6С)алкіл-(3-6С)алкеноїламіно: М-метилакриламідо і М-метил кротонамідо; о для (3-6С)алкіноїламіно: пропіоламідо; для М-(1-6С)алкіл-(3-6С)алкіноїламіно: М-метилпропіоламідо; (се) для аміно-(1-6С)алкілу: амінометил, 2-аміноетил, 1-аміноетил і З-амінопропіл; о 20 для (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкілу: метиламінометил, етиламінометил, 1-метиламіноетил, 2-метиламіноетил, 2-етиламіноетил і З-метиламінопропіл; с» для ди-(1-6С)алісіл)іаміно-(1-6С)алкілу: диметиламінометил, діетиламінометил, 1-диметиламіноетил, 2-диметиламіноетил і З-диметиламінопропіл; для галоген-(1-6С)алкілу: хлорметил, 2-хлоретил, 1-хлоретил і З-хлорпропіл; 25 для гідрокси-(1-6С)алкілу: гідроксиметил, 2-гідроксіетил, 1-гідроксіетил і З-гідроксипропіл;
Ге! для (1-6С)алкокси-(1-6С)алкілу: метоксиметил, етоксиметил, 1-метоксіетил, 2-метоксіетил, 2-етоксіетил і
З-метоксипропіл; де для ціано-(1-6С)алкілу: ціанометил, 2-ціаноетил, 1-ціаноетил і З-ціанопропіл; для (1-6С)алкілтіо-(-1-6С)алкілу; метилтіометил, етилтіометил, 2-метилтіоетил, 1-метилтіоетил ( 60 З-метилтіопропіл; для (1-6С)алкілсульфініл-(1-6С)алкілу: метилсульфінілметил, етилсульфініл-метил, 2-метилсульфінілетил, 1-метилсульфінілетил і З-метилсульфінілпропіл; для (1-6С)алкілсульфоніл-(1-6С)алкілу: метилсульфонілметил, етилсульфоніл-метил, 2-метилсульфонілетил, 1-метилсульфонілетил і З-метилсульфонілпропіл; 65 для (2-6С)алканоїламіно-(1-6С)алкілу: ацетамідометил, пропіонамідометил і 2-ацетамідоетил; і для (1-6С)алкоксикарбоніламіно-(1-6С)алкілу: метоксикарбоніламінометил, етоксикарбоніламінометил,
трет-бутоксикарбоніламінометил і 2-метокси-карбоніламіноетил.
Відповідним значенням (Вт, коли він являє собою (1-3С)алкілендіоксигрупу, є, наприклад, метилендіокси або етилендіокси, а їх атоми кисню займають два сусідніх положення у циклі.
Коли, як визначено вище, група КЕ" утворює групу формули 23-Х -, і, наприклад, Х' являє собою зв'язуючу групу ОС(КУ)», атом вуглецю, а не атом кисню зв'язуючої групи ОС(К 7)» приєднаний до хіназолінового кільця, а атом кисню приєднаний до групи С. Аналогічно, коли, наприклад група СНз у заміснику К' містить групу формули -Х3-О7, і, наприклад, Х? являє собою зв'язуючу групу С(В 720, вона являє собою атом вуглецю, а не атом кисню зв'язуючої групи С(В 720, яка приєднана до групи СН», а атом кисню приєднаний до групи СУ. Таке ж правило застосовне до приєднання груп формул С7-Х2- і -Х7-О7,
Як визначено вище, сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу у заміснику Б" можуть бути необов'язково розділені шляхом вбудовування у ланцюг групи, такої як О, СОМ(В З) або С--С. Наприклад, вбудовування групи С-С етиленовий ланцюг у 2-морфоліноетоксигрупі дає 4-морфолінобут-2-інілоксигрупу, а, 75 наприклад, вбудовування групи СОМН в етиленовий ланцюг у З-метоксипропоксигрупі дає, наприклад, 2-(2-метоксіацетамідо)етоксигрупу.
Коли, як визначено вище, будь-яка з груп СН 5-СН- або НС--С - у заміснику БК! необов'язково містить у кінцевому положенні СНо- або НС-- замісник, такий як група формули 27-Х7-, де Х? являє собою, наприклад,
МНСО, а 07 являє собою гетероцикліл-(1-6С)алкільну групу, відповідні замісники К " включають в себе, наприклад, М-І(Ігетероцикліл(1-6С)алкілІкарбамоїлвінільні групи, такі як
М-(2-піролідін-1-ілетил)карбамоїлвініл, або М-І(гетероцикліл-(1-6С)алкіл| карбамоїл-етинільні групи, такі як
М-(2-піролідин-1-ілетил) карбамоїлетиніл.
Коли, як визначено вище, будь-яка з груп СН о або СНуз у заміснику ЕК! необов'язково містить у кожній сч вказаній групі СНо або СН» один або декілька галогенових або (1-6С)алкільних замісників, на кожній вказаній групі СН3у належно присутні 1 або 2 галогенових або (1-6С)алкільних замісників, а на кожній вказаній групі СНз (о) належно присутні 1, 2 або З таких замісника.
Коли, як визначено вище, будь-яка з груп СН 5 або СН» у заміснику В необов'язково містить у кожній вказаній групі СН» або СН» замісник, визначений вище, відповідні одержані таким чином замісники ВЕ" включають со в себе, наприклад, гідрокси-заміщені гетероцикліл(1-6С)алкоксигрупи, такі як 2-гідрокси-С-піперидинопропокси і 2-гідрокси-С-морфолінопропокси, гідрокси-заміщені аміно-(2-6С)алкоксигрупи, такі як о
З-аміно-2-гідроксипропокси, гідрокси-заміщені (1-6С)алкіламіно-(2-6С)алкоксигрупи, такі як Ге»! 2-гідрокси-3-метиламінопропокси, гідрокси-заміщені ди-К1-6С)алкіл|Іаміно-(2-6С)алкоксигрупи, такі як
З-диметиламіно-2-гідроксипропокси, гідрокси-заміщені гетероцикліл (1-6С)алкіламіногрупи, такі як о 2-гідрокси-З-піперидинопропіламіно і 2-гідрокси-3-морфолінопропіламіно, гідрокси-заміщені ря аміно-(2-6С)алкіламіногрупи, такі як З-аміно-2-гідроксипропіламіно, гідрокси-заміщені (1-6С)алкіламіно-(2-6С)алкіламіногрупи, такі як 2-гідрокси-3-метиламінопропіламіно, гідрокси-заміщені ди-((1-6С)алкілІаміно-(2-6С)алкіламіногрупи, такі як З-диметиламіно-2-гідроксипропіламіно, гідрокси-заміщені (1-6С)алкоксигрупи, такі як 2-гідроксіетокси, (1-6С)алкокси-заміщені (1-6С)алкоксигрупи, такі як « 2-метоксіетокси і З-етоксипропокси, (1-6С)алкілсульфоніл-заміщені (1-6С)алкокси групи, такі як - с 2-метилсульфонілетокси і гетероцикліл-заміщені (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкільні групи, такі як ц 2-морфоліноетиламінометил, 2-піперазин-1-ілетиламінометил і З-морфолінопропіламінометил. "» Аналогічні міркування застосовні до приєднань і заміщень у групі -7-01.
Коли, як визначено вище, С і 02 разом утворюють, наприклад, групу формули -О-СН-СН-, атом кисню, а не атом вуглецю приєднаний до орто-положення фенільного кільця формули Іа, а атом вуглецю приєднаний до ш- сусіднього мета-положення фенільного кільця формули Іа. Аналогічно, коли, наприклад, З 2 і 3 разом 2) утворюють, наприклад, групу формули -СН-СН-СНАМ-, атом вуглецю, а не атом азоту приєднаний до мета-положення З 2 фенільного кільця формули а, а атом азоту приєднаний до сусіднього ї-о пара-положення С З фенільного кільця формули Іа. Аналогічне правило застосовне до приєднання груп, коли, со о наприклад, об'єднані 3 і 7, «со Відповідна фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І, наприклад, являє собою кислотно-адитивну сіль сполуки формули І, наприклад, кислотно-адитивну сіль неорганічної або органічної кислоти, такої як хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана, трифтороцтова, лимонна або малеїнова кислота; або, наприклад, сіль сполуки формули І, яка є досить кислою, наприклад, сіль лужного або лужноземельного металу, таку як сіль кальцію або магнію, або сіль амонію, або сіль органічної основи, такої як метиламін, диметиламін, (Ф) триметиламін, піперидин, морфолін або трис-(2-гідроксіетил)амін.
ГІ Конкретні нові сполуки за даним винаходом включають в себе, наприклад, хіназолінові похідні формули | або їх фармацевтично прийнятні солі, де, якщо не вказано особливо, кожний з т, ВК "7", 2, КЗ, 7, 20 ї 02 приймає во будь-яке з значень, визначених вище або в абзацах (а)-(ее) далі: (а) т являє собою 1 або 2, і кожна група К ", яка може бути однаковою або різною, являє собою галоген, трифторметил, гідрокси, аміно, карбамоїл, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкіламіно, ди-((1-6С)алкіл|аміно, М-(1-6С)алкілкарбамоїл, М,М-ди-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкіл-(2-6С)алканоїламіно, (3-6С)алкеноїламіно, 65 М-(1-6С)алкіл(3-6С)алкеноїламіно, (3-6С)алкіноїламіно або /М-(1-6С)алкіл-(3-6С)алкіноїламіно, або групу формули:
ОХ. де Х" являє собою прямий зв'язок або О, ЩЕ 7), СОМ(В"), ЩАВСО або ОС(К7)», де В" являє собою водень або (1-6С)алкіл, а 3 являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, циклоалкіл(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу у заміснику КЕ" необов'язково розділені шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної з О, МЩ(ВУ), СОМ(ВУ), ЩЕУСО, СНАСН і С--С, де КЕ? являє собою водень або (1-6С)алкіл, 70 і де будь-яка з груп СНо-СН- або НС--С- у заміснику В! необов'язково містить у кінцевому положенні СНо- або НС- замісник, що являє собою карбамоїл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл, М,М-ди-(1-6С)алкіл)|карбамоїл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл або ди-(1-6С)алкілІаміно-(1-6С)алкіл або групу формули: 0-х. де Х? являє собою прямий зв'язок або являє собою СО або МВ 9УсСО, де КЕ? являє собою водень або 75. (1-6С)алкіл, а 0" являє собою гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де будь-яка з груп СН» або СНз у заміснику К' необов'язково містить у кожній вказаній групі СНо або СНуз замісник, що являє собою гідрокси, аміно, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкілсульфоніл, (1-6С)алкіламіно або ди-МК1-6С)алкіл| аміно, або групу формули: -Х3-О5, де ХЗ являє собою прямий зв'язок або О, МЩ(В 7), СОМ(В 7), ЩА СО або С(К 750, де ЕК" являє собою водень або (1-6С)алкіл, а (0? являє собою гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де будь-яка арильна, гетероарильна або гетероциклільна група у заміснику Б необов'язково містить 1, 2 сч г або З замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою галоген, трифторметил, гідрокси, аміно, карбамоїл, (1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси, М-(1-6С)алюлкарбамоїл і М,М-ди-К1-6С)алкіл)|карбамоїл, або і) необов'язково містить 1 замісник, вибраний з групи формули: -Х7-в8, де Х" являє собою прямий зв'язок або О або М(ВЕ У), де Е? являє собою водень або (1-6С)алкіл, а БУ являє со собою гідрокси-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл, ди-МК1-6С)алкілІаміно-(1-6С)алкіл, (2-6С)алканоїламіно(1-6С)алкіл або (1-6С)алкоксикарбоніламіно-(1-6С)алкіл, Ф або групу формули: (о) -Х5-О5, с де Х? являє собою прямий зв'язок або О або М(В У), де ВУ являє собою водень або (1-6С)алкіл, а 09 являє 32 собою гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, який необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть ї- бути однаковими або різними, що являють собою галоген, (1-6С)алкіл або (1-6С)алкокси, і де будь-яка гетероциклільна група у заміснику КЕ" необов'язково містить 1 або 2 оксозамісника; (Б) т являє собою 1 або 2, і кожна група В", яка може бути однаковою або різною, являє собою фтор, хлор, « дю трифторметил, гідрокси, аміно, карбамоїл, метил, етил, пропіл, вініл, етиніл, метокси, етокси, пропокси, з метиламіно, етиламіно, пропіламіно, диметиламіно, діетиламіно, дипропіламіно, М-метилкарбамоїл, с М,М-диметилкарбамоїл, ацетамідо, пропіонамідо, акриламідо і пропіоламідо, або групу формули: з ОХ, де Х' являє собою прямий зв'язок або О, МН, СОМН, МНСО або ОСН 5, а ОЗ являє собою феніл, бензил, циклопропілметил, 2-тієніл, 1-імідазоліл, 1,2,З-триазол-1-іл, 2-, 3- або 4-піридил, 2-імідазол-1-ілетил, -І З-імідазол-1-ілпропіл, 2-(1,2,3-триазоліл)етил, 3-(1,2,3-триазоліл)пропіл, 2-, 3- або 4-піридилметил, 2-(2-, 3- або 4-піридил)етил, 3-(2-, 3- або 4-піридил)пропіл, 1-, 2- або З-піролідиніл, морфоліно, і 1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл, піперидино, піперидин-З-іл, піперидин-4-іл, 1-, 3- або
Ге) 4-гомопіперидиніл, піперазин-1-іл, гомопіперазин-1-іл, 1-, 2- або З-піролідинілметил, морфолінометил, піперидинометил, 3- або 4-піперидинілметил, 1-, 3- або 4-гомопіперидинілметил, 2-піролідин-1-ілетил, се) З-піролідин-2-ілпропіл, піролідин-2-ілметил, 2-піролідин-2-ілетил, З-піролідин-1-ілпропіл, 2-морфоліноетил, 4) З-морфолінопропіл, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етил, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)пропіл, 2-піперидинсетил, З-піперидинопропіл, 2-піперидин-3-ілетил, 2-піперидин-4-ілетил, 2-гомопіперидин-1-ілетил, З-гомопіперидин-1-ілпропіл, дво г-піперазин-1-ілетил, З-піперазин-1-ілпропіл, 2-гомопіперазин-1-ілетил або 3З-гомопіперазин-1-ілпропіл, і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу у заміснику КЕ" необов'язково розділені іФ) шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної з О, МН, СОМН, МНОСО, СН-АСН і С-С, де і де будь-яка з груп СНо-СН- або НС--С - у заміснику ЕК! необов'язково містить у кінцевому положенні СНо- або НС- замісник, що являє собою карбамоїл, М-метилкарбамоїл, М-етилкарбамоїл, М-пропілкарбамоїл, 60 М,М-диметилкарбамоїл, амінометил, 2-аміноетил, З-амінопропіл, 4-амінобутил, метиламінометил, 2-метиламіноетил, З-метиламінопропіл, 4-метиламінобутил, диметиламінометил, 2-диметиламіноетил,
З-диметиламінопропіл або 4-диметиламінобутил, або групу формули:
О7-Х2, де Х? являє собою прямий зв'язок або СО, МНСО або М(Ме)сСо, а О 7 являє собою піридил, піридилметил, бо 2-піридилетил, піролідин-1-іл, піролідин-2-іл, морфоліно, піперидино, піперидин-З-іл, піперидин-4-іл,
піперазин-1-іл, піролідин-1-ілметил, 2-піролідин-1-ілетил, З-піролідин-1-ілпропіл, 4-піролідин-1-ілбутил, піролідин-2-ілметил, 2-піролідин-2-ілетил, З-піролідин-2-ілпропіл, морфоліно-метил, 2-морфоліноетил, З-морфолінопропіл, 4-морфолінобутил, піперидинометил, 2-піперидинсетил,
З-піперидинопропіл, 4-піперидинобутил, піперидин-З-ілметил, 2-піперидин-З-ілетил, піперидин-4-ілметил, 2-піперидин-4-ілетил, піперазин-1-ілметил, 2-піперазин-1-ілетил, З-піперазин-1-ілпропіл або 4-піперазин-1-ілбутил, і де будь-яка з груп СН» або СН» у заміснику ЕК" необов'язково містить у кожній вказаній групі СНо або СНз замісник, що являє собою гідрокси, аміно, метокси, метилсульфоніл, метиламіно і диметиламіно, або групу 70 формули: -х3.О5, де Х? являє собою прямий зв'язок або 0, МН, СОМН, МНСО і СН 2О,а О5 являє собою піридил, піридилметил, піролідин-1-іл, піролідин-2-іл, морфоліно, піперидино, піперидин-З-іл, піперидин-4-іл, піперазин-1-іл, 2-піролідин-1-ілетил, З-піролідин-1-ілпропіл, піролідин-2-ілметил, 2-піролідин-2-ілетил,
З-піролідин-2-ілпропіл, 2-морфоліноетил, З-морфолінопропіл, 2-піперидинсетил, З-піперидинопропіл, піперидин-З-ілметил, 2-піперидин-З-ілетил, піперидин-4-ілметил, 2-піперидин-4-ілетил, 2-піперазин-1-ілетил або З-піперазин-1-ілпропіл, і де будь-яка арильна, гетероарильна або гетероциклільна група у заміснику Б необов'язково містить 1, 2 або З замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, трифторметил, гідрокси, аміно, карбамоїл, метил, етил і метокси, або необов'язково містить 1 замісник, вибраний з групи формули: -Х2-в8, де Х? являє собою прямий зв'язок або О або МН, а БК 8 являє собою 2-гідроксіетил, З-гідроксипропіл, 2-метоксіетил, З-метоксипропіл, амінометил, 2-аміноетил, З-амінопропіл, метиламінометил, 2-метиламіноетил, с 29 З-метиламінопропіл, 2-етиламіноетил, З-етиламінопропіл, диметиламінометил, 2-диметиламіноетил, Ге)
З-диметиламінопропіл, ацетамідометил, метокси-карбоніламінометил, етоксикарбоніламінометил або трет-бутоксикарбоніл-амінометил, і групу формули: -Х5-о6, со зо де Х? являє собою прямий зв'язок або О або МН, а 0 б являє собою піролідин-1-ілметил, 2-піролідин-1-ілетил, З-піролідин-1-ілпропіл, морфолінометил, 2-морфоліноетил, З-морфолінопропіл, Ме піперидинометил, 2-піперидиноетил, З-піперидинопропіл, піперазин-1-ілметил, 2-піперазин-1-ілетил або Ге!
З-піперазин-1-ілпропіл, кожний з яких необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, метил і метокси, ме) і де будь-яка гетероциклільна група у заміснику КЕ" необов'язково містить 1 або 2 оксозамісника; - (с) т являє собою 1 або 2, а групи К ", які можуть бути однаковими або різними, розташовані в 6- і/або 7-положеннях і вибрані з гідрокси, аміно, метил, етил, пропіл, вініл, етиніл, метокси, етокси, пропокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, ацетамідо, пропіонамідо, бензилокси, циклопропілметокси, « 2-імідазол-1-ілетокси, З-імідазол-1-ілпропокси, /2-(1,2,3-триазол-1-іл)етокси, / 3-(1,2,3-триазол-1-іл)упропокси, пірид-2-ілметокси, пірид-3-ілметокси, пірид-4-ілметокси, 2-пірид-2-ілетокси, 2-пірид-З-ілетокси, - с 2-пірид-4-ілетокси, З-пірид-2-ілпропокси, З-пірид-3З-ілпропокси, З-пірид-4-ілпропокси, піролідин-1-іл, а морфоліно, піперидино, піперазин-1-іл, 2-піролідин-1-ілетокси, З-піролідин-1-ілпропокси, піролідин-З-ілокси, ,» піролідин-2-ілметокси, 2-піролідин-2-ілетокси, З-піролідин-2-ілпропокси, 2-морфоліноетокси,
З-морфолінопропокси, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)пропокси, 2-піперидиноетокси, З-піперидинопропокси, -| піперидин-З-ілокси, піперидин-4-ілокси, піперидин-З-ілметокси, 2-піперидин-3З-ілетокси, піперидин-4-ілметокси, с 2-піперидин-4-ілетокси, 2-гомопіперидин-1-ілетокси, З-гомопіперидин-1-ілпропокси, 2-піперазин-1-ілетокси,
З-піперазин-1-ілпропокси, 2-гомопіперазин-1-ілетокси, З-гомопіперазин-1-ілпропокси, (се) 2-піролідин-1-ілетиламіно, З-піролідин-1-ілпропіламіно, піролідин-3-іламіно, піролідин-2-ілметиламіно, со 50 2-піролідин-2-ілетиламіно, З-піролідин-2-ілпропіламіно, 2-морфоліноетиламіно, З-морфолінопропіламіно, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етиламіно, -3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)пропіламіно, (45) 2-піперидиносетиламіно, З-піперидинопропіламіно, піперидин-З3-іламіно, піперидин-4-іламіно, піперидин-З-ілметиламіно, 2-піперидин-З-ілетиламіно, піперидин-4-ілметиламіно, 2-піперидин-4-ілетиламіно, 2-гомопіперидин-1-ілетиламіно, З-гомопіперидин-1-ілпропіламіно, 2-піперазин-1-ілетиламіно,
З-піперазин-1-ілпропіламіно, 2-гомопіперазин-1-ілетиламіно або 3-гомопіперазин-1-ілпропіламіно,
Ге! і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу в ВЕ! заміснику необов'язково розділені шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної З 0, МН, СНА-АСН і С-С, о і коли КЕ" являє собою вінільну або етинільну групу, замісник ЕК" необов'язково містить у кінцевому положенні
СнНо- або но- замісник, що являє собою М-(2-диметиламіноетил)карбамоїл, бо М-(З-диметиламінопропіл)карбамоїл, метиламіно-метил, 2-метиламіноетил, З-метиламінопропіл, 4-метиламінобутил, диметиламіно-метил, 2-диметиламіноетил, З-диметиламінопропіл і 4-диметиламінобутил, або групу формули:
О7-Х2., 65 де Х? являє собою прямий зв'язок або МНСО або М(Ме)СО, а 0007 являє собою імідазолілметил, 2-імідазолілетил, З-імідазолілпропіл, піридилметил, 2-піридил-етил, З-піридилпропіл, піролідин-1-ілметил,
2-піролідин-1-ілетил, З-піролідин-1-ілпропіл, 4-піролідин-1-ілбутил, піролідин-2-ілметил, 2-піролідин-2-ілетил, З-піролідин-2-ілпропіл, морфолінометил, 2-морфоліноетил, З-морфолінопропіл, 4-морфолінобутил, піперидинометил, 2-піперидинсетил, З-піперидинопропіл, 4-піперидинобутил, піперидин-З-ілметил, 2-піперидин-З-ілетил, піперидин-4-ілметил, 2-піперидин-4-ілетил, піперазин-1-ілметил, 2-піперазин-1-ілетил, З-піперазин-1-ілпропіл або 4-піперазин-1-ілбутил, і де будь-яка з груп СН» або СНз у заміснику К' необов'язково містить у кожній вказаній групі СНо або СНуз замісник, вибраний з гідрокси, аміно, метокси, метилсульфонілу, метиламіно і диметиламіно, і де будь-яка фенільна, піридильна або гетероциклільна група у заміснику ВЕ! необов'язково містить 1 або 2 70 замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, трифторметил, гідрокси, аміно, карбамоїл, метил, етил і метокси, і піперидин-З-ілметильна або піперидин-4-ілметильна група у заміснику В необов'язково М-заміщена 2-метоксіетилом, З-метоксипропілом, 2-аміноетилом, З-амінопропілом, 2-метиламіноетилом, З-метиламінопропілом, 2-диметиламіноетилом, З-диметиламінопропілом, 2-піролідин-1-ілетилом, З-піролідин-1-ілпропілом, 2-морфоліноетилом, З-морфолінопропілом, 2-піперидиноетилом, З-піперидинопропілом, 2-піперазин-1-ілетилом або З-піперазин-1-ілпропілом, причому кожний з останніх 8 замісників необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, метил і метокси, і де будь-яка гетероциклільна група у заміснику КЕ" необов'язково містить 1 або 2 оксозамісника; (4) т являє собою 1, а група БК розташована в 6- або 7-положенні і являє собою гідрокси, аміно, метил, етил, пропіл, метокси, етокси, пропокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, ацетамідо, пропіонамідо, бензилокси, 2-імідазол-1-ілетокси, 2-(1,2,4-триазол-1-іл)етокси, 2-піролідин-1-ілетокси,
З-піролідин-1-ілпропокси, піролідин-3-ілокси, піролідин-2-ілметокси, 2-піролідин-2-ілетокси,
З-піролідин-2-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, с 2-піперидиноетокси, З-піперидинопропокси, піперидин-З-ілокси, піперидин-4-ілокси, піперидин-З-ілметокси, Ге) 2-піперидин-3-ілетокси, піперидин-4-ілметокси, 2-піперидин-4-ілетокси, 2-гомопіперидин-1-ілетокси,
З-гомопіперидин-1-ілпропокси, 2-піперазин-і-ілетокси, З-піперазин-1-ілпропокси, 2-гомопіперазин-1-ілетокси або З-гомопіперазин-1-ілпропокси, і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу в ВЕ! заміснику необов'язково розділені о 3о шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної з О, МН, СН-СН і С-С, (о) і де будь-яка з груп СН» або СНз у заміснику К' необов'язково містить у кожній вказаній групі СНо або СНуз б замісник, вибраний з гідрокси, аміно, метокси, метилсульфонілу, метиламіно і диметиламіне, і де будь-яка фенільна або гетероциклільна група у заміснику ВК необов'язково містить 1 або 2 замісника, о які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, трифторметил, гідрокси, аміно, метил, - етил і метокси, і де будь-яка гетероциклільна група у заміснику В необов'язково містить 1 або 2 оксозамісника; (е) т являє собою 0; «
ФО ВЕ? являє собою водень; (9) ЕЗ являє собою водень; З с (п) 7 являє собою прямий зв'язок або О, 5, 50, 805, МВ) або СО; :з» () 7 являє собою СОМ(В "), Щ(ВсОо, 802М(В7), щ(в350», ОС(В", З8С(175 і ЩА )С(В17)», де В! являє собою водень або (1-6С)алкіл; () група 21-7- являє собою (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, (1-6С)алкокси, (2-8С)алкенілокси, - (2-8С)алкінілокси, галоген-(1-6С)алкіл, гідрокси-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкіл, ціано-(1-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл, ди- 1-6С)алкіл| аміно-(1-6С)алкіл, галоген-(1-6С)алкокси, о гідрокси-(1-6С)алкокси, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкокси, ціано-(1-6С)алкокси, аміно-(1-6С)алкокси, о (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкокси і ди-((1-6С)алкіл|аміно(1-6С)алкокси, або 7 являє собою прямий зв'язок або О, 5, 50, 50 5, М(К") ії СО, де ЕК"! являє собою водень або іш (1-6С)алкіл, а С! являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкіл, (3-7С)циклоалкіл(1-6С)алкіл, с» гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу в С 1-7-групі необов'язково розділені шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної з О, М(В 77), СОМ(В"У), ЩА ЗсСО, СН-СН і С--С, де В"? являє 22 собою водень або (1-6С)алкіл,
ГФ) і де будь-яка з груп СН.-СН- або НС--С у групі 21-7- необов'язково містить у кінцевому положенні СНо- або кю НС- замісник, що являє собою карбамоїл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл, М,М-ди-(1-6С)алкіл)карбамоїл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл або ди-(1-6С)алкілІаміно-(1-6С)алкіл або групу формули: 60 ах де Х? являє собою прямий зв'язок або СО або М(В 1УСО, де В "З являє собою водень або (1-6С) алкіл,а 07 являє собою гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де будь-яка з груп СН» або СНз у групі 02-7- необов'язково містить у кожній вказаній групі СН» або СНуз замісник, вибраний з сгідрокси, аміно, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкілсульфоніл, (1-6С)алкіламіно |і 65 ди-МЩ1-6С)алкіліаміно, або групу формули: -Х7-о8,
де Х" являє собою прямий зв'язок або О, М(В 73, СОМ(В "У, ЩВСО або С(В"УД0, де К"" являє собою водень або (1-6С)алкіл, а ОЗ являє собою гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де будь-яка арильна, гетероарильна або гетероциклільна група у групі О1-7-необов'язково містить 1, 2 або
З замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою галоген, трифторметил, гідрокси, аміно, карбамоїл, (1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси, М-(1-6С)алкілкарбамоїл і М. М-ди-К1-6С)алкіл|карбамоїл, або необов'язково містить 1 замісник, вибраний з групи формули: -Х8-В75, 70 де Х" являє собою прямий зв'язок або О або М(ВК З), де КЗ? являє собою водень або (1-6С)алкіл, а В"? являє собою гідрокси-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл, ди-МК1-6С)алкілІаміно-(1-6С)алкіл, (2-6С)алканоїламіно(1-6С)алкіл або (1-6С)алкоксикарбоніламіно-(1-6С)алкіл або групу формули: -Х9-О9, то де Х? являє собою прямий зв'язок або О або М(К 77), де ЕК" являє собою водень або (1-6С)алкіл, а 0? являє собою гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, який необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою галоген, (1-6С)алкіл або (1-6С)алкокси, і де будь-яка гетероциклільна група у групі О1-7- необов'язково містить 1 або 2 оксозамісника; (Ю група 21-27- являє собою метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, 2-гідроксіетокси, З-гідроксипропокси, 2-метоксіетокси, З-метоксипропокси, 2-аміноетокси, З-амінопропокси, 2-метиламіноетокси,
З-метиламінопропокси, 2-етиламіноетокси, З-етиламінопропокси, 2-диметиламіноетокси,
З-диметиламінопропокси, циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси, циклопропілметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси і с ЦцИиклогептилметокси, або 7 являє собою прямий зв'язок або О, 5, 50, 50 5 або МН, і 20! являє собою феніл, бензил, 2-тієніл, о 1-імідазоліл, 1,2,3-триазол-1-іл, 1,2,4-триазол-1-іл, 2-, 3- або 4-піридил, 2-імідазол-1-ілетил,
З-імідазол-1-ілпропіл, 2-(1,2,3-триазол-1-іл)етил, 2-(1,2,4-триазол-1-іл)етил, 3-(1,2,3-триазол-1-іл)пропіл, 3-(1,2,4-триазол-1-іл)упропіл, 2-, 3- або 4-піридилметил, 2-(2-, 3- або 4-піридил)етил, 3-(2-, 3- або «9 4-піридил)пропіл, оксетан-З-іл, тетрагідрофуран-З-іл, 3- або 4-тетрагідропіраніл, З-або 4-оксепаніл, 1-, 2- або З-піролідиніл, морфоліно, 1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл, піперидино, піперидин-З-іл, Ф піперидин-4-іл, 1-, 3- або 4-гомопіперидиніл, піперазин-1-іл, гомопіперазин-1-іл, 1-і,-.0.2- або о)
З-піролідинілметил, морфолінометил, піперидинометил, 3- або 4-піперидинілметил, 1-, 3- або 4-гомопіперидинілметил, 2-піролідин-1-ілетил, З-піролідин-1-ілпропіл, 2-піролідин-2-ілетил, о З-піролідин-2-ілпропіл, 2-морфоліноетил, З-морфолінопропіл, 2-(1,1-діоксотетрагідро-ДН-1,4-тіазин-4-іл)етил, їЇчч 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)пропіл, 2-піперидинсетил, З-піперидинопропіл, 2-піперидин-3-ілетил, 2-піперидин-4-ілетил, 2-гомопіперидин-1-ілетил, З-гомопіперидин-1-ілпропіл, 2-піперазин-1-ілетил, З-піперазин-1-ілпропіл, 2-гомопіперазин-1-ілетил або З3-гомопіперазин-1-ілпропіл, « і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу у групі С) 1-7- необов'язково розділені шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної з ОО, МН, СОМН, МНСО, СН-СН і С--С, - с і де будь-яка з груп СН» або СНз у групі 271-7- необов'язково містить у кожній вказаній групі СН» або СНз "» замісник, вибраний з гідрокси, аміно, метокси, метилсульфонілу, метиламіно і диметиламіно, або групу формули: " -Х7-о8, 415 де Х" являє собою прямий зв'язок або О, МН, СОМН, МНСО і СНО, а ОЗ являє собою піридил, піридилметил, - піролідин-1-іл, піролідин-2-іл, морфоліно, піперидино, піперидин-З-іл, піперидин-4-іл, піперазин-1-іл, 2-піролідин-1-ілетил, З-піролідин-1-ілпропіл, піролідин-2-ілметил, 2-піролідин-2-ілетил, о З-піролідин-2-ілпропіл, 2-морфоліноетил, З-морфолінопропіл, 2-піперидинсетил, З-піперидинопропіл, о піперидин-З-ілметил, 2-піперидин-З-ілетил, піперидин-4-ілметил, 2-піперидин-4-ілетил, 2-піперазин-1-ілетил або З-піперазин-1-ілпропіл, ік і де будь-яка арильна, гетероарильна або гетероциклільна група у групі О1-7-необов'язково містить 1, 2 або 4) З замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, трифторметил, гідрокси, аміно, карбамоїл, метил, етил і метокси, або необов'язково містить 1 замісник, вибраний з групи формули: -Х8-В5, де ХЗ являє собою прямий зв'язок або О або МН, а БК 7! являє собою 2-гідроксіетил, З-гідроксипропіл, 2-метоксіетил, З-метоксипропіл, амінометил, 2-аміноетил, З-амінопропіл, метиламінометил, 2-метиламіноетил,
ІФ) З-метиламінопропіл, 2-етиламіноетил, З-етиламінопропіл, диметиламінометил, 2-диметиламіноетил, іме) З-диметиламінопропіл, ацетамідометил, метоксикарбоніл-амінометил, етоксикарбоніламінометил або трет-бутоксикарбоніламінометил, або групу формули: во -Х9-о9, де ХО являє собою прямий зв'язок або О або МН, а 0 З являє собою піролідин-1-ілметил, 2-піролідин-1-ілетил, З-піролідин-1-ілпропіл, морфолінометил, 2-морфоліноетил, З-морфолінопропіл, піперидинометил, 2-піперидиноетил, З-піперидинопропіл, піперазин-1-ілметил, 2-піперазин-1-ілетил або
З-піперазин-1-ілпропіл, кожний з яких необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або бо різними, що являють собою фтор, хлор, метил і метокси,
і де будь-яка гетероциклільна група у групі О1-7- необов'язково містить 1 або 2 оксозамісника; (1) група 2-2-являє собою метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, 2-гідроксіетокси, З-гідроксипропокси, 2-метоксіетокси, З-метоксипропокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси, фенокси, фенілтіо, аніліно, бензилокси, циклопропілметокси, тетрагідрофуран-3-ілокси, З-або 4-тетрагідропіранілокси, 2-імідазол-1-ілетокси, З-імідазол-1-ілпропокси, 2-(1,2,3-триазол-1-іл)етокси, 2-(1,2,4-триазол-1-іл)етокси, / 3-(1,2,3-триазол-1-іл)упропокси, 3-(1,2,4-триазол-1-іл)упропокси, піролідин-1-іл, морфоліно, піперидино, піперазин-1-іл, 2-піролідин-1-ілетокси, З-піролідин-1-ілпропокси, піролідин-З-ілокси, піролідин-2-ілметокси, 2-піролідин-2-ілетокси, З-піролідин-2-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, 70 З-морфолінопропокси, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, 2-піперидиноетокси, З-піперидинопропокси, піперидин-З-ілокси, піперидин-4-ілокси, піперидин-З-ілметокси, 2-піперидин-3З-ілетокси, піперидин-4-ілметокси, 2-піперидин-4-ілетокси, гомопіперидин-3-ілокси, гомопіперидин-4-ілокси, гомопіперидин-3-ілметокси, 2-гомопіперидин-1-ілетокси, З-гомопіперидин-1-ілпропокси, 2-піперазин-1-ілетокси, З-піперазин-1-ілпропокси, 75 2-гомопіперазин-1-ілетокси, З-гомопіперазин-1-ілпропокси, 2-піролідин-1-ілетиламіно,
З-піролідин-1-ілпропіламіно, піролідин-3-іламіно, піролідин-2-ілметиламіно, 2-піролідин-2-ілетиламіно,
З-піролідин-2-ілпропіламіно, 2-морфоліноетиламіно, З-морфоліно-пропіламіно, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазина-іл)етиламіно, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропіламіно, 2-піперидиносетиламіно, З-піперидинопропіламіно, піперидин-З3-іламіно, піперидин-4-іламіно, піперидин-3З-ілметиламіно, 2-піперидин-З-ілетиламіно, піперидин-4-ілметиламіно, 2-піперидин-4-ілетиламіно, гомопіперидин-З-іламіно, гомопіперидин-4-іламіно, гомопіперидин-3З-ілметиламіно, 2-гомопіперидин-1-ілетиламіно, З-гомопіперидин-1-ілпропіламіно, 2-піперазин-1-ілетиламіно,
З-піперазин-1-ілпропіламіно, 2-гомопіперазин-1-ілетиламіно або З3-гомопіперазин-1-ілпропіламіно, і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу у групі 0 7-7- необов'язково розділені с шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної з ОО, МН,.Н-СН і СС, о і де будь-яка з груп СН» або СНз у групі 271-7- необов'язково містить у кожній вказаній групі СН» або СНз замісник, вибраний з гідрокси, аміно, метокси, метилсульфонілу, метиламіно і диметиламіно, і де будь-яка фенільна або гетероциклільна група у групі 0 1-7- необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, трифторметил, гідрокси, аміно, о
Зо карбамоїл, метил, етил і метокси, а піперидин-З-ілметильна або піперидин-4-ілметильна група у групі Ф) 01-72-необов'язково М-заміщена 2-метоксіетилом, З-метоксипропілом, 2-аміноетилом, З-амінопропілом, Фо 2-метиламіноетилом, З-метиламінопропілом, 2-диметил-аміноетилом, З-диметиламінопропілом, 2-піролідин-1-ілетилом, З-піролідин-1-ілпропілом, 2-морфоліноетилом, З-морфолінопропілом, ФО 2-піперидиноетилом, З-піперидинопропілом, 2-піперазин-1-ілегилом або З-піперазин-1-ілпропіл ом, причому їч- кожний з останніх 8 замісників необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, метил і метокси, і де будь-яка гетероциклільна група у групі О1-7- необов'язково містить 1 або 2 оксозамісника; (т) 01-2- являє собою пропокси, ізопропокси, 2-гідроксіетокси, З-гідроксипропокси, 2-метоксіетокси, « З-Метоксипропокси, циклопентилокси, циклогексилокси, фенокси, бензилокси, тетрагідрофуран-З-ілокси, й) с тетрагідро-піран-З-ілокси, тетрагідропіран-4-ілокси, 2-імідазол-1-ілетокси, 2-(1,2,4-триазол-1-іл)етокси, ц 2-піролідин-1-ілетокси, З-піролідин-1-ілпропокси, піролідин-3-ілокси, піролідин-2-ілметокси, "» 2-піролідин-2-ілетокси, З-піролідин-2-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, 2-піперидино-етокси, З-піперидинопропокси, піперидин-З-ілокси, піперидин-4-ілокси, піперидин-З-ілметокси, -І 2-піперидин-3-ілетокси, піперидин-4-ілметокси, 2-піперидин-4-ілетокси, 2-гомопіперидин-1-ілетокси,
З-гомопіперидин-1-іллпропокси, гомопіперидин-З-ілокси, гомопіперидин-4-ілокси, гомопіперидин-3-ілметокси, о 2-піперазин-1-ілетокси, З-піперазин-1-ілпропокси, 2-гомопіперазин-1-ілетокси або 3-гомопіперазин-1-ілпропокси, (Се) і де будь-яка з груп СН» або СНз у групі 271-7- необов'язково містить у кожній вказаній групі СН» або СНз со 50 замісник, вибраний з гідрокси, аміно, метокси, метилсульфонілу, метиламіно і диметиламіно, і де будь-яка фенільна або гетероциклільна група у групі 0 1-7- необов'язково містить 1 або 2 замісника, с» які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, трифторметил, гідрокси, аміно, метил, етил і метокси, і де будь-яка гетероциклільна група у групі О1-7- необов'язково містить 1 або 2 оксозамісника; 29 (п) 7 являє собою прямий зв'язок або О, 5, 50, 50 5, М(2" або СО, де В! являє собою водень або
ГФ) (1-6С)алкіл, а С являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкіл, (3-7С)циклоалкіл(1-6С)алкіл, 7 гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу в СО !-7-групі необов'язково розділені во шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної з О, М(К "7), СОМ(К"У), МЩ(К)СО, СНеСН і С-С, де К"7 являє собою водень або (1-6С)алкіл, і де будь-яка з груп СН»-СН- або НС--С- у групі 01-7- необов'язково містить у кінцевому положенні СНо- або
НС- замісник, що являє собою карбамоїл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл, М,М-ди-(1-6С)алкіл)карбамоїл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл і ди-К1-6С)алкіліаміно-(1-6С)алкіл або групу формули: вЕ О7-Хе.,
де Х? являє собою прямий зв'язок або СО або М(В 73)СО, де ВК "З являє собою водень або (1-6С) алкіл, а О/ являє собою гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де будь-яка з груп СН» або СНз у групі 271-7- необов'язково містить у кожній вказаній групі СН» або СНз замісник, вибраний з сгідрокси, аміно, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкілсульфонілу, (1-6С)алкіламіно |і ди-К1-6С)алкілІаміно, або групу формули: -Х7-о8, де Х" являє собою прямий зв'язок або О, М(В 77), СОМ(В У), ЩО і С(В"750, де ВК"! являє собою водень або (1-6С)алкіл, а 3 являє собою гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де будь-яка арильна, гетероарильна або гетероциклільна група у групі О1-7-необов'язково містить 1, 2 або
З замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою галоген, трифторметил, гідрокси, аміно, карбамоїл, (1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси, М-(1-6С)алкілкарбамоїл або /М,М-ди-К1-6С)алкіл)|карбамоїл, або необов'язково містить 1 замісник, вибраний з групи формули: -Х8-В75, де ХУ являє собою прямий зв'язок або О або М(ВК 79), де КЗ? являє собою водень або (1-6С) алкіл, і КЕ"? являє собою гідрокси-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл, ди-МК1-6С)алкілІаміно-(1-6С)алкіл, (2-6С)алканоїламіно(1-6С)алкіл або (1-6С)алкоксикарбоніламіно-(1-6С)алкіл, 2о або групу формули: -Х9-о9, де Х? являє собою прямий зв'язок або О або М(К 77), де ЕК" являє собою водень або (1-6С)алкіл, а 0? являє собою гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, який необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою галоген, (1-6С)алкіл і (1-6С)алкокси, с і де будь-яка гетероциклільна група у групі С 1-7- необов'язково містить 1 або 2 оксозамісника; о (о) 7 являє собою прямий зв'язок або О, 5, 50, 50 5 або МН, а 0! являє собою феніл, бензил, 2-тієніл, 1-імідазоліл, 1,2,3-триазол-1-іл, 1,2,4-триазол-1-іл, 2-, З-або 4-піридил, 2-імідазол-1-ілетил,
З-імідазол-1-ілпропіл, 2-(1,2,3-триазол-1-іл)етил, 2-(1,2,4-триазол-1-іл)етил, 3-(1,2,3-триазол-1-іл)пропіл, 3-(1,2,4-триазол-1-іл)упропіл, 2-, 3- або 4-піридилметил, 2-(2-, 3- або 4-піридил)етил, 3-(2-, 3- або і д4-піридил)пропіл, оксетан-3-іл, тетрагідрофуран-З-іл, 3- або 4-тетрагідропіраніл, З-або 4-оксепаніл, 1-, Ге! 2-або З-піролідиніл, морфоліно, 1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл, піперидино, піперидин-З-іл, піперидин-4-іл, 1-, 3- або 4-гомопіперидиніл, піперазин-1-іл, гомопіперазин-1-іл, 1-,.0.2- або (22)
З-піролідинілметил, морфолінометил, піперидинометил, 3- або 4-піперидинілметил, 1-, 3- або с 4-гомопіперидинілметил, 2-піролідин-1-ілетил, З-піролідин-1-ілпропіл, 2-піролідин-2-ілетил,
Зо З-піролідин-2-ілпропіл, 2-морфоліноетил, З-морфолінопропіл, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етил, ї- 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)пропіл, 2-піперидинсетил, З-піперидинопропіл, 2-піперидин-3-ілетил, 2-піперидин-4-ілетил, 2-гомопіперидин-1-ілетил, З-гомопіперидин-1-ілпропіл, 2-піперазин-1-ілетил, З-піперазин-1-ілпропіл, 2-гомопіперазин-1-ілетил або З3-гомопіперазин-1-ілпропіл, « і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу в С 1-7-групі необов'язково розділені - шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної з О, МН, СОМН, МНСО, СН-СН і С-с, с і де будь-яка з груп СН» або СНз у групі 01-7-необов'язково містить у кожній вказаній групі СН» або СНз :з» замісник, вибраний з гідрокси, аміно, метокси, метилсульфонілу, метиламіно і диметиламіно, або групу формули: -Х7-о8, де Х'" являє собою прямий зв'язок або О, МН, СОМН, МНСО або СН 20, а ОЗ являє собою піридил, -І піридилметил, піролідин-1-іл, піролідин-2-іл, морфоліно, піперидино, піперидин-З-іл, піперидин-4-іл, піперазин-1-іл, 2-піролідин-1-ілетил, З-піролідин-1-ілпропіл, піролідин-2-ілметил, 2-піролідин-2-ілетил, о З-піролідин-2-ілпропіл, 2-морфоліноетил, З-морфолінопропіл, 2-піперидинсетил, З-піперидинопропіл, (Се) піперидин-З-ілметил, 2-піперидин-З-ілетил, піперидин-4-ілметил, 2-піперидин-4-ілетил, 2-піперазин-1-ілетил або З-піперазин-1-ілпропіл, се) . . А Я . і де будь-яка арильна, гетероарильна або гетероциклільна група у групі 0 -2-необов'язково містить 1, 2 або сю З замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, трифторметил, гідрокси, аміно, карбамоїл, метил, етил і метокси, або необов'язково містить 1 замісник, вибраний з групи формули: -Х8-В5, де Х? являє собою прямий зв'язок або О або МН, а БК З являє собою 2-гідроксіетил, З-гідроксипропіл,
ГФ) 2-метоксіетил, З-метоксипропіл, амінометил, 2-аміноетил, З-амінопропіл, метиламінометил, 2-метиламіноетил,
З-метиламіно-пропіл, 2-етиламіноетил, З-етиламінопропіл, диметиламінометил, 2-диметил-аміноетил, о З-диметиламінопропіл, ацетамідометил, метоксикарбоніламінометил, етоксикарбоніламінометил або трет-бутоксикарбоніламінометил, або групу формули: 60 -Х9-О9, де ХО являє собою прямий зв'язок або О або МН, а 0 З являє собою піролідин-1-ілметил, 2-піролідин-1-ілетил, З-піролідин-1-ілпропіл, морфолінометил, 2-морфоліноетил, З-морфолінопропіл, піперидинометил, 2-піперидиноетил, З-піперидинопропіл, піперазин-1-ілметил, 2-піперазин-1-ілетил або
З-піперазин-1-ілпропіл, кожний з яких необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або бо різними, що являють собою фтор, хлор, метил і метокси,
і де будь-яка гетероциклільна група у групі С 1-7- необов'язково містить 1 або 2 оксозамісника; (р) група 0!-2- являє собою фенокси, фенілтіо, аніліно, бензилокси, циклопропілметокси, тетрагідрофуран-З-іл-окси, 3- або 4-тетрагідропіранілокси, 2-імідазол-1-ілетокси, З-імідазол-1-ілпропокси, 2-(1,2,3-триазол-1-іл)етокси, 2-(1,2,4-триазол-1-іл)етокси, 3-(1,2,3-триазол-1-іл)упропокси, 3-(1,2,4-триазол-1-іл)упропокси, піролідин-1-іл, морфоліно, піперидино, піперазин-1-іл, 2-піролідин-1-ілетокси, З-піролідин-1-ілпропокси, піролідин-3-ілокси, піролідин-2-ілметокси, 2-піролідин-2-ілетокси, З-піролідин-2-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, 70 2-піперидиноетокси, З-піперидинопропокси, піперидин-З-ілокси, піперидин-4-ілокси, піперидин-З-ілметокси, 2-піперидин-3-ілетокси, піперидин-4-ілметокси, 2-піперидин-4-ілетокси, гомопіперидин-3-ілокси, гомопіперидин-4-ілокси, гомопіперидин-З-ілметокси, 2-гомопіперидин-1-ілетокси, З-гомопіперидин-1-ілпропокси, 2-піперазин-1-ілетокси, З-піперазин-1-ілпропокси, 2-гомопіперазин-1-ілетокси, З-гомопіперазин-1-ілпропокси, 2-піролідин-1-ілетиламіно, З-піролідин-1-ілпропіламіно, піролідин-3-іламіно, піролідин-2-ілметиламіно, 75 2-піролідин-2-ілетиламіно, З-піролідин-2-ілпропіламіно, 2-морфоліноетиламіно, З-морфолінопропіламіно, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазина-іл)етиламіно, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропіламіно, 2-піперидиносетиламіно, З-піперидинопропіламіно, піперидин-З3-іламіно, піперидин-4-іламіно, піперидин-З-ілметиламіно, 2-піперидин-З-ілетиламіно, піперидин-4-ілметиламіно, 2-піперидин-4-ілетиламіно, гомопіперидин-З-іламіно, гомопіперидин-4-іламіно, гомопіперидин-3З-ілметиламіно, 2-гомопіперидин-1-ілетиламіно, З-гомопіперидин-1-ілпропіламіно, 2-піперазин-1-ілетиламіно,
З-піперазин-1-ілпропіламіно, 2-гомопіперазин-1-ілетиламіно або З3-гомопіперазин-1-ілпропіламіно, і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу у групі С) 1-7- необов'язково розділені шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної з О, МН, СН-СН і С-С, і де будь-яка з груп СН» або СНз у групі 271-7- необов'язково містить у кожній вказаній групі СН» або СНз с замісник, вибраний з гідрокси, аміно, метокси, метилсульфонілу, метиламіно і диметиламіно, Ге) і де будь-яка фенільна або гетероциклільна група у групі С) 1-7- необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, трифторметил, гідрокси, аміно, карбамоїл, метил, етил і метокси, а піперидин-З-ілметильна або піперидин-4-ілметильна група у групі со зо О01-7-необов'язково М-заміщена 2-метоксіетилом, З-метоксипропілом, 2-аміноетилом, З-амінопропілом, 2-метиламіноетилом, З-метиламінопропілом, 2-диметиламіноетилом, З-диметиламінопропілом, (22) 2-піролідин-1-ілетилом, З-піролідин-1-ілпропілом, 2-морфоліноетилом, З-морфолінопропілом, Фо 2-піперидиноетилом, З-піперидинопропілом, 2-піперазин-1-ілегилом або З-піперазин-1-ілпропілом, причому кожний з останніх 8 замісників необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або (зе) різними, що являють собою фтор, хлор, метил і метокси, їч- і де будь-яка гетероциклільна група у групі С 1-7- необов'язково містить 1 або 2 оксозамісника; (4) група 2-2- являє собою фенокси, бензилокси, тетрагідрофуран-З-ілокси, тетрагідропіран-З-ілокси, тетрагідропіран-4-ілокси, 2-імідазол-1-ілетокси, 2-(1,2,4-триазол-1-іл)етокси, 2-піролідин-1-ілетокси, «
З-піролідин-1-ілпропокси, піролідин-3-ілокси, піролідин-2-ілметокси, 2-піролідин-2-ілетокси,
З-піролідин-2-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, ЩО с 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, ц 2-піперидино-етокси, З-піперидинопропокси, піперидин-З-ілокси, піперидин-4-ілокси, піперидин-З-ілметокси, и"? 2-піперидин-3-ілетокси, піперидин-4-ілметокси, 2-піперидин-4-ілетокси, 2-гомопіперидин-1-ілетокси,
З-гомопіперидин-1-іллпропокси, гомопіперидин-З-ілокси, гомопіперидин-4-ілокси, гомопіперидин-3-ілметокси, 2-піперазин-1-ілетокси, З-піперазин-1-ілпропокси, 2-гомопіперазин-1-ілетокси або З-гомопіперазин-1-ілпропокси, -і і де будь-яка з груп СН» або СНз у групі С01-7- необов'язково містить у кожній вказаній групі СН» або СНуз с замісник, вибраний з гідрокси, аміно, метокси, метилсульфонілу, метиламіно і диметиламіно, і де будь-яка фенільна або гетероциклільна група у групі 0 1-7- необов'язково містить 1 або 2 замісника, іс), які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, трифторметил, гідрокси, аміно, метил, о 20 етил і метокси, і де будь-яка гетероциклільна група у групі С 1-7- необов'язково містить 1 або 2 оксозамісника; с» () 7 являє собою О, 5, 50, 505, МК") або СО, де ЕК"! являє собою водень або (1-6С)алкіл, а 0! являє собою (3-7С)циклоалкіл, (3-7С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу у групі С) 1-7- необов'язково розділені 25 шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної з О, М(В 723, СОМ(В "23, ЩО, СН-СН і С--С, де К"2 являє (Ф) собою водень або (1-6С)алкіл, ко і де будь-яка з груп СН» або СНз у групі С01-7- необов'язково містить у кожній вказаній групі СН» або СНуз замісник, вибраний з сгідрокси, аміно, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкілсульфонілу, (1-6С)алкіламіно |і бо ди-МЩК1-6С)алкіл|аміно, або групи формули: -Х7-о8, де Х" являє собою прямий зв'язок або О, МЩ(В 73, СОМ(В"У, ЩО або С(К"72О, де К"" являє собою водень або (1-6С)алкіл, а (9 являє собою гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, бо і де будь-яка гетероциклільна група у групі 0 1-7- необов'язково містить 1, 2 або З замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою галоген, трифторметил, гідрокси, аміно, карбамоїл, (1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси, М-(1-6С)алкілкарбамоїл або М,М-ди-(1-6С)алкіл|карбамоїл, або необов'язково містить 1 замісник, вибраний з групи формули: -Х8-В75, де Х" являє собою прямий зв'язок або О або М(В 79), де К"5 являє собою водень або (1-6С) алкіл, а В 19 являє собою гідрокси-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл, ди-(1-6С)алкіл|аміно-(1-6С)алкіл, (2-6С)алканоїламіно (1-6С)алкіл або (1-6С)алкоксикарбамоїламіно-(1-6С)алкіл, або групу формули: -ХЗ-О9, де Х? являє собою прямий зв'язок або О або М(К 77), де ЕК" являє собою водень або (1-6С)алкіл, а 0? являє собою гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, який необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою галоген, (1-6С)алкіл і (1-6С)алкокси, і де будь-яка гетероциклільна група у групі С) 1-7-необов'язково містить 1 або 2 оксозамісника; т (5) 7 являє собою О, 5, 50, 50 5 або МН, а 0! являє собою оксетан-3-іл, тетрагідрофуран-З-іл, 3- або 4-тетрагідропіраніл, 3- або 4-оксепаніл, 1-, 2- або З-піролідиніл, морфоліно, 1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл, піперидино, піперидин-З-іл, піперидин-4-іл, 1-, 3- або 4-гомопіперидиніл, піперазин-1-іл, гомопіперазин-1-іл, 1-, 2- або З-піролідинілметил, морфолінометил, піперидинометил, 3- або 4-піперидинілметил, 1-, 3- або 4-гомопіперидинілметил, 2-піролідин-1-ілетил,
З-піролідин-1-ілпропіл, 2-піролідин-2-ілетил, З-піролідин-2-ілпропіл, 2-морфоліноетил, З-морфолінопропіл, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етил, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)пропіл, 2-піперидино-етил, З-піперидинопропіл, 2-піперидин-З-ілетил, 2-піперидин-4-ілетил, 2-гомопіперидин-1-ілетил,
З-гомопіперидин-1-ілпропіл, 2-піперазин-1-ілетил, З-піперазин-1-ілпропіл, 2-гомопіперазин-1-ілетил або
З-гомопіперазин-1-ілпропіл, сч » і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу у групі С) 1-7- необов'язково розділені (о) шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної з О, МН, СОМН, МНОСО, СН-АСН і С-С, і де будь-яка з груп СН» або СНз у групі С01-7- необов'язково містить у кожній вказаній групі СН» або СНуз замісник, вибраний з гідрокси, аміно, метокси, метилсульфонілу, метиламіно і диметиламіне, або групу формули: со -Х7-о8, Ф де Х" являє собою прямий зв'язок або О, МН, СОМН, МНСО і СНО, а ОЗ являє собою піридил, піридилметил, піролідин-1-іл, піролідин-2-іл, морфоліно, піперидино, піперидин-З-іл, піперидин-4-іл, піперазин-1-іл, (о) 2-піролідин-1-ілетил, З-піролідин-1-ілпропіл, піролідин-2-ілметил, 2-піролідин-2-ілетил, со
З-піролідин-2-ілпропіл, 2-морфоліноетил, З-морфолінопропіл, 2-піперидинсетил, З-піперидинопропіл, піперидин-З-іл метил, 2-піперидин-З-ілетил, піперидин-4-ілметил, 2-піперидин-4-ілетил, 2-піперазин-1-ілетил - або З-піперазин-1-ілпропіл, і де кожна гетероциклільна група у групі 01-7- необов'язково містить 1, 2 або З замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, трифторметил, гідрокси, аміно, карбамоїл, метил, етил і « метокси, або необов'язково містить 1 замісник, вибраний з групи формули: -Х8.-В75, - с де Х?З являє собою прямий зв'язок або О або МН, а БК 79 являє собою 2-гідроксіетил, З-гідроксипропіл, :з» 2-метоксіетил, З-метоксипропіл, амінометил, 2-аміноетил, З-амінопропіл, метиламінометил, 2-метиламіноетил,
З-метиламінопропіл, 2-етиламіноетил, З-етиламінопропіл, диметиламінометил, 2-диметиламіноетил,
З-диметиламінопропіл, ацетамідометил, метоксикарбоніл-амінометил, етоксикарбоніламінометил або -1 395 трет-бутоксикарбоніламінометил, або групу формули: -Х9-О9, і де ХО являє собою прямий зв'язок або О або МН, а 0 З являє собою піролідин-1-ілметил,
Ге) 2-піролідин-1-ілетил, З-піролідин-1-ілпропіл, морфолінометил, 2-морфоліноетил, З-морфолінопропіл, піперидинометил, 2-піперидиноетил, З-піперидинопропіл, піперазин-1-ілметил, 2-піперазин-1-ілетил або ік З-піперазин-1-ілпропіл, кожний з яких необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або 4) різними, що являють собою фтор, хлор, метил і метокси, і де кожна гетероциклільна група у групі С1-7- необов'язково містить 1 або 2 оксозамісника; (9 група 47-7- являє собою циклопропілметокси, тетрагідрофуран-3-ілокси, 3-або 4-тетрагідропіранілокси, 2-піролідин-1-ілетокси, З-піролідин-1-ілпропокси, піролідин-3-ілокси, піролідин-2-ілметокси, о 2-піролідин-2-ілетокси, З-піролідин-2-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазина-іл)упропокси, іме) 2-піперидиноетокси, З-піперидинопропокси, піперидин-З-ілокси, піперидин-4-ілокси, піперидин-З-ілметокси, 2-піперидин-3-ілетокси, піперидин-4-ілметокси, 2-піперидин-4-ілетокси, гомопіперидин-3-ілокси, 60 гомопіперидин-4-ілокси, гомопіперидин-3З-ілметокси, 2-гомопіперидин-1-ілетокси, З-гомопіперидин-1-ілпропокси, 2-піперазин-1-ілетокси, З-піперазин-1-ілпропокси, 2-гомопіперазин-1-ілетокси, З-гомопіперазин-1-ілпропокси, 2-піролідин-1-ілетиламіно, З-піролідин-1-ілпропіламіно, піролідин-3-іламіно, піролідин-2-ілметиламіно, 2-піролідин-2-ілетиламіно, З-піролідин-2-ілпропіламіно, 2-морфоліноетиламіно, З-морфолінопропіламіно, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етиламіно, -3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)пропіламіно, 65 2-піперидиноетиламіно, З-піперидинопропіламіно, піперидин-З3-іламіно, піперидин-4-іламіно, піперидин-З-ілметиламіно, 2-піперидин-З-ілетиламіно, піперидин-4-ілметиламіно, 2-піперидин-4-ілетиламіно,
гомопіперидин-З-іламіно, гомопіперидин-4-іламіно, гомопіперидин-3З-ілметиламіно, 2-гомопіперидин-1-ілетиламіно, З-гомопіперидин-1-ілпропіламіно, 2-піперазин-1-ілетиламіно,
З-піперазин-1-ілпропіламіно, 2-гомопіперазин-1-ілетиламіно або З3-гомопіперазин-1-ілпропіламіно, і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу у групі С) 1-7- необов'язково розділені шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної з О, МН, СН-СН і С-С, і де будь-яка з груп СН» або СНз у групі С01-7- необов'язково містить у кожній вказаній групі СН» або СНуз замісник, вибраний з гідрокси, аміно, метокси, метилсульфонілу, метиламіно і диметиламіно, і де кожна гетероциклільна група у групі 01-7- необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути 70 однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, трифторметил, гідрокси, аміно, карбамоїл, метил, етил і метокси, а піперидин-3-ілметильна або піперидин-4-ілметильна група у групі С1-7- необов'язково М-заміщена 2-метоксіетилом, З-метоксипропілом, 2-аміноетилом, З-амінопропілом, 2-метиламіноетилом,
З-метиламінопропілом, 2-диметиламіноетилом, З-диметиламінопропілом, 2-піролідин-1-ілетилом,
З-піролідин-1-ілпропілом, 2-морфоліноетилом, З-морфолінопропілом, 2-піперидиноетилом, 19 З-піперидино-пропілом, 2-піперазин-1-ілетил ом або З-піперазин-1-іллпропіл ом, причому кожний з останніх 8 замісників необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, метил і метокси, і де кожна гетероциклільна група у групі 01-7- необов'язково містить 1 або 2 оксозамісника; (0) група 07!-7- являє собою тетрагідрофуран-3-ілокси, тетрагідропіран-3З-ілокси, тетрагідропіран-4-ілокси, 2-піролідин-1-ілетокси, З-піролідин-1-ілпропокси, піролідин-3-ілокси, піролідин-2-ілметокси, 2-піролідин-2-ілетокси, З-піролідин-2-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, 2-піперидиноетокси, З-піперидинопропокси, піперидин-З-ілокси, піперидин-4-ілокси, піперидин-З-ілметокси, сч 2-піперидин-3-ілетокси, піперидин-4-ілметокси, 2-піперидин-4-ілетокси, 2-гомопіперидин-1-ілетокси,
З-гомопіперидин-1-іллпропокси, гомопіперидин-З-ілокси, гомопіперидин-4-ілокси, гомопіперидин-3-ілметокси, о 2-піперазин-1-ілетокси, З-піперазин-1-ілпропокси, 2-гомопіперазин-1-ілетокси або 3-гомопіперазин-1-ілпропокси, і де будь-яка з груп СН» або СНз у групі С01-7- необов'язково містить у кожній вказаній групі СН» або СНуз замісник, вибраний з гідрокси, аміно, метокси, метилсульфонілу, метиламіно і диметиламіне, с і де кожна гетероциклільна група у групі 01-7- необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, трифторметил, гідрокси, аміно, метил, етил і метокси, іа і де кожна гетероциклільна група у групі С1-7- необов'язково містить 1 або 2 оксозамісника; Ге) (у) 0? являє собою арильну групу формули Іа: с вх - в що « де З! являє собою галоген, трифторметил, ціано, гідрокси, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл і 40. (1-6С)алкокси, - с і кожний з 22, 03, 7 і с, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, галоген, ч» трифторметил, ціано, гідрокси, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл і (1-6С)алкокси; " (м) 02 являє собою арильну групу формули Іа, де С і С? разом утворюють групу формули: -«СН-СН-СН-СН-, -Мм-сн-сн-снН-, -СН-М-СнНАСнН-, -СНАСнН-М-СН-, -СНАСН-СНАМ-, -СНАСН-О-, -0-СНАСН-, -СНАСН-5-, -8-СНеСН-, -0-СН.-О- або -0-СНо-СН»-О-, і і 9- або 10-членне біциклічне гетероарильне або гетероциклічне кільце, що утворюється, коли 7 і 2 оз зв'язуються разом, необов'язково містить у гетероарильній або гетероциклічній частині біциклічного кільця 1, 2 або З замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою галоген, трифторметил, ціано, іш гідрокси, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл і (1-6С)алкокси, і будь-яка з груп біциклічного (се) 20 гетероциклічного кільця, що утворюється таким чином, необов'язково містить 1 або 2 оксо- або тіоксогрупи, с» а кожний з 23, 07 і 5, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, галоген, трифторметил, ціано, гідрокси, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл або (1-6С)алкокси; (0) 22 являє собою арильну групу формули Іа, де С" являє собою галоген, трифторметил, ціано, гідрокси, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл і (1-6С)алкокси, а 02 і ОЗ разом або 3 і 07 разом утворюють групу формули: -СНАСН-СН-СН-, -МАСН-СН-АСН-, (Ф, -бсн-М-сн-сн-, -СНАСнН-М-сСн-, -СНАСнН-СнН-М-, -«СНАСН-О-, -0-СнНАСнН-, -СНАСН-8-, -5-СНАСН-, -0-СНо-О- ка або -0-СНО-СНо-О-, і 9- або 10--ленне біциклічне гетероарильне або гетероциклічне кільце, що утворюється, коли зв'язуються 52 6о 13 разом або ОЗ і 0" разом, необов'язково містить у гетероарильній або гетероциклічній частини біциклічного кільця 1, 2 або З замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою галоген, трифторметил, ціано, гідрокси, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл і (1-6С)алкокси, і будь-яке біциклічне гетероциклічне кільце, що утворюється таким чином, необов'язково містить 1 або 2 оксо- або тіоксогрупи, а кожний з 07 і 05 або 02 і 05, як необхідно, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, 65 галоген, трифторметил, ціано, гідрокси, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл або (1-6С)алкокси; (у) 22 являє собою арильну групу формули Іа, де С являє собою фтор, хлор, бром, йод, трифторметил,
ціано, гідрокси, метил, етил, вініл, аліл, ізопропеніл, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, метокси або етокси, а кожний з 02, 03, 07 і 05, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил, вініл, аліл, ізопропеніл, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, метокси або етокси; (2) 0? являє собою арильну групу формули Іа, де С являє собою фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, ціано, метил, етил, вініл, аліл, ізопропеніл, етиніл, метокси або етокси, а кожний з 02, 03, 07 і 05, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил, вініл, аліл, ізопропеніл, етиніл, метокси або етокси; (аа) 0? являє собою арильну групу формули Іа, де З 7 ії 0? разом утворюють групу формули: -бн-сСн-СнН-СнН-, -0О-СНАСН- або -0О-СН.-О-, а 9- або 10--ленне біциклічне гетероарильне або гетероциклічне кільце, що утворюється таким чином, необов'язково містить у гетероарильній або гетероциклічній частині біциклічного кільця 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, 72 метил, етил, метокси і етокси, і будь-яке біциклічне гетероциклічне кільце, що утворюється таким чином, необов'язково містить 1 або 2 оксо- або тіоксогрупи, і кожний з 0, 07 і С, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил, метокси і етокси; (Б) 02 являє собою арильну групу формули Іа, де С являє собою фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, ціано, метил, етил, метокси і етокси, а 02 і 3 разом або ОЗ і 07 разом утворюють групу формули: -«СНАСН-СН-СН-, -«О-СН-СН- або -О-СНо-О-, і 9- або 10--ленне біциклічне гетероарильне або гетероциклічне кільце що утворюється таким чином, необов'язково містить у гетероарильній або гетероциклічній частині біциклічного кільця 1 або 2 замісника, які сч ов Можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил, метокси і етокси, і будь-яке біциклічне гетероциклічне кільце що утворюється таким чином, (о) необов'язково містить 1 або 2 оксо- або тіоксогрупи, і кожний з 07 і ОЗ або 02 і С7, як необхідно, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил, метокси і етокси; с (сс) 02 являє собою арильну групу формули Іа, де С і С? разом утворюють групу формули: -О-СНо-О-, і 9--ленне біциклічне гетероциклічне кільце, що утворюється таким чином, необов'язково містить у о гетероциклічній частині біциклічного кільця 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, що Ге»! являють собою фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил, метокси і етокси, і біциклічне гетероциклічне кільце, що утворюється таким чином, необов'язково містить 1 оксо-або тіоксогрупу, о кожний з 3 ії 07, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, фтор, хлор, бром, че трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил, метокси і етокси, і 5 являє собою водень, фтор, хлор або бром; (да) т являє собою 1 або 2, і кожна з груп В", які можуть бути однаковими або різними, являє собою галоген, « трифторметил, гідрокси, аміно, карбамоїл, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, (1-6С)алкокси, 40. (1-6С)алкіламіно, ди-((1-6С)алкіл|аміно, М-(1-6С)алкілкарбамоїл, М,М-ди-К1-6С)алкіл|карбамоїл, З с (2-6С)алканоїламіно, ІМ-(1-6С)алкіл-(2-6С)алканоїламіно, (3-6С)алкеноїламіно, "» М-(1-6С)алкіл(3-6С)алкеноїламіно, (3-6С)алкіноїламіно або /М-(1-6С)алкіл-(3-6С)алкіноїламіно, або групу " формули: ах, - 15 де Х' являє собою прямий зв'язок або О, ЩЕ 7), СОМ(ВУ), ЩАОСО або ОС(К7)», де ЕК" являє собою водень або (1-6С)алкіл, а 3 являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, циклоалкіл(1-6С)алкіл, гетероарил, о гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл,
Ге) і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу у заміснику В необов'язково розділені шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної з О, ЩЕ У), СОМ(ВУ), ЩЕ)СО, СНАСН і ОС, де К? являє собою о водень або (1-6С)алкіл, сю і де будь-яка з груп СНо-СН- або НОС--С- у заміснику К" необов'язково містить у кінцевому положенні СНо- або НС- замісник, що являє собою карбамоїл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл, М,М-ди-(1-6С)алкіл)|карбамоїл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл або ди-(1-6С)алкілІаміно-(1-6С)алкіл або групу формули: а-хУ,
ГФ) де Х? являє собою прямий зв'язок або СО або М(В УСО, де КЗ являє собою водень або (1-6С3алкіл, а Є 1 кю являє собою гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де будь-яка з груп СН» або СН» у заміснику ЕК" необов'язково містить у кожній вказаній групі СНо або СНз замісник, вибраний з сгідрокси, аміно, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкілсульфонілу, (1-6С)алкіламіно |і 60 ди-К1-6С)алкілІаміно, або групу формули: -Х3-О5, де Х? являє собою прямий зв'язок або О, МВ 7), СОМ), ЩЕ ЛСО і С(В 750, де К" являє собою водень або (1-6С)алкіл, а ОЗ? являє собою гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, 65 і де будь-яка арильна, гетероарильна або гетероциклільна група у заміснику Б необов'язково містить 1, 2 або З замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою галоген, трифторметил, гідрокси,
аміно, карбамоїл, (1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси, М-(1-6С)алкілкарбамоїл і М,М-ди-К1-6С)алкіл)|карбамоїл, або необов'язково містить 1 замісник, вибраний з групи формули: -Х7-к8, де Х" являє собою прямий зв'язок або О або М(К У), де КЕ? являє собою водень або (1-6С)алкіл, а КЗ являє собою гідрокси-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл, ди-(1-6С)алкіліаміно-(1-6С)алкіл, (2-6С)алканоїламіно(1-6С)алкіл або (1-6С)алкоксикарбоніламіно-(1-6С)алкіл, або групу формули: -Х5-95, де Х? являє собою прямий зв'язок або О, СО або М(В "У), де КО являє собою водень або (1-6С) алкіл, а 05 являє собою гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, який необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою галоген, (1-6С)алкіл і (1-6С)алкокси, і де будь-яка гетероциклільна група у заміснику В необов'язково містить 1 або 2 оксозамісника; і (ее) група 27-7- являє собою (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, (1-6С)алкокси, (2-8С)алкенілокси, т (2-8С)алкінілокси, галоген-(1-6С)алкіл, гідрокси-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкіл, ціано-(1-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл, ди- МК1-6С)алкіл| аміно-(1-6ЄС)алкіл, галоген-(1-6С)алкокси, гідрокси-(1-6С)алкокси, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкокси, ціано-(1-6С)алкокси, аміно-(1-6С)алкокси, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкокси або ди-|(1-6С)алкіліаміно(1-6С)алкокси, або 7 являє собою прямий зв'язок або О, 5, 50, 802, М(В ") або СО, де КЕ! являє собою водень або (1-6С)алкіл, а С! являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкіл, (3-7С)циклоалкіл(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу в С 1-7-групі необов'язково розділені шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної з О, М(В 77), СОМ(В"), ЩЕ З3СО, сНн-СснНіосС, де В? являє СІ собою водень або (1-6С)алкіл, о і де будь-яка з груп СНо-СН- або НС--С-група у групі 2-7- необов'язково містить у кінцевому положенні
СН.- або НОС-- замісник, що являє собою карбамоїл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл, М,М-ди-((1-6С)алкіл)|карбамоїл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл або ди-(1-6С)алкілІаміно-(1-6С)алкіл або групу формули: а7-хе., о де ХО? являє собою прямий зв'язок або являє собою СО або М(В 7ЗсСО, де В являє собою водень або Ге») (1-6С)алкіл, а 9" являє собою гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, Фо і де будь-яка з груп СН» або СН» група у групі 071-7- необов'язково містить у кожній вказаній групі СН» або СНз замісник, вибраний з сгідрокси, аміно, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкілсульфонілу, (1-6С)алкіламіно |і ме) ди-МК1-6С)алкіламіно, або групу формули: ї- -Х7-о8, де Х" являє собою прямий зв'язок або О, М(В 73, СОМ(В "У, ЩВСО або С(В"УД0, де К"" являє собою водень або (1-6С)алкіл, а (9 являє собою гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або « гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де будь-яка арильна, гетероарильна або гетероциклільна група у групі О1-7-необов'язково містить 1, 2 або З с З замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою галоген, трифторметил, гідрокси, аміно, "» карбамоїл, (1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси, М-(1-6С)алкілкарбамоїл або /М,М-ди-К1-6С)алкіл)|карбамоїл, або " необов'язково містить 1 замісник, вибраний з групи формули: -Х8-В75, - 75 де Х" являє собою прямий зв'язок або О або М(ВК 79), де К/9 являє собою водень або (1-6С)алкіл, і БК"? являє собою гідрокси-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл, (95) ди-(1-6С)алкіліаміно-(1-6С)алкіл, (2-6С)алканоїламіно(1-6С)алкіл або (1-6С)алкоксикарбоніламіно-(1-6С)алкіл, або групу формули:
Форт со Ж де Х? являє собою прямий зв'язок або О, СО або М(В 77), де В" являє собою водень або (1-6С)алкіл, а 9 4) являє собою гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, який необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою галоген, (1-6С)алкіл і (1-6С)алкокси, і де кожна гетероциклільна група у групі С1-7- необов'язково містить 1 або 2 оксозамісника.
Як вказано вище, певні сполуки за даним винаходом володіють істотно кращою активністю проти сімейства нерецепторних тирозинкіназ Згс, наприклад с-Згс і/або с-Мев, ніж проти рецепторної тирозинкінази ЕСЕ або
Ф, рецепторної тирозинкінази МЕСЕ. Конкретні групи нових сполук за даним винаходом, що володіють подібною ко селективністю, включають, наприклад, хіназолінові похідні формули І або їх фармацевтично прийнятні солі, де кожний з т, В", В, 23, 7 і 2! приймає будь-яке з значень, визначених вище, і: (а) С) являє собою арильну групу 60 формули Іа: в во їв б5 Ч де являє собою галоген або трифторметил,
кожний з 02 і 0? являє собою водень,
З являє собою водень, галоген, трифторметил, ціано, гідрокси, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл або (1-6С)алкокси, а 07 являє собою галоген або (1-6С)алкокси; (в) 02 являє собою арильну групу формули Іа, де С" являє собою фтор, хлор, бром, йод або трифторметил, кожний з 02 і 5 являє собою водень,
ССЗ являє собою водень, фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил, вініл, аліл, ізопропеніл, етиніл, метокси або етокси, то а 07 являє собою фтор, хлор, бром, метокси або етокси; (с) 02 являє собою арильну групу формули Іа, де С і 02 разом утворюють групу формули -О-СНо-О-, кожний з ОЗ і 7, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, галоген, трифторметил, ціано, гідрокси, (1-6С)алкіл або (1-6С)алкокси, а С? являє собою галоген; або (4) 02 являє собою арильну групу формули Іа, де С і 02 разом утворюють групу формули -О-СНо-О-, кожний з 3 ії 07, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил, метокси або етокси, а 05 являє собою фтор, хлор або бром.
Переважна сполука за даним винаходом являє собою хіназолінове похідне формули І, де: т являє собою 0, або т являє собою 1, і група Б розташована в 6- або 7-положенні та являє собою гідрокси, аміно, метил, етил, пропіл, метокси, етокси, пропокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіне, діетиламіно, ацетамідо, пропіонамідо, бензилокси, 2-імідазол-1-ілетокси, /2-(1,2,4-триазол-1-іл)етокси, 2-піролідин-1-ілетокси, З-піролідин-1-ілпропокси, піролідин-3-ілокси, піролідин-2-ілметокси, с 2-піролідин-2-ілетокси, З-піролідин-2-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, (3 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, 2-піперидиноетокси, З-піперидино-пропокси, піперидин-З-ілокси, піперидин-4-ілокси, піперидин-З-ілметокси, 2-піперидин-3-ілетокси, піперидин-4-ілметокси, 2-піперидин-4-ілетокси, 2-гомопіперидин-1-ілетокси,
З-гомопіперидин-1-ілпропокси, 2-піперазин-1-ілетокси, З-піперазин-1-ілпропокси, 2-гомопіперазин-1-ілетокси о 3о або З-гомопіперазин-1-ілпропокси, (о) і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу в В заміснику необов'язково розділені Фо шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної 30,МН, СНеСН і С-С, і де будь-яка з груп СН» або СН» у заміснику ЕК" необов'язково містить у кожній вказаній групі СНо або СНз о замісник, вибраний з гідрокси, аміно, метокси, метилсульфонілу, метиламіно і диметиламіно, - і де будь-яка фенільна або гетероциклільна група у заміснику ВК необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, трифторметил, гідрокси, аміно, метил, етил і метокси, « і де будь-яка гетероциклільна група у заміснику КЕ" необов'язково містить 1 або 2 оксозамісника; група 01-27- являє собою пропокси, ізопропокси, 2-гідроксіетокси, З-гідроксипропокси, 2-метоксіетокси, о) с З-метоксипропокси, циклопентилокси, циклогексилокси, фенокси, бензилокси, тетрагідрофуран-З-ілокси, і » тетрагідропіран-З-ілокси, тетрагідропіран-4-ілокси, 2-імідазол-1-ілетокси, 2-(1,2,4-триазол-1-іл)етокси, 2-піролідин-1-ілетокси, З-піролідин-1-ілпропокси, піролідин-3-ілокси, піролідин-2-ілметокси, 2-піролідин-2-ілетокси, З-піролідин-2-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, - 2-піперидино-етокси, З-піперидинопропокси, піперидин-З-ілокси, піперидин-4-ілокси, піперидин-З-ілметокси, 2) 2-піперидин-3-ілетокси, піперидин-4-ілметокси, 2-піперидин-4-ілетокси, 2-гомопіперидин-1-ілетокси,
З-гомопіперидин-1-іллпропокси, гомопіперидин-З-ілокси, гомопіперидин-4-ілокси, гомопіперидин-3-ілметокси, ік 2-піперазин-1-ілетокси, З-піперазин-1-ілпропокси, 2-гомопіперазин-1-ілетокси або 3-гомопіперазин-1-ілпропокси, (Те) 20 і де будь-яка з груп СН» або СНз у групі 271-7- необов'язково містить у кожній вказаній групі СН» або СНз замісник, вибраний з гідрокси, аміно, метокси, метилсульфонілу, метиламіно і диметиламіно, с» і де будь-яка фенільна або гетероциклільна група у групі С) 1-7- необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, трифторметил, гідрокси, аміно, метил, етил або метокси, 25 і де кожна гетероциклільна група у групі 01-7- необов'язково містить 1 або 2 оксозамісника; (Ф) кожний з ВК2 і ВЗ являє собою водень; і ко О2 являє собою арильну групу формули Іа: во 00 рий і: в де С! являє собою фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, ціано, метил, етил, вініл, аліл, ізопропеніл, етиніл, метокси або етокси, і кожний з 52, 3, 7 | 5, які можуть бути однаковими або різними, являє собою бо водень, фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил, вініл, аліл, ізопропеніл, етиніл,
метокси або етокси, або 5! ії 0? разом утворюють групу формули -СН-СН-СН-СН-, -О-СНАСН-або -О-СНо-О-, і 9- або 10--ленне біциклічне гетероарильне або гетероциклічне кільце, що утворюється таким чином, необов'язково містить у гетероарильній або гетероциклічній частині біциклічного кільця 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил, метокси або етокси, і будь-яке біциклічне гетероциклічне кільце, що утворюється таким чином, необов'язково містить 1 або 2 оксо- або тіоксогрупи, і кожний з 03, 07 і 5, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил, метокси або етокси; або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль.
Наступна переважна сполука за даним винаходом являє собою хіназолінове похідне формули І, де: т являє собою 1, і група в' розташована в 7-положенні і являє собою гідрокси, метокси, етокси, пропокси, бензилокси, 2-піролідин-1-ілетокси, З-піролідин-1-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, 2-піперидиноетокси, З-піперидинопропокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси, 2-гідроксіетокси, З-гідроксипропокси, 2-метоксіетокси, З-метоксипропокси, 2-метилсульфонілетокси,
З-метилсульфонілпропокси або 2-(2-метоксіетокси)етокси; і де будь-яка група СН 5 у заміснику КЕ", яка з'єднана з двома атомами вуглецю, необов'язково містить гідроксигрупу на вказаній групі СН»; група 01-27- являє собою пропокси, ізопропокси, 2-гідроксіетокси, З-гідроксипропокси, 2-метоксіетокси,
З-метоксипропокси, циклопентилокси, циклогексилокси, тетрагідрофуран-З-ілокси, тетрагідропіран-4-ілокси, 2-імідазол-1-ілетокси, 2-(1,2,4-триазол-1-іл)етокси, 2-піролідин-1-ілетокси, З-піролідин-1-ілпропокси, піролідин-3-ілокси, М-метилпіролідин-З-ілокси, піролідин-2-ілметокси, 2-піролідин-2-ілетокси,
З-піролідин-2-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, с 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, Ге) 2-піперидиноетокси, З-піперидино-пропокси, піперидин-З-ілокси, М-метилпіперидин-3-ілокси, піперидин-4-ілокси,
М-метилпіперидин-4-ілокси, піперидин-З-ілметокси, М-метилпіперидин-З-ілметокси, піперидин-4-ілметокси,
М-метилпіперидин-4-ілметокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси або 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси, і де будь-яка група СН 5 у групі 0!-7-, яка з'єднана з двома атомами вуглецю, необов'язково містить о 3о гідроксигрупу на вказаній групі СН»; (о) і де кожна гетероциклільна група у групі С1-7- необов'язково містить 1 або 2 оксозамісника; Фо кожний з К2 і ЕЗ являє собою водень; і
О" являє собою арильну групу формули Іа: о зт їт- с ЩИ Яой гсй іще ще в « де С! являє собою фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, ціано, метил, етил, вініл, ізопропеніл або етиніл, з с кожний з З і 07, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, фтор, хлор, бром, а трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил, вініл, аліл, ізопропеніл, етиніл, метокси або етокси, і кожний з ня 02 | 55 являє собою водень, або С "7 і 52 разом утворюють групу формули -«СН-СН-СН-СН-, -О-СН-СН- або -0-СН.о-О-, і 9- або 10-ч-ленне біциклічне гетероарильне або гетероциклічне кільце, що утворюється таким чином, необов'язково містить у гетероарильній або гетероциклічній частині біциклічного кільця 1 або 2 і замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, г) гідрокси, метил або метокси, і кожний з 3, о 5, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил або метокси; о або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль.
Ге) 20 Наступна переважна сполука за даним винаходом являє собою хіназолінове похідне формули І, де: т являє собою 1, і група К 1 розташована в 7-положенні і являє собою гідрокси, метокси, бензилокси, с» З-морфолінопропокси, 2-гідрокси-3-морфолінопропокси, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси, 2-гідрокси-3-(4-метил-піперазин-1-іл)упропокси, 2-метоксіетокси і 2-(2-метоксіетокси)етокси; група 01-2- являє собою ізопропокси, 2-метоксіетокси, циклогексилокси, тетрагідрофуран-3-ілокси, тетрагідропіран-4-ілокси, 2-імідазол-1-ілетокси, 2-(1,2,4-триазол-1-іл)етокси, З-піролідин-1-ілпропокси,
ГФ) М-метилпіролідин-З-ілокси, З-морфолінопропокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, з 2-піперидиноетокси, М-метилпіперидин-4-ілокси, піперидин-4-ілметокси, М-метилпіперидин-4-ілметокси або 3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси, во кожний з ВК2 і ВЗ являє собою водень; і 02 являє собою арильну групу формули Іа: я с
Й (5 65 їв І її де б! являє собою фтор, хлор, бром або йод, кожний з С З і 07, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, хлор або метокси, і кожний з С" і С? являє собою водень, або С! і 02 разом утворюють групу формули -«СНАСН-СН-АС(СІ)-, -О-СНАС(СІ)- або -0-СН.-О-, і кожний з о, 587 5 являє собою водень; або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль.
Наступна переважна сполука за даним винаходом являє собою хіназолінове похідне формули І, де: т являє собою 0, або т являє собою 1, і група ВК розташована в 6- або 7-положенні і являє собою гідрокси, аміно, метил, етил, пропіл, метокси, етокси, пропокси, метиламіне, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, ацетамідо, пропіонамідо, бензилокси, 2-імідазол-1-ілетокси, 2-(1,2,4-триазол-1-іл)етокси, 2-піролідин-1-ілетокси, З-піролідин-1-ілпропокси, піролідин-3-ілокси, піролідин-2-ілметокси, 2-піролідин-2-ілетокси, З-піролідин-2-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, 2-піперидиноетокси, З-піперидино-пропокси, піперидин-З-ілокси, піперидин-4-ілокси, піперидин-З-ілметокси, 2-піперидин-3-ілетокси, піперидин-4-ілметокси, 2-піперидин-4-ілетокси, 2-гомопіперидин-1-ілетокси,
З-гомопіперидин-1-ілпропокси, 2-піперазин-1-ілетокси, З-піперазин-1-ілпропокси, 2-гомоперазин-1-ілетокси або
З-гомопіперазин-1-ілпропокси, і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу у заміснику КЕ" необов'язково розділені шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної з О, МН, СН-СН і С-С, і де будь-яка з груп СН» або СН» у заміснику ЕК" необов'язково містить у кожній вказаній групі СНо або СНз замісник, вибраний з гідрокси, аміно, метокси, метилсульфонілу, метиламіно і диметиламіно, і де будь-яка фенільна або гетероциклільна група у заміснику В! необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, трифторметил, гідрокси, аміно, метил, Га етил або метокси, і де будь-яка гетероциклільна група у заміснику КЕ" необов'язково містить 1 або 2 оксозамісника; о група 01-2- являє собою фенокси, бензилокси, тетрагідрофуран-З-ілокси, тетрагідропіран-3-ілокси, тетрагідропіран-4-ілокси, 2-імідазол-1-ілетокси, 2-(1,2,4-триазол-1-іл)етокси, 2-піролідин-1-ілетокси,
З-піролідин-1-ілпропокси, піролідин-3-ілокси, піролідин-2-ілметокси, 2-піролідин-2-ілетокси, со З-піролідин-2-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, Фо 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазина-іл)упропокси, 2-піперидиноетокси, З-піперидинопропокси, піперидин-З-ілокси, піперидин-4-ілокси, піперидин-З-ілметокси, (о) 2-піперидин-3-ілетокси, піперидин-4-ілметокси, 2-піперидин-4-ілетокси, 2-гомопіперидин-1-ілетокси, со
З-гомопіперидин-1-іллпропокси, гомопіперидин-З-ілокси, гомопіперидин-4-ілокси, гомопіперидин-3-ілметокси, 2-піперазин-1-ілетокси, З-піперазин-1-ілпропокси, 2-гомопіперазин-1-ілетокси або З-гомопіперазин-1-ілпропокси, і - і де будь-яка з груп СН» або СН»з у групі 01-7- необов'язковий містить у кожній вказаній групі СН» або СНУ замісник, вибраний з гідрокси, аміно, метокси, метилсульфонілу, метиламіно і диметиламіно, і де будь-яка фенільна або гетероциклільна група у групі С) 1-7- необов'язково містить 1 або 2 замісника, « які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, трифторметил, гідрокси, аміно, метил, - етипабо метокси, с і де кожна гетероциклільна група у групі 01-7- необов'язково містить 1 або 2 оксозамісника; :з» кожний З В? і 23 являє собою водень; і 0? являє собою арильну групу формули Іа: ко й и
ХХ і -І В ніш й «ве о їв со де С! являє собою фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, ціано, метил, етил, вініл, аліл, ізопропеніл, етиніл, метокси або етокси, і кожний з 22, 3, (7 і (5, які можуть бути однаковими або різними, являє собою (се) водень, фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил, вініл, аліл, ізопропеніл, етиніл, «сю метокси або етокси, або 5! і 02 разом утворюють групу формули -СНАСН-СН-СН-, -0О-СНАСН- або -О-СНо-О-, і 9- або 10--ленне біциклічне гетероарильне або гетероциклічне кільце, що утворюється таким чином, необов'язково
Б Містить у гетероарильній або гетероциклічній частині біциклічного кільця 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил,
Ф) метокси або етокси, і будь-яке біциклічне гетероциклічне кільце, що утворюється таким чином, необов'язково
Іо) містить 1 або 2 оксо- або тіоксогрупи, і кожний з 53, 7 і 07, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил, метокси або етокси; во або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль.
Наступна переважна сполука за даним винаходом являє собою хіназолінове похідне формули І, де: т являє собою 1, і група в' розташована в 7-положенні і являє собою гідрокси, метокси, етокси, пропокси, бензилокси, 2-піролідин-1-ілетокси, З-піролідин-1-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, 65 2-піперидиноетокси, З-піперидинопропокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси, 2-гідроксіетокси, З-гідрокси-пропокси, 2-метоксіетокси, З-метоксипропокси, 2-метилсульфонілетокси,
З-метилсульфонілпропокси або 2-(2-метоксіетокси)етокси; і де будь-яка група СН 5 у заміснику КЕ", яка з'єднана з двома атомами вуглецю, необов'язково містить гідроксигрупу на вказаній групі СН»; група С-2- являє собою тетрагідрофуран-З-ілокси, тетрагідропіран-4-ілокси, 2-імідазол-1-ілетокси, 2-(1,2,4-триазол-1-іл)етокси, 2-піролідин-1-ілетокси, З-піролідин-1-ілпропокси, піролідин-3-ілокси,
М-метилпіролідин-З-ілокси, піролідин-2-ілметокси, 2-піролідин-2-ілетокси, З-піролідин-2-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, 2-піперидиноетокси, З-піперидино-пропокси, 70 піперидин-3З-ілокси, М-метилпіперидин-3-ілокси, піперидин-4-ілокси, М-метилпіперидин-4-ілокси, піперидин-З-ілметокси, М-метилпіперидин-3-ілметокси, піперидин-4-ілметокси, М-метилпіперидин-4-ілметокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси і 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси, і де будь-яка група СН 5 у групі 0!-7-, яка з'єднана з двома атомами вуглецю, необов'язково містить гідроксигрупу на вказаній групі СН»; і де кожна гетероциклільна група у групі 01-7- необов'язково містить 1 або 2 оксозамісника; кожний з ВК2 і ВЗ являє собою водень; і
О" являє собою арильну групу формули Іа: » в їв де С! являє собою фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, ціано, метил, етил, вініл, ізопропеніл або етиніл, кожний з З і 07, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, фтор, хлор, бром, с трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил, вініл, аліл, ізопропеніл, етиніл, метокси або етокси, і кожний з о 2 | 35 являє собою водень, або С 7 і 52 разом утворюють групу формули -«СН-СН-СН-СН-,-0О-СН-СН- або -0-СН.о-О-, і 9- або 10-ч-ленне біциклічне гетероарильне або гетероциклічне кільце, що утворюється таким чином, необов'язково містить у гетероарильній або гетероциклічній частині біциклічного кільця 1 або 2 с зо замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил або метокси, і кожний з 3 ої о, які можуть бути однаковими або різними, являє собою б водень, фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил або метокси; Ге») або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль.
Наступна переважна сполука за даним винаходом являє собою хіназолінове похідне формули І, де: о т являє собою 1, і група К 1 розташована в 7-положенні і являє собою гідрокси, метокси, бензилокси, -
З-морфолінопропокси, 2-гідрокси-3-морфолінопропокси, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси, 2-гідрокси-3-(4-метил-піперазин-1-іл)упропокси, 2-метоксіетокси і 2-(2-метоксіетокси)етокси; група С-2- являє собою тетрагідрофуран-З-ілокси, тетрагідропіран-4-ілокси, 2-імідазол-1-ілетокси, « 2-(1,2,4-триазол-1-іл)етокси, З-піролідин-1-ілпропокси, М-метилпіролідин-З-ілокси, З-морфолінопропокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, 2-піперидиноетокси, М-метилтперидин-4-ілокси, т с піперидин-4-ілметокси, М-метилпіперидин-4-ілметокси або 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси, "» кожний з К2 і ЕЗ являє собою водень; і и 02 являє собою арильну групу формули Іа: жо - с ЇЇ о - Ш яв і, де С! являє собою фтор, хлор, бром і йод, кожний з 3 і 07, які можуть бути однаковими або різними, являє (Се) 20 собою водень, хлор або метокси, і кожний з 7 і С? являє собою водень, сю» або 0! ї 62 разом утворюють групу формули -«СНАСН-СН-АС(СІ)-, -О-СНАС(СІ)- або -«О-СН»о-О-, і кожний з 3, с і 5 являє собою водень; або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль.
Наступна переважна сполука за даним винаходом являє собою хіназолінове похідне формули І, де: т являє собою 0, або т являє собою 1, і група ВК розташована в 6- або 7-положенні і являє собою гідрокси,
Ф) аміно, метил, етил, пропіл, метокси, етокси, пропокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, ко ацетамідо, пропіонамідо, бензилокси, 2-імідазол-1-ілетокси, 2-(1,2,4-триазол-1-іл)етокси, 2-піролідин-1-ілетокси, З-піролідин-1-ілпропокси, піролідин-3-ілокси, піролідин-2-ілметокси, бо 2-піролідин-2-ілетокси, З-піролідин-2-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, 2-піперидиноетокси, З-піперидино-пропокси, піперидин-З-ілокси, піперидин-4-ілокси, піперидин-З-ілметокси, 2-піперидин-3-ілетокси, піперидин-4-ілметокси, 2-піперидин-4-ілетокси, 2-гомопіперидин-1-ілетокси,
З-гомопіперидин-1-ілпропокси, 2-піперазин-1-ілетокси, З-піперазин-1-ілпропокси, 2-гомопіперазин-1-ілетокси 65 або З-гомопіперазин-1-ілпропокси, і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу у заміснику К необов'язково розділені шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної з О, МН, СН-СН і С-С, і де будь-яка з груп СН» або СНз у заміснику К' необов'язково містить у кожній вказаній групі СНо або СНуз замісник, вибраний з гідрокси, аміно, метокси, метилсульфонілу, метиламіно і диметиламіно, і де будь-яка фенільна або гетероциклільна група у заміснику ВК необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, трифторметил, гідрокси, аміно, метил, етил або метокси, і де будь-яка гетероциклільна група у заміснику В необов'язково містить 1 або 2 оксозамісника; група С-2- являє собою тетрагідрофуран-З-ілокси, тетрагідропіран-З-ілокси, тетрагідропіран-4-ілокси, 2-піролідин-1-ілетокси, З-піролідин-1-ілпропокси, піролідин-3-ілокси, піролідин-2-ілметокси, 2-піролідин-2-ілетокси, З-піролідин-2-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, 2-піперидиноетокси, З-піперидинопропокси, піперидин-З-ілокси, піперидин-4-ілокси, піперидин-З-ілметокси, 2-піперидин-3-ілетокси, піперидин-4-ілметокси, 2-піперидин-4-ілетокси, 2-гомопіперидин-1-ілетокси,
З-гомопіперидин-1-іллпропокси, гомопіперидин-З-ілокси, гомопіперидин-4-ілокси, гомопіперидин-3-ілметокси, 2-піперазин-1-ілетокси, З-піперазин-1-ілпропокси, 2-гомопіперазин-1-ілетокси або 3-гомопіперазин-1-ілпропокси, і де будь-яка з груп СН» або СНз у групі С01-7- необов'язково містить у кожній вказаній групі СН» або СНуз замісник, вибраний з гідрокси, аміно, метокси, метилсульфонілу, метиламіно і диметиламіно, і де кожна гетероциклільна група у групі 01-7- необов'язково містить 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, трифторметил, гідрокси, аміно, метил, етил або метокси, і де кожна гетероциклільна група у групі С1-7- необов'язково містить 1 або 2 оксозамісника; кожний з ВК2 і ВЗ являє собою водень; і с 2 являє собою арильну групу формули Іа: о ще т в о де С! являє собою фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, ціано, метил, етил, вініл, аліл, ізопропеніл, іа етиніл, метокси або етокси, і кожний з 52, 3, 7 | 5, які можуть бути однаковими або різними, являє собою Ге) водень, фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил, вініл, аліл, ізопропеніл, етиніл, метокси або етокси, со або 5! ії 0? разом утворюють групу формули -СН-СН-СН-СН-, -О-СНАСН-або -О-СНо-О-, і 9- або ї- 10--ленне біциклічне гетероарильне або гетероциклічне кільце, що утворюється таким чином, необов'язково містить у гетероарильній або гетероциклічній частині біциклічного кільця 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил, « метокси або етокси, і будь-яке біциклічне гетероциклічне кільце, що утворюється таким чином, необов'язково містить 1 або 2 оксо- або тіоксогрупи, і кожний з 53, 07 і 05, які можуть бути однаковими або різними, являє о) с собою водень, фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил, метокси або етокси; "» або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. " Наступна переважна сполука за даним винаходом являє собою хіназолінове похідне формули І, де: т являє собою 1, і група в розташована в 7-положенні і являє собою гідрокси, метокси, етокси, пропокси, бензилокси, 2-піролідин-1-ілетокси, З-піролідин-1-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, і 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, оз 2-піперидиноетокси, З-піперидинопропокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси, 2-гідроксіетокси, З-гідрокси-пропокси, 2-метоксіетокси, З-метоксипропокси, 2-метилсульфонілетокси, іш З-метилсульфонілпропокси або 2-(2-метоксіетокси)етокси; (Се) 20 і де будь-яка група СН 5 у заміснику КЕ", яка з'єднана з двома атомами вуглецю, необов'язково містить с» гідроксигрупу на вказаній групі СН»; група (01-2- являє собою тетрагідрофуран-З-ілокси, тетрагідропіран-4-ілокси, 2-піролідин-1-ілетокси,
З-піролідин-1-ілпропокси, піролідин-3-ілокси, М-метилпіролідин-З-ілокси, піролідин-2-ілметокси, 2-піролідин-2-ілетокси, З-піролідин-2-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, (Ф; 2-піперидиноетокси, З-піперидинопропокси, піперидин-З-ілокси, М-метилпіперидин-3-ілокси, піперидин-4-ілокси,
ГІ М-метилпіперидин-4-ілокси, піперидин-З-ілметокси, М-метилпіперидин-З-ілметокси, піперидин-4-ілметокси,
М-метилпіперидин-4-ілметокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси або 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси, во і де будь-яка група СН 5 у групі 0!-7-, яка з'єднана з двома атомами вуглецю, необов'язково містить гідроксигрупу на вказаній групі СН»; і де кожна гетероциклільна група у групі С1-7- необов'язково містить 1 або 2 оксозамісника; кожний з ВК2 і ВЗ являє собою водень; і 02 являє собою арильну групу формули Іа: б5 де реа и ді де їй де С! являє собою фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, ціано, метил, етил, вініл, ізопропеніл або етиніл, кожний з З і 07, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил, вініл, аліл, ізопропеніл, етиніл, метокси або етокси, і кожний з с2і65 70 являє собою водень, або З 7 і 032 разом утворюють групу формули -СН-СН-СН-СН-, -0О-СН-СН- або -0-СН.-О-, і 9- або 10--ленне біциклічне гетероарильне або гетероциклічне кільце, що утворюється таким чином, необов'язково містить у гетероарильній або гетероциклічній частині біциклічного кільця 1 або 2 замісника, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил або метокси, і кожний з 3, о 5, які можуть бути однаковими або різними, являє собою 72 водень, фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил або метокси; або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль.
Наступна переважна сполука за даним винаходом являє собою хіназолінове похідне формули І, де: т являє собою 1, і група в розташована в 7-положенні і являє собою гідрокси, метокси, етокси, пропокси, бензилокси, 2-піролідин-1-ілетокси, З-піролідин-1-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, 2-піперидиноетокси, З-піперидинопропокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси, 2-(25)-2-(М-метил-карбамоїл)піролідин-1-іліетокси, 2-(25)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)піролідин-1-іл|етокси, 2-гідроксіетокси, З-гідроксипропокси, 2-метоксіетокси, З-метоксипропокси, 2-метилсульфонілетокси,
З-метилсульфонілпропокси, 2-(2-метоксіетокси)етокси, 2-(4-піридилокси)етокси, 2-піридилметокси, с
З-піридилметокси або 4-піридилметокси; Ге) і де будь-яка група СН 5 у заміснику В", яка з'єднана з двома атомами вуглецю, необов'язково містить гідроксигрупу на вказаній групі СН»; група 01-2- являє собою тетрагідрофуран-З-ілокси, тетрагідропіран-4-ілокси, 2-піролідин-1-ілетокси, со
З-піролідин-1-ілпропокси, піролідин-3-ілокси, М-метилпіролідин-З-ілокси, піролідин-2-ілметокси, 2-піролідин-2-ілетокси, З-піролідин-2-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 93 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, Фо 2-піперидиноетокси, З-піперидинопропокси, З-піперидинілокси, М-метилпіперидин-3-ілокси, 4-піперидинілокси,
М-метилпіперидин-4-ілокси, піперидин-З-ілметокси, М-метилпіперидин-З-ілметокси, піперидин-4-ілметокси, (зе)
М-метилпіперидин-4-ілметокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси, 3-(4-метил-піперазин-1-іл)пропокси, їч- циклобутилокси, циклопентилокси і циклогексилокси, і де будь-яка група СН 5 у групі 0!-7-, яка з'єднана з двома атомами вуглецю, необов'язково містить гідроксигрупу на вказаній групі СН»; і де кожна гетероциклільна група у групі 01-7- необов'язково містить 1 або 2 оксозамісника; « кожний з К2 і ЕЗ являє собою водень; і - с 02 являє собою арильну групу формули Іа: ч В ; І ві с - і в 2) де С! являє собою фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, ціано, метил, етил, вініл, ізопропеніл, етиніл, метокси або піролідин-1-іл, с2 являє собою водень, кожний з З і 7, які можуть бути однаковими або різними, о являє собою водень, фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил, вініл, аліл, ізопропеніл, (Се) 50 етиніл, метокси або етокси, і 05 являє собою водень або метокси, «сю або 5! ії 0? разом утворюють групу формули -СН-СН-СН-СН-, -О-СНАСН-або -О-СНо-О-, і 9- або 10--ленне біциклічне гетероарильне або гетероциклічне кільце, що утворюється таким чином, необов'язково містить у гетероарильній або гетероциклічній частині біциклічного кільця 1 або 2 замісника, які можуть бути ов однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил або метокси, і кожний з 3, (7 і (5, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, фтор, хлор, бром, (Ф) трифторметил, ціано, гідрокси, метил або метокси; ка або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль.
Наступна переважна сполука за даним винаходом являє собою хіназолінове похідне формули І, де: во т являє собою 1, і група в розташована в 7-положенні і являє собою гідрокси, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, ізобутокси, 2-фторетокси, 2,2,2-трифторетокси, бензилокси, 2-піролідин-1-ілетокси,
З-піролідин-1-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, 2-піперидино-етокси, З-піперидинопропокси, 2-піперидин-4-ілетокси, 2-(БІ-метилпІперидин-4-іл)етокси, 6в' 2-гомопіперидин-1-ілетокси, З-гомопіперидин-1-ілпропокси, 2-піперазин-1-ілетокси, З-піперазин-1-ілпропокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси, 3-(4-ціанометилпіперазин-1-іл)упропокси,
2-(25)-2-карбамоїлпіролідин-1-іліетокси, 2-(25)-2-(М-метилкарбамоїл)піролідин-1-іл|етокси, 2-(25)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)тролідин-1-іл|етокси, 2-тетрагідро-піран-4-ілетокси, 2-гідроксіетокси,
З-гідроксипропокси, 2-метоксіетокси, З-метоксипропокси, 2-метилсульфонілетокси, З-метилсульфонілпропокси, 2-(2-метоксіетокси)етокси, піперидин-4-ілметокси, М-метилпіперидин-4-ілметокси, 2-(4-піридилокси)етокси, 2-піридилметокси, З-піридилметокси, 4-піридилметокси і З-ціанопірид-4-ілметокси; і де будь-яка група СН 5 у заміснику В", яка з'єднана з двома атомами вуглецю, необов'язково містить гідроксигрупу на вказаній групі СН»; група 01-2- являє собою тетрагідрофуран-З-ілокси, тетрагідропіран-4-ілокси, 2-піролідин-1-ілетокси, 70 З-піролідин-1-ілпропокси, піролідин-3-ілокси, М-метилпіролідин-З-ілокси, піролідин-2-ілметокси, 2-піролідин-2-ілетокси, З-піролідин-2-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, 2-піперидиноетокси, З-піперидинопропокси, З-піперидинілокси, М-метилпіперидин-3-ілокси, 4-піперидинілокси,
М-метилпіперидин-4-ілокси, піперидин-З-ілметокси, М-метилпіперидин-З-ілметокси, піперидин-4-ілметокси, 75 М-метилпіперидин-4-ілметокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси, 3-(4-метил-піперазин-1-іл)пропокси, циклобутилокси, циклопентилокси іциклогексилокси, і де будь-яка група СН 5 у групі 0!-7-, яка з'єднана з двома атомами вуглецю, необов'язково містить гідроксигрупу на вказаній групі СН»; і де кожна гетероциклільна група у групі 01-7- необов'язково містить 1 або 2 оксозамісника; кожний з К2 і ЕЗ являє собою водень; і
О? являє собою арильну групу формули Іа: в. но СІЯ й в о де 0! являє собою фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, ціано, метил, етил, вініл, ізопропеніл, етиніл, метокси або піролідин-1-іл, с2 являє собою водень, кожний з З і 7, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил, вініл, аліл, ізопропеніл, о етиніл, метокси і етокси, і 2? являє собою водень або метокси, (22) або 5! і 02 разом утворюють групу формули -СН-СН-СН-СН-, -0О-СН-СН-або -О-СНо-О-, і 9- або б 10--ленне біциклічне гетероарильне або гетероциклічне кільце, що утворюється таким чином, необов'язково містить у гетероарильній або гетероциклічній частині біциклічного кільця 1 або 2 замісника, які можуть бути ме)
Зз5 однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил або ча метокси, і кожний з 03, 7 і 5, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил або метокси; або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. «
Наступна переважна сполука за даним винаходом являє собою хіназолінове похідне формули І, де: т являє собою 1, і група К 1 розташована в 7-положенні і являє собою гідрокси, метокси, бензил окси, - с З-морфолінопропокси, 2-гідрокси-3-морфолінопропокси, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси, а 2-гідрокси-3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси, 2-метоксіетокси і 2-(2-метоксіетокси)етокси; » група 2/-7- являє собою тетрагідрофуран-З-ілокси, тетрагідропіран-4-ілокси, З-піролідин-1-ілпропокси,
М-метилпіролідин-З-ілокси, З-морфолінопропокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, 2-піперидиноетокси, М-метил-піперидин-4-ілокси, піперидин-4-ілметокси, М-метилпіперидин-4-ілметокси і - 3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси, с кожний з ВК2 і ВЗ являє собою водень; і 02 являє собою арильну групу формули Іа:
Фо е ж ли г с» кора де 0! являє собою фтор, хлор, бром або йод, кожний з С З і 07, які можуть бути однаковими або різними, 29 являє собою водень, хлор або метокси, і кожний з 7 і С? являє собою водень,
ГФ) або 8 і 02 разом утворюють групу формули -«СНА-СН-СН-АС(СІ)-, -О-СНАС(СІ)- або -О-СНо-О-, і кожний з 3, 7 с і 5 являє собою водень; або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. во Наступна переважна сполука за даним винаходом являє собою хіназолінове похідне формули І, де: т являє собою 1, і група К 1 розташована в 7-положенні і являє собою метокси, бензилокси, 2-піролідин-1-ілетокси, З-піролідин-1-ілпропокси, 2-піперидиноетокси, З-піперидинопропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси, 2-(25)-2-(М-метилкарбамоїл)піролідин-1-іл|іетокси, 2-(25)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)піролідин-1-іліетокси, 65 З-метилсульфонілпропокси, 2-(4-піридилокси)етокси, 2-піридилметокси, З-піридилметокси і 4-піридилметокси; група Ф-7- являє собою тетрагідропіран-4-ілокси, З-піролідин-1-ілпропокси, М-метилпіролідин-3-ілокси,
З-морфолінопропокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)пропокси, 2-піперидиноетокси, 4-піперидинілокси, М-метилпіперидин-4-ілокси, піперидин-4-ілметокси, М-метилпіперидин-4-ілметокси, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси, циклопентилокси і циклогексилокси; кожний з К2 і ЕЗ являє собою водень; і о авляє собою арильну групу формули Іа: 70 чи ре йк де С! являє собою хлор, бром, трифторметил, метил, метокси або піролідин-1-іл, с2 являє собою водень, с являє собою водень або хлор, 57 являє собою метокси, і 5? являє собою водень, або 07 ії 52 разом утворюють групу формули -«СНАСН-СНАС(СІ)-, -О-СН-АС(СІ)- або -0О-СНо-О-, кожний з
ОЗ | 07 являє собою водень, і ОЗ являє собою водень або хлор; або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль.
Наступна переважна сполука за даним винаходом являє собою хіназолінове похідне формули І, де: т являє собою 1, і група К 1 розташована в 7-положенні і являє собою метокси, етокси, пропокси, го ізопропокси, ізобутокси, 2-фторетокси, 2,2,2-трифторетокси, бензил окси, 2-піролідин-1-ілетокси,
З-піролідин-1-ілпропокси, 2-піперидиноетокси, З-піперидинопропокси, 2-піперидин-4-ілетокси, 2-(М-метилпіперидин-4-іл)етокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, 2-гомопіперидин-1-ілетокси, З-гомопіперидин-1-ілпропокси, 2-піперазин-1-ілетокси, З-піперазин-І-ілпропокси, су 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси, 3-(4-ціанометилпіперазин-1-іл)упропокси, 2-(25)-2-карбамоїлпіролідин-1-іл|іетокси, 2-(25)-2-(М-метилкарбамоїл)піролідин-1-іл|етокси, о 2-(25)-2-(М,М-диметил-карбамоїл)піролідин-1-ілІіетокси, З-метилсульфонілпропокси, піперидин-4-ілметокси,
М-метилпіперидин-4-ілметокси, 2-(4-піридилокси)етокси, 2-піридилметокси, З-піридилметокси, 4-піридилметокси або 2-ціанопірид-4-ілметокси, со і де будь-яка група СН 5 у заміснику КЕ", яка з'єднана з двома атомами вуглецю, необов'язково містить Ф гідроксигрупу на вказаній групі СН»; група С2-7- являє собою тетрагідропіран-4-ілокси, З-піролідин-1-ілпропокси, М-метилпіролідин-3-ілокси, (22)
З-морфолінопропокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, 2-піперидиноетокси, со 4-піперидинілокси, М-метилпіперидин-4-ілокси, піперидин-4-ілметокси, М-метилпіперидин-4-ілметокси,
З5 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси, циклопентилокси і циклогексилокси; в. кожний з ВК2 і ВЗ являє собою водень; і
О2 являє собою арильну групу формули Іа: з Су - з (з їв де С! являє собою хлор, бром, трифторметил, метил, метокси або піролідин-1-іл, С2 являє собою водень, ОЗ являє собою водень і хлор, С являє собою метокси, і С? являє собою водень, -і або 5! і 82 разом утворюють групу формули -О-СН-СН-, -О-СН-С(СІ)- або -0-СНо-О-, кожний з ОЗ і 7 с являє собою водень, і С? являє собою водень або хлор; або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. со Наступна переважна сполука за даним винаходом являє собою хіназолінове похідне формули І, де:
Ге) 20 т являє собою 1, і група К 1 розташована в 7-положенні і являє собою метокси, бензил окси, 2-піролідин-1-ілетокси, З-піролідин-1-ілпропокси, 2-піперидиноетокси, З-піперидинопропокси, с» 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси, 2-(25)-2-(«М-метилкарбамоїл)піролідин-1-іл|Іетокси, 2-(25)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)-піролідин-1-іл|етокси,
З-метилсульфонілпропокси, 2-(4-піридилокси)етокси, 2-піридилметокси, З-піридилметокси і 4-піридилметокси; 99 група 00!-2- являє собою тетрагідропіран-4-ілокси, 4-піперидинілокси, М-метилпіперидин-4-ілокси,
ГФ) циклопентилокси і циклогексилокси; т кожний з К2 і ЕЗ являє собою водень; і 02 являє собою арильну групу формули Іа: б0 т с С жов
Ес Я їв ве де 0 ї 2? разом утворюють групу формули -О-СНо-О-, кожний з ОЗ і 07 являє собою водень, і С? являє собою хлор;
або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль.
Наступна переважна сполука за даним винаходом являє собою хіназолінове похідне формули І, де: т являє собою 1, і група К 1 розташована в 7-положенні і являє собою метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, ізобутокси, 2-фторетокси, 2,2,2-трифторетокси, бензилокси, 2-піролідин-1-ілетокси,
З-піролідин-1-ілпропокси, 2-піперидиноетокси, З-піперидинопропокси, 3-(4-гідроксипіперидин-1-іл)пропокси, 2-піперидин-4-ілетокси, 2-(М-метилпіперидин-4-іл)етокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-піперазин-1-ілетокси, З-піперазин-1-ілпропокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси, 3-(4-ціанометил-піперазин-Тіл)упропокси, 70. 2-Щ25)-2-карбамоїлпіролідин-1-іл|іетокси, 2-(25)-2-(М-метилкарбамоїл)піролідин-1-іл|етокси, 2-(25)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)тролі-дин-1-іліетокси, З-метилсульфонілпропокси, піперидин-4-ілметокси,
М-метил-піперидин-4-ілметокси, 2-(4-піридилокси)етокси, 2-піридилметокси, З-піридилметокси і 4-піридилметокси; група 00!-2- являє собою тетрагідропіран-4-ілокси, 4-піперидинілокси, М-метилпіперидин-4-ілокси, 75 піперидин-4-ілметокси, М-метилпіперидин-4-ілметокси, циклопентилокси і циклогексилокси; кожний з ВК2 і ВЗ являє собою водень; і 02 являє собою арильну групу формули Іа:
Та і де 0 ї 2? разом утворюють групу формули -О-СНо-О-, кожний з ОЗ і 07 являє собою водень, і С? являє собою хлор; с або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. о
Особливо переважна сполука за даним винаходом являє собою, наприклад, хіназолінове похідне формули І, що являє собою: 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-5,7-ди-(З-морфолінопропокси)хіназолін, 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-7-метокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназолін, со 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-7-метокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназолін, Фо 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-7-(3--4-метилпіперазин-1-іл)пропокси|-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-7-(З-морфолінопропокси)-5-тетра-гідротран-4-ілоксихіназолін, (22) 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-7-(2-гідрокси-3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси|5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолі со н, 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-7-(2-гідрокси-3-морфолінопропокси)-5-тетрагідропіран-4-ілокси-хіназолін, 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-7-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси|-5-тетрагідрофуран-З3-ілоксихіназолін, - 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-7-(З-морфоліно-пропокси)-5-тетрагідрофуран-З-ілоксихіназолін, 4-(5-хлорнафт-1-іламіно)-7-метокси-5-(М-метилтперидін-4-ілокси)хіназолін і 4-(3-хлорбензофуран-7-іламіно)-7-метокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназолін, « або їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі.
Наступна особливо переважна сполука за даним винаходом являє собою, наприклад, хіназолінове похідне т с формули І, що являє собою: ч 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-5-ізопропокси-7-(3-морфолінопропокси)хіназолін і » 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-5-ізопропокси-7-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси| хіназолін, або їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі.
Особливо переважна сполука за даним винаходом являє собою, наприклад, хіназолінове похідне формули І, - що являє собою: о 7-бензилокси-4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-5-піперидин-4-ілоксихіназолін, 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-7-(З3-метилсульфонілпропокси)-5-піперидин-4-ілокси-хіназолін, іс), 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-7-метокси-5-піперидин-4-ілметокси-хіназолін, о 20 4-2,4-дихлор-5-метоксіаніліно)-7-метокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназолін, 4-(2,5-диметоксіаніліно)-7-метокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназолін, с» 4-(2,4-дихлор-5-метоксіаніліно)-7-(2-піролідин-1-ілетокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, 4-(2,4-дихлор-5-метоксіаніліно)-7-(2-піперидиноетокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, 4-(2,4-дихлор-5-метоксі-аніліно)-7-(2-морфоліноетокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, оо 4-2,4-дихлор-5-метоксіаніліно)-7-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|-5-тетрагідропіран-4-ілокси-хіназолін,
Ге! 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-7-(2-піролідин-1-ілетокси)-5-тетрагідро-піран-4-ілоксихіназолін, 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-7-(2-піперидиноетокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, де 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-7-(2-(4-метил-піперазин-1-іл)етокси)|-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, 4-(2-бром-5-метоксі-аніліно)-7-(4-піридилоксіетокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, 60 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-7-12-(25)-2-(М,М-диметилкарбамо/!л)піролідин-1-іл|іетокси)-5-тетрагідропіран-4-ілок сихіназолін, 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-7-12-((25)-2-(М-метилкарбамоїл)піролідин-1-іл)іетокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихі назолін, 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-7-(4-піридилметокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, 4-(5-метокси-2-піролідин-1-іланіліно)-7-ІЗ-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси|-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолі 65 н і 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-5-цикло-пентилокси-7-(2-піролідин-1-ілетокси)хіназолін; або їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі.
Наступна особливо переважна сполука за даним винаходом являє собою, наприклад, хіназолінове похідне формули І, що являє собою: 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-5--циклопентилокси-7-(2-піролідин-1-ілетокси)хіназолін, 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-5-піперидин-4-ілокси-хіназолін, 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-метокси-5-піперидин-4-ілокси-хіназолін, 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-метокси-5-(М-метил-піперидин-4-ілокси)хіназолін, 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-метокси-5-пшеридин-4-ілметоксихіназолін, 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-(2-піролідин-1-іл-етокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, 70. 4-(в-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-(З-піролідин-1-іл-пропокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-(3--4-метилшперазин-1-іл)упропокси|5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-(2-піперидиноетокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-(2-(4-піридилокси)етокси|-5-тетрагідропіран-4-ілокси-хіназолін, 75. 4-(в6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-піперидин-4-ілметокси-5-тетра-гідропіран-4-ілоксихіназолін. і 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-(М-метилпіперидин-4-ілметокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін; або їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі.
Хіназолінове похідне формули І або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути одержані відповідно до будь-якої відомої методики, застосовної для одержання хімічно близьких сполук. Такі методики, що 2о застосовуються для одержання хіназолінового похідного формули | є наступним аспектом даного винаходу і проілюстровані наступними показовими прикладами варіантів методик, в яких, якщо не вказано особливо, 0, 7, т, В", К2, ВЗ ї 02 приймають будь-яке з значень, визначених вище. Необхідні вихідні речовини можуть бути одержані відповідно до стандарних методик з області органічної хімії. Одержання таких вихідних речовин описане у сукупності з наступними показовими варіантами методик і у прикладах, що додаються. Альтернативно, С 25 необхідні вихідні речовини можуть бути одержані відповідно до методик, аналогічних проілюстрованим, які о входять в об'єм знань хіміка-органіка. о (а) Реакція, переважно, у присутності відповідної основи, хіназоліну формули ІІ:
Я. я
ХА. со з ЖЖ Ф ("тк її (22) де І являє собою групу, що видаляється, а 0", 7, т, В! і КЕ? приймають будь-яке з значень, визначених вище, с за винятком того, що будь-яка функціональна група при необхідності захищена, з аніліном формули: 35 ана, - де 02 ії ЕЗ приймають будь-яке з значень, визначених вище, за винятком того, що будь-яка функціональна група при необхідності захищена, після чого будь-яку присутню захисну групу видаляють традиційними засобами. «
Відповідна основа являє собою, наприклад, органічну амінову основу, таку як, наприклад, піридин, ш-в 2,6-лутидин, колідин, 4-диметиламінопіридин, триетиламін, морфолін, М-метилморфолін або діазабіцикло!|5.4.0) с ундец-7-ен, або, наприклад, карбонат або гідроксид лужного або лужноземельного металу, наприклад, карбонат :з» натрію, карбонат калію, карбонат кальцію, гідроксид натрію або гідроксид калію, або, наприклад, гідрид лужного металу, наприклад, гідрид натрію. 415 Відповідна група І, що видаляється, являє собою, наприклад, галоген, алкокси, арилокси або - сульфонілоксигрупу, наприклад, хлор, бром, метокси, фенокси, пентафторфенокси, метансульфонілокси або толуол-4-сульфонілоксигрупу. Реакцію, переважно, проводять у присутності відповідного інертного розчинника о або розріджувача, наприклад, спирту або складного ефіру, такого як метанол, етанол, ізопропанол або со етилацетат, галогенованого розчинника, такого як метиленхлорид, хлороформ або чотирихлористий вуглець, 5р простого ефіру, такого як тетрагідрофуран або 1,4-діоксан, ароматичного розчинника, такого як толуол, або (се) диполярного апротонного розчинника, такого як М,.М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, «со М-метилпіролідин-2-он або диметилсульфоксид. Реакцію, переважно, проводять при температурі у межах, наприклад, від 10 до 2502С, переважно, в інтервалі від 40 до 8026.
Звичайно, хіназолін формули ІІ може взаємодіяти з аніліном формули О МНЕ у присутності протонного розчинника, такого як ізопропанол, переважно, у присутності кислоти, такої як газоподібний хлороводень у діетиловому ефірі або соляна кислота, і при температурі в інтервалі, наприклад, від О до 1502С, переважно, при о температурі сублімації розчинника реакції або близько того. ко Хіназолінове похідне формули | може бути одержане у результаті даного процесу у вигляді вільної основи або, альтернативно, воно може бути одержане у вигляді солі кислоти формули Н-Ї, де І приймає значення, бо визначене вище. Коли бажаним є одержання з солі вільної основи, сіль може бути оброблена відповідною основою, наприклад, органічною аміновою основою, такою як, наприклад, піридин, 2,б-лутидин, колідин, 4-диметиламінопіридин, триетиламін, морфолін, М-метилморфолін або діазабіцикло|5.4.0| ундец-7-ен, або, наприклад, карбонат або гідроксид лужного або лужноземельного металу, наприклад, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат кальцію, гідроксид натрію або гідроксид калію. 65 Захисні групи, як правило, можуть бути вибрані з будь-яких груп, описаних у літературі або відомих кваліфікованому хіміку як відповідні для захисту конкретної групи і можуть бути введені традиційними способами. Захисні групи можуть бути зняті традиційним способом, описаним у літературі або відомим кваліфікованому хіміку як відповідний для зняття конкретної захисної групи, причому такі способи вибирають таким чином, щоб здійснити видалення захисної групи з мінімальним впливом на групи, які знаходяться де-небудь ще у молекулі.
Конкретні приклади захисних груп приведені нижче для зручності, де термін "нижчий", як, наприклад, у терміні "нижчий алкіл", означає, що група, до якої він застосований, переважно, містить 1-4 атоми вуглецю.
Потрібно розуміти, що дані приклади не є вичерпними. Конкретні приклади методів видалення захисних груп, приведені нижче, також не є вичерпними. Застосування захисних груп і методів зняття захисту, конкретно не /о згаданих тут, зрозуміло підпадає під об'єм даного винаходу.
Карбоксизахищена група може являти собою залишок ефіротвірного аліфатичного або арилаліфатичного спирту або ефіротвірного силанолу (причому вказаний спирт або силанол, переважно, містять 1-20 атомів вуглецю). Приклади карбоксизахищених груп включають в себе алкільні групи з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом (1-12С) (наприклад, ізопропіл і трет-бутил); групи нижчий алкокси-нижчий алкіл /5 (наприклад, метоксиметил, етоксиметил і ізобутоксиметил); групи нижчий ацилокси-нижчий алкіл (наприклад, ацетоксиметил, пропіонілоксиметил, бутирилоксиметил і півалоїлоксиметил); групи нижчий алкоксикарбонілокси-нижчий алкіл (наприклад, 1-метоксикарбонілоксіетил і 1-етоксикарбонілоксіетил); групи арил-нижчий алкіл (наприклад, бензил, 4-метоксибензил, 2-нітробензил, 4-нітробензил, бензгідрил і фталідил); три(нижчий алкіл)силільні групи (наприклад, триметилсиліл і трет-бутилдиметилсиліл); групи три(нижчий алкіл)силіл--ижчий алкіл (наприклад, триметилсилілетил); і (2-6С)алкенільні групи (наприклад, аліл). Способи, особливо переважні для видалення карбоксизахисних груп включають в себе, наприклад, розщеплення, що каталізується кислотою, основою, металом або ферментом.
Приклади гідроксизахисних груп включають в себе нижчі алкільні групи (наприклад, трет-бутил), нижчі алкенільні групи (наприклад, аліл); нижчі алканоїльні групи (наприклад, ацетил); нижчі алкоксикарбонільні сч ов Групи (наприклад, трет-бутоксикарбоніл); нижчі алкенілоксикарбонільні групи (наприклад, алілоксикарбоніл); групи арил-нижчий алкоксикарбоніл (наприклад, бензилоксикарбоніл, 4-метоксибензилоксикарбоніл, і) 2-нітробензилоксикарбоніл і 4-нітробензилоксикарбоніл); три(нижчий алкіл)силільні (наприклад, триметилсиліл і трет-бутилдиметилсиліл) групи і групи арил-нижчий алкіл (наприклад, бензил).
Приклади амінозахисних груп включають в себе форміл, групи арил-нижчий алкіл (наприклад, бензил і с зо заміщений бензил, 4-метоксибензил, 2-нітробензил і 0 2,4-диметоксибензил, і трифенілметил); ди-4-анізилметильну і фурилметильну групи; нижчий алкоксикарбоніл (наприклад, трет-бутоксикарбоніл); нижчий Ме алкенілоксикарбоніл (наприклад, алілоксикарбоніл); групи арил-нижчий алкоксикарбоніл (наприклад, Ге! бензилоксикарбоніл, 4-метоксибензилоксикарбоніл, 2-нітробензилоксикарбоніл і 4-нітробензилоксикарбоніл); триалкілсиліл (наприклад, триметилсиліл і трет-бутилдиметилсиліл); алкіліденові (наприклад, метиліден) і ме) бензиліденові і заміщені бензиліденові групи. ї-
Способи, відповідні для видалення гідрокси- і амінозахисних груп включають в себе, наприклад, гідроліз, що каталізується кислотою, основою, металом або ферментом, для таких груп, як 2-нітробензилоксикарбоніл, гідрування для таких груп, як бензил, і фотолітичне розщеплення для таких груп, як 2-нітробензилоксикарбоніл.
Автори відсилають читача до Адмапсед Огдапіс Спетівігу, 44й Едікоп, Бу 9. Магсн, риріїзпед ру допп Уміеу Є « Зопв 1992 за загальним керівництвом за умовами реакції і реагентами і до Ргоїесіме Сгоцр5 іп Огдапіс У с Зупіпезіз, 2па Еайоп, Бу Т. Сгееп еї аї., також опублікованої дойп УуПеу 5 бопв, за загальним керівництвом по захисних групах. ;» Хіназолінові вихідні речовини формули І можуть бути одержані відповідно до стандартних методик.
Наприклад, З,4-дигідрохіназолін-4-он формули І:
Я. ше є
Фк, се) Ш її (Те) 250 де т, В", 2, 7 ії ЕК? приймають будь-яке з значень, визначених вище, за винятком того, що будь-яка с функціональна група при необхідності захищена, може взаємодіяти Кк! агентом, що галогенує, таким як тіонілхлорид, фосфорилхлорид або суміш чотирихлористого вуглецю і трифенілфосфіну, після чого будь-яку присутню захисну групу видаляють традиційними засобами.
Одержаний таким чином 4-хлорхіназолін може бути перетворений при необхідності в 4-пентафторфеноксихіназолін шляхом реакції з пентафторфенолом у присутності відповідної основи, такої як
ГФ) карбонат калію, і у присутності відповідного розчинника, такого як М,М-диметилформамід. (Б) Для одержання таких сполук формули !, де 7 являє собою атом кисню, приєднання, переважно, у о присутності відповідного осушника, спирту формули: а-он, бо де 2! приймає будь-яке з значень, визначених вище, за винятком того, що будь-яка функціональна група при необхідності захищена, до хіназоліну формули ІМ: б5 ця ле де т, В", К2, КЗ ї 202 приймають будь-яке з значень, визначених вище, за винятком того, що будь-яка функціональна група при необхідності захищена, після чого будь-яку присутню захисну групу видаляють традиційними засобами.
Відповідний осушник являє собою, наприклад, карбодіїмідний реагент, такий як дициклогексилкарбодіїмід або 1-"3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід, або суміш азосполуки, такої як діетил- або ди-трет-бутилазодикарбоксилат, і фосфіну, такого як трифенілфосфін. Реакцію, переважно, проводять у присутності відповідного інертного розчинника або розріджувача, наприклад, галогенованого розчинника, такого як метиленхлорид, хлороформ або чотирихлористий вуглець, і при температурі в інтервалі, наприклад, від 10 до 19 1502С, переважно при температурі навколишнього середовища або близько того.
Хіназолін формули ІМ може бути одержаний відповідно до стандартних методик. Наприклад, хіназолін формули У:
Бе ! ї (Ве ф де І являє собою групу, що видаляється, визначену вище, а т, Б " ії В? приймають будь-яке з значень, визначених вище, за винятком того, що будь-яка функціональна група при необхідності захищена, може с взаємодіяти з аніліном формули: Го)
ОгМНе, де 02 і ВЗ приймають будь-яке з значень, визначених вище, за винятком того, що будь-яка функціональна група при необхідності захищена, після чого будь-яку присутню захисну групу видаляють традиційними с засобами. (с) Для одержання таких сполук формули І, де т являє собою 1, а КЕ" являє собою групу формули: (22) ах, б де ОЗ являє собою арил-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкеніл(1-6С)алкіл, гетероарил-(1-6С)алкіл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, та Х' являє собою атом кисню, приєднання, переважно, у о присутності відповідного осушника, визначеного вище, хіназоліну формули МІ: - вух т зуеттй ві « м ші с де 27, 7, ВК, КЗ ї 202 приймають будь-яке з значень, визначених вище, за винятком того, що будь-яка "» функціональна група при необхідності захищена, з відповідним спиртом, де будь-яка функціональна група при " необхідності захищена, після чого будь-яку присутню захисну групу видаляють традиційними засобами.
Реакцію, переважно, проводять у присутності відповідного інертного розчинника або розріджувача, наприклад, галогенованого розчинника, такого як метиленхлорид, хлороформ або чотирихлористий вуглець, і - при температурі в інтервалі, наприклад, від 10 до 1509С, переважно при температурі навколишнього 2) середовища або близько того. (4) Для одержання таких сполук формули І, де Б являє собою гідроксигрупу, розщеплення хіназолінового
Ф похідного формули І, де КЕ" являє собою (1-6С)алкокси- або арилметоксигрупу. (се) 50 Реакція розщеплення може бути, переважно, проведена відповідно до будь-якої з безлічі методик, відомих с» для такого перетворення. Реакція розщеплення сполуки формули І, де ВК" являє собою (1-6С)алкоксигрупу може бути проведена, наприклад, шляхом обробки хіназолінового похідного (1-6С)алкілсульфідом лужного металу, таким як етантіолат натрію, або, наприклад, шляхом обробки діарилфосфідом лужного металу, таким як дифенілфосфід літію. Альтернативно, реакція розщеплення може бути, переважно, проведена, наприклад, шляхом обробки хіназолінового похідного тригалогенідом бору або алюмінію, таким як трибромід бору. Реакція
Ф) розщеплення сполуки формули І, де Б являє собою арилметоксигрупу може бути проведена, наприклад, ка шляхом гідрування хіназолінового похідного у присутності відповідного металевого каталізатора, такого як паладій, або шляхом взаємодії з органічною або неорганічною кислотою, наприклад, з трифтороцтовою бо Кислотою. Такі реакції переважно, проводять у присутності відповідного інертного розчинника або розріджувача, визначеного вище, і при температурі в інтервалі, наприклад, від 10 до 1502, переважно при температурі навколишнього середовища або близько того. (є) Для одержання таких сполук формули І, де С", ВК" або 22 містить первинну або вторинну аміногрупу, розщеплення відповідної сполуки формули І, де 27, Б або 02 містить захищену первинну або вторинну 65 аміногрупу.
Відповідні захисні групи для аміногрупи являють собою, наприклад, будь-яку з захисних груп, описаних вище застосовно до аміногрупи. Відповідні способи розщеплення таких амінозахисних груп також описані вище.
Зокрема, відповідна захисна група являє собою нижчу алкоксикарбонільну групу, таку як трет-бутоксикарбонільна група, яка може бути розщеплена у стандартних реакційних умовах, як, наприклад,
Шляхом кислотно-каталізованого гідролізу, наприклад, у присутності трифтороцтової кислоти. (Ю Для одержання таких сполук формули І, де С 7, В" або 02 містить (1-6С)алкокси- або заміщену (1-6С)алкоксигрупу або (1-6С)алкіламіно- або заміщену (1-6С)алкіламіногрупу, алкілування, переважно, у присутності відповідної основи, визначеної вище, хіназолінового похідного формули І, де ОО, в або 02 містить, при необхідності, гідроксигрупу або первинну або вторинну аміногрупу. 70 Відповідний агент, що алкілує, являє собою, наприклад, будь-який відомий у даній області агент для алкілування гідрокси до алкокси або заміщеного алкокси, або для алкілування аміно до алкіламіно або заміщеного алкіламіно, наприклад, галогенід алкілу або заміщеного алкілу, наприклад, (1-6С)алкілхлорид, -бромід або -йодид або заміщений (1-6С)алкілхлорид, -бромід або -йодид, переважно, у присутності відповідної основи, визначеної вище, у відповідному інертному розчиннику або розріджувачі, визначеному вище, і при 75 температурі в інтервалі, наприклад, від 10 до 1402С, переважно при температурі навколишнього середовища або близько того.
Переважно, для одержання таких сполук формули І, де 2 7, В" або 02 містить (1-6С)алкіламіно- або заміщену (1-6С)алкіламіногрупу, може бути застосована реакція відновного амінування. Наприклад, для одержання таких сполук формули І, де 27, БК! або 02 містить М-метильну групу, відповідна сполука, яка містить групу М-Н, може бути піддана реакції з формальдегідом у присутності відповідного відновника.
Відповідний відновник являє собою, наприклад, гідридний відновник, наприклад, гідрид лужного металу і алюмінію, такий як літійалюмінійгідрид, або, переважно, боргідрид лужного металу, такий як боргідрид натрію, ціаноборгідрид натрію, триетилборгідрид натрію, триметоксиборгідрид натрію і триацетоксиборгідрид натрію.
Реакцію, переважно, проводять у відповідному інертному розчиннику або розріджувачі, наприклад, у с тетрагідрофурані і діетиловому ефірі, для більш сильних відновників, таких як літійалюмінійгідрид, і, Го) наприклад, у метиленхлориді або протонному розчиннику, такому як метанол і етанол, для менш сильних відновників, таких як триацетоксиборгідрид натрію і ціаноборгідрид натрію. Реакцію проводять при температурі в інтервалі, наприклад, від 10 до 802С, переважно при температурі навколишнього середовища або близько того. (9) Для одержання таких сполук формули І, де ОО 7, БК" або 02 містить аміно-гідрокси-двозаміщену о (1-6С)алкоксигрупу (таку як /2-гідрокси-З-піперидино-пропокси, 2-гідрокси-3 -метиламінопропокси, Ге)
З-диметиламіно-2-гідроксипропокси або 3-|(М-(З-диметиламінопропіл)-М-метиламіно)|-2-гідроксипропокси), реакція б сполуки формули І, де 0", В" або 027 містить епоксизаміщену (1-6С)алкоксигрупу, з гетероциклільною сполукою або відповідним аміном. со
Реакцію, переважно, проводять у присутності відповідного інертного розчинника або розріджувача, чн визначеного вище, і при температурі в інтервалі, наприклад, від 10 до 15092С, переважно при температурі навколишнього середовища або близько того. (п) Реакція, переважно, у присутності відповідної основи, визначеної вище, хіназоліну формули МІЇ: вол
Її - я чт ч й Ех. а ;» ше з де І являє собою групу, що видаляється, визначену вище, ат, 2", В2, ВЗ і 02 приймають будь-яке з значень, визначених вище, за винятком того, що будь-яка функціональна група при необхідності захищена, зі сполукою і формули: о Он, с де С і 7 приймають будь-яке з значень, визначених вище, за винятком того, що будь-яка функціональна 5р Група при необхідності захищена, після чого будь-яку присутню захисну групу видаляють традиційними іс), засобами. «сю Реакцію, переважно, проводять у присутності відповідного інертного розчинника або розріджувача, визначеного вище, і при температурі в інтервалі, наприклад, від 10 до 1502С, переважно при 502С або близько того. (Ї) Для одержання таких сполук формули І, де С", В! або 02 містить амінозаміщену (1-6С)алкоксигрупу (таку як З-піперидинопропокси, З-метиламінопропокси або З-диметиламінопропокси), реакція сполуки формули |, о де 01, в! або 02 містить галогензаміщену (1-6С)алкоксигрупу, з гетероциклільною сполукою або відповідним іме) аміном.
Реакцію, переважно, проводять у присутності відповідного інертного розчинника або розріджувача, 60 визначеного вище, і при температурі в інтервалі, наприклад, від 10 до 1502С, переважно при температурі навколишнього середовища або близько того.
Коли необхідна фармацевтично прийнятна сіль хіназолінового похідного формули !, наприклад, кислотно-адитивна сіль, вона може бути одержана шляхом, наприклад, реакції вказаного хіназолінового похідного з відповідною кислотою відповідно до традиційної методики. 65 Біологічні аналізи
Наступні аналізи можуть використовуватися для вимірювання ефектів сполук за даним винаходом як інгібіторів тирозинкінази с-Згс, як інгібіторов іп мйго проліферації трансфікованих с-Згс фібробластів, як інгібіторів іп міго міграції пухлинних клітин легкої людини А5Б49 і як інгібіторов іп мімо росту у мишей пиде трансплантатів тканини А5Б49. (а) Іп міго ферментний аналіз
Здатність сполук, що тестуються, інгібувати фосфорилування поліпептидного субстрату, який містить тирозин, ферментом кіназою с-5гс оцінювали з застосуванням традиційного аналізу ІФА.
Розчин субстрату (1ООмкл 2Онг/мл розчину поліамінокислоти Роїу(Сім, Туг) 4-1 (каталожний МоЗідта РО275) у фосфатно-буферному розчині (ФБР), що містить 0,2мг/мл азиду натрію) додавали у кожну ямку ряду 96-ямкових 7/0 планшетів для імуноаналізів Мипс (каталожний Мо439454) і планшети закупорювали і витримували при 42 протягом 16 годин. Надлишок розчину субстрату декантували і аліквоти бичачого сироваткового альбуміну (ВЗА; 15Омкл 595-ного розчину у ФБР) переносили у кожну покриту субстратом аналітичну ямку та інкубували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища для блокування неспецифічного зв'язування. Ямки аналітичного планшету промивали по черзі ФБР, що містить 0,0595 (по об'єму) Тмееп 20, (РВ5Т) і буфером 75 Нерев, рН 7.4, (50мММ, З0Омкл/ямку) перед тим, як промокнути досуха.
Кожну сполуку, що тестується, розчиняли у диметилсульфоксиді та розбавляли дистильованою водою з одержанням серії розведень (від 100мкМ до О0,001мкМ). Порції (25мкл) кожного розведення сполуки, що тестується, переносили у ямки промитих аналітичних планшетів. "Повністю" контрольні ямки містили розведений
ДМСО замість сполуки. Аліквоти (25мкл) водного розчину хлориду магнію (8О0ММ), що містить аденозин-5і-трифосфат (АТФ; 40мкМ), додавали у всі ямки, що тестується, за винятком контрольних ямоМ-пустишок, які містили хлорид магнію без АТФ.
Активну людську кіназу с-5гс (рекомбінантний фермент, що експресується у клітинах комах 519; одержану від
Орзіаїе Віоїесппоіоду Іпс. продукт 14-117) розбавляли безпосередньо перед застосуванням у 10000 раз розріджувачем ферменту, який містив 100ММ буфер Нерез, рН7,4, 0,2мММ ортованадат натрію, 2мМ дитіотреїтол с 1 0,0290-ний ВЗА. Для запуску реакції аліквоти (5Омкл) свіжо розбавленого ферменту додавали у кожну ямку і планшети інкубували при температурі навколишнього середовища протягом 20 хвилин. Надосадову рідину з о кожної ямки декантували І ямки двічі промивали РВЗТ. Мишачий ІдС-антитіло проти фосфотирозину (рзіайе
Віосїесппоіоду Іпс. продукт 005-321; 100мкл) розбавляли в 6000 раз РВ5Т, що містить 0,595 (м/о) ВА, і додавали у кожну ямку. Планшети інкубували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Надосадову «У рідину декантували і кожну ямку промивали РВЗТ (х4). Овече антитіло проти мишачого Ід, кон'юговане з пероксидазою хріну (НКР) (каталожний МоАтегзпат МХА 931; 100мкл) розбавляли в 500 разів РВ5Т, що містить о 0,595 (м/о) ВБА, і додавали у кожну ямку. Планшети інкубували протягом 1 години при температурі Ф навколишнього середовища. Надосадову рідину декантували і кожну ямку промивали РВ5Т (ха).
Капсулу РСОБВ (каталожний МоЗідта Р4922) розчиняли у дистильованій воді (10Омл) з одержанням о фосфатно-цитратного буфера, рН5, (50ММ), що містить 0,0390-ний перборат натрію. Аліквоту (ЗОмл) даного р. буфера змішували з 5БОмг таблеткою 2,2'-азинобіс-(З-етилбензотіазолін-б6-сульфонової кислоти) (АВТ5; каталожний МоВоенйгіпдег 1204521). Аліквоти (100мкл) одержаного розчину додавали у кожну ямку. Планшети інкубували протягом 20-60 хвилин при температурі навколишнього середовища доти, доки значення оптичної щільності "повністю" контрольних лунок, що вимірюється при 405нм з використанням спектрофотометра, що « зчитує планшети, не складало приблизно 1,0. "Пусті" (без АТФ) і "повністю" (без сполуки) контрольні значення шщ с використовували для визначення інтервалу розведення сполуки, що тестується, яке надавало 5095-не й інгібування активності ферменту. «» (Б) Іп міїго аналіз проліферації трансфікованих с-5го фібробластів МІН ЗТЗ (с-зго ЗТЗ)
Даний аналіз дозволяв визначити здатність сполуки, що тестується, інгібувати проліферацію фібробластів
Миші ЗТЗ, одержаної в Маїйопа! Іпвійшще ої Неайй (МІН), які стабільно трансфіковані активуючим мутантом -і (У5ЗОБ) людської с-5гс.
Клітини МІН ЗТЗ трансфікували активуючим мутантом (У5ЗОЕ) людської с-5гс, використовуючи методику, о схожу з такою, як описана ЗПаїЇожау еї аї., СеїІї, 1987, 49, 65-73. Одержані клітини с-Згс ЗТЗ3 звичайно (Се) висівали при 1,5х107 клітин на ямку на 96-ямкові оброблені тканинною культурою прозорі аналітичні планшети (Совіаг), причому кожний з них містив аналітичне середовище, яке містило модифіковане Дульбекко середовище і Ігла (ОМЕМ; Зідта) і 0,59о-ну навколоплідну сироватку теляти (ЕС5), 2ММ глутамін, 100Од/мл пеніцилін і сю» О,Тмг/мл стрептоміцин у 0,996-ному водному розчині хлориду натрію. Планшети інкубували протягом ночі при 372С у вологому (7,595-ний СО»:9595-на вогкість) інкубаторі.
Сполуки, що тестуються, розчиняли у ДМСО з одержанням 10мММ маточного розчину. Аліквоти маточного розчину розбавляли середовищем ЮМЕМ, описаним вище, і додавали у відповідні ямки. Готували серійне о розведення з одержанням ряду концентрацій, що тестуються. Контрольні ямки, в які не додавали сполуку, що тестується, були присутніми на кожному планшеті. Планшети інкубували протягом ночі при 37 «С у вологому о (7,59у6-ний СО»:9590-на вогкість) інкубаторі.
Реагент Вга), що мітить, (каталожний МоВоенгіпдег Маппйеїт 647229) розбавляли в 100 разів середовищем 60 ОМЕМ, що містить 0,595-ний РОБ, і аліквоти (20мкл) додавали у кожну ямку з одержанням кінцевої концентрації 10мМмкМ. Планшети інкубували при 372 протягом 2 годин. Середовище декантували. Розчин, що денатурує, (гіхОепаї зоЇшіоп, каталожний МоВоепгіпдег Маппйеійт 647229; 5Омкл) додавали у кожну ямку і планшети витримували на шейкері при температурі навколишнього середовища протягом 45 хвилин. Супернатант декантували і ямки промивали ФБР (200мкл на ямку). Розчин Апіі-ВгаО-Регохідазе (каталожний МоВоенгіпдег бо Мапппеїт 647229) розбавляли в 100 разів ФБР, що містить 195-ний В5А і 0,02596-не сухе знежирене молоко
(Магме! (зареєстрований товарний знак), Ргетіег Вемегадез, Зіапйога, ОВ), і аліквоту (10Омкл) одержаного розчину додавали у кожну ямку. Планшети витримували на шейкері при температурі навколишнього середовища протягом 90 хвилин. Ямки промивала ФБР (х5) для гарантії видалення кон'югата антитіла, що незв'язався.
Планшети промокали досуха і у кожну ямку додавали розчин тетраметилбензидинового субстрату (каталожний
МоВоенгіпдег Мапппеійт 647229; 100мкл). Планшети м'яко струшували на шейкері доти, доки не розвивалося забарвлення протягом 10-20-хвилинного періоду. Поглинання лунок вимірювали при б9Онм. Визначали міру інгібування клітинної проліферації для ряду концентрацій кожної сполуки, що тестується і обчислювали значення антипроліферативної ІСво. 70 (с) Іп міго мікрокрапельний аналіз міграції
Даний аналіз дозволяє визначити здатність сполуки, що тестується, інгібувати міграцію адгезивних клітинних ліній ссавців, наприклад, людської пухлинної клітинної лінії А549.
Середовище КРМІ (Зідта), що містить 1095-ну ЕС5, 1965-ний І -глутамін і 0,395-ну агарозу (каталожний МоОйїсо 0142-01) нагрівали до 372С на водяній бані. Маточний 295-ний водний розчин агару автоклавували і витримували 75 при 429Сб. Аліквоту (1,5мл) розчину агару додавали у середовище КРМІ (1Омл) безпосередньо перед застосуванням. Клітини А5Б49 (Модоступу АТССССІ 185) суспендували у концентрації 2х10 "7 клітин/мл. у середовищі та витримували при температурі 3720. Краплю (2мкл) суміші клітин/(агарози переносили піпеткою у центр кожної ямки ряду 9б-ямкових плоскодонних не оброблених тканинною культурою планшетів для мікротитрування (каталожний МоВірру 5іегійп 642000). Планшети на короткий період часу вміщували на лід для прискорення желеутворення крапель, що містять агарозу. Аліквоти (9Омкл) середовища, охолодженого до 4 2с, переносили у кожну ямку, намагаючись не ушкоджувати мікрокраплі. Сполуки, що тестуються, розбавляли з 10мММ маточного розчину в ДМСО, використовуючи середовище КРМІ, описане вище. Аліквоти (1Омкл) розбавлених сполук, що тестуються, переносили у ямки, знову ж, намагаючись не ушкоджувати мікрокраплі.
Планшети інкубували при 372С у зволоженому (7,596-ний СО»: 95965-на вологість) інкубаторі протягом приблизно ЄМ
АВ годин. о
Міграцію оцінювали візуально і вимірювали відстань міграції до поверхні агарової краплі. Міграцію, що інгібує, ІСбо одержували, відкладаючи на графіку середню відстань міграції проти концентрації сполуки, що тестується. (а) Іп мімо аналіз росту трансплантата Аб549 о
Даний тест дозволяє виміряти здатність сполук інгібувати ріст людської карциноми А5Б49, вирощеної у Ге! вигляді пухлини у безтимусних мишей пиае (лінія АІдегіеу Рагк пи/пи). Всього приблизно 5х10 5 клітин А549 у матригелі (каталожний МоВескіоп РісКіпгоп 40234) вводили підшкірно у лівий бік кожної дослідної миші і давали о одержаним пухлинам рости протягом приблизно 14 діб. Розмір пухлини вимірювали двічі на тиждень за со допомогою кронциркуля і розраховувавли теоретичний об'єм. Тварин розділяли з одержанням контрольної групи |і групи, яка одержує лікування, з приблизно однаковим середнім об'ємом пухлини. Сполуки, що тестуються, - готували у вигляді розмолотої у кульовомумлині суспензії в 190-ному полісорбатному носії та вводили перорально один раз на добу протягом періоду приблизно 28 діб. Оцінювали ефект на пухлинний ріст.
Хоча, як і очікувалося, фармакологічні властивості сполук формули | варіюють зі зміною структури, « загалом, активність сполук формули | може бути продемонстрована у наступних концентраціях або дозах в З 70 одному або декількох вказаних вище тестах (а), (Б), (с) і (4): с Тест (а): ІСьо в інтервалі, наприклад, 0,001-10мкмМ; з» Тест (Б): ІСь5о в інтервалі, наприклад, 0,01-20мкМ;
Тест (с): активність в інтервалі, наприклад, 0,01-25мМкМ;
Тест (4): активність в інтервалі, наприклад, 1-200мг/кг/доба.
У тесті (4) для протестованих сполук за даним винаходом не спостерігалося фізіологічно неприйнятної і токсичності. Відповідно, не очікується яких-небудь побічних токсикологічних ефектів при введенні сполуки оз формули І або її фармацевтично прийнятної солі, визначених вище, в інтервалах дозування, визначених вище.
Відповідно до наступного аспекту даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить іш хіназолінове похідне формули !| або його фармацевтично прийнятну сіль, визначені вище, разом з (Те) 250 фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
Композиції за даним винаходом можуть знаходитися у формі, відповідній для перорального застосування с» (наприклад, у формі таблеток, коржиків, твердих або м'яких капсул, водних або масляних суспензій, емульсій, порошків або гранул, що подрібнюються, сиропів або еліксирів), для місцевого застосування (наприклад, у формі кремів, мазей, гелів або водних або масляних розчинів або суспензій), для введення шляхом інгаляції (наприклад, у формі дрібнодисперсного порошку або рідкого аерозолю), для введення шляхом інсуфляції
ГФ) (наприклад, у формі дрібнодисперсного порошку) або для парентерального введення (наприклад, у формі юю стерильного водного або масляного розчину для внутрішньовенного, підшкірного, внутрішньом'язового введення або у формі супозиторія для ректального введення).
Композиції за даним винаходом можуть бути одержані відповідно до традиційних методик з використанням 60 традиційних фармацевтичних наповнювачів, добре відомих у даній області. Так, композиції, призначені для перорального введення, можуть містити, наприклад, один або декілька барвників, підсолоджувачів, коригентів і/або консервантів.
Кількість активного інгредієнта, яку змішують з одним або декількома наповнювачами з одержанням разової дозованої форми, буде по необхідності варіюватися залежно від організму, що одержує лікування, і конкретного бо шляху введення. Наприклад, композиція, призначена для перорального введення людям, як правило, буде містити, наприклад, від О,5мг до 0О,5г активного агента (більш переважно, від 0,5 до 10Омг, наприклад, від 1 до ЗОмг), змішаного з відповідною і зручною кількістю наповнювачів, маса яких може варіюватися приблизно від приблизно до 98 процентів від маси всієї композиції. 5 Розмір дози сполуки формули І для терапевтичних або профілактичних цілей природно буде варіюватися залежно від природи і тяжкості станів, віку і статі тварини або пацієнта і шляху введення відповідно до добре відомих медичних принципів.
При використанні сполуки формули І для терапевтичних або профілактичних цілей вона, як правило, буде призначатися таким чином, що буде вводитися добова доза в інтервалі, наприклад, від 0О,1мг/кг до 75мг/кг маси 70 тіла, і, при необхідності, роздільними дозами. Як правило, мінімальні дози будуть вводитися при використанні парентерального шляху. Так, наприклад, для внутрішньовенного введення звичайно буде використовуватися доза в інтервалі, наприклад, від 0,1мг/кг до ЗОмг/кг маси тіла. Аналогічно, для введення шляхом інгаляції звичайно буде використовуватися доза в інтервалі, наприклад, від О,Обмг/кг до 25мг/кг маси тіла. Однак, переважно пероральне введення, особливо у формі таблеток. Як правило, разові дозовані форми будуть містити приблизно від О,5мг до 0,5г сполуки за даним винаходом.
Відповідно до наступного аспекту даний винахід відноситься до хіназолінового похідного формули І або його фармацевтично прийнятної солі, визначеним вище, для використання у способі терапевтичного лікування організму людини або тварини.
Як вказано вище, відомо, що переважаючою роллю нерецепторної тирозинкінази с-5гс є регуляція клітинної 2о рухливості, яка необхідна локалізованій пухлині для прогресування у стадії дисемінації у кровотік, інвазії в інші тканини і початку метастатичного пухлинного росту. Автори даного винаходу виявили, що хіназолінові похідні за даним винаходом володіють потужною протипухлинною активністю, яка, як вважається, досягається шляхом інгібування однієї або декількох нерецепторних тирозин-специфічних протеїнкіназ, таких як кіназа с-Згс, які залучені до процесу передачі сигналу, який приводить до інвазивності та міграційної здатності сч г Мметастазуючих пухлинних клітин.
Відповідно, хіназолінові похідні за даним винаходом представляють цінність як протипухлинні засоби, (8) зокрема, як селективні інгібітори рухливості, дисемінації та інвазивності злоякісних клітин ссавця, що приводить до інгібування метастатичного пухлинного росту. Зокрема, хіназолінові похідні за даним винаходом представляють цінність як антиінвазивні засоби для стримування і/або лікування солідних пухлин. Зокрема, с зо очікується, що сполуки за даним винаходом будуть застосовні для профілактики або лікування тих пухлин, які чутливі до інгібування однієї або декількох з безлічі нерецепторних тирозинкіназ, таких як кіназа с-5гс, які Ме залучені до процесу передачі сигналу, який приводить до інвазивності та міграційної здатності пухлинних Ге! клітин, що метастазують. Крім того, очікується, що сполуки за даним винаходом виявляться застосовними для профілактики або лікування тих пухлин, які опосередковуються виключно або частково інгібуванням ферменту ме) с-Згсо, тобто сполуки можуть використовуватися для надання інгібуючого ефекту на фермент с-5гс у ї- теплокровної тварини, що потребує такого лікування. Конкретно, очікується, що сполуки за даним винаходом виявляться застосовними для профілактики або лікування солідних пухлин.
Таким чином, відповідно до даного аспекту даний винахід відноситься до застосування хіназолінового похідного формули І або його фармацевтично прийнятної солі, визначених вище, для виробництва лікарського « 0 препарату для використання як протипухлинного засобу для стримування і/або лікування солідних пухлин. в с Відповідно до наступної ознаки даного аспекту даний винахід відноситься до способу надання антиінвазивного ефекту шляхом стримування і/або лікування солідної пухлини у теплокровної тварини, такої як ;» людина, що потребує такого лікування, який передбачає введення вказаній тварині ефективної кількості хіназолінового похідного формули І або його фармацевтично прийнятної солі, визначених вище.
Відповідно до наступного аспекту даний винахід відноситься до застосування хіназолінового похідного -І формули І або його фармацевтично прийнятної солі, визначених вище, у виробництві лікарського препарату для використання у профілактиці або лікуванні солідної пухлини у теплокровної тварини, такої як людина. і Відповідно до наступної ознаки даного аспекту даний винахід відноситься до способу профілактики або
Ге) лікування солідної пухлини у теплокровної тварини, такої як людина, що потребує такого лікування, який передбачає введення вказаній тварині ефективної кількості хіназолінового похідного формули | або його ік фармацевтично прийнятної солі, визначених вище. 4) Відповідно до наступного аспекту даний винахід відноситься до застосування хіназолінового похідного формули І або його фармацевтично прийнятної солі, визначених вище, у виробництві лікарського препарату для використання у профілактиці або лікуванні тих пухлин, які чутливі до інгібування нерецепторних тирозинкіназ, ов таких як кіназа с-Згс, які залучені до процесу передачі сигналу, який приводить до інвазивності та міграційної здатності пухлинних клітин, що метастазують. (Ф) Відповідно до наступної ознаки даного аспекту даний винахід відноситься до способу профілактики або ка лікування тих пухлин, які чутливі до інгібування нерецепторних тирозинкіназ, таких як кіназа с-Згс, які залучені до процесу передачі сигналу, який приводить до інвазивності та міграційної здатності пухлинних бо Клітин, що метастазують, який передбачає введення вказаній тварині ефективної кількості хіназолінового похідного формули І або його фармацевтично прийнятної солі, визначених вище.
Відповідно до наступного аспекту даний винахід відноситься до застосування хіназолінового похідного формули І або його фармацевтично прийнятної солі, визначених вище, у виробництві лікарського препарату для використання у наданні інгібуючого ефекту на кіназу с-5ге. 65 Відповідно до наступної ознаки даного аспекту даний винахід відноситься до способу надання інгібуючого ефекту на кіназу с-Згс, який передбачає введення вказаній тварині ефективної кількості хіназолінового похідного формули І або його фармацевтично прийнятної солі, визначених вище.
Антиінвазивне лікування, описане вище, може застосовуватися у вигляді єдиної терапії або може включати в себе, крім хіназолінового похідного за даним винаходом, ще і традиційне хірургічне втручання, променеву терапію або хіміотерапію. Така хіміотерапія може включати в себе одну або декілька з вказаних категорій протипухлинних засобів: (Ї) інші антиінвазивні засоби (наприклад, інгібітори металопротеїназ, такі як маримастат, та інгібітори функції урокіназного рецептора активатора плазміногена); (ї) антипроліферативні/антинеопластичні засоби та їх поєднання, що застосовуються у медичній онкології, /о такі як алкілуючі агенти (наприклад, цис-платин, карбоплатин, циклофосфамід, азотистий іприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан і нітрозосечовини); антиметаболіти (наприклад, антифолати, такі як фторпіримідини, такі як Б5-фторурацил, і тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозинарабінозид і гідроксисечовина, або, наприклад, один з відповідних антиметаболітів, описаних у заявці на видачу Європейського патенту Мо562734, такий як (25)-2-(о-фтор-п-|М-72,7-диметил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-б-ілметил)-М-(проп-2-інілламіно|бензамідо)-4-(тет разол-5-іл)умасляна кислота); протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин та мітраміцин); антимітотичні засоби (наприклад, алкалоїди вінка, такі як вінкристин, вінбластин, віндезин та віорелбін, і таксоїди, такі як таксол і таксотер); та інгібітори топоіїзомерази (наприклад, епіподофілотоксини, такі як етопозид і теніпозид, амсакрин, топотекан і камптотецин); (її) цитостатичні засоби, такі як антиестрогени (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен і йодоксифен), антиандрогени (наприклад, бікалутамід, флутамід, нілутамід і ципротерону ацетат), антагоністи | НКН або агоністи І НКН (наприклад, гозерелін, лейпрорелін і бузерелін), прогестогени (наприклад, мегестролу ацетат), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, летразол, воразол і екземестан) та сч інгібітори б5а-редуктази, такі як фінастерид; (їм) інгібітори функції факторів росту, наприклад, такі інгібітори включають в себе антитіла проти і) факторів росту, антитіла проти рецепторів факторів росту, інгібітори тирозинкіназ та інгібітори серинових/треонінових кіназ, наприклад, інгібітори сімейства епідермального фактора росту (наприклад, інгібітори тирозинкінази ЕСЕЖК /М-(3-хлор-4-фторфеніл)-7-метокси-6-(3-морфоліно-пропокси)хіназолін-4-амін с зо (401839), М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-амін (СР 358774) і б-акриламідо-М-(3-хлор-4-фторфеніл)-7-(З3-морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (СІ 1033)), наприклад, інгібітори Ме сімейства тромбоцитарного фактора росту і, наприклад, інгібітори сімейства гепатоцитарного фактора росту; і Ге! (М) антиангіогенні засоби, такі як засоби, що інгібують фактор росту судинного ендотелію, такі як сполуки, описані у міжнародних патентних заявках УМО 97/22596, УМО 97/30035, УМО 97/32856 і МО 98/13354, і і) засоби, які діють за іншими механізмами (наприклад, ліномід, інгібітори функції інтегрину омр і ангіостатин). ї-
Таке комплексне лікування може бути досягнуте шляхом одночасного, послідовного або роздільного введення окремих компонентів лікування. Такі комбіновані продукти включають в себе сполуки за даним винаходом в інтервалі дозувань, описаних вище, та інші фармацевтично активні засоби у схвалених для них інтервалах дозувань. «
Відповідно до даного аспекту даний винахід відноситься до фармацевтичного продукту, що містить шщ с хіназолінове похідне формули І, визначене вище, і додатковий протипухлинний засіб, визначений вище, для й комплексного лікування злоякісної пухлини. «» Хоча сполуки формули | представляють основну цінність як лікарські засоби для використання у теплокровних тварин (включаючи людину), вони також застосовні у випадках, коли необхідно інгібувати ефекти с-Згс. Так, вони застосовні як фармакологічні стандарти для використання у розробці нових біологічних тестів -і і у пошуку нових фармакологічних засобів.
Нижче даний винахід буде проілюстрований наступними прикладами, в яких, як правило: о (ї) операції проводили при температурі навколишнього середовища, тобто в інтервалі від 17 до 259С і в се атмосфері інертного газу, такого як аргон, якщо не вказано особливо; (ї) упарювання проводили шляхом роторного випаровування у вакуумі, а процедури обробки проводили шо після видалення твердих речовин, що залишилися, шляхом фільтрування; с» (ії) колонкову хроматографію (по флеш-процедурі) і рідинну хроматографію середнього тиску (РХСТ) проводили на силікагелі Мегск Кіезеїде! (Агі. 9385) або зворотно-фазовому силікагелі МегскК І іспгоргер КР-18 (Агі. 9303), одержаному від Е. МегскК, Юапгтвіаді, Сегтапу, або рідинну хроматографію високого тиску (РХВТ) проводили на зворотно-фазовому силікагелі СІ5, наприклад, на препаративній зворотно-фазовій колонці
Бупатах С-1860А;
Ф, (ім) виходи, при наявності, не обов'язково максимально досяжні; ко (М) як правило, для кінцевих продуктів формули | одержані задовільні дані мікроаналізів, і їх структура підтверджена даними ядерно-магнітного резонансу (ЯМР) і/або мас-спектральних методів; мас-спектральні дані, бо одержані за допомогою бомбардування швидкими атомами (РАВ), одержували, використовуючи спектрометр
Ріаногт і, де можливо, збирали дані або по позитивно заряджених іонах, або по негативно заряджених іонах; значення хімічного зсуву ЯМР вимірювали по дельті-шкалі (дані протонно-магнітного резонансу одержували, використовуючи спектрометр Уео! УММ ЕХ 400, що працює при силі поля 400мгц, спектрометр Магіап Сетіпі 2000, що працює при силі поля ЗООмгц або спектрометр Вгиісег АМ3З0ОО, що працює при силі поля ЗООмгці; 65 використовували наступні скорочення: с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; м, мультиплет; ушир, уширений;
(мі) проміжні продукти, як правило, не охарактеризовували повністю, а чистоту оцінювали по методах тонкошарової хроматографії, РХВТ, інфрачервоного (ІК) і/або ЯМР аналізів; (мії) точки плавлення не коректували і визначали, використовуючи автоматичний пристрій для визначення точок плавлення Мейшег ЗРб2 або пристрій на основі масляної бані; точки плавлення кінцевих продуктів формули
Ї визначали після кристалізації з традиційного органічного розчинника, такого як етанол, метанол, ацетон, ефір або гексан, окремо або у суміші; (мії) використовували наступні скорочення:
ДМФ М,М-диметилформамід 70 ДМСО диметилсульфоксид
ТГФ тетрагідрофуран
ДМА М,М-диметилацетамід.
Приклад 1 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-5-(3-морфолінопропокси)хіназолін
Ди-трет-бутилазодикарбоксилат (0,208г) додавали по краплях до суміші 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-5-гідрокси-7-метоксихіназоліну (0,2г), 4-(З-гідрокси-пропіл)уморфоліну (ВиїЇ. ос.
Спіт. Рг., 1962, 1117; 0,131г), трифенілфосфіну (0,237г) та метиленхлориду (Змл), що перемішується. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Суміш упарювали і очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі застосовуючи як елюент суміш Метиленхлориду і насиченого метанольного розчину аміаку (99:1). Одержану таким чином речовину розтирали у присутності діетилового ефіру. Одержану тверду речовину виділяли, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі з одержанням вказаної у заголовку сполуки (0,12г); ЯМР-спектр: (ДМСОа; і СЕЗ3СООБ) 2,35 (м, 2Н), 3/1 (т, 2), 3,3 (т, 2Н), 3,5 (д, 2Н), 3,68 (т, 2Н), 3,8 (с, ЗН), 4,0 (д, 2Н), 4,02 (с, ЗН), 4,6 (т, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 7,05-7,15 (м, 2Н), 7,5 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 8,87 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 459 і 461; Елементарний аналіз: Га
Виявлено С, 60,0; Н, 6,0; М, 12,1; СозНо;СІМ,О,) обчислено С, 60,19; Н, 5,93; М,12,295. 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-5-гідрокси-7-метоксихіназолін, що застосовується як вихідна речовина, і9) одержували наступним чином:
Суміш 3З,5-диметоксіанілінгідрохлориду (54,7г), оксалілхлориду (54мл) і метанолу (500мл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього З середовища. Осад виділяли, почергово промивали метанолом і діетиловим ефіром, і сушили у вакуумі з одержанням 4,6б-диметокси-2,3-діоксоїндоліну (55г); ЯМР-спектр:. (ДМСОа в) 3,85 (с, ЗН), 3,9 (с, ЗН), 6,0 (с, іа 1Н), 6,2 (с, 1Н), 10,9 (с, 1Н); Мас-спектр: М-Ма" 230. Ге)
Пероксид водню (3090 водний розчин, ЗОмл) додавали по краплях до розчину 4,6-диметокси-2,3-діоксоіндоліну (27г), що перемішується, у концентрованому водному розчині гідроксиду натрію о (33906, 220мл). Одержану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин. ї-
Додавали лід і приводили основність суміші до значення рН-9 шляхом додавання концентрованої водної соляної кислоти, а потім підкисляли суміш до значення рН-З3,5 шляхом додавання крижаної оцтової кислоти.
Одержаний осад виділяли, промивали водою і сушили протягом ночі у вакуумі з одержанням « 2-аміно-4,6-диметокси-бензойної кислоти (15,9г);) ЯМР-спектр: (ДМСОав) 3,7 (с, ЗН), 3,78 (с, ЗН), 5,79 (с, 40. 1Н), 5,92 (с, 1Н). - с Діазометан одержували з застосуванням методики, аналогічної описаній Іотрагаї еї аїЇ., Спетівіу «5 а Іпдивігу, 1990, 708, з суміші М-метил-ІЧ-нітрозо-4--олпуолсульфонаміду (З31г), етанолу (200мл) і насиченого "» водного розчину гідроксиду натрію (З5мл), та барботували через розчин 2-аміно-4,6-диметоксибензойної кислоти (15,9г) у метиленхлориді (280мл), охолодженому до 02С. Одержану реакційну суміш упарювали та очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент метиленхлорид. Таким чином -| одержували метил-2-аміно-4,6-диметоксибензоат (16,2г); ЯМР-спектр: (ДМССМ;) 3,65 (с, ЗН), 3,7 (с, 6Н), сю 5,75 (с, 1Н), 5,9 (с, 1Н), 6,2 (уш.с, 2Н).
Суміш метил-2-аміно-4,6-диметоксибензоату (16бг), ацетату формамідину (24г) і 2-метоксіетанолу (З3ЗОмл) се) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником доти, доки не прореагує вся вихідна речовина. Суміш с 50 упарювали і розтирали залишок у присутності води (10Омл). Одержану тверду речовину виділяли, промивали водою та сушили у вакуумі з одержанням 5,7-диметокси-3,4-дигідроксихіназолін-4-ону (14,5г); ЯМР-спектр: со (ДМСО а) 3,82 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН), 6,5 (с, 1Н), 6,7 (с, 1Н), 7,9 (с, 1Н), 11,7 (уш.с, 1Н).
Суміш частини (0,35г) одержаної таким чином речовини, фосфорилхлориду (0,95мл) і ацетонітрилу (Вмл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш охолоджували до 020 і 2о почергово додавали ізопропанол (8мл) і 2-хлор-5-метоксіанілін (0,321г). Одержану суміш нагрівали зі зворотним
Ге! холодильником протягом 1,5 годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, одержаний осад фільтрували, промивали ізопропанолом і діетиловим ефіром, та сушили у вакуумі. Таким чином ю одержували 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-5,7-диметоксихіназолінгідрохлорид (0,365г); ЯМР-спектр: (ДМСОав) 3,8 (с, ЗН), 4,0 (с, ЗН), 4,2 (с, ЗН), 7,0 (м, ЗН), 7,6 (д, 71Н), 7,62 (с, 1Н), 8,8 (с, 1Н), 10,9 (с, 1Н); 60 Мас-спектр МГ 346 і 348.
Суміш //4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-5,7-диметоксихіназолінгідрохлориду (2,5г), гідрохлориду піридину (0,76г) і піридину (бХомл) перемішували і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 9 годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і упарювали. Залишок суспендували у воді і підлуговували суміш до значення рН-10 шляхом додавання водного розчину бікарбонату натрію. Одержаний бо твердий осад виділяли, почергово промивали водою, метиленхлоридом і діетиловим ефіром, та сушили протягом ночі у вакуумі при 50 96. Таким чином одержували
4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-5-гідрокси-7-метоксихіназолін (2,1г);) ЯМР-спектр: (ДМСОав) 3,8 (с, ЗН), 3,85 (с,
ЗН), 6,3-6,5 (м, 2Н), 6,8 (д, 1Н), 7,4 (д, 1Н), 8,1 (уш.с, 1Н), 8,42 (уш.с, 1Н).
Приклад 2
Із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 1, проводили взаємодію відповідного 5-гідроксихіназоліну з відповідним спиртом з одержанням сполук, описаних у Таблиці І. ак | Д-т, 0. са я . з 2 ся щі о яд зо
Ф
Ф
Фо зв м « 2 с з» и
ПРИМІТКИ
ГП) Продукт реакції розтирали у присутності суміші ізопропанолу та діетилового ефіру і додавали 6М розчин -і хлороводню в ізопропанолі. Одержаний осад виділяли, промивали діетиловим ефіром та сушили у вакуумі з одержанням продукту у вигляді дигідрохлориду; ЯМР-спектр: (ДМСОЯ 85) 2,2-24 (м, 2Н), 2,8 (уш.с, ЗН), о 3,2-3,7 (м, 1ОН), 3,8 (с, ЗН), 4,0 (с, ЗН), 4,6 (м, 2Н), 6,95-7,0 (м, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,6 (се) (с, 1Н), 8,8 (с, 1Н), 10,6 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 472 і 474. со 50 1-(3-гідроксипропіл)-4-метилпіперазин, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином: сю» Суміш З-бромпропанолу (2Омл), М-метилпіперазину (29мл), карбонату калію (83г) і етанолу (200мл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 20 годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і фільтрували. Фільтрат упарювали і розтирали залишок у присутності діетилового ефіру. Одержану суміш фільтрували та упарювали фільтрат. Залишок очищали шляхом перегонки з одержанням необхідної вихідної речовини у вигляді олії; ЯМР-спектр: (СОСІ 5) 1,72 (м, 2Н), 2,3 (с, ЗН), о 2,2-2,8 (м, 8Н), 2,6 (т, 2Н), 3,8 (т, 2Н), 5,3 (уш.с, 1Н). ко (2) Продукт реакції розчиняли у суміші ізопропанолу та діетилового ефіру і додавали 6М розчин хлороводню в ізопропанолі. Одержаний осад виділяли, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі з одержанням 60о продукту у вигляді дигідрохлориду; (ДМОСОа в і СЕЗСОО0) 1,3-1,5 (м, 2Н), 1,65-1,9 (м, 4Н), 3,02 (т, 2Н), 3,6 (дД, 2Н), 3,7 (уш.с, 2Н), 3,8 (с, ЗН), 4,02 (с, ЗН), 4,9 (уш.с, 2Н), 7,0 (с, 1), 7,05 (м, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 8,8 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 443 і 445.
ІЗ) Продукт реакції розчиняли у суміші ізопропанолу та діетилового ефіру і додавали 6М розчин хлороводню в ізопропанолі. Одержаний осад виділяли, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі з одержанням 65 продукту у вигляді дигідрохлориду; ЯМР-спектр: (ДМСОа і СЕЗСООБ) 1,9 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 2,35 (м, 2Н), 3,02 (м, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 3,6 (м, 2Н), 3,8 (с, ЗН), 4,02 (с, ЗН), 4,6 (т, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,05 (м, 1),
7,1 (с, 1Н), 7,5 (д, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 8,9 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 443 і 445.
М-(З-гідроксипропіл)піролідин, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином:
Суміш З-хлорпропанолу (6бг), піролідину (50г), карбонату калію (145г) і ацетонітрилу (1 л) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 20 годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і фільтрували. Фільтрат упарювали та очищали залишок шляхом перегонки з одержанням необхідної вихідної речовини у вигляді олії (62г); ЯМР-спектр:. (СОСІ з) 1,6-1,8 (м, 6Н), 2,55 (уш.с, АН), 2,75 (т, 2Н), 3,85 (т, 2Н), 5,5 (уш.с, 1Н).
ЇЇ Продукт осаджували з реакційної суміші шляхом додавання додаткової кількості метиленхлориду. Продукт 70 Виділяли, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі. Для одержаного таким чином продукту одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (ДМСОа і СРЗ3СООб0) 3,82 (с, ЗН), 4,0 (с, ЗН), 4,8 (м, 2Н), 4,85 (м, 2Н), 6,9 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,1 (м, 1), 7,3 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н); Мас-спектр. МАН" 427 і 429.
М-(2-гідроксіетил)-1,2,4-триазол, що застосовується як вихідна речовина, одержували відповідно до методики, розкритої в Апп. Ріпагт. НЕг., 1977, 35, 503.
ІЗ Для продукту одержані наступні дані: ЯМР-спектр:. (ДМОСОа в) 2,1 (м, 2Н), 2,32 (уш.с, 4Н), 2,45 (т, 2Н), 3,52 (м, 4Н), 3,8 (с, ЗН), 4,5 (т, 2Н), 5,3 (с, 2Н), 6,8 (м, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 7,3-7,6 (м, 6Н), 8,35 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 10,12 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 535 і 537. 7-бензилокси-4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-5-гідроксихіназолін, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином:
Суміш 3,5-дибензилоксіанілінгідрохлориду (У. Огу.Спет, 1975, 40, 1556; 10г) та оксалілхлориду (15мл) нагрівали до 1709 протягом З годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, додавали метанол (45мл) і нагрівали суміш зі зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, осад виділяли, промивали метанолом і сушили у с вакуумі з одержанням 4,6б-дибензилокси-2,3-діоксоїндоліну (8,8г); ЯМР-спектр: (ДМСОа в) 5,22 (с, 2Н), 528 Го) (с, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 7,3-7,55 (м, 1ОН), 10,97 (с, 1Н).
Пероксид водню (3090 водний розчин, 1Змл) додавали по краплях до розчину 4,6-дибензилокси-2,3-діоксоіндоліну (14,3г), що перемішується, у концентрованому водному розчині гідроксиду натрію (22,3г в 9Омл води), нагрітому до 702. Одержану суміш перемішували при 70923 протягом 30 хвилин і і. потім охолоджували до температури навколишнього середовища. Додавали лід і приводили основність суміші Ф) до значення рН-9 шляхом додавання 2н водної соляної кислоти, а потім підкисляли суміш до значення рН.-З,7 шляхом додавання крижаної оцтової кислоти. Одержаний осад очищали методом колонкової хроматографії на б силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду та метанолу (99:11). Таким чином одержували со 2-аміно-4,6-дибензилоксибензойну кислоту (8г); ЯМР-спектр: (ДМСОдв) 5,05 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 6,01 (с, 4Н), 6,05 (с, 1Н), 7,3-7,5 (м, ТОН). -
Діазометан одержували з застосуванням методики, аналогічної описаній Іотрагаї еї аїЇ., Спетівіу «5
Іпдивігу, 1990, 708, з суміші Мо-метил-М-нітрозо-4-толуолсульфонаміду (11,5г), етанолу (бОмл) і насиченого водного розчину гідроксиду натрію (ЗОмл), та барботували через розчин 2-аміно-4,6-диметоксибензойної « кислоти (8г) у метиленхлориді (17О0мл), охолодженому до 09С. Одержану реакційну суміш упарювали та З 70 розтирали залишок у присутності діетилового ефіру. Таким чином одержували с метил-2-аміно-4,6-дибензилоксибензоат (7,7г); ЯМР-спектр: (ДМСОйв) 3,74 (с, ЗН), 5,07 (с, 2Н), 5,11 (с, :з» 2Н), 6,0 (с, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 6,25 (уш.с, 2Н), 7,28-7,5 (м, 1ОН).
Суміш метил-2-аміно-4,6-дибензилоксибензоату (7,7г), ацетату формамідину (7,2г) і 2-метоксіетанолу (100мл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником доти, доки не прореагує вся вихідна речовина. -1 395 Суміш упарювали і розтирали залишок у присутності води (ббмл). Одержану тверду речовину виділяли, промивали водою та сушили у вакуумі з одержанням 5,7-дибензилокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (6,8Гг); (95) ЯМР-спектр: (ДМСОав) 5,24 (с, 4Н), 6,75 (с, 1Н), 6,8 (с, 1Н), 7,3-7,7 (м, ТОН), 7,95 (с, 1Н), 11,75 (уш.с, 1Н). с Суміш частини (бг) одержаної таким чином речовини, фосфорилхлориду (1,72мл), дііззопропілетиламіну (7,Змл) і 1,2-дихлоретану (бОмл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. (Се) 50 Реакційну суміш упарювали, суміш залишку та ізопропанолу (80мл) охолоджували до 109С, і почергово сю» додавали 2-хлор-5-метоксіанілін (З,4г) і дізопропілетиламін (1,45мл). Одержану суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, одержаний осад виділяли, промивали ізопропанолом і діетиловим ефіром, та сушили у вакуумі. Таким чином одержували 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-5,7-дибензилокси-хіназолінгідрохлорид (6,35г); ЯМР-спектр: (ДМСОав) 3,8 (с, ЗН), 5,31 (с, 2Н), 5,65 (с, 2Н), 6,95 (м, 71Н), 7,02 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,3-7,5 (м, 9Н), 7,6 (д, (Ф; 2Н), 7,7 (с, 1Н), 8,8 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 498 і 500. ко Суміш 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-5,7-дибензилоксихіназолінгідрохлориду (4,30), піридингідрохлориду (0,94г) і піридину (ЗОмл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 9 годин. Суміш бо охоплоджували до температури навколишнього середовища і упарювали. Залишок розтирали у присутності води.
Одержаний твердий осад виділяли, промивали водою та сушили протягом ночі у вакуумі. Потім речовину розтирали у присутності метанолу. Одержану тверду речовину виділяли і сушили у вакуумі. Таким чином одержували /7-бензилокси-4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-5-гідроксихіназолін, (3,1г); ЯМР-спектр: (ДМСОдв і
СЕЗСООБ) 3,85 (с, ЗН), 5,3 (с, 2Н), 6,85 (с, 2Н), 7,0 (м, 1Н), 7,3-7,6 (м, 6Н), 7,8 (д, 1Н), 8,85 (с, 1Н). в5 ІЄЇ Для продукту одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ з) 1,75 (уш.с, 4Н), 2,2 (м, 2Н), 2,5 (уш.с, 4Н), 2,65 (т, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 44 (т, 2Н), 52 (с, 2Н), 6,62 (д, 71Н), 6,7 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,2-7,5 (м,
ЄН), 8,4 (с, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 10,1 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 519.
ЇЇ Продукт реакції розтирали у присутності діетилового ефіру, додавали 6б,3М розчин хлороводню в ізопропанолі та перемішували суміш при температурі навколишнього середовища протягом 1 години.
Одержаний осад виділяли, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі з одержанням продукту у вигляді дигідрохлориду, для якого одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (ДМООа 5 і СЕЗ3СООБ) 2,3-2,45 (м, 2Н), 31 (т, 2Н), 3,3 (т, 2Н), 345 (д, 2Н), 3,75 (т, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 4,0 (д, 2Н), 4,68 (т, 2Н), 7,08 (м, 1Н), 7,5-7,7 (м, 4Н), 8,1 (м, 1Н), 8,95 (с, Ш); Мас-спектр: МАН" 473 і 475. 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-5-гідроксихіназолін, що застосовується як вихідна речовина, одержували 70 наступним чином:
Суміш 5-метокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (заявка на видачу міжнародного патенту МУО 96/09294, сторінки 28 і 29; 2,1г), фосфорилхлориду (1,23мл), дізопропілетиламіну (5,2мл) і 1,2-дихлоретану (20мл) перемішували та нагрівали до 8023 протягом З годин. Суміш упарювали. Залишок розчиняли в ізопропанолі (2Омл) і почергово додавали 2-бром-5-метоксіанілін (). Атег. Спет. Бос, 1994, 116, 11797; 2,45г) і 6М розчин хлороводню в 75 ізопропанолі (0,3Змл). Одержану суміш нагрівали до 809 протягом 1,5 годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, одержаний осад виділяли, промивали ізопропанолом і діетиловим ефіром, та сушили у вакуумі. Таким чином одержували 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-5-метоксихіназолшгідрохлорид (3,8г); ЯМР-спектр: (ДМСОа; і СЕЗСОО0) 3,82 (с,
ЗН), 4,2 (с, ЗН), 7,0 (м, 7Н), 7,48 (д, 1Н), 7,5 (д, 71Н), 7,55 (д, 71Н), 7,75 (д, 71Н), 8,1 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 360 і 362.
Суміш /4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-5-метоксихіназолінгідрохлориду (3,5г), піридингідрохлориду (2г) і піридину (ЗОмл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і упарювали. Залишок суспендували у воді. Суміш підлуговували до значення рН-11 шляхом додавання розчину концентрованого гідроксиду амонію та с 29 перемішували протягом 1 години. Одержаний осад виділяли, промивали водою і діетиловим ефіром, та сушили Ге) у вакуумі. Таким чином одержували 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-5-гідроксихіназолін (2,15г); ЯМР-спектр: (ДМСОдв і СЕЗзСОО0) 3,8 (с, ЗН), 6,95 (м, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,7 (с, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,9 (м, 1Н), 8,9 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 346 і 348.
ІВІ Із застосуванням обробки, подібної до описаної вище у Примітці І7Ї, одержували продукт у вигляді о дигідрохлориду, для якого одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (ДМСОа 5 і СРЗ3СОО0) 2,4-2,5 (м, 2Н), 3,5 (м, Ге») 2Н), 3,7 (уш.с, 4Н), 3,72-3,9 (уш.с, 4Н), 3,8 (с, ЗН), 4,7 (т, 2Н), 7,0 (м, тн), 7,4-7,6 (м, ЗН), 7,75 (д, 1Н), 8,1 (м, 1Н), 9,02 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 521 і 523. Ф 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропан-1-ол, що застосовується як вихідна речовина, одержували Ге) наступним чином: м
Суміш З-амінопропан-1-олу (0,65Омл) і дивінілсульфону (1г) нагрівали до 11023 протягом 45 хвилин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і метанолу (19:11). Таким чином одержували 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)у-пропан-1-ол (0,8г);) ЯМР-спектр: (СОСІ5) 1,7-1,8 (м, 2Н), 2,73 (т, « 2Н), 3,06 (уш.с, 8Н), 3,25 (с, 1Н), 3,78 (т, 2Н); Мас-спектр: МАН" 194. -о с І9Ї Із застосуванням обробки, подібної до описаної вище у Примітці (7), одержували продукт у вигляді й дигідрохлориду, для якого одержані наступні дані: Мас-спектр: МАН" 472 і 474. "» 1-(2-гідроксіетил)-4-метилпіперазин, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином:
Суміш 2-брометанолу (2,36г), М-метилпіперазину (1,26г), карбонату калію (5,0г) і етанолу (15Омл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Суміш охолоджували до -і температури навколишнього середовища і фільтрували. Фільтрат упарювали та розтирали залишок у присутності суміші метиленхлориду і ацетону. Одержану суміш фільтрували і фільтрат упарювали з одержанням о необхідної вихідної речовини у вигляді олії (0,87г); ЯМР-спектр: (СОСІ 5) 2,18 (с, ЗН), 2,3-2,7 (ргт, 8Н), 2,56
Те) (т, 2Н), 3,61 (т, 2Н). (10) Із застосуванням обробки, подібної до описаної вище у Примітці (7), одержували продукт у вигляді ее, дигідрохлориду, для якого одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (ДМСОа 5 і СЕЗ3СООБ) 2,35-2,45 (м, 2Н), 2,9 (с, с» ЗН), 3,2-3,9 (м, ТОН), 3,85 (с, ЗН), 4,7 (т, 2Н), 7,05 (м, 1Н), 7,45-7,6 (м, 4Н), 8,1 (м, 71Н), 8,95 (с, 1Н);
Мас-спектр: МАН" 442 і 444. (11) Із застосуванням обробки, подібної до описаної вище у Примітці (7), одержували продукт у вигляді дигідрохлориду, для якого одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (ДМСОа 5 і СЕЗСООБ) 3,82 (с, ЗН), 4,85 (т, 2Н), о 5,05 (т, 2Н), 7,05 (м, 71Н), 7,35 (д, 71Н), 7,5-7,65 (м, ЗН), 7,7 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 8,1 (м, 7Н), 8,95 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 396 і 398. їмо) М-(2-гідроксіетил)імідазол, що застосовується як вихідна речовина, одержували відповідно до методики, розкритої в у). Мед. Спет., 1993, 25,4052. 60 (121 4-гідрокси-1-метилпіперидин додавали після перемішування інших реагентів при 02С протягом 1 години.
Одержану реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин.
Реакційну суміш фільтрували і промивали фільтрат Ін водним розчином гідроксиду натрію. Органічний розчин упарювали та очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і метанолу (98:2). Одержану таким чином речовину розтирали у присутності ЄМ розчину бо хлороводню у діетиловому ефірі. Одержану тверду речовину виділяли, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі з одержанням продукту у вигляді дигідрохлориду, для якого одержані наступні дані: ЯМР-спектр:
(ДМСОав і СРЗСОО) 2,0-2,15 (м, 2Н), 2,15-2,3 (м, 4Н), 2,35 (с, ЗН), 2,8-2,9 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,95 (с, ЗН), 4,55 (м, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,65 (м, 7Н), 6,85 (с, 1Н), 7,3 (д, 71Н), 8,15 (д, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,85 (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 429 і 431. (13) Із застосуванням обробки, подібної до описаної вище у Примітці (7), одержували продукт у вигляді дигідрохлориду, для якого одержані наступні дані: ЯМР-спектр:. (ДМСОЯ 5 ії СЕЗСООбБ) (було виявлено два конформера у співвідношенні приблизно 3:2) 2,2-2,4 (м, 2Н), 2,5 (д, 2Н), 2,85 (с, ЗН), 3,1-3,3 (м, 2Н), 3,4-3,5 (м, О,5Н мінорний конформер), 3,55-3,7 (д, 1Н основний конформер і 0,5 Н мінорний конформер), 2,8 (с,
ЗН), 5,1-5,2 (м, ІН основний конформер), 5,2-5,3 (м, 1Н мінорний конформер), 7,05 (м, 1Н основний конформер), 70.71 (м, 1Н мінорний конформер), 7,4-7,8 (м, 4Н), 8,05-8,15 (м, 1Н), 8,95 (с, 1ТІН мінорний конформер), 9,0 (с, 1Н основний конформер); Мас-спектр: МАН" 399 і 401. (14) Із застосуванням обробки, подібної до описаної вище у Примітці (7), одержували продукт у вигляді дигідрохлориду, для якого одержані наступні дані: ЯМР-спектр:. (ДМСОЯ 5 ії СЕЗСООбБ) (було виявлено два конформера у співвідношенні приблизно 3:2) 2,2-2,4 (м, 2Н), 2,4-2,65 (м, 2Н), 2,8 (с, ЗН основний конформер), 75 2,82 (с, ЗН мінорний конформер), 3,1-3,3 (м, 2Н), 3,45 (м, 0,5Н мінорний конформер), 3,5-3,7 (м, О,5Н мінорний конформер), 3,8 (с, ЗН), 5,1-5,2 (м, ІН основний конформер), 5,25 (уш.с, 1Н мінорний конформер), 7,0 (м, 18 основний конформер), 7,05 (м, 1Н мінорний конформер), 7,4-7,8 (м, 4Н), 8,12 (м, 1Н), 8,9 (с, 1Н мінорний конформер), 9,0 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 443 і 445. (15) Із застосуванням обробки, подібної до описаної вище у Примітці (7), одержували продукт у вигляді
Ддигідрохлориду, для якого одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (ДМСОа 5 і СРЗСООЮ) (було виявлено два конформера у співвідношенні приблизно 3:2) 2,15-2,3 (м, 2Н), 2,4-2,52 (м, 2Н), 2,85 (с, ЗН), 3,1-3,3 (м, 2Н), 3,4-3,5 (м, 0,5 Н мінорний конформер), 3,6-3,7 (м, 1Н мінорний конформер, 0,5 Н мінорний конформер), 5,1-5,2 (м, 1Н), 5,2-5,3 (м, 1Н мінорний конформер), 7,5-7,6 (м, 2Н), 7,6-7,8 (м, 2Н), 8,0-8,25 (м, 2Н), 9,0 (с, 1Н мінорний конформер), 9,1 (с, ІН основний конформер); Мас-спектр: МАН" 402 і 404. с 4-(2,5-дихлораніліно)-5-гідроксихіназолін, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним г) чином:
Суміш 5-метокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (1,8г), фосфорилхлориду (1,0Змл), діїізопропілетиламіну (4,4мл) ії 1,2-дихлоретану (2О0мл) перемішували та нагрівали до 809 протягом З годин. Суміш упарювали. Залишок розчиняли в ізопропанолі (2Омл) і почергово додавали 2,5-дихлоранілін (1,95г) і 6М розчин хлороводню в і. ізопропанолі (0,3Змл). Одержану суміш нагрівали до 802 протягом 1,5 годин. Суміш охолоджували до Ф температури навколишнього середовища, одержаний осад виділяли, промивали ізопропанолом і діетиловим ефіром, та сушили у вакуумі. Таким чином одержували 4-(2,5-дихлораніліно)-5-метоксихіназолінгідрохлорид б (3,2г); ЯМР-спектр: (ДМСОав) 4,19 (с, ЗН), 7,45 (д, 1Н), 7,5-7,6 (м, 2Н), 7,75 (д, 1Н), 8,05-8,15 (м, 2Н), 8,95 (с, 1Н). со
Суміш 4-(2,5-дихлораніліно)-5-метоксихіназолінгідрохлориду (3,2г), піридингідрохлориду (2,1г) і піридину (ЗОмл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Суміш охолоджували до - температури навколишнього середовища і упарювали. Залишок суспендували у воді. Суміш підлуговували до значення рН-11 шляхом додавання концентрованого розчину гідроксиду амонію і перемішували протягом 1 години. Одержаний осад виділяли, промивали водою і діетиловим ефіром, та сушили у вакуумі. Таким чином « одержували 4-(2,5-дихлораніліно)-5-гідроксихіназолін (1,3г); ЯМР-спектр: (ДМСОаь і СЕЗ3СООБ) 7,25 (д, 1Н), 7,3 З то (д, 1Н), 7,5 (т, 1Н), 7,7 (д, 1Н), 7,95 (т, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 9,0 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 306 і 308. с (16Ї Для продукту одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ 3) 1,2-1,4 (м, 2Н), 1,5 (с, 9Н), 1,9 (д, 2Н), :з» 2,3 (м, 1), 2,8 (т, 2Н), 3,9 (с, ЗН), 4,1-4,2 (м, 2Н), 4,2 (д, 2Н), 6,66 (м, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 7,7 (м, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 8,7 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 499 і 501. 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-5-гідроксихіназолін, що застосовується як вихідна речовина, одержували - наступним чином:
Суміш 5-метокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (2,1г), фосфорилхлориду (1,2Змл), діїізопропілетиламіну (5,2мл) о ії 1,2-дихлоретану (2О0мл) перемішували та нагрівали до 809 протягом З годин. Суміш упарювали. Залишок со розчиняли в ізопропанолі (2О0мл) і почергово додавали 2-хлор-5-метоксіанілін (1,9г) ії ЄМ розчин хлороводню в ізопропанолі (0,3Змл). Одержану суміш нагрівали до 8092 протягом 1,5 годин. Суміш охолоджували до о температури навколишнього середовища, одержаний осад виділяли, промивали ізопропанолом і діетиловим се» ефіром, та сушили у вакуумі. Таким чином одержували 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-5-метоксихіназолінгідрохлорид (3,4г); ЯМР-спектр: (ДМСОав) 3,8 (с, ЗН), 4,17 (с,
ЗН), 7,02 (м, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,6 (м, ЗН), 8,07 (м, 1Н), 8,9 (с, 1Н).
Суміш одержаної таким чином речовини, піридингідрохлориду (1,1г) і піридину (ЗОмл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього
Ф) середовища і упарювали. Залишок суспендували у воді. Суміш підлуговували до значення рН-11 шляхом ко додавання концентрованого розчину гідроксиду амонію та перемішували протягом 1 години. Одержаний осад виділяли, промивали водою і діетиловим ефіром, та сушили у вакуумі. Таким чином одержували бо 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-5-гідроксихіназолін (1,4г); ЯМР-спектр: (ДМСОаь і СРЗСООБ) 3,83 (с, ЗН), 7,01 (м, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,92 (м, 1Н), 8,95 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 302 і 304.
М-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілметанол, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином:
Розчин ди-трет-бутилдикарбонату (41,7г) в етилацетаті (/бмл) додавали по краплях до розчину, 65 етилпіперидин-4-карбоксилату (30г), що перемішується, в етилацетаті (15Омл), охолодженому до 0-52 у крижаній бані. Одержану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 48 годин.
Суміш вливали у воду (З0Омл). Органічний шар виділяли, почергово промивали водою (200мл), 0,їн водним розчином соляної кислоти (200мл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (200мл) і насиченим соляним розчином (200мл), сушили над сульфатом магнію та упарювали. Таким чином одержували етил-М-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-карбоксилат (48г); ЯМР-спектр: (СОСІ) 1,25 (т, ЗН), 1,45 (с, 9Н), 1,55-1,7 (м, 2Н), 1,8-2,0 (д, 2Н), 2,35-2,5 (м, 1Н), 2,7-2,95 (т, 2Н), 3,9-4,1 (уш.с, 2Н), 4,15 (кв., 2Н).
Розчин одержаної таким чином речовини у ТГФ (180мл) охолоджували до 09С і по краплях додавали літійалюмінійгідрид (1М розчин у ТГФ; 13Змл). Суміш перемішували при 09С протягом 2 годин. Почергово додавали воду (ЗОмл) і 2н водний розчин гідроксиду натрію (1Омл), та перемішували суміш протягом 15 хвилин. 70 Одержану суміш фільтрували через діатомову землю і промивали тверді речовини етилацетатом. Фільтрат почергово промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію та упарювали.
Таким чином одержували Н-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілметанол (36,3г); ЯМР-спектр: (СОСІз) 1,05-1,2 (м, 2Н), 1,35-1,55 (м, 1ОН), 1,6-1,8 (м, 2Н), 2,6-2,8 (т, 2Н), 3,4-3,6 (т, 2Н), 4,0-4,2 (уш.с, 2Н). (17| Для продукту одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ 3) 1,2-1,35 (м, 2Н), 1,5 (с, 9Н), 1,9 (д, 2Н), 75 2,35 (м, 1Н), 2,75 (т, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 4,05-4,2 (м, 2Н), 4,2 (д, 2Н), 6,62 (м, 71Н), 6,95 (д, 1Н), 7,7 (м, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,7 (с, 1Н); Мас-спектр. МАН" 543 і 545. 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-5-гідроксихіназолін, що застосовується як вихідна речовина, одержували з 5-метокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону відповідно до методик, описаних безпосередньо вище у частині Примітки
І(16Ї, використовуючи 2-бром-5-метоксіанілін замість 2-хлор-5-метоксіаніліну. 20 (18) Для продукту одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (ДМСОа 65) 3,25 (с, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 3,83 (м, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 4,58 (м, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 7,0 (м, 71Н), 7,07 (с, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 8,8 (с, 1Н), 10,64 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 390 і 392. (19| Продукт реакції розтирали у присутності суміші ізопропанолу та діетилового ефіру і додавали ЄМ розчин хлороводню в ізопропанолі. Одержаний осад виділяли, промивали діетиловим ефіром та сушили у с 25 вакуумі з одержанням продукту у вигляді дигідрохлориду; ЯМР-спектр: (СОСІ 5) 2,2-2,3 (м, 1Н), 2,4 (с, ЗН), о 2,4-2,5 (м, 1), 2,5-2,6 (м, 1Н), 2,8-2,9 (м, 71Н), 2,95-3,1 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,95 (с, ЗН), 5,05 (м, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 7,5 (д, 1Н), 7,9 (д, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,7 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 459 і 461. 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-5-гідрокси-7-метоксихіназолін, що застосовується як вихідна речовина, і, 30 одержували наступним чином: Фо
Із застосуванням методик, аналогічних описаним в останньому параграфі Прикладу 1 у тій його частині, яка стосується одержання вихідних продуктів, проводили взаємодію 5,7-диметокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (Зг) з ме) фосфорилхлоридом (1,5мл), і проводили взаємодію одержаного продукту з 2-бром-5-метоксіаніліном (3,53Г). су
Таким чином одержували 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-5,7-диметоксихіназолінгідрохлорид (5г); ЯМР-спектр: 35 (ДМСОав) 3,8 (с, ЗН), 4,0 (с, ЗН), 4,18 (с, ЗН), 6,95 (м, ЗН), 7,6 (уш.с, 1Н), 7,7 (д, 1Н), 7,8 (с, 1Н), - 10,85 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 391 і 393.
Суміш одержаної таким чином речовини, піридингідрохлориду (1,4г) і піридину (10Омл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом б годин. По частинах додавали другу частину (2,8г) « піридингідрохлориду, і додатково нагрівали суміш зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Суміш З охолоджували до температури навколишнього середовища і упарювали. Одержану таким чином речовину с розтирали у присутності води. Осад виділяли і промивали метиленхлоридом (100мл) протягом 1 години. Тверду з» речовину виділяли та сушили у вакуумі. Таким чином одержували 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-5-гідрокси-7-метоксихіназолін (39г); ЯМР-спектр: (ДМСОав і СРЗ3СООБ) 3,75 (с, ЗН), 3,9 (с, ЗН), 6,75 (с, 2Н), 6,92 (м, 1Н), 7,58-7,7 (м, 2Н), 8,8 (с, 1Н). (20) Як відповідний спирт застосовували 4-гідрокситетрагідропіран. Для продукту одержані наступні дані: - ЯМР-спектр: (ДМСОав) 1,75-1,9 (м, 2Н), 2,15 (д, 2Н), 3,5 (т, 2Н), 3,8 (с, ЗН), 3,9 (м, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 9) 5,3 (с, 2Н), 5,8 (м, 7Н), 6,95 (д, 71Н), 7,05 (д, 7Н), 7,3-7,6 (м, 6Н), 8,1 (д, 71Н), 8,5 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 492 і 494. (211 Продукт реакції розчиняли у діетиловому ефірі і додавали ЄМ розчин хлороводню в діетиловому ефірі (Се) 20 (О,1Тмл). Одержаний осад виділяли, промивали діетиловим ефіром та сушили у вакуумі з одержанням продукту у сю» вигляді гідрохлориду, для якого одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (ДМСОа 5 і СРЗ3СООБ) 1,9-2,05 (м, 2Н), 2,18 (д, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 3,95 (м, 2Н), 5,15 (м, 7Н), 7,05 (м, 71Н), 7,5 (д, 71Н), 7,58 (д, 2Н), 7,65 (д, 1Н), 8,05 (м, 1Н), 8,95 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 386 і 388. (22) Для продукту одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (ДМСОа 5 і СРЗ3СООб) 2,2-2,3 (м, 1Н), 2,35-2,5 (м, 1Н), 3,8 (с3Н), 3,8-3,9 (м, 7Н), 3,9-4,0 (м, 2Н), 4,2 (д, 1Н), 54 (с, 2Н), 5,6 (уш.с, 1Н), 7,01 (д, тн), (Ф) 7,05 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,42 (д, 1), 7,45 їм, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,6 (д, 1Н), 8,9 (с, 1Н); ко Мас-спектр: МАН" 477 і 479, (23| Для продукту одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (ДМСОа 65) 1,9-2,0 (м, 2Н), 2,15-2,25 (м, ІН), 6о 23-25 (м, 5Н), 2,5 (т, 2Н), 3,6 (т, 4Н), 3,8 (с, ЗН), 3,9-4,0 (м, ЗН), 4,1 (д, 1Н), 4,2 (т, 2Н), 545 (т, 1Н), 6,75-6,8 (м, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 8,1 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,72 (с, 1Н);
Мас-спектр: МАН" 515 і 517. (24) Для продукту одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (ДМСОйЯв) 1,9-2,0 (м, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 2,15-2,35 /м, 2Н), 2,2-2,6 (и, 71ОН), 3,8 (с, ЗН), 3,85-4,0 /м,
ЗН), 4,12 (д, 71Н), 4,2 (т, 2Н), 545 (т, 1Н), 7,75-7,8 (м, 2Н), 7,85 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 8,1 (с, 1Н), 8,5 65 (с, 1Н), 9,72 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 528 і 530. (25) Для продукту одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (ДМСОа в і СРЗСООБ) 1,5 (д, 6Н), 3,82 (с, ЗН), 52
(м, 7), 5,4 (с, 2Н), 6,98 (с, 1Н), 7,0 (м, 1), 7,18 (с, 1), 7,4 (д, 1), 7,45 (м, 2Н), 7,5-7,6 (м, 2Н), 7,65 (д, 1Н), 8,9 (с, 1Н); Мас-Спектр: МАН" 449 і 451. (26) Продукт реакції розчиняли у метиленхлориді (2мл), що містить декілька крапель метанолу, і додавали 6М розчин хлороводню в діетиловому ефірі (2 еквіваленти). Додавали діетиловий ефір (5Омл), одержаний осад виділяли, промивали діетиловим ефіром та сушили у вакуумі з одержанням продукту у вигляді гідрохлориду (0,135г); ЯМР-спектр: (ДМСОав і СЕЗСОО0) 1,9-2,1(м, 2Н), 2,1-2,2 (м, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 3,92 (м, 2Н), 4,0 (с, ЗН), 5,15 (м, 1Н), 6,9 (с, 1Н), 6,95 (м, 71Н), 7,15 (д, 71Н), 7,45 (д, 1Н), 7,7 (д, 1Н), 8,85 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 460 і 462. 70 (27| Продукт реакції розтирали у присутності 5М розчину хлороводню в ізопропанолі. Одержаний осад виділяли, промивали діетиловим ефіром та сушили у вакуумі з одержанням продукту у вигляді дигідрохлориду;
ЯМР-спектр: (ДМСОав і СР5СО20) 1,9 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 2,35 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 3,3 (м, 2Н), 3,6 (м, 2Н), 4,05 (с, ЗН), 4,65 (т, 2Н), 6,15 (с, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,1 (м, 2Н), 7,15 (д, 1Н), 8,85 (с, 1Н); Мас-спектр.: МАН" 457 і 459. 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-5-гідрокси-7-метоксихіназолін, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином:
Фосфорилхлорид (2,7мл) додавали по краплях до суміші 5,7-диметокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (г), діізопропілетиламіну (2,27мл) і 1,2-дихлоретану (20мл), і одержану суміш перемішували та нагрівали до 809С протягом З годин. Суміш упарювали. Таким чином одержували 4-хлор-5,7-диметоксихіназолін, який використовували без додаткового очищення. Одержану таким чином речовину суспендували в ізопропанолі (14мл) і почергово додавали б-хлор-2,3-метилендіоксіанілін (Приклад 17, Примітка ІЗО)Ї; 0,915г) і бн розчин хлороводню в ізопропанолі (0,97мл). Реакційну суміш перемішували і нагрівали до 902 протягом 1,5 годин.
Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, осад виділяли, промивали ізопропанолом і діетиловим ефіром, та сушили у вакуумі. Одержану таким чином речовину розчиняли у суміші метиленхлориду і с 29 метанолу, та додавали насичений метанольний розчин аміаку. Одержану суміш фільтрували і упарювали г) фільтрат. Таким чином одержували 4-(б-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-5,7-диметоксихіназолін /(1,36Гг);
ЯМР-спектр:. (ДМСОав) 3,95 (с, ЗН), 4,1 (с, ЗН), 6,1 (с, 2Н), 6,85 (д, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 8,65 (с, 1Н).
Піридин (0,54мл) розчиняли у метиленхлориді (бмл) і додавали 5н розчин хлороводню в ізопропанолі і, (1,34мл). Через декілька хвилин суміш упарювали. Додавали піридин (24мл), потім ду 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-5,7-диметоксихіназолін (1,2г) і нагрівали реакційну суміш до 12592 протягом б годин. Одержану суміш упарювали та розтирали залишок у присутності води. Одержану тверду речовину о виділяли, промивали водою і сушили у вакуумі. Одержану таким чином речовину очищали методом колонкової (се хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і ацетонітрилу (7:3). Таким чином 3о одержували 4-(6б-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-5-гідрокси-7-метоксихіназолін (0,72г); ЯМР-спектр: (ДМСОа і в
СЕЗСО5О)) 3,9 (с, ЗН), 6,15 (с, 2Н), 6,75 (м, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 8,75 (с, 1Н). (28| Продукт реакції розтирали у присутності 5М розчину хлороводню в ізопропанолі. Одержаний осад виділяли, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі з одержанням продукту у вигляді дигідрохлориду; «
ЯМР-спектр: (ДМСОав і СР5СО20) 2,35 (м, 2Н), 2,9 (с, ЗН), 3,2-4,0 (м, ТОН), 4,05 (с, ЗН), 4,65 (т, 2Н), З 70 6,15 (с, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,1 (м, ЗН), 8,85, (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 486 і 488. с Приклад З ; » 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-7-метокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназолін
Суміш 4-хлор-7-метокси-5-(М-метилпіперидін-4-ілокси)хіназоліну (0,11), 2-бром-5-метоксіанілінгідрохлориду (0,099г) та ізопропанолу (8мл) перемішували і нагрівали до 802 протягом -1 но ЗО хвилин. Суміш упарювали і розтирали залишок у присутності мінімального об'єму ізопропанолу. Одержану тверду речовину виділяли, промивали ізопропанолом і діетиловим ефіром, та сушили у вакуумі. Таким чином (95) одержували вказану у заголовку сполуку у вигляді дигідрохлориду (0,06бг). Зразок продукту обробляли с насиченим метанольним розчином аміаку. Суміш фільтрували та упарювали фільтрат з одержанням вказаної у заголовку сполуки у формі вільної основи; ЯМР-спектр: (СОСІв) 2,15-2,25 (м, 6Н), 2,35 (с, ЗН), 2,9 (м, 2Н), (се) 50 3,84 (с, ЗН), 3,93 (с, ЗН), 4,6 (уш.с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,6 (м, 71Н), 6,85 (с, 1Н), 7,5 (д, 1Н), 7,9 (с, с 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,64 (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 473 і 475. 4-хлор-7-метокси-5-(М-метилпіперидін-4-ілокси)хіназолін, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином:
Піридин (40мл) додавали по краплях до броміду магнію (3,бг), охолодженому до 0 С. Додавали 5,7-диметокси-3, 4-дигідрохіназолін-4-он (4г) і нагрівали суміш зі зворотним холодильником протягом 15
Ф) хвилин. Суміш упарювали і перемішували залишок з сумішшю крижаної оцтової кислоти (12мл) і води (8Омл) ка протягом 10 хвилин. Одержану тверду речовину виділяли, промивали водою та сушили у вакуумі при 50 20.
Таким чином одержували 5-гідрокси-7-метокси-3,4-дигідрохіназолін-4-он (3,75г); ЯМР-спектр: (ДМСОав) 3,95 6о (с, ЗН), 6,45 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 8,1 (с, 1Н).
Частину (1,8г) одержаної таким чином речовини додавали до суспензії гідриду натрію (0,79г 6090 дисперсії у мінеральному маслі, промитому ТГФ), що перемішується, у ДМФ (18мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Суміш охолоджували до 0 9С і по краплях додавали хлорметилпівалат (1,62мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 65 години, додавали до суміші крижаної оцтової кислоти (50мл) і води (200мл), та перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 хвилин. Одержаний осад виділяли, промивали водою і сушили протягом -БО0-
ночі у вакуумі. Тверду речовину розтирали у присутності пентану, виділяли та сушили у вакуумі. Таким чином одержували 5-гідрокси-7-метокси-3-півалоїлоксиметил-3,4-дигідрохіназолін-4-он (2,5г); ЯМР-спектр: (СОСІв) 1,2 (с, 9Н), 3,9 (с, ЗН), 5,88 (с, 2Н), 6,5 (с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 11,36 (с, 1Н).
Розчин ди-трет-бутилазодикарбоксилату (1,17) у метиленхлориді (бмл) додавали до суміші 5-гідрокси-7-метокси-3-півалоїлоксиметил-3,4-дигідро-хіназолін-4-ону (1,5г), трифенілфосфіну (1,9г), 4-гідроксилметилпіперидину (0,675г) та метиленхлориду (20мл), охолодженого до 59С, що перемішується. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Суміш упарювали і очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду, 7/0 етилацетату і насиченого метанольного розчину аміаку (9:10:1). Одержану таким чином речовину розтирали у присутності діетилового ефіру. Одержану тверду речовину промивали діетиловим ефіром та сушили у вакуумі з одержанням /7-метокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)-3-півалоїлоксиметил-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (1,75Г);
ЯМР-спектр:. (СОСІз) 1,2 (с, 9Н), 2,05 (уш.с, 4Н), 2,3 (с, ЗН), 2,3-2,42 (м, 2Н), 2,7-2,8 (м, 2Н), 3,9 (с,
ЗН), 4,48 (м, 1Н), 5,9 (с, 2Н), 6,5 (д, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 8,18 (с, 1Н).
Суміш одержаної таким чином речовини і насиченого метанольного розчину аміаку (10Омл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 годин. Суміш упарювали і розтирали залишок у присутності діетилового ефіру. Одержаний осад виділяли, промивали діетиловим ефіром та сушили у вакуумі.
Таким чином одержували 7-метокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)-3,4-дигідрохіназолін-4-он (0,855);
ЯМР-спектр:. (ДМСОйдв) 1,7 (м, 2Н), 1,9 (м, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 1,15-1,25 (м, 2Н), 2,55-2,7 (м, 2Н), 3,85 (с, 20. ЗН), 4,5 (м, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 11,62 (уш.с, 1Н).
Суміш 7-метокси-5-(М-метилпіперидін-4-ілокси)-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (0,65г), трифенілфосфіну (1,18г), тетрахлориду вуглецю (045мл) і метиленхлориду (25мл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш упарювали і очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш етилацетату, метиленхлориду і насиченого метанольного розчину с аміаку (10:9:1). Одержану таким чином речовину розтирали у присутності пентану, одержану тверду речовину виділяли і сушили у вакуумі. Таким чином одержували 4-хлор-7-метокси-5-«"Н-метилпшеридін-4-ілокси)хіназолін о (0,5г); ЯМР-спектр: (СОСІз) 1,95-2,15 (м, 4Н), 2,3 (с, ЗН), 2,3-245 (м, 2Н), 2,6-2,8 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 4,55 (уш.с, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,9 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н).
Приклад 4 со
Із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі З, проводили взаємодію відповідного 4-хлорхіназоліну з відповідним аніліном з одержанням сполуки, описаної у Таблиці І. іа днк і - ци с ч ю З с
І» 15 - (95) о ПРИМІТКИ 1) Продукт реакції одержували у вигляді дигідрохлориду, з якого з застосуванням методики, аналогічної іс) описаній у Прикладі 3, виділяли вільну основу. Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ 5) «Фо» 2,0-2,15 (м, 2Н), 2,15-2,3 (м, 4Н), 2,32 (м, ЗН), 2,85 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,95 (с, ЗН), 4,55 (м, 1Н), 6,56 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 9,87 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 463 і 465. (2) Продукт реакції одержували у вигляді дигідрохлориду; ЯМР-спектр: (ДМСОа в і МасОб) 1,9-2,1 (м, 2Н), дво 222,35 (м, 2Н), 2,6 (с, ЗН), 2,6 (м, 2Н), 3,1-3,2 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,95 (с, ЗН), 4,95 (м, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 1,6 (д, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 8,7 (уш.с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 447 і 449. о 4-хлор-2-фтор-5-метоксіанілін, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином: ко бн водний розчин гідроксиду натрію (17мл) додавали по краплях до розчину 4-хлор-2-фтор-5-метоксикарбонілокси-1-нітробензолу (). Мед. Спет., 1999, 42, 5369; 25г), що перемішується, у бо метанолі (200мл), охолодженому до 592С. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ЗО хвилин. Додавали 12н водний розчин соляної кислоти (8,5мл) і упарювали суміш.
Залишок розподіляли між метиленхлоридом і водою. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію та упарювали з одержанням 4-хлор-2-фтор-5-гідрокси-1-нітробензолу (18,5Гг);
ЯМР-спектр: (СОСІ») 5,8 (уш.с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н). 6Е Диметилсульфат (10,5мл) додавали до суміші 4-хлор-2-фтор-5-гідрокси-1-нітробензолу (14г), карбонату калію (13г) та ДМФ (7Омл), що перемішується, і перемішували реакційну суміш при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Суміш вливали у воду (500мл), одержаний осад виділяли та сушили у вакуумі.
Одержану таким чином тверду речовину розподіляли між метиленхлоридом і водою. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і упарювали з одержанням 4-хлор-2-фтор-5-метокси-1-нітробензолу (14,1г); ЯМР-спектр: (СОСІ») 3,94 (с, ЗН), 7,4 (д, 1Н), 7,6 (д, 1Н).
Суміш одержаної таким чином речовини, оксиду платини (0,5г) і етанолу (250мл) перемішували протягом 2 годин в атмосфері водню під тиском 1,2 атм. Суміш фільтрували і упарювали фільтрат. Очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент метиленхлорид. Таким чином одержували 4-хлор-2-фтор-5-метоксіанілін (8,5г); ЯМР-спектр:. (СОСІ5) З,7 (уш.с, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 6,38 (д, 70.1 Н), 7,02 (д, 1Н), 7,28 (с, 1Н).
ІЗ|Ї Продукт реакції одержували у вигляді дигідрохлориду; ЯМР-спектр: (ДМСОа в і СЕР5СО20) 1,85-2,0 (м, 4Н), 2,0-2,15 (м, 2Н), 2,2-2,3 (м, 2Н), 3,15-3,25 (м, 2Н), 3,58 (т, 2Н), 3,65-3,75 (м, 4Н), 3,78 (с, ЗН), 3,95 (с, ЗН), 4,02 (м, 2Н), 4,6 (м, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 6,9 (м, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,98 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 495. 4-хлор-7-(2-піролідин-1-ілетокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, що застосовується як вихідна речовина, описаний у Примітці І6) Прикладу 19.
І Продукт реакції одержували у вигляді дигідрохлориду, з якого із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 3, виділяли вільну основу. Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ з) 2,0-2,15 (м, 2Н), 2,15-2,3 (м, 2Н), 2,3 (с, ЗН), 2,3-2,5 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 4,6 (м, 1), 6,05 (с, 2Н), 6,50 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 443 і 445.
ІБ) Продукт реакції одержували у вигляді дигідрохлориду, з якого із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 3, виділяли вільну основу. Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ 5) 1,92-2,1 (м, 2), 2,2-2,3 (м, 2Н), 3,6-3,7 (м, 2Н), 4,0-4,1 (м, 2Н), 4,8 (м, 71Н), 6,1 (с, 2Н), 6,7 (м, 1), се 6,75 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 418 і 420. о 4-хлор-7-фтор-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином:
Розчин 3,5-дифтораніліну (10,8г) у суміші 12н водного розчину соляної кислоти (7,5мл) і води (9Омл) додавали до суміші хлоральгідрату (9,2мл), десятиводного сульфату натрію (240г) і води (210мл), що со перемішується. Потім додавали розчин гідроксиламінгідрохлориду (18,6бг) у воді (дФОмл) та нагрівали суміш до Фо 12022 протягом 45 хвилин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, осад виділяли і сушили у вакуумі. Одержану таким чином речовину додавали до концентрованої сірчаної кислоти (бОмл), суміш (22) перемішували і нагрівали до 80-902С протягом 10 хвилин. Суміш охолоджували до температури навколишнього со середовища і вливали у суміш льоду і води (1:1; ббОмл). Осад виділяли, промивали водою та сушили у вакуумі при 502С з одержанням 4,6-дифтор-2,3-діоксоіндоліну (14г); ЯМР-спектр: (ДМСОа 6,61 (м, 1Н), 6,9 (м, 1Н). -
Пероксид водню (3595 водний розчин, 23мл) додавали по краплях до розчину 4,6-дифтор-2,3-діоксоіндоліну (14г), що перемішується, у концентрованому водному розчині гідроксиду натрію (33906, 115мл), нагрітому до 7020. Суміш нагрівали до 7092 протягом 15 хвилин. Одержану суміш охолоджували до 09 і підкисляли до « дю значення рН-4 шляхом додавання концентрованого водного розчину соляної кислоти. Суміш екстрагували -о етилацетатом. Органічний шар виділяли, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом с магнію та упарювали з одержанням 2-аміно-4,6-дифторбензойної кислоти (12г); ЯМР-спектр: (ДМСОа 6) 6,25 :з» (м, 1Н), 6,38 (м, 1Н).
Діетилазодикарбоксилат (26,7мл) додавали по краплях до суміші 2-аміно-4,6-дифторбензойної кислоти (26,6г), трифенілфосфіну (45г), метанолу (Умл) і метиленхлориду (3З5Омл), охолодженого до 59С, що -1 що перемішується. Суміш залишали нагріватися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш наносили на наповнену силікагелем хроматографічну колонку та елюювали (95) метиленхлоридом. Таким чином одержували метил-2-аміно-4,6-дифторбензоат (25,2г); ЯМР-спектр: (ДМСОав) о 3,8 (с, ЗН), 6,3 (м, 1Н), 6,4 (м, 1Н), 7,0 (уш.с, 2Н); Мас-спектр: МАН" 188.
Суміш метил-2-аміно-4,6-дифторбензоату (47г), формамідинацетату (7О9г) і 2-метоксіетанолу (75О0мл) се) перемішували і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 10 годин. Додавали другу порцію (26г) с» формамідинацетату і додатково нагрівали суміш зі зворотним холодильником протягом 2,5 годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та упарювали. Залишок промивали діетиловим ефіром і водою, та сушили у вакуумі над пентоксидом фосфору. Фільтрат упарювали досуха і розтирали
Залишок у присутності діетилового ефіру. Одержану тверду речовину виділяли і сушили у вакуумі. об'єднували два завантаження твердої речовини і очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як (Ф. елюент суміш метиленхлориду і метанолу (19:1). Таким чином одержували 5,7-дифтор-3,4-дигідрохіназолін-4-он ко (33,7г); ЯМР-спектр: (ДМСОвдв) 7,3-7,4 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 183.
Гідрид натрію (60956 дисперсія у мінеральному маслі; О,бг) додавали порціями до розчину бо 4-гідрокситетрагідропірану (0,78г) у ДМФ (10мл), охолодженому до 520.
Суміш залишали нагріватися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 15 хвилин. Додавали 5,7-дифтор-3,4-дигідрохіназолін-4-он (0,9г) і перемішували суміш при температурі навколишнього середовища протягом ЗО хвилин. Суміш вливали у воду (10Омл) і для підкислення суміші до значення рН-5 при інтенсивному перемішуванні додавали крижану оцтову кислоту. Одержану тверду речовину 65 виділяли, промивали водою і діетиловим ефіром та сушили у вакуумі Таким чином одержували 7-фтор-5-тетрагідропіран-4-ілокси-3,4-дигідрохіназолін-4-он (1,1г); ЯМР-спектр: (ДМСОйдь) 1,6-1,75 (м, 2Н),
1,9-2,0 (м, 2Н), 3,5-3,6 (м, 2Н), 3,85-3,95 (м, 2Н), 4,8 (м, 1Н), 6,9 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 8,0 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН"
Суміш 7-фтор-5-тетрагідропіран-4-ілокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (15, фосфорилхлориду (мл), діізопропілетиламіну (1,5мл) і 1,2-дихлоретану (15мл) перемішували та нагрівали до 8092 протягом З годин.
Суміш упарювали з одержанням 4-хлор-7-фтор-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназоліну, який використовували без додаткового очищення.
ІЄЇ Як вихідну речовину використовували 2,3-етилендіоксіанілін (). Мей. Спет., 1995, 38, 4044). Продукт реакції одержували у вигляді дигідрохлориду; ЯМР-спектр: (ДМСОа в і СЕ5СО50) 1,8-2,0 (м, 4Н), 2,0-2,1 (м, 7/0 2Н), 215-225 (м, 2Н), 3,1-3,25 (м, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,6-3,75 (м, 4Н), 4,0 (м, 2Н), 4,32 (м, 2Н), 4,42 (м, 2Н), 4,58 (т, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 6,85 (д, 71Н), 6,95 (м, 71Н), 6,99 (д, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 8,0 (д, 1Н), 8,94 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 493.
Ї/Ї Продукт реакції одержували у вигляді дигідрохлориду, з якого з застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 3, виділяли вільну основу. Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ 5) 75 1,95-2,1 (м, 2Н), 2,15-2,3 (м, 4Н), 2,3 (с, ЗН), 2,9 (м, 2Н), 3,9 (с, ЗН), 4,32 (м, 2Н), 4,4 (м, 2Н), 4,52 (м, 1Н), 6,5 (д, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 8,3 (д, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 423.
ЇВ Реагенти являли собою 5-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілокси)-4-хлор-7-метоксихіназолін |і 2,3-етилендіоксіанілін. З реакційної суміші виділяли осад, почергово промивали ізопропанолом, етилацетатом і діетиловим ефіром та сушили у вакуумі. Одержану таким чином речовину розчиняли у 2М розчині хлороводню в діетиловому ефірі і перемішували суміш при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин.
Одержану тверду речовину виділяли, промивали діетиловим ефіром та сушили у вакуумі. Таким чином одержували продукт реакції у вигляді дигідрохлориду; ЯМР-спектр: (ДМСОа в і СЕРзСО20) 2,0-2,15 (м, 2Н), 2,35-2,55 (м, 2Н), 3,2 (м, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 4,02 (с, ЗН), 44 (м, 2Н), 4,52 (м, 2Н), 52 (м, 1), 6б854їд, с 1Н), 6,98 (м, 2Н), 7,2 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 8,98 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 409. (5) 5-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілокси)-4-хлор-7-метоксихіназолін, що застосовується як вихідна речовина, описаний у Прикладі 33.
Приклад 5
Дигідрохлорид 4-(5-хлорнафт-1-іламіно)-7-метокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназоліну (зе)
Суміш 4-хлор-7-метокси-5-(Н-метилпіперидин-4-ілокси)хіназоліну (0,08г), 5-хлор-1-нафтиламіну (0,055Гг), Фу 6,2М розчину хлороводню в ізопропанолі (0,044мл) та ізопропанолу (Змл) перемішували і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, осад (22) виділяли, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі. Таким чином одержували вказану у заголовку с сполуку (0,129г), частину якої обробляли насиченим метанольним розчином аміаку. Суміш фільтрували та з5 упарювали фільтрат з одержанням вільної основи; ЯМР-спектр:. (СОСІ 53) 1,9-2,1 (м, 4Н), 2,22 (с, ЗН), ї- 2,25-2,4 (м, 2Н), 2,6-2,7 (м, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 4,7 (уш.с, 1Н), 6,6 (с, 1Н), 6,9 (с, 1Н), 7,4 (м, тн), 7,62 (д, 1Н), 7,7 (м, 1Н), 8,0 (м, 2Н), 8,25 (д, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 9,9 (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 449 і 451.
Приклад 6 « 4-(3-хлорбензофуран-7-іламіно)-7-метокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназоліндигідрохлорид
Із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 5, проводили взаємодію о, с 4-хлор-7-метокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназоліну з 7-аміно-3-хлорбензофураном з одержанням вказаної "» у заголовку сполуки, частину якої обробляли насиченим метанольним розчином аміаку. Суміш фільтрували і " упарювали фільтрат з одержанням вільної основи; ЯМР-спектр: (СОСІ 5) 2,0-2,4 (м, 6Н), 2,33 (с, ЗН), 2,9 (м, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 4,6 (м, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,9 (с, 1Н), 7,3-7,4 (м, 2Н), 7,7 (уш.с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,7 (д, 1Нн), 10,3 (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 439 і 441. і 7-аміно-3-хлорбензофуран, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином: г) Протягом 30 хвилин, газоподібний хлор барботували через розчин 7-нітробензофурану (1,2г) у крижаній оцтовій кислоті (12мл), охолодженій до 182. Одержану суміш упарювали і залишок розподіляли між діетиловим ї-о ефіром і водою. Органічний шар почергово промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, водою (Се) 20 та насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над М95О, і упарювали. Залишок очищали методом колонКОВоЇї хроматографії на силікагелі з одержанням суміші цис- і с» транс-2,3-дихлор-7-нітро-2,3-дигідробензофурану. Одержану таким чином речовину розчиняли в етанолі (2мл) і додавали 0,8М розчин гідроксиду калію в етанолі (2,7мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 75 хвилин. Суміш упарювали для видалення етанолу. Залишок розбавляли водою і 25 підкисляли суміш до значення рН-2 шляхом додавання концентрованої соляної кислоти. Суміш екстрагували
ГФ) діетиловим ефіром. Органічний екстракт промивали водою та насиченим водним розчином хлориду натрію, юю сушили над Мо950О0, і упарювали. Таким чином одержували З-хлор-7-нітробензофуран (0,7г); ЯМР-спектр: (ДМСОав) 7,63 (м, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,3 (д, 1Н), 8,65 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 197 і 199. во Суспензію гідразингідрату (0,049мл) і нікелю Ренея (0,01г) у метанолі (2мл) нагрівали до 602С і додавали по краплях до суміші З-хлор-7-нітробензофурану (0,04г) і метанолу (4мл). Одержану суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 10 хвилин, фільтрували та упарювали. Залишок розподіляли між метиленхлоридом і водою. Органічний шар промивали водою, сушили над Мо5О, і упарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і петролейного ефіру ве (1:11). Таким чином одержували З-хлор-7-амінобензофуран (0,021г); ЯМР-спектр: (ДМСОав і СРЗ3СООБ) 6,65 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 8,2 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 167.
Приклад 7 4-(2,3-метилендіоксіанілшо)-7-метокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназоліндигідрохлорид
Із застосуванням методиіси, аналогічної описаній у Прикладі 5, проводили взаємодію 4-хлор-7-метокси-5-(ТЧ-метилпіперидин-4-ілокси)хіназоліну з 2,3-метилендіоксіаніліном (У. Мей. Спет., 1979, 22, 1354) з одержанням вказаної у заголовку сполуки, частину якої обробляли насиченим метанольним розчином аміаку. Суміш фільтрували і упарювали фільтрат з одержанням вільної основи; ЯМР-спектр: (СОСІ5) 2,0-2,1 (м, 2Н), 2,15-2,3 (м, 4Н), 2,31 (с, ЗН), 2,85 (м, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 6,01 (с, 2Н), 6,5 (д, 71Н), 6,68 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,91 (м, 1Н), 8,0 (д, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 9,72 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 409. 70 Приклад 8 4-(2-хлор-5-метоксіанілшо)-5-(М-метилпіперидин-4-ілметокси)-хіназолін
Суміш 5-І(БЬГ-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілметокси1|-4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)хіназоліну (0,20), концентрованого водного розчину формальдегіду (3796, О,4мл) і мурашиної кислоти (4мл) перемішували та нагрівали до 100927 протягом 2,5 годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і 75 упарювали. Залишок розтирали у присутності діетилового ефіру, одержану тверду речовину виділяли і сушили у вакуумі Таким чином одержували 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-5-(М-метилпіперидин-4-іл-метокси)хіназолін.- у вигляді форміату (0,09г); ЯМР-спектр: (СОСІ 3) 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,05-2,15 (м, 2Н), 2,35 (м, 1Н), 2,6 (т, 2Н), 3,55 (д, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 4,21 (д, 2Н), 6,68 (м, 1), 6,95 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,7 (м, 1Н), 8,35 (уш.с, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 8,7 (с, 1Н); Мас-спектр : МАН" 413.
Приклад 9 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-5-(М-метилпіперидин-4-ілметокси)-хіназолін
Із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 8, проводили взаємодію 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-5-(М-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілметокси|)хіназоліну (0,22г) з концентрованим водним розчином формальдегіду (0,4мл) з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді Ге форміату (0,183г); ЯМР-спектр:. (СОСІз) 1,7-1,9 (м, 2Н), 2,06 (д, 2Н), 2,2 (м, 71Н), 2,58 (т, 2Н), 2,68 (с, о
ЗН), 3,51 (д, 2Н), 3,8 (с, ЗН), 4,24 (д, 2Н), 6,64 (м, 1Н), 6,94 (д, 71Н), 7,48 (д, 71Н), 7,54 (д, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 8,2 (д, 1Н), 8,3 (уш.с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 9,94 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 457 і 459.
Приклад 10 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-5-піперидин-4-ілметоксихіназолін і)
Суміш 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-5-рЧ-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілметокси|)хіназоліну (0,108Гг), Ф трифтороцтової їсислоти (Імл) і метиленхлориду (1мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1,5 годин. Суміш упарювали і розтирали залишок у присутності діетилового ефіру. (22)
Одержану тверду речовину виділяли та сушили у вакуумі. Тверду речовину розчиняли у метиленхлориді і со додавали декілька крапель насиченого метанольного розчину аміаку. Розчин вливали у наповнену силікагелем хроматографічну колонку та елюювали сумішшю метиленхлориду і насиченого метанольного розчину аміаку Ге (97:3). Таким чином одержували вказану у заголовку сполуку (0,082г); ЯМР-спектр: (СОСІв) 1,2-14 (м, 2Н), 1,9 (д, 2Н), 2,3 (м, 71Н), 2,65 (т, 2Н), 3,12 (д, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 4,2 (д, 2Н), 6,61 (м, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 7,5 (д, 2Н), 7,68 (м, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,68 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 443 і 445. «
Приклад 11 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-7-гідрокси-5-(З3-морфолінопропокси)хіназолін не) с Суміш /7-бензилокси-4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)5-(З3-морфоліно-пропокси)хіназоліну (0,185г), каталізатора "з 1095 "паладію на вугіллі" (0,018г), етанолу (2,5мл), ТГФ (2,5мл) і ДМФ (мл) перемішували під атмосферним " тиском водню протягом 16 годин. Суміш фільтрували та упарювали фільтрат. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і насиченого метанольного розчину аміаку (9:1). Таким чином одержували вказану у заголовку сполуку (0,045г); ЯМР-спектр: і (ДМСОав) 2,05 (м, 2Н), 2,35 (уш.с, 4Н), 2,45 (т, 2Н), 3,55 (т, 4Н), 3,8 (с, ЗН), 4,42 (т, 2Н), 6,7 (д, 2Н), (9) 7,45 (д, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 445.
Приклад 12 ї-о 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-5,7-ди-(З-морфолінопропокси)хіназолін (Се) 50 Ди-трет-бутилазодикарбоксилат (0,035г) додавали по краплях до суміші со 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-7-гідрокси-5-(3-морфолінопропокси)хіназоліну, що перемішується, (0,045Гг), 4-(3-гідроксипропіл)уморфоліну (0,016г), трифенілфосфіну (0,04г) і метиленхлориду (мл). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин. Суміш упарювали та очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду, 59 етилацетату і насиченого метанольного розчину аміаку (9:10:1). Одержану таким чином речовину розтирали у
ГФ) присутності діетилового ефіру. Одержану тверду речовину виділяли, промивали діетиловим ефіром та сушили у т вакуумі з одержанням вказаної у заголовку сполуки (0,018г); ЯМР-спектр: (ДМСОа» і СЕЗСООБ)) 2,2-2,4 (м, 4Н), 3,15 (м, 4Н), 3,35 (м, 4Н), 3,5 (м, 4Н), 3,7 (м, 4Н), 3,8 (с, ЗН), 4,02 (т, 4Н), 4,35 (т, 2Н), 4,6 (т, 2Н), во 6,95 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 8,88 (с, 1Н); Мас-спектр: МЕН" 572 і 574.
Приклад 13 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-7-гідрокси-5-(З-піролідін-1-іл-пропокси)хіназолін
Суміш 7-бензилокси-4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-5-(З-піролідин-1-ілпропокси)хіназоліну (0,68Гг), каталізатора 1095 "паладію на вугіллі" (0,16г), етанолу (1Змл) і ТГФ (1Змл) перемішували протягом 16 годин в в5 атмосфері водню при тиску батм. Суміш фільтрували та упарювали фільтрат. Розтирали залишок у присутності метанолу. Одержану тверду речовину виділяли, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі. Таким чином -Б4-
одержували вказану у заголовку сполуку (0,405г);ЯМР-спектр: (ДМСОйв) 1,65 (уш.с, 4Н), 2,1 (м, 2Н), 24 (уш.с, 4Н), 2,55 (т, 2Н), 3,8 (с, ЗН), 4,4 (т, 2Н), 6,7 (м, 2Н), 6,75 (м, 7Н), 7,48 (д, 1Н), 8,3 (д, 1Н), 84 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н).
Приклад 14
Із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 12, проводили взаємодію відповідного 7-гідроксизаміщеного хіназоліну з відповідним спиртом з одержанням сполук, описаних у Таблиці ПІ. з д- в 70 в ж: ж
Рв ян пе Я і 2 см 7 о с з
Ф
Ф
Фо зв а ч 4 2 с . що - с
Ф
Фо є о з щ бо ІБОЇ 7-(2-(2-карбамоїл-піролідин-1-іл)етокси) А-тетрагідропіраніл 2-бром-5-метокси о ів тойпіридилокюиєтют 00000000 дтетрапднолрани 000000 метилендоюи і вві РФ р пролідин- ілкарбонілупіролідин-1ілЮвтоюои) Яетайдролюани 000 озметилендюєи (ів іо ожарбамоїттіролідинл)етоюи 000000 тжтайдропювня 000000 о метилендююи
І Тіочометитіролідннллютю 00000000 тжтайдролявня 000000 ометилендююи см о со зо Ф ів тя метилпперазинлдетюи 00000000 зикложняно 00000000 ометилендюєи
Ф не щі -
ПРИМІТКИ
11 Продукт реакції обробляли 6М розчином хлороводню у діетиловому ефірі (бмл) при температурі « навколишнього середовища протягом З0 хвилин. Одержану тверду речовину виділяли, промивали 70 ізопропанолом і діетиловим ефіром, та сушили у вакуумі з одержанням продукту у вигляді тригідрохлориду; 8 с ЯМР-спектр:. (ДМСОдь і СРЗСООЮ) 1,8-2,1 (м, 4Н), 2,35 (м, 4Н), 3,05 (м, 2Н), 3,15 (т, 2Н), 3,35 (м, 4Н),
Із» 3,55 (м, 4Н), 3,8 (с, ЗН), 3,85 (т, 2Н), 4,05 (д, 2Н), 4,4 (т, 2Н), 4,7 (т, 2Н), 7,0-7,15 (м, ЗН), 7,52 (д, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 8,86 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 556 і 558. (2) Продукт реакції обробляли 6М розчином хлороводню у діетиловому ефірі (бмл) при температурі -1 75 навколишнього середовища протягом 30 хвилин. Одержану тверду речовину виділяли, промивали ізопропанолом і діетиловим ефіром, та сушили у вакуумі з одержанням продукту у вигляді тригідрохлориду; (95) ЯМР-спектр: (ДМСОйа; і СРЗСООр) 1,8-2,05 (м, 4Н), 24 (м, 4Н), 2,95 (с, ЗН), 3,02 (м, 2Н), 3,2-3,65 (м, с 12Н), 3,8 (т, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 4,4 (т, 2Н), 4,7 (т, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 7,05 (м, 71), 7,1 (с, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 7,95 (с, 1Н). (Се) 20 ЇЗЇ Продукт реакції обробляли 6М розчином хлороводню у діетиловому ефірі (бмл) при температурі с» навколишнього середовища протягом З0 хвилин. Одержану тверду речовину виділяли, промивали ізопропанолом і діетиловим ефіром, та сушили у вакуумі з одержанням продукту у вигляді дигідрохлориду;
ЯМР-спектр: (ДМСОаЬ і СРЗСООЮ) 1,85-2,1 (м, 4Н), 2,38 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 3,4 (с, ЗН), 3,6 (м, 2Н), 3,8 (с, ЗН), 3,85 (м, 2Н), 44 (т, 2Н), 4,65 (т, 2Н), 7,0 (с, 1Н), 7,05 (м, 71Н), 7,12 (с, 1), 7,52 (д, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 8,87 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 487 і 489. (Ф) ЇЇ Продукт реакції обробляли 6М розчином хлороводню у діетиловому ефірі (бмл) при температурі г навколишнього середовища протягом З0 хвилин. Одержану тверду речовину виділяли, промивали ізопропанолом і діетиловим ефіром, та сушили у вакуумі з одержанням продукту у вигляді дигідрохлориду; во ЯМР-спектр: (ДМСОаЬ і СРЗСООЮ) 1,8-2,05 (м, 4Н), 2,35 (м, 2Н), 3,0 (м, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 3,35 (т, 2Н), 3,5 (т, 2), 3,55 (м, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 3,8 (с, ЗН), 3,85 (м, 2Н), 4,35 (м, 2Н), 4,65 (т, 2Н), 7,0 (с, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 8,85 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 531 і 533.
І5Ї Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Продукт реакції обробляли бМ розчином хлороводню в ізопропанолі з одержанням дигідрохлориду 65 4-(2-бром-5-метокси-аніліно)-7-ізопропокси-5-піперидин-4-ілоксихіназоліну, частину якого перетворювали у вільну основу з застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 3. Для вільної основи одержані -58в-
наступні дані: ЯМР-спектр:. (СОСІї) 1,45 (д, 6Н), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,25 (д, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 3,2 (м, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 4,65 (м, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,5 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 9,72 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 487 і 489. 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-7-гідрокси-5-піперидин-4-ілоксихіназолін, що застосовується як вихідна речовина, описаний у цьому документі у Прикладі 20.
ІЄЇ Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години, після чого додавали другу порцію ди-трет-бутилазодикарбоксилату і трифенілфосфіну, і перемішували реакційну суміш при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин. Продукт реакції розчиняли у метанолі, що містить 70 карбонат калію, та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 15 хвилин. Суміш фільтрували і упарювали фільтрат з одержанням необхідного продукту; ЯМР-спектр: (СОСІ з) 1,85-2,0 (м, 2Н), 2,25 (д, 2Н), 2,42 (м, 2Н), 2,8 (м, 2Н), 3,0 (с, ЗН), 3,21 (м, 2Н), 3,3 (м, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 425 (м, 2Н), 4,65 (м, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 7,5 (д, 1Н), 7,9 (д, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 565 і 567.
ЇЙ Реагенти являли собою 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-7-гідрокси-5-піперидин-4-ілоксихіназолін Зі 75 2-піридилметанол. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години, після чого додавали другу порцію ди-трет-бутилазодикарбоксилату і трифенілфосфіну, та перемішували реакційну суміш при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин. Продукт реакції розчиняли у метанолі, що містить карбонат калію, і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 15 хвилин. Суміш фільтрували та упарювали фільтрат з одержанням необхідного продукту; ЯМР-спектр: (СОСІ з) 2,05-2,2 (м, 2Н), 22-23 (м, 2Н), 2,35 (м, 2Н), 2,92 (д, 2Н), 3,68 (с, ЗН), 3,82 (с, ЗН), 4,6 (м, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 6,62 (м, 7), 6,7 (д, 71Н), 6,92 (д, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,4 (д, 1Н), 7,5 (м, 2Н), 7,65 (м, 71Н), 7,75 (м, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,55 (м, 2Н), 8,65 (д, 1Н), 9,72 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 627 і 629.
ІВ Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Для продукту реакції, одержаного у вигляді вільної основи, одержані наступні дані: ЯМР-спектр. (СОСІз) 2,0-2,15 ДС (м, 6Н), 2,3 (с, ЗН), 2,35-2,7 (м, ТОН), 3,6 (т, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 4,0-4,2 (м, 4Н), 4,75 (м, 71Н), 6,6 (с, о 1Н), 6,7 (м, 1Н), 6,9 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 8,2 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 542 і 544. 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-7-гідрокси-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, що застосовується як вихідна речовина, описаний у Прикладі 21.
І9Ї Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Для о продукту реакції, одержаного у вигляді вільної основи, одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (ДМСОЯ 5 і Ге!
СЕзСО20О) 1,85-2,0 (с, 2Н), 2,18 (д, 2Н), 2,2-2,3 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 3,3-3,4 (м, 2Н), 3,5 (д, 2Н), 3,7 (т, 2Н), 3,8 (с, ЗН), 3,95 (м, 2Н), 4,05 (д, 2Н), 4,3 (т, 2Н), 5,15 (м, 71Н), 6,9 (с, 1Н), 7,02 (м, тн), 7,1 Ме (с, 1Н), 7,6 (м, 2Н), 8,9 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН .к 529 і 531. с
І10Ї Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Продукт 3о реакції обробляли ЄМ розчином хлороводню у діетиловому ефірі з одержанням дигідрохлориду. Частину його ї- обробляли насиченим метанольньм розчином аміаку, фільтрували суміш, та упарювали фільтрат з одержанням вільної основи, для якої одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ з) 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,0-2,2 (м, 4Н), 2,2-2,3 (м, 4Н), 2,33 (с, ЗН), 2,78 (м, 2Н), 3,6 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 4,08 (м, 2Н), 445 (м, 1Н), 4,75 (м, 1), « 6,55 (с, 1Н), 6,65 (м, ІН), 6,85 (д, 1Н), 7,5 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 9,7 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 543 і 545. З 70 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-7-гідрокси-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, що застосовується як вихідна с речовина, описаний у Прикладі 24. з» (11) Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Продукт реакції обробляли ЄМ розчином хлороводню у діетиловому ефірі з одержанням дигідрохлориду. Частину його обробляли насиченим метанольним розчином аміаку, фільтрували суміш, та упарювали фільтрат з одержанням вільної основи, для якої одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ 5) 1,85 (м, 4Н), 2,1 (м, 2Н), 2,22 (д, 2Н), 2,65 (м, 4Н), 2,98 (т, 2Н), 3,58 (т, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 4,05 (м, 2Н), 4,22 (т, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6,65 (м, (95) 2Н), 6,87 (с, 1Н), 7,5 (д, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,7 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 543 і 545. со (121 Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Продукт реакції обробляли 6М розчином хлороводню у діетиловому ефірі з одержанням дигідрохлориду. Частину його се) 50 обробляли насиченим метанольним розчином аміаку, фільтрували суміш, та упарювали фільтрат з одержанням с» вільної основи, для якої одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ з) 1,8 (м, 4Н), 2,0-2,2 (м, 4Н), 2,22 (д, 2Н), 2,45-2,6 (м, 4Н), 2,68 (м, 2Н), 3,6 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 4,05 (м, 2Н), 4,15 (м, 2Н), 4,78 (м, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,5 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,7 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 557 і 559. (13) Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Продукт реакції обробляли 6М розчином хлороводню у діетиловому ефірі з одержанням дигідрохлориду. Частину його (Ф. обробляли насиченим метанольним розчином аміаку, фільтрували суміш, та упарювали фільтрат з одержанням
ГІ вільної основи, для якої одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ 3) 1,63 (уш.с, 6Н), 2,0-2,2 (м, 2Н), 2,25 (д, 2Н), 2,55 (уш.с, 4Н), 2,85 (т, 2Н), 3,6 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 4,05 (м, 2Н), 4,25 (м, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6о 5,62 (м, 2Н), 6,85 (д, 1Н), 7,5 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,7 (с, 1Н); Мас-спектр: МЕН" 557 і 559. (141) Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Продукт реакції обробляли 6М розчином хлороводню у діетиловому ефірі з одержанням дигідрохлориду. Частину його обробляли насиченим метанольним розчином аміаку, фільтрували суміш, та упарювали фільтрат з одержанням вільної основи, для якої одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ з) 2,0-2,18 (м, 2Н), 2,25 (д, 2Н), 2,91 (с, в5 ЗН) 2,5 (уш.с, 4Н), 2,65 (уш.с, 4Н), 2,9 (т, 2Н), 3,6 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 4,05 (м, 2Н), 4,25 (т, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6,62 (м, 2Н), 6,85 (д, 1Н), 7,5 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,7 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 572 і 574.
(15) Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Продукт реакції обробляли 6М розчином хлороводню у діетиловому ефірі з одержанням дигідрохлориду. Частину його обробляли насиченим метанольним розчином аміаку, фільтрували суміш, та упарювали фільтрат з одержанням вільної основи, для якої одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ з) 2,02-2,2 (м, 4Н), 2,25 (д, 2Н), 2,29 (с,
ЗН), 2,35-2,7 (м, ТОН), 3,6 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 4,1 (м, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,5 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,7 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 586 і 588. (16Ї Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Продукт реакції обробляли 6М розчином хлороводню у діетиловому ефірі з одержанням дигідрохлориду. Частину його 70 обробляли насиченим метанольним розчином аміаку, фільтрували суміш, та упарювали фільтрат з одержанням вільної основи, для якої одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ 3) 2,0-2,2 (м, 2Н), 2,22 (д, 2Н), 2,3 (с,
ЗН), 2,45 (уш.с, 4Н), 3,6 (т, 2Н), 3,65 (уш.с, 6Н), 3,85 (с, ЗН), 4,05 (м, 2Н), 4,42 (м, 2Н), 4,45 (м, 2Н), 4,75 (м, 7Н), 6,48 (с, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 6,7 (с, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 7,5 (д, 71Н), 7,92 (д, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 653 і 655. 1-(2-гідроксіетил)-5--метил-2-морфолінометилімідазол, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином:
Суміш 4-метил-1-тритилімідазолу (9). Нейфегосусіїс Спет., 1982, 19, 253; 32,5г), метилбромацетату (11,4мл) і ацетону (500мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Розчинник випарювали, розчиняли залишок у метанолі (1ООмл) і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 45 хвилин. Суміш упарювали і розтирали залишок у присутності діетилового ефіру. Одержаний осад виділяли і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години у суміші з діетиловим ефіром (200мл) і насиченим метанольним розчином аміаку (2О0мл). Суміш фільтрували та упарювали фільтрат. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і метанолу (49:1). Таким чином одержували метил-2-(5-метилімідазол-1-іл)яацетат (бг); ЯМР-спектр:. (СОСІ5) 2,16 (с, ЗН), 3,78 (с, ЗН), 4,61 с (с, ЗН), 6,8 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н). о
Розчин частини (1,7г) одержаної таким чином речовини у діетиловому ефірі (2О0мл) додавали по краплях до суспензії літійалюмінійгідриду (0,76г), що перемішується, у діетиловому ефірі (7/Омл), охолодженому до 0260.
Одержану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Суміш охолоджували до 02С і почергово по краплях додавали бн водний розчин гідроксиду натрію (0О,вмл) і воду (зе) (24мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин і потім о упарювали. Залишок розчиняли у метиленхлориді, сушили над сульфатом магнію та упарювали з одержанням 1-(2-гідроксіетил)-5-метилімідазолу (1,1г); ЯМР-спектр: (СОСІв) 2,17 (с, ЗН), 3,81 (т, 2Н), 3,92 (т, 23), 6,6... Ф (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н). со
Трет-бутилдиметилсилілхлорид (9,05г) додавали до суміші 1-(2-гідроксіетил)-5-метилімідазолу (6б,4г), імідазолу (7,5г) і метиленхлориду (ЗОмл), охолодженого до 09С, що перемішується. Реакційну суміш в. перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин. Суміш вливали у воду. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію та упарювали з одержанням 1--2-трет-бутилдиметил-силілоксіетил)-5-метилімідазолу (11,77); ЯМР-спектр. (СОСІз) -0,04 (с, 6Н), 0,85 (с, « 6Н), 2,2 (с, ЗН), 3,8 (м, 2Н), 3,94 (м, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н).
Одержану таким чином речовину розчиняли у ТГФ (400мл) і охолоджували розчин до -6092С. По краплях в) с додавали н-бутиллітій (2,5М у гексані, 40мл) та перемішували суміш при -509С7 протягом 1 години. Суміш з» охолоджували до -609С і по краплях додавали ДМФ (12,5мл). Одержану суміш залишали нагріватися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 2 годин. Додавали діетиловий ефір (5О0Омл) і вливали реакційну суміш у насичений водний розчин хлориду амонію. Органічний шар виділяли, промивали 75 насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію та упарювали. Одержану таким чином речовину ї очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і (9) насиченого метанольного розчину аміаку з полярністю, що збільшується. Таким чином одержували с 1-(2-трет-бутилдиметилсилілоксіетил)-2-форміл-5-метилімідазол (11г); ЯМР-спектр:. (СОСІз) -0,1 (с, 6Н), 0,79 (с, 9Н), 2,32 (с, ЗН), 3,91 (т, 2Н), 4,4 (т, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н). (Се) 50 Частину (0,79г) одержаної таким чином речовини розчиняли у метиленхлориді (24мл) і додавали морфолін со (0,26Змл) та оцтову кислоту (0,175мл). Порціями додавали триацетат боргідриду натрію (0,8г) і перемішували суміш при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Суміш упарювали і очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і насиченого метанольного розчину аміаку (49:1). Таким чином одержували 59 1--2-трет-бутилдиметилсилілоксіетил)-5-метил-2-морфолінометилімідазол (0,5г); ЯМР-спектр: (СОСІ5) 0 (с,
ГФ) 6Н), 0,82 (с, 9Н), 2,25 (с, ЗН), 2,45 (м, 4Н), 3,6 (с, 2Н), 3,68 (м, 4Н), 3,85 (т, 2Н), 4,1 (т, 2Н), 6,7 (с, 1Н). т Суміш одержаної таким чином речовини, 12н водного розчину соляної кислоти (0,2бмл) і метанолу (1Омл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 годин. Суміш упарювали та розтирали залишок у присутності пентану. Одержану тверду речовину виділяли і сушили у вакуумі. Тверду речовину бо перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години у суміші з метиленхлоридом і насиченим метанольним розчином аміаку. Суміш фільтрували та упарювали фільтрат. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і насиченого метанольного розчину аміаку (19:1). Таким чином одержували 1-(2-гідроксіетил)-5--метил-2-морфолінометилімідазол (0,25г); ЯМР-спектр: (СОСіІ) 2,2 (с, ЗН), 2,6 (уш.с, бо АН), 3,58 (с, 2Н), 3,7 (м, 4Н), 3,85 (т, 2Н), 4,1 (т, 2Н), 6,5-6,9 (уш.с, 1Н), 6,65 (с, 1Н).
(17 Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Продукт реакції обробляли 6М розчином хлороводню у діетиловому ефірі з одержанням дигідрохлориду. Частину його обробляли насиченим метанольним розчином аміаку, фільтрували суміш, та упарювали фільтрат з одержанням вільної основи, для якої одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ 3) 1,75-2,3 (м, 8Н), 2,5 (м, 1Н), 2,8-2,9 (м, 71Н), 2,9 (с, ЗН), 3,1 (с, ЗН), 3,18 (м, 71Н), 3,35 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,58 (м, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 4,05 (м, 2Н), 4,2 (м, 2Н), 4,72 (м, 71Н), 6,6 (м, 2Н), 6,8 (с, 1Н), 7,5 (д, 71Н), 7,92 (д, 71Н), 8,5 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 614 і 616. (25)-1-(2-гідроксіетил)-М,М-диметилпіролідин-2-карбоксамід, що застосовується як вихідна речовина, 70 одержували наступним чином:
Суміш 1-трет-бутоксикарбоніл-Б-проліну (10,75г), гідрохлориду 1-(З-диметиламінопропіл)З-етилкарбодіїміду (10,6г), диметиламінгідрохлориду (5,33г), 4-диметиламінопіридину (6,1г) і метиленхлориду (200мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин. Суміш вливали у воду. Органічний шар виділяли, почергово промивали їн водним розчином гідросульфату калію, 596 водним розчином бікарбонату натрію та 75 насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і оупарювали з одержанням 1-(трет-бутоксикарбоніл)-М,М-диметил-і -пролінаміду (11,27); ЯМР-спектр:. (СОСІї) 1,4 і 1,5 (2с, 9Н), 1,8-1,9 (м, 2Н), 1,95-2,2 (м, 2Н), 3,0 і 3,1 (2д, 6Н), 3,35-3,6 (м, 2Н), 4,55 і 4,7 (2м, 1Н).
Суміш частини (0,24г) одержаної таким чином речовини і трифтороцтової кислоти (Змл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Суміш упарювали та розтирали залишок у присутності діетилового ефіру. У невеликому надлишку додавали 2М розчин хлороводню у діетиловому ефірі, осад виділяли і сушили у вакуумі з одержанням М,М-диметил-і -пролінамідгідрохлориду (0,25г); ЯМР-спектр: (ДМСО ав і СЕЗСООБ) 1,7-2,0 (м, ЗН), 2,3-2,5 (м, 1Н), 2,95 (с, ЗН), 3,05 (с, ЗН), 3,1-3,4 (м, 2Н), 4,6 (м, 1Н).
Суміш М,М-диметил-! -пролінамідгідрохлориду (6,3г), 2-брометанолу (3,бмл), карбонату калію (14г) і ацетонітрилу (/Омл) перемішували і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Суміш Га Фільтрували та упарювали фільтрат. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і насиченого метанольного розчину аміаку (24:1). Таким чином і9) одержували (25)-1-(2-гідроксіетил)-М,М-диметилпіролідин-2-карбоксамід (3,4г); ЯМР-спектр:. (СОСІз) 1,6 (м, 1Н), 1,6-2,0 (м, 4Н), 2,1-2,3 (м, 2Н), 2,4 (м, 71Н), 2,9 (м, 1Н), 3,0 (с, ЗН), 3,05 (с, ЗН), 3,25-3,4 (м, 2Н), 3,75 (м, 1Н), 3,9 (м, 1Н), 5,1 (уш.с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 187. Гео) (18) Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Продукт реакції обробляли 6М розчином хлороводню у діетиловому ефірі з одержанням дигідрохлориду. Частину його Ф обробляли насиченим метанольним розчином аміаку, фільтрували суміш, та упарювали фільтрат з одержанням (о) вільної основи, для якої одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ 5) 1,7-2,5 (м, 12Н), 2,95 (с, ЗН), 31 (с,
ЗН), 2,8-3,0 (м, 1Н), 32-34 (м, 2Н), 3,58 (т, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 4,05 (м, 2Н), 4,1 (т, 2Н), 4,75 (м, тн), со 6,55 (д, 1Н), 6,6 (м, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 628 і 630. і - (25)-1-(3-гідроксипропіл)-М,М-диметилпіролідин-2-карбоксамід, що застосовується як вихідна речовина одержували наступним чином з застосуванням методики, аналогічної описаній у заявці на видачу міжнародного патенту УМО 98/13354 (Приклад 76 даної заявки): «
Із застосуванням методики, аналогічної описаній в останньому параграфі Примітки (|17| у тій його частині, яка стосується одержання вихідних продуктів, проводили взаємодію З-бром-пропанолу з т с М,М-диметил-1-проліламідгідрохлоридом. ч (19) Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Продукт » реакції обробляли 6М розчином хлороводню у діетиловому ефірі з одержанням дигідрохлориду. Частину його обробляли насиченим метанольним розчином аміаку, фільтрували суміш, та упарювали фільтрат з одержанням вільної основи, для якої одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОС! 3) 1,6-1,8 (м, 2Н), 1,9-2,0 (м, 2Н), - 2,05-2,15 (м, 2Н), 2,25 (д, 2Н), 3,21 (м, 2Н), 3,25-3,5 (м, 6Н), 3,33 (с, ЗН), 3,34 с, ЗН), 3,58 (м, 2Н), с 3,84 (с, ЗН), 4,05 (м, 2Н), 4,25 (м, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6,6 (д, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,5 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,7 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 631 і 633. ік (2кК,5К)-1-(2-гідроксіетил)-2,5-диметоксиметилпіролідин, що застосовується як вихідна речовина, одержували «со 020 наступним чином:
Суміш (2К,5К)-2,5-диметоксиметилтролідину (0,25г), 2-брометанолу (1,1мл), карбонату калію (2,8г) і с» ацетонітрилу (1Омл) перемішували і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Суміш фільтрували, вливали фільтрат у наповнену силікагелем колонку та елюювали сумішшю метиленхлориду і насиченого метанольного розчину аміаку (49:1). Таким чином одержували (28,5243-1-(2-гідроксіетил)-2,5-диметоксиметилпіролідин (0,23г); Мас-спектр: МАН" 204.
ГФ) І29| Як вихідну речовину застосовували 4-(2-гідроксіетокси)піридин (У. Спет. бос. РегКіп Ії, 1987, 1867).
Для продукту одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (ДМОСОа 5) 1,65-1,9 (м, 2Н), 2,25 (д, 2Н), 3,55 (м, 2Н), по 3,78 (с, ЗН), 3,9 (м, 2Н), 4,4-4,55 (м, 4Н), 5,1 (М, 7Н), 6,78 (М, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,0 (д, 1Н), 7,05 (д, 2Н), 7,6 (д, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 8,4 (д, 2Н), 8,45 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н); Мас-спектр. МАН" 567 і 569. 60 (21! Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Для продукту реакції, одержаного у вигляді вільної основи, одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (ДМСОа 5 і
СЕзСО2О) 1,2-1,35 (м, 71), 1,4-1,5 (м, 2Н), 1,6 (м, 7), 1,7-1,8 (м, 4Н), 2,1-2,15 (м, 2Н), 2,2-2,3 (м, 2Н), 3,1-3,2 (т, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 3,55 (д, 2Н), 3,7 (т, 2Н), 3,8 (с, ЗН), 4,05 (д, 2Н), 4,3 (т, 2Н), 4,92 бе (м, 1Н), 6,9 (с, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,9 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 527 і 529. 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-5-циклогексилокси-7-гідроксихіназолін, що застосовується як вихідна речовина,
одержували наступним чином:
Із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 1, проводили взаємодію 7-бензилокси-4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-5-гідроксихіназоліну (0,53г) з циклогексанолом з одержанням 7-бензилокси-4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-5-циклогексилоксихіназоліну (0,25г); ЯМР-спектр: (ДМСОаь і СЕЗ3СО20) 1,3-1,4 (м, 71Н), 1,4-1,55 (м, 2Н), 1,55-1,65 (м, 1Н), 1,7-1,85 (м, 4Н), 2,15 (м, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 4,95 (м, 1Н), 5,4 (с, 2Н), 7,0 (д, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,2 (с, 1Н), 7,4-7,65 (м, 7Н), 8,9 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 490 і 492.
Із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 20, проводили взаємодію 7-бензилокси-4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-5-циклогексилоксихіназоліну з трифтороцтовою кислотою з 70 одержанням /4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-5-цдиклогексилокси-7-гідроксихіназоліну; ЯМР-спектр:. (ДМсоОа б і
СЕзСО2О) 1,2-1,35 (м, 7Н), 1,4-1,55 (м, 2Н), 1,55-1,65 (м, 71Н), 1,7-1,85 (м, 4Н), 2,15 (м, 2Н), 3,82 (с,
ЗН), 4,85 (м, 1Н), 6,8 (с, 1Н), 7,0 (с, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 8,82 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 400 і 402. (22) Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Для 75 продукту реакції, одержаного у вигляді вільної основи, одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ 53) 1,65-1,75 (м, 2Н), 1,75-1,8 (м, 2Н), 1,8-1,9 (м, 4Н), 2,05-2,18 (м, 4Н), 2,65 (м, 4Н), 2,98 (м, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 4,22 (м, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,8 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 517 і 519, 5-циклопентилокси-4-(2,4-дихлор-5-метоксіаніліно)-7-гідроксихіназолін, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином:
Ди-трет-бутилазодикарбоксилат 11 додавали порціями до суміші 5-гідрокси-7-метокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (1г), цикло-пентанолу (0,385бмл), трифенілфосфіну (1,28г) і метиленхлориду (1бмл), навколишня температура якого підтримувалася за допомогою водяної бані, що перемішується. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Додавали с бМ розчин хлороводню у діетиловому ефірі (4мл) і перемішували суміш при температурі навколишнього о середовища протягом 10 хвилин. Одержаний осад виділяли, промивали метиленхлоридом і етилацетатом, та сушили у вакуумі. Одержаний таким чином продукт перемішували у метанолі (1бмл), що містить гідроксид натрію (0,28г), при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Суміш упарювали і тверду речовину розтирали у присутності води (20мл), що містить оцтову кислоту (1мл). Одержаний осад виділяли, почергово со промивали водою, етилацетатом і діетиловим ефіром. Таким чином одержували 5-циклопентилокси-7-метокси-3,4-дигідрохіназолін-4-он (0,52г). ЯМР-спектр: (СОСІз) 1,55 (уш.с, 2Н), 1,75 (м, Ф
АН), 1,9 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 4,9 (уш.с, 1Н), 6,5 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 7,9 (с, 1Н), 11,62 (уш.с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" (о) 261,5.
Одержану таким чином речовину змішували з карбонатом калію (0,414г) і додавали М-метилпіролідин-2-он о (1Омл) і тіофенол (0,30бмл). Одержану суміш перемішували і нагрівали до 1759 протягом 30 хвилин. Суміш ї- упарювали та залишок вливали у воду (20мл), що містить оцтову кислоту (1мл). Одержаний осад виділяли, промивали етилацетатом і сушили у вакуумі Кк! одержанням 5-циклопентилокси-7-гідрокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (0,4г); ЯМР-спектр: (ДМСОав) 1,6 (м, 2Н), 1,8 (м, «
АН), 1,9 (м, 2Н), 4,8 (уш.с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 6,5 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 10,35 (с, 1Н), 11,5 (уш.с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 40. 2415. т с Суміш 5-циклопентилокси-7-гідрокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (13г), оцтового ангідриду (25мл) і піридину "з (21мл) перемішували та нагрівали до 10023 протягом 1 години. Суміш упарювали, розчиняли залишок у суміші " води (7Омл) і метанолу (7Омл), і перемішували при 15923 протягом ЗО хвилин. Метанол випарювали, одержаний осад виділяли, промивали водою та сушили у вакуумі Кк! одержанням 7-ацетокси-5-циклопентилокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (12,2г); ЯМР-спектр: (ДМСОдв) 1,6 (уш.с, 2Н), 1,8 7 (м, 4Н), 1,92 (м, 2Н), 2,3 (с, ЗН), 4,9 (м, 1Н), 6,8 (с, 1Н), 6,9 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 11,9 (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МАН" с 289,6.
Із застосуванням методики, аналогічної описаній в останньому параграфі Примітки І9)| у Прикладі 15, ісе) проводили взаємодію 7-ацетокси-5-циклопентилокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (5г) з тетрахлоридом вуглецю і
Ге! 20 трифенілфосфіном з одержанням 7-ацетокси-4-хлор-5-циклопентилоксихіназоліну (5,3г); ЯМР-спектр: (СОСІ 5) 1,65-1,8 (м, 2Н), 1,8-2,05 (м, 4Н), 2,1 (м, 2Н), 2,4 (с, ЗН), 4,95 (м, 7Н), 6,78 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 8,9 с» (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 307 і 309.
Суміш частини (1г) одержаної таким чином речовини, 2,4-дихлор-5-метоксіанілінгідрохлориду (0,82г), триетиламіну (0,408мл) та ізопропанолу (бмл) перемішували і нагрівали до 8092 протягом 1,5 годин. Осад 99 виділяли, почергово промивали ізопропанолом, етилацетатом і діетиловим ефіром та сушили у вакуумі з
ГФ) одержанням /7-ацетокси-5-циклопентилокси-4-(2,4-дихлор-5-метоксі-аніліно)хіназоліну (1,27); ЯМР-спектр: юю (ДМСОаЯв) 1,6-1,8 (м, 4Н), 1,95-2,2 (м, 4Н), 2,4 (с, ЗН), 3,9 (с, ЗН), 5,25 (уш.с, 71Н), 7,3 (с, 2Н), 7,82 (с, 1Н), 7,9 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 10,32 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 462 і 464. во Суміш одержаної таким чином речовини і насиченого метанольного розчину аміаку (2О0мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин. Суміш упарювали і розтирали залишок у присутності води. Одержану тверду речовину виділяли і сушили у вакуумі з одержанням 5-циклопентилокси-4-(2,4-дихлор-5-метоксіаніліно)-7-гідроксихіназоліну (1г);) ЯМР-спектр: (ДМСОав) 1,6-1,8 (м, 4Н), 1,95 (м, 2Н), 2,0-2,15 (м, 2Н), 3,9 (с, ЗН), 5,15 (м, 7Н), 6,7 (с, 2Н), 7,7 (с, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 8,4 в5 (с, 1Н), 9,7 (с, 1Н), 10,5-10,7 (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 420 і 422. (23) Для продукту у вигляді вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (ДМСОа в і СЕ5СО50)) 1,5 (д,
6Н), 2,2-2,3 (м, 2Н), 3,15 (т, 2Н), 3,3-34 (м, 2Н), 3,52 (д, 2Н), 3,7 (м, 2Н), 3,8 (с, ЗН), 4,02 (д, 2Н), 4,3 (т, 2Н), 5,1-5,2 (м, 1Н), 6,9 (с, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 7,55 (д, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 487 і 489. (24) Для продукту у вигляді вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (ДМСОа 65) 1,5 (д, 6Н), 1,95 (М, 2Н), 2,18 (с, ЗН), 2,2-2,6 (м, 710), 3,8 (с, ЗН), 4,2 (т, 2Н), 5,1 (м, 1), 6,75-6,85 (м, ЗН), 7,48 (д, 1Н), 8,2 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 10,0 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 500 і 502. (25) Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Для продукту у вигляді вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (ДМСОа 5) 1,7 (уш.с, 4Н), 1,8-1,95 (м, 2Н), 2,15 (д, 2Н), 2,55 (уш.с, 4Н), 2,85 (м, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,95 (м, 2Н), 4,22 (м, 2Н), 5,05 (м, 1), 70. 6,15 (с, 2Н), 6,75 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,9-7,0 (м, 2Н), 8,1 (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 479. 4-(2,3-метилендіоксіаніліно)-7-гідрокси-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином:
Суміш 7-ацетокси-5-тетрагідропіран-4-ілокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (3,04г), діізопропілетиламіну (4,34мл), фосфорилхлориду (1,02мл) і 1,2-дихлоретану (бОмл) перемішували і нагрівали до 802 протягом 2 72 годин. Суміш упарювали з одержанням 7-ацетокси-4-хлор-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназоліну, який використовували без додаткового очищення.
Суміш одержаної таким чином речовини, 2,3-метилендіоксіаніліну (1,5г) та ізопропанолу (20мл) перемішували і нагрівали до 802 протягом 1 години. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, одержану тверду речовину виділяли, почергово промивали ізопропанолом і діетиловим ефіром, та сушили у вакуумі. Таким чином одержували 7-ацетокси-4-(2,3-метилендіоксіаніліно)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолінгідрохлорид (3,6бг); ЯМР-спектр: (ДМСОйв) 1,9-2,05 (м, 2Н), 2,1-2,25 (м, 2Н), 2,4 (с, ЗН), 3,55 (м, 2Н), 3,98 (м, 2Н), 5,1 (м, 71Н), 6,2 (с, 2Н), 6,95-7,05 (м, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 9,0 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 424.
Із застосуванням методики, аналогічної описаній вище в останньому параграфі Примітки (22), проводили сч 29 взаємодію 7-ацетокси-4-(2,3-метилендіоксіанілшо)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназоліну з насиченим (3 метанольним розчином аміаку Кк! одержанням 4-(2,3-метилендіоксіаніліно)-7-гідрокси-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназоліну; ЯМР-спектр: (ДМОСОйв) 1,8-1,95 (м, 2Н), 2,1-22 (м, 2Н), 3,52 (м, 2Н), 3,8 (с, ЗН), 3,9 (м, 2Н), 4,95 (м, 1Н), 6,7 (с, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н), 10,6 (уш.с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 382. о (26) Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Для Ге) продукту у вигляді вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (ДМСОа 5) 1,7 (уш.с, 4Н), 1,75-1,9 (м, б 2Н), 1,9-2,0 (м, 2Н), 2,15 (д, 2Н), 2,5 (уш.с, 4Н), 2,6 (м, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,9 (м, 2Н), 4,18 (м, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 6,1 (с, 2Н), 6,72 (д, 1Н), 6,8 (с, 1Н), 6,9 (м, 2Н), 8,08 (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 8,82 (, 1Н); Мас-спектр: МАН" 493. о (27| Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Продукт чн реакції обробляли М розчином хлороводню в ізопропанолі з одержанням 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-5-піперидин-4-ілокси-7-(З-піридилметокси)хіназоліндигідрохлориду, частину якого перетворювали у вільну основу з застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 3. Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІз) 1,85-2,0 (м, 2Н), 2,25 (д, 2Н), 2,78 (м, 2Н), 3,2 (м, 2Н), 3,85 « 20 (с, ЗН), 4,65 (м, 1Н), 5,2 (с, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,5 (д, 1Н), 7,82 7З с (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 9,72 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 536 і 538. . (28) Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Для а продукту реакції одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІз) 1,8-1,9 (м, 4Н), 1,95-2,1 (м, 2Н), 2,12 (д, 2Н), 2,68 (уш.с, 4Н), 3,0 (т, 2Н), 3,58 (т, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 4,08 (м, 2Н), 4,25 (т, 2Н), 4,72 (м, 71Н), 6,8 (д,
ЛН), 6,9 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 9,9 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 533 і 535. -І 4-(2,4-дихлор-5-метоксіаніліно)-7-гідрокси-5-тетрагідропіран-4-ілокси-хіназолін, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином:
Мн Суміш 7-ацетокси-4-хлор-5-тетрагідрошран-4-ілоксихшазоліну (одержаного з (Се) 7-ацетокси-5-тетрагідропіран-4-ілокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (3,04г) і фосфорилхлориду), 2,4-дихлор-5-метоксіаніліну (2,1г) та ізопропанолу (20мл) перемішували і нагрівали до 802С протягом 1 години. ї-о Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, одержану тверду речовину виділяли, сю почергово промивали ізопропанолом і діетиловим ефіром, та сушили у вакуумі. Таким чином одержували 7-ацетокси-4-(2,4-дихлор-5-метоксіаніліно)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолінгідрохлорид (3,5г); ЯМР-спектр: (ДМСОав і СР5СО20) 1,9-2,1 (м, 2Н), 2,15 (д, 2Н), 2,4 (с, ЗН), 3,52 (т, 2Н), 3,9 (с, ЗН), 3,95 (м, 2Н), 5,1 (м, 1Н), 7,4 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 478 і 480. о Із застосуванням методики, аналогічної описаній вище в останньому параграфі Примітки (22), проводили взаємодію 7-ацетокси-4-(2,4-дихлор-5-метоксіаніліно)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназоліну з насиченим де метанольним розчином аміаку Кк! одержанням 4-(2,4-дихлор-5-метоксіаніліно)-7-гідрокси-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназоліну; ЯМР-спектр: (ДМСОдв) 1,75-1,9 бо (м, 2Н), 2,18 (д, 2Н), 3,52 (т, 2Н), 3,9 (с, ЗН), 3,95 (м, 2Н), 4,95 (м, 1Н), 6,7 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 7,7 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н), 10,5-10,7 (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 436 і 438. (29) Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Для продукту реакції одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІз) 1,85 (уш.с, 4Н), 2,0-2,15 (м, 4Н), 2,25 (д, 2Н), 2,6 (уш.с, 4Н), 2,68 (т, 2Н), 3,6 (т, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 4,08 (м, 2Н), 4,18 (т, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6,6 (д, бо 41Н), 6,88 (д, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 8,6 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 547 і 549.
ІЗОЇ Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Для продукту реакції одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОС15) 1,4-1,5 (м, 2Н), 1,5-1,75 (м, 6Н), 2,0-2,1 (м, 2Н), 2,25 (д, 2Н), 2,52 (уш.с, 4Н), 2,85 (т, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 4,08 (м, 2Н), 4,25 (т, 2Н),
АТ5 (м, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 547 і 549.
ІЗ1Ї Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Для продукту реакції одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІз) 1,98-2,12 (м, 4Н), 2,22 (д, 2Н), 2,32 (с, ЗН), 2,5 (уш.с, 2Н), 2,65 (уш.с, 2Н), 2,9 (т, 2Н), 3,6 (м, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 4,08 (м, 2Н), 4,25 (т, 2Н), 4,75 (м, 70..1Н), 6,61 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 9,85 (д, 1Н); Мас-спектр. МАН" 562 і 564.
ІЗ2Ї Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Для продукту реакції одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІз) 2,0-2,1 (м, 2Н), 2,22 (д, 2Н), 2,6 (м, 4Н), 2,9 (т, 2Н), 3,6 (м, 2Н), 3,8 (м, 4Н), 3,98 (с, ЗН), 4,08 (м, 2Н), 4,25 (т, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 9,9 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 549 і 551.
ЇЗЗЇ Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для продукту реакції одержані наступні дані: Мас-спектр: МАН" 590 і 592. (25)-1-(2-гідроксіетил)-М-метилпролінамід, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином:
Суміш //1-(трет-бутоксикарбоніл)-І-проліну (54г), 1-(З-диметиламіно-пропіл)З-етилкарбодіїміду (5,3г), метиламінгідрохлориду (2,2г), 4-диметил-амінопіридину (Зг) і метиленхлориду (5Омл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Одержану суміш вливали у воду, органічний шар виділяли, почергово промивали 1М водним розчином гідросульфату калію, насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію та упарювали. Таким чином одержували 1-(трет-бутоксикарбоніл)-М-метил-і -пролінамід (5,6г); Мас-спектр: МАН" 229. с
Суміш частини (4,4г) одержаної таким чином речовини і трифтороцтової кислоти (1Омл) перемішували при (У температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Суміш упарювали та розтирали залишок у присутності діетилового ефіру. Одержану тверду речовину виділяли, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі. Таким чином одержували трифторацетат М-метил-! -пролінаміду (3,7г); ЯМР-спектр: (ДМСОа; і
СЕЗСООБ) 1,85-2,05 (м, ЗН), 2,2-2,3 (м, 1Н), 2,73 (с, ЗН), 3,2-3,4 (м, 2Н), 4,2 (м, 1Нн). о
Суміш частини (2,5г) одержаної таким чином речовини, 2-брометанолу (2,15мл), карбонату калію (5,57 і (5 ацетонітрилу (2О0мл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, фільтрували та упарювали, і очищали залишок б методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і насиченого со метанольного розчину аміаку (49:11). Таким чином одержували (25)-1-(2-гідроксіетил)-М-метилпролінамід (0,5Гг);
ЯМР-спектр:. (СОСІ5) 1,6-2,0 (м, 4Н), 2,1-2,3 (м, 1), 2,3-245 (м, 1Н), 2,6-2,7 (м, 1Н), 2,85 (д, ЗН), - 2,8-2,9 (м, 1Н), 3,1-3,2 (м, 1Н), 3,2-3,3 (м, 1Н), 3,6-3,8 (м, 2Н); Мас-спектр:. МАН" 173.
ЇЗ4Ї Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для продукту реакції одержані наступні дані: МАН" 576 і 578. « 20 (25)-1-(2-гідроксіетил)пролінамід, що застосовується як вихідна речовина, одержували шляхом взаємодії ш-в
І-пролінаміду і 2-брометанолу з застосуванням методики, аналогічної описаній вище у Примітці ІЗ3). Таким с чином одержували необхідну вихідну речовину; ЯМР-спектр:. (СОСІЗ) 1,6-2,0 (м, 4Н), 2,1-2,25 (м, 1Н), з 2,35-2,45 (м, 1Н), 2,6-2,7 (м, 1Н), 2,8-3,0 (м, 1Н), 3,1 (м, 71Н), 3,2-3,3 (м, 71Н), 3,6-3,8 (м, 2Н), 5,6 (уш.с, 1Н), 7,4 (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 159.
ЇЗБЇ Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для -І продукту реакції одержані наступні дані: Мас-спектр: МАН" 646 і 648. о (25)-1-(2-гідроксіетил)-2-морфолінокарбонілпіролідин, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином: (Се) Із застосуванням методик, аналогічних описаним вище у Примітці |ІЗЗ|Ї проводили взаємодію 1-(«трет-бутоксикарбоніл)-І - проліну з морфоліном з одержанням іш (25)-1-трет-бутоксикарбоніл)-2-морфолінокарбонілпіролідину, з якого знімали захист і проводили взаємодію з с» 2-брометанолом. Таким чином одержували необхідну вихідну речовину; ЯМР-спектр: (СОСІз) 1,7-2,0 (м, 4Н), 2,1-2,2 (м, 1Н), 2,4-2,5 (м, 1Н), 2,6-2,7 (м, 1Н), 2,8-2,9 (м, 1Н), 3,3-3,4 (м, 2Н), 3,4-3,8 (м, ТОН); Мас-спектр: МЕН" 229.
ІЗБЇ Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для продукту реакції одержані наступні дані: Мас-спектр: МАН" 659 і 661. о (25)-1-(2-гідроксіетил)-2-(4-метилпіперазин-1-ілкарбоніл)піролідин, що застосовується як вихідна іме) речовина, одержували наступним чином:
Із застосуванням методик, аналогічних описаним вище у Примітці |ІЗЗ|Ї проводили взаємодію 60 /1-трет-бутоксикарбоніл)-І -проліну з 1-метилпіперазином з одержанням (25)-1-трет-бутоксикарбоніл)-2-(4-метилпіперазин-1-ілкарбоніл)піролідину, з якого знімали захист і проводили взаємодію з 2-брометанолом. Таким чином одержували необхідну вихідну речовину; ЯМР-спектр: (СОСІз) 1,7-2,05 (м, 4Н), 2,1-2,25 (м, 71Н), 2,32 (с, ЗН), 2,35-2,5 (м, 4Н), 2,6-2,7 (м, 71), 2,8-2,9 (м, 1Н), 3,3-3,7 (м, 8Н), 4,15 (уш.с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 242. 65 ІЗ7Ї Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для продукту реакції одержані наступні дані: Мас-спектр: МАН" 630 і 632.
(25)-1-(2-гідроксіетил)-2-(піролідин-1-ілкарбоніл)іпіролідин, що застосовується як вихідна речовина одержували наступним чином:
Із застосуванням методик, аналогічних описаним вище у Примітці |ІЗЗ|Ї проводили взаємодію 1-трет-бутоксикарбоніл)-І - проліну з піролідином з одержанням (25)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-(піролідин-1-ілкарбоніл)піролідину, з якого знімали захист і проводили взаємодію з 2-брометанолом. Таким чином одержували необхідну вихідну речовину; ЯМР-спектр: (СОСІ5) 1,7-2,05 (м, 8Н), 2,1-2,3 (м, 1), 2,4-2,5 (м, 71Н), 2,55-2,7 (м, 71Н), 2,8-2,9 (м, 1), 3,2-3,3 (м, 2Н), 3,4-3,7 (м, 5Н), 4,1 (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 213. 70 ЇЗВЇ Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для продукту реакції одержані наступні дані: Мас-спектр:. МАН" 644 і 646. (25)-1-(2-гідроксіетил)-2-піперидинокарбонілпіролідин, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином:
Із застосуванням методик, аналогічних описаним вище у Примітці |ІЗЗ|Ї проводили взаємодію 75. 1-трет-бутоксикарбоніл)-І -проліну з піперидином з одержанням (25)-1-трет-бутоксикарбоніл)-2-піперидинокарбонілпіролідину, з якого знімали захист і проводили взаємодію з 2-брометанолом. Таким чином одержували необхідну вихідну речовину; ЯМР-спектр: (СОСІ»5) 1,5-1,9 (м, ТОН), 1,9-2,0 (м, 1Н), 2,1-2,2 (м, 71Н), 2,4-2,5 (м, 71Н), 2,55-2,65 (м, 1Н), 2,8- 2,9 (м, 1Н), 3,3-3,7 (м, 6Н), 4,3 (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 227.
ІЗ9Ї Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для продукту реакції одержані наступні дані: Мас-спектр:. МАН" 547 і 549. (2К)-1-(2-гідроксіетил)-2-метилпіролідин, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином:
Суміш (28)-2-метилпіролідину (0,853г), 2-брометанолу (1,1мл), карбонату калію (2,8г) і ацетонітрилу ЄМ (10мл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Суміш фільтрували і г) упарювали фільтрат. Одержаний залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і насиченого метанольного розчину аміаку (49:1). Таким чином одержували (2К)-1-(2-гідроксіетил)2-метилпіролідин (0,35г); ЯМР-спектр: (СОСІз) 1,1 (д, ЗН), 1,3-1,5 (м, 1Н), 1,6-1,8 (м, ЗН), 1,95 (м, 71), 2,15 (м, 1Н), 2,28 (м, 1), 2,4-2,5 (м, 1Н), 2,95-3,05 (м, 1Н), 3,2 ї (м, 1Н), і, 3,5-3,8 (м, 2Н); Мас-спектр: МАН" 130. Фо
Ї4ОЇ Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для продукту реакції одержані наступні дані: Мас-спектр: МАН" 577 і 579. (25)-1-(2-гідроксіетил)-2-метоксиметилпіролідин, що застосовується як вихідна речовина, одержували со наступним чином: : не ! і -
Із застосуванням методик, аналогічних описаним вище у Примітці ЗОЇ, проводили взаємодію (25)-2-метоксиметилпіролідину з 2-брометанолом з одержанням (25)-1-(2-гідроксіетил)-2-метоксиметилпіролідину; ЯМР-спектр:. (СОСІз) 1,5-1,65 (м, 1Н), 1,65-1,8 (м, 2Н), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,3 (м, 71), 2,6 (м, 1), 2,8 (м, 1Н), 2,95-3,05 (м, 7Н), 3,17 (м, 7Н), 3,3 (т, 1Н), 3,35 « дю (т, 1Н), 3,37 (с, ЗН), 3,5-3,7 (м, 2Н). -о 41 Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для с продукту реакції одержані наступні дані: Мас-спектр: МАН" 557 і 559. :з» 42) Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для продукту реакції одержані наступні дані: Мас-спектр: МАН" 527 і 529. 43) Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для -І продукту реакції одержані наступні дані: Мас-спектр: МАН" 527 і 529.
Ї44| Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для продукту реакції одержані наступні дані: Мас-спектр: МАН" 533 і 535. (Се) І45| Як вихідну речовину застосовували (25)-1-(2-гідроксіетил)-М-метилпролінамід, реакційну суміш со 50 перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для продукту реакції одержані наступні дані: Мас-спектр: МАН" 600 і 602. с» ІЇ46Ї Як вихідну речовину застосовували (25)-1-(2-гідроксіетил)-2-морфолінокарбонілпіролідин, реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для продукту реакції одержані наступні дані: Мас-спектр: МАН" 658 і 660. 59 І Як вихідну речовину застосовували
ГФ) (25)-1-(2-гідроксіетил)-2-(4-метилпіперазин-1-ілкарбоніл)піролідин, реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для продукту реакції одержані наступні дані: о Мас-спектр: МАН" 671 і 673.
ЇЇ8| Як вихідну речовину застосовували /(25)-1-(2-гідроксіетил)-2-(піролідин-1-ілкарбоніл)піролідин, 60 реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для продукту реакції одержані наступні дані: Мас-спектр: МАН" 642 і 644.
ІЇ49| Як вихідну речовину застосовували (25)-1-(2-гідроксіетил)-2-піперидинокарбонілпіролідин, реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для продукту реакції 65 одержані наступні дані: Мас-спектр: МАН" 656 і 658.
БОЇ Як вихідну речовину застосовували (25)-1-(2-гідроксіетил)іпролінамід, реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для продукту реакції одержані наступні дані:
Мас-спектр: МАН" 588 і 590.
Ї51| Як вихідну речовину застосовували (2К)-1-(2-гідроксіетил)-2-метилпіролідин, реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для продукту реакції одержані наступні дані: Мас-спектр: МАН" 557 і 559. (52) Як вихідну речовину застосовували (25)-1-(2-гідроксіетил)-2-метоксиметилпіролідин, реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для продукту реакції одержані наступні дані: Мас-спектр: МАН" 587 і 589.
І5ЗЇ Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для продукту реакції одержані наступні дані: Мас-спектр: МАН" 537 і 539. 54 Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для продукту реакції одержані наступні дані: Мас-спектр: МАН" 537 і 539.
ІББІ Реагенти являли собою 19 5-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси1|-4-(б-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-гідроксихіназолін та ізопропанол. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години.
Після цього додавали 6М розчин хлороводню у діетиловому ефірі і перемішували реакційну суміш при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Одержаний осад виділяли, промивали етилацетатом і діетиловим ефіром, та сушили. Таким чином одержували необхідний продукт, 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-ізопропокси-5-піперидин-4-ілоксихіназолін; ЯМР-спектр: (СОСІз) 1,4 (д, 6Н), 1,8-1,9 (м, 2Н), 2,25 (м, 2Н), 1,75-1,85 (м, 2Н), 3,1-3,2 (м, 2Н), 4,7 (м, 1Н), 4,72 (м, 71Н), 6,05 (с, 2Н), 6,5 (д, 1Н), 6,7 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 457 і 459. 5-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси|-4-(б-хлор-2,3-метилендіоксі-аніліно)-7-гідроксихіназолін, що застосовується як вихідна речовина, описаний у цьому документі у Прикладі 35. сч
ІБЄЇ Реагенти являли собою о 5-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)-піперидин-4-ілокси)-4-(б-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-гідроксихіназолін та етанол. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Після цього додавали ЄМ розчин хлороводню у діетиловому ефірі та перемішували реакційну суміш при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Одержаний осад виділяли, промивали етилацетатом і со 3о діетиловим ефіром та сушили. Таким чином одержували необхідний продукт, Ф) 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-етокси-5-піперидин-4-ілокси-хіназолін; ЯМР-спектр: (СОСІ) 1,45 (т, ЗН), 1.7-1,9 (м, 2Н), 2,1-2,25 (м, 2Н), 2,7-2,8 (м, 2Н), 3,05-3,2 (м, 2Н), 4,12 (кв., 2Н), 4,6 (м, 1Н), 6,02 (с, Ф 2Н), 6,48 (д, 1Н), 6,7 (д, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,3 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 443 і 445. со
ІБ Реагенти являли собою їч- 5-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси1|-4-(б-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-гідроксихіназолін та ізобутанол. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години.
Після цього додавали б6М розчин хлороводню у діетиловому ефірі та перемішували реакційну суміш при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Одержаний осад виділяли, промивали « 70 етилацетатом і діетиловим ефіром та сушили. Таким чином одержували необхідний продукт, ш-в 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-ізобутокси-5-піперидин-4-ілоксихіназолін; ЯМР-спектр:. (СОС) 1,05 (д, с б6Н), 1,8-1,9 (м, 2Н), 2,12 (м, 1), 2,2-2,3 (м, 2Н), 2,75-2,9 (м, 2Н), 3,1-3,2 (м, 2Н), 4,85 (д, 2Н), 4,65 ;» (м, 1Н), 6,05 (с, 2Н), 6,5 (д, 1Н), 6,7 (д, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 471 і 473.
Іб8І Реагенти являли собою -І 5-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси1|-4-(б-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-гідроксихіназолін і 2-фторетанол. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. о Після цього додавали б6М розчин хлороводню у діетиловому ефірі та перемішували реакційну суміш при со температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Одержаний осад виділяли, промивали 5р етилацетатом і одіетиловим ефіром та сушили. Таким чином одержували необхідний продукт, ік 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-(2-фторетокси)-5-піперидин-4-ілоксихіназолін; ЯМР-спектр: (СОС) сю 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,2-2,3 (м, 2Н), 2,8-2,9 (м, 2Н), 3,1-3,3 (м, 2Н), 4,3 (м, 1Н), 44 (м, 1Н), 4,7 (м, тн), 4,8 (м, 71Н), 4,9 (м, 71Н), 6,08 (с, 2Н), 6,6 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,82 (д, 71Н), 7,0 (д, 1Н), 8,55 (с, МН), 9,35 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 461 і 463.
ІЇ59Ї Як вихідну речовину використовували (2К,5К)-1-(2-гідроксиетил)-2,5-диметоксиметилпіролідин Чі перемішували реакційну суміш при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Продукт реакції
Ф, обробляли 6М розчином хлороводню у діетиловому ефірі з одержанням дигідрохлориду. Частину його ко обробляли насиченим метанольним розчином аміаку, суміш фільтрували та упарювали фільтрат з одержанням вільної основи, для якої одержані наступні дані: ЯМР-спектр:. (СОСІ 53) 1,6-1,7 (м, 4Н), 1,9-2,1 (м, 2Н), 2,22 бо (м, 2Н), 3,15-3,5 (м, 8Н), 3,33 (с, 6Н), 3,6 (м, 2Н), 4,08 (м, 2Н), 4,12 (м, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6,05 (с, 2Н), 6,58 (д, 1Н), 6,7 (д, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 8,1 (д, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 567.
ІЄОЇ Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Продукт реакції очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і насиченого метанольного розчину аміаку (24:11). Для одержаного продукту одержані наступні 65 дані: Мас-спектр:. МАН" 503.
ІЄ1)| Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Продукт реакції очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і насиченого метанольного розчину аміаку з полярністю, що збільшується. Для одержаного продукту одержані наступні дані: Мас-спектр: МАН" 473. (621 Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Продукт реакції очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і насиченого метанольного розчину аміаку з полярністю, що збільшується. Для одержаного продукту одержані наступні дані: Мас-спектр: МАН" 473.
ІЄЗ) Як вихідну речовину застосовували (25)-1-(2-гідроксіетил)-М-метилпролінамід і перемішували реакційну 70 суміш при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для продукту реакції одержані наступні дані: Мас-спектр: МАН" 536.
ЇЄ4| Як вихідну речовину застосовували /(25)-1-(2-гідроксіетил)-2-морфолінокарбонілпіролідин.// і перемішували реакційну суміш при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для продукту реакції одержані наступні дані: Мас-спектр:. МАН" 592.
ІЄ5| Як вихідну речовину застосовували (25)-1-(2-гідроксіетил)-2-(4-метилпіперазин-1-ілкарбоніл)піролідин і перемішували реакційну суміш при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для продукту реакції одержані наступні дані: Мас-спектр: МАН" 605.
ІЇЄ6Ї Як вихідну речовину застосовували (25)-1-(2-гідроксіетил)-2-(піролідин-1-ілкарбоніл)піролідин З і перемішували реакційну суміш при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для продукту реакції одержані наступні дані: Мас-спектр:. МАН" 576.
ІЄ7! Як вихідну речовину застосовували (25)-1-(2-гідроксіетил)-2-піперидинокарбонілпіролідин і перемішували реакційну суміш при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для продукту реакції одержані наступні дані: Мас-спектр:. МАН" 590. сч
ІЄ8)| Як вихідну речовину застосовували (25)-1-(2-гідроксіетил)пролінамід і перемішували реакційну суміш при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для продукту реакції одержані наступні дані: (о)
Мас-спектр: МАН" 522.
ІЄ9Ї Як вихідну речовину застосовували (2К)-1-(2-гідроксіетил)-2-метилпіролідин і перемішували реакційну суміш при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для продукту реакції одержані наступні с дані: Мас-спектр: МАН" 493. (Ї79| Як вихідну речовину застосовували (25)-1-(2-гідроксіетил)-2-метоксиметилпіролідин і перемішували о реакційну суміш при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Для продукту реакції одержані Ге»! наступні дані: Мас-спектр:. МАН" 523.
ГИ Реагенти являли собою о 4-(б-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-гідрокси-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін і ї- 1-(трет-бутоксикарбоніл)4-(3-гідрокси-пропіл)упіперазин, і перемішували реакційну суміш при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Після цього додавали трифтороцтову кислоту (мл) і перемішували суміш при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Суміш упарювали та « розтирали залишок у присутності насиченого метанольного розчину аміаку (їІмл). Додавали метиленхлорид і фільтрували суміш. Фільтрат упарювали та очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі, - с застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і насиченого метанольного розчину аміаку (97:3). Одержану а таким чином речовину обробляли ЄМ розчином хлороводню у діетиловому ефірі. Осад виділяли, промивали "» діетиловим ефіром і сушили у вакуумі з одержанням дигідрохлориду (0,11г) необхідного продукту, частину якого перетворювали у вільну основу з застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 3. Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОС15) 1,9-2,1 (м, 4Н), 2,2-2,3 (м, 2Н), 2,3-2,5 (м, 4Н), 2,55 (м, 2Н), - і 2,91 (м, 4Н), 3,65 (м, 2Н), 4,05 (м, 2Н), 4,15 (м, 2Н), 4,8 (м, 7Н), 6,06 (с, 2Н), 6,5 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), с 6,84 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 542 і 544. 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-гідрокси-5-тетрагідропіран-4-ілокси-хіназолін, що застосовується як се) вихідна речовина, одержували наступним чином: о 20 Суміш /7-бензилокси-4-(б-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназоліну (Приклад 17
ІЗ4Ї, 0,2) і трифтороцтової кислоти (2мл) перемішували та нагрівали до 8092С протягом б годин. Суміш
Фе» упарювали і розтирали залишок у присутності ЄМ розчину хлороводню у діетиловому ефірі. Одержану тверду речовину виділяли, промивали діетиловим ефіром та сушили у вакуумі. Тверду речовину обробляли насиченим метанольним розчином аміаку. Суміш фільтрували, фільтрат упарювали, і розтирали залишок у присутності го метиленхлориду. Одержану таким чином тверду речовину промивали метиленхлоридом і сушили у вакуумі.
ГФ! Таким чином одержували 4-(б-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-гідрокси-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін (0,177); ЯМР-спектр: (ДМСОав) 1,8-1,9 (м, 2Н), 2,05-2,2 (м, 2Н), 3,5-3,6 (м, 2Н), 3,8-3,9 (м, 2Н), 4,95 (м, о 1Н), 6,08 (с, 2Н), 6,7 (д, 71Н), 6,8 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 8,35 (с, 2Н), 9,32 (с, 1Н), 10,8 (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 414 і 416. бо 1-трет-бутоксикарбоніл)-4-(3-гідроксипропіл)піперазин, що застосовується як вихідна речовина, одержували з застосуванням методики, аналогічної описаній у заявці на видачу Європейського патенту Мо0388309:
Суміш 3-бромпропанолу (25мл), 1-(трет-бутоксикарбоніл)-піперазину (29мл), карбонату калію (83г) і етанолу (200мл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 20 годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і фільтрували. Фільтрат упарювали та розтирали залишок у бо присутності діетилового ефіру. Одержану суміш фільтрували і упарювали фільтрат. Залишок очищали шляхом перегонки з одержанням необхідної вихідної речовини у вигляді олії.
І7/21 Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Продукт реакції обробляли б6М розчином хлороводню у діетиловому ефірі з одержанням дигідрохлориду продукту, частину якого перетворювали у вільну основу з застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 3. Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ5) 1,9-2,1 (м, 4Н), 2,15-2,3 (м, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 2,4-2,7 (м, ОН), 3,6-3,7 (м, 2Н), 4,0-4,1 (м, 2Н), 4,15 (м, 2Н), 4,75 (м, 71Н), 6,05 (с, 2Н), 6,5 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н); Мас-спектр. МАН" 556 і 558.
І7З)Ї Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Продукт 70 реакції обробляли б6М розчином хлороводню у діетиловому ефірі з одержанням дигідрохлориду продукту, частину якого перетворювали у вільну основу з застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 3. Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ5) 1,9-2,05 (м, 2Н), 2,2-2,3 (м, 2Н), 2,31 (с, ЗН), 2,4-2,7 (м, 8Н), 2,87 (м, 2Н), 2,55-2,7 (м, 2Н), 3,95-4,05 (м, 2Н), 4,25 (м, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6,05 (с, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 542 і 544.
І74|Ї Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Продукт реакції обробляли б6М розчином хлороводню у діетиловому ефірі з одержанням дигідрохлориду продукту, частину якого перетворювали у вільну основу з застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 3. Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр:. (СОСІз) 1,4-1,5 (м, 2Н), 1,6-1,7 (м, 4Н), 1,9-2,05 (м, 2Н), 2,2-2,3 (м, 2Н), 2,5 (уш.с, 4Н), 2,82 (м, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 4,05 (м, 2Н), 4,22 (м, 2Н), 4,75 (м, тн), 6,05 (с, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 6,83 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н); Мас-спектр. МАН" 527 і 529. 75) Реагенти являли собою 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-гідрокси-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін і
М-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(2-гідроксі-етил)піперидин (У. Меа. Спет., 1994, 37, 2721) і реакційну суміш «С перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Після цього додавали о трифтороцтову кислоту (Імл) і перемішували суміш при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Суміш упарювали та розтирали залишок у присутності насиченого метанольного розчину аміаку (мл).
Додавали метиленхлорид і фільтрували суміш. Фільтрат упарювали та очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і насиченого метанольного розчину /-«О аміаку (97:3). Одержану таким чином речовину обробляли ЄМ розчином хлороводню у діетиловому ефірі. Осад Фо виділяли, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі з одержанням необхідного продукту; ЯМР-спектр: (ДМСОав і СР5СО20) 1,35-1,5 (м, 2Н), 1,75-1,95 (м, БН), 2,0-2,15 (м, 4Н), 2,8-2,95 (м, 2Н), 3,3 (д, 2), ФІ 3,55 (м, 2Н), 3,92 (м, 2Н), 4,25 (м, 2Н), 5,15 (м, 7Н), 6,14 (с, 2Н), 6,94 (д, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 7,13 (д, с 1Н), 7,15 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 527 і 529.
Зо І/6Ї Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Продукт ї- реакції обробляли б6М розчином хлороводню у діетиловому ефірі з одержанням дигідрохлориду продукту, частину якого перетворювали у вільну основу з застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 3. Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ5) 1,9-2,1 (м, 2Н), 2,2-2,3 (м, 2Н), 3,6-3,7 (м, 2Н), « 4,0-4,1 (м, 2Н), 4,42 (м, 2Н), 4,5 (м, 2Н), 4,8 (м, 1Н), 6,06 (с, 2Н), 6,56 (д, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 6,9 (м, т0 ЗН), 7,0 (д, 1Н), 8,47 (д, 2Н), 8,54 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 537 і 539. 8 с Ї/7| Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Для з» продукту одержані наступні дані: ЯМР-спектр:. (СОСІз) 1,25-14 (м, 2Н), 1,5 (с, 9Н), 1,75-1,9 (м, 2Н), 1,9-2,1 (м, ЗН), 2,2-2,3 (м, 2Н), 2,7-2,8 (м, 2Н), 3,6-3,7 (м, 2Н), 3,95 (д, 2Н), 4,0-4,1 (м, 2Н), 4,1-4,3 (м, 2Н), 4,78 (м, 7), 6,08 (с, 2Н), 6,5 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 8,52 (с, 1Н), - 75 9,228 (с, 1Н); Мас-спектр: МН" 613 і 615.
І/81 Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Для (95) продукту реакції одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ5) 1,6-1,75 (м, 4Н), 1,75-1,9 (м, 6Н), 2,0-22 (м, с 4Н), 2,55 (м, 4Н), 2,65 (м, 2Н), 4,15 (м, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 6,02 (с, 2Н), 6,5 (д, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 6,9 (м, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,8 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 477. іс), І/9| Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Для «со продукту реакції одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІз) 1,65-1,8 (м, 4Н), 1,9 (м, 2Н), 2,0-2,2 (м, 8Н), 2,3 (с, ЗН), 2,3-2,7 (м, 6Н), 4,15 (т, 2Н), 5,0 (м, 7Н), 6,02 (с, 2Н), 6,5 (с, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 9,8 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 506.
ІЗОЇ Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Для продукту реакції одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІз) 1,65-1,8 (м, 2Н), 1,8-1,95 (м, 2Н), 1,95-2,2 (м, (Ф, 4Н), 2,3 (с, ЗН), 24-26 (м, 4Н), 2,6-2,8 (м, 4Н), 2,9 (м, 2Н), 4,2 (м, 2Н), 5,0 (м, 71Н), 6,0 (с, 2Н), 6,52 іме) (д, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 6,9 (м, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 9,8 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 492.
ІЗВ1| Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Для бо продукту реакції одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ) 1,6-1,7 (м, 6Н), 1,7-1,8 (м, 2Н), 1,8-1,95 (м, 2Н), 2,0-2,2 (м, 4Н), 2,55 (уш.с, 4Н), 2,82 (м, 2Н), 4,22 (м, 2Н), 5,0 (м, 71Н), 6,02 (с, 2Н), 6,52 (с, МН), 6,65 (д, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 6,9 (м, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 9,8 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 477.
ІЗ2! Як вихідну речовину застосовували (25)-1-(2-гідроксіетил)-2-(4-метилпіперазин-1-ілкарбоніл)піролідин і перемішували реакційну суміш при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Для продукту 65 реакції одержані наступні дані: Мас-спектр: МАН" 589.
ЇЗЗІ Як реагент застосовували /М-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілметанол. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Після цього додавали б6М розчин хлороводню у діетиловому ефірі (2мл) та перемішували реакційну суміш при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Суміш розбавляли метиленхлоридом (1Омл) і додавали насичений метанольний
ВОЗчЧИН аміаку (Змл). Суміш фільтрували та упарювали фільтрат досуха. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду, етилацетату і насиченого метанольного розчину аміаку (50:47:3). Для продукту реакції одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ з) 1,25-142 (м, 2Н), 1,6-1,7 (м, 4Н), 1,8-2,0 (м, ЗН), 2,0-2,2 (м, 4Н), 2,7 (м, 2Н), 3,15 (д, 2Н), 3,95 (д, 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,02 (с, 2Н), 6,5 (д, 71Н), 6,65 (д, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 6,9 (м, 1Н), 8,15 (д, 71Н), 8,6 (с, 70.1), 8,8 (с, 1Н); Мас-спектр: Ман" 463.
ІВ! Як реагент застосовували 1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(3-гідроксипропіл)піперазин. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Після цього додавали б6М розчин хлороводню у діетиловому ефірі (2мл) та перемішували реакційну суміш при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Суміш розбавляли метиленхлоридом (1Омл) і додавали насичений метанольний 75 розчин аміаку (Змл). Суміш фільтрували та упарювали фільтрат досуха. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду, етилацетату і насиченого метанольного розчину аміаку (50:47:3). Для продукту реакції одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ з) 1,9-2,1 (м, 2Н), 1,8-1,95 (м, 2Н), 1,95-2,2 (м, 6Н), 1,9 (уш.с, 4Н), 1,95 (м, 2Н), 2,9 (м, 4Н), 4,15 (м, 2Н), 5,0 (м, 71Н), 6,02 (с, 2Н), 6,5 (д, 71Н), 6,65 (д, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 6,9 (м, 1Н), 8,12 (д, 71Н), 8,6 (с, 1Н), 8,8 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 492.
Приклад 15
Із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 5, проводили взаємодію відповідного 4-хлорхіназоліну з відповідним аніліном у присутності хлороводню з одержанням дигідрохлоридів сполук, описаних у Таблиці ІМ, частину яких перетворювали у вільну основу. с
Таблиця М я І о ще о ! Фо
Ф
Фо зв к- « и з с . г» - с що
Ф св
ПРИМІТКИ
ЇЇ Реагенти являли собою 5-|М-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілметокси)|-4-хлор-7-метоксихіназолін і 2-бром-5-метоксіанілінгідрохлорид, і реакційну суміш нагрівали до 802 протягом 2 годин. Додавали другу
ГФ! порцію 6б6М розчину хлороводню в ізопропанолі (О0,0бмл) та додатково нагрівали реакційну суміш до 802С протягом 4 годин. Продукт реакції одержували у вигляді дигідрохлориду, частину якого перетворювали у вільну о основу, для якої одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ з) 1,3 (м, 2Н), 1,9 (д, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,68 (м, 2Н), 3,12 (д, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,95 (с, ЗН), 4,15 (д, 2Н), 6,52 (д, 1Н), 6,62 (м, 71Н), 6,88 (с, 1Н), 7,5 бо (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 473 і 475. 5-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілметокси)-4-хлор-7-метоксихіназолін, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином:
Діетилазодикарбоксилат (3,85мл) додавали по краплях до суміші 5-гідрокси-7-метокси-3-півалоїлоксиметил-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (5Гг), бо М-(трет-бутокси-карбоніл)піперидин-4-ілметанолу (4,2г), трифенілфосфіну (6,4г) та метиленхлориду (5Омл),
охолодженого до 102, що перемішується. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Одержану суміш наносили на наповнену силікагелем колонку та елюювали сумішами метиленхлориду і етилацетату з полярністю, що збільшується. Одержаний таким чином продукт розчиняли у насиченому метанольному розчині аміаку (250мл) і додавали твердий гідроксид натрію (0,65г). Одержану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин. Суміш упарювали та очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі елююючи спочатку сумішами метиленхлориду і етилацетату з полярністю, що збільшується, а потім метиленхлоридом, етилацетатом і метанолом. Одержаний таким чином продукт розтирали у присутності діетилового ефіру. Одержану тверду речовину виділяли, 7/о промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі. Таким чином одержували 5-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілметокси)-7-метокси-3,4-дигідрохіназолін-4-он (3,45); ЯМР-спектр: (СОСІз) 1,3-1,4 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,95 (д, 2Н), 2,15 (м, 71Н), 2,35 (т, 2Н), 3,9 (с, ЗН), 3,9 (м, 2Н), 4,15 (уш.с, 2Н), 6,45 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 11,0 (уш.с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 390.
Суміш частини (2,9г) одержаної таким чином речовини, трифенілфосфіну (5,3г), тетрахлориду вуглецю (Змл) і 75 1,2-дихлоретану (5Омл) перемішували та нагрівали до 702 протягом 2,5 годин. Суміш наносили на наповнену силікагелем колонку та елюювали сумішами метиленхлориду і етилацетату з полярністю, що збільшується.
Одержану таким чином речовину розтирали у присутності діетилового ефіру. Одержаний осад виділяли, промивали діетиловим ефіром і сушили. Таким чином одержували 5-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілметокси)-4-хлор-7-метоксихіназолін (1,9в); ЯМР-спектр: (СОС) 20 1,35-1,5 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,92 (д, 2Н), 2,15 (м, 1Н), 2,8 (т, 2Н), 3,95 (д, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 42 (уш.с, 2Н), 6,6 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 8,82 (с, 1Н). (2) Реагенти являли собою 5-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)-піперидин-4-ілметокси)|-4-хлор-7-метоксихіназолін і 2-хлор-5-метоксіанілін, і реакційну суміш нагрівали до 802С протягом 2 годин. Додавали другу порцію ЄМ розчину хлороводню в ізопропанолі (0,0бмл) і додатково нагрівали реакційну суміш до 802 протягом 4 годин. Продукт се 25 реакції одержували у вигляді дигідрохлориду, частину якого перетворювали у вільну основу, для якої одержані о наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІз) 1,3-1,4 (м, 2Н), 1,92 (д, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,7 (т, 2Н), 3,2 (д, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,95 (с, ЗН), 4,15 (д, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 6,65 (м, 71Н), 6,9 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 10,2 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 429 і 431.
ІЗ Реагенти являли собою 5-|М-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілметокси)|-4-хлор-7-метоксихіназолін і Ше 30 2,5-диметоксіанілін, і реакційну суміш нагрівали до 809С протягом 2 годин. Реакційну суміш упарювали та Ге»! розчиняли залишок у метиленхлориді (1мл). Додавали трифтороцтову кислоту (мл) і перемішували суміш при температурі навколишнього середовища протягом 15 хвилин. Одержану суміш упарювали та розподіляли б залишок між етилацетатом і їн водним розчином гідроксиду натрію. Органічний шар промивали насиченим «се сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію та упарювали. Залишок розчиняли в ізопропанолі (мл) і 35 додавали 6М розчин хлороводню в ізопропанолі (0,1мл). Одержаний осад виділяли, промивали ізопропанолом і - діетиловим ефіром, та сушили у вакуумі. Таким чином одержували необхідний продукт у вигляді дигідрохлориду, частину якого перетворювали у вільну основу, для якої одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ 5) 1,3-1,5 (м, 2Н), 1,95 (д, 2Н), 2,25 (м, 1Н), 2,7 (м, 2Н), 3,2 (д, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,92 (с, ЗН), 3,93 (с, ЗН), 41. «Х (д, 2Н), 6,5 (с, 1Н), 6,6 (м, 1Н), 6,9 (м, 2Н), 8,52 (д, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 10,15 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 425. -о 40 НКИ й й о. (ЇЇ Реагенти являли собою 5-|М-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілметокси)|-4-хлор-7-метоксихіназолін і с 2,5-дихлоранілін, і реакційну суміш нагрівали до 8092 протягом 2 годин. Реакційну суміш упарювали та :з» розчиняли залишок у метиленхлориді (1мл). Додавали трифтороцтову кислоту (мл) і перемішували суміш при температурі навколишнього середовища протягом 15 хвилин. Одержану суміш упарювали та розподіляли залишок між етилацетатом і їн водним розчином гідроксиду натрію. Органічний шар промивали насиченим -1 сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і упарювали. Очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду, етилацетату і метанолу (9:10:1). (95) Одержану таким чином речовину розчиняли в ізопропанолі (їмл) і додавали бМ розчин хлороводню в с ізопропанолі (0,їмл). Одержаний осад виділяли, промивали ізопропанолом і діетиловим ефіром, та сушили у вакуумі. Таким чином одержували необхідний продукт у вигляді дигідрохлориду, частину якого перетворювали у (се) вільну основу, для якої одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ з) 1,25-1,4 (м, 2Н), 1,9 (д, 2Н), 2,25 (м, сю» 1Н), 2,65 (м, 2Н), 3,15 (д, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 4,12 (д, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 8,87 (д, 1Н), 10,09 (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 433 і 435.
ІБ Реагенти являли собою 5-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)тперидин-4-ілметокси)-4-хлор-7-метоксихіназолін і 2,3-метилендіоксіанілін, і реакційну суміш нагрівали до 802С протягом 2 годин. Реакційну суміш упарювали та розчиняли залишок у метиленхлориді (1мл). Додавали трифтороцтову кислоту (мл) і перемішували суміш при
Ф) температурі навколишнього середовища протягом 15 хвилин. Одержану суміш упарювали та розподіляли ка залишок між етилацетатом і їн водним розчином гідроксиду натрію. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію та упарювали. Залишок розчиняли в ізопропанолі (мл) і бр додавали 6М розчин хлороводню в ізопропанолі (0,1мл). Одержаний осад виділяли, промивали ізопропанолом і діетиловим ефіром, та сушили у вакуумі. Таким чином одержували необхідний продукт у вигляді дигідрохлориду, частину якого перетворювали у вільну основу, для якої одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ 53). 1,25-1,4 (м, 2), 1,85 (д, 2Н), 2,2 (м, 71Н), 2,65 (м, 2Н), 3,2 (д, 2Н), 3,9 (с, ЗН), 4,02 (д, 2Н), 6,0 (с, 2Н), 6,48 (д, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,9 (м, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 9,6 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 409. 65 ІЄЇ Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ 3) 1,95-2,1 (м, 2Н), 2,15-2,35 (м, 4Н), 2,3 (с, ЗН), 2,85 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 4,5 (м, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,85 (д, 71Н), 7,03 (м, 1Н), 7,3 (д, 1Н),
8,6 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 433 і 435.
Ї/Ї Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ 3) 2,0-2,15 (м, 2Н), 2,15-2,3 (м, 4Н), 2,28 (с, ЗН), 2,85 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 4,5 (м, 1Н), 6,5 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 7,0 (м, 1Н), 7,5 (д, МН), 558,35 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,7 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 477, 479 і 481.
ІВ Реагенти являли собою 7-бензилокси-5-|М-(трет-бутокси-карбоніл)піперидин-4-ілокси|-4-хлорхіназолін і 2-бром-5-метоксіанілін-гідрохлорид, і реакційну суміш нагрівали до 802С протягом 2 годин. Додавали другу порцію ЄМ розчину хлороводню в ізопропанолі (0,0бмл) і додатково нагрівали реакційну суміш до 802С протягом 4 годин. Продукт реакції одержували у вигляді дигідрохлориду, частину якого перетворювали у вільну основу, 70 для якої одержані наступні дані: ЯМР-спектр:. (СОСІ з) 1,95-2,1 (м, 2Н), 2,25 (д, 2Н), 2,8 (м, 2Н), 3,22 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 4,6 (м, 71Н), 5,2 (с, ЗН), 6,58 (м, 2Н), 6,9 (д, 1Н), 7,25-7,5 (м, 5Н), 7,89 (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,6 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 535 і 537. 7-бензилокси-5-|М-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси|-4-хлорхіназолін, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином:
Суміш /5,7-дибензилокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (2г), броміду магнію (1г) і піридину (1Омл) перемішували та нагрівали до 12023 протягом 20 хвилин. Суміш упарювали, розчиняли залишок у суміші води (20мл) і крижаної оцтової кислоти (4мл), і перемішували протягом 10 хвилин. Одержаний осад виділяли, промивали водою та сушили у вакуумі над пентоксидом фосфору при 5092Сб. Таким чином одержували 7-бензилокси-5-гідрокси-3,4-дигідрохіназолін-4-он (1,5г); ЯМР-спектр: (ДМСОдЬ) 5,22 (с, 2Н), 6,5 (д, 1Н), 6,7 (д, 1Н), 7,3-7,5 (м, 5Н), 8,05 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 269,5.
Одержану таким чином речовину додавали порціями до суспензії гідриду натрію (6095 дисперсія у мінеральному маслі, промитому пентаном; 0,46бг), що перемішується, у ДМФ (15мл), охолодженому до 0 26.
Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин. Одержану суміш сч ов Охолоджували до 02С, додавали хлорметилпівалат (1,2мл) і перемішували суміш при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Суміш вливали у воду (7Омл), що містить оптову кислоту (4мл), (8) одержаний осад виділяли та сушили у вакуумі. Одержану таким чином речовину розчиняли у метиленхлориді, органічний шар сушили над сульфатом магнію і упарювали. Розтирали залишок у присутності пентану, одержану тверду речовину виділяли та сушили у вакуумі. Таким чином одержували со зо 7-бензилокси-5-гідрокси-3-півалоїлоксиметил-3,4-дигідрохіназолін-4-он (1,95г); ЯМР-спектр: (СОСІ») 1,2 (с,
ОН), 5,12 (с, 2Н), 5,88 (с, 2Н), 6,58 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 7,3-7,5 (м, 5Н), 8,15 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" о 383. б
Проводили взаємодію одержаної таким чином речовини з М-(трет-бутоксикарбоніл)-4-гідроксипіперидином з застосуванням методики, аналогічної описаній вище у першому параграфі Примітки (11) у тій його частині, яка і)
Зз5 стосується одержання вихідних речовин. Таким чином одержували їм 7-бензилокси-5-|М-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси1|-3,4-дигідрохіназолін-4-он (1,453; ЯМР-спектр: (СОСІз) 1,5 (с, 9Н), 1,82 (м, 4Н), 3,52 (м, 2Н), 3,7 (м, 2Н), 4,65 (м, 1Н), 5,2 (с, 2Н), 6,6 (д, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,3-7,5 (м, БН), 7,92 (с, 1Н), 10,56 (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 452,6.
Суміш одержаної таким чином речовини, трифенілфосфіну (1,6бг), тетрахлориду вуглецю (0,92мл) і « 1,2-дихлоретану (40мл) перемішували та нагрівали до 7023 протягом 1,5 годин. Суміш упарювали і очищали шщ с залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і ц етилацетату (9:1). Таким чином одержували "» 7-бензилокси-5-|М-трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси|-4-хлорхіназолін (1,1г); ЯМР-спектр: (СОСІв) 1,5 (с,
ОН), 1,98 (м, 4Н), 3,5-3,7 (м, 4Н), 4,75 (м, 71Н), 5,2 (с, 2Н), 6,7 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,32-7,52 (м, 5Н), 8,82 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 470. -і ІЗЇ Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ 3) 1,95-2,15 (м, 6Н), 2,25 (с, ЗН), 2,85 с (уш.с, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 4,02 (с, ЗН), 4,45 (м, 1Н), 6,65 (м, 71Н), 7,35 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,7 (д, МН), 8,5 (д, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 10,45 (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 429 і 431. ре) 4-хлор-6-метокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназолін, що застосовується як вихідна речовина, о 20 одержували наступним чином:
Розчин семиводного сульфату заліза (І) (9Ог) у нагрітій до 709С воді (410мл) додавали до суміші с» 2-бензилокси-3-метокси-6б-нітробензойної кислоти (ВиїЇ. ос. СПпіт. Ег., 1965, 1417; 15,5г) і концентрованого водного розчину гідроксиду амонію (37Омл), нагрітого до 709С, Одержану суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Суміш фільтрували, приводили основність фільтрату до значення рНн-8 29 Шляхом додавання 2н водного розчину соляної кислоти і потім підкисляли фільтрат до значення рН-4 шляхом
Ф! додавання ЇМ водного розчину лимонної кислоти. Суміш розподіляли між етилацетатом і водою. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і упарювали з одержанням о б-аміно-2-бензилокси-3-метоксибензойної кислоти (12,15г);) ЯМР-спектр: (СОСІз) 3,9 (с, ЗН), 5,22 (с, 2Н), 6,5 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,35-7,55 (м, 5Н): Мас-спектр: МАН" 274. 60 Суміш одержаної таким чином речовини, триазину (3,6бг), піперидину (Змл) і етанолу (275мл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища. Осад виділяли, промивали етанолом і діетиловим ефіром, та сушили у вакуумі з одержанням 5-бензилокси-б-метокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (10,3г);) ЯМР-спектр:. (СОСІз) 3,9 (с, ЗН), 5,15 (с, 2Н), б 7,2-7,АБ5 (м, АН), 7,5 (д, 1Н), 7,62 (д, 2Н), 7,8 (с, 1Н), 11,1 (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 283.
Розчин частини (5г) одержаної таким чином речовини у трифтороцтовій кислоті (бОмл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин. Суміш упарювали та розчиняли залишок у воді.
Розчин підлуговували до значення рН-8,5 шляхом порційного додавання бікарбонату натрію. Одержаний осад виділяли, промивали водою і сушили у вакуумі при 502С над пентоксидом фосфору. Таким чином одержували о-гідрокси-6-метокси-3,4-дигідрохіназолін-4-он. (3,4г); ЯМР-спектр: (ДМСОав) 3,85 (с, ЗН), 7,12 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 11,89 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 193.
Одержану таким чином речовину додавали до суспензії гідриду натрію (1,59г 6095 дисперсії у мінеральному маслі, промитому пентаном), що перемішується, у ДМФ (18мл), охолодженому до 02С. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ЗО хвилин. Суміш охолоджували до 09С і по краплях 70 додавали хлорметилпівалат (4,1мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1,5 годин. Одержаний осад виділяли, промивали водою і сушили протягом ночі у вакуумі. Тверду речовину розчиняли у метиленхлориді і сушили розчин над сульфатом магнію. Розчин упарювали та розтирали залишок у присутності пентану. Одержану тверду речовину виділяли і сушили у вакуумі. Таким чином одержували 5-гідрокси-б-метокси-3-півалоїлоксиметил-3,4-дигідрохіназолін-4-он (4,6г); ЯМР-спектр: (СОСІізв) 72 1,25 (с, 9Н), 4,0 (с, ЗН), 5,9 (с, 2Н), 1,2 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 11,5 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН 7 307.
Розчин ди-трет-бутилазодикарбоксилату (1,75г) у метиленхлориді (Змл) додавали до суміші 5-гідрокси-б-метокси-3-півалоїлоксиметил-3,4-дигідро-хіназолін-4-ону (1,55Гг), трифенілфосфіну (1,99Гг), 4-гідрокси-1-метилпіперидину (0,75г) і метиленхлориду (12мл), охолодженого до 59С, що перемішується. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Суміш упарювали та очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду, етилацетату і насиченого метанольного розчину аміаку (9:10:1). Одержану таким чином речовину перемішували у насиченому метанольному розчині аміаку протягом 48 годин. Суміш упарювали та розтирали залишок у присутності діетилового ефіру. Одержану тверду речовину промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі з одержанням б-метокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (0,92г); ЯМР-спектр: (ДМСОа 5 с 29 | СЕЗСООЮ) 1,7-1,9 (м, 4Н), 1,95 (т, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 2,7 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 4,08 (м, 1Н), 7,4 (д, 1Н), Ге) 7,6 (д, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 11,8 (уш.с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 290.
Суміш частини (0,3г) одержаної таким чином речовини, трифенілфосфіну (0,54г), тетрахлориду вуглецю (0,Змл) і 1,2-дихлоретану (1Змл) перемішували та нагрівали до 7092 протягом 2,5 годин. Суміш упарювали і очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш етилацетату, о 3о метиленхлориду і насиченого метанольного розчину аміаку (10:29:11). Таким чином одержували (0) 4-хлор-6-метокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназолін (0,22г); ЯМР-спектр: (СОСІз) 1,82-2,1 (м, 6Н), 2,25 (с, ЗН), 2,85 (м, 2Н), 4,0 (с, ЗН), 4,4 (м, 1Н), 7,7 (д, 1Н), 7,8 (д, 1Н), 8,82 (с, 1Н). Ф 10) Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ 3) 2,02 (м, 4Н), 22 (д, 2Н), 24 (с, «о
ЗН), 2,5-2,8 (м, 1ОН), 3,55 (т, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 4,05 (м, 2Н), 4,1 (т, 2Н), 4,7 (м, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,82 м (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,82 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 576 і 578. 4-хлор-7-(3--4-метилпіперазин-1-іл)пропокси|-5-тетрагідропіран-4-ілокси-хіназолін, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином:
Проводили взаємодію 5-гідрокси-7-метокси-3-півалоїлоксиметил-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (0,61г) з « 20 4-гідрокситетрагідропіраном (0,2З3мл) з застосуванням методики, аналогічної описаній вище у першому ш-в с параграфі Примітки (1) у тій його частині, яка стосується одержання вихідних речовин. Таким чином одержували 7-метокси-5-тетрагідропіран-4-ілокси-3,4-дигідро-хіназолін-4-он (0,3г); ЯМР-спектр: (ДМСОав) 1,6-1,75 (м, 2Н), з 1,9-2,0 (м, 2Н), 3,52 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,95 (м, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,7 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н).
Суміш 7-метокси-5-тетрагідропіран-4-ілокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (4г), тіофенолу (2,2мл), карбонату калію (Зг) і М-метилпіролідин-2-ону (4А0мл) перемішували та нагрівали до 2002 протягом 25 хвилин. Суміш -І упарювали і підкисляли залишок шляхом додавання 12н водного розчину соляної кислоти (2мл). Додавали метиленхлорид (мл). Одержаний осад виділяли, почергово промивали водою і діетиловим ефіром, та сушили у і вакуумі з одержанням 7-гідрокси-5-тетрагідропіран-4-ілокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (3,4г); ЯМР-спектр: со (ДМСОав) 1,6-1,75 (м, 2Н), 1,9-2,0 (м, 2Н), 3,45-3,6 (м, 2Н), 3,8 (м, ЗН), 4,65 (м, 1Н), 6,5 (д, 1Н), 6,65 (М, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 10,4 (с, 1Н), 11,5 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 263. о Суміш 7-гідрокси-5-тетрагідропіран-4-ілокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону се» (3,2г), піридину (3,2мл) та оцтового ангідриду (20мл) перемішували і нагрівали до 10092 протягом 2 годин.
Суміш упарювали. Залишок розчиняли у суміші метанолу і води, та перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Суміш упарювали для видалення метанолу і сушили водний шар залишку виморожуванням. Очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і метанолу (19:1). Таким чином одержували о 7-ацетокси-5-тетрагідропіран-4-ілокси-3,4-дигідро-хіназолін-4-он (3,1г); ЯМР-спектр: (ДМСОав) 1,7 (м, 2Н), іме) 1,92 (м, 2Н), 2,3 (с, ЗН), 3,5 (м, 2Н), 3,9 (м, 2Н), 4,72 (м, 1Н), 6,95 (д, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 10,9 (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 305. 60 Суміш частини (1,2г) одержаної таким чином речовини, фосфорилхлориду (0,41мл), діззопропілетиламіну (1,74мл) і 1,2-дихлоретану (ЗОмл) перемішували та нагрівали до 8092 протягом 2,5 годин. Суміш упарювали.
Одержану таким чином речовину розчиняли у насиченому метанольному розчині аміаку і перемішували протягом 2,5 годин. Суміш упарювали та очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як оелюент суміш метиленхлориду і метанолу (97:3). Таким чином одержували 65 4-хлор-7-гідрокси-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін (0,5г);) ЯМР-спектр: (ДМСОйв) 1,8 (м, 2Н), 2,08 (м, 2Н), 3,6 (м, 2Н), 3,9 (м, 2Н), 4,9 (м, 1Н), 6,9 (д, 2Н), 8,76 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 281 і 283.
Ди-трет-бутилазодикарбоксилат (0,65г) додавали до суміші 4-хлор-7-гідрокси-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназоліну (0О,5Гг), трифенілфосфіну (0,75Гг), 1-(3-гідроксипропіл)-4-метилпіперазину (0,34г) і метиленхлориду (20мл), що перемішується, та перемішували суміш при температурі навколишнього середовища протягом 1,5 годин. Суміш наносили на наповнену силікагелем колонку та елюювали спочатку сумішшю метиленхлориду і метанолу (49:1), а потім сумішшю метиленхлориду і насиченого метанольного розчину аміаку (97:33). Таким чином одержували 4-хлор-7-І3--4-метилпіперазин-4-іл)упропокси|-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, (0,54г); ЯМР-спектр: (СОСІв5) 1,9-2,2 (м, 6Н), 2,25 (с, ЗН), 2,32-2,68 (м, 10ОН), 3,68 (м, 2Н), 4,05 (м, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 4,72 (м, 1Н), 70 8,58 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 8,8 (с, 1Н); Мас-спектр: МЕН" 421 і 423. (11) Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ5) 1,95-2,2 (м, 6Н), 2,5 (с, ЗН), 2,6-2,9 (м, ТОН), 3,35 (м, 2Н), 3,9 (с, ЗН), 4,02 (м, 2Н), 4,25 (т, 2Н), 4,6 (м, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н); Мас-спектр: МЕН" 542 і 544. 4-хлор-6-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси|-5-тетрагідропіран-4-ілокси-хіназолін, що застосовується як 75 вихідна речовина, одержували наступним чином:
Ди-трет-бутилазодикарбоксилат (3,бг) додавали порціями до суміші 5-гідрокси-б-метокси-3-півалоїлоксиметил-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (Зг), трифенілфосфіну (4,153), 4-гідрокситетрагідропірану (1,2мл) і метиленхлориду (5О0мл), що перемішується, та перемішували суміш при температурі навколишнього середовища протягом ЗО хвилин. Суміш упарювали і перемішували залишок у насиченому метанольному розчині аміаку протягом 7 годин. Суміш упарювали та очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду, етилацетату і насиченого метанольного розчину аміаку (9:10:1). Таким чином одержували б-метокси-5-тетрагідропіран-4-ілокси-3,4-дигідрохіназолін-4-он (2,3г); ЯМР-спектр: (ДМСОав) 1,65-1,8 (м, 2Н), 1,8-1,9 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 3,9 (с, ЗН), 3,92 (м, 2Н), 4,3 (м, 7Н), 7,42 (д, 1Н), 7,6 (д, 1), 7,9, (с,.ЙЦ Се 1Н), 11,8 (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 277. о
Суміш частини (1,9г) одержаної таким чином речовини, тіофенолу (мл), карбонату калію (1,4г) і
М-метилпіролід-2-ону (20мл) перемішували та нагрівали до 2002 протягом 30 хвилин. Суміш упарювали.
Залишок розчиняли у суміші метиленхлориду (25мл), метанолу (мл) і оцтової кислоти (2мл), розчин наносили на наповнену силікагелем колонку та елюювали сумішшю метиленхлориду, етилацетату і метанолу (9:10:1). і) Одержану таким чином речовину розтирали у присутності діетилового ефіру, одержану тверду речовину Ф промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі. Таким чином одержували б-гідрокси-5-тетрагідропіран-4-ілокси-3,4-дигідрохіназолін-4-он (1,65г); ЯМР-спектр: (ДМСОав) 1,7-1,9 (м, 4Н), (22) 3,2-3,4 (М, 2Н), 3,92 (м, 2Н), 4,3 (м, 7Н), 7,3 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 9,55 (уш.с, 1Н), 11,75 со (уш.с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 263.
Суміш частини (0,7г) одержаної таким чином речовини, піперидину (0,7мл) та оцтового ангідриду (1Омл) - нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш упарювали. Залишок розчиняли у суміші метанолу і води (1:11; 18мл), і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години.
Одержаний осад виділяли, промивали водою і сушили у вакуумі з одержанням « б-ацетокси-5-тетрагідропіран-4-ілокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (0,54г); ЯМР-спектр:. (СОСІз) 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,0-2и1 (м, 2Н), 2,4 (с, ЗН), 345 (м, 2Н), 4,02 (м, 2), 4,4 (м, їн), 7,5-7,6 (м, 2Н), 8,0 (с, 1Н), 10,5 З с (уш.с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 305. з Суміш одержаної таким чином речовини, трифенілфосфіну (0,93г), тетрахлориду вуглецю (0,515мл) і 1,2-дихлоретану (24мл) перемішували та нагрівали до 702С протягом 2,5 годин. Суміш упарювали, розчиняли залишок у насиченому метанольному розчині аміаку (2О0мл) і перемішували при температурі навколишнього - 15 середовища протягом 1 години. Суміш фільтрували, фільтрат наносили на наповнену силікагелем колонку та елюювали почергово метиленхлоридом, сумішшю метиленхлориду і етилацетату (1:11), та потім сумішшю (95) метиленхлориду, етилацетату і метанолу (24:25:1). Таким чином одержували с 4-хлор-6-гідрокси-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін.
Із застосуванням методики, аналогічної описаній вище в останньому параграфі Примітки |10) у тій його се) 50 частині, яка стосується одержання вихідних речовин, проводили взаємодію сю» 4-хлор-6-гідрокси-5-тетрагідропіран-4-ілокси-хіназоліну (1,12г) з 1-(З-гідроксипропіл)-4-метилпіперазином з одержанням 4-хлор-6-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси|-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназоліну (0,56Гг);
ЯМР-спектр: (СОСІ) 1,85-2,2 (м, 6Н), 2,32 (с, ЗН), 2,35-2,7 (м, ТОН), 3,42 (м, 2Н), 4,05 (м, 2Н), 4,25 (м, 2Н), 4,65 (м, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 8,9 (с, 1Н); Мас-спектр:. МЕН" 421 і 423. (12| Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ 3) 1,82-2,18 (м, 6Н), 2,35 (с, ЗН), (Ф) 2,4-2,7 (м, ТОН), 3,35 (м, 2Н), 4,02 (д, 2Н), 4,25 (т, 2Н), 4,65 (м, 1), 7,08 (м, 1Н), 7,4 (д, 1Н), 7,6 (д, ка Щ), 7,7 (д, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 9,0 (с, 1Н), 10,5 (с, 1Н); Мас-спектр. МАН" 546 і 548. (13)Ї Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр:. (СОСІ 53) 1,9-2,15 (м, 6Н), 2,35 (с, ЗН), во 24-2,715 (м, 10 Н), 3,35 (м, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 4,02 (м, 2Н), 4,25 (т, 2Н), 4,65 (м, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 7,5 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 10,28 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 586 і 588. (141 4-хлор-2-фтор-5-метоксіанілін розкритий у заявці на видачу міжнародного патенту МУО 86/02642. Для вільної основи продукту одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІв) 1,9-2,1 (м, 4Н), 2,22 (д, 2Н), 2,27 (с,
ЗН), 2,32-2,62 (м, 7ОН), 3,55 (м, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 4,08 (м, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 4,7 (м, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 65 6,82 (с, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 8,8 (д, 1Н), 10,1 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 560 і 562. (151) Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ 3) 1,9-2,1 (м, 4Н), 2,22 (д, 2Н), 228
(с, ЗН), 2,35-2,7 (м, 10ОН), 3,6 (м, 2Н), 4,08 (м, 2Н), 4,12 (т, 2Н), 4,7 (м, 1Н), 6,5 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 7,25-7,35 (м, 2Н), 8,57 (с, 1Н), 8,77 (м, 1Н), 10,02 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 574 і 576. (16) 2-піролідин-1-іл-5-метоксіанілін розкритий у заявці на видачу міжнародного патенту УУО 85/01939. Для
Вільної основи продукту одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІЗ) 1,8-2,0 (м, 8Н), 2,2 (д, 2Н), 2,29 (с,
ЗН), 2,4-2,7 (м, 12Н), 3,1 (т, 2Н), 3,6 (м, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 4,02 (м, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 4,7 (м, 1Нн), 6,5 (д, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,9 (д, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,82 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 577. (17| Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ 3) 1,95 (м, 4Н), 2,18 (д, 2Н), 2,25 (с,
ЗН), 2,3-2,6 (м, 10Н), 3,55 (т, 2Н), 4,02 (м, 2Н), 4,1 (т, 2Н), 4,68 (м, 1Н), 5,95 (с, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 6,6 70. (д, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 522. (18)| Реагенти являли собою 7-бензилокси-5-|М-(трет-бутоксикарбоніл)піпери-дин-4-ілокси|-4-хлорхіназолін (1,92г) і б-хлор-2,3-метилендіоксіанілін (0,771г), та нагрівали реакційну суміш зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, осад виділяли, почергово промивали ізопропанолом, етилацетатом і діетиловим ефіром, та сушили у вакуумі. Одержану таким чином речовину розчиняли у 2М розчині хлороводню у діетиловому ефірі і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Одержану тверду речовину виділяли, промивали діетиловим ефіром та сушили у вакуумі. Таким чином одержували необхідну сполуку у вигляді дигідрохлориду (2,4г), для якого одержані наступні дані: ЯМР-спектр:. (ДМСОа б) 1,4 (с, 9Н), 1,8-1,95 (м, 2Н), 2,0-2,1 (м, 2Н), 2,9-3,1 (м, 2Н), 3,4 (м, 2Н), 5,08 (м, 71), 5,35 (с, 2Н), 6,12 (с, 2Н), 7,0-7,05 (м, 2Н), 7,12 (д, 1), 7,22 (д, 1Н), 7,3-7,6 (м, Б5Н), 8,75 (с, 1Н), 10,1 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 605 і 607. (19) Реагенти являли собою 7-ацетокси-4-хлор-5-циклопентилоксихіназолін і 2,3-метил ендіоксіанілін. Осад виділяли з реакційної суміші, розчиняли у насиченому метанольному розчині аміаку (20мл) та перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Суміш упарювали і розтирали залишок у присутності води. Одержану таким чином тверду речовину промивали водою і сушили протягом ночі у вакуумі. Для продукту.ї ЄМ одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (ДМСОав) 1,6-1,7 (м, 2Н), 1,7-1,9 (м, 2Н), 1,9-2,15 (м, 4Н), 5,1 (уш.с, г) 1Н), 6,12 (с, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 6,9 (м, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 9,8 (с, 1Н), 10,58 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 366.
Приклад 16 4-(2-йоданіліно)-7-метокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназолін-дигідрохлорид о
Суміш 4-хлор-7-метокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназоліну (0,08г), 2-йоданіліну (0,068г), 6М розчину (Ф хлороводню в ізопропанолі (0,05мл) та ізопропанолу (Змл) перемішували і нагрівали до 802 протягом 2 годин.
Суміш охолоджували до 02С і додавали діетиловий ефір. Одержаний осад виділяли, промивали діетиловим о ефіром і сушили у вакуумі. Одержану таким чином тверду речовину розчиняли у метиленхлориді та промивали с розчин насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічний розчин наносили на наповнену силікагелем м колонку та елюювали спочатку сумішшю метиленхлориду, етилацетату і метанолу (9:10:1), а потім сумішшю метиленхлориду, етилацетату і насиченого метанольного розчину аміаку (9:10:1). Одержану таким чином речовину розчиняли у діетиловому ефірі та додавали б6М розчин хлороводню у діетиловому ефірі (0,Тмл).
Одержаний осад виділяли, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі. Таким чином одержували вказану « дю у заголовку сполуку (0,081г) у вигляді дигідрохлориду, частину якого перетворювали у вільну основу з - застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 3. Для вільної основи одержані наступні дані: с ЯМР-спектр:. (СОСІ5) 2,1-2,4 (м, 6Н), 2,3 (с, ЗН), 2,8 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 4,6 (м, 1Н), 6,55 (с, 1Н), :з» 6,85 (с, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,9 (д, 2Н), 8,5 (с, 1Н), 9,5 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 491.
Приклад 17
Із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 16, проводили взаємодію відповідного -І 4-хлорхіназоліну з відповідним аніліном у присутності хлороводню з одержанням дигідрохлориду кожної з сполук, описаних у Таблиці М, частину з яких перетворювали у вільну основу з застосуванням методики, о аналогічної описаній у Прикладі 3. о Таблиця М ж со «в СА жез ке ЩЕ: (45) екв шия Є о це 5 вв о 7-метокси М-метилпіперидин-4-іл |2-фтор-4-бром о і см о
ПРИМІТКИ
1) Для вільної основи одержані наступні дані:
ЯМР-спектр: (СОСІВ) 2,0-2,1 (м, 2Я), 2,15-2,4 (м, 4Н), 2,3 (с, ЗН), 2,75-2,9 (м, 2Н), 3,89 (с, ЗЯ), 4,55 («0 (м, 1Н), 6,5 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,8 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" б 433 і 435. (2) Для вільної основи одержані наступні дані: (о)
ЯМР-спекяр: (СОСІ 53) 1,95-2,1 (м, 2Н), 2,15-2,35 їм, 4Н), 2,3 (с, ЗН), 2,7-2,9 (м, 2Н), 3,9 (с, ЗН), с 4,42-4,6 (м, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 7,4 (м, 71Н), 7,55 (д, 71Н), 8,3 (д, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 9,8 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 477 і 479. ї-
ІЗ) Для вільної основи одержані наступні дані:
ЯМР-слектр: (СОСІз) 1,95-2,1 (м, 2Н), 2,1-225 (м, 4Н), 2,28 (с, ЗН), 2,85 (р, 2Н), 3,9 (с, ЗН), 4,5 (м, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,7 (с, 1Н), 8,6 (с, 1Н), « 8,82 (д, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 424 і 426. 70 З) Для вільної основи одержані наступні дані: 8 с ЯМР-спектр: (СОСІ5) 2,0-2,1 (м, 2Н), 2,15-2,4 (м, 4Н), 2,28 (с, ЗН), 2,8 (м, 2Н), 3,9 (с, ЗН), 4,55 (м, :з» 1Н), 6,5 (с, 1Н), 6,8 (с, 1Н), 7,1 (м, 1Н), 7,35 /м, 1Н), 8,05 (м, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 9,55 (уш.с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 461 і 463, (5) Для вільної основи одержані наступні дані:
ЯМР-спектр:. (СОСІз) 2,0-2,15 (м, 2Н), 22-24 (м, 4Н), 2,3 (с, ЗН), 2,8 (м, 2Н), 3,9 (с, ЗН), 4,5-4,6 їм (м, 1Н), 6,5 (д, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 7,3 (м, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,6 (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МАН" о 477 і 479. со І6Ї Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ5) 2,0-2,2 (м, 2Н), 2,2-2,35 (м, 4Н), 225 (с, ЗН), 2,7-2,9 (м, 2Н), 3,9 (с, ЗН), 4,5-4,6 (м, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,45 (д, (се) 50 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,55 «с, 1Н), 9,68 (уш.с, 1Н) ; Мас-спектр:. МАН" 521, 523 і 525. с» ЇЇ Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ 3) 2,0-2,15 (м, 2Н), 2,15-2,38 (м, 4Н), 2,3 (с, ЗН), 2,8 (м, 2Н), 3,9 (с, ЗН), 4,55 (м, 1Н), 6,5 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 7,02 (м, 71Н), 7,35 (м, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,65 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 443 і 445.
ІВ) Для вільної основи одержані наступні дані: 59 ЯМР-спектр: (СОСІз) 2,0-2,15 (м, 2Н), 2,2-2,4 (м, 4Н), 2,28 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 2,8 (м, 2Н), 3,89 (с,
ГФ) ЗН), 4,55 (м, 1Н), 6,5 (с, 1Н), 6,8 (с, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 9,55 (с,
ГІ 1Н); Мас-спектр: МАН" 457 і 4 49.
ІЗ|Ї Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-слектр: (СОСІ 53) 1,95-2,1 (м, 2Н), 2,15-2,3 (м, 4Н), 2,3 во (с, ЗН), 2,85 (д, 71Н), 3,9 (с, ЗН), 4,5 (м, 1Н), 6,5 (д, 71Н), 6,82 (д, 1Н), 7,1-7,2 (м, 2Н), 8,58 (с, 1Н), 8,75 (м, 1Н); Мас-спектр: МАН" 417 і 419. (19) Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ 53) 1,95-2,1 (м, 2Н), 2,15-2,35 (м, 4Н), 2,32 (с, ЗН), 2,9 (м, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 4,55 (м, 1Н), 6,5 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,25-7,35 (м, 2Н), 8,58 (с, 1Н), 8,75 (м, 1Н); 65 Мас-спектр: МАН" 461 і 463. (11) Для вільної основи одержані наступні дані:
ЯМР-спектр:. (СОС15) 1,95-2,1 (м, 2Н), 2,12-2,28 (м, 4Н), 2,28 (с, ЗН), 2,85 (м, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 4,5 (м, 1Н), 6,5 (с, 1Н), 6,8 (с, 1Н), 7,0-7,1 (м, 2Н), 8,55 (с, 1Н), 8,68 (м, 1Н);
Мас-спектр: МАН" 417 і 419. (12) Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ 3) 1,95-2,1 (м, 2Н), 2,1-2,22 (м, 4Н), 2,25 (с, ЗН), 2,82 (м, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 3,83 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 4,48 (м, 1Н), 6,45 (д, 1Н), 6,52 (м, 1Н), 6,8 (м, 2Н), 8,45 (д, 1Н), 8,52 (с, 1Н); Мас;-спектр: МАН" 425. (13) Для вільної основи одержані наступні дані:
ЯМР-спектр; (СОСІ5) 1,9-2,1 (м, 2Н), 2,1-2,25 (м, 4Н), 2,28 (с, ЗН), 2,7-2,9 (м, 2Н), 3,8 (с, ЗН), 3,85 70 (с, ЗН), 3,9 (с, ЗН), 4,5 (м, 71Н), 6,45 (д, 1Н), 6,5-6,6 (м, 2Н), 6,8 (д, 71Н), 8,4 (д, 71Н), 8,5 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 425. (14) Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ 3) 1,95-2,1 (м, 2Н), 2,15-2,3 (м, 4Н), 2,27 (с, ЗН), 2,3 (с, ЗН), 2,85 (м, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 3,89 (с, ЗН), 4,5 (м, 71Н), 6,5 (с, 1Н), 6,8-6,9 (м,
ЗН), 8,45 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 409. (15) Для вільної основи одержані наступні дані:
ЯМР-спектр: (СОСІ») 1,95-2,1 (м, 2Н), 2,15-2,3 (м, 4Н), 2,3 (с, ЗН), 2,85 (д, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 3,9 (с,
ЗН), 4,5 (м, 1Н), 6,5 (д, 1Н), 6,8 (м, 2Н), 7,0 (м, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 8,85 (д, 1Н);
Мас-спектр: МАН" 429 і 431. (16) Для вільної основи одержані наступні дані:
ЯМР-спектр: (СОСІ») 2,0-2,1 (м, 2Н), 2,15-2,3 (м, 4Н), 2,29 (с, ЗН), 2,85 (м, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 3,9 (с,
ЗН), 4,52 (м, 1Н), 6,5 (с, 1Н), 6,8 (с, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 7,02 (м, 2Н), 8,55 (с, 1Н), 8,65 (м, 1Н); Мас-спектр: МАН" 395. (17| Для вільної основи одержані наступні дані:
ЯМР-спектр:. (СОСІз) 1,4 (т, ЗН), 1,9-2,1 (м, 2Н), 2,1-2,3 (м, 4Н), 2,24 (с, ЗН), 2,7-2,9 (м, 2Н), 3,9 (с, ЗН), 4,2 (кв., 2Н), 4,4-4,55 (м, 71Н), 6,5 (д, 1Н), 6,8 (д, 71Н), 6,9 (м, 1Н), 6,95-7,1 (м, 2Н), 8,38 (м, сч 1Н), 8,5 с, 1Н), 9,85 (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 409. о (18) Для вільної основи одержані наступні дані:
ЯМР-слектр: (СОСІз) 2,05-2,35 (м, 6Н), 2,27 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,7-2,9 (м, 2Н), 3,9 (с, ЗН), 4,5-4,6 (м, 1), 6,5 (д, 71Н), 6,8 (д, 71Н), 7,15 (м, 1), 7,26 (м, 1Н), 7,38 (м, 71Н), 7,98 (д, 7Н), 8,5 (с, 1Н), 9,7 с зо (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 411. (19) Для вільної основи одержані наступні дані: Ме
ЯМР-спектр: (СОСІї) 2,15-2,35 (м, 6Н), 2,27 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 2,82 (м, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 4,55 (м, Фд) 1Н), 6,52 (с, 1Н), 6,8 (с, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 8,3 (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н); Мас-спектр: МЕН" 441 і 443. (29) Для вільної основи одержані наступні дані: о
ЯМР-спектр:. (СОС13) 1,9-2,0 (м, 2Н), 2,15-2,4 (м, 4Н), 2,26 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,75 (уш.с, 2Н), 39 ДЮ (с, ЗН), 4,55 (уш.с, 1Н), 6,5 (д, 71Н), 6,82 (с, 1Н), 7,1 (м, 7Н), 7,18 (д, 71Н), 7,8 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 9,1 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 413 (211| Для вільної основи одержані наступні дані: «
ЯМР-слектр: (СОСІз) 1,9-2,0 (м, 2Н), 2,15-2,25 (м, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 2,25-2,38 (м, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 400 2,7 (уш.с, 2Н), 3,9 (с, ЗН), 4,6 (м, 1Н), 6,5 (д, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 7,18 (м, 1), 7,28 (м, 1Н), 7,5 (д, 1), - с 8,45 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н) / Мас-спектр: МАН" 413 і 415. ч (22) Для вільної основи одержані наступні дані: ни ЯМР-спектр: (СОСІ») 1,9-2,0 (м, 2Н), 2,2-2,4 (м, 4Н), 2,27 (с, ЗН), 2,65-2,8 (м, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 4,55 (м, 1Н), 6,5 (д, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 7,15-7,25 (м, 2Н), 7,6 (д, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 9,25 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 413 і 415. (23) Для вільної основи одержані наступні дані: - ЯМР-спектр: (СОСІ) 1,9-2,0 (м, 2Н), 2,15-2,22 (и, 4Н), 2,17 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 2,72 (м, 2Н), 3,78 оо (с, ЗН), 3,89 (с, ЗН), 4,55 (и, 71Н), 6,5 (д, 1Н), 6,7 (м, 1), 6,8 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 9,3 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 409. іш (24) Для вільної основи одержані наступні дані: (Те) 250 ЯМР-слектр: (СОСІз) 1,85-2,0 (м, 2Н), 2,05 (с, ЗН), 2,1-2,3 (м, 4Н), 2,28 (с, ЗН), 2,72 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 4,5 (м, 71Н), 5.1 (с, 1), 5,25 (с, 1Н), 6,5 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 7,2 (т, 71Н), 7,3 (д, 71Н), 7,35 с» (т, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н). (25) Для вільної основи одержані наступні дані:
ЯМР-спектр:. (СОСІз) 1,45-1,6 (м, 2Н), 1,8-1,95 (м, 2Н), 2,05-2.2 (м, 2Н), 2,2 (с, ЗН), 2,4-2,55 (уш.с, 25 2Н), 3,95 (с, ЗН), 4,25-4,35 (м, 2Н), 6,25 (д, 2Н), 6,4 (с, 1), 6,8 (с, 1Н), 6,85 (д, 2Н), 7,2 (м, 1Н), 7,3
ГФ) (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,25 (уш.с, 1Н) ; Мас-спектр: МАН" 430. 7 (26) Для вільної основи одержані наступні дані:
ЯМР-слектр: (СОСІз) 1,6 (м, 2Н), 1,7 (м, 4), 2,1 (м, 2Н), 2,2 (с, ЗН), 2,2 (м, 2Н), 2,3 (м, 2Н), 2,7 (м, 2Н), 2,9 ЬІ, 4Н), 3,95 (с, ЗН), 4,6 (м, 1Н), 6,1 (д, 71Н), 6,9 (д, 1Н), 7,1-7,2 (м, ЗН), 8,02 (м, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 9,72 (с, 1Н) / Мас-спектр: МАН" 448. (27| Для вільної основи одержані наступні дані:
ЯМР-спектр:. (СОСІз) 1,6-1,78 їм, 4Н), 1,85 (м, 4Н), 2,1 (м, 4Н), 2,65 (м, 4Н), 2,98 (м, 2Н), 3,82 (с,
ЗН), 4,25 (м, 2Н), 5,02 (м, 71Н), 6,4 (д, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 7,5 (д, 71Н), 7,85 (д, 1Н), 8,52 (с, 65 1Н), 9,62 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 527 і 529. 4-хлор-5-циклопентилокси-7-(2-піролідин-1-ілетокси)хіназолін, що застосовується як вихідна речовина,
одержували наступним чином:
Суміш 7-ацетокси-4-хлор-5-циклопентилоксихіназоліну (1г), насиченого метанольного розчину аміаку (1Омл) і метанолу (1Омл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З0 хвилин. Суміш упарювали та розтирали залишок у присутності води. Одержану тверду речовину виділяли, промивали водою і сушили у вакуумі з одержанням 4-хлор-5-циклопентилокси-7-гідроксихіназоліну (0,67г); ЯМР-спектр: (ДМСО ав) 1,6-1,75 (м, 2Н), 1,75-1,85 (м, 2Н), 1,85-2,05 (м, 4Н), 5,0 (м, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 8,7 (с, 1Н);
Мас-спектр:. МАН" 265.
Із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 1, проводили взаємодію 70 4-хлор-5-циклопентилокси-7-гідрохіназоліну (0,84г) з 2-піролідин-1-ілетанолом (0,448мл). Таким чином одержували /4-хлор-5-циклопентилокси-7-(2-піролідин-1-ілетокси)хіназолін (0,82г); ЯМР-спектр:. (СОСІ»5) 1,65-2,12 (м, 12Н), 2,65 (м, 4Н), 2,97 (м, 2Н), 4,25 (м, 2Н), 4,9 (м, 1Н), 6,65 (л, 71Н), 6,92 ід, 1Н), 8,8 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 362 і 364. (28| Продукт реакції очищали методом колонкової хроматографії з оберненою фазою на силікагелі з 75 застосуванням сумішей води, ацетонітрилу і насиченого метанольного розчину аміаку з полярністю, що знижується. Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр:. (СОСІ 3) 1,6-1,75 (м, 2Н), 1,8 (м, 2Н), 1,8-1,95 (м, 8Н), 2,05 (м, 4Н), 2,65 (уш.с, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 3,05 (уш.с, 4Н), 3,8 (с, ЗН), 4,25 (м, 2Н), 4,95 (м, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 6,8 (с, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,7 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 518. (29) Для вільної основи одержані наступні дані:
ЯМР-спектр: (СОСІз) 1,65-1,9 (м, 8Н), 1,9-2,15 /м, 4Н), 2,35 (м, 4Н), 2,65 (м, 4Н), 2,98 (м, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 3,55 (м, 4Н), 3,82 (с, ЗН), 4,25 (м, 2Н), 5,0 (м, 1Н), 6,6 (с, 1), 6,8 (м, 2Н), 7,1 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 9,3 (с, 1Н);
Мас-спектр: МАН" 548. с 2-морфолінометил-5-метоксіанілін, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином: о
Суміш 4-метокси-2-нітротолуолу (20г), М-бромсукциніміду (23г), каталітичної кількості бензоїлпероксиду і тетрахлориду вуглецю (10Омл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 8 годин. Суміш розбавляли метиленхлоридом (20Омл) і почергово промивали 2н водним розчином гідроксиду натрію і насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над сульфатом магнію та упарювали. Таким чином одержували (О 4-метокси-2-нітробензилбромід (29г), який використовували без додаткового очищення. Фо
Морфолін (2,8мл) додавали до розчину 4-метокси-2-нітробензилброміду (4г), що перемішується, у діетиловому ефірі (150мл), охолодженому до 09С. Одержану суміш перемішували при температурі ФІ навколишнього середовища протягом 16 годин. Суміш фільтрували та упарювали фільтрат. Таким чином со одержували 2-морфолінометил-5-метокси-1-нітробензол (4г); ЯМР-спектр: (СОСІ») 2,4 (м, 4Н), 3,68 (м, 4Н), 3,7 (с, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 7,1 (м, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н). -
Суміш одержаної таким чином речовини, каталізатора 1095 "паладію на вугіллі" (0,2г) і метанолу (100мл) перемішували під атмосферним тиском водню протягом 1 години. Суміш фільтрували та упарювали фільтрат.
Очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш « метиленхлориду і метанолу (49:1). Таким чином одержували 2-морфолінометил-5-метоксіанілін (1,9Гг);
ЯМР-спектр:. (СОС) 2,4 (уш.с, 4Н), 3,48 (с, 2Н), 3,7 (м, 4Н), 3,78 (с, ЗН), 4,75 (уш.с, 2Н), 6,2 (с, в) с 1Н), 6,25 (д, 1Н), 6,9 (д, 1Н). "» Частину (1г) одержаної таким чином речовини розчиняли в 1,4-діоксані (Я15мл) і почергово додавали " безводний трет-бутанол (4мл), азид дифенілфосфорилу (1,12мл) і триетиламін (0,7Змл). Одержану суміш перемішували і нагрівали до 1009 протягом 4 годин. Суміш упарювали та розподіляли залишок між етилацетатом і 595 водним розчином лимонної кислоти. Органічну фазу почергово промивали водою, насиченим це. водним розчином бікарбонату натрію і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію та
Га упарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш петролейного ефіру (т.кипіння 40-60 22) і етилацетату (9:21). Таким чином одержували о трет-бутил-5-хлор-1,3-бензодіоксол-4-ілкарбамат (1,1г); ЯМР-спектр: (ДМСОйв) 1,45 (с, 9Н), 6,1 (с, 2Н), со 20 6,85 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 8,75 (с, 1Н).
Суміш одержаної таким чином речовини (1,1г), трифтороцтової кислоти (бмл) і метиленхлориду (20мл) с» перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Розчинник випарювали і розподіляли залишок між етилацетатом і насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію та упарювали. Таким чином 52 одержували б-хлор-2,3-метилендіоксіанілін (0,642г); ЯМР-спектр: (ДМСОдь) 5,15 (с, 2Н), 6,0 (с, 2Н), 6,25
ГФ) (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н).
ЇЗ1Ї Реагенти являли собою 5-|(М-(трет-бутоксикарбоніл)тперидин-1-ілметокси)|-4-хлор-7-метоксихіназолін о (0,4г) і б-хлор-(2,3-метилендіокси)анілін (0,089г). Після підлуговування та очищення методом колонкової хроматографії продукт реакції суспендували в 2М розчині хлороводню у діетиловому ефірі (15мл) і 60 перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Одержану тверду речовину виділяли, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі. Для одержаного таким чином дигідрохлориду одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (ДМСОйв) 1,4-1,6 (м, 2Н), 1,95 (д, 2Н), 2,3-2,4 (м, 1Н), 2,8-2,9 (м, 2Н), 3,3 (м, 2Н), 3,97 (с, ЗН), 4,4 (д, 2Н), 6,12 (с, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,8-9,0 (м, 2Н), 10,25 (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 443 і 445. бо ІЗ2Ї Для вільної основи одержані наступні дані:
ЯМР-спекгр: (СОСІ») 1,8-1,9 (м, 4Н), 1,9-2,05 (м, 2Н), 2,2-2,3 (м, 2Н), 2,6-2,7 (м, 4Н), 2,95 (м, 2Н), 3,6-3,7 (м, 2Н), 4,05 (м, 2Н), 425 (м, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6,05 (с, 2Н), 6,6 (д, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,3 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 513 і 515. 4-хлор-7-(2-піролідин-1-ілетокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, що застосовується як вихідна речовина, описаний у Примітці І6) Прикладу 19.
ЇЗЗ| Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ 53) 1,75-1,9 (м, 4Н), 1,9-2,15 (м, 4Н), 2,2-2,3 (м, 2Н), 2,55 (уш.с, 4Н), 2,65 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 4,02 (м, 2Н), 4,15 (м, 2Н), 4,8 (м, тн), 6,05 (с, 2Н), 6,52 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 527 і 529. 70 4-хлор-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихшазолін, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином:
Із застосуванням методики, аналогічної описаній нижче у Примітці (Є) Прикладу 19, проводили взаємодію 4-хлор-7-гідрокси-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназоліну (0,112г) з 1-(З-гідроксіпіропіл)упіролідином (0,062г). з одержанням 4-хлор-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)-5-тетрагідропіран-4-ілокси-хіназоліну (0,125г); ЯМР-спектр: 75 (СОС) 1,7-1,9 (м, 4Н), 1,95-2,2 (м, 6Н), 2,55 (уш.с, 4Н), 2,65 (м, 2Н), 3,65-3,75 (м, 2Н), 4,0-41 (м, 2Н), 4,2 (м, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6,6 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 8,8 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 392 і 394.
ІЗ4Ї Для вільної основи одержані наступні дані:
ЯМР-спектр:. (СОСІ5) 2,1-2,2 (м, 2Н), 2,15-2,3 (м, 2Н), 3,52-3,65 (м, 2Н), 3,95-4,08 (м, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 6,05 (с, 2Н), 6,6 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,9-7,0 (м, 2Н), 7,3-7,5 (м, 5Н), 8,55 (с, 1Н), 9,34 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 506 і 508. 7-бензилокси-4-хлор-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином:
Ди-трет-бутилазодикарбоксилат (16,3г) додавали порціями до суміші 7-бензилокси-5-гідрокси-3-півалоїлоксиметил-3,4-дигідрохіназолін-4-ону, що перемішується, (173, с д-гідрокситетрагідропірану (5,4г) і метиленхлориду (200мл), охолодженого до 52С. Суміш залишали нагріватися г) до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 2 годин. Суміш упарювали та розчиняли залишок у насиченому метанольному розчині аміаку. Одержану суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Суміш упарювали і розтирали залишок у присутності діетилового ефіру. Одержану таким чином тверду речовину сушили у вакуумі з одержанням о 7-бензилокси-5-тетрагідропіран-4-ілокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (12,5г); ЯМР-спектр: (ДМСОйв) 1,6-1,7 (м, Ф) 2Н), 1-85-195 (м, 2Н), 3,5 (м, 2Н), 3,9 (м, 2Н), 4,75 (м, 1), 5,22 (с, 2Н), 6,7 (д, 1Н), 6,8 (д, 1), 7,3-7,5 (м, БН), 7,9 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 353. о
Суміш 7-бензилокси-5-тетрагідропіран-4-ілокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (9г), фосфорилхлориду (2,8мл), «о діізопропілетиламіну (11,4мл) їі 1,2-дихлоретану (13Омл) перемішували і нагрівали до 802С протягом З годин.
Суміш упарювали з одержанням / 7-бензилокси-4-хлор-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназоліну, який ге використовували без додаткового очищення.
Приклад 18 4-(2,6-дихлораніліно)-7-метокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназолін-дигідрохлорид « дю Гексаметилдисилазан натрію (1М розчин у ТГФ; 0,б5мл) додавали до розчину 2,6б-дихлораніліну (0,105г) в - с ДМФ (Змл) і перемішували суміш при температурі навколишнього середовища протягом 5 хвилин. Додавали розчин 4-хлор-7-метокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназоліну (0,1г) у ДМФ (8мл) і перемішували суміш при :з» температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Додавали насичений водний розчин хлориду амонію та екстрагували суміш етилацетатом. Органічний шар упарювали і очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент спочатку суміш метиленхлориду, етилацетату і метанолу - 15 (9:10:11), а потім суміш метиленхлориду, етилацетату і насиченого метанольного розчину аміаку (9:10:1).
Одержану таким чином речовину розтирали у присутності діетилового ефіру. Тверду речовину виділяли і сушили (95) у вакуумі. Одержану таким чином речовину розчиняли у суміші ізопропанолу (2мл) і діетилового ефіру (2мл), і с додавали б6М розчин хлороводню в ізопропанолі (0,11мл). Суміш упарювали та сушили твердий залишок у вакуумі. Таким чином одержували вказану у заголовку сполуку у вигляді дигідрохлориду (0,06бг), частину якого (Се) 20 перетворювали у вільну основу з застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 3. Для вільної основи сю» одержані наступні характеристичні дані: ЯМР-спектр: (СОСІв) 2,0-2,1 (м, 2Н), 2,15-2,25 (м, 2Н), 2,3 (с, ЗН), 2,4 (м, 2Н), 2,68 (м, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 4,65 (м, 71Н), 6,55 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 7,45 (д, 2Н), 8,5 (с, 1Н), 9,3 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 433 і 435.
Приклад 19
Із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 18, проводили взаємодію відповідного (Ф) 4-хлорхіназоліну з відповідним аніліном у присутності гексаметилдисилазану натрію з одержанням сполук,
ГІ описаних у Таблиці МІ. Кожний продукт очищали у вигляді його дигідрохлориду і, якщо не визначено інакше, частину кожної сполуки перетворювали у вільну основу з застосуванням методики, аналогічної описаній у во Прикладі 3.
Таблиця МІ "ше и 6БЕ чі фі Я мами то
Примітки 1) Для вільної основи одержані наступні дані:
ЯМР-спектр: (СОСІз) 1,98-2,1 (м, 2Н), 2,22 (м, 2Н), 2,31 (с3Н), 2,4 (м, 2Н), 2,7 (уш.с, 2Н), 3,95 (с, 75. ЗН), 4,65 (м, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 495, 497 и 499. (2) Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОС 3) 1,82-2,05 (м, 2Н), 2,1-2,3 (м, 4Н), 2,25 (с, ЗН), 2,75 (м, 2Н), 3,9 (с, ЗН), 4,5 (м, 71Н), 6,5 (д, 71Н), 6.8 (д, 71Н), 7,55 (м, 1Н), 7,65 (д, МН), 7,82 (д, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 9,5 (с, 1Н); Мас:-спектр:. МАН" 467 и 469. 20 ІЗЇ Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОС 53) 1,9-2,0 (м, 2Н), 2,15-2,25 (м, 4Н), 2,3 (с, ЗН), 2,85 (уш.с, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 4,55 (м, 1Н), 6,6 (д, 1Н), 6.9 (д, 1Н), 7,88 (м, 1Н), 8,0 (с, 1Н), 8,3 (д, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 9,78 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 458. (4) Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ з) 1,7-1,95 (м, 8Н), 2,05 (уш.с, 4Н), 2,65 (уш.с, 4Н), 2,95 (м, 2Н), 4,25 (м, 2Н), 5,02 (м, 1Н), 6,6 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,5 (с, 1ТН), є 25 8,45 (с, 1Н), 9,1 (с, 1Н); Мас-спектр. МАН" 549 и 551. о (5) Для вільної основи одержані наступні дані:
ЯМР-спекяр: (СОСІ 5) 1,5-1,75 (м, 2Н), 1,75-1,9 (м, 6Н), 1,9-2,05 (м, 2Н), 2,05-2,15 (м, 2Н), 2,62 (уш.с, 4Н), 2,98 (м, 2Н), 4,25 /м, 2Н), 4,98 (м, 71Н), 6,6 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 7,55 (м, 71Н), 7,65 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 521 і 523. о 30 ІЄЇ Для дигідрохлориду одержані наступні дані: Ге»!
ЯМР-спектр: (ДМСОа; і СРЗСОО0) 1,8-2,2 (м, 8Н), 3,1-3,3 (м, 2Н), 3,5 (т, 2Н), 3,6-3,75 (м, 4Н), 3,95 (д, 2Н), 4,6 (т, 2Н), 5,1 (м, 7Н), 7,0 (д, 71Н), 7,2 (д, 71Н), 7,75 (д, 1Н), 7,95 (м, 1Н), 8,0 (д, 1Н), 8,8 (с, іа 1Н); Мас-спектр: МАН" 537 і 539. со 4-хлор-7-(2-піролідин-1-ілетокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, що застосовується як вихідна
Зо речовина, одержували наступним чином: -
Ди-трет-бутилазодикарбоксилат (0,99Гг) додавали до суміші, 4-хлор-7-гідрокси-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназоліну (0,75Гг), трифенілфосфіну (1,140), 1-(2-гідроксіетил)піролідину (0,372г) і метиленхлориду (20мл), що перемішується, та перемішували суміш при « температурі навколишнього середовища протягом 0,5 години. Суміш наносили на наповнену силікагелем З колонку та елюювали спочатку сумішшю метиленхлориду і метанолу (49:1), а потім сумішшю метиленхлориду і с насиченого метанольного розчину аміаку (97:3). Таким чином одержували "з 4-хлор-7-(2-піролідин-1-ілетокси)-5-тетрагідротран-4-ілоксихіназолін (0,9г); ЯМР-спектр: (СОСІЗ) 1,8-1,9 (м, 4Н), 1,9-2,05 (м, 2Н), 2,1-2,2 (м, 2Н), 2,6-2,7 (м, 4Н), 2,97 (м, 2Н), 3,65-3,75 (м, 2Н), 4,0-4,1 (м, 2Н), 4,25 (м, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6,7 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 9,81 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 378 і 380. -1 Г/Ї Для дигідрохлориду одержані наступні дані:
ЯМР-спектр: (ДМСОдь і СЕРЗСОО0) 1,85-2,2 (м, 8Н), 3,15-3,25 (м, 2Н), 3,5-3,65 (м, 2Н), 3,65-3,75 (м, (65) 4Н), 4,0 (м, 2Н), 4,6 (т, 2Н), 5,15 (м, 71Н), 7,0 (д, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 8,88 (с, со 1Н); Мас-спектр: МАН" 565 і 567.
Приклад 20 со 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-7-гідрокси-5-піперидин-4-ілоксихіназолін с Суміш 7-бензилокси-4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-5-піперидин-4-ілокси-хіназоліну (0,35г) і трифтороцтової кислоти (бмл) перемішували та нагрівали до 802 протягом 5 годин. Суміш упарювали і розчиняли залишок у воді (12мл). Розчин підлуговували до значення рН-8 шляхом додавання бікарбонату натрію. Одержаний осад ВИиДіляли, промивали водою і етилацетатом, та сушили у вакуумі. Таким чином одержували вказану у заголовку сполуку (0,26г);) ЯМР-спектр: (ДМСОав) 1,95-2,15 (м, 2Н), 2,32 (д, 2Н), 3,05 (т, 2Н), 3,3-3,4 (м, 2Н), 3,8 о (с, ЗН), 5,0 (м, 1Н), 6,75 (м, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 9,58 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" ка 445 і 447.
Приклад 21 во 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-7-гідрокси-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназо-лін
ІЗ застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 20, проводили взаємодію 7-бензилокси-4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-5-тетрагідропіран-4-ілокси-хіназоліну (0,78г) з трифтороцтовою кислотою (бмл). Реакційну суміш упарювали та розтирали залишок у присутності діетилового ефіру. Осад виділяли і розчиняли тверду речовину у суміші метиленхлориду і насиченого метанольного розчину аміаку. 65 Суміш упарювали та очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і метанолу (97:3). Таким чином одержували вказану у заголовку сполуку (0,47Гг);
ЯМР-спектр: (ДМСОав) 1,8-1,9 (м, 2Н), 2,2 (д, 2Н), 3,52 (т, 2Н), 3,8 (с, ЗН), 3,92 (м, 2Н), 4,95 (м, 1Н), 6,7 (с, 1Н), 6,75-6,85 (м, 2Н), 7,5 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 402 і 404.
Приклад 22 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-7-(2К)-2-гідрокси-3-морфолінопропокси|-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін
Суміш 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-7-(2К)-2,3-епоксипропокси|-5-тетра-гідропіран-4-ілоксихіназоліну (0,08г), морфоліну (0,044мл), етанолу (мл) і хлороформу (мл) перемішували та нагрівали до 4592 протягом 16 годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і упарювали. Розтирали залишок у присутності пентану. Одержану тверду речовину виділяли, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі з 70 одержанням вказаної у заголовку сполуки (0,08г); ЯМР-спектр: (ДМСОа в і СЕЗ3СООБ) 1,9-2,05 (м, 2Н), 2,15 (д, 2Н), 3,1-3,45 (м, 5Н), 3,45-3,6 (м, ЗН), 3,7-3,9 (м, 2Н), 3,8 (с, ЗН), 3,9-41 (м, 2Н), 4,22 (м, тн), 4,45 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,5-7,6 (м, 2Н), 8,9 (с, 1Н); Мас-спектр. МАН" 545 і 547. 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-7-(2К)-2,3-епоксипропокси)|-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином:
Фторид цезію (0,213г) і (2К)-(-)-гліцидилтозилат (0,119г) почергово додавали до розчину 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-7-гідрокси-5-тетрагідрошран-4-ілокси-хіназоліну (0,19г) у ДМА (2мл), реакційну суміш перемішували і нагрівали до 502 протягом 4,5 годин. Суміш упарювали та розподіляли залишок між етилацетатом і насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і упарювали. Залишок очищали методом колонкової
Хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і метанолу (49:1). Таким чином одержували 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-7-(2К)-2,3-епоксипропокси|-5-тетра-гідропіран-4-ілоксихіназолін (0,155г); ЯМР-спектр; (СОСІз) 2,0-2,1 (м, 2Н), 2,25 (д, 2Н), 2,8 (м, 1Н), 2,98 (м, 1Н), 3,45 (уш.с, 1Н), 3,6 (т, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,95-4,1 (м, ЗН), 4,45 (м, 71Н), 4,75 (м, 1Н), 6,6-6,7 (м, 2Н), 6,85 (С, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 8,2 (д, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 458 і 460. с
Приклад 23 о 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-7-(2К)-2-гідрокси-3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси|-5-тетрагідропіран-4-ілок сихіназолін
Із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 22, проводили взаємодію 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-7-(2К)-2,3-епоксипропокси|-5-тетрагідро-піран-4-ілоксихіназоліну (0,07г) з 1-метилпіперазином (0,05мл) з одержанням вказаної у заголовку сполуки (0,04г); ЯМР-спектр: (ДМСОЯ в) б 1,8-1,9 (м, 2Н), 2,2 (с, ЗН), 2,2 (д, 2Н), 2,25-2,6 (м, ТОН), 3,55 (т, 2Н), 3,8 (с, ЗН), 3,92 (м, 2Н), 4,05 (м, 2), 4,2 (м, 1Н), 4,9 (д, 1Н), 5,1 (м, 7Н), 6,8 (м, 1), 6,85 (д, 1Н), 6,95 (д, 71Н), 7,5 (д, 1Н), 8,12 Ме. (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,9 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 558 і 560. со
Приклад 24 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-7-гідрокси-5-тетрагідропіран-4-іл-оксихіназо-лін -
Суміш /7-ацетокси-4-хлор-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназоліну (1,7г), 2-бром-5-метоксіаніліну (1,1г) та ізопропанолу (1Омл) перемішували і нагрівали до 802С протягом 1 години. Одержаний осад виділяли, промивали ізопропанолом і сушили у вакуумі з одержанням « 7-ацетокси-4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолінгідрохлориду (2г); ЯМР-спектр: -о 70 (ДМСОав і СРЗСОО0) 1,9-2,1 (м, 2Н), 2,17 (д, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 3,5 (т, 2Н), 3,8 (с, ЗН), 3,95 (м, 2Н), 5,1 с (м, 1Н), 7,0 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 7,7 (д, 1Н), 8,9 (с, 1Н) ; Мас-спектр: МАН" 488 і 490. :з» Суміш частини (0,15г) одержаної таким чином речовини і насиченого метанольного розчину аміаку (5мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Суміш упарювали та розтирали
Залишок у присутності води. Одержану тверду речовину виділяли і сушили у вакуумі з одержанням вказаної у -1 заголовку сполуки (0,091г); ЯМР-спектр: (ДМСОав) 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,15 (д, 2Н), 3,52 (т, 2Н), 3,8 (с, ЗН), 3,9 (м, 2Н), 4,95 (м, 1Н), 6,7 (с, 1), 6,75 (м, 1Н), 6,8 (д, 71Н), 7,6 (д, 71Н), 7,85 (д, 7Н), 8,35 (с, МН), о 9,65 (с, 1Н), 10,58 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 446 і 448. со 7-ацетокси-4-хлор-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином: ісе) Розчин 7-ацетокси-5-тетрагідропіран-4-ілокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (1,52г) у 1,2-дихлоретані (ЗОмл), сю що містить оксихлорид фосфору (0,51мл) та діїзопропілетиламін (2,17мл), перемішували і нагрівали до 809С протягом 2 годин. Суміш упарювали з одержанням необхідної речовини, яку використовували без додаткового очищення.
Приклад 25 4-(2-хлор-5-меотоксіаніліно)-7-гідрокси-5-тетрагідрофуран-З-іл-окси-хіназолін
Ф) Із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 20, проводили взаємодію ко 7-бензилокси-4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-5-тетрагідрофуран-З-ілокси-хіназоліну (0,39г) з трифтороцтовою кислотою (2,5мл). Реакційну суміш упарювали та розтирали залишок у присутності діетилового ефіру. Осад бо виділяли і розчиняли тверду речовину у суміші метиленхлориду і насиченого метанольного розчину аміаку.
Суміш упарювали та очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і метанолу (97:3). Таким чином одержували вказану у заголовку сполуку (0,47Гг);
ЯМР-спектр: (ДМСОав і СЕРзСО20) 2,2-2,3 (м, 1Н), 2,3-2,5 (м, 7Н), 3,8 (с, ЗН), 3,75-3,9 (м, 1Н), 3,9-4,0 (м, 2), 4,2 (д, 1Н), 5,5 (м, 1Н), 6,8 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 7,02 (м, 71Н), 7,55 (д, 71Н), 7,6 (д, 1Н), 8,85 65 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 388 і 390.
Приклад 26
4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-7-гідрокси-5-ізопропоксихіназолін
Із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 20, проводили взаємодію 7-бензилокси-4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-5-ізопропоксихіназоліну (0,33г) з трифтороцтовою кислотою. Таким Чином одержували вказану у заголовку сполуку (0,17гу; ЯМР-спектр: (ДМСОаЬ і СР5СО50) 1,55 (д, 6Н), 3,85 (с, ЗН), 5,1 (м, 1Н), 6,8 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 7,0 (м, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 8,85 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 360 і 362.
Приклад 27 4-(бензофуран-7-іламіно)-7-метокси-5-(М-метилпіперидін-4-ілокси)хіназоліндигідрохлорид 70 Із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 5, проводили взаємодію 4-хлор-7-метокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназоліну з 7-аміно-бензофураном з одержанням вказаної у заголовку сполуки, частину якої обробляли насиченим розчином аміаку у метанолі. Суміш фільтрували та упарювали фільтрат з одержанням вільної основи; ЯМР-спектр: (СОСІ 5) 2,15-2,35 (м, 6Н), 2,32 (с, ЗН), 2,92 (м, 2Н), 3,9 (с, ЗН), 4,6 (м, 7Н), 6,5 (д, 71Н), 6,8 (д, 71Н), 6,85 (д, 71Н), 7,25-7,4 (м, 2Н), 7,68 (д, 1Н), 75. 8,58 (д, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 10,25 (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 405. 7-амінобензофуран, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином:
Гідразингідрат (0,45мл) додавали по краплях до суміші 7-нітробензофурану (У. Мед. Спет., 1988, 31, 1934;
О,5г), нікелю Ренея (0,02г) і метанолу (У9мл), нагрітого до 5523, що перемішується. Одержану суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації та упарювали фільтрат. Залишок розподіляли між метиленхлоридом і водою. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію і упарювали з одержанням 7-амінобензофурану (0,4г) у вигляді олії; ЯМР-спектр: (ДМСОЯ 85) 5,25 (уш.с, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,8 (м, 2Н), 6,9 (т, 1Н), 7,85 (д, 1Н).
Приклад 28 4-(3-хлорбензофуран-7-іламіно)-7-ІЗ3--4-метилпіперазин-1-іл)упропокси)|-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолінди Ге гідрохлорид о
Із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 5, проводили взаємодію 4-хлор-7-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси|-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназоліну з 7-аміно-3-хлорбензофураном з одержанням вказаної у заголовку сполуки, частину якої обробляли насиченим розчином аміаку у метанолі. Суміш фільтрували та упарювали фільтрат з одержанням вільної основи; со
ЯМР-спектр: (СОСІ) 2,07 (м, 2Н), 2,1 (м, 2Н), 2,25 (м, 2Н), 2,27 (с, ЗН), 2,35-2,68 (м, 71ОН), 3,6 (т, 2Н), 4,0-4,2 (м, 4Н), 4,75 (м, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,65 (с, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 8,7 (д, Ф 1Н), 10,3 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 522 і 524. Ге)
Приклад 29 с 4-(2,4-дихлор-5-метоксіаніліно)-7-(З-піперазин-1-ілпропокси)-5-тетра-гідропіран-4-ілоксихіназоліндигідрохл орид ї-
Суміш 4-(2,4-дихлор-5-метоксіаніліно)-7-ІЗ-(4-трет-бутоксикарбонілпіпера-зин-1-іл)упропокси|-5-тетрагідропіран-4-ілок сихіназоліну (0,12г) і трифтороцтової кислоти (2мл) перемішували при температурі навколишнього середовища « протягом 2 годин. Суміш упарювали та розтирали залишок у присутності діетилового ефіру. Одержану тверду речовину виділяли і сушили у вакуумі. Тверду речовину розчиняли у діетиловому ефірі і додавали ЄМ розчин - с хлороводню у діетиловому ефірі (О,5мл). Одержану тверду речовину виділяли, промивали діетиловим ефіром і ч сушили у вакуумі. Таким чином одержували вказану у заголовку сполуку (0,112г); ЯМР-спектр: (ДМСОа;» і я СЕ5ЗСО20О) 1,9-2,1 (м, 2Н), 2,15 (д, 2Н), 2,28-2,4 (м, 2Н), 3,4 (м, 2Н), 3,4-3,9 (м, 1О0Н), 3,92 (с, ЗН), 3,95 (м, 2Н), 4,39 (т, 2Н), 5,2 (м, 1Н), 7,0 (д, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н); Мас-спектр. МАН" 562 ібБ564. - 4-(2,4-дихлор-5-метоксіаніліно)-7-І3-(4-трет-бутоксикарбонілпіперазин-1-іл)-пропокси|-5-тетрагідропіран-4- с ілоксихіназолін, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином:
Із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 12, проводили взаємодію се) 4-(2,4-дихлор-5-метоксіанілшо)-7-гідрокси-5-тетрагідропіран-4-ілокси-хіназоліну (0,109г) з о 20 1-трет-бутоксикарбоніл-4-(3-гідроксипропіл)піперазином (0,074г) з одержанням 4-(2,4-дихлор-5-метоксіаніліно)-7-ІЗ-(4-трет-бутокси-карбонілпіперазин-1-іл)упропокси|-5-тетрагідропіран-4-іл-о
Фе» ксихіназоліну (0,12г).
Приклад 30 4-(2,4-дихлор-5-метоксіаніліно)-7-піперидин-4-ілметокси-5-тетрагідро-піран-4-ілоксихіназолін 29 Суміш
ГФ! 4-(2,4-дихлор-5-метоксіаніліно)-7-(1-трет-бутокси-карбонілпіперидин-4-ілметокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихін азоліну (0,11г) і трифтороцтової кислоти (2мл) перемішували при температурі навколишнього середовища о протягом 2 годин. Суміш упарювали та розтирали залишок у присутності діетилового ефіру. Одержану тверду речовину виділяли і сушили у вакуумі. Тверду речовину розчиняли у діетиловому ефірі і додавали ЄбМ розчин 60 хплороводню у діетиловому ефірі (О,5мл). Одержану тверду речовину виділяли, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі. Таким чином одержували дигідрохлорид вказаної у заголовку сполуки. Тверду речовину розчиняли у метиленхлориді і додавали декілька крапель насиченого метанольного розчину аміаку. Розчин наносили на наповнену силікагелем хроматографічну колонку та елюювали сумішшю метиленхлориду і насиченого метанольного розчину аміаку (24:11). Таким чином одержували вказану у заголовку сполуку (0,08Г); бо ЯМР-спектр:. (СОСІ) 1,9-2,1 (м, 2Н), 1,95 (д, 2Н), 1,9-2,15 (м, ЗН), 2,52 (д, 2Н), 2,7 (м, 2), 32 (д, 2Н), 3,6 (м, 2Н), 3,9-4,0 (м, 2Н), 4,05 (с, ЗН), 4,1 (тд, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6,6 (д, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 7,45
(с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 8,6 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 533 і 535. 4-(2,4-дихлор-5-метоксіаніліно)-7-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-іл-метокси)-5-тетрагідропіран-4-ілокс ихіназолін, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином:
Із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 12, проводили взаємодію 4-(2,4-дихлор-5-метоксіаніліно)-7-гідрокси-5-тетрагідропіран-4-ілокси-хіназоліну (0,109г) з 1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілметанолом (0,065г) з одержанням 4-(2,4-дихлор-5-метоксіаніліно)-7-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілметокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіна золіну (0,11г). 70 Приклад 31 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-фтор-5-піперидин-4-ілокси-хіназоліндигідрохлорид
Суміш 5-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілокси)-4-(6-хлор-2,3-метилен-діоксіаніліно)-7-фторхіназоліндигідрохлорид у (0,12) і 2М розчину хлороводню у діетиловому ефірі (бмл) перемішували при температурі навколишнього 75 середовища протягом 1 години. Одержаний осад виділяли, промивали діетиловим ефіром та сушили у вакуумі.
Таким чином одержували вказану у заголовку сполуку (0,086г); ЯМР-спектр: (ДМСОдь) 2,1-2,3 (м, 4Н), 3,0-3,15 (м, 2Н), 3,3 (м, 2Н), 5,1 (м, 1Н), 6,12 (с, 2Н), 7,01 (д, 1), 7,1 (д, 1), 7,3 (д, 71Н), 7,53 (д, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 9,05 (уш.с, 1Н), 9,3 (уш.с, 1Н), 9,95 (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 417 і 419. 5-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілокси)-4-(6-хлор-2,3-метилендіоксі-аніліно)-7-фторхіназоліндигідрохл орид, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином:
Гідрид натрію (6095 дисперсія у мінеральному маслі; 0,55г) додавали порціями до розчину трет-бутил-4-гідроксипіперидин-і-карбоксилату (1,65г) у ДМФ (1Омл) і перемішували одержану суміш при температурі навколишнього середовища протягом 15 хвилин. Додавали 5,7-дифтор-3,4-дигідрохіназолін-4-он (1г) і перемішували суміш при температурі навколишнього середовища протягом ЗО хвилин. Суміш вливали у с воду (100мл) і для підкислення суміші до значення рН-5 при інтенсивному перемішуванні додавали крижану о оцтову кислоту. Одержану тверду речовину виділяли, промивали водою і діетиловим ефіром та сушили у вакуумі. Таким чином одержували 5-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілокси)-7-фтор-3,4-дигідрохіназолін-4-он (1,47); ЯМР-спектр: (СОСІ») 1,47 (с, 9Н), 1,94 (м, 4Н), 3,5-3,8 (м, 4Н), 4,7 (м, 1Н), 6,68 (м, 1Н), 7,0 (м, 1Н), 7,9 (с, 1Н), 10,55 (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 364. со
Суміш 5-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілокси)-7-фтор-3,4-дигідро-хіназолін-4-ону (0,15г), Фо трифенілфосфіну (0,216г), тетрахлориду вуглецю (0,12мл) і 1,2-дихлоретану (мл) перемішували та нагрівали до 7022 протягом 1 години. Суміш упарювали і очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі, (о) застосовуючи як оелюент суміш метиленхлориду і етилацетату (9:11). Таким чином одержували со 5-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілокси)-4-хлор-7-фторхіназолін (0,1г); ЯМР-спектр: (СОСІз) 1,48 (с, 9Н), 2,0 (м, 4Н), 3,5-3,7 (м, 4Н), 4,8 (м, 1Н), 6,8 (м, 1Н), 7,3 (м, 1Н), 8,9 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 382 і 384. в
Суміш одержаної таким чином речовини, б-хлор-2,3-метилендіоксіаніліну (0,049г), БМ розчину хлороводню в ізопропанолі (1 крапля) та ізопропанолу (мл) перемішували і нагрівали до 502 протягом 15 хвилин і потім до 802С протягом 45 хвилин. Осад виділяли, почергово промивали ізопропанолом, етилацетатом і діетиловим « ефіром, та сушили у вакуумі. Таким чином одержували -о 70 5-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілокси)-4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-фтор-хіназоліндигідрохлорид с (0,065г); ЯМР-спектр: (ДМСОЯв) 1,4 (с, 9Н), 1,8-2,0 (ш, 2Н), 2,0-2,15 (м, 2Н), 3,05 (уш.с, 2Н), 3,9 (д, :з» 2Н), 5,05 (м, 1Н), 6,11 (с, 2Н), 7,1 (д, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,2 (м, 7Н), 7,52 (д, 71Н), 8,7 (с, 1Н), 9,92 (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 517 і 519.
Приклад 32 й 2, й й й й й -1 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-5-піперидин-4-ілоксихіназолін-дигідрохлорид
Із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 31, проводили взаємодію і95) 5-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілокси)-4-(6-хлор-2,3-метил ен-діоксіаніліно)хіназоліндигідрохлориду со (0,14г) з хлороводнем з одержанням вказаної у заголовку сполуки (0,113г); ЯМР-спектр: (ДМСОа в) 2,15-2,34 (м, 4Н), 3,15 (м, 2Н), 3,3 (м, 2Н), 5,17 (м, 71Н), 6,17 (с, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 7,16 (д, 71Н), 7,58 (м, 1), со 8,06 (м, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 9,14 (уш.с, 1Н), 9,32 (уш.с, 1Н), 10,28 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 399 і 401. сю 5-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілокси)-4-(б-хлор-2,3-метилендіоксі-аніліно)хіназоліндигідрохлорид, що застосовується як вихідна речовина, одержували з застосуванням методик, аналогічних описаним у Прикладі 31 у тій його частині, яка стосується одержання вихідних речовин, наступним чином: 5Б Так, проводили взаємодію трет-бутил-4-гідроксипіперидин-і-карбоксилату (0,33Гг) з 5-фтор-3,4-дигідрохіназолін-4-оном (0,18г) з одержанням (Ф) 5-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілокси)-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (0,39г); ЯМР-спектр:. (СОСІз) 1,5 (с, ко ОН), 1,9-2,0 (м, 4Н), 3,52 (м, 2Н), 3,7 (м, 2Н), 4,72 (м, 71Н), 6,95 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 10,22 (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 346. во Проводили взаємодію 5-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілокси)-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (0,31г) з трифенілфосфіном і тетрахлоридом вуглецю з одержанням 5-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілокси)-4-хлорхіназоліну (0,156г); ЯМР-спектр: (СОСІз) 1,5 (с, 9Н), 1,9-2,1 (м, АН), 3,5-3,8 (м, 4Н), 4,8 (м, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 8,95 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 364 і 366; 65 і проводили взаємодію частини (0,124г) одержаної таким чином речовини і б-хлор-2,3-метилендіоксіаніліну (0,064г) з одержанням
5-(1-трет-бутокси-карбонілпіперидин-4-ілокси)-4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-хіназолін-дигідрохлориду (0,147); ЯМР-спектр: (ДМСОав) 1,4 (с, 9Н), 1,85-2,0 (м, 2Н), 2,1 (м, 2Н), 2,95-3,ж2 (м, 2Н), 3,92 (д, 2Н), 5,1 (м, 71Н), 6,15 (с, 2Н), 7,08 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,55 (д, 71Н), 7,6 (д, 1Н), 8,05 (м, 7Н), 8,86 (с, МН), 510,35 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 499 і 501.
Приклад 33 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-метокси-5-піперидин-4-ілокси-хіназолін
Суміш 5-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілокси)-4-(6б-хлор-2,3-метилен-діоксіаніліно)-7-метоксихіназоліндигідрохло 70 риду (2,39г), трифтороцтової кислоти (1Омл) і метиленхлориду (З5мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1,5 годин. Суміш упарювали та розподіляли залишок між етилацетатом і 1Тн водним розчином гідроксиду натрію. Органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і упарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і метанолу (19:1). Таким чином одержували вказану у заголовку 75 сполуку (1,44г); ЯМР-спектр:. (СОСІЗ) 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,15-2,3 (м, 2Н), 2,75-2,9 (м, 2Н), 3,1-3,2 (м, 2Н), 3,9 (с, ЗН), 4,65 (м, 1Н), 6,0 (с, 2Н), 646 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 429 і 431. 5-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілокси)-4-(6-хлор-2,3-метилендіоксі-аніліно)-7-метоксихшазоліндигідро хлорид, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином:
Ди-трет-бутилазодикарбоксилат (1,13г) додавали порціями до суміші 5-гідрокси-7-метокси-3-півалоїлоксиметил-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (г), трет-бутил-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату (0,788г), трифенілфосфіну (1,28г) і метиленхлориду (15мл), охолодженого до 1092С, що перемішується. Суміш залишали нагріватися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 1 години. Суміш упарювали та розчиняли залишок у метанолі (25мл). Ге
Додавали гідроксид натрію (0,2г) і перемішували суміш при температурі навколишнього середовища протягом 1 о години. Одержану суміш упарювали та очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду, етилацетату і метанолу (47:50:3). Таким чином одержували 5-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілокси)-7-метокси-3,4-дигідро-хіназолін-4-он (1,09г); ЯМР-спектр: (СОСІ») 1,5 (с, 9Н), 1,87-2,0 (м, 4Н), 3,48-3,6 (м, 2Н), 3,6-3,75 (м, 2Н), 3,9 (с, ЗН), 4,65 (м, 71), 6,5 (д, 1), (о 6,77 (д, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 10,7 (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 376. Фо
Із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 31 у тій його частині, яка стосується одержання вихідних речовин, проводили взаємодію Ме) 5-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілокси)-7-метокси-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (1г) з трифенілфосфіном і со тетрахлоридом вуглецю з одержанням 5-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілокси)-4-хлор-7-метоксихіназоліну (0,87); ЯМР-спектр: (СОСІв) 1,5 (с, 9Н), 1,9-2,1 (м, 4Н), 3,5-3,7 (м, 4Н), 3,96 (с, ЗН), 4,72 (м, 2Н), 6,6 Д /ЙЩ- (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 8,82 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 394 і 396.
Із застосуванням методики, аналогічної також описаній у Прикладі 31 у тій його частині, яка стосується одержання вихідних речовин, проводили взаємодію « 5-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілокси)-4-хлор-7-метоксихіназоліну (0,14г) і б-хлор-2,3-метилендіоксіаніліну (0,064г) з одержанням не) с 5-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-ілокси)-4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-метоксихіназоліндигідрохлор з» иду (0,17г); ЯМР-спектр: (ДМСОдь) 1,42 (с, 9Н), 1,8-2,0 (м, 2Н), 2,0-2,15 (м, 2Н), 3,0-3,2 (м, 2Н), 3,85-3,95 (м, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 5,1 (м, 71Н), 6,96 (д, 71Н), 7,05 (д, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,15 (д, тн), 8,78 (с, 1Н), 10,1 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 529 і 531. 35 Приклад 34 ї 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-гідрокси-5-піперидин-4-ілокси-хіназолін (95) Суміш 7-бензилокси-5-|М-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси1-4-(б-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)хіназоліндигідр ї-о охлориду (2,3г) і трифтороцтової кислоти (28мл) перемішували та нагрівали до 802 протягом 6 годин. Суміш (Се) 20 упарювали, розчиняли залишок у воді і підлуговували розчин до значення рН-10 шляхом додавання ін водного сю» розчину гідроксиду натрію. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години.
Тверду речовину виділяли, промивали водою та сушили у вакуумі. Таким чином одержували вказану у заголовку сполуку (1,1г); ЯМР-спектр: (ДМСОав) 1,6-1,8 (м, 2Н), 2,0-2,15 (м, 2Н), 2,65-2,75 (м, 2Н), 2,9-3,05 (м, 2Н), 4,8 (м, 1Н), 6,1 (с, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 6,7 (с, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 9,2 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 415 і 417.
ГФ) Приклад 35
ГФ 5-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси1|-4-(б-хлор-2,3-метилен-діоксіаніліно)-7-гідроксихіназолін
Суміш 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-гідрокси-5-пшеридин-4-ілокси-хіназоліну (1,43, во ди-трет-бутилдикарбонату (0,737г) і ДМФ (14мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Суміш упарювали та розподіляли залишок між етилацетатом і водою. Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і упарювали. Очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і метанолу (24:11). Таким чином одержували вказану у заголовку сполуку (1,2г); ЯМР-спектр: (СОСІв) 1,5 (с, 9Н), 1,7-1,9 в (м, 2), 2,0-2,15 (м, 2Н), 3,0-3,15 (м, 2Н), 3,8-3,95 (м, 2Н), 4,6 (м, 1Н), 6,02 (с, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 6,98 (м, 2Н), 8,4 (с, 1Н), 9,4 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 515 і 517.
Приклад 36 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-5-піперидин-4-ілокси-7-(2,2,2-трифторетокси)хіназолін
Суміш 5-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси1|-4-(б-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-гідроксихіназоліну (0,15г), 2,2,2-трифторетил-4-толуол-сульфонату (0,089г), карбонату калію (0,1г) і ДМФ (Змл) перемішували та нагрівали до 9597 протягом 24 годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розподіляли між етилацетатом і водою. Органічний шар промивали їн водним розчином гідроксиду натрію і насиченим сольовим розчином, та сушили над сульфатом магнію. Органічний розчин фільтрували та додавали 70 бн розчин хлороводню у діетиловому ефірі (2мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Суміш упарювали. Залишок розчиняли у метиленхлориді (Змл) і додавали насичений метанольний розчин аміаку (1Імл). Суміш фільтрували та упарювали фільтрат. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і насиченого метанольного розчину аміаку (19:1). Таким чином одержували вказану у заголовку сполуку (0,061г); ЯМР-спектр: 75 (СОСІз) 1,85-2,0 (м, 2Н), 2,3 (м, 2Н), 2,8-2,95 (м, 2Н), 3,1-3,3 (м, 2Н), 4,5 (м, 2Н), 4,72 (м, 1Н), 6,08 (с, 2Н), 6,6 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 7,0 (д, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 497 і 499.
Приклад 37 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназолін 4-гідрокси-1-метилпіперидин (0,049г) додавали до суспензії гідриду натрію (6095 дисперсія у мінеральному маслі, 0,043г), що перемішується, у ДМФ (2мл) і перемішували суміш при температурі навколишнього середовища протягом 5 хвилин. Дигідрохлорид 4-(б-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-5-фторхіназоліну обробляли насиченим метанольним розчином аміаку з одержанням вільної основи (0,1г), яку додавали до вищезазначеного розчину натрієвої солі 4-гідрокси-1-метилпіперидину. Одержану суміш перемішували і нагрівали до 502С протягом ЗО хвилин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розподіляли між Ге етилацетатом і водою. Органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над о сульфатом магнію та упарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш етилацетату, метиленхлориду і насиченого метанольного розчину аміаку (25:24:11). Таким чином одержували 4-(6б-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназолін (0,054г); ЯМР-спектр: (СОСІ5) 1,95-2,1 (м, 2Н), 2,1-225 (м, 2Н), 2,3 (с, ЗН), 2,3-24 (м, 2Н), 2,7 (ушс, « 2Н), 4,65 (м, 1Н), 6,01 (с, 2Н), 6,7 (д, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,6 (м, 1Н), 8,56 (с, б» 1Н), 9,5 (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 413 і 415. 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-5-фторхіназоліндигідрохлорид, що застосовується як вихідна речовина, б» одержували наступним чином з застосуванням методик, аналогічних описаним у Прикладі 31 у тій його частині, со яка стосується одержання вихідних речовин: 3 Так, проводили взаємодію 5-фтор-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (2г) з трифені л фосфіном і тетрахлоридом ї- вуглецю з одержанням 5-фтор-4-хлор-хіназоліну (1,34г); ЯМР-спектр:. (СОСІ 3) 7,4-7,5 (м, 1Н), 7,9-8,0 (м, 2Н), 9,1 (с, 71Н) і проводили взаємодію частини (0,4г) одержаної таким чином речовини з б-хлор-2,3-метилендіоксіаніліном (0,413г) Кк! одержанням « 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-5-фторхіназоліндигідрохлориду (0,73г); ЯМР-спектр: (ДМСОйдь) 6,18 (с, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 7,7 (м, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 8,12 (м, 1Н), 8,87 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 318 і 320. в с Приклад 38 "з 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-ізопропокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназолін " Триацетоксиборгідрат натрію (0,087г) додавали порціями до суміші 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-ізопропокси-5-піперидин-4-ілоксихіназоліну (0,125г), водного розчину формальдегіду (1Зн, 0,042мл), оцтової кислоти (0,019мл), метиленхлориду (мл) і метанолу (2мл), що - перемішується, та нагрівали одержану суміш зі зворотним холодильником протягом З хвилин. Суміш упарювали і
Га розподіляли залишок між етилацетатом і їн водним розчином гідроксиду натрію. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію та упарювали з одержанням вказаної у заголовку ісе) сполуки (0,11г); ЯМР-спектр: (СОСІ) 1,42 (д, 6Н), 1,95-2,1 (м, 2Н), 2,15-2,25 (м, 2Н), 2,3 (с, ЗН), 2,3-24
Ге) 20 (м, 2Н), 2,7-2,8 (м, 2Н), 4,6 (ш, 1), 4,72 (м, 1Н), 6,05 (с, 2Н), 6,5 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 9,3 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН"471 і 473. с» Приклад 39 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-5-піперидин-4-ілметоксихшазолін-дигідрохлорид
Із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 37, проводили взаємодію 25 М-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілметанолу з 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-5-фторхіназоліном
ГФ) (0,1г). Одержаний таким чином продукт розчиняли в 2М розчині хлороводню у діетиловому ефірі (2Омл) та кю перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Суміш упарювали і розтирали залишок у присутності діетилового ефіру. Одержану таким чином тверду речовину промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі. Таким чином одержували вказану у заголовку сполуку (0,121г); ЯМР-спектр: 60 (ДМСОйЯв) 1,5-1,6 (м, 2Н), 1,9-2,0 (м, 2Н), 2,3-2,4 (м, 1), 2,8-2,9 (м, 2Н), 3,3 (д, 2Н), 4,42 (д, 2Н), 6,15 (с, 2Н), 7,07 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 8,06 (м, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 10,57 (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МЕН" 413 і 415.
Приклад 40 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-5-(М-метилпіперидин-4-іл-метокси)хіназоліндигідрохлорид бо Із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 38, проводили взаємодію
4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-5-піперидин-4-ілметоксихіназоліну (одержаного з дигідрохлориду шляхом розтирання у присутності насиченого метанольного розчину аміаку) з водним розчином формальдегіду і триацетоксиборгідриду натрію. Одержаний у вигляді вільної основи продукт реакції розтирали у присутності 2М
Возчину хлороводню у діетиловому ефірі. Одержаний осад виділяли, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі. Таким чином одержували вказану у заголовку сполуку, частину якої перетворювали у вільну основу шляхом розтирання у присутності насиченого метанольного розчину аміаку. Для вільної основи одержані наступні дані: ЯМР-спектр:. (СОСІз) 1,35-1,55 (м, 2Н), 1,9-2,1 (м, 5Н), 2,3 (с, ЗН), 2,9 (д, 2Н), 4,12 (д, 2Н), 6,04 (с, 2Н), 6,75 (д, 71Н), 6,9 (д, 1), 6,98 (д, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,64 (м, 71Н), 8,62 (с, 1Н), 9,38 70. (с, 1Н); Мас-спектр: МЕН" 427 і 429.
Приклад 41 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-(З-піперидинопропокси)-5-тетра-гідропіран-4-ілоксихіназолін
Суміш 7-(3-бромпропокси)-4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-5-тетрагідро-піран-4-ілоксихіназоліну (0,536г), піперидину (0,12мл), карбонату калію (0,4г) і ДМФ (2мл) перемішували при температурі навколишнього 75 середовища протягом 16 годин. Суміш упарювали та розтирали залишок у присутності метиленхлориду. Суміш фільтрували і очищали фільтрат методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент спочатку суміш етилацетату і метиленхлориду (1:11), а потім суміш етилацетату, метиленхлориду і насиченого метанольного розчину аміаку (10:9:1). Таким чином одержували вказану у заголовку сполуку (0,53г); ЯМР-спектр: (СОСІз) 1,4-1,5 (м, 2Н), 1,55-1,7 (м, 4Н), 1,9-2,1 (м, 4Н), 2,2-2,3 (м, 2Н), 24 (м, 4Н), 2,5 (м, 2Н), 3,6-3,7 (м, 2Н), 4,0-4,1 (м, 2Н), 4,15 (м, 2Н), 4,8 (м, 1Н), 6,08 (с, 2Н), 6,52 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,0 (д, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 541 і 543. 7-(3-бромпропокси)-4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином:
Ди-трет-бутилазодикарбоксилат (1,66г) додавали до суміші сем 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-гідрокси-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназоліну (1,5Гг), о
З-бромпропан-1-олу (0,4Омл), трифенілфосфіну (1,9г) і метиленхлориду (20мл), що перемішується, та перемішували суміш при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Додавали другу порцію (1,66г) ди-трет-бутилазодикарбоксилату і перемішували суміш при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Суміш фільтрували та очищали фільтрат методом колонкової хроматографії на силікагелі, со застосовуючи як елюент спочатку суміш етилацетату і метиленхлориду (1:11), а потім суміш етилацетату, метиленхлориду і метанолу (25:24:11). Одержану таким чином речовину розтирали у присутності діетилового Ф ефіру. Одержану тверду речовину виділяли, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі з одержанням (о) необхідної вихідної речовини (0,536Г).
Приклад 42 о
Із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 41, проводили взаємодію відповідного - галогеналкоксизаміщеного хіназоліну з відповідним аміном з одержанням сполуки, описаної у Таблиці МІ.
Таблиця МІЇ то Дер-іт, « 1 ДА З с (ве Є ;» -І
ПРИМІТКА
Мн 1) Як амін застосовували 4-гідроксипіперидин. Для продукту одержані наступні дані: ЯМР-спектр: (СОСІ з) се 1,5-1,7 (м, 2Н), 1,85-2,05 (м, 6Н), 2,05-2,25 (м, 4Н), 2,5 (м, 2Н), 2,8 (м, 2Н), 3,55-3,65 (м, 2Н), 3,6 (м, 1Н), 3,95-4,05 (м, 2Н), 4,12 (м, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6,05 (с, 2Н), 6,5 (с, 1Н), 6,7 (д, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 6,95 і (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,25 (с, 1Н); Мас-спектр. МАН" 557 і 559.
Фе» Приклад 43 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-піперидин-4-ілметокси-5-тетра-гідропіран-4-ілоксихіназолін
Суміш 7-(М-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілметокси1|-4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-5-тетрагідропіран-4-ілок о сихіназоліну (0,25г), трифтор-оцтової кислоти (1мл) і метиленхлориду (Імл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1,5 годин. Суміш упарювали та очищали залишок методом колонкової іме) хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і насиченого метанольного розчину аміаку (93:7). Одержану таким чином речовину розподіляли між етилацетатом і водним розчином гідроксиду бо натрію. Органічний шар сушили над сульфатом магнію та упарювали. Таким чином одержували вказану у заголовку сполуку (0,07г); ЯМР-спектр:. (СОСІз і 020) 1,5-1,7 (м, 2Н), 1,9-2,1 (м, 4Н), 2,2-2,3 (м, 2Н), 2,8 (м, 2Н), 3,32 (д, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,9-4,1 (м, ЗН), 4,8 (м, 71Н), 6,08 (с, 2Н), 6,52 (уш.с, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 6,8 (с, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 513 і 515.
Приклад 44 б5 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-(М-метилпіперидин-4-іл-метокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін
Суміш
7-ІМ-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-ілметокси1|-4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-5-тетрагідропіран-4-ілок сихіназоліну (0,25г), концентрованого водного розчину формальдегіду (3795, О,5мл) і мурашиної кислоти (5мл) перемішували та нагрівали до 100922 протягом 2 годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і упарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і насиченого метанольного розчину аміаку (24:11). Одержану таким чином речовину розподіляли між етилацетатом і водним розчином гідроксиду натрію. Органічний шар сушили над сульфатом магнію та упарювали. Таким чином одержували вказану у заголовку сполуку (0,1г); ЯМР-спектр: (СОСІз) 1,4-1,6 (м, 2Н), 1,75-1,9 (м, ЗН), 1,9-2,1 (м, 4Н), 2,2-2,3 (м, 2Н), 2,29 (с, ЗН), 2,9 (д, 2Н), 7/0 3,6-3,7 (м, 2Н), 3,95 (д, 2Н), 4,0-4,1 (м, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 6,05 (с, 2Н), 6,5 (д, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н); Мас-спектр: МГ 527 і 529.
Приклад 45 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-(2К)-2,3-епоксипропокси|-5-тетра-гідропіран-4-ілоксихіназолін
Фторид цезію (0,46бг) і (2К)-(-)-гліцидилтозилат (0,275г) почергово додавали до розчину 75 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-фтор-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназоліну (0,416г) у дмМФ (бмл), реакційну суміш перемішували і нагрівали до 602С протягом 2 годин і до 702С протягом додаткових 1,5 годин.
Суміш упарювали та розподіляли залишок між етилацетатом і насиченим водним розчином бікарбонату натрію.
Органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію та упарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш 2о метиленхлориду і метанолу (49:11). Таким чином одержували вказану у заголовку сполуку (0,36г); ЯМР-спектр: (СОСІз) 1,9-2,1 (м, 2Н), 2,2-2,3 (м, 2Н), 2,8 (м, 71Н), 2,98 (м, 71Н), 3,42 (м, 1Н), 3,6-3,7 (м, 2Н), 3,95-4,1 (м, ЗН), 4,45 (м, 1Н), 4,8 (м, 1Н), 6,02 (с, 2Н), 6,59 (м, 12Н), 6,72 (д, 1Н), 6,81 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 472 і 474.
Приклад 46 см 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-(3-(4-ціанометилпіперазин-1-іл)упропокси|-5-тетрагідропіран-4-ілоксих (5) іназолін
Суміш 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-(З-піперазин-1-ілпропокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназоліну (1,ЗГг), 2-хлорацетонітрилу (0,167мл), йодиду натрію (0,036г), карбонату калію (0,331г) ії ДМФ (15мл) перемішували при «со температурі навколишнього середовища протягом 5 годин. Суміш упарювали та розподіляли залишок між б» етилацетатом і водою. Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і упарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи якелюент -Ф) суміш етилацетату, метиленхлориду і метанолу (10:9:1). Таким чином одержували вказану у заголовку сполуку с (0,697); ЯМР-спектр: (СОСІз) 1,85-2,0 (м, 4Н), 2,1 (м, 2Н), 2,4-2,5 (м, 6Н), 2,5-2,6 (м, 4Н), 3,42 (с, 2Н), 3,5-3,6 (м, 2Н), 3,9-4,0 (м, 2Н), 4,0-4,1 (м, 2Н), 4,7 (м, 1Н), 6,0 (с, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 6,65 (д, 71Н), 6,78 їїх- (д, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 9,2 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 581 і 583.
Приклад 47 4-(6-хлорбензофуран-7-іламіно)-7-(2-піролідин-1-ілетокси)-5-цикло-пентилоксихіназоліндигідрохлорид «
Гексаметилдисилазан натрію (1М розчин у ТГФ; 0,55мл) додавали до розчину 7-аміно-б6-хлорбензофурану (0,093г) у ДМФ (Змл), охолодженому до 102С, і перемішували суміш при 1097 протягом 5 хвилин. Додавали т с розчин 4-хлор-5-циклопентилокси-7-(2-піролідин-1-ілетокси)хіназоліну (0,1г) у ДМФ (мл) та перемішували суміш "» при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Суміш розподіляли між етилацетатом і водою. " Органічний шар упарювали та очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і метанолу (49:1). Одержану таким чином речовину розчиняли у діетиловому ефірі і додавали ЄМ розчин хлороводню в ізопропанолі (0,1мл). Суміш перемішували протягом 5 хвилин і потім - упарювали. Таким чином одержували вказану у заголовку сполуку у вигляді дигідрохлориду (0,095г), частину оо якого перетворювали у вільну основу з застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 3. Для вільної основи одержані наступні характеристичні дані: ЯМР-спектр: (СОСІз) 1,55-1,75 (м, 4Н), 1,75-1,95 (м, 4Н), ік 2,08 (м, 2Н), 2,6-2,75 (м, 4Н), 3,0 (м, 2Н), 4,25 (м, 2Н), 5,05 (м, 71Н), 6,6 (д, 1Н), 6,8 (д, 7Н), 6,85 (д,
Те) 20 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 9,5 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 493 і 495. 7-аміно-6-хлор-бензофуран, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином: с» Гідрид натрію (6095 дисперсія у мінеральному маслі; 4,6бг) додавали до розчину б-хлорантранілової кислоти (18г), що перемішується, у ДМФ (100мл) та перемішували суміш при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин. Додавали етилиодид (1Омл) і перемішували реакційну суміш при температурі 29 навколишнього середовища протягом 2 діб. Розчинник випарювали і розподіляли залишок між етилацетатом і
ГФ) водою. Органічну фазу почергово промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію та упарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як о елюент суміш петролейного ефіру (т.кипіння 60-80 22) і етилацету (4:11). Таким чином одержували етил-б-хлорантранілат (15,8г) у вигляді олії; ЯМР-спектр: (ДМСОа 5) 1,3 (т, ЗН), 4,3 (кв., 2Н), 5,7 (уш.с, 60 2н), 6,6 (д, 1Н), 6,7 (д, 1Н), 7,1 (т, 1Н).
Розчин нітриту натрію (4,5г) у воді (10О0мл) додавали по краплях протягом 5 хвилин до суспензії етил-6-хлорантранілату (12,7г), що перемішується, у суміші концентрованої сірчаної кислоти (27,9мл), води (Звмл) і льоду (76г). Реакційну суміш додатково перемішували при 02С протягом 20 хвилин і потім нагрівали до 12022 протягом 1 години. Одержану суміш вливали у суміш льоду і води та екстрагували продукт діетиловим б5 ефіром. Органічну фазу почергово промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію та упарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш петролейного ефіру (т.кипіння 60-80 С) і метиленхлориду (4:11). Таким чином одержували етил-б-хлор-2-гідроксибензоат (9,8г); ЯМР-спектр: (ДМСОайв) 1,3 (т, ЗН), 4,3 (кв., 2Н), 6,9 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 10,45 (уш.с, 1Н).
Алілбромід (5,5мл) додавали до суміші етил-6б-хлор-2-гідроксибензоату (9,6г), 1,5,7-триазабіцикло-І4,4,0|дец-5-ену (10,4г) і ацетонітрилу (250мл), що перемішується, та перемішували реакційну суміш при температурі навколишнього середовища протягом 20 годин. Суміш упарювали і очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш петролейного ефіру 70 (т.кипіння 60-802С) і діетилового ефіру (17:3). Таким чином одержували етил-2-алілокси-б-хлорбензоат (10,Г);
ЯМР-спектр: (ДМСОйв) 1,3 (т, ЗН), 4,35 (кв., 2Н), 4,65 (д, 2Н), 5,25 (д, 1Н), 54 (д, 1Н), 6,0 (м, 1), 7,15 (м, 2Н), 7,45 (т, 1Н).
Одержану таким чином речовину нагрівали до 2302 протягом 1 години. Продукт реакції охолоджували до температури навколишнього середовища та очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі, 75 застосовуючи як елюент суміш петролейного ефіру (т.кипіння 60-80 С) і метиленхлориду (4:1). Таким чином одержували етил-3З-аліл-б6-хлор-2-гідроксибензоат (7,3г); ЯМР-спектр: (ДМСОйв) 1,3 (т, ЗН), 3,3 (м, 2Н), 4,35 (кв., 2Н), 5,05 (м, 2Н), 5,95 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 9,7 (уш.с, 1Н).
Одержану таким чином речовину розчиняли у метанолі та охолоджували до -782С. Озон барботували через розчин протягом 30 хвилин. Додавали диметилсульфід (5,4мл) і залишали реакційну суміш нагріватися до температури навколишнього середовища. Суміш упарювали та розподіляли залишок між діетиловим ефіром і водою. Органічну фазу почергово промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію та упарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент спочатку суміш петролейного ефіру (т.кипіння 60-80 22) і метиленхлориду (1:11), а потім суміш метиленхлориду і діетилового ефіру (9:1). Таким чином одержували СМ 2-(А-хлор-3-етоксикарбоніл-2-гідрокси-феніл)ацетальдегід, який зразу ж суспендували у 8595 фосфорній кислоті ге) (18мл) і нагрівали суміш до 1009 протягом 1 години. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розподіляли між діетиловим ефіром і водою. Органічну фазу почергово промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію та упарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш петролейного ефіру (т.кипіння 60-80 С) і, | метиленхлориду (1:11). Таким чином одержували етил-б-хлорбензофуран-7-карбоксилат (5,9г); ЯМР-спектр: Ф) (ДМСОа в) 1,35 (т, ЗН), 4,45 (кв., 2Н), 7,10 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н).
Суміш одержаної таким чином речовини, 3595 водного розчину гідроксиду калію (12,7мл) і метанолу (20мл) о перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 години. Метанол випарювали, залишок со розбавляли водою і підкисляли до значення рН-1 шляхом додавання бн водного розчину соляної кислоти. 3о Одержаний осад виділяли, промивали водою і сушили у вакуумі над пентоксидом фосфору з одержанням в б-хлорбензофуран-7-карбонової кислоти (4,6г); ЯМР-спектр: (ДМСОЯв) 7,05 (д, 1Н), 7,4 (д, 71Н), 7,75 (д, 1Н), 8,1 (Д, 1Н).
Суміш частини (1г) одержаної таким чином речовини, дифеніл-фосфорилазиду (2,2мл), триетиламіну (1 4мл) і « трет-бутанолу (2,7мл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Суміш З залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища, вливали у воду і екстрагували с етилацетатом. Органічну фазу почергово промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над
Із» сульфатом магнію та упарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на оксиді алюмінію, застосовуючи як елюент суміш розчинників з полярністю, що збільшується, починаючи з сумішей петролейного ефіру і метиленхлориду і закінчуючи сумішшю метиленхлориду і етилацетату (4:11). Таким чином одержували суміш 7-аміно-6-хлорбензофурану і трет-бутил-6-хлорбензофуран-7-карбамату. Розчин одержаної таким чином і суміші у метиленхлориді (15мл) охолоджували до 092 і додавали трифтороцтову кислоту (1,2мл). Одержану (4) суміш перемішували протягом 1 години. Суміш упарювали та розподіляли залишок між етилацетатом і насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію та упарювали. ї-о Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш петролейного (Се) 50 ефіру (т.кипіння 60-802С) і метиленхлориду (3:1). Таким чином одержували 7-аміно-б6-хлор-бензофуран (0,376Гг); «со ЯМР-спектр: (ДМСОав) 5,5 (уш.с, 2Н), 6,85 (м, 2Н), 7,1 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н); Мас-спектр: МАН" 167.
Приклад 48 4-(3-хлорбензофуран-7-іламіно)-7-(2-піролідин-1-ілетокси)-5-цикло-пентилоксихіназоліндигідрохлорид
Із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 47, проводили взаємодію 4-хлор-5-циклопентилокси-7-(2-піролідин-1-ілетокси)хіназоліну (0,1г) з 7-аміно-З-хлорбензофураном (0,051г) з (Ф) одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді дигідрохлориду (0,074г), частину якого перетворювали у
ГІ вільну основу з застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 3. Для вільної основи одержані наступні характеристичні дані: ЯМР-спектр:. (СОСІ5) 1,7-1,8 (м, 2Н), 1,8-2,0 (м, 6Н), 2,1-2,3 (м, 4Н), 2,7 во (Ьг 58, 4Н), 3,02 (м, 2Н), 4,3 (т, 2Н), 5,08 (м, 71), 6,61 (д, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 7,3-7,45 (м, 2Н), 7,65 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,76 (д, 1Н), 10,3 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 493 і 495.
Приклад 49 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-5-(4-метилпіперазин-1-іл)-7-(2-піролідин-1-іл-етокси)хіназолінтригідрохлорид
Із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 5, проводили взаємодію 65 4-хлор-5-(4-метилпіперазин-1-іл)-7-(2-піролідин-1-ілетокси)хіназоліну (0,11г) з 2-хлор-5-метоксіанілінгідрохлоридом (0,064г) у присутності ЄМ розчину хлороводню в ізопропанолі (0,05мл) з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді тригідрохлориду (0,092г), частину якого перетворювали у вільну основу з застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 3. Для вільної основи одержані наступні характеристичні дані: ЯМР-спектр: (СОСІз) 1,8-1,9 (м, 4Н), 2,32 (с, ЗН), 248 (м, 2Н), 2,65 (уш.с, 4Н), 2,82 (д, 2Н), 2,98 (м, 4Н), 3,2 (д, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 4,25 (м, 2Н), 6,65 (ш, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 7,3 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 8,52 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 497 і 499. 4-хлор-5-(4-метилпіперазин-1-іл)-7-(2-піролідин-1-ілетокси)хіназолін, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином:
Суміш 5,7-дифтор-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (0,091г), 1-метилпіперазину (0,1г) їі ДМФ (2мл) перемішували 70 та нагрівали до 10092 протягом 1 години. Суміш упарювали і очищали залишок методом колонкової хроматографії, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і насиченого метанольного розчину аміаку (97:3).
Таким чином одержували 7-фтор-5-(4-метилпіперазин-1-іл)-3,4-дигідрохіназолін-4-он (0,09г); ЯМР-спектр: (СОСІа) 2,42 (с, ЗН), 2,72 (уш.с, АН), 3,2 (уш.с, 4Н), 6,72 (м, 1Н), 7,0 (м, 1Н), 8,0 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 263.
Гідрид натрію (6095 дисперсія у мінеральному маслі; 0,96бг) додавали до розчину 15. 1-(2-гідроксіетил)піролідину (1,4мл), що перемішується, у ДМФ (20мл) та перемішували суміш при температурі навколишнього середовища протягом 10 хвилин. Додавали 7-фтор-5-(4-метилпіперазин-1-іл)-3,4-дигідрохіназолін-4-он (0,09г), суміш перемішували і нагрівали до 10092С протягом З годин. Одержану суміш упарювали і до залишку почергово додавали оцтову кислоту (1,4мл) і метиленхлорид. Суміш фільтрували, вливали фільтрат у наповнену силікагелем колонку та елюювали сумішшю метиленхлориду і насиченого метанольного розчину аміаку (19:1). Одержану таким чином речовину розтирали у присутності пентану, виділяли, промивали пентаном і сушили у вакуумі Таким чином одержували 5-(4-метилпіперазин-1-іл)-7-(2-піролідин-1-ілетокси)-3,4-дигідро-хіназолін-4-он (0,74г); ЯМР-спектр: (СОСІ») 1,7-1,9 (м, 4Н), 2,4 (с, ЗН), 2,6-2,8 (м, 8Н), 2,92 (т, 2Н), 3,15 (уш.с, 4Н), 4,2 (т, 2Н), 6,6 (д, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 7,92 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 358. с
Суміш частини (0,65г) одержаної таким чином речовини, фосфорилхлориду (0,252мл), дііззопропілетиламіну Ге) (0,94мл) і 1,2-дихлоретану (ЗОмл) перемішували та нагрівали до 809 протягом 2 годин. Суміш упарювали і очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і насиченого метанольного розчину аміаку (24:11). Таким чином одержували 4-хлор-5-(4-метилпіперазин-1-іл)-7-(2-піролідин-1-ілетокси)хіназолін (0,23г); ЯМР-спектр: (СОСІ5) 1,9-2,1 (уш.с, о 4Н), 2,5 (с, ЗН), 2,65 (м, 2Н), 2,85-3,1 (м, ТОН), 3,32 (д, 2Н), 4,4 (уш.с, 2Н), 6,85 (д, 1Н), 7,05 (д, 1), 0 8,8 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 376.
Приклад 50 б 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-5-(--М-метилпіперидин-4-ілокси)-7-(2,2,2-трифторетокси)хіназолін со
Суміш 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-гідрокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназоліну (0,15, 2,2,2-трифторетил-4-толуолсульфонату (0,071г), карбонату калію (0,08г) ії ДМФ (2мл) перемішували та нагрівали - до 952 протягом 24 годин. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розподіляли між етилацетатом і водою. Органічний розчин промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію та упарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі, « 20 застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду, етилацетату і метанолу (45:46:4). Таким чином одержували з вказану у заголовку сполуку (0,058г); ЯМР-спектр: (СОСІ) 1,95-2,1 (м, 2Н), 2,1-2,3 (м, 2Н), 2,32 (с, ЗН), с 2,3-2,45 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 4,48 (м, 2Н), 4,64 (м, 1Н), 6,05 (с, 2Н), 6,6 (д, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 6,78 (д, з 1Н), 6,97 (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 511 і 513. 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-гідрокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназолін, що застосовується
ЯК вихідна речовина, одержували наступним чином: -1 Розчин ди-трет-бутилазодикарбоксилату (5,44г) у метиленхлориді (2О0мл) додавали по краплях до суміші 7-бензилокси-5-гідрокси-3-півалоїлоксиметил-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (бг), 4-гідрокси-М-метилпіперидину о (2,17г), трифеніл-фосфіну (6,17г) і метиленхлориду (100мл), охолодженого до 02С, що перемішується. Одержану со суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Суміш упарювали та 5р бчищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі застосовуючи як елюент суміш ік метиленхлориду, етилацетату і насиченого метанольного розчину аміаку (10:9:1). Одержану таким чином 4) речовину розчиняли у насиченому метанольному розчині аміаку (240мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Суміш упарювали та розтирали залишок у присутності діетилового ефіру. Одержану тверду речовину виділяли, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі. дв Таким чином одержували 7-бензилокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)-3,4-дигідрохіназолін-4-он /(3,68Гг);
ЯМР-спектр:. (СОСІ5) 2,0 (м, 4Н), 2,3 (с, ЗН), 2,35 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 4,5 (м, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 6,6 іФ) (д, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 7,3-7,5 (м, 5Н), 7,92 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 366. ко Суміш одержаної таким чином речовини, трифенілфосфіну (8,65г), тетрахлориду вуглецю (1Омл) і 1,2-дихлоретану (10О0мл) перемішували та нагрівали до 702 протягом 2 годин. Суміш упарювали, розчиняли 60 одержаний таким чином 7-бензилокси-4-хлор-5-«"М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназолін в ізопропанолі (2мл), і почергово додавали б-хлор-2,3-метилендіоксіанілін (1,9г) і 5М розчин хлороводню в ізопропанолі (2,1мл).
Одержану суміш перемішували при 502С протягом 20 хвилин і при 802 протягом 30 хвилин. Суміш упарювали, суспендували залишок в етилацетаті і перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища. Одержану тверду речовину виділяли, промивали етилацетатом і діетиловим ефіром. Тверду 65 речовину розчиняли у суміші метиленхлориду і насиченого метанольного розчину аміаку (19:1) та перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 хвилин. Суміш фільтрували, упарювали фільтрат і очищали залишок методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш етилацетату, метиленхлориду і метанолу (50:47:3). Таким чином одержували 7-бензилокси-4-хлор-5-СМ-метилпіперидин-4-ілокси)хіназолін (4,2г); ЯМР-спектр: (СОСІ») 2,0-2,1 (м, 2Н), 22 8 (м, 2Н), 2,3 (с, ЗН), 2,25-2,35 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 4,6 (м, 1Н), 52 (с, 2Н), 61 (с, 2Н), 6,6 (с, тн), 6,75 (д, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,0 (д, 1Н), 7,32-7,52 (м, 5Н), 8,52 (с, 1Н), 9,3 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 519 і 521.
Суміш частини (1,5г) одержаної таким чином речовини і трифтороцтової кислоти (15мл) перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом б годин. Суміш упарювали, розчиняли залишок у воді і підлуговували до значення рН-З шляхом додавання твердого бікарбонату натрію. Суміш екстрагували 70 етилацетатом і промивали органічний шар насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію та упарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш етилацетату, метиленхлориду і метанолу (10:9:2). Таким чином одержували 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно) 7-гідрокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназолін (0,6г); ЯМР-спектр: (СОСІз) 1,9-2,05 (м, 2Н), 2,05-2,15 (м, 2Н), 2,2-2,3 (м, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 2,7 (м, 2Н), 4,5 (уш.с, 1Н), 75 6,05 (с, 2Н), 6,5 (д, 1Н), 6,7 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н); Мас-спектр МАН" 429 і 431.
Приклад 51 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-етокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназолін
Розчин ди-трет-бутилазодикарбоксилату (0,26г) у метиленхлориді (їмл) додавали по краплях до суміші 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-гідрокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназоліну (0,12г), етанолу (0,019г), трифеніл-фосфіну (0,15г) і метиленхлориду (2мл), що перемішується, та перемішували одержану суміш при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Додавали 2М розчин хлороводню у діетиловому ефірі (Змл) і перемішували суміш при температурі навколишнього середовища протягом 1,5 годин. Додавали діетиловий ефір (мл), осад виділяли та сушили у вакуумі. Одержану таким чином тверду речовину розчиняли у суміші метиленхлориду і насиченого метанольного розчину аміаку (9:1). Суміш фільтрували та упарювали С фільтрат. Залишок розтирали у присутності пентану, одержану тверду речовину виділяли і сушили у вакуумі. о
Таким чином одержували вказану у заголовку сполуку (0,092г); ЯМР-спектр: (СОСІв) 1,5 (т, ЗН), 1,95-2,1 (м, 2Н), 2,15-2,5 (м, 2Н), 2,3 (с, ЗН), 2,3-2,4 (м, 2Н), 2,7 (уш.с, 2Н), 4,15 (м, 2Н), 4,6 (м, 1Н), 6,05 (с, 2Н), 6,5 (д, 1Н), 6,7 (д, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,25 (уш.с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 457 і 459.
Приклад 52 со 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-(2-фторетокси)-5-(М-метил-піперидин-4-ілокси)хіназолін Фо
Із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 51, проводили взаємодію 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-гідрокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназоліну з 2-фторетанолом з Ф одержанням вказаної у заголовку сполуки; ЯМР-спектр:. (СОСІ 3) 2,0-2,1 (м, 2Н), 2,15-2,3 (м, 2Н), 2,35 (с, со
ЗН), 2,3-2,4 (м, 2Н), 2,8 (уш.с, 2Н), 4,32 (м, 1Н), 4,4 (м, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,8 (м, 1Н), 4,9 (м, 1Н), 6,05 39 (с, 2Н), 6,6 (с, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 7,0 (д, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,3 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 475 і 477. -
Приклад 53 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-ізобутокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназолін
Із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 51, проводили взаємодію « 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-гідрокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназоліну з ізобутанолом з одержанням вказаної у заголовку сполуки; ЯМР-спектр: (СОСІ 3) 1,05 (д, 6Н), 1,95- 2,05 (м, 2Н), 2,08-2,28 о) с (м, ЗН), 2,3 (с, ЗН), 2,3-2,4 (м, 2Н), 2,7 (уш.с, 2Н), 3,82 (д, 2Н), 4,6 (м, 1Н), 6,03 (с, 2Н), 6,5 (с, 1Н),
Із» 6,7 (д, 1Н), 6,8 (с, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 9,25 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 485 і 487.
Приклад 54 4-(2,3-метилендіоксіаніліно)-5-(4-метилпіперазин-1-іл)-7-(2-піролідин-1-ілетокси)хіназолінтригідрохлорид
Із застосуванням методики, аналогічної описаній у Прикладі 5, проводили взаємодію і 4-хлор-5-(4-метилпіперазин-1-іл)-7-(2-піролідин-1-ілетокси)хіназоліну (0,11г) з 2,3-метилендіоксіаніліном оз (0,045г) у присутності ЄМ розчину хлороводню в ізопропанолі з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді тригідрохлориду (0,105г), частину якого перетворювали у вільну основу з застосуванням методики, іш аналогічної описаній у Прикладі 3. Для вільної основи одержані наступні характеристичні дані: ЯМР-спектр: (Те) 250 (СОСІз) 1,78 (уш.с, 4Н), 2,3 (с, ЗН), 2,5 (м, 2Н), 2,6 (уш.с, 4Н), 2,8 (д, 2Н), 2,95 (м, 4Н), 3,08 (д, 2Н), 4,18 (м, 2Н), 5,98 (с, 2Н), 6,6 (д, 71Н), 6,86 (м, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 11,8 (с, 1Н); с» Мас-спектр: МАН" 477.
Приклад 55 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-5--морфоліно-7-(2-піролідин-1-ілетокси)хіназолін
Суміш //4-хлор-5-морфоліно-7-(2-піролідин-1-ілетокси)хіназоліну (0,27г), б-хлор-2,3-метилендіоксіаніліну
ГФ) (0,14г) та ізопропанолу (4Амл) перемішували і нагрівали до 802С протягом 1 години. Суміш упарювали та
Ге розчиняли залишок у суміші метиленхлориду і насиченого метанольного розчину аміаку (49:1). Суміш фільтрували, фільтрат наносили на наповнену силікагелем колонку та елюювали сумішшю метиленхлориду і во насиченого метанольного розчину аміаку (97:33). Одержану таким чином речовину розтирали у присутності діетилового ефіру. Одержану тверду речовину виділяли, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі.
Таким чином одержували вказану у заголовку сполуку (0,035г); ЯМР-спектр: (СОСІ») 1,85 (уш.с, 4Н), 2,65 (уш.с, 4Н), 3,0 (м, 2Н), 3,08 (м, 2Н), 3,18 (д, 2Н), 3,82 (м, 2Н), 4,05 (м, 2Н), 4,25 (м, 2Н), 6,05 (с, 2Н), 6,75 (д, 1Н), 6,95-7,1 (м, ЗН), 8,52 (с, 1Н); Мас-спектр: МАН" 498 і 500. 65 4-хлор-5-морфоліно-7-(2-піролідин-1-ілетокси)хіназолін, що застосовується як вихідна речовина, одержували наступним чином:
Суміш 5,7-дифтор-3,4-дигідрохіназолін-4-ону (0,91г), морфоліну (0О09мл) і ДМФ (20мл) перемішували та нагрівали до 1002 протягом 1 години. Суміш упарювали. Додавали до залишку насичений метанольний розчин аміаку (тІмл) і перемішували суміш при температурі навколишнього середовища протягом 5 хвилин. Суміш упарювали та розтирали залишок у присутності води. Одержану тверду речовину виділяли, промивали водою і діетиловим ефіром і сушили у вакуумі. Таким чином одержували 7-фтор-5-морфоліно-3,4-дигідрохіназолін-4-он (0,85г); ЯМР-спектр: (ДМСОвдв) 3,05 (уш.с, 4Н), 3,8 (т, 4Н), 6,8 (м, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 8,02 (с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 250.
Гідрид натрію (6095 дисперсія у мінеральному маслі, О,5г) додавали до розчину 1-(2-гідроксіетил)піролідину 70. (0,7мл), що перемішується, у ДМФ (15мл), охолодженому до 52С. Суміш перемішували протягом 10 хвилин.
Додавали 7-фтор-5-морфоліно-3,4-дигідрохіназолін-4-он (0,75г) і нагрівали суміш до 802С протягом 1 години, а потім до 902 протягом З годин. Суміш упарювали, розчиняли залишок в оцтовій кислоті (0,9мл) і розбавляли сумішшю метиленхлориду і метанолу. Одержаний розчин наносили на наповнену силікагелем колонку та елюювали сумішшю метиленхлориду і метанолу (47:3). Одержану таким чином речовину розтирали у присутності діетилового ефіру, одержану тверду речовину виділяли, промивали діеєтиловим ефіром і сушили у вакуумі Таким чином одержували 5-морфоліно-7-(2-піролідин-1-ілетокси)-3,4-дигідрохіназолін-4-он (0,5Гг);
ЯМР-спектр: (ДМСОав) 1,7 (уш.с, 4Н), 2,8 (м, 2Н), 3,02 (уш.с, 4Н), 3,8 (м, 4Н), 4,2 (м, 2Н), 6,45 (д, 1Н), 6,7 (д, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 11,7 (уш.с, 1Н); Мас-спектр:. МАН" 345.
Суміш частини (0,26г) одержаної таким чином речовини, фосфорилхлориду (0,084мл), діззопропілетиламіну (0,3З4мл) і 1,2-дихлоретану (5мл) перемішували та нагрівали до 802С протягом З годин. Суміш упарювали з одержанням 4-хлор-5-морфоліно-7-(2-піролідин-1-ілетокси)хіназоліну, який використовували без додаткового очищення.
Приклад 56 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-5--феноксихіназолінмоногідрохлорид с
Суміш 4-(б-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-5о-фторхіназоліну (0,213г), фенолу (0,45г), карбонату калію. (У (0,828г) і ДМФ (Змл) перемішували та нагрівали до 902 протягом 30 годин. Суміш упарювали і розподіляли залишок між етилацетатом і 2н водним розчином гідроксиду натрію. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію та упарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі, застосовуючи як елюент суміш метиленхлориду і метанолу (99:1). Одержану таким о дином речовину розчиняли у діетиловому ефірі і додавали б6М розчин хлороводню у діетиловому ефірі (1 Ге) еквівалент). Одержану тверду речовину виділяли, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі. Таким чином одержували вказану у заголовку сполуку (0,05г); ЯМР-спектр: (ДМСОав і СЕЗ3СООБ) 6,18 (с, 2Н), 6,95 (д, Ф 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,52-7,62 (м, ЗН), 8,0 (м, 1Н), 9,0 (с, 1Н); Мас-спектр. МАН" со 392 і 394.
Приклад 57 -
Фармацевтичні композиції
Наведене нижче відображає зразки визначених тут дозованих форм за даним винаходом (активний інгредієнт позначений як "сполука Х"), для терапевтичного і профілактичного застосування людьми: « (а) Таблетована форма І мг/таблетка в) с сполука Х 100 :з» лактоза РиИ.Єнг. 182,75 кроскармелоза натрію 12,0 паста з кукурудзяного крохмалю 2,25 (595 мас/об) -і ! стеарат магнію 3,0 о (в) Таблетована форма І! мг/таблетка с сполука Х 50 лактоза РиИ.Єнг. 223,15 (се) 50 кроскармелоза натрію 6,0 с» кукурудзяний крохмаль 15,0 полівінілпіролідон (595 мас/об паста) 2,25 стеарат магнію 3,0 (с) Таблетована форма І мг/таблетка сполука Х 1,0 (Ф) лактоза РиИ.Єнг. 93,25 ко кроскармелоза натрію 4,0 кукурудзяний крохмаль (595 мас/об паста) 0,75 60 стеарат магнію 1,0 (4) Капсулована форма мг/капсула сполука Х 10 лактоза РиИ.Єнг. 488,5 магнезія 1,5 65 (є) Форма для ін'єкцій І (БОмг/мл) сполука Х 5,095 мас/об
1М розчин гідроксиду натрію 15,095 об/об
О,1М соляна кислота (для доведення значення рН до 7,6) поліетиленгліколь 400 доведення водою для 4,595 об/об ін'єкцій до 10095 (І) Форма для ін'єкцій І! (1Омг/мл) сполука Х 1,095 об/об фосфат натрію ВР 3,695 об/об 0О,1М розчин гідрохлориду натрію доведення водою для ін'єкцій до 10095 15,095 об/об (9) Форма для ін'єкцій ПІ! (мг/мл, забуферений до значення рН-в) 70 сполука Х 0,195 мас/об фосфат натрію ВР 2,269 мас/об лимонна кислота 0,3895 мас/об поліетиленгліколь 400 доведення водою для ін'єкцій до 10095 3,595 мас/об (п) Форма у вигляді аерозолю І мг/мл т сполука Х 10,0 триолеат сорбітану 13,5 трихлорфторметан 910,0 дихлордифторметан 490,0 () Форма у вигляді аерозолю ІІ мг/мл сполука Х 02 триолеат сорбітану 0,27 трихлорфторметан 70,0 дихлордифторметан 280,0 Га дихлортетрафторетан 10940 о () Форма у вигляді аерозолю ПІ мг/мл сполука Х 2,5 триолеат сорбітану 3,38 трихлорфторметан 67,5 Гео) дихлордифторметан 10860 дихлортетрафторетан 191,6 о (К) Форма у вигляді аерозолю ІМ мг/мл (є) сполука Х 2,5 соєвий лецитин 2,7 Шк
З5 трихлорфторметан 67,5 - дихлордифторметан 10860 дихлортетрафторетан 191,6 (І) Мазева форма мл « сполука Х дОмг етанол ЗбОмкл ші с вода ЗООмкл ч » 1-додецилазациклогептан-2-он БОмкл " пропіленгліколь до мл
ПРИМІТКА
-і Приведені вище композиції можуть бути приготовані з застосуванням традиційних методик, добре відомих в сю області фармацевтики. Таблетовані форми (а)-(с) можуть бути покриті ентеросолюбільним покриттям, наприклад, ацетатфталатом целюлози, відповідно до традиційних методик. Форми у вигляді аерозолів (Н)-(К) (се) можуть застосовуватися разом з стандартним, агрозольним диспенсером, розрахованим на певну дозу, а с 50 суспендуючі агенти три олеат сорбітану і лецитин сої можуть бути замінені будь-яким альтернативним суспендуючим агентом, таким як моноолеат сорбітану, сесквіолеат сорбітану, полісорбат 80, полігліцерололеат со або олеїнова кислота. ря

Claims (16)

  1. Формула винаходу о 1. Хіназолінове похідне формули І: ох: есе жо 60000 хм Со Й . |: (у бо де т дорівнює 0, 1, 2 або 3;
    кожна група В", яка може бути однаковою або різною, являє собою галоген, трифторметил, ціано, ізоціано, нітро, гідрокси, меркапто, аміно, форміл, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенілокси, (2-6С)алкінілокси, (1-6С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкілсульфоніл, (1-6С)алкіламіно, ді-((1-6С)алкіл)іаміно, (1-6С)алкоксикарбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл, М, М-ді-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, (2-6С)алканоїлокси, (2-6С)алканоїламіно, ІМ-(1-6С)алкіл-(2-6С)алканоїламіно, (3-6С)алкеноїламіно, М-(1-6С)алкіл(3-6С)алкеноїламіно, (3-6С)алкіноїламіно, М-(1-6С)алкіл-(3-6С)алкіноїламіно, М-(1-6С)алкілсульфамоїл, М,М-ді-К1-6С)алкіл|сульфамоїл, (1-6С)алкансульфоніламіно або М-(1-6С)алкіл-(1-6С)алкансульфоніламіно, або 70 групу формули: ах, де Х' являє собою прямий зв'язок або вибраний з 0, 5, 50, 50 5, ЩЕ"), СО, СН(ОВ"У), СОМ, ЩеЗСО,
    5Оо.Мщ(В"), ЩА)ВО», ОС(В")», ЗС(К)» або М(В")С(К)», де ВК" являє собою водень або (1-6С)алкіл, а ОЗ являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкіл, (3-7С)циклоалкіл(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкеніл, 19 (3-7С)циклоалкеніл(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, або (КЕ )тпт являє собою (1-3С)алкілендіокси, і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу у заміснику К" необов'язково розділені шляхом введення у ланцюг групи, вибраної з 0, 5, 50, 505, МКУ), СО, СН(ОВУ), СОМ(ВУ), Ще)СО, 802М(Е), М(25)505, СНе-СН і С С, де КЕ? являє собою водень або (1-6С)алкіл, і де будь-яка з груп СНО-СН-і НС с- у заміснику К" необов'язково містить у кінцевому положенні СНо- або НС- замісник, що являє собою галоген, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкоксикарбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл, М, М-ді-К1-6С)алкіл|карбамоїл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл або ді-(1-6С)алкіл|Іаміно-(1-6С)алкіл або групу формули: а"-хе, сі де Х? являє собою прямий зв'язок або СО або М(В УСО, де КЗ являє собою водень або (1-6С3алкіл, а Є 1 г) являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де будь-яка з груп СН» або СН»з у заміснику КЕ! необов'язково містить у кожній з вказаних груп СН» або СНз один або декілька галогенових або (1-6С)алкільних замісників або замісник, що являє собою гідрокси, ціано, о аміно, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкілсульфоніл, ФУ (1-6С)алкіламіно, ді-І(11-6С)алкіл|аміно, (1-6С)алкоксикарбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл, М, М-ді-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, (2-6С)алканоїлокси, (2-6С)алканоїламіно, о М-(1-6С)алкіл(2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкілсульфамоїл, М,М-ді-К1-6С)алкіл|ісульфамоїл, «З (1-6С)алкансульфоніламіно або М-(1-6С)алкіл-(1-6С)алкансульфоніламіно, або групу формули:
    -х3.о5, в. де ХЗ являє собою прямий зв'язок або О, 5, 50, 50 5, ЩЕ, СО, СН(ІОК 7), СОМ, ЩЕ СО, 502М(В 7, М(В 75805, С(В 720, С(В Д55 або М(В )С(В 7», де ВК" являє собою водень або (1-6С)алкіл, а 0? являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкіл, (3-7С)циклоалкіл(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкеніл, «
    40. (8-Т7С)циклоалкеніл-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, з с і де будь-яка арильна, гетероарильна або гетероциклільна група у заміснику БВ необов'язково містить 1, 2 ц або 3 замісники, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою галоген, трифторметил, ціано, "» нітро, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенілокси, (2-6С)алкінілокси, (1-6С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкілсульфоніл, (1-6С)алкіламіно, ді-І(11-6С)алкіл|аміно, (1-6С)алкоксикарбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл, -І М, М-ді-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, (2-6С)алканоїлокси, (2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкіл-(2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкілсульфамоїл, М,М-ді-К1-6С)алкіл|сульфамоїл, о (1-6С)алкансульфоніламіно або М-(1-6С)алкіл(1-6С)алкансульфоніламіно, або групу формули: се) -Х7-к8, со 50 де Х" являє собою прямий зв'язок або О або М(ВЕ У), де Е? являє собою водень або (1-6С)алкіл, а БУ являє собою галоген-(1-6С)алкіл, гідроксі-«-1-6С)алкіл, (1-6С)алкоксі-(1-6С)алкіл, ціано-(1-6С)алкіл, с» аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл, ді-І(1-6С)алкіл|аміно(1-6С)алкіл, (2-6С)алканоїламіно-(1-6С)алкіл або (1-6С)алкоксикарбоніламіно-(1-6С)алкіл, або групу формули: -Х5-95, 29 де Х? являє собою прямий зв'язок або О, СО і М(В У), де ВЕУ являє собою водень або (1-6С)алкіл, і 9 являє ГФ) собою арил, арил-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, який необов'язково містить 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибрані з галогену, іме) о. (1-6С)алкілу і (1-6С)алкокси, і де будь-яка гетероциклільна група у заміснику КЕ необов'язково містить 1 або 2 оксо- або тіоксозамісники; 60 В? являє собою водень або (1-6С)алкіл; ВЗ являє собою водень або (1-6С)алкіл; 7 являє собою прямий зв'язок або О, 5, 50, 80 5, ЩЕ"), СО, СН(ОК"), СОМ"), ЩА )СО, 802М(В 1, МК )8Оо,, оОС(В")», 8С(В 7) або МВ" )С(В 17)», де В"! являє собою водень або (1-6С)алкіл; бо СО! являє собою оарил, арил-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкіл, (3-7С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкеніл, (3-7С)циклоалкеніл-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, або, коли 7 являє собою прямий зв'язок або О, ОО " може являти собою (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, галоген-(1-6С)алкіл, гідроксі-«-1-6С)алкіл, (1-6С)алкоксі-(1-6С)алкіл, ціано-(1-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно(1-6С)алкіл, ді-І(11-6С)алкіл|аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкілтіо-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкілсульфініл-(1-6С)алкіл або (1-6С)алкілсульфоніл-(1-6С)алкіл, і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу у групі С)1-7- необов'язково розділені шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної з О, 5, 50, 50 5, Щ(В"7), СО, СН(ОВ У), СОМ(В У), ЩА СО,
    5о.Мщ(В 7), Щ(В7)805, СН-СН і С С, де В"? являє собою водень або (1-6С)алкіл, 0 і де будь-яка з груп СНо-СН- або НС - С- у групі С1-7- необов'язково містить у кінцевому положенні сно- або НС замісник, що являє собою галоген, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкоксикарбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл, М, М-ді-К1-6С)алкіл|карбамоїл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл або ді-К1-6С)алкілІаміно-(1-6С)алкіл, або групу формули:
    ох. 75 де Х9 являє собою прямий зв'язок або СО або М(В 7УСО, де КЗ являє собою водень або (1-6С)алкіл, а 07 являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де будь-яка з груп СН» або СНз у групі 271-7- необов'язково містить у кожній вказаній групі СН» або СНУ один або декілька галогенових або (1-6С)алкільних замісників або замісник, що являє собою гідрокси, ціано, аміно, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкілсульфоніл, (1-6С)алкіламіно, ді-І(11-6С)алкіл|аміно, (1-6С)алкоксикарбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл, М, М-ді-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, (2-6С)алканоїлокси, (2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкіл(2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкілсульфамоїл, М, М-ді-К1-6С)алкіл|сульфамоїл, (1-6С)алкансульфоніламіно або М-(1-6С)алкіл-(1-6С)алкансульфоніламіно, або групу формули: Га -Х7-о8, о де Х'" являє собою прямий зв'язок або О, 5, 50, 50 5, М(В"У, СО, СН(ОВ"У, СОМ, ЩА ЗСО,
    О.М), ЩО, С(В7Д0, С(В "7355 або МК" ")С(В 7)», де ВК"! являє собою водень або (1-6С)алкіл, а С 8 являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкіл, (3-7С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкеніл, (3-7С)циклоалкеніл-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, о 3о і де будь-яка з арильної, гетероарильної або гетероциклільної групи у групі 0 1-7- необов'язково містить 1, (о) 2 або З замісники, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою галоген, трифторметил, ціано, нітро, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, (1-6С)алкокси, Ф (2-6С)алкенілокси, (2-6С)алкінілокси, (1-6С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкілсульфоніл, «У (1-6С)алкіламіно, ді-І(11-6С)алкіл|аміно, (1-6С)алкоксикарбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл, М, М-ді-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, (2-6С)алканоїлокси, (2-6С)алканоїламіно, - М-(1-6С)алкіл-(2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкілсульфамоїл, М,М-ді-К1-6С)алкіл|сульфамоїл, (1-6С)алкансульфоніламіно або М-(1-6С)алкіл(1-6С)алкансульфоніламіно, або групу формули: -х8-В/5, « 20 де ХЗ являє собою прямий зв'язок або О, або М(К "ЗУ), де КЗ являє собою водень або (1-6С) алкіл,і Б 5 ту с являє собою галоген-(1-6С)алкіл, гідроксі--1-6С)алкіл, (1-6С)алкоксі-(1-6С)алкіл, ціано-(1-6С)алкіл, . аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл або ді-(1-6С)алкілІаміно-(1-6С)алкіл, або групу формули: "» -Х9-98, де Х? являє собою прямий зв'язок або О, СО або М(В 77), де В!" являє собою водень або (1-6С) алкіл, а 9 являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або -і гетероцикліл-(1-6С)алкіл, який необов'язково містить 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або с різними, вибрані з галогену, (1-6С)алкілу і (1-6С)алкокси, і де будь-яка гетероциклільна група у групі 0 1-7- необов'язково містить 1 або 2 оксо- або тіоксозамісники, і ее, 02 являє собою арильну групу формули Іа: о 50 де: а сю СОМ. дно о о дк ка де С! являє собою галоген, трифторметил, ціано, нітро, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенілокси, (2-6С)алкінілокси, (1-6С)алкілтіо, бо (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкілсульфоніл, (1-6С)алкіламіно, ді-(1-6С)алкіл|аміно, (1-6С)алкоксикарбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл, М, М-ді-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, (2-6С)алканоїлокси, (2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкіл-(2-6С)алканоїламіно, (3-6С)алкеноїламіно, М-(1-6С)алкіл(3-6С)алкеноїламіно, (3-6С)алкіноїламіно, М-(1-6С)алкіл-(3-6С)алкіноїламіно, М-(1-6С)алкілсульфамоїл, М,М-ді-К1-6С)алкіл|сульфамоїл, (1-6С)алкансульфоніламіно або 65 ІМ-(1-6С)алкіл-(1-6С)алкансульфоніламіно, або групу формули: -Х79-В/В,
    де ХО являє собою прямий зв'язок або О, або М(В "У), де ВК"? являє собою водень або (1-6С)алкіл, а В 15 являє собою галоген-(1-6С)алкіл, гідроксі-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкоксі-(1-6С)алкіл, ціано-(1-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл або ді-((1-6С)алкіл|Іаміно-(1-6С)алкіл, або групу формули: -Х11-4 19, де Х'"" являє собою прямий зв'язок або О, 5, 50,50 5, М(3) СО, СН(ОВК), СОМ(У), ЩО,
    5Оо.Мщ(29), М(В29)805, С(В29)20, С(В29),5 або М(В29)С(В29)», де ВО являє собою водень або (1-6С)алкіл, а 219 являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, який необов'язково містить 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або п ! пу ! ; 1о ' різними, вибрані з галогену, (1-6С)алкілу і (1-6С)алкокси, і будь-яка гетероциклільна група у 20" необов'язково містить 1 або 2 оксо- або тіоксозамісники; і кожний з 02, 03, (7 і 5, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, галоген, трифторметил, ціано, нітро, сгідрокси, аміно, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкіламіно або ді-К1-6С)алкіл|аміно, або 0! ії 0? разом утворюють групу формули -СН-СН-СН-СН-, -МАСН-СНАСН-, -СНАМ-СН-АСН-, -бн-Ссн-мМ-снН-, -СНАСнН-СН-М-, -М-СнН-М-СНн-, -СНАМ-СнНАМ-, -МАСнН-СНАМ-, -М-М-СНАсСН-, -СНАСН-М-М-, -бнН-СнН-Оо-, -0-СНАСнН-, -СН-СН-5-, -5-СНАСН-, -СНО-СНо-О-, -0-СНо-СНо-, -СНо-СНо-5-, -5-СН.-СНе-, -0-сСн.о-о-, -0-СнНо-СнНо-О-, -5-СНо-5-, -5-СНО-СНо-5-, -«СНАСН-МН-, -«МН-СН-СН-, -СН.-СНо-МН-, -МН-СНо-СнНе-, "МеСН-МН-, -МНАСНАМ-, «МН-СНо-МН-, -0-СНАМ-, -МАСН-О-, -5-СНАМ-, -МАСН-В-, -0-СНО-МН-, -«МНАСНо-О-, -5-СнНО-МН-, -МН-СНо-5-, -0О-М-СН-, -СНАМ-О-, -5-М-СН-, -СНАМ-5-, -0О-МН-СНо-, -СН.-МН-О-, -5-МН-СН»е-,
    -Єн.-Мн-5-, -«МН-М-СнН-, -«СНАМ-МН-, -МН-МН-СНн»-, -СНо-МН-МНн-, -М-М-МН- або -МН-МАМ-, або б! приймає одне з значень, визначених раніше, а 52 і 53 разом або 53 і 57 разом утворюють групу формули -СНАСН-СНАСН-, -МАСН-СН-СН-, -СНАМ-СНАСН-, -СНАСН-МАСН-, -«СНАСН-АСНАМ-, -М-АСН-МАСН-, су -СНЕМ-СНАМ-, -МАСН-СНАМ-, -МАМ-СНеСН-, -«СНАСН-М-М-, -«СНАСН-О-, -0-СНАСН-, -СНАСН-8-, -5-СН:СН.,
    -бн.-сСн.-о-, -0-СНО-СНо-, -СНО-СНо-8-, -5-СНо-СНо-, -0О-СН»-О-, -0-СН.-СНо-О-, -5-СНь»-5-, -5-СНО-СНо-5-, і) -бн-сн-МмнН-, -МмнН-СнН-снН-, -СН.-СнНо-МН-, -МН-СНо-СНо-, -МАСН-МН-, -МН-СнН.М-, -МН-СНо-МН-, -0-СнН-М-, -М-СнН-О-, -5-СНАМ-, -М-СН-8-, -0О-СНО-МН-, -МН-СНо»-О-, -5-СН.-МН-, -МН-СНо-5-, -0О-М-СН-, -СНАМ-О-, -5-М-СН-, -СНАМ-5-, -О-МН-СНо-, -СНо-МН-О-, -5-МН-СНо-, -СНО-МН-5-, -«МН-М:СН-, -«СНАМ-МН-, -МН-МН-СНо-, с -СіНно-МН-Мн-, -МАМ-МН- або -МН-МАМ-, і 9- або 10--ленне біциклічне гетероарильне або гетероциклічне кільце, що утворюється при зв'язуванні с і 2 разом, 02 і 03 разом або ОЗ і 07 разом, необов'язково містить у гетероарильній або гетероциклічній частині Ф) біциклічного кільця 1, 2 або З замісники, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою галоген, со трифторметил, ціано, нітро, сгідрокси, аміно, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкіламіно або ді-К1-6С)алкіліаміно, і будь-яке утворене таким чином біциклічне гетероциклічне кільце і - необов'язково містить 1 або 2 оксо- або тіоксогрупи; або його фармацевтично прийнятна сіль.
  2. 2. Хіназолінове похідне формули І за п.1 або його фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з т, В", 2, ВЗ « і 02 приймає значення , визначені у п.1, і З 70 7 являє собою прямий зв'язок або 0, 5, 50, 50 5, ЩЕ"), СО, СН(ОВ"), СОМ"), ЩАЗСО, 502, с м Т3в8О», оС(В7», ЗС(В17» або Ж )С(В 17)», де В"! являє собою водень або (1-6Салкіл; і ;» 20! являє собою оарил, арил-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкіл, (3-7С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкеніл, (3-7С)циклоалкеніл-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або Ггетероцикліл-(1-6С)алкіл, -І і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу у групі С) 1-7- необов'язково розділені сю шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної з О, 5, 50, 50 5, ЩА"), СО, СНІВ" СОМ), ЩА ЗСО,
    Зо.Мщ(В 7), Щ(В7)50»5, СНеСН і С-С, де ВК"? являє собою водень або (1-6С)алкіл, ї-о і де будь-яка з груп СН» або СН» у групі С01-7- необов'язково містить у кожній вказаній групі СН» або СНз (Се) 250 один або декілька галогенових або (1-6С)алкільних замісників або замісник, що являє собою гідрокси, ціано, аміно, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкілсульфоніл, с» (1-6С)алкіламіно, ді-І(11-6С)алкіл|аміно, (1-6С)алкоксикарбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл, М, М-ді-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, (2-6С)алканоїлокси, (2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкіл(2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкілсульфамоїл, М,М-ді-К1-6С)алкіл|сульфамоїл, 99 (1-6С)алкансульфоніламіно або М-(1-6С)алкіл-(1-6С)алкансульфоніламіно, або групу формули:
    (Ф. -Х7-а8, з де Х'" являє собою прямий зв'язок або О, 5, 50,50 5, М(8"), СО, СН(ОВ", СОМ), ЩО,
    О.М), ЩО, С(В7Д0, С(В "7355 або МК" ")С(В 7)», де ВК"! являє собою водень або (1-6С)алкіл, а С 8 60 являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкіл, (3-7С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкеніл, (3-7С)циклоалкеніл-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де будь-яка арильна, гетероарильна або гетероциклільна група у групі СО) 1-7- необов'язково містить 1,2 або 3 замісники, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою галоген, трифторметил, ціано, нітро, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, (1-6С)алкокси, 65 (2-6С)алкенілокси, (2-6С)алкінілокси, (1-6С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкілсульфоніл, (1-6С)алкіламіно, ді-І(11-6С)алкіл|аміно, (1-6С)алкоксикарбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл,
    М, М-ді-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, (2-6С)алканоїлокси, (2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкіл-(2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкілсульфамоїл, М,М-ді-К1-6С)алкіл|сульфамоїл, (1-6С)алкансульфоніламіно або М-(1-6С)алкіл(1-6С)алкансульфоніламіно, або групу формули: -Х8-В75, де Х? являє собою прямий зв'язок або О, або М(В 79), де Б'Є являє собою водень або (1-6С) алкіл, і В 19 являє собою галоген-(1-6С)алкіл, гідроксі--1-6С)алкіл, (1-6С)алкоксі-(1-6С)алкіл, ціано-(1-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл або ді-(1-6С)алкілІаміно-(1-6С)алкіл, або групу формули: -Х9-О8, де Х? являє собою прямий зв'язок або О, СО або М(В 77), де В" являє собою водень або (1-6С)алкіл, а 9 являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, який необов'язково містить 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, вибрані з галогену, (1-6С)алкілу і (1-6С)алкокси, і де будь-яка гетероциклільна група у групі О1-7- необов'язково містить 1 або 2 оксо- або тіоксозамісники.
    т
  3. 3. Хіназолінове похідне формули І за п.1 або його фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з т, В", 2, З і 02 приймає будь-яке з значень, визначених у п.1, і 7 являє собою О, 5, 50, 505, ЩЕ"), СО, СН(ОК"), СОМ"), ЩА ЗСО, 502, Ще 350», ОС(К 1», 5С(87)» або ЩЕ" )С(В 77)», де В"! являє собою водень або (1-6С)алкіл, і о! являє собою (3-7С)циклоалкіл, (3-7С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкеніл, (3-7С)циклоалкеніл-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу у групі С) 1-7- необов'язково розділені шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної з О, 5, 50, 50 5, ЩА"), СО, СНІВ" СОМ), ЩА ЗСО,
    5О.М(В 2), Щ(7)505, СНАСН і С С, де К"? являє собою водень або (1-6С)алкіл, с » і де будь-яка група СН» або СН» у групі 01-7- необов'язково містить у кожній вказаній групі СНо або СНУ один (о) або декілька галогенових або (1-6С)алкільних замісників і замісник, що являє собою гідрокси, ціано, аміно, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкілсульфоніл, (1-6С)алкіламіно, ді-І(11-6С)алкіл|аміно, (1-6С)алкоксикарбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл, со М, М-ді-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, (2-6С)алканоїлокси, (2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкіл(2-6С)алканоїламіно, М(1-6С)алкілсульфамоїл, М,М-ді-К1-6С)алкіл|сульфамоїл, /Ф) (1-6С)алкансульфоніламіно або М-(1-6С)алкіл-(1-6С)алкансульфоніламіно, або групу формули: Фо -Х7-а8, де Х'" являє собою прямий зв'язок або О, 5, 50,50 5, М(8"), СО, СН(ОВ", СОМ), ЩО, і. з5 ЗОВ), ЩА)ВО5, С(В ДО, С(В "355 або Щ(В)С(В);», де В"! являє собою водень або (1-6С)алкіла 08 р являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкіл, (3-7С)циклоалкіл-(1-6С)алкіл, (3-7С)циклоалкеніл, (3-7С)циклоалкеніл-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, і де будь-яка гетероциклільна група у групі С) 1-7- необов'язково містить 1, 2 або З замісники, які можуть « бути однаковими або різними, що являють собою галоген, трифторметил, ціано, нітро, гідрокси, аміно, карбокси, карбамоїл, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл, (1-6С)алкокси, (2-6С)алкенілокси, (2-6С)алкінілокси, З с (1-6С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкілсульфоніл, (1-6С)алкіламіно, ді-І(11-6С)алкіл|аміно, "» (1-6С)алкоксикарбоніл, М-(1-6С)алкілкарбамоїл, М, М-ді-К1-6С)алкіл|карбамоїл, (2-6С)алканоїл, " (2-6С)алканоїлокси, (2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкіл-(2-6С)алканоїламіно, М-(1-6С)алкілсульфамоїл, М, М-ді-К1-6С)алкіл|сульфамоїл, (1-6С)алкансульфоніламіно або М-(1-6С)алкіл-(1-6С)алкансульфоніламіно, або групу формули: -і -ХВ.вив, (9) де Х? являє собою прямий зв'язок або О або М(В У), де ВЕУ являє собою водень або (1-6С)алкіл, а В"? являє со собою галоген-(1-6С)алкіл, гідроксі-«-1-6С)алкіл, (1-6С)алкоксі-(1-6С)алкіл, ціано-(1-6С)алкіл, аміно-(1-6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл або ді-(1-6С)алкілІаміно-(1-6С)алкіл, або групу формули: о 50 -х9.о8, «со де Х? являє собою прямий зв'язок або О, СО або М(В 77), де В" являє собою водень або (1-6С)алкіл, а 9 являє собою арил, арил-(1-6С)алкіл, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл або гетероцикліл-(1-6С)алкіл, який необов'язково містить 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або ов різними, вибрані з галогену, (1-6С)алкілу і (1-6С)алкокси, і де будь-яка гетероциклільна група у групі С 1-7- необов'язково містить 1 або 2 оксо- або тіоксозамісники.
    о
  4. 4. Хіназолінове похідне формули І! за п.1 або його фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з т, ВК", В, ко 23,70 приймає будь-яке з значень, визначених у п.1, і бо 02 являє собою арильну групу формули Іа: б5 т: ;Іа ГЕ, їз зт, ри ; до й тт ен. Н «(58 2 де С! являє собою галоген або трифторметил, кожний з 02 і 5 являє собою водень, ССЗ являє собою водень, галоген, трифторметил, ціано, гідрокси, (1-6С)алкіл, (2-8С)алкеніл, (2-8С)алкініл або (1-6С)алкокси, а 07 являє собою галоген або (1-6С)алкокси.
  5. 5. Хіназолінове похідне формули І! за п.1 або його фармацевтично прийнятна сіль, де кожний з т, ВК", Б, 23,70 приймає будь-яке з значень, визначених у п.1, і 02 являє собою арильну групу формули Іа, де С! і 02 разом утворюють групу формули -0-Сно-О-, кожний з ОЗ і 7, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, галоген, трифторметил, ціано, гідрокси, (1-6С)алкіл або (1-6С)алкокси, а СО? являє собою галоген.
  6. 6. Хіназолінове похідне формули | за п.1, де: т являє собою 0, або т являє собою 1, і група ВК розташована в 6- або 7-положенні і являє собою гідрокси, аміно, метил, етил, пропіл, метокси, етокси, пропокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, ацетамідо, пропіонамідо, бензилокси, 2-імідазол-1-ілетокси, 2-(1,2,4-триазол-1-іл)етокси, 2-піролідин-1-ілетокси, З-піролідин-1-ілпропокси, піролідин-3-ілокси, піролідин-2-ілметокси, с 2-піролідин-2-ілетокси, З-піролідин-2-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, (У 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н.,-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, 2-піперидиноетокси, З-піперидинопропокси, піперидин-З-ілокси, піперидин-4-ілокси, піперидин-З-ілметокси, 2-піперидин-3-ілетокси, піперидин-4-ілметокси, 2-піперидин-4-ілетокси, 2-гомопіперидин-1-ілетокси, З-гомопіперидин-1-ілпропокси, 2-піперазин-1-ілетокси, З-піперазин-1-ілпропокси, 2-гомопіперазин-1-ілетокси о або З-гомопіперазин-1-ілпропокси, Ге»! і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу в К" заміснику необов'язково розділені шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної з О, МН, СН-СН і С-С, Ф і де будь-яка з груп СН» або СН» у заміснику ЕК" необов'язково містить у кожній вказаній групі СНо або СНз ме) замісник, вибраний з гідрокси, аміно, метокси, метилсульфонілу, метиламіно і диметиламіно, ї- і де будь-яка фенільна або гетероциклільна група у заміснику Б необов'язково містить 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, трифторметил, гідрокси, аміно, метил, етил і метокси, « і де будь-яка гетероциклільна група у заміснику КЕ необов'язково містить 1 або 2 оксозамісники; група С1-7- являє собою пропокси, ізопропокси, 2-гідроксіетокси, З-гідроксипропокси, 2-метоксіетокси, т с З-метоксипропокси, циклопентилокси, циклогексилокси, фенокси, бензилокси, тетрагідрофуран-З-ілокси, ч» тетрагідропіран-З-ілокси, тетрагідропіран-4-ілокси, 2-імідазол-1-ілетокси, 2-(1,2,4-триазол-1-іл)етокси, " 2-піролідин-1-ілетокси, З-піролідин-1-ілпропокси, піролідин-3-ілокси, піролідин-2-ілметокси, 2-піролідин-2-ілетокси, З-піролідин-2-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, -і 2-піперидиноетокси, З-піперидинопропокси, піперидин-З-ілокси, піперидин-4-ілокси, піперидин-З-ілметокси, о 2-піперидин-3-ілетокси, піперидин-4-ілметокси, 2-піперидин-4-ілетокси, 2-гомопіперидин-1-ілетокси, З-гомопіперидин-1-іллпропокси, гомопіперидин-З-ілокси, гомопіперидин-4-ілокси, гомопіперидин-3-ілметокси, іс), 2-піперазин-1-ілетокси, З-піперазин-1-ілпропокси, 2-гомопіперазин-1-ілетокси або 3-гомопіперазин-1-ілпропокси, со 20 і де будь-яка з груп СН» або СН» у групі С01-7- необов'язково містить у кожній вказаній групі СН» або СНз замісник, вибраний з гідрокси, аміно, метокси, метилсульфонілу, метиламіно і диметиламіно, с» і де будь-яка фенільна або гетероциклільна група у групі 0 1-7- необов'язково містить 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, трифторметил, гідрокси, аміно, метил, етил або метокси, ! ! о! ' ! ! і де кожна гетероциклільна група у групі 0 -2- необов'язково містить 1 або 2 оксозамісники; (Ф; кожний з В2 і ВЗ являє собою водень, і ка О2? являє собою арильну групу формули Іа: її: ;Їа 60 ре Н 65 А де С! являє собою фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, ціано, метил, етил, вініл, аліл, ізопропеніл,
    етиніл, метокси або етокси, і кожний з 52, 3, 7 | 5, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил, вініл, аліл, ізопропеніл, етиніл, метокси або етокси, або 07 ії 02 разом утворюють групу формули -«СН-СН-СН-СН-, -0О-СНАСН- або -О-СНо-О-, і 9- або 10--ленне біциклічне гетероарильне або гетероциклічне кільце, що утворюється таким чином, необов'язково містить у гетероарильній або гетероциклічній частині біциклічного кільця 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил, метокси або етокси, і будь-яке біциклічне гетероциклічне кільце, що утворюється таким чином, необов'язково
    70. містить 1 або 2 оксо- або тіоксогрупи, і кожний з 53, 07 і 05, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил, метокси або етокси; або його фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль.
  7. 7. Хіназолінове похідне формули | за п.1, де: т являє собою 0, або т являє собою 1, і група КЕ розташована в 6- або 7-положенні і являє собою гідрокси, 72 аміно, метил, етил, пропіл, метокси, етокси, пропокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, ацетамідо, пропіонамідо, бензилокси, 2-імідазол-1-ілетокси, 2-(1,2,4-триазол-1-іл)етокси, 2-піролідин-1-ілетокси, З-піролідин-1-ілпропокси, піролідин-3-ілокси, піролідин-2-ілметокси, 2-піролідин-2-ілетокси, З-піролідин-2-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, 2-піперидиноетокси, З-піперидинопропокси, піперидин-З-ілокси, піперидин-4-ілокси, піперидин-З-ілметокси, 2-піперидин-3-ілетокси, піперидин-4-ілметокси, 2-піперидин-4-ілетокси, 2-гомопіперидин-1-ілетокси, З-гомопіперидин-1-ілпропокси, 2-піперазин-1-ілетокси, З-піперазин-1-ілпропокси, 2-гомопіперазин-1-ілетокси або З-гомопіперазин-1-ілпропокси, і де сусідні атоми вуглецю у будь-якому (2-6С)алкіленовому ланцюгу у заміснику КЕ" необов'язково розділені с 29 шляхом вбудовування у ланцюг групи, вибраної з О, МН, СНА-АСН і С--С, Ге) і де будь-яка з груп СН» або СНз у заміснику К' необов'язково містить у кожній вказаній групі СНо або СНуз замісник, вибраний з гідрокси, аміно, метокси, метилсульфонілу, метиламіно і диметиламіно, і де будь-яка фенільна або гетероциклільна група у заміснику ЕК" необов'язково містить 1 або 2 замісники, с зо які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, трифторметил, гідрокси, аміно, метил, етил або метокси, ме) і де будь-яка гетероциклільна група у заміснику В необов'язково містить 1 або 2 оксозамісники; Ге»! група (01-2- являє собою фенокси, бензилокси, тетрагідрофуран-З-ілокси, тетрагідропіран-З-ілокси, тетрагідропіран-4-ілокси, 2-імідазол-1-ілетокси, 2-(1,2,4-триазол-1-іл)етокси, 2-піролідин-1-ілетокси, о З-піролідин-1-ілпропокси, піролідин-3-ілокси, піролідин-2-ілметокси, 2-піролідин-2-ілетокси, - З-піролідин-2-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, 2-піперидиноетокси, З-піперидинопропокси, піперидин-З-ілокси, піперидин-4-ілокси, піперидин-З-ілметокси, « 2-піперидин-3-ілетокси, піперидин-4-ілметокси, 2-піперидин-4-ілетокси, 2-гомопіперидин-1-ілетокси, З-гомопіперидин-1-ілпропокси, гомопіперидин-З-ілокси, гомопіперидин-4-ілокси, гомопіперидин-З-ілметокси, - с 2-піперазин-1-ілетокси, З-піперазин-1-ілпропокси, 2-гомопіперазин-1-ілетокси або 3-гомопіперазин-1-ілпропокси, ч і де будь-яка з груп СН» або СНз у групі С01-7- необов'язково містить у кожній вказаній групі СН» або СНуз -» замісник, вибраний з гідрокси, аміно, метокси, метилсульфонілу, метиламіно і диметиламіно, і де будь-яка фенільна або гетероциклільна група у групі О 4-2- необов'язково містить 1 або 2 замісники, які можуть бути однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, трифторметил, гідрокси, аміно, метил, - етил або метокси, 2) і де кожна гетероциклільна група у групі С1-7- необов'язково містить 1 або 2 оксозамісники; кожний з В2 і ВЗ являє собою водень, і (се) 2 . О0- являє собою арильну групу формули Іа: (се) 50 я: ,Їа (45) ре вас яй тн ГФ) ов, 2 ко де С! являє собою фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, ціано, метил, етил, вініл, аліл, ізопропеніл, етиніл, метокси або етокси, і кожний з 52, 3, 7 | 5, які можуть бути однаковими або різними, являє собою 60 водень, фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил, вініл, аліл, ізопропеніл, етиніл, метокси або етокси, або 07 ії 02 разом утворюють групу формули -«СН-СН-СН-СН-, -0О-СНАСН- або -О-СНо-О-, і 9- або 10--ленне біциклічне гетероарильне або гетероциклічне кільце, що утворюється таким чином, необов'язково містить у гетероарильній або гетероциклічній частині біциклічного кільця 1 або 2 замісники, які можуть бути бо однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил,
    метокси або етокси, і будь-яке біциклічне гетероциклічне кільце, що утворюється таким чином, необов'язково містить 1 або 2 оксо- або тіоксогрупи, і кожний з 03, 07 і 5, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил, метокси або етокси; або його фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль.
  8. 8. Хіназолінове похідне формули | за п.1, де: т являє собою 1, і група в' розташована в 7-положенні і являє собою гідрокси, метокси, етокси, пропокси, бензилокси, 2-піролідин-1-ілетокси, З-піролідин-1-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, 70 2-піперидиноетокси, З-піперидинопропокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси, 2-(25)-2-(М-метилкарбамоїл)піролідин-1-іл|іетокси, 2-(25)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)піролідин-1-іліетокси, 2-гідроксіетокси, З-гідроксипропокси, 2-метоксіетокси, З-метоксипропокси, 2-метилсульфонілетокси, З-метилсульфонілпропокси, 2-(2-метоксіетоксі)етокси, 2-(4-піридилоксі)етокси, 2-піридилметокси, З-піридилметокси або 4-піридилметокси; і де будь-яка група СН 5 у заміснику В", яка з'єднана з двома атомами вуглецю, необов'язково містить гідроксигрупу на вказаній групі СН»; група 01-2- являє собою тетрагідрофуран-З-ілокси, тетрагідропіран-4-ілокси, 2-піролідин-1-ілетокси, З-піролідин-1-ілпропокси, піролідин-3-ілокси, М-метилпіролідин-З-ілокси, піролідин-2-ілметокси, 2-піролідин-2-ілетокси, З-піролідин-2-ілпропокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, 2-піперидиноетокси, З-піперидинопропокси, З-піперидинілокси, М-метилпіперидин-3-ілокси, 4-піперидинілокси, М-метилпіперидин-4-ілокси, піперидин-З-ілметокси, М-метилпіперидин-З-ілметокси, піперидин-4-ілметокси, М-метилпіперидин-4-ілметокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси, 3-(4-метил-піперазин-1-іл)пропокси, циклобутилокси, циклопентилокси і циклогексилокси, с і де будь-яка група СН 5 у групі 0!-7-, яка з'єднана з двома атомами вуглецю, необов'язково містить Ге) гідроксигрупу на вказаній групі СН»; і де кожна гетероциклільна група у групі 01-7- необов'язково містить 1 або 2 оксозамісники; кожний з К2 і ЕЗ являє собою водень, і со зо 02 являє собою арильну групу формули Іа: іде: Ла ме) ГЕ, Йов, іні Ф Ї і со Н «(58 2 де С! являє собою фтор, хлор, бром, йод, трифторметил, ціано, метил, етил, вініл, ізопропеніл, етиніл, « метокси або піролідин-1-іл, с2 являє собою водень, кожний з З і 7, які можуть бути однаковими або різними, - являє собою водень, фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил, етил, вініл, аліл, ізопропеніл, с етиніл, метокси або етокси, і 6? являє собою водень або метокси, :з» або 07 ії 02 разом утворюють групу формули -«СН-СН-СН-СН-, -0О-СНАСН- або -О-СНо-О-, і 9- або 10--ленне біциклічне гетероарильне або гетероциклічне кільце, що утворюється таким чином, необов'язково 415 містить у гетероарильній або гетероциклічній частині біциклічного кільця 1 або 2 замісники, які можуть бути -1 однаковими або різними, що являють собою фтор, хлор, бром, трифторметил, ціано, гідрокси, метил або метокси, і кожний з 3, (7 і (5, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, фтор, хлор, бром, і трифторметил, ціано, гідрокси, метил або метокси; со або його фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль.
  9. 9. Хіназолінове похідне формули | за п.1, де: о т являє собою 1, і група К 1 розташована в 7-положенні і являє собою метокси, етокси, пропокси, с» ізопропокси, ізобутокси, 2-фторетокси, 2,2,2-трифторетокси, бензилокси, 2-піролідин-1-ілетокси, З-піролідин-1-ілпропокси, 2-піперидиноетокси, З-піперидинопропокси, 2-піперидин-4-ілетокси, 2-(М-метилпіперидин-4-іл)етокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 55О002-(01,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)етокси, -З-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, 2-гомопіперидин-1-ілетокси, З-гомопіперидин-1-ілпропокси, 2-піперазин-1-ілетокси, З-піперазин-1-ілпропокси, Ф, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси, 3-(4-ціанометилпіперазин-1-іл)упропокси, ко 2-(25)-2-карбамоїлпіролідин-1-іл|іетокси, 2-((25)-2-(М-метилкарбамоїл)-піролідин-1-іл|іетокси, 2-(25)-2-(М,М-диметилкарбамоїл)-піролідин-1-ілІіетокси, З-метилсульфонілпропокси, піперидин-4-ілметокси, бо М-метилпіперидин-4-ілметокси, 2-(4-піридилоксі)етокси, 2-піридилметокси, З-піридилметокси, 4-піридилметокси або 2-ціанопірид-4-илметокси, і де будь-яка група СН 5 у заміснику В", яка з'єднана з двома атомами вуглецю, необов'язково містить гідроксигрупу на вказаній групі СН»; група С-7- являє собою тетрагідропіран-4-ілокси, З-піролідин-1-ілпропокси, М-метилпіролідин-3-ілокси, б5 З-морфолінопропокси, 3-(1,1-діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл)упропокси, 2-піперидиноетокси, 4-піперидинілокси, М-метилпіперидин-4-ілокси, піперидин-4-ілметокси, М-метилпіперидин-4-ілметокси,
    3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси, циклопентилокси і циклогексилокси; кожний з К2 і ЕЗ являє собою водень, і 02 являє собою арильну групу формули Іа: її: ;Їа ГЕ, йЗвсаттвто з А , «(58 де С! являє собою хлор, бром, трифторметил, метил, метокси або піролідин-1-іл, с2 являє собою водень, с являє собою водень і хлор, С являє собою метокси, і С? являє собою водень, 75 або 07 ії 0? разом утворюють групу формули -О-СН-СН-, -0О-СНАС(СІ)- або -О-СН»-О-, кожний з ОЗ і 7 являє собою водень, і С? являє собою водень або хлор; або його фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль.
  10. 10. Хіназолінове похідне формули І за п.1, де: т являє собою 1, і група К 1 розташована в 7-положенні і являє собою метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, ізобутокси, 2-фторетокси, 2,2,2-трифторетокси, бензилокси, 2-піролідин-1-ілетокси, З-піролідин-1-ілпропокси, 2-піперидиноетокси, З-піперидинопропокси, 3-(4-гідроксипіперидин-1-іл)пропокси, 2-піперидин-4-ілетокси, 2-(М-метилпіперидин-4-іл)етокси, 2-морфоліноетокси, З-морфолінопропокси, 2-піперазин-1-ілетокси, З-піперазин-1-ілпропокси, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси, 3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси, 3-(4-ціанометилпіперазин-1-іл)упропокси, с 2-(25)-2-карбамоїлпіролідин-1-ілІіетокси, 2-(25)-2-(М-метилкарбамоїл)піролідин-1-іл|етокси, о 2-(25)-2-(М,М-диметил-карбамоїл)піролідин-1-ілІіетокси, З-метилсульфонілпропокси, піперидин-4-ілметокси, М-метилпіперидин-4-ілметокси, 2-(4-піридилоксі)етокси, 2-піридилметокси, З-піридилметокси або 4-піридилметокси; група 0-2- являє собою тетрагідропіран-4-ілокси, 4-піперидинілокси, М-метилпіперидин-4-ілокси, со піперидин-4-ілметокси, М-метилпіперидин-4-ілметокси, циклопентилокси і циклогексилокси; Фо кожний з К2 і ЕЗ являє собою водень, і 02 являє собою арильну групу формули Іа: б її: ;Їа со (ВК драйнх оеА "- ще Ка - с де 0 і 22 разом утворюють групу формули -О-СН»-О-, кожний з ОЗ і 7 являє собою водень, і С 5 являє й собою хлор; "» або його фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль.
  11. 11. Хіназолінове похідне формули І за п.1, що являє собою: 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-5,7-ді--(З-морфолінопропокси)хіназолін, -І 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-7-метокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназолін, 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-7-метокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназолін, о 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-7-(3--4-метилпіперазин-1-іл)пропокси|-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, (Се) 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-7-(З-морфолінопропокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-7-(2-гідрокси-3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси)|-5-тетрагідропіран-4-ілоксихін о азолін, с» 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-7-(2-гідрокси-3-морфолінопропокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-7-(3--4-метилпіперазин-1-іл)-пропокси)|-5-тетрагідрофуран-З-ілоксихіназолін, 4-(2-хлор-5-метоксіаніліно)-7-(З-морфолінопропокси)-5-тетрагідрофуран-З-ілоксихіназолін, 4-(5-хлорнафт-1-иламіно)-7-метокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназолін, 4-(3-хлорбензофуран-7-іламіно)-7-метокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназолін, Ф, 7-бензилокси-4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-5-піперидин-4-ілоксихіназолін, ко 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-7-(3-метилсульфонілпропокси)-5-піперидин-4-ілоксихіназолін, 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-7-метокси-5-піперидин-4-ілметоксихіназолін, во 4-(2,4-дихлор-5-метоксіаніліно)-7-метокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназолін, 4-(2,5-диметоксіаніліно)-7-метокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназолін, 4-(2,4-дихлор-5-метоксіаніліно)-7-(2-піролідин-1-ілетокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, 4-(2,4-дихлор-5-метоксіаніліно)-7-(2-піперидиноетокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, 4-(2,4-дихлор-5-метоксіаніліно)-7-(2-морфоліноетокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, 65 4-(2,4-дихлор-5-метоксіаніліно)-7-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-7-(2-піролідин-1-ілетокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін,
    4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-7-(2-піперидиноетокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-7-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-етокси)|-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-7-(4-піридилоксіетокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-7-12-((25)-2-(М,М-диметилкарбамо!л)піролідин-1-іліетокси)-5-тетрагідропіран-4- ілоксихіназолін, 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-7-12-((25)-2-(М-метилкарбамоїл)піролідин-1-іл)іетокси)-5-тетрагідропіран-4-ілок сихіназолін, 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-7-(4-піридилметокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, 70 4-(5-метокси-2-піролідин-1-іланіліно)-7-ІЗ-(4-метилпіперазин-1-іл)пропокси|-5- тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін або 4-(2-бром-5-метоксіаніліно)-5-циклопентилокси-7-(2-піролідин-1-ілетокси)хіназолін; або його фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль.
  12. 12. Хіназолінове похідне формули І за п.1, що являє собою: 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-5--циклопентилокси-7-(2-піролідин-1-ілетокси)хіназолін, 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-5-піперидин-4-ілоксихіназолін, 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-метокси-5-піперидин-4-ілоксихіназолін, 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-метокси-5-(М-метилпіперидин-4-ілокси)хіназолін, 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-метокси-5-піперидин-4-ілметоксихіназолін, 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-(2-піролідин-1-ілетокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-(З-піролідин-1-ілпропокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-(3-«4-метилпіперазин-1-іл)пропокси|-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-(2-піперидиноетокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, сч 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-(2-(4-піридилоксі)етокси|-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін, 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-піперидин-4-ілметокси-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін або і) 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-(М-метилпіперидин-4-ілметокси)-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін; або його фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль.
  13. 13. Фармацевтична композиція, яка містить хіназолінове похідне формули | або його фармацевтично с зо прийнятну сіль за п.1 разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
  14. 14. Хіназолінове похідне формули | або його фармацевтично прийнятна сіль за п.1 для використання у Ме способі терапевтичного лікування організму людини або тварини. б
  15. 15. Застосування хіназолінового похідного формули І або його фармацевтично прийнятної солі за п.1 при одержанні лікарського препарату для використання як протипухлинного засобу для стримування і/або лікування о солідних пухлин. ї-
  16. 16. Хіназолінове похідне формули І за п.1, яке являє собою 4-(6-хлор-2,3-метилендіоксіаніліно)-7-фтор-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. « Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних -птв) с мікросхем", 2005, М 10, 15.10.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. ;» -І (95) се) о 50 сю» Ф) іме) 60 б5
UA2003010151A 2000-06-06 2001-01-06 Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція UA73993C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00401581 2000-06-06
EP01400297 2001-02-07
EP01400565 2001-03-05
PCT/GB2001/002424 WO2001094341A1 (en) 2000-06-06 2001-06-01 Quinazoline derivatives for the treatment of tumours

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73993C2 true UA73993C2 (uk) 2005-10-17

Family

ID=27223613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003010151A UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2001-01-06 Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7049438B2 (uk)
EP (1) EP1292594B1 (uk)
JP (1) JP3774438B2 (uk)
KR (2) KR20080015055A (uk)
CN (1) CN100345844C (uk)
AR (1) AR030937A1 (uk)
AT (1) ATE275145T1 (uk)
AU (2) AU6048201A (uk)
BG (1) BG65836B1 (uk)
BR (1) BR0111335A (uk)
CA (1) CA2407371C (uk)
CO (1) CO5700751A2 (uk)
CZ (1) CZ301987B6 (uk)
DE (1) DE60105295T2 (uk)
DK (1) DK1292594T3 (uk)
EE (1) EE05481B1 (uk)
ES (1) ES2225545T3 (uk)
HK (1) HK1053115A1 (uk)
HU (1) HU229290B1 (uk)
IL (2) IL152754A0 (uk)
IS (1) IS2114B (uk)
MX (1) MXPA02011765A (uk)
MY (1) MY127369A (uk)
NO (1) NO324838B1 (uk)
NZ (1) NZ522204A (uk)
PL (1) PL210852B1 (uk)
PT (1) PT1292594E (uk)
SI (1) SI1292594T1 (uk)
SK (1) SK286748B6 (uk)
TW (1) TWI288748B (uk)
UA (1) UA73993C2 (uk)
WO (1) WO2001094341A1 (uk)

Families Citing this family (203)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7860901A (en) 2000-08-21 2002-03-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2001292138A1 (en) 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
WO2002030926A1 (en) 2000-10-13 2002-04-18 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1330444B1 (en) 2000-11-01 2011-03-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nitrogenous heterocyclic compounds and process for making them
DK1370552T3 (da) * 2001-03-23 2007-05-07 Bayer Pharmaceuticals Corp Rho-kinase-inhibitorer
ATE325795T1 (de) * 2001-03-23 2006-06-15 Bayer Corp Rho-kinase inhibitoren
DE60229046D1 (de) 2001-04-19 2008-11-06 Astrazeneca Ab Chinazolin derivate
DE60215178T2 (de) 2001-07-16 2007-08-23 Astrazeneca Ab Quinolin-derivate und ihre verwendung als inhibitoren der tyrosine kinase
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
PL369938A1 (en) * 2001-11-03 2005-05-02 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as antitumor agents
GB0128108D0 (en) * 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
WO2003047582A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-12 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives as antitumour agents
ES2381781T3 (es) * 2002-02-01 2012-05-31 Astrazeneca Ab Compuestos de quinazolina
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2004004732A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives for use in the treatment of cancer
US7576074B2 (en) 2002-07-15 2009-08-18 Rice Kenneth D Receptor-type kinase modulators and methods of use
GB0225579D0 (en) 2002-11-02 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2350618C2 (ru) * 2002-11-04 2009-03-27 Астразенека Аб ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Src ТИРОЗИНКИНАЗЫ
AU2003292435A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-14 Astrazeneca Ab 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents
WO2004056801A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0307333D0 (en) * 2003-03-29 2003-05-07 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
GB0309850D0 (en) * 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
SI1667991T1 (sl) * 2003-09-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2537812C (en) 2003-09-26 2013-01-22 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
US7632840B2 (en) 2004-02-03 2009-12-15 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds for the treatment of hyperproliferative disorders
GEP20084551B (en) 2004-05-06 2008-11-25 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
GB0412074D0 (en) * 2004-05-29 2004-06-30 Astrazeneca Ab Combination product
BRPI0511741A (pt) * 2004-06-04 2008-01-02 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, processo para a preparação de um derivado de quinazolina ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
UY29198A1 (es) * 2004-11-09 2006-05-31 Cancer Rec Tech Ltd Derivados sustituidos de quinazolinona y derivados sustituidos de quinazolina-2, 4-diona, composiciones conteniéndolos, procedimientos de preparación y aplicaciones
ATE501148T1 (de) * 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
GB0427697D0 (en) * 2004-12-17 2005-01-19 Astrazeneca Ab Chemical process
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
WO2006081741A1 (fr) * 2005-02-05 2006-08-10 Piaoyang Sun Dérivés de quinazoline ou leurs sels de qualité pharmaceutique, synthèse et applications médicales desdites substances
CN1854130B (zh) * 2005-04-15 2011-04-20 中国医学科学院药物研究所 喹唑啉衍生物、及其制法和药物组合物与用途
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2009517450A (ja) 2005-12-02 2009-04-30 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害薬としての４−アニリノ置換キナゾリン誘導体
EP1960371B1 (en) * 2005-12-02 2009-09-16 AstraZeneca AB Quinazoleine derivatives used as inhibitors of erbb tyrosine kinase
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
AU2007333925B2 (en) 2006-12-15 2013-10-31 Nantbio, Inc. Triazine derivatives and their therapeutical applications
WO2008077064A2 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Biomarker identifying the reactivation of stat3 after src inhibition
MX2009007610A (es) 2007-02-06 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Heterociclicos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion.
JPWO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2010-07-08 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
ME01999B (me) 2007-10-11 2015-05-20 Astrazeneca Ab Derivati pirolo[2,3-d]pirimidina kao inhibitori protein kinaze b
US8080558B2 (en) 2007-10-29 2011-12-20 Natco Pharma Limited 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti-cancer agent
WO2009068906A2 (en) * 2007-11-26 2009-06-04 Astrazeneca Ab Combinations comprising zd4054 and a src family kinase inhibitor 172
DK2245026T3 (da) 2008-02-07 2012-10-15 Boehringer Ingelheim Int Spirocycliske heterocycler, lægemiddel indeholdende disse forbindelser, deres anvendelse og fremgangsmåde til deres fremstilling
US7829574B2 (en) * 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
EP2303276B1 (en) 2008-05-13 2013-11-13 AstraZeneca AB Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
US9256904B1 (en) 2008-08-14 2016-02-09 Experian Information Solutions, Inc. Multi-bureau credit file freeze and unfreeze
US20100069340A1 (en) * 2008-09-11 2010-03-18 Wyeth Pharmaceutical compositions of an src kinase inhibitor and an aromatase inhibitor
AU2009294415B2 (en) 2008-09-19 2015-09-24 Medimmune Llc Antibodies directed to DLL4 and uses thereof
CN101723906B (zh) * 2008-10-10 2011-09-28 山西仁源堂药业有限公司 一种化合物、含该化合物的药物组合物及制备方法和用途
US20110053923A1 (en) 2008-12-22 2011-03-03 Astrazeneca Chemical compounds 610
JP2012513194A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アストラゼネカ アクチボラグ α５β１に向けられた標的結合剤およびその使用
EA019959B1 (ru) 2009-01-16 2014-07-30 Экселиксис, Инк. Малатная соль n-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-n'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и ее кристаллические формы для лечения рака
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
CN102388048B (zh) 2009-02-10 2014-07-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物及其用于前列腺癌的用途
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
WO2010144394A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Benzyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
BRPI1011318A2 (pt) 2009-06-09 2019-09-24 California Capital Equity Llc derivados de triazina e suas aplicações terapêuticas
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
BR112012011518B8 (pt) 2009-11-18 2023-01-10 Astrazeneca Ab Compostos, composição farmacêutica, kit e usos de um composto
KR101573109B1 (ko) 2009-11-24 2015-12-01 메디뮨 리미티드 Ｂ７―ｈ１에 대한 표적화된 결합 물질
JP2013512859A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 大日本住友製薬株式会社 トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン
US8334376B2 (en) 2010-01-15 2012-12-18 Xiangping Qian Certain chemical entities, compositions, and methods
US8198285B2 (en) 2010-01-19 2012-06-12 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
US9018197B2 (en) 2010-08-28 2015-04-28 Suzhou Neupharma Co. Ltd. Tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene compounds, compositions, and related methods of use
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
US20130267532A1 (en) 2010-11-19 2013-10-10 Shinya Tosaki Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
US9012464B2 (en) 2010-11-25 2015-04-21 Ratiopharm Gmbh Salts and polymorphic forms of Afatinib
US9493503B2 (en) 2011-02-02 2016-11-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2012110773A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
CA2827172C (en) 2011-02-17 2019-02-26 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective fak inhibitors
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
US8530470B2 (en) 2011-04-13 2013-09-10 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
AU2012288626C1 (en) 2011-07-27 2015-09-17 Astrazeneca Ab 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as EGFR modulators useful for treating cancer
EP2747767B8 (en) 2011-08-26 2019-07-17 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
AU2012308238B2 (en) 2011-09-14 2017-05-25 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9249110B2 (en) 2011-09-21 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
US20140235573A1 (en) 2011-09-29 2014-08-21 The University Of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
US9249111B2 (en) 2011-09-30 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
US9670180B2 (en) 2012-01-25 2017-06-06 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2852285B1 (en) 2012-04-29 2018-08-08 Neupharma, Inc. Bufadienolide compounds substituted in position 3 by a heterocyclic amine for use in the treatment of cancer
GB201211021D0 (en) 2012-06-21 2012-08-01 Cancer Rec Tech Ltd Pharmaceutically active compounds
WO2014026243A1 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Vegfr3 inhibitors
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
WO2014047648A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2916838B1 (en) 2012-11-12 2019-03-13 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
PL2951177T3 (pl) 2013-01-31 2018-12-31 Neomed Institute Związki imidazopirydynowe i ich zastosowania
JP6669499B2 (ja) 2013-02-15 2020-03-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
WO2014144227A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Magceutics, Inc. Magnesium compositions and uses thereof for cancers
WO2014195507A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Universite Catholique De Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
PH12019500143A1 (en) 2013-08-23 2020-03-02 Neupharma Inc Certain chemical entities, compositions, and methods
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CN106061261B (zh) 2013-11-01 2018-04-24 卡拉制药公司 治疗化合物的结晶形式及其用途
CA2929188C (en) 2013-11-20 2022-08-09 Signalchem Lifesciences Corp. Quinazoline derivatives as tam family kinase inhibitors
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
US11920164B2 (en) 2014-07-30 2024-03-05 Yeda Research And Development Co. Ltd. Media for culturing naive human pluripotent stem cells
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
US10369152B2 (en) 2015-02-13 2019-08-06 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and compositions for the treatment or prevention of abnormal bone formation in a soft tissue
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
AU2016302384B2 (en) 2015-08-04 2020-07-16 Aucentra Therapeutics Pty Ltd N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds
EP3417294B8 (en) 2016-02-15 2022-05-04 Astrazeneca AB Methods comprising fixed intermittent dosing of cediranib
LT3442535T (lt) 2016-04-15 2022-10-25 Cancer Research Technology Limited Heterocikliniai junginiai kaip ret kinazės inhibitoriai
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
CN107459519A (zh) 2016-06-06 2017-12-12 上海艾力斯医药科技有限公司 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用
KR101706346B1 (ko) 2016-06-09 2017-03-13 서동균 건축물의 외벽 마감재 고정장치
CA3033370A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
AU2017324713B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2017324716B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
KR20190051010A (ko) 2016-09-08 2019-05-14 칼라 파마슈티컬스, 인크. 치료 화합물의 결정형 및 그의 용도
CN110036006B (zh) 2016-09-22 2022-12-13 癌症研究科技有限公司 嘧啶酮衍生物的制备和用途
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
CN110177780B (zh) 2016-12-05 2022-11-01 阿普罗斯治疗公司 含有酸性基团的嘧啶化合物
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
SG11201907095UA (en) 2017-02-01 2019-08-27 Aucentra Therapeutics Pty Ltd DERIVATIVES OF N-CYCLOALKYL/HETEROCYCLOALKYL-4-(IMIDAZO [1,2-a]PYRIDINE)PYRIMIDIN-2-AMINE AS THERAPEUTIC AGENTS
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
EP3630749B1 (en) 2017-05-26 2024-01-10 Cancer Research Technology Limited 2-quinolone derived inhibitors of bcl6
WO2019007447A1 (en) 2017-07-05 2019-01-10 E.P.O.S Iasis Research And Development Limited MULTIFUNCTIONAL CONJUGATES
WO2019034890A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Cancer Research Technology Limited PYRROLO [2,3-B] PYRIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCER
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
CN107987064A (zh) * 2017-12-30 2018-05-04 王兆举 一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法
CN107814793A (zh) * 2017-12-30 2018-03-20 胡张艳 一种小分子Src酪氨酸激酶抑制剂塞卡替尼及其中间体的制备方法
US11325900B2 (en) 2018-01-15 2022-05-10 Aucentra Holdings Pty Ltd 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
WO2019157225A2 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
CN110357858B (zh) 2018-04-09 2022-02-18 威尚（上海）生物医药有限公司 具有穿过血脑屏障能力的5取代二氟哌啶化合物
EP3778589B1 (en) * 2018-04-09 2022-05-11 Weishang (Shanghai) Bio-Pharmaceutical Co., Ltd. 5-substituted difluoropiperidine compound capable of passing through blood-brain barrier
BR112020020832A2 (pt) 2018-04-13 2021-01-19 Cancer Research Technology Limited Inibidores de bcl6
JP7351859B2 (ja) 2018-06-04 2023-09-27 アプロス セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｔｌｒ７の調節に関係する疾患を処置するのに有用な酸性基を含むピリミジン化合物
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
EP3914698A1 (en) 2019-01-23 2021-12-01 Yeda Research and Development Co. Ltd Culture media for pluripotent stem cells
CN113811296A (zh) 2019-02-27 2021-12-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 用src激酶抑制剂治疗纤维化疾病或病症或间质性肺病的方法
CN113905787A (zh) 2019-04-05 2022-01-07 斯托姆治疗有限公司 Mettl3抑制化合物
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
CA3152674A1 (en) 2019-08-31 2021-03-04 Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. Pyrazole derivatives for fgfr inhibitor and preparation method thereof
JP2022548690A (ja) 2019-09-20 2022-11-21 アイディアヤ バイオサイエンシーズ，インコーポレイティド Ｐａｒｇ阻害剤としての４－置換インドールおよびインダゾールスルホンアミド誘導体
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
CN115151540A (zh) 2019-12-02 2022-10-04 风暴治疗有限公司 作为mettl3抑制剂的多杂环化合物
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202008201D0 (en) 2020-06-01 2020-07-15 Neophore Ltd Inhibitor compounds
GB202012482D0 (en) 2020-08-11 2020-09-23 Univ Of Huddersfield Novel compounds and therapeutic uses thereof
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
US20230391770A1 (en) 2020-10-06 2023-12-07 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
US20240101589A1 (en) 2020-10-08 2024-03-28 Strom Therapeutics Limited Inhibitors of mettl3
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
KR20220156448A (ko) 2021-05-17 2022-11-25 에이치케이이노엔 주식회사 벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
GB202110373D0 (en) 2021-07-19 2021-09-01 Neophore Ltd Inhibitor compounds
WO2023057394A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
AU2022359801A1 (en) 2021-10-04 2024-02-01 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
GB202117224D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Inhibitor compounds
GB202117225D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Protac compounds
GB202202006D0 (en) 2022-02-15 2022-03-30 Chancellor Masters And Scholars Of The Univ Of Oxford Anti-cancer treatment
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
WO2023218201A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Cancer Research Technology Limited Ikk inhibitors
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
WO2024030825A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Neupharma, Inc Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213162D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Prodrugs
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5538325A (en) 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
US5411963A (en) * 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
DE69222637T2 (de) 1991-05-10 1998-02-26 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CZ288955B6 (cs) 1994-02-23 2001-10-17 Pfizer Inc. Substituované chinazolinové deriváty, jejich pouľití a farmaceutické prostředky na jejich bázi
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (uk) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB2295387A (en) 1994-11-23 1996-05-29 Glaxo Inc Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ATE446955T1 (de) 1995-03-30 2009-11-15 Pfizer Prod Inc Chinazolinone derivate
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
JP4471404B2 (ja) 1996-02-13 2010-06-02 アストラゼネカ ユーケイ リミテッド Ｖｅｇｆインヒビターとしてのキナゾリン誘導体
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AR007857A1 (es) 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen.
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
CZ298230B6 (cs) * 1998-04-29 2007-08-01 Osi Pharmaceuticals, Inc. Anhydrát a monohydrát N-(3-ethinylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin mesylátu
HUP0102793A3 (en) * 1998-05-28 2002-07-29 Parker Hughes Inst St Paul Quinazolines for treating brain tumor and medicaments containing them
CA2337999A1 (en) 1998-06-30 2000-01-06 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
IL141434A0 (en) 1998-08-21 2002-03-10 Parker Hughes Inst Quinazoline derivatives
KR20010089284A (ko) 1998-10-01 2001-09-29 다비드 에 질레스 화합물
CA2344290C (en) 1998-10-08 2009-06-02 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE69904358T2 (de) * 1998-11-19 2003-04-17 Warner Lambert Co N- 4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl -akrylamid, ein irreversibler tyrosin-kinasen hemmer
KR100838617B1 (ko) 1999-02-10 2008-06-16 아스트라제네카 아베 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
WO2000051991A1 (en) 1999-02-27 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 4-AMINO-QUINAZOLINE AND QUINOLINE DERIVATIVES HAVING AN INHIBITORY EFFECT ON SIGNAL TRANsSDUCTION MEDIATED BY TYROSINE KINASES
US6080747A (en) * 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6411963B1 (en) * 1999-07-09 2002-06-25 Junot Systems, Inc. External system interface method and system
WO2001021594A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them
RU2002110461A (ru) 1999-09-21 2004-03-10 Астразенека Аб (Se) Производные хиназолина и их применение в качестве фармацевтических веществ
GB9922173D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
ES2267748T3 (es) 2000-04-07 2007-03-16 Astrazeneca Ab Compuestos de quinazolina.
AU7860901A (en) 2000-08-21 2002-03-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BR0111335A (pt) 2003-06-10
BG65836B1 (bg) 2010-02-26
CA2407371C (en) 2009-10-20
WO2001094341A1 (en) 2001-12-13
IS2114B (is) 2006-06-15
KR100807162B1 (ko) 2008-02-27
DE60105295T2 (de) 2005-09-15
EE200200673A (et) 2004-06-15
PT1292594E (pt) 2004-12-31
TWI288748B (en) 2007-10-21
HU229290B1 (en) 2013-10-28
JP2003535859A (ja) 2003-12-02
IL152754A0 (en) 2003-06-24
NZ522204A (en) 2004-07-30
NO20025792L (no) 2002-12-02
US20040214841A1 (en) 2004-10-28
CN100345844C (zh) 2007-10-31
EP1292594A1 (en) 2003-03-19
SI1292594T1 (en) 2005-02-28
HUP0301046A2 (hu) 2003-08-28
SK17022002A3 (sk) 2003-05-02
CZ20023961A3 (cs) 2003-03-12
NO20025792D0 (no) 2002-12-02
US7049438B2 (en) 2006-05-23
US20100280042A1 (en) 2010-11-04
WO2001094341A9 (en) 2003-04-17
AR030937A1 (es) 2003-09-03
BG107332A (bg) 2003-07-31
HK1053115A1 (en) 2003-10-10
ATE275145T1 (de) 2004-09-15
EE05481B1 (et) 2011-10-17
PL360745A1 (en) 2004-09-20
MY127369A (en) 2006-11-30
KR20030007859A (ko) 2003-01-23
CZ301987B6 (cs) 2010-08-25
AU6048201A (en) 2001-12-17
DK1292594T3 (da) 2004-12-06
AU2001260482B2 (en) 2005-06-09
KR20080015055A (ko) 2008-02-15
EP1292594B1 (en) 2004-09-01
US20060258642A1 (en) 2006-11-16
CA2407371A1 (en) 2001-12-13
CO5700751A2 (es) 2006-11-30
HUP0301046A3 (en) 2008-12-29
ES2225545T3 (es) 2005-03-16
NO324838B1 (no) 2007-12-17
PL210852B1 (pl) 2012-03-30
JP3774438B2 (ja) 2006-05-17
SK286748B6 (sk) 2009-04-06
DE60105295D1 (de) 2004-10-07
IS6647A (is) 2002-12-02
IL152754A (en) 2010-05-31
CN1434821A (zh) 2003-08-06
MXPA02011765A (es) 2003-04-10
US7696214B2 (en) 2010-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA73993C2 (uk) Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
US6849625B2 (en) Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
AU2001260482A1 (en) Quinazoline derivatives for the treatment of tumours
EP1409481B1 (en) Quinoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors
EP1381599B1 (en) Quinazoline derivatives
WO2002016352A1 (en) Quinazoline derivatives
AU2001278609A1 (en) Quinazoline derivatives
US20040063733A1 (en) Quinazoline derivatives
US6939866B2 (en) Quinazoline derivatives
WO2003048159A1 (en) Quinoline derivatives
WO2003047584A1 (en) Quinoline derivatives
RU2276151C2 (ru) Хиназолиновые производные для лечения опухолей
ZA200209122B (en) Quinazoline derivatives for the treatment of tumours.
UA80302C2 (en) Quinazoline derivatives as src tyrosine kinase inhibitors, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use