CN102388048B - 三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物及其用于前列腺癌的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I的双环化合物，其中R1、R2、L1、L2、J、Y、k、n、p和r如本说明书中所定义。本发明还涉及制备此类化合物的方法、含有它们的药物组合物，和它们在治疗雄激素受体相关病症，尤其前列腺癌中的用途。
Description
本发明涉及新的双环衍生物，更尤其涉及充当雄激素受体(AR)的配体的双环衍生物。本发明还涉及制备此类双环衍生物的方法和在其制备中的新的中间体、涉及含有此类双环衍生物的药物组合物、此类双环衍生物在制备药物中的用途和此类双环衍生物在治疗雄激素受体相关病症(例如前列腺癌)中的用途。
前列腺癌在发达国家的男性中是第二大最常见的癌症死亡原因，并预期经诊断的发病率占25％，9％由于癌症而死亡，在2009年，在美国，超过27,000人死亡(A.Jemal等人，CA Cancer J Clin published online May 2009)。
前列腺癌肿瘤生长的早期是雄激素依赖性的，并因此对激素治疗具有良好的响应，所述激素治疗的目标是通过手术(睾丸摘除)或药物去势治疗(例如LHRH-激动剂(ZoladexTM，布舍瑞林)、LHRH拮抗剂(西曲瑞克)或5α-还原酶抑制剂(非那雄胺))导致雄激素消耗。这些治疗目前常常与雄激素拮抗剂(例如CasodexTM、乙酸环丙孕酮、氟他胺)联合使用，以获得全雄激素阻断。引入雄激素去除治疗代表了前列腺癌治疗的主要进展，然而，虽然最初在大部分患者中高度有效，但在2-3年之内癌症将会复发。这种复发标志着癌症转变为所谓的去势抵抗状态，在这种状态下，肿瘤在低循环睾酮的存在下继续生长。此时，经典的雄激素拮抗剂最初是有效的，但尽管进行全雄激素阻断，最终癌症还是开始再次生长。去势抵抗性前列腺癌是主要未满足的药物需要，5年存活率小于15％。多西他赛是目前唯一显示改善存活率的疗法，提供2个月的益处(O.Smaletz和H.I Scher，Semin.Urol.Oncol.，2002，20：155-163；D.A.Loblaw等人，J.Clin.Oncol.，2007，25：1596-1605)。
目前，来自临床和临床前研究的大量证据支持以下观念：雄激素受体信号传导在大部分去势抵抗性前列腺癌中是重要的。雄激素受体属于类固醇激素受体家族，其起转录因子的作用。雄激素与雄激素受体的结合导致受体的稳定，并且防止它经历快速的蛋白水解降解。将雄激素和雄激素受体的复合物输送到核中，在其中，通过与它们的雄激素响应DNA要素(在此类雄激素响应基因的启动子区中)结合，它调节雄激素响应基因的表达(D.J.Lamb等人，Vitam.Horm.2001，62，199-230)。
目前充分确立的是，大部分去势抵抗性肿瘤(castrate resistant tumours)具有功能性雄激素受体，其常常是突变或扩增的。受体突变在大约25-30％的经拮抗剂治疗的 患者中出现，并且可以导致杂乱的受体，其识别作为激动剂的雄激素拮抗剂，或被其它甾体例如糖皮质激素所刺激。雄激素受体的基因扩增和过表达是去势抵抗性癌症中的常见现象，并且导致对低水平的雄激素过敏。临床前，受体常常在去势抵抗性前列腺癌的体外和体内模型中过度表达。受体的过度表达可以将激素反应性品系(lines)转化为激素不应性(hormone refractory)品系，使用siRNA去除雄激素受体防止雄激素非依赖性异种移植物模型的生长，这是支持这种受体在从雄激素依赖性至雄激素抵抗疾病的进展中发挥关键作用的数据(B.J.Feldman；D.Feldman.，Nat Rev Cancer，2001，1，34-45；Chen等人，Curr Opin Pharmacol.，2008，8，440-8)。
在各种生长期的前列腺肿瘤的治疗中，抗雄激素的鉴定是非常有用的，所述抗雄激素不但抑制雄激素受体的天然形式，而且抑制它的突变形式，并由此改变受体分子，使得它变得不稳定。此类化合物可以抑制肿瘤生长的复发或至少延长无病间歇。在雌激素受体的情况下，已经鉴定此类配体可以使该受体不稳定，并且可体外和体内导致该受体含量降低(S.Dauvois等人，Proc Natl.Acad.Sci.USA，1992，89，4037-41；R.A.McClelland等人，Eur.J.Cancer，1996，32A，413-416)。在雄激素受体的情况下，WO 2009/081197中描述了能够体外诱导雄激素受体的细胞减量调节的一系列双环衍生物。
本文描述了能够诱导雄激素受体的细胞减量调节的其它系列双环衍生物。根据本发明的第一个方面，因此提供了式(I)的化合物或其可药用盐：
其中
R1代表卤代C1-4烷基；
k代表0、1或2；
n和p独立地代表1或2；
Y代表N、C、CH或COH；
当Y是N、CH或COH时， 代表单键；
当Y是C、L1是直接键、J是吲哚基或吡咯并吡啶基时， 代表双键；
L1代表直接键、-(CR3R4)t-、-(CR3R4)v-O-(CR3R4)v-、-N(R5)-(CH2)q-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
R3和R4在每次出现时相同或不同地代表氢或甲基；
R5代表氢或甲基；
q在每次出现时相同或不同地代表0、1、2、3或4；
t代表1、2或3；
v在每次出现时相同或不同地代表0、1或2；
J代表：
-芳基；
-C3-6环烷基；
-包含1、2或3个独立地选自O、N或S的杂原子的单环4、5、6或7元杂环；
-包含1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子的5或6元单环杂芳基环；或
-包含1、2、3、4或5个独立地选自O、N或S的杂原子的9或10元双环杂芳基环系统；
L2代表直接键、-(CR3R4)t-、-C(O)N(R5)-(CH2)q-、-C(O)N(R5)-(CH2)q-S(O)2-、-NR5C(O)-(CH2)q-、-C(O)-(CH2)q-、-O-(CR9R10)q-、-O-(CR3R4)q-NR5-(CH2)q-、-O-(CR3R4)q-C(O)NR5-(CH2)q-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
R9和R10在每次出现时相同或不同地代表氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基或甲氧基甲基；
R2代表：
-卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、氟代C1-6烷基、羟基、氨基、N-C1-4烷基氨基或N，N-二-C1-4烷基氨基；
-芳基，其中芳基环任选被1、2或3个选自R6的取代基取代；
-包含1、2或3个独立地选自O、N或S的杂原子的单环4、5、6或7元杂环，其中该杂环任选被1、2或3个选自R6的取代基取代；
-包含1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子的单环5或6元杂芳基环，其中该杂芳基环任选被1、2或3个选自R6的取代基取代；或
-包含1、2、3、4或5个独立地选自O、N或S的杂原子的9或10元双环杂芳基环系统，其中该杂环任选被1、2或3个选自R6的取代基取代；
R6代表氨基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烷酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基、氰基、氧代、氟代C1-6烷基、羟基、羟基 C1-6烷基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氧杂环丁烷-3-基羰基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二-C1-4烷基氨基或-C(O)NR7R8，其中R7和R8独立地代表氢或甲基；和
r代表0、1、2或3。
根据本发明的第二个方面，因此提供了式(I)的化合物或其可药用盐：
其中
R1代表卤代C1-4烷基；
k代表0、1或2；
n和p独立地代表1或2；
Y代表N、C、CH或COH；
当Y是N、CH或COH时， 代表单键；
当Y是C、L1是直接键、J是吲哚基时， 代表双键；
L1代表直接键、-(CR3R4)t-、-(CR3R4)v-O-(CR3R4)v-、-N(R5)-(CH2)q-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
R3和R4在每次出现时相同或不同地代表氢或甲基；
R5代表氢或甲基；
q在每次出现时相同或不同地代表0、1、2或3；
t代表1、2或3；
v在每次出现时相同或不同地代表0、1或2；
J代表：
-芳基；
-C3-6环烷基；
-包含1、2或3个独立地选自O、N或S的杂原子的单环4、5、6或7元杂环；
-包含1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子的5或6元单环杂芳基环；或
-包含1、2、3、4或5个独立地选自O、N或S的杂原子的9或10元双环杂芳基环系统；
L2代表直接键、-(CR3R4)t-、-C(O)N(R5)-(CH2)q-、-C(O)N(R5)-(CH2)q-S(O)2-、-NR5C(O)-(CH2)q-、-C(O)-(CH2)q-、-O-(CH2)q-、-O-(CR3R4)q-NR5-(CH2)q-、-O-(CR3R4)q-C(O)NR5-(CH2)q-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
R2代表：
-卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、氟代C1-6烷基、羟基、氨基、N-C1-4烷基氨基或N，N-二-C1-4烷基氨基；
-芳基，其中芳基环任选被1、2或3个选自R6的取代基取代；
-包含1、2或3个独立地选自O、N或S的杂原子的单环4、5、6或7元杂环，其中该杂环任选被1、2或3个选自R6的取代基取代；
-包含1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子的单环5或6元杂芳基环，其中该杂芳基环任选被1、2或3个选自R6的取代基取代；或
-包含1、2、3、4或5个独立地选自O、N或S的杂原子的9或10元双环杂芳基环系统，其中该杂环任选被1、2或3个选自R6的取代基取代；
R6代表氨基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烷酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基、氰基、氧代、氟代C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二-C1-4烷基氨基或-C(O)NR7R8，其中R7和R8独立地代表氢或甲基；和
r代表0、1、2或3。
应该理解，任何合适的式(I)的-L2-R2基团可以与基团J的任何可用(available)原子键合，并且R2可以经由选自L2的任何合适的连接基(linker)与基团J连接。
应该理解，鉴于凭借一个或更多个不对称碳原子，以上所定义的某些式(I)化合物可以存在旋光活性或外消旋形式，本发明在其定义内包括具有上述活性的任何此类旋光活性形式或外消旋形式。可以通过本领域众所周知的有机化学标准技术(例如，从旋光活性原料来合成，或将外消旋形式拆分)来进行旋光活性形式的合成。类似地，可以使用下文提及的标准实验室技术来评价上述活性。
应该理解，以上所定义的某些式(I)化合物可以表现出互变异构现象。尤其，互变异构现象可以影响携带1或2个氧代取代基的任何杂环基团。还应该理解，本发明在其定义内包括具有雄激素受体配体活性的任何此类互变异构形式或其混合物，并且不仅仅局限于化学式图中所使用的或实施例中所命名的任何一种互变异构形式。
应该理解，以上某些式(I)化合物可以以非溶剂化形式和溶剂化形式(例如水合形式)存在。还应该理解，本发明包括具有雄激素受体配体活性的所有此类溶剂化形 式。在本发明的一个实施方案中，因此提供了溶剂化形式的式(I)化合物。在本发明的另一个实施方案中，因此提供了水合形式的式(I)化合物。
还应该理解，某些式(I)化合物可以存在结晶形式，并且表现出多晶型现象。本发明包括具有雄激素受体配体活性的所有此类多晶型。在本发明的一个实施方案中，因此提供了结晶形式的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物。
本文使用的术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
氧代基团在与一个碳原子键合时置换母体系统的碳原子上的两个氢原子。因此，如果CH2基团被氧代(即，被双键键合的氧原子)取代，则它变成CO基团。
术语“C1-6烷基”意欲表示长度为1至6个碳原子的饱和碳链，其可以是直链或支链的。然而，对单独烷基(例如“丙基”)的提及仅仅具体用于直链形式(version)，谈到对单独支链烷基(例如“叔丁基”)的提及仅仅具体用于支链形式。例如，“C1-6烷基”包括但不局限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基和异己基。相应地解释术语“C1-4烷基”。
术语“C2-4烯基”意欲表示长度为2至4个碳原子的不饱和碳链，其可以是直链或支链的，含有至少一个碳-碳双键。然而，对单独烯基(例如“丙烯基”)的提及仅仅具体用于直链形式，对单独支链烷基(例如“异丙烯基”)的提及仅仅具体用于支链形式。例如，“C2-4烯基”包括但不局限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基和丁烯基。
术语“C2-4炔基”意欲表示长度为2至4个碳原子的不饱和碳链，其可以是直链或支链的，含有至少一个碳-碳三键。例如，“C2-4炔基”包括但不局限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。
术语“C3-6环烷基”意欲表示饱和3至6元单环碳环。例如“C3-6环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“氟代C1-6烷基”意欲表示长度为1至6个碳原子的饱和碳链，其可以是直链或支链的，其中至少一个氢原子被氟置换。例如，“氟代C1-6烷基”包括但不局限于氟甲基、氟乙基、氟丙基、氟代异丙基、氟丁基、氟代异丁基、氟代叔丁基、氟戊基、氟代异戊基、氟己基、氟代异己基、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基和十三氟己基。相应地解释术语“氟代C1-4烷基”。
术语“C1-6烷氧基”意欲表示长度为1至6个碳原子的饱和碳链，其与氧连接，可以是直链或支链的。例如，“C1-6烷氧基”包括但不局限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。
术语“C2-6烷酰基”意欲表示长度为1至5个碳原子的饱和碳链，其与羰基连接，可以是直链、支链或环状的。例如，“C2-6烷酰基”包括但不局限于乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、环丙基羰基和环丁基羰基。
术语“C1-6烷氧基C1-6烷基”意欲表示长度为1至6个碳原子的饱和碳链，其可以是直链或支链的，经由氧与另一个长度为1至6个碳原子的饱和碳链(其可以是直链或支链的)连接。例如，“C1-6烷氧基C1-6烷基”包括但不局限于甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、丙氧基乙基和丁氧基丙基。
术语“羟基C1-6烷基”意欲表示长度为1至6个碳原子的饱和碳链，其可以是直链或支链的，其中至少一个氢原子已被羟基置换。例如“羟基C1-6烷基”包括但不局限于羟基甲基、羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基异丙基、4-羟基丁基、羟基戊基、羟基己基和羟基异己基。
术语“C1-6烷基硫烷基”意欲表示长度为1至6个碳原子的饱和碳链，其与硫连接，可以是直链或支链的。例如，“C1-6烷基硫烷基”包括但不局限于甲基硫烷基、乙基硫烷基、丙基硫烷基、异丙基硫烷基、丁基硫烷基、异丁基硫烷基、叔丁基硫烷基、戊基硫烷基和己基硫烷基。
术语“C1-6烷基亚磺酰基”意欲表示长度为1至6个碳原子的饱和碳链，其与亚砜连接，可以是直链或支链的。例如，“C1-6烷基亚磺酰基”包括但不局限于甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基和己基亚磺酰基。
术语“C1-6烷基磺酰基”意欲表示长度为1至6个碳原子的饱和碳链，其与二氧化硫连接，可以是直链或支链的。例如，“C1-6烷基磺酰基”包括但不局限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺酰基。
术语“N-C1-4烷基氨基”意欲表示长度为1至4个碳原子的饱和碳链，其与仲氨基连接，可以是直链或支链的。例如，“N-C1-4烷基氨基”包括但不局限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和丁基氨基。
术语“N，N-二-C1-4烷基氨基”意欲表示长度为1至4个碳原子的饱和碳链，其与叔氨基连接，可以是直链或支链的，叔氨基本身又与同样长度的其它饱和碳链连接。例如，“N，N-二-C1-4烷基氨基”包括但不局限于N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基和N，N-二丁基氨基。
术语“卤代C1-4烷基”意欲表示长度为1至4个碳原子的饱和碳链，其可以是直链或支链的，其中至少一个氢原子已被卤素原子置换。例如，“卤代C1-4烷基”包括但不局限于二氟甲基、三氟甲基、氯(二氟)甲基、二氟乙基和二氟丙基。
术语“芳基”意欲表示苯基或萘基。
除非另有说明，否则，术语“单环杂芳基环”意欲表示5或6元完全不饱和单环和/或芳族单环，其包含1、2、3或4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，经由环碳原子或环氮原子(如果来自氮的键合是可能的)连接，例如，不可能与吡啶环的氮键合，但有可能通过吡唑环的1-氮键合。5或6元杂芳基环的实例包括但不局限于呋喃基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、吡咯基、异噁唑基、噁唑基、1，2，4-噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、1，2，4-三唑基和噻吩基。
除非另有说明，否则，术语“双环杂芳基环系统”意欲表示9或10元完全不饱和稠合双环系统和/或芳族稠合双环系统，其包含1、2、3、4或5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，经由环碳原子或环氮原子(其中来自氮的键合是允许的)连接；或9或10元稠合的双环系统，其中只有一个环是完全饱和环和/或芳族环，并且其包含1、2、3、4或5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。5/6和6/6双环杂芳基环系统的实例包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、吲哚基、吡啶并咪唑基、嘧啶并咪唑基、吡咯并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、噌琳基和萘啶基。该定义进一步包括含硫环，其中硫原子已被氧化为S(O)或S(O2)基团。
除非另有说明，否则，术语“杂环”意欲表示4、5、6或7元完全饱和或部分饱和的单环，其包含1、2或3个选自氮、氧或硫，经由环碳原子或环氮原子连接的杂原子。4、5、6或7元杂环的实例包括但不局限于氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基和氮杂环庚烷基。该定义进一步包括含硫环，其中硫原子已被氧化为S(O)或S(O2)基团。
在本发明的第一个方面的其它实施方案中，下文段落(1)至(73)中的每一个J、Y、L1、L2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、n、p、k和r的以下定义可以单独使用或与一个或更多个其它以下定义组合使用，以限制式(I)的最宽定义。例如，本领域技术人员可以理解，段落(4)、(11)、(21)、(24)和(35)可以组合，以提供式(I)化合物或其可药用盐，其中R1代表三氟甲基，Y代表CH，L1代表直接键，J代表苯基，L2代表- O-(CR9R10)q-。类似地，段落(4)、(11)、(21)、(31)、(35)和(55)可以组合，以提供式(I)化合物或其可药用盐，其中R1代表三氟甲基，Y代表CH，L1代表直接键，J代表苯基，L2在相对于连接基L1的苯基环的对位键合，L2代表-O-(CR9R10)q-，且R2代表任选被1、2或3个选自R6的取代基取代的哌啶基或哌嗪基。
(1)R1代表二氟甲基、三氟甲基、氯(二氟)甲基、二氟乙基或二氟丙基；
(2)R1代表二氟甲基、三氟甲基或氯(二氟)甲基；
(3)R1代表二氟甲基；
(4)R1代表三氟甲基；
(5)R1代表氯(二氟)甲基；
(6)Y代表N、CH或COH；
(7)Y代表C、CH或COH；
(8)Y代表CH或COH；
(9)Y代表C；
(10)Y代表N；
(11)Y代表CH；
(12)Y代表COH；
(13)k代表0；
(14)k代表1；
(15)k代表2；
(16)n和p都代表2；
(17)n代表1，且p代表2；
(18)n和p都代表1；
(19)L1代表直接键或-(CR3R4)t-；
(20)L1代表直接键、-CH2-、-CH(CH3)-；
(21)L1代表直接键；
(22)L1代表-CH2-；
(23)J代表苯基、吡啶基、吲哚基或吡咯并吡啶基；
(24)J代表苯基；
(25)J代表吲哚基；
(26)J代表吲哚-3-基；
(27)J代表吡啶基；
(28)J代表吡啶-3-基；
(29)J代表吡咯并吡啶基；
(30)J代表吡咯并吡啶-3-基；
(31)J代表苯基，L2在相对于连接基L1的苯基环的对位键合；
(32)L2代表直接键；
(33)L2代表直接键、-O-(CR9R10)q-或-O-(CR3R4)q-C(O)NR5-(CH2)q-；
(34)L2代表直接键；
(35)L2代表-O-(CR9R10)q-；
(36)L2代表-O-(CH2)q-；
(37)L2代表-O-CH2-CH2-；
(38)L2代表-O-CH2-CH2-CH2-；
(39)L2代表-O-(CR3R4)q-C(O)NR5-(CH2)q-；
(40)q代表0、1、2或3；
(41)q代表3；
(42)q代表2；
(43)q代表1；
(44)q代表0；
(45)R3和R4都代表氢；
(46)R5代表氢；
(47)R5代表甲基；
(48)R2代表卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、C1-6烷氧基、氰基、氧代、氟代C1-6烷基、羟基、氨基、N-C1-4烷基氨基或N，N-二-C1-4烷基氨基；
(49)R2代表卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氟代C1-6烷基或羟基；
(50)R2代表氟、氯、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、氰基或羟基；
(51)R2代表氟、氯、二氟甲基、三氟甲基或氰基；
(52)R2代表甲基、羟基、甲氧基或三氟甲基；
(53)R2代表包含1、2或3个独立地选自O、N或S的杂原子的单环4、5、6或7元杂环，其中该杂环任选被1、2或3个选自R6的取代基取代；
(54)R2代表包含1或2个独立地选自O、N或S的杂原子的单环6元杂环，其中该杂环任选被1、2或3个选自R6的取代基取代；
(55)R2代表任选被1、2或3个选自R6的取代基取代的哌啶基或哌嗪基；
(56)R2代表任选被1、2或3个选自R6的取代基取代的哌啶基；
(57)R2代表任选被1、2或3个选自R6的取代基取代的哌嗪基；
(58)R2代表包含1、2、3或4个独立地选自O、N或S的杂原子的单环5或6元杂芳基环，其中该杂芳基环任选被1、2或3个选自R6的取代基取代；
(59)R2代表包含1或2个独立地选自O、N或S的杂原子的单环5元杂芳基环，其中该杂芳基环任选被1、2或3个选自R6的取代基取代；
(60)R2代表任选被1、2或3个选自R6的取代基取代的吡唑基或咪唑基；
(61)r代表0、1或2；
(62)r代表0或1；
(63)r代表0；
(64)r代表1；
(65)r代表2；
(66)r代表3；
(67)R6代表C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烷酰基、氟代C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或氧代；
(68)R6代表甲基、乙基、环丙基、乙酰基、戊酰基、环丙基羰基、甲基磺酰基、三氟甲基或氧代；
(69)R6代表甲基；
(70)R6代表乙酰基；
(71)R6代表氧杂环丁烷-3-基羰基；
(72)R9和R10在每次出现时相同或不同地代表氢或甲基；
(73)R9和R10都代表氢。
式(I)的具体新的化合物包括但不局限于下列化合物：
6-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(3-氟苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(3-氯苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
3-(三氟甲基)-6-{4-[3-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(2，3-二氟苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-{4-[2-(二氟甲基)-5-氟苄基]哌嗪-1-基}-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-{4-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
3-({4-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-吲哚-5-腈；
4-(4-氟苯基)-1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；
6-(4-{4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙酰胺；
N，N-二甲基-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙酰胺；
N-(2-羟基乙基)-N-甲基-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙酰胺；
N-丁基-N-甲基-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丁酰胺；
N-(2-羟基乙基)-N-甲基-4-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丁酰胺；
6-(4-{4-[2-(4-戊酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(4-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[3-(4-戊酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(4-{3-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[3-(4-戊酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(4-{3-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[2-(4-戊酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(4-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-{4-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
4-{4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基}-1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；
1-甲基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
6-(4-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
3-(三氟甲基)-6-[4-(4-{2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙氧基}苯基)哌嗪-1-基]-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
3-(三氟甲基)-6-[4-(4-{2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；
1-乙基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
1-环丙基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
(3R)-1，3-二甲基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
(3S)-1，3-二甲基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
6-[4-(4-{2-[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(4-{2-[(3S)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
(R)-6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
(S)-6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
(S)-1-甲基-4-[1-甲基-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
(R)-1-甲基-4-[1-甲基-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
和其可药用盐。
式(I)化合物的合适可药用盐是例如式I化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸的酸加成盐，所述酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、萘-1，5-二磺酸、甲苯-4-磺酸或富马酸；或例如充分酸性的式I化合物的盐，例如碱金属盐或碱土金属盐，例如钙盐或镁盐、或铵盐；或与有机碱的盐，所述有机碱例如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺。
在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)化合物的可药用盐，其中该盐是与选自下列的有机酸的酸加成盐：马来酸、萘-1，5-二磺酸、甲苯-4-磺酸和富马酸。
可以前药形式给予本发明的化合物，前药是在人或动物体内破裂释放本发明化合物的化合物。前药可以用于改变本发明化合物的物理性能和/或药物动力学性能。当本发明的化合物含有可以连接改变性能基团的合适基团或取代基时，可以形成前药。前药的实例包括体内可裂解的酯衍生物，其可以在式I化合物的羧基或羟基处形成；和体内可裂解的酰胺衍生物，其可以在式I化合物的羧基或氨基处形成。
因此，当可以通过有机合成制备获得时和当可以在人或动物体内通过其前药的裂解制备获得时，本发明包括上文所定义的那些式I化合物。因此，本发明包括可通过有机合成方法制备的那些式I化合物，以及在人或动物体内通过前体化合物的代谢产生的此类化合物，也就是说，式I化合物可以是合成制备的化合物或代谢产生的化合物。
式I化合物的合适可药用前药是基于合理的医学判断，适合于给予人或动物体而没有不合需要的药理学活性和没有过度毒性的化合物。
例如，在下列文献中已经描述了各种形式的前药：
a)Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder等人编，(Academic Press，1985)；
b)Design of Pro-drugs，H.Bundgaard编，(Elsevier，1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编，第5章“Design and Application of Pro-drugs”，H.Bundgaard p.113-191(1991)；
d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
e)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；
f)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984)；
g)T.Higuchi和V.Stella，“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”，A.C.S.Symposium Series，第14卷；和
h)E.Roche(编)，“Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon Press，1987。
具有羧基的式(I)化合物的合适可药用前药是例如其体内可裂解的酯。含有羧基的式(I)化合物的体内可裂解的酯是例如在人或动物体中裂解产生母体酸的可药用酯。对于羧基的合适可药用酯包括C1-6烷基酯，例如甲酯、乙酯和叔丁酯；C1-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲酯；C1-6烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲酯；3-酞基酯；C3-8环烷基羰基氧基-C1-6烷基酯，例如环戊基羰基氧基甲酯和1-环己基羰基氧基乙酯；2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯甲酯，例如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯；和C1-6烷氧羰基氧基-C1-6烷基酯，例如甲氧羰基氧基甲酯和1-甲氧羰基氧基乙酯。
具有羟基的式(I)化合物的合适可药用前药是例如其体内可裂解的酯或醚。
含有羟基的式(I)化合物的体内可裂解的酯或醚是例如在人或动物体中裂解产生母体羟基化合物的可药用酯或醚。对于羟基的合适可药用成酯基团包括无机酯，例如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)。对于羟基的其它合适的可药用成酯基团包括C1-10烷酰基基团，例如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基团；C1-10烷氧羰基，例如乙氧羰基，N，N-[二-C1-4烷基]氨基甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基。在苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的例子包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N，N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-C1-4烷基哌嗪-1-基甲基。对于羟基的合适可药用成醚基团(ether forming group)包括α-酰氧烷基，例如乙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基。
具有羧基的式(I)化合物的合适可药用前药是例如其体内可裂解的酰胺，例如与胺(例如氨)形成的酰胺；C1-4烷基胺，例如甲胺；二-C1-4烷基胺，例如二甲胺，N-乙 基-N-甲基胺或二乙胺；C1-4烷氧基-C2-4烷基胺，例如2-甲氧基乙胺；苯基-C1-4烷基胺，例如苄胺；和氨基酸，例如甘氨酸或其酯。
具有氨基的式(I)化合物的合适可药用前药是例如其体内可裂解的酰胺衍生物。来自氨基的合适可药用酰胺包括例如与C1-10烷酰基形成的酰胺，例如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基。在苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的例子包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N，N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4)烷基哌嗪-1-基甲基。
通过给予式(I)化合物之后在人或动物体内形成的一种或更多种代谢物，可以部分发挥式(I)化合物的体内效果。如上文所述，通过前体化合物(前药)的代谢，也可以发挥式(I)化合物的体内效果。
在本发明的一个实施方案中，提供了无定形形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
如上文所述，某些式(I)化合物可以结晶形式存在，并且表现出多晶型现象。根据本发明，因此提供了结晶形式的6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪或其可药用盐。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(形式A)，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中至少在大约4.9°的2θ值处具有一个特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(形式A)，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中至少在大约18.4°的2θ值处具有一个特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(形式A)，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中至少在大约4.9°和18.4°的2θ值处具有两个特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(形式A)，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中在大约4.9、6.1、7.5、12.2、 13.5、16.6、18.4、19.8、20.0和24.6°的2θ值处具有特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(形式A)，当使用CuKa辐射测量时，其具有基本上与图A所示X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图。
如上文所述，某些式(I)化合物可以溶剂化形式存在。根据本发明，因此提供了溶剂化形式的6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(形式A)乙酸乙酯溶剂合物，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中至少在大约4.1°的2θ值处具有一个特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(形式A)乙酸乙酯溶剂合物，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中至少在大约20.5°的2θ值处具有一个特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(形式A)乙酸乙酯溶剂合物，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中至少在大约4.1°和20.5°的2θ值处具有两个特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(形式A)乙酸乙酯溶剂合物，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中在大约4.1、8.2、12.1、16.7、17.8、18.2、18.7、19.0、20.5和24.6°的2θ值处具有特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(形式A)乙酸乙酯溶剂合物，当使用CuKa辐射测量时，其具有基本与图B所示X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(形式A)，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中至少在大约4.7°的2θ值处具有一个特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(形式A)，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中至少在大约9.5°的2θ值处具有一个特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(形式A)，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中至少在大约4.7°和9.5°的2θ值处具有两个特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(形式A)，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中在大约4.7、9.5、12.0、14.3、17.4、18.8、19.0、21.7、22.5和22.7°的2θ值处具有特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(形式A)，当使用CuKa辐射测量时，其具有基本与图C所示X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图。
如上文所述，某些式(I)化合物可以溶剂化形式(例如水合形式)存在。根据本发明，因此提供了水合形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(形式A)水合物，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中至少在大约17.8°的2θ值处具有一个特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(形式A)水合物，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中至少在大约8.9°的2θ值处具有一个特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(形式A)水合物，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中至少在大约17.8°和8.9°的2θ值处具有两个特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(形式A)水合物，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中在大约4.8、8.9、15.5、17.8、19.0、19.7、21.6、22.0、22.3和23.9°的2θ值处具有特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(形式A)水合物，当使用CuKa辐射测量时，其具有基本与图D所示X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图。
如上文所述，某些式(I)化合物可以形成酸加成盐。在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪萘二磺酸盐，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中至少在大约19.8°的2θ值处具有一个特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪萘二磺酸盐，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中至少在大约19.4°的2θ值处具有一个特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪萘二磺酸盐，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中至少在大约19.8°和19.4°的2θ值处具有两个特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪萘二磺酸盐，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中在大约8.7、9.4、11.9、13.8、18.9、19.4、19.8、20.3、21.3和22.4°的2θ值处具有特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪萘二磺酸盐，当使用CuKa辐射测量时，其具有基本与图K所示X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪二甲苯磺酸盐，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中至少在大约23.1°的2θ值处具有一个特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪二甲苯磺酸盐，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中至少在大约17.5°的2θ值处具有一个特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪二甲苯磺酸盐，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中至少在大约23.1°和17.5°的2θ值处具有两个特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪二甲苯磺酸盐，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中在大约6.5、12.8、13.6、14.9、17.5、20.1、21.9、22.1、23.1和23.5°的2θ值处具有特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪二甲苯磺酸盐，当使用CuKa辐射测量时，其具有基本与图M所示X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪马来酸盐，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中至少在大约20.3°的2θ值处具有一个特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪马来酸盐，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中至少在大约22.0°的2θ值处具有一个特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪马来酸盐，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中至少在大约20.3°和22.0°的2θ值处具有两个特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪马来酸盐，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中在大约11.9、13.5、16.8、19.4、19.6、20.3、22、24.9、26.5和27.2°的2θ值处具有特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪马来酸盐，当使用CuKa辐射测量时，其具有基本与图O所示X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪富马酸盐，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中至少在大约20.4°的2θ值处具有一个特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪富马酸盐，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中至少在大约21.1°的2θ值处具有一个特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪富马酸盐，当使用 CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中至少在大约20.4°和21.1°的2θ值处具有两个特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪富马酸盐，当使用CuKa辐射测量时，其具有X射线粉末衍射图，其中在大约9.4、15.2、17.9、18.5、19.9、20.4、21.1、21.9、23.7和24.3°的2θ值处具有特征峰，更尤其，其中所述值可以加上或减去0.5°2θ。
在本发明的一个实施方案中，提供了结晶形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪富马酸盐，当使用CuKa辐射测量时，其具有基本与图Q所示X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图。
当本发明涉及结晶形式时，结晶度适宜大于大约60％，更适宜大于大约80％，优选大于大约90％，且更优选大于大约95％。最优选地，结晶度大于大约98％。
应理解，X射线粉末衍射图的2θ值可以从一个设备到另一个设备，或从一个样品到另一个样品而稍微变化，因此，不应该将引用的值解释为绝对值。
本领域已知，取决于测量条件(例如设备、样品制备或使用的机器)，可以得到具有一个或更多个测量误差的X射线粉末衍射图。尤其，通常已知，X射线粉末衍射图中的强度可以根据测量条件和样品制备而波动。例如，X射线粉末衍射领域的技术人员将认识到，峰的相对强度可以根据试验样品的取向和所使用仪器的类型和设置而变化。本领域技术人员还将认识到，反射位置可以受衍射器中的样品位置的精确高度和衍射器的零点校准的影响。样品的表面平坦度也可以具有小的影响。因此，本领域技术人员将理解，不应该将本文提供的衍射图数据理解为绝对数据，提供基本与本文所公开的那些能量衍射图相同的能量衍射图的任何结晶形式落入本公开的范围内(关于其它信息，参见Jenkins，R&Snyder，R.L.‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’John Wiley&Sons，1996)。
通常，在X射线粉末衍射图中，衍射角的测量误差为大约加上或减去0.5°2-θ，并且当考虑图A、B、C、D、I、K、M、O和Q中的X射线粉末衍射图时和当阅读表A、B、C、D、E、F、G、H和I时，应该考虑此类测量误差的程度。此外，应该理解，强度可以根据实验条件和样品制备(优先取向)而波动。当存在晶体形态(形状)表现特定取向(例如针形(针样))的倾向时，出现优先取向，在采样用于XRPD分析时，导致晶体的非随机取向。这可以导致峰的相对强度的差别。
式(I)化合物的制备
提供合成式(I)化合物的某些方法作为本发明的另一特征。因此，根据本发明的另一方面，提供了制备式(I)化合物或其可药用盐的方法，其包括方法(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)，其中，除非另外定义，否则，各变量如上文对于式(I)化合物所定义：
(a)当式(I)中的Y是N、CH或COH时，将式(II)化合物还原：
(b)当式(I)中的Y是CH，L1是直接键时，将式(III)的化合物还原：
(c)当式(I)中的Y是N，L1是-(CH2)t-时，使式(IV)化合物与式(V)化合物反应，或
(d)当式(I)中的Y是C， 代表双键，L1是直接键，J是吲哚基或吡咯并吡啶基时，使式(VI)化合物与式(VII)化合物进行反应，其中X代表CH或N：
(e)当R2是包含1个N原子和任选包含1或2个独立地选自O、N或S的其它杂原子的单环4、5、6或7元杂环(其中该杂环任选被1、2或3个选自R6的取代基取代)，L2是直接键、-(CR3R4)t-、-C(O)N(R5)-(CH2)q-、-NR5C(O)-(CH2)q-、-C(O)-(CH2)q-、-O-(CR9R10)q-、-O-(CR3R4)q-NR5-(CH2)q-或-O-(CR3R4)q-C(O)NR5-(CH2)q-，且q是2、3或4时，使式(XVIII)化合物与包含1个N原子和任选包含1或2个独立地选自O、 N或S的其它杂原子的单环4、5、6或7元杂环反应，其中该杂环任选被1、2或3个选自R6的取代基取代：
(f)当R2是包含1个N原子和任选包含1或2个独立地选自O、N或S的其它杂原子的4、5、6或7元杂环时，其中该杂环任选被1、2或3个选自R6的取代基取代；
L2是-O-(CR9R10)q-；和
q是2、3或4；
其中最后出现(final occurrence of)的-CR9R10-代表-CHR9a-；和
其中R9a代表甲基、乙基、异丙基、环丙基或甲氧基甲基；使式(XIX)化合物与包含1个N原子和任选包含1或2个独立地选自O、N或S的其它杂原子的单环4、5、6或7元杂环反应，其中该杂环任选被1、2或3个选自R6的取代基取代：
其后，如有必要：
(i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
(ii)除去任何保护基；
(iii)将外消旋混合物分离为单独的对映体；
(iv)制备其可药用盐；和/或
(v)制备其结晶形式。
以上方法(a)至(f)的具体反应条件如下：
方法(a)和(b)-在合适金属催化剂(例如钯/碳)、甲酸铵和合适溶剂(例如乙醇)的存在下，通过加热至合适的温度(例如50至100℃，更合适为大约78℃)，可以将式(II)和(III)的化合物还原。
方法(c)-在合适还原剂(例如(聚苯乙烯基甲基)三甲基氰基氢硼化铵)、合适溶剂(例如二氯甲烷)、合适酸(例如乙酸)的存在下，在合适的温度(例如0至50℃，更合适为大约室温)下，可以使式(IV)化合物与式(V)化合物反应。
方法(d)-在碱(例如氢氧化钾)、合适溶剂(例如甲醇)的存在下，在合适的温度(例如50至100℃，更合适为大约65℃)下，可以使式(VI)化合物与式(VII)化合物反应。
方法(e)-在碱(例如DIPEA)、合适溶剂(例如DMF)的存在下，在合适的温度(例如0至100℃，更合适为大约20℃)下，可以使式(XVIII)化合物与单环4、5、6或7元杂环反应，其中该杂环包含1个N原子和任选包含1或2个独立地选自O、N或S的其它杂原子，其中该杂环任选被1、2或3个选自R6的取代基取代。
方法(f)-在合适酸(例如乙酸)、合适还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)、合适催化剂(例如MgSO4)、合适溶剂(例如THF)的存在下，在合适的温度(例如0至50℃，更合适为大约室温)下，可以使式(XIX)化合物与单环4、5、6或7元杂环反应，其中该杂环包含1个N原子和任选包含1或2个独立地选自O、N或S的其它杂原子，其中该杂环任选被1、2或3个选自R6的取代基取代。
制备式(I)化合物的方法可以包括使用本领域技术人员众所周知的标准化学反应将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物，以制备另一种本发明化合物。类似地，制备式(II)的前体化合物的方法可以包括将一种式(II)化合物转化为另一种式(II)化合物。这种类型的化学转化为本领域技术人员所众所周知，并且可以包括官能团相互转化，例如水解、氢化、氢解、氧化或还原；和/或通过标准反应进行的其它官能化，例如酰胺或金属-催化的偶合，或亲核置换反应。此类转化的例子描述在例如下列中：Comprehensive Organic Chemistry，第2卷，p3，D.Barton和D.Ollis编，Pergamon，1979，Comprehensive Functional Group Transformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn，和C.W.Rees编，Pergamon，1995，和许多作者在Houben-Weyl，Methods of Organic Chemistry，Verlag Chemie(不同年代)中和其中的参考文献中的描述。
制备单一对映体形式的式(I)化合物的方法可以包括将本发明的外消旋化合物分离为单独的对映体。
分离外消旋化合物的对映体的合适方法的例子为本领域技术人员所众所周知，并且包括使用合适手性固定相的色谱；或将外消旋混合物转化为非对映体衍生物，将非对映体衍生物的混合物分离为两种单一非对映体，并且从每个分离的单一非对映体再 生为单独的单一对映体；或使用由微生物试剂或酶催化的非对映异构选择性反应，将外消旋化合物的对映体之一进行选择性化学反应(动力学拆分)。
或者，可以通过使用手性原料，实施前述部分所描述的方法之一来制备单一对映体形式的本发明化合物。
本领域技术人员将理解，在本文提及的一些方法/反应中，可能必须/希望保护化合物中的任何敏感基团。其中必须或希望保护的情况和提供此类保护的合适方法对于本领域技术人员来说是已知的。可以按照标准实践，使用常规保护基(例如参见P.G.M.Wuts和T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，John Wiley and Sons，2002)。因此，如果反应物包括诸如氨基、羧基或羟基之类的基团，可能希望在本文提及的一些反应中保护这些基团。
在本文所描述的方法中使用的任何保护基通常可以选自文献中所描述的或化学工作者已知的适合用于保护所述基团的任何基团，并且可以通过常规方法引入。可以通过文献中所描述的或化学工作者已知的适合用于除去所述保护基的任何合宜(convenient)方法来除去保护基，选择此类方法，以便除去保护基，同时对分子中其它地方的基团干扰最小。
可以使用化学领域众所周知的常规方法，在合成中的任何合宜阶段除去保护基。
式(II)的前体化合物可以如下制备：使其中G是合适的离去基团(例如卤素，例如氯)的式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应，其中除非另外定义，所有的其它变量如上文对于式(I)化合物所定义：
其后，如有必要：
(i)将一种式(II)化合物转化为另一种式(II)化合物；
(ii)除去任何保护基；和/或
(iii)将外消旋混合物分离为单独的对映体。
可以通过以下方式进行上述反应：在合适溶剂(例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)中，在合适的温度(例如25℃～250℃，更尤其50℃～150℃)下，在合适碱(例如二异丙基乙胺)的存在下，将式(VIII)和(IX)的化合物混合。
可以按照以下方案1制备式(III)和(VI)的前体化合物，其中G是合适的离去基团，例如卤素，例如氯，所有的其它变量如上文对于式(I)化合物所定义：
方案1
可以按照以下方案2制备式(IV)的前体化合物，其中G是合适的离去基团，例如卤素，例如氯，P1代表合适的保护基，例如N-叔丁氧羰基，所有的其它变量如上文对于式(I)化合物所定义：
方案2
可通过以下方式制备其中L2是直接键、-(CR3R4)t-，-C(O)N(R5)-(CH2)q-、-NR5C(O)-(CH2)q-、-C(O)-(CH2)q-、-O-(CR9R10)q-、-O-(CR3R4)q-NR5-(CH2)q-或-O-(CR3R4)q-C(O)NR5-(CH2)q-，q是2、3或4的式(XVIII)化合物：在合适溶剂(例如DCM)中，在合适碱(例如三乙胺)的存在下，在合适的温度(例如0℃)下，在氮气下，使式(XX)化合物与甲磺酰氯溶液反应。
可通过以下方式制备其中L2是-O-(CR9R10)q-，q是2、3或4，最后出现的-CR9R10-代表-CHR9a-，R9a代表甲基、乙基、异丙基、环丙基或甲氧基甲基的式(XIX)化合物：在合适溶剂(例如DMA)中，在合适碱(例如碳酸钾)的存在下，在合适的温度(例如50至150℃，更优选大约100℃)下，使式(XX)化合物与式Cl-(CR9R10)q-1-C(＝O)R9a的化合物反应。
式(VIII)化合物可以通过本领域技术人员众所周知的方法来制备，所述方法包括按照化学文献中所描述的方法或与其相似的方法，例如描述在下列中的方法：W.L.Mosby，Heterocyclic Compounds，Vol.15第1部分和第2部分，Systems with Bridgehead Nitrogen，Interscience，1961；R.N.Castle，Heterocyclic Compounds，Vol.27，Condensed Pyridazines，Wiley，1973；和Heterocyclic Chemistry，Vol.35，Condensed Pyrazines，G.W.H.Cheeseman和R.F.Cookson，Wiley，1979和其中的参考文献。尤其，可以按Monatsh.Chem.(1972)103(6)，1591-603中所述获得其中G代表氯，R1代表三氟甲基的式(VIII)化合物。
式(V)、(IX)、(XIV)和(XX)的化合物可以通过本领域技术人员众所周知的方法制备，所述方法包括按照化学文献描述的方法或与其相似的方法，例如：J.R.Malpass，Aliphatic and Cyclic Amines in Comprehensive Organic Chemistry，第2卷，p3，D.Barton和D.Ollis Eds，Pergamon，1979，J.M.J.Gladych和D.Hartley，Polyfunctional Amines in Comprehensive Organic Chemistry，第2卷，p61，D.Barton和D.Ollis Eds，Pergamon，1979；Houben-Weyl Methods of Organic Chemistry，Vol E 23e Cyclic Compounds I(1999)to Vol E 23j Cyclic Compounds VI(2000)和其中的参考文献，并且根据需要，通过本领域技术人员众所周知的官能团转化来进行改性，包括按照化学文献中所描述的方法或与其相似的方法，例如：Comprehensive Functional Group Transformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn，和C.W.Rees编，Pergamon，1995，和其中的参考文献。也可以按照本文中本发明实施例制备中所描述的方法或与其相似的方法来制备式(V)和(IX)的化合物。
式(VII)、(X)和(XV)的化合物可以从商业渠道获得，或可以通过本领域技术人员众所周知的方法制备，包括按照化学文献描述的方法或与其相似的方法。
生物学试验
在基于细胞的免疫荧光试验中，使用LNCaP前列腺上皮细胞系，评价化合物降低雄激素受体(AR)数目的能力。
a)LNCaP雄激素受体减量调节细胞试验
这种免疫荧光终点试验测量测试化合物在LNCaP前列腺癌细胞系(LNCaP克隆FGC(CRL-1740)(得自于美国模式培养物保藏所(ATCC))中减量调节和降低AR的测量水平的能力。
在5％CO2条件下，在空气孵育箱中，于37℃，在生长培养基(不含酚红，Roswell Park Memorial Institute(RPMI)1640(Invitrogen编号11835-063)，含有2mM L-谷酰胺(Invitrogen编号25030-024)和1％(v/v)青霉素/链霉素(10000单位/ml青霉素和10000μg/ml链霉素，使用青霉素G(钠盐)和硫酸链霉素：在生理盐水中制备，Invitrogen编号15140122)和10％(v/v)胎牛血清(FBS))中培养LNCaP细胞。通过在PBS(磷酸盐缓冲盐水，pH7.4)(Invitrogen编号14190-094)洗涤一次，从T175储备烧瓶中收获试验用细胞，并使用在PBS溶液中稀释的5ml的1x胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)(10x胰蛋白酶-EDTA，5.0g/L胰蛋白酶，2.0g/L的EDTA·4Na和8.5g/L的NaCl，没有酚红，Invitrogen编号15400-054)进行收获。将5ml体积的生长培养基加入到每个烧瓶中(如同上述，除了用5％(v/v)活性炭处理(charcoal stripped)的FBS(HyClone编号SH30068.03)代替10％(v/v)FBS)。使用无菌18G x 1.5”(1.2x40mm)宽规格针头(broad gauge needle)将细胞注射至少两次，使用血细胞计数器测量细胞密度。将细胞进一步在生长培养基(加上5％(v/v)活性炭处理的FBS)中稀释，并以每孔(90μl)6.5x103个细胞的密度接种到透明黑色的经组织培养物处理的96孔板(Packard，No.6005182)中。
使用两种不同的化合物制备和给药方法，产生本文记录的试验数据。在方法(1)中，使用Thermo Scientific Matrix SerialMate，将在100％(v/v)DMSO中的10mM化合物储备溶液以4倍逐级连续稀释在100％(v/v)DMSO中。然后使用Thermo Scientific Matrix PlateMate，将稀释的化合物进一步以1∶30稀释于试验培养基中，并使用多通道移液管将这种稀释物的10μl等分试样手工给予细胞。在方法(2)中，从10mM化合物储备溶液开始，使用Labcyte Echo 550来产生在30μl试验培养基中稀释的化合物浓度响应系列(concentration response set)。Echo 550是液体处理器，其使用声学技术，实施DMSO化合物溶液的微板至微板的直接转移。可以对该系统编程，以在微板之间按多个增量转移低达2.5nL的体积，这样做产生连续稀释的化合物，然后将其回填充，使整个稀释范围内DMSO浓度归一化。然后使用Thermo Scientific Matrix PlateMate，将10μl体积的稀释化合物给予细胞。
将板在37℃、5％CO2中孵育过夜。然后将通过以上2种方法之一制备的化合物加到孔中，并在37℃、5％CO2中进一步孵育20-22小时。通过向每个孔中加入20μl的10％(v/v)甲醛溶液(在PBS中)来固定板(甲醛终浓度＝1.67％(v/v))，并在室温下保持10分钟。除去这种固定溶液，使用自动洗板器，用250μl的PBS/0.05％(v/v)吐温20(PBST)洗涤细胞。然后再重复这种过程两次。
在室温下实施免疫染色。通过加入35μl PBS(含有0.5％吐温20)并在室温下孵育1小时使细胞透化(permeabilized)。除去透化溶液，使用自动洗板器，用250μl PBST洗涤细胞。然后再重复这种过程两次。将35μl封闭溶液(PBST，含有3％(w/v)Marvel脱脂奶粉(Nestle))加入到每个孔中，并在室温下孵育板最少1小时。用洗板器除去封闭溶液之后，将35μl小鼠抗人AR单克隆抗体(克隆AR441)(免疫原-合成肽，对应于与钥孔林普贝血蓝蛋白结合的人AR的氨基酸229-315，DAKO，编号M3562)(在封闭溶液中稀释至1∶500)加入到每个孔中，并孵育1小时。然后从孔中除去这种一抗溶液，然后使用洗板器，用3x100μl PBST进行洗涤。然后将35μl的Alexa-Fluor 488山羊抗小鼠IgG二抗(Invitrogen，编号A-11001)(在封闭溶液中稀释至1∶500)加入到每个孔中。此后，只要可能，使板避免与光接触。将板孵育1小时，然后从孔中除去二抗溶液，而后使用洗板器，用3x100μl PBST进行洗涤。然后将50μlPBST加入到每个孔中，用黑色的板封盖来覆盖板，并在读板之前在4℃下保存。在完成免疫染色的六小时之内，阅读板。
使用Acumen Explorer HTS阅读器(TTP Labtech Ltd.，Cambridge)，测量每个孔中AR相关的绿色荧光信号。在488nm处激发之后，可以在530nm处检测AR-相关的荧光发射。仪器是激光扫描荧光微板细胞计数器，其按规则的间歇从孔中取样，并使用阈值算法来鉴定高于溶液背景的所有荧光强度，不需要产生和分析图像。可以定量这些荧光对象，提供细胞中的AR水平测定。将每个化合物得到的荧光剂量反应数据输出到合适的软件包(例如Origin)中，以实施曲线拟合分析。将AR水平的减量调节表示为IC50值。通过计算使AR信号降低50％所要求的化合物浓度来测定IC50值。
下表公开了使用前述减量调节试验，本发明化合物的生物学数据。
b)雄激素受体-配体结合域竞争性结合试验
在竞争试验中，使用荧光偏振(FP)检测终点，评价化合物与分离的雄激素受体配体结合域(AR-LBD)结合的能力。
对于FP测试，从Invitrogen购买试验测试试剂盒，并使用其来测量与分离的大鼠AR-LBD(其与人AR-LBD共享100％序列同一性)结合的化合物。Invitrogen PolarScreenTM雄激素受体竞争剂试验红(产品编号PV4293)是基于荧光偏振(FP)的竞争试验，其测量测试化合物是否能置换荧光标记示踪剂化合物。如果测试化合物与AR-LBD结合，则其将防止受体/示踪剂复合物的形成，这导致低的偏振值。如果测试化合 物不与受体结合，则其对受体/示踪剂复合物的形成无影响，并且测量的示踪剂的偏振值将保持很高。
该试验进行如下，其中使用Thermo Scientific Matrix PlateMate进行所有的试剂加入：
1.将120nl测试化合物经声学方法分配到黑色低容量384孔试验板中。
2.加入各体积的试剂，得到试验组分的下列终浓度：0.5mM DTT、2nMfluormone、12nM AR-LBD(在Invitrogen试验缓冲液中)
3.将15μl试验混合物分配到试验板的每个孔中
4.覆盖试验板，以防止试剂接触光和蒸发，并在室温下孵育4-6小时。
5.在530nM处激发，使用BMG PheraSTAR或其它合适的读板仪，在590nm处以FP模式测量每个孔的荧光发射信号。
使用Labcyte Echo 550，从含有连续稀释化合物(4个孔，分别含有10mM、0.1mM、1μM和10nM的最终化合物)的化合物来源微板直接将化合物给予到试验微板中。Echo 550是液体处理器，其使用声学技术，实施DMSO化合物溶液的微板至微板的直接转移，可将该系统编程，以从不同的来源板孔中多次转移小nL体积的化合物，在试验中得到所需要的连续稀释的化合物，然后将其回填充，以使在整个稀释范围内DMSO浓度归一化。将全部120nL化合物加上DMSO加入到每个孔中，在12点浓度测试的化合物分别对100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0001μM的最终化合物浓度进行响应。
将每个化合物所得到的FP剂量反应数据输入到合适的软件包(例如Origin)中，以实施曲线拟合分析。竞争性AR结合可表示为IC50值。通过计算使结合AR-LBD的示踪剂化合物降低50％所要求的化合物浓度来测定IC50值。
使用上述雄激素受体配体结合域竞争性结合试验，下表公开了某些本发明化合物的生物学数据。
| 实施例编号 | 雄激素受体配体结合域竞争性结合试验(b)IC50/μM |
| 4.1 | 23.82 |
| 5.1 | 22.86 |
| 37 | 61.93 |
| 51 | 30.3 |
包含式(I)化合物的药物组合物和治疗方法
根据本发明的另一个方面，提供药物组合物，其包含上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐以及(in association with)可药用稀释剂或载体。组合物可以是适合于口服给药的形式，例如片剂或胶囊；作为无菌溶液、混悬剂或乳剂的适合于肠胃外注射形式(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)；适合于局部给药形式(作为软膏剂或乳膏剂)；或适合于直肠给药形式(作为栓剂)。例如，适合于临床前体内静脉内给药的组合物包含6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，在20/20/60DMA/PEG400/HP-β-CD(二甲基/乙酰胺/聚乙二醇400/羟基丙基-β-环糊精)(20％w/v)/纯化水中配制为溶液，浓度为至多50mg/ml，相当于96.23μmol/mL。或者，适合于口服给药的组合物包含6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，在20％w/v SBE-β-CD(磺丁基醚-β-环糊精)/纯化水中配制为溶液，调节至pH4，母体化合物的浓度在0.1至28mg/ml范围内，相当于0.19至53.89μmol/mL。
对于在临床环境下口服，优选以片剂形式给予本发明化合物。例如，本发明化合物可以与助剂或载体混合，然后压制成片剂，所述助剂或载体例如为乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇；淀粉，例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等。如果需要包衣片剂，则可以用浓糖溶液涂覆按上面所描述制备的芯，所述浓糖溶液可以含有例如阿拉伯树胶、明胶、滑石粉和二氧化钛。或者，可以用溶解在容易挥发的有机溶剂中的合适聚合物涂覆片剂。
对于制备软明胶胶囊，本发明化合物可以与例如植物油或聚乙二醇混合。使用上述片剂用赋形剂，硬明胶胶囊可以含有化合物颗粒。本发明化合物的液体或半固体制剂也可以填充到硬明胶胶囊中。
用于口服施用的液体制剂可以为糖浆剂或混悬剂形式，例如，溶液剂，其含有本发明化合物，其余是糖和乙醇、水、甘油与丙二醇的混合物。任选地，此类液体制剂可以含有着色剂、调味剂、糖精(saccharine)和/或羧甲纤维素(作为增稠剂)或本领域技术人员已知的其它赋形剂。
通常，以5-5000mg/m2动物体面积(即，大约0.1-100mg/kg)范围内的单位剂量，将式(I)化合物给予温血动物，并且这通常提供治疗有效剂量。单位剂型(例如片剂或胶囊)通常含有例如1-250mg活性成分。优选地，采用1-50mg/kg范围内的日剂量。然而，日剂量必须根据所治疗的宿主、特定给药途径和所治疗疾病的严重性而变化。因此，可由治疗任何特定患者的医师来确定最佳剂量。例如，可以以75至＞3000 mg BID(每天两次)(更尤其大约280mg BID)的剂量将6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪给予人类患者，可以以30至240mg BID(更尤其大约60mg BID)或65至730mg UID(每天一次)(更尤其大约145mg UID)的剂量将6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪给予人类患者。6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的预测的人用剂量基于重70kg的标准人，BID剂量是每个剂量(即，总日剂量的一半)。
关于给药途径和剂量方案的其他信息，读者参见Comprehensive Medicinal Chemistry的第5卷第25.3章(Corwin Hansch；编辑委员会主席)，Pergamon Press1990。
我们已经发现，本发明中所定义的化合物是雄激素受体的有效调节剂。因此，预期本发明化合物在单独或部分由雄激素受体介导疾病或医学状况的治疗中是潜在有用的药剂。本发明化合物诱导减量调节雄激素受体，和/或可以是雄激素受体的选择性激动剂、部分激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂。
本发明化合物可有用于治疗雄激素受体相关的病症。本文使用的“雄激素受体相关的病症”表示病症或障碍，其可以通过调节对象中的雄激素受体的功能或活性来治疗，其中治疗包括预防、部分减轻或治愈该病症或障碍。可以局部(例如在对象的某些组织内)或更广泛地遍及治疗此类病症或障碍的对象进行调节。
因此，提供用作药物的式(I)化合物或其可药用盐。
在一个实施方案中，可以将本发明化合物给予动物(例如人)，用于治疗各种病症和障碍，包括但不局限于治疗对雄激素敏感的疾病或病症，所述疾病或病症的进展或发作借助于雄激素受体的活化或雄激素受体调节剂。特定的对雄激素敏感的疾病或病症的例子包括但不局限于对雄激素敏感的癌症，例如前列腺癌及包含含有雄激素受体的恶性肿瘤细胞的其它癌症，例如乳腺癌、脑癌、皮肤癌、卵巢癌、膀胱癌、淋巴癌、肝癌和肾癌的情况；皮肤癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌和结肠癌；骨肉瘤；恶性肿瘤引起的高钙血症(hypercalcemia of malignancy)；转移性骨疾病；和对雄激素敏感的病症，例如良性前列腺增生和前列腺肥大(prostamegaly)、痤疮(寻常痤疮)、皮脂溢、多毛症(毛发过多(hypertrichosis))、雄激素性脱发和男性型秃发、性早熟(precocious puberty)、子宫内膜异位、多囊卵巢综合征、治疗精子发生、先兆子痫 (conteracting preeclampsia)、妊娠子痫和早产、治疗经前期综合征、治疗阴道干燥、性倒错、男性化等。本发明化合物也可以在饲养动物中用于改进排卵。
在另一个实施方案中，可将本发明化合物给予动物(例如人)，用于治疗各种病症和障碍，包括但不局限于肌力与功能的保持(例如，在老年人中)；逆转或防止老年人虚弱或年龄相关的功能降低(“ARFD”)(例如，老年性肌肉萎缩)；治疗糖皮质激素的分解代谢副作用；预防和/或治疗骨质量、密度或生长降低(例如，骨质疏松症和骨质减少)；治疗慢性疲劳综合征(CFS)；慢性肌痛；治疗急性疲劳综合征和选择性手术之后的肌肉丧失(例如，手术后的复原)；加速创伤愈合；加速骨折修复(例如，加速臀部骨折患者的恢复)；加速复杂骨折的愈合，例如牵引成骨(distraction osteogenesis)；关节置换；防止手术后形成粘连；加速牙齿修复或生长；保持感觉功能(例如听觉、视觉、嗅觉和味觉)；治疗牙周病；治疗对骨折的继发性消瘦(wasting secondary to fractures)和与慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肝病、AIDS、失重、癌症恶病质、灼伤和创伤恢复、慢性分解代谢状态(例如昏迷)、进食降碍(例如，厌食)和化疗有关的消瘦；治疗心肌病；治疗血小板减少症；治疗与克罗恩氏病有关的生长停滞；治疗短肠综合征；治疗肠易激综合征；治疗炎性肠病；治疗克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；治疗与移植相关的并发症；治疗生理性矮小身材(包括生长激素缺乏的儿童)和与慢性疾病相关的矮小身材；治疗肥胖症和与肥胖症相关的生长停滞；治疗厌食(例如，与恶病质或衰老相关的厌食)；治疗皮质醇增多症和库欣综合征；佩吉特病；治疗骨关节炎；诱导博动性生长激素释放；治疗骨软骨发育不良；治疗抑郁症、紧张、易激惹(irritability)和应激；治疗心理能量降低(reduced mental energy)和低自尊心(例如，积极性/自信)；改善认知功能(例如，治疗痴呆，包括阿尔茨海默病和短期记忆丧失)；治疗与肺功能障碍和呼吸器依赖性有关的分解代谢；治疗心脏功能障碍(例如，与辨膜疾病、心肌梗塞、心脏肥大或充血性心力衰竭相关)；降低血压；防止心室-24功能障碍或防止再灌注事件；治疗长期透析的成人；逆转或减缓衰老的分解代谢状态；减弱或逆转创伤之后的蛋白分解代谢响应(例如，逆转与手术、充血性心力衰竭、心肌病、灼伤、癌症、COPD等相关的分解代谢状态)；降低归因于慢性疾病(例如癌症或AIDS)的恶病质和蛋白丧失；治疗高胰岛素血症，包括成胰岛细胞增殖；治疗免疫抑制的患者；治疗与多发性脑硬化或其它神经变性病症有关的消瘦；促进髓鞘质修复；保持皮肤厚度；治疗代谢性稳态和肾稳态(例如，在虚弱的老年人中)；刺激成骨细胞、骨重建和软骨生长；调节食物摄入；治疗哺乳动物(例如人)的胰岛素抵抗，包括NIDDM；治疗心脏的胰岛素抵抗；改善睡眠质量和校正衰老相关的生长激素分泌不足 (归因于REM睡眠的高度增加和REM潜伏期的降低)；治疗低温；治疗充血性心力衰竭；治疗脂肪代谢失调(例如，在采取HIV或AIDS治疗例如蛋白酶抑制剂的患者中)；治疗肌肉萎缩(例如，归因于身体不活动、卧床休息或减轻重量所带有的病状)；治疗肌骨胳损伤(例如，在老年人中)；改善总体肺功能；治疗睡眠障碍；治疗长期危重病态的分解代谢状态；年龄相关的男性睾酮水平降低；男性更年期(male menopause)；性腺功能减退；雄性激素替代；男性和女性的性功能障碍(例如，勃起功能障碍、性冲动降低、性健康降低、性欲降低)；尿失禁；男和女性的避孕，脱发和骨和肌肉性能/强度的提高。
术语治疗还意欲包括预防性治疗。
另外，可以采用本发明化合物来治疗统称为Johannsson J.Clin.Endocrinol.Metab.，82，727-34(1997)中所详述的″综合征X″或代谢性综合征的病症、疾病和病(maladies)。
在一个实施方案中，雄激素受体相关的病症包括前列腺癌、良性前列腺增生和前列腺肥大、痤疮(寻常痤疮)、皮脂溢、多毛症(毛发过多)、雄激素性脱发和男性型秃发、性早熟、多囊卵巢综合征、性倒错、男性化等。本发明化合物也可以在饲养动物中用于改进排卵。
因此，本发明涉及在需要此类治疗的温血动物(例如人)中治疗任何一种前述雄激素受体相关的病症的方法，其包括给予所述动物有效量的上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
根据另一个方面，本发明涉及上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗任何一种前述雄激素受体相关的病症的药物中的用途。
根据本发明的另一个方面，提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或前药，其用于治疗任一种前述雄激素受体相关的病症。
根据本发明的另一个方面，提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，其用于动物体(例如人体)治疗的治疗方法。
根据本发明的另一个方面，提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或前药在制备用于在温血动物(例如人)中产生抗雄激素效果的药物中的用途。
根据本发明该方面的另一特征，提供在需要此类治疗的温血动物(例如人)中产生抗雄激素效果的方法，其包括给予所述动物有效量的上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
本文使用的术语“抗雄激素效果”表示抑制和/或减量调节雄激素受体。
根据本发明的另一个方面，提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于在温血动物(例如人)中产生抗细胞增殖效果的药物中的用途。
根据本发明该方面的另一特征，提供在需要此类治疗的温血动物(例如人)中产生抗细胞增殖效果的方法，其包括给予所述动物有效量的上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
根据本发明该方面的另外特征，提供在需要此类治疗的温血动物(例如人)中治疗对雄激素敏感的癌症的方法，其包括给予所述动物有效量的上文所定义的式(I)的化合物或其可药用盐。
根据本发明的另一个特征，提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗对雄激素敏感的癌症。
根据本发明的另一个特征，提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗对雄激素敏感的癌症的药物中的用途。
根据本发明该方面的另外特征，提供在需要此类治疗的温血动物(例如人)中治疗前列腺癌的方法，其包括给予所述动物有效量的上文所定义的式(I)的化合物或其可药用盐。在本发明该方面的一个实施方案中，前列腺癌是激素抵抗型的。
根据本发明的另一个特征，提供用于治疗前列腺癌(更尤其激素抵抗型前列腺癌(hormone resistant prostate cancer))的上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
根据本发明的另一个特征，提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗前列腺癌(更尤其激素抵抗型前列腺癌)的药物中的用途。
当前列腺癌进展至该疾病的不依赖激素且抵抗去势的阶段时，出现激素抵抗型前列腺癌(HRPC)。
根据本发明该方面的另外特征，提供在需要此类治疗的温血动物(例如人)中治疗下列病症中的任一种的方法：良性前列腺增生、前列腺肥大、痤疮(寻常痤疮)、皮脂溢、多毛症(毛发过多)、雄激素性脱发和男性型秃发、性早熟、多囊卵巢综合征、性欲倒错或男性化；该方法包括给予所述动物有效量的上文所定义的式(I)的化合物或其可药用盐。
根据本发明的另一个特征，提供上文所定义的式(I)的化合物或其可药用盐，其用于治疗下列病症中的任一种：良性前列腺增生、前列腺肥大、痤疮(寻常痤疮)、皮脂溢、多毛症(毛发过多)、雄激素性脱发和男性型秃发、性早熟、多囊卵巢综合征、性倒错或男性化。
根据本发明的另一个特征，提供上文所定义的式(I)的化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗下列病症中的任一种：良性前列腺增生、前列腺肥大、痤疮(寻常痤疮)、皮脂溢、多毛症(毛发过多)、雄激素性脱发和男性型秃发、性早熟、多囊卵巢综合征、性倒错或男性化。
如上所述，特定细胞增殖疾病的治疗性治疗或预防性治疗所需要的剂量的大小必需根据所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重性而变化。预期例如1-100mg/kg(优选1-50mg/kg)范围内的单位剂量。
上文所定义的式(I)化合物可作为单独治疗施用，或可涉及除了本发明的化合物之外的常规手术或放射治疗或化疗。此类化疗可以包括下列类型的抗肿瘤药剂中的一种或更多种：
(i)如内科肿瘤学中使用的其它抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢药(例如吉西他滨和抗叶酸剂，例如氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环霉素(例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨；和紫杉烷类化合物，例如紫杉醇和泰索帝；和polo激酶抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷和表替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、黄体生成素释放激素拮抗剂或黄体生成素释放激素激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)、5α-还原酶的抑制剂(例如非那雄胺)、和雄激素-合成抑制剂(例如抑制17-α-羟化酶的那些抑制剂(例如阿比特龙))；
(iii)抗侵袭药剂[例如c-Src激酶家族抑制剂，例如4-(6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)和波舒替尼(bosutinib)(SKI-606)；和金属蛋白酶抑制剂，例如马立马司他，尿激酶溶纤酶原活化剂受体功能的抑制剂或乙酰肝素酶的抗体]；
(iv)生长因子功能的抑制剂：例如，此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如，抗erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]、抗EGFR抗体帕尼单抗(panitumumab)、抗erbB1抗体西妥昔单抗[爱必妥(Erbitux)，C225]和Stern等人(Critical reviews in oncology/haematology，2005，Vol.54，pp11-29)公开的任何生长因子或生长因子受体抗体)；此类抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如，EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)；erbB2酪氨酸激酶抑制剂，例如拉帕替尼(lapatinib))；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；血小板衍生生长因子家族的抑制剂，例如伊马替尼和/或尼洛替尼(nilotinib)(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂，例如法呢基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY 43-9006)、替匹法尼(tipifarnib)(R115777)和洛那法尼(lonafarnib)(SCH66336))；通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号传导的抑制剂；c-kit抑制剂；abl激酶抑制剂；PI3激酶抑制剂；Plt3激酶抑制剂；CSF-1R激酶抑制剂；IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；aurora激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，例如CDK2和/或CDK4抑制剂；
(v)抗血管形成药剂，例如抑制血管内皮生长因子的效果的那些药剂[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐珠单抗(AvastinTM)；和例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如凡德他尼(vandetanib)(ZD6474)、伐他拉尼(vatalanib)(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿西替尼(axitinib)(AG-013736)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW 786034)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO00/47212中的实施例240)；例如公开在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中的那些化合物和通过其它机理工作的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管抑素(angiostatin))]；
(vi)血管损伤剂，例如康普瑞汀A4和公开在国际专利申请WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中的化合物；
(vii)内皮素受体拮抗剂，例如齐泊腾坦(ZD4054)或阿曲生坦；
(viii)反义疗法，例如针对以上列出的靶标的那些，例如ISIS 2503(抗ras反义药剂)；
(ix)基因治疗方法，包括例如置换异常基因(例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因导向的酶前药疗法)(gene-directed enzyme pro-drug therapy)方法；例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法；和增加患者对于化疗或放射治疗的耐受性的方法，例如多重耐药性基因疗法；和
(x)免疫治疗方法，包括例如提高患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)进行转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗独特型抗体的方法。
根据本发明的该方面，提供适合用于治疗前列腺癌(尤其HRPC)的联合，其包含上文所定义的式I化合物(例如6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪)或其可药用盐，和：
-雄激素合成抑制剂(例如阿比特龙)；
-内皮素受体拮抗剂(例如齐泊腾坦(ZD4054)或阿曲生坦)；或
-LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)。
因此，在本发明的另一个方面，提供上文所定义的式I化合物(例如6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪)或其可药用盐，其与以下物质联合：
-雄激素合成抑制剂(例如阿比特龙)；
-内皮素受体拮抗剂(例如齐泊腾坦(ZD4054)或阿曲生坦)；或
-LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)。
根据本发明的另一个方面，提供上文所定义的式I化合物(例如6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪)或其可药用盐，其与雄激素合成抑制剂联合。合适的雄激素合成抑制剂是例如阿比特龙。
根据本发明的另一个方面，提供上文所定义的式I化合物(例如6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪)或其可药用盐，其与内皮素受体拮抗剂联合。合适的内皮素受体拮抗剂是例如齐泊腾坦(ZD4054)或阿曲生坦。
根据本发明的另一个方面，提供上文所定义的式I化合物(例如6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪)或其可药用盐，其与LHRH激动剂联合。合适的LHRH激动剂是例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林。
本文中，如果使用术语“联合”，则应理解，这是指同时、分开或按序给药。在本发明的一方面，“联合”是指同时给药。在本发明的另一个方面，“联合”是指分开给药。在本发明的另一个方面，“联合”是指按序给药。如果按序或分开给药，则给予第二组分的延迟不应达到失去该联合的有益效果的程度。
根据本发明的另一个方面，提供药物组合物，其包含与以下物质联合的上文所定义的式I化合物(例如6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪)或其可药用盐：
-雄激素合成抑制剂(例如阿比特龙)；
-内皮素受体拮抗剂(例如齐泊腾坦(ZD4054)或阿曲生坦)；或
-LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)，以及可药用稀释剂或载体。
根据本发明的另一个方面，提供药物组合物，其包含与以下物质联合的上文所定义的式I化合物(例如6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪)或其可药用盐：
-雄激素合成抑制剂(例如阿比特龙)；
-内皮素受体拮抗剂(例如齐泊腾坦(ZD4054)或阿曲生坦)；或
-LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；
以及可药用稀释剂或载体，所述组合物用于治疗前列腺癌，尤其HRPC。
根据本发明的另一个特征，提供与以下物质联合的上文所定义的式I化合物(例如6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪)或其可药用盐在制备用于在温血动物(例如人中)治疗前列腺癌(尤其HRPC)的药物中的用途：
-雄激素合成抑制剂(例如阿比特龙)；
-内皮素受体拮抗剂(例如齐泊腾坦(ZD4054)或阿曲生坦)；或
-LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)。
根据本发明的另一个特征，提供与以下物质联合的上文所定义的式I化合物(例如6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪)或其可药用盐：
-雄激素合成抑制剂(例如阿比特龙)；
-内皮素受体拮抗剂(例如齐泊腾坦(ZD4054)或阿曲生坦)；或
-LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；
所述化合物或其可药用盐用于在温血动物(例如人中)治疗前列腺癌，尤其HRPC。
因此，在本发明的另外特征中，提供在需要此类治疗的温血动物(例如人)中治疗前列腺癌(尤其HRPC)的方法，其包括给予所述动物与以下物质联合的有效量的上文所定义的式I化合物(例如6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪)或其可药用盐：
-雄激素合成抑制剂(例如阿比特龙)；
-内皮素受体拮抗剂(例如齐泊腾坦(ZD4054)或阿曲生坦)；或
-LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)。
根据本发明的另一个方面，提供试剂盒，其包含与以下物质联合的上文所定义的式I化合物(例如6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪)或其可药用盐：
-雄激素合成抑制剂(例如阿比特龙)；
-内皮素受体拮抗剂(例如齐泊腾坦(ZD4054)或阿曲生坦)；或
-LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)。
根据本发明的另一个方面，提供试剂盒，其包含：
a)在第一单元剂型中，包含上文所定义的式I化合物，例如6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪或其可药用盐；
b)在第二单元剂型中，包含雄激素合成抑制剂(例如阿比特龙)、内皮素受体拮抗剂(例如齐泊腾坦(ZD4054)或阿曲生坦)或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；和
c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器设备。
实施例
现在用以下实施例来说明本发明，其中通常：
(i)以摄氏度(℃)给出温度；除非另有说明，否则在室温下或环境温度下(即，在18至25℃范围内的温度下)进行操作；
(ii)用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥有机溶液；使用旋转蒸发仪减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)蒸发溶剂，浴温为至多60℃；
(iii)色谱表示快速硅胶色谱；在硅胶板上进行薄层色谱(TLC)；
(iv)通常，反应过程之后进行TLC和/或分析LC-MS，且所给出的反应时间仅供说明之用。
(v)最终产品具有令人满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；
(vi)给出的产率仅供说明之用，并不必需是通过努力的工艺开发可以获得的那些产率；如果需要更多物质可重复制备；
(vii)当给出时，NMR数据为主要鉴别的质子的δ值的形式，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分率(ppm)给出，除非另有说明，在400MHz下使用全氘代二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂进行测定；使用下列缩写：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；bs，宽单峰；
(viii)化学符号具有它们通常的含义；使用SI单位和符号；
(ix)在LC-MS系统上产生质谱(MS)和LC-MS数据，所述系统中HPLC组成部分通常包括Agilent 1100、Waters Alliance HT(2790&2795)装置或HP1100泵和带有CTC自动采样器的二极管阵列，在Phenomenex Gemini C18 5μm，50x2mm柱(或类似的柱)上运行，用酸性洗脱剂(例如，使用0-95％水/乙腈(含有5％的1％甲酸，在50∶50水∶乙腈(v/v)混合物中)的梯度)或碱性洗脱剂(例如，使用0-95％水/乙腈(含有5％的0.1％880氨，在乙腈混合物中)梯度)进行洗脱；MS组成部分通常包括在适当质量范围扫描的Waters ZQ质谱仪。产生电喷雾(ESI)正和负基峰强度的色谱图和220-300nm的UV总吸收色谱图，并给出m/z值；通常，只报告表明母体质量的离子，除非另有说明，否则引用的值是：对于正离子模式：(M+H)+；对于负离子模式：(M-H)-。在实施例5.5至5.9中，在Kromasil C18柱(150mm x 4.6mm，5μm)或Zorbax SB-aqua柱(150mm x 4.6mm，3.5μm)上实施LC-MS的HPLC组成部分，用适当的甲醇水溶液和乙腈梯度(用乙酸铵缓冲)进行洗脱，使用UV(230nm和254nm)，使用+ve和-ve多模式电离(ES(电喷雾电离)和APCI(常压化学电离))；
(x)除非另有说明，否则，含有不对称取代的碳和/或硫原子的化合物未被拆分；
(xi)在Biotage Optimizer EXP或CEM Explorer微波中进行任何微波反应；
(xii)使用下列条件，在Gilson仪器上实施制备高效液相色谱(HPLC)：
柱：C18反相二氧化硅，例如，Waters‘Xbridge’，5μm二氧化硅，19x100mm或30x100mm，使用极性递减的溶剂混合物作为洗脱剂(溶剂A与溶剂B的比率递减)
溶剂A：水，其含有1％氢氧化铵
溶剂B：乙腈
流速：28mL/min或61mL/min
梯度：调整至适合每种化合物—通常7-10min时间长度
波长：254nm
(xiii)在预填充柱(例如，由International Sorbent Technology提供的ISOLUTESCX-2基于丙基磺酸的柱)上实施强阳离子交换(SCX)色谱，使用碱性洗脱剂(例如，2M氨的甲醇溶液)；
(xiv)通过以下方式测定X射线粉末衍射谱：在Bruker单硅晶体(SSC)片架(single silicon crystal wafer mount)上安装结晶物质的样品，并借助于载玻片使样品扩散进入薄层中。以30转/分使样品自旋(以改进计数统计)，并用X射线(通过在40kV和40mA下操作的长细聚焦铜管产生，波长为1.5406埃)照射。使准直X射线源通过自动可变发散狭缝(设置在V20)，使反射辐射直接通过5.89mm反散射狭缝和9.55mm检测器狭缝。以θ-θ模式，在2度至40度(2θ)范围，每0.00570°2-θ增量(连续扫描模式)，使样品曝光0.03秒。运行时间是3分36秒。仪器配备有位置敏感检测器(Lynxeye)。通过Dell Optiplex 686 NT 4.0工作站(用Diffract+软件操作)进行控制和数据俘获。对于实施例5.5至5.9，通过以下方式测定X射线粉末衍射谱：将结晶物质的样品安装在Panalytical不锈钢支架上。使样品以120转/分自旋(以改进计数统计)，并用X-射线(通过在40kV和30mA下操作的长细聚焦铜管产生，波长为1.5406埃)照射。使来自辐射源的X-射线通过0.02拉德索勒缝隙、固定的1°发散狭缝和2°反散射狭缝。X-射线通过Ni Kβ滤光片、0.04拉德索勒缝隙和8mm二级反散射狭缝之后，PIXcel检测器检测衍射的X-射线。在5度至40度(2-θ)的范围内，以θ-θ模式扫描样品，步长为0.01度(2-θ)，扫描速度为每秒0.1度(2-θ)。总扫描时间是6分20秒。通过X′Pert数据收集器进行控制和数据俘获，并使用X’Pert High Score软件进行分析。
在下表1中对峰的％相对强度进行分类。
表1
| ％相对强度* | 定义 |
| 25-100 | vs(非常强) |
| 10-25 | s(强) |
| 3-10 | m(中等) |
| 1-3 | w(弱) |
*相对强度源自于用固定狭缝所测量的衍射图。
分析仪器：Bruker D4或Panalytical。
(xv)使用TA Instruments Q1000DSC实施差示扫描量热法(DSC)。通常，将容纳在配备盖子的标准铝盘中的少于5mg的物质用25℃至325℃的温度范围，以每分钟10℃的恒定加热速率加热。使用氮气作为吹扫气体，流速为每分钟100。对于实施例5.5至5.9，使用TA Instruments Q2000实施DSC，吹扫气体氮气流速为每分钟50ml。
(xvi)在必要时，本文使用下列缩写：
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DMA N，N-二甲基乙酰胺
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMP 戴斯-马丁(Dess-Martin)高碘(periodinane)(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮)
DMSO 二甲亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱
MeOH 甲醇
MTBE 甲基叔丁基醚
RT 室温
SCX 强阳离子交换
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
实施例1
6-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
将(聚苯乙烯基甲基)三甲基氰基硼氢化铵(4.1mmol/g，125mg，0.510mmol)加入到在10％乙酸(在DCM(2.2mL)中)中的6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(100mg，0.365mmol)和4-氟苯甲醛(63mg，0.510mmol)中。将所得混合物在环境温度下搅拌16小时，然后通过过滤除去树脂，蒸发溶剂。通过制备HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，19mm直径，100mm长度，使用极性递减的水(含有1％氨)和MeCN的混合物作为洗脱剂)纯化粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到6-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(85mg，61％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.44(4H，m)，2.88(2H，t)，3.13(2H，t)，3.52(6H，m)，7.16(2H，m)，7.36(2H，m)；m/z＝383[M+H]+。
用作原料的6-哌嗪-1-基-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪制备如下：
4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.29g，44.5mmol)和乙醇(90mL)的混合物加入到DIPEA(9.16mL，52.6mmol)和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-f]哒嗪(如Monatsh.Chem.(1972)103(6)，1591-603中所述获得)(9.0g，40.4mmol)在乙醇(90mL)中的混合物中。将混合物在70℃下加热11小时，然后允许冷却至环境温度，得到沉淀。通过过滤收集沉淀，先后用冷乙醇和水洗涤，真空干燥，得到4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(13.64g，90.6％)，为白色固体，其未经进一步纯化而使用。
1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)d 1.43(s，9H)，3.48(m，4H)，3.62(m，4H)，7.58(d，1H)，8.28(d，1H)；m/z＝373(M+H)+。
4-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
在氢气氛下，在常温和常压下，将10%钯/碳(0.563g，0.53mmol)和4-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.97g，5.29mmol)在MeOH(30mL)中搅拌3天。通过过滤除去催化剂，蒸发溶剂。将残余物再溶解在MeOH(50mL)中，加入5%钯/碳(0.4g，0，09mmol)，并在氢气氛下、在50℃和5巴压力下，搅拌该混合物，直到获得完全转化为止。通过过滤除去催化剂，先后用MeOH和DCM/MeOH洗涤，蒸发溶剂，得到4-(3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.880g，9%)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.36(9H，s)，2.84(2H，t)，3.08(2H，t)，3.35(4H，m)，3.46(4H，m);m/z=375[M+H]+。
6-哌嗪-1-基-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
将TFA(5mL)加入到在DCM(5mL)中的4-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.88g，5.02mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌30分钟，然后加入到SCX柱中。使用2M氨/甲醇，从柱中洗脱出所需产物，将溶剂蒸发至干，得到6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(1.360g，99%)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.12(1H，br S)，2.75(4H，m)，2.88(2H，m)，3.13(2H，m)，3.43(4H，m);m/z=275[M+H]+。
实施例2
6-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
将氢氧化钾(156mg，2.79mmol)加入到在MeOH(3mL)中的1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-酮(200mg，0.70mmol)和1H-吲哚(90mg，0.77mmol)中。将所得混合物在65℃下搅拌20小时。将反应混合物蒸发至干，然后用饱和氯化铵水溶液(0.5mL)猝灭，用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产 物。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为0至5%MeOH/DCM)纯化粗产物。蒸发至干纯级分，得到6-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(107mg，40%)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.66(2H，m)，3.00(2H，t)，3.18(2H，t)，3.77(2H，m)，4.25(2H，m)，6.23(1H，m)，7.06(1H，m)，7.13(1H，m)，7.40(1H，d)，7.48(1H，d)，7.87(1H，d)，11.21(1H，s);m/z=387[M+H]+。
用作原料的1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-酮制备如下:
1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇的制备
将4-羧基哌啶(10.91g，107.84mmol)加入到在DMF(200mL)中的6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(20g，89.87mmol)和DIPEA(23.48mL，134.80mmol)中。在125℃下，将所得溶液搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，再溶解在DCM中，通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为0至5%MeOH/DCM)纯化。将纯级分蒸发至干，得到米色固体，将其与醚搅拌，然后过滤，得到1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(22.64g，88%)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.46(2H，m)，1.85(2H，m)，3.32(2H，m)，3.78(1H，m)，3.96(2H，m)，4.78(1H，d)，7.61(1H，d)，8.22(1H，d);m/z=288[M+H]+。
1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇的制备
在氢气氛下、在5巴和50℃下，将1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(5g，17.4lmmol)和5%钯/碳(50%湿润，0.963g，0.23mmol)在MeOH(50mL)中搅拌16小时。该反应不完全，加入另外的5%钯/碳(50%湿润，0.963g，0.23mmol)，并在50℃下搅拌该混合物另外16小时。通过过滤除去催化剂，用MeOH/DCM混合物洗涤。蒸发溶剂，得到1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(4.93g，98%)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.41(2H，m)，1.79(2H，m)，2.89(2H，t)，3.13(2H，t)，3.21(2H，m)，3.75(lH，m)，3.84(2H，m)，4.77(1H，S);m/z=290[M+H]+。
1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-酮的制备
将1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮(3.52g，8.30mmol)加入到在DCM(30mL)中的1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(2.0g，6·91mmol)中。将所得悬浮液在环境温度下搅拌90分钟。将该反应混合物用DCM(300mL)稀释，用2MNaOH(2x200mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤， 蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为5至10％MeOH/DCM)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-酮(0.640g，32％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.46(4H，m)，2.95(2H，t)，3.14(2H，t)，3.80(4H，m)；m/z＝288[M+H]+。
实施例3
6-[4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
将10％钯/碳(23.96mg，0.02mmol)加入到在乙醇(20mL)中的6-[4-(1H-吲哚-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(如实施例2所述获得)(87mg，0.23mmol)和甲酸铵(71.0mg，1.13mmol)中。将所得混合物在78℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，蒸发至干，然后再溶解在乙酸乙酯(25mL)中，用水(20mL)和饱和盐水(10mL)按序洗涤该溶液。用MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发，得到6-[4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(60.0mg，69％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.69(2H，m)，2.05(2H，m)，2.95(2H，t)，3.06-3.18(5H，m)，4.29(2H，m)，6.98(1H，m)，7.07(1H，m)，7.11(1H，d)，7.35(1H，d)，7.60(1H，d)，10.83(1H，s)；m/z＝389[M+H]+。
实施例4.1
6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
将DIPEA(0.159mL，0.92mmol)加入到在DMF(2mL)中的6-[4-[4-[3-(哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(150mg，0.31mmol)、乙酸(0.021mL，0.37mmol)和HATU(139mg，0.37mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌16小时，然后通过制备HPLC纯化(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，19mm直径，100mm长度，使用极性递减的水(含有1％氨)和MeCN的混合物作为洗脱剂)。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(75mg，46.1％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.69(2H，m)，1.92-1.99(4H，m)，2.08(3H，s)，2.41-2.47(4H，m)，2.54(2H，t)，2.71-2.80(3H，m)，3.00(2H，m)，3.21(2H，t)，3.46(2H，m)，3.62(2H，m)，4.01(2H，t)，4.31(2H，m)，6.86(2H，d)，7.11(2H，d)；m/z＝534[M+H]+。
原料6-[4-[4-[3-(哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪制备如下：
4-(三氟甲基磺酰氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯的制备
在-78℃下，在氮气下，经1小时时期将4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(88.57g，379.70mmol)的THF(300mL)溶液逐滴加入到双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1M，在THF中)(418mL，417.67mmol)中。将所得混合物在-78℃下搅拌90分钟，然后经1小时时期逐滴加入1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(142g，398.68mmol)的THF(600mL)溶液。在-78℃下将所得混合物搅拌30分钟，然后允许温热至室温，并搅拌16小时。将反应混合物用2M NaOH(450mL)猝灭。分离各层，用2MNaOH(360mL)洗涤有机层。蒸发溶剂，然后将残余物再溶解在二乙醚(1500mL)中，并用水(500mL)洗涤该溶液。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到4-(三氟甲基磺酰氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(124g，81％)，为油。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.43(2H，m)，3.62(2H，m)，4.06(2H，m)，5.10(2H，s)，6.02(1H，m)，7.34(5H，m)。
4-(4-羟基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯的制备
将碳酸钠(96g，909.79mmol)加入到在二噁烷(1000mL)和水(250mL)的混合物中的4-(三氟甲基磺酰氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(123.1g，303.26mmol)和4-羟基苯基硼酸(46.0g，333.59mmol)中。将所得混合物用氮气鼓泡10分钟，然后加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(5.49g，7.58mmol)，并将该反应混合物在80℃下加热1小时，然后冷却至室温。将反应混合物用DCM(2L)稀释，用水(2L)洗涤。将水性洗涤液用DCM(1L)再萃取，然后将合并的有机物用饱和盐水(500mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱(flash silica chromatography)(洗脱梯度为10至30％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将含有所需产物的级分蒸发至干，然后用异己烷研制，过滤，干燥，得到4-(4-羟基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(62.3g，66.4％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.44(2H，m)，3.61(2H，m)，4.05(2H，m)，5.12(2H，s)，5.99(1H，m)，6.73(2H，d)，7.26(2H，d)，7.32-7.40(5H，m)，9.45(1H，s)；m/z＝310[M+H]+。
4-[3-[4-(哌啶-4-基)苯氧基]丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
在氮气下，将DIAD(5.20mL，26.39mmol)逐滴加入到在THF(100mL)中的4-(4-羟基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(6.80g，21.99mmol)、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.91g，24.19mmol)和三苯基膦(6.92g，26.39mmol)中。将所得溶液在室温下搅拌3小时。将该反应混合物蒸发至干，然后将残余物溶解在醚(50mL)中，在环境温度下搅拌10分钟。通过过滤除去所得沉淀。将滤液用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤，蒸发。将残余物溶解在DCM(50mL)中，将该溶液先后用2M NaOH(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤，蒸发，通过快速二氧化硅色谱纯化(洗脱梯度为30至70％乙酸乙酯/异己烷)。将级分蒸发，得到胶质(gum)，将其溶解在MeOH(150mL)中，在氢气氛下、在5巴和25℃下，与5％钯/碳(50％湿润，1.907g，0.45mmol)搅拌16小时。通过过滤除去催化剂，用MeOH洗涤，蒸发溶剂，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为0至10％2M氨/甲醇(在DCM中))纯化粗产物。将含有所需产物的级分蒸发至干，得到4-[3-[4-(哌啶-4-基)苯氧基]丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.95g，56％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.60(2H，m)，1.81(2H，m)，1.95(2H，m)，2.40(4H，m)，2.50-2.59(3H，m)，2.73(2H，m)，3.18(2H，m)，3.43(4H，m)，4.00(2H，t)，6.84(2H，d)，7.12(2H，d)；m/z＝404[M+H]+。
4-[3-[4-[1-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将DIPEA(2.417mL，13.88mmol)加入到在DMF(30mL)中的6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(如Monatsh.Chem.1972，103，1591中所述获得)(2.059g，9.25mmol)和4-[3-[4-(哌啶-4-基)苯氧基]丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.92g，9.71mmol)中。在80℃下，将所得溶液搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，蒸发至干。将所得固体用水研制，然后通过过滤进行收集，用醚洗涤，干燥，得到4-[3-[4-[1-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.67g，86％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.54(2H，m)，1.76(2H，m)，1.99(2H，m)，2.08-2.82(7H，m)，3.11(2H，m)，3.50-3.66(4H，m)，4.04(2H，t)，4.37(2H，m)，6.84(2H，d)，7.12(3H，m)，7.93(1H，d)；m/z＝590[M+H]+。
4-[3-[4-(1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基]苯氧基]丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将10％钯/碳(0.859g，0.81mmol)加入到在乙醇(100mL)中的4-[3-[4-[1-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.38g，4.04mmol)和甲酸铵(2.55g，40.36mmol)中。将所得混合物在78℃下搅拌，同时每5个小时加入另外份甲酸铵，直到反应完全为止。将反应混合物冷却至室温，通过过滤除去催化剂。将滤液蒸发至干，将残余物再溶解在DCM(100mL)中，并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤该溶液。蒸发溶剂，得到4-[3-[4-(1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基]苯氧基]丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.090g，88％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.68(2H，m)，1.92-2.00(4H，m)，2.41(4H，m)，2.53(2H，m)，2.71-2.80(3H，m)，3.00(2H，m)，3.21(2H，t)，3.44(4H，m)，4.01(2H，t)，4.30(2H，m)，6.85(2H，d)，7.11(2H，d)；m/z＝592[M+H]+。
6-[4-[4-[3-(哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
将TFA(10mL)加入到在DCM(10mL)中的4-[3-[4-(1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基]苯氧基]丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.09g，3.53mmol)中。将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后加入到SCX柱中。使用2M氨的甲醇溶液从柱中洗脱出所需产物，将溶剂蒸发至干，得到6-[4-[4-[3-(哌嗪-1-基)丙氧基] 苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(1.700g，98％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.69(2H，m)，1.92-1.99(4H，m)，2.41-2.52(6H，m)，2.71-2.80(3H，m)，2.90(4H，m)，3.00(2H，m)，3.21(2H，t)，4.00(2H，t)，4.31(2H，m)，6.86(2H，d)，7.11(2H，d)；m/z＝492[M+H]+。
实施例4.2
大规模制备6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪
在20℃下，将10％钯/碳(0.276g，0.26mmol)加入到在乙醇(300mL)中的6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(13.80g，25.96mmol)和甲酸铵(16.37g，259.61mmol)中。将所得浆液(slurry)在76℃下搅拌32小时，有规律地加入更多的甲酸铵和催化剂，迫使反应完成。将冷却的反应混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩滤液，得到无色胶质，将其溶解在DCM(1L)中，并用水(1L)洗涤该溶液。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发至干。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为0至8％MeOH/DCM)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，将所得油用醚研制，得到6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(9.90g，71.4％)，为白色固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.69(2H，m)，1.92-1.99(4H，m)，2.08(3H，s)，2.41-2.47(4H，m)，2.54(2H，t)，2.71-2.80(3H，m)，3.00(2H，m)，3.21(2H，t)，3.46(2H，m)，3.62(2H，m)，4.01(2H，t)，4.31(2H，m)，6.86(2H，d)，7.11(2H，d)；m/z＝534[M+H]+。
用作原料的6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪制备如下：
4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯的制备
在0℃下，在氮气下，经1小时将DIAD(12.98mL，65.94mmol)逐滴加入(最初加入之后，温升至5℃，稍微延缓加入)到4-(4-羟基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(如实施例4.1原料的制备中所述获得)(13.6g，43.96mmol)、3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙醇(如PCT国际申请WO2003064413实施例1，原料的制备中所述获得)(9.01g，48.36mmol)和三苯基膦(17.30g，65.94mmol)在THF(272mL)中的溶液中。在0℃将所得黑色溶液搅拌2小时，然后温热至室温，并搅拌过夜。浓缩该反应混合物，通过硅胶色谱(用0-15％MeOH/EtOAc洗脱)纯化粗产物，得到4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙 氧基]苯基]-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(17.39g，36.4mmol，83％)，为淡橙色油，其在静置时凝固。
1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.88(2H，m)，1.98(3H，s)，2.33(2H，t)，2.38(2H，t)，2.42-2.50(4H，m)，3.38-3.46(4H，m)，3.63(2H，s)，4.02(2H，t)，4.07(4H，q)，5.15(2H，s)，6.06(1H，s)，6.93(2H，d)和7.29-7.42(7H，m)；m/z＝478[M+H]+。
4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶的制备
在氢气氛下、在5巴和40℃将4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(17g，35.59mmol)和5％钯/碳(3.37g，31.68mmol)在异丙醇(170mL)中搅拌2小时。通过硅藻土过滤反应混合物，用异丙醇洗涤。将合并的有机物蒸发至干，得到粗产物，通过硅胶色谱(用0-10％MeOH/DCM洗脱，然后用10％7M氨/甲醇(在DCM中)洗脱)将其纯化，得到4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶(9.4g，27.2mmol，76％)，为白色固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.41-1.51(2H，m)，1.63-1.67(2H，m)，1.83-1.90(2H，m)，1.99(3H，s)，2.31(2H，t)，2.38(2H，t)，2.42-2.60(5H，m)，3.01(2H，d)，3.17(1H，s)，3.42(4H，q)，3.98(2H，t)，6.83-6.86(2H，m)，7.10-7.13(2H，m)；m/z＝346[M+H]+。
6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-bl哒嗪的制备
将DIPEA(5.21mL，29.93mmol)加入到在DMF(200mL)中的6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(如Monatsh.Chem.1972，103，1591中所述获得)(6.06g，27.21mmol)和4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶(9.40g，27.21mmol)中。将所得溶液在80℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后蒸发至干。然后加入水(600mL)，用DCM(2x600mL)萃取该混合物。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并减压浓缩。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为0至10％MeOH/DCM)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(13.80g，95％)，为橙色固体。
1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.73(2H，m)，1.80-1.93(4H，m)，1.98(3H，s)，2.32(2H，t)，2.37(2H，t)，2.41-2.48(3H，m)，2.75-2.86(1H，m)，3.12(2H，t)，3.37-3.47(4H，m)，4.00(2H，t)，4.40(2H，d)，6.86(2H，d)，7.17(2H，d)，7.66(1H，d)和8.24(1H，d).m/z＝532[M+H]+。
实施例4.3
6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A的制备
6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的X射线粉末衍射谱表明该物质是结晶(形式A)。该物质具有146.4℃(开始)的熔点。
6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A通过使该物质在甲醇或乙腈中成浆来制备。这通过以下方式进行：将大约20mg的原始材料称量到带有磁性搅拌子(magnetic flea)的管形瓶中，并加入大约2ml溶剂。然后将该管形瓶用封盖严格密封，并在磁力搅拌器平台(plate)上搅拌。3天之后，从平台上移除样品，去除封盖，使浆液在环境条件下干燥，然后通过XRPD和DSC将其分析。
6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A的特征在于：使用CuKa辐射进行测量，提供下列2θ值中的至少一个：4.9和18.4°，和提供基本上如图A所示的X射线粉末衍射图。十个最显著的峰示于表A中：
表A
6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A的十个最显著的X射线粉末衍射峰
| 角度2-θ(2θ) | 强度％ | 相对强度 |
| 4.9 | 100.0 | vs |
| 18.4 | 86.6 | vs |
| 13.5 | 76.8 | vs |
| 24.6 | 56.8 | vs |
| 6.1 | 48.8 | vs |
| 20.0 | 42.1 | vs |
| 7.5 | 39.8 | vs |
| 12.2 | 23.9 | s |
| 16.6 | 20.0 | s |
| 19.8 | 19.4 | s |
vs＝非常强
s＝强
6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A的差示扫描量热法(DSC)分析表明初始事件，在86.7℃开始，在94.7℃具有峰，然后熔化，在146.4℃开始，在148.2℃具有峰(图E)。这些事件的第一个归因于未结合的溶剂的损失。因此，DSC分析表明，6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A是高熔点的固体，在大约146.4℃开始熔化，在大约148.2℃具有峰。
实施例4.4
6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A乙酸乙酯溶剂合物的制备
通过以下方式制备6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A乙酸乙酯溶剂合物：使6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A在乙酸乙酯中成浆。将大约20mg的原始材料放置于带有磁性搅拌子的管形瓶中，加入大约2ml的乙酸乙酯，然后用封盖将该管形瓶严格密封，并在磁力搅拌器平台上搅拌。3天之后，从平台上移取样品，去除封盖，使浆液在环境条件下干燥，然后通过XRPD和DSC将其分析。通过XRPD确定这种形式(6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A乙酸乙酯溶剂合物)是结晶，并且发现不同于先前见到的形式。
6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A乙酸乙酯溶剂合物的特征在于：使用CuKa辐射进行测量，提供下列2θ值中的至少一个：4.1和20.5°，和提供基本上如图B所示的X射线粉末衍射图。十个最显著的峰示于表B中：
表B
6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A乙酸乙酯溶剂合物的十个最显著的X射线粉末衍射峰
| 角度2-θ(2θ) | 强度％ | 相对强度 |
| 4.1 | 100.0 | vs |
| 20.5 | 24.2 | s |
| 17.8 | 23.3 | s |
| 18.7 | 23.3 | s |
[0601]
| 18.2 | 19.2 | s |
| 19.0 | 17.4 | s |
| 8.2 | 17.1 | s |
| 24.6 | 11.6 | s |
| 12.1 | 11.4 | s |
| 16.7 | 11.2 | s |
vs＝非常强
s＝强
6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A乙酸乙酯溶剂合物的DSC分析表明了初始吸热事件，在96.5℃开始，在100.3℃具有峰(图F)。这之后是放热事件，在102.7℃开始，在104.0℃具有峰，随后熔化，在146.0℃开始，在148.2℃具有峰。因此，DSC分析表明，6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A乙酸乙酯溶剂合物是高熔点的固体，在大约96.5℃开始去溶剂化，在大约100.3℃具有峰，在大约146.0℃开始熔化，在大约148.2℃具有峰。
实施例5.1
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
在氮气下，将乙酰氯(0.027mL，0.38mmol)的DCM(0.5mL)溶液逐滴加入到在DCM(1mL)(冷却至0℃)中的6-[4-[4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(150mg，0.31mmol)和三乙胺(0.088mL，0.63mmol)中。在0℃下搅拌所得溶液5分钟，然后允许温热至室温，并搅拌15分钟。反应混合物用水(2mL)稀释，通过相分离柱，然后蒸发有机层，得到粗产物。通过制备HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，19mm直径，100mm长度，使用极性递减的水(含有1％氨)和MeCN的混合物作为洗脱剂)纯化粗产物。将 含有所需化合物的级分蒸发至干，得到6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(80mg，49％)，为胶质。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.69(2H，m)，1.95(2H，m)，2.08(3H，s)，2.56(4H，m)，2.71-2.84(5H，m)，3.00(2H，m)，3.22(2H，t)，3.48(2H，m)，3.63(2H，m)，4.10(2H，t)，4.31(2H，m)，6.86(2H，d)，7.12(2H，d)；m/z＝520[M+H]+。
用作原料的6-[4-[4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪制备如下：
4-[2-[4-(1-(苄氧羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
在氮气下，将DIAD(12.60mL，64.00mmol)逐滴加入到在THF(150mL)中的4-(4-羟基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(如实施例4.1，原料的制备所述获得)(16.5g，53.34mmol)，4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(CAS 77279-24-4)(14.74g，64.00mmol)和三苯基膦(16.79g，64.00mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干，然后将残余物在醚(200mL)中、在室温下搅拌10分钟。通过过滤除去所得沉淀，并丢弃。将醚滤液先后用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为20至60％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将含有所需产物的级分蒸发至干，得到4-[2-[4-(1-(苄氧羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(34.6g，82％)，为胶质，其污染有34重量％的氧化三苯基膦。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.40(9H，s)，2.42-2.47(6H，m)，2.71(2H，m)，3.32(4H，m)，3.62(2H，m)，4.03-4.10(4H，m)，5.12(2H，s)，6.06(1H，m)，6.92(2H，d)，7.31-7.40(7H，m)；m/z＝522[M+H]+。
4-[2-[4-(哌啶-4-基)苯氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
在氢气氛下，在5巴和60℃下，将4-[2-[4-(1-(苄氧羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(66重量％纯)(34.62g，43.80mmol)和5％钯/碳(50％湿润)(4.47g，1.05mmol)在MeOH(250mL)中搅拌4小时。通过过滤除去催化剂，蒸发溶剂，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱(先后用60％EtOAc/异己烷和在DCM中的15％2M氨/MeOH洗脱)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到4-[2-[4-(哌啶-4-基)苯氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(15.42g，90％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.62(2H，m)，1.81(2H，m)，2.50-2.59(5H，m)，2.73(2H，m)，2.80(2H，t)，3.18(2H，m)，3.44(4H，m)，4.09(2H，t)，6.85(2H，d)，7.13(2H，d)；m/z＝390[M+H]+。
4-[2-[4-[1-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将DIPEA(2.348mL，13.48mmol)加入到在DMF(30mL)中的6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(如Monatsh.Chem.1972，103，1591中所述获得)(2g，8.99mmol)和4-[2-[4-(哌啶-4-基)苯氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.68g，9.44mmol)中。在80℃下，将所得溶液搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并将溶剂蒸发至干。用水研制所得固体，然后通过过滤进行收集，用醚洗涤，干燥，得到4-[2-[4-[1-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.02g，97％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.76(2H，m)，2.00(2H，m)，2.54(4H，m)，2.75-2.86(3H，m)，3.11(2H，m)，3.46(4H，m)，4.11(2H，m)，4.37(2H，m)，6.87(2H，d)，7.13(3H，m)，7.92(1H，d)；m/z＝576[M+H]+。
4-[2-[4-[1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将10％钯/碳(0.924g，0.87mmol)加入到在乙醇(100mL)中的4-[2-[4-[1-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.5g，4.34mmol)和甲酸铵(2.74g，43.43mmol)中。将所得混合物在78℃下搅拌，同时每5个小时加入另外份甲酸铵，直到反应完全为止。将反应混合物冷却至室温，通过过滤除去催化剂。将滤液蒸发至干，再溶解在DCM(100mL)中，先后用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤该溶液，然后蒸发溶剂，得到4-[2-[4-[1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.020g，81％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.69(2H，m)，1.95(2H，m)，2.52(4H，m)，2.71-2.82(5H，m)，3.00(2H，m)，3.22(2H，t)，3.45(4H，m)，4.09(2H，m)，4.31(2H，m)，6.86(2H，d)，7.12(2H，d)；m/z＝578[M+H]+。
6-[4-[4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
将TFA(10mL)加入到在DCM(10mL)中的4-[2-[4-[1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基]苯氧基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.02g，3.50mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌1小时，然后加入到SCX柱中。使用2M氨/MeOH从柱中洗脱出所需产物，蒸发溶剂，得到6-[4-[4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(1.660g，99％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.68(2H，m)，1.95(2H，m)，2.55(4H，m)，2.70-2.80(5H，m)，2.91(4H，m)，3.00(2H，m)，3.22(2H，t)，4.09(2H，t)，4.30(2H，m)，6.87(2H，d)，7.11(2H，d)；m/z＝478[M+H]+。
实施例5.2
大规模制备6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪
在氮气下，将甲酸铵(99g，1568.94mmol)加入到在EtOH(810mL)中的6-[4-[4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(81.2g，156.89mmol)和10％钯/碳(8.35g，7.84mmol)中。将所得混合物在70℃下搅拌6小时，然后加入甲酸铵(50g)。在70℃下搅拌该混合物2小时，然后加入另外份10％钯/碳(8.35g，7.84mmol)和甲酸铵(50g)，在70℃下继续搅拌另外10小时。加入甲酸铵(50g)，并在70℃下将反应混合物搅拌24小时，然后冷却至室温。通过过滤除去催化剂，反应物中加入另外的10％钯/碳(8.35g，7.84mmol)，并在70℃下搅拌16小时。加入另外的甲酸铵(50g)，并继续搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，加入另外份10％钯/碳(8.35g，7.84mmol)。将该混合物加热至70℃，保持30小时，冷却至室温，通过过滤除去催化剂，用EtOH洗涤。蒸发溶剂，将残余物溶解在DCM(500mL)中，用水(500mL)洗涤该溶液。先后用DCM(500mL)和EtOAc(500mL x 2)再萃取水层。合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为0至5％MeOH/DCM)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到胶质，使其与醚(300mL)成浆，并再蒸发。加入甲基叔丁基醚(250mL)，并将该混合物剧烈搅拌3天。通过过滤收集固体，干燥，得到6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(60.8g，75％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.62(2H，m)，1.88(2H，m)，2.02(3H，s)，2.49(4H，m)，2.65-2.78(5H，m)，2.94(2H，m)，3.15(2H，t)，3.42(2H，m)，3.57(2H，m)，4.03(2H，t)，4.24(2H，m)，6.80(2H，d)，7.06(2H，d)；m/z＝520[M+H]+。
用作原料的6-[4-[4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪制备如下：
4-(哌啶-4-基)苯酚的制备
在氢气氛下，在5巴和25℃下，将4-(4-羟基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄基酯(如实施例4.1原料的制备所述来获得)(37.7g，121.86mmol)和5％钯/碳(7.6g，3.57mmol)在甲醇(380mL)中搅拌2小时。通过过滤除去催化剂，用MeOH洗涤，蒸发溶剂。用二乙醚研制粗物质，然后通过过滤收集所需产物，真空干燥，得到4-(哌啶-4-基)苯酚(20.36g，94％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.46(2H，m)，1.65(2H，m)，2.45(1H，m)，2.58(2H，m)，3.02(2H，m)，6.68(2H，d)，7.00(2H，d)，9.15(1H，s)；m/z＝178[M+H]+。
4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯酚的制备
将DIPEA(48.2mL，276.86mmol)加入到在DMF(200mL)中的6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(如Monatsh.Chem.1972，103，1591所述获得)(24.65g，110.74mmol)和4-(哌啶-4-基)苯酚(20.61g，116.28mmol)中。在80℃下，将所得溶液搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后蒸发至干，并再溶解在DCM(1L)中，用水(2x1L)洗涤。将有机层用饱和盐水(500mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。用醚研制粗产物，得到4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯酚(36.6g，91％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.64(2H，m)，1.87(2H，m)，2.75(1H，m)，3.09(2H，m)，4.40(2H，m)，6.69(2H，d)，7.05(2H，d)，7.65(1H，d)，8.24(1H，d)，9.15(1H，s)；m/z＝364[M+H]+。
2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙醇的制备
在80℃下，在氮气下，经15分钟时期将碳酸亚乙酯(121g，1376.13mmol)的DMF(200mL)溶液逐滴加入到4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯酚(100g，275.23mmol)和碳酸钾(76g，550.45mmol)在DMF(200mL)中的搅拌悬浮液中。将所得混合物在80℃下搅拌20小时。将该反应混合物冷却至室温，然后浓缩，用DCM(2L)稀释，按序用水(1L)和饱和盐水(500mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为70至100％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将含有所需产物的级分蒸发至干，然后用EtOAc(150mL)研制。将所得固体用另外的EtOAc(50mL)和醚洗涤，然后干燥，得到2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙醇。蒸发滤液，通过快速 二氧化硅色谱(洗脱梯度为70至100％EtOAc/异己烷)进一步纯化。将含有所需产物的级分蒸发至干，然后用醚研制，干燥，并与先前收集的物质合并，得到2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙醇(89g，79％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.66(2H，m)，1.88(2H，m)，2.80(1H，m)，3.10(2H，m)，3.70(2H，m)，3.95(2H，t)，4.41(2H，m)，4.85(1H，t)，6.87(2H，d)，7.18(2H，d)，7.67(1H，d)，8.25(1H，d)；m/z＝408[M+H]+。
2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基甲磺酸酯的制备
在0℃下，在氮气下，经30分钟时期将甲磺酰氯(20.37mL，262.16mmol)的DCM(300mL)溶液加入到在DCM(900mL)中的2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙醇(89g，218.46mmol)和三乙胺(60.9mL，436.93mmol)中。在0℃下，将所得溶液搅拌1小时。将反应混合物用DCM(1L)稀释，用水(2L)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基甲磺酸酯(104g，98％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.67(2H，m)，1.89(2H，m)，2.83(1H，m)，3.11(2H，m)，3.23(3H，s)，4.23(2H，t)，4.41(2H，m)，4.52(2H，t)，6.91(2H，d)，7.21(2H，d)，7.66(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z＝486[M+H]+。
6-[4-[4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
将DIPEA(107mL，613.00mmol)加入到在DMA(500mL)中的2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基甲磺酸酯(99g，204.33mmol)和N-乙酰基哌嗪(28.8g，224.77mmol)中。在110℃下，将所得溶液搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并蒸发溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯(1L)中，并用水(1L)洗涤该溶液。用乙酸乙酯(1L)再萃取水溶液，合并的有机物用盐水(1L)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。用2M NaOH将水层碱化至pH12，然后用乙酸乙酯(1L)萃取，用盐水(1L)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到另外的粗产物。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为0至3％MeOH/DCM，然后5％MeOH/DCM)纯化粗产物。蒸发纯级分，得到6-[4-[4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(81g，77％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.59-1.73(2H，m)，1.87(2H，d)，1.99(3H，s)，2.42(2H，t)，2.71(2H，t)，2.76-2.86(1H，t)，3.08(2H，t)，3.38-3.47(4H，m)，4.08(2H，t)，4.41(2H，d)，6.88(2H，d)，7.18(2H，d)，7.62(1H，d)，8.26(1H，d)；m/z＝518[M+H]+。
实施例5.3
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A的制备
如实施例5.1所述获得的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的X射线粉末衍射谱表明该物质是结晶(形式A)。该物质具有127.0℃(开始)的熔点。
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A物质还制备自甲醇、乙酸乙酯或乙腈中的浆液(slurry)。通过以下方式形成这些浆液：将大约20mg的原始材料称量到带有磁性搅拌子(magnetic flea)的管形瓶中，加入大约2ml的甲醇，然后用封盖将该管形瓶严格密封，并在磁力搅拌器平台(plate)上搅拌。3天之后，从平台上移取样品，去除封盖，使浆液在环境条件下干燥，然后通过XRPD和DSC进行分析。
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A的特征在于：使用CuKa辐射进行测量，提供下列2θ值中的至少一个：4.7和9.5°，和提供基本上如图C所示的X射线粉末衍射图。十个最显著的峰示于表C中：
表C
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A的十个最显著的X射线粉末衍射峰
vs＝非常强
s＝强
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A的DSC分析表明了单次热事件(single thermal event)，在127.0℃开始熔化，峰在128.7℃(图G)。因此DSC分析表明，6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A是高熔点的固体，在大约127.0℃开始熔化，在大约128.7℃具有峰。
实施例5.4
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A水合物的制备
通过如下制备6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A形式水合物：使如实施例5.1所述获得的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A在甲醇水溶液或纯水溶液中成浆。将大约20mg的原始材料放置于带有磁性搅拌子的管形瓶中，并加入大约2ml甲醇。然后将该管形瓶用封盖严格密封，并在磁力搅拌器平台上搅拌。3天之后，从平台上移取样品，去除封盖，使浆液在环境条件下干燥，然后通过XRPD和DSC进行分析。
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A水合物的特征在于：使用CuKa辐射进行测量，提供至少一个下列2θ值：17.8和8.9°，和提供基本上如图D所示的X射线粉末衍射图。十个最显著的峰示于表D中：
表D
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A水合物的十个最显著的X射线粉末衍射峰
| 角度2-θ(2θ) | 强度％ | 相对强度 |
| 17.8 | 100.0 | vs |
| 8.9 | 86.3 | vs |
| 19.0 | 44.1 | vs |
| 22.3 | 43.7 | vs |
| 23.9 | 29.8 | vs |
| 19.7 | 23.6 | s |
| 21.6 | 20.1 | s |
| 4.8 | 19.4 | s |
| 15.5 | 17.3 | s |
| 22.0 | 17.1 | s |
vs＝非常强
s＝强
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A水合物的DSC分析表明初始事件，在56.23℃开始，在83.52℃具有峰，随后后续熔化，在126.64℃开始，在128.66℃具有峰(图H)。因此DSC分析表明，6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A水合物是高熔点的固体，其在大约83.52℃脱水。
实施例5.5
制备6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A的另选路线
在2.0L高压釜反应器中，将甲醇(375.0mL)加入到6-[4-[4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(25.0g，48mmol)中，并在氮气氛下、于22-25℃向其中加入10％Pd/C(12.5g，50％w/w)糊。在氢气压力(5.0巴)下、在50℃温度下进行该反应10.0小时。将反应物质冷却至室温，通过过滤除去催化剂。用甲醇洗涤滤饼。蒸发溶剂，在40℃，在减压下，将残余物与乙酸乙酯(2x125.0mL)共沸蒸馏至3.0rel vol(75.0mL)。向该反应物质中滴加入甲基叔丁基醚(MTBE，375.0mL)，产生固体物质，通过过滤将其收集，并用MTBE(50.0mL)洗涤。在减压下，于50℃，用氮气流(nitrogen gas bleed)干燥该物质，得到所需产物6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基) 乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(22.3g，88％)，为自由流动的白色固体。通过XRPD证实该分离物质是形式A。
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)：δ1.62(2H，m)，1.88(2H，m)，2.02(3H，s)，2.49(4H，m)，2.65-2.78(5H，m)，2.94(2H，m)，3.15(2H，t)，3.42(2H，m)，3.57(2H，m)，4.03(2H，t)，4.24(2H，m)，6.80(2H，d)，7.06(2H，d)；m/z＝520[M+H]+。
用作原料的6-[4-[4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪制备如下：
4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯酚的制备：
在合适的圆底烧瓶中，在22-25℃下，将二甲基乙酰胺(250.0mL)加入到6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪[CAS：40971-95-7](50.0g，225mmol)中，然后在22-25℃下加入4-(哌啶-4-基)苯酚[CAS：62614-84-0](60.9g，236mmol)。搅拌该反应物质，获得澄清溶液。在25-30℃下，通过逐滴加入方式，经60分钟时期将三乙胺(79.1mL，561mmol)缓慢加入到反应物质中。将温度升至40℃，搅拌反应物质1.0小时。反应完毕后，在40-43℃下，通过滴加方式，经30分钟时期将水(500.0mL)加入到反应物质中。在40℃下搅拌该浆状物质30分钟，然后减压过滤。在40℃下，使湿物质成浆，使用水(500.0mL)洗涤30分钟。通过过滤收集固体，并用水(125.0ml)洗涤该物质。在减压下，在50℃，用氮气流干燥该物质，得到所需产物4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯酚(75.1g，89.9％)，为自由流动的固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)：δ1.64(2H，m)，1.87(2H，m)，2.75(1H，m)，3.09(2H，m)，4.40(2H，m)，6.69(2H，d)，7.05(2H，d)，7.65(1H，d)，8.24(1H，d)，9.15(1H，s)；m/z＝364[M+H]+。
6-[4-[4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备：
在22-25℃下，将二氯甲烷(225.0mL)和4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯酚(50.0g，138m mol)加入到合适圆底烧瓶中。向该反应物质中依次加入三苯基膦(72.2g，275mmol)和1-[4-(2-羟基-乙基)哌嗪-1-基]乙酮[CAS：83502-55-0](47.4g，275mmol)，并在22-25℃下搅拌10分钟。在25-30℃下，经60-90分钟时期缓慢将二氯甲烷(75.0mL)中的偶氮二羧酸二异丙酯(55.65g，275mmol)逐滴加入到该反应物质中。将所得反应物质在25-30℃下搅拌1.0小时，以完成反应。在22-25℃下，通过逐滴加入方式，经15-30分钟时期将正庚烷(600.0mL)加入到反应物质中，并在同一温度下搅拌30分钟。过滤由此沉淀的固体，用正庚烷(150.0mL)洗涤。然后 将该物质减压吸干30分钟。在22-25℃下，通过在甲醇(325.0mL)中洗涤成浆来纯化粗物质。然后通过过滤收集固体，并用甲醇(50.0mL)洗涤。在50℃下，在减压下用氮气流干燥该物质，得到所需产物6-[4-[4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(61.2g，84％)，为自由流动固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)：δ1.59-1.73(2H，m)，1.87(2H，d)，1.99(3H，s)，2.42(2H，t)，2.71(2H，t)，2.76-2.86(1H，t)，3.08(2H，t)，3.38-3.47(4H，m)，4.08(2H，t)，4.41(2H，d)，6.88(2H，d)，7.18(2H，d)，7.62(1H，d)，8.26(1H，d)；m/z＝518[M+H]+。
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(形式A)的PXRD和DSC分析
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的X射线粉末衍射谱表明该物质是结晶(形式A)，其特征在于：使用CuKa辐射测量，提供至少一个下列2θ值：21.0和18.8°，和提供基本上如图I所示的X射线粉末衍射图。十个最显著的峰示于表E中。示于图I中的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A的X射线粉末衍射图不同于图C中所示的X射线粉末衍射图，这是由于样品中的优选结晶取向。
表E
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(形式A)的十个最显著的X射线粉末衍射峰
| 角度2-θ(2θ) | 强度％ | 相对强度 |
| 21.1 | 100.0 | vs |
| 18.8 | 96.2 | vs |
| 22.4 | 97.2 | vs |
| 22.6 | 87.9 | vs |
| 21.7 | 80.1 | vs |
| 20.8 | 79.2 | vs |
| 19.2 | 56.9 | s |
| 17.3 | 53.6 | s |
| 12.8 | 37.0 | s |
| 28.1 | 36.7 | s |
vs＝非常强
s＝强
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A的DSC分析表明了单次热事件(single thermal event)，在126.5℃开始熔化，在128.4℃具有峰(图J)。因此，DSC分析表明，6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A是高熔点的固体，在大约126.5℃开始熔化，在大约128.4℃具有峰。
实施例5.6
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪萘二磺酸盐的制备
在22-25℃下，将萘-1，5-二磺酸(1.387g，3.83mmol)的甲醇(4.0mL)澄清溶液加入到如实施例5.5所述获得的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(2.0g，3.83mmol)的甲醇(4.0mL)澄清溶液中，并在22-25℃下将该反应物质搅拌60分钟。通过过滤收集所得白色物质，并用甲醇(5.0mL)洗涤。在50℃下，在氮气氛下，减压干燥该物质，得到所需产物6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪萘二磺酸盐(3.0g，99.0％)，为自由流动的固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)：δ1.59(2H，m)，1.77(2H，m)，2.03(3H，s)，2.79(1H，m)，2.89-3.05(6H，m)，3.06-3.16(3H，m)，3.41(1H，m)，3.53-3.57(4H，m)，4.00(1H，m)，4.27-4.29(4H，m)，4.4(1H，m)，6.91(2H，d)，7.17(2H，d)，7.41(2H，t)，7.93(2H，d)，8.84(2H，d)。
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪萘二磺酸盐的PXRD和DSC分析
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪萘二磺酸盐的X射线粉末衍射谱表明该物质是结晶，其特征在于：使用CuKa辐射测量，提供至少一个下列2θ值：19.8和19.4°，和提供基本上如图K所示的X射线粉末衍射图。十个最显著的峰示于表F中。
表F
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪萘二磺酸盐的十个最显著的X射线粉末衍射峰
| 角度2-θ(2θ) | 强度％ | 相对强度 |
| 19.8 | 100.0 | vs |
| 19.4 | 91.9 | vs |
| 18.9 | 61.0 | vs |
| 21.3 | 54.9 | vs |
| 22.4 | 53.0 | s |
| 8.7 | 43.7 | s |
| 11.9 | 40.0 | s |
| 9.4 | 39.8 | s |
| 20.3 | 32.2 | s |
| 13.8 | 31.9 | s |
vs＝非常强
s＝强
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪萘二磺酸盐的DSC分析表明了两次热事件：由于存在于化合物中的水分内容物，在大约74.6℃有低吸热(峰)，熔化化合物的另一次吸热在大约219.6℃具有峰(图L)。因此，DSC分析表明，6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪萘二磺酸盐是高熔点的固体，其在大约219.6℃具有熔化峰。
实施例5.7
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪二甲苯磺酸盐的制备
在22-25℃下，将甲苯-4-磺酸(2.884g，15.0mmol)的甲醇(5.0mL)澄清溶液加入到如实施例5.5所述获得的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(3.9g，7.5mmol)的甲醇(8.0mL)澄清溶液中。在22-25℃下，向所得澄清溶液中滴加入乙酸乙酯(20.0mL)。然后将反应物质在22-25℃下搅拌60分钟。通过过滤收集所得白色物质，并用甲醇(105.0mL)洗涤。在减压下，于50℃，用氮气流干燥该物质，得到所需产物6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪二甲苯磺酸盐(4.31g，67.0％)，为自由流动的白色物质。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)：δ1.59(2H，m)，1.79(2H，m)，2.04(3H，s)，2.29(6H，s)，2.79(1H，m)，2.91-3.02(6H，m)，3.13-3.17(3H，m)，3.41(1H，m)，3.55-3.57(4H，m)，4.00(1H，m)，4.30-4.32(4H，m)，4.4(1H，m)，6.93(2H，d)，7.11(2H，d)，7.19(2H，d)，7.48(2H，d)。
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪二甲苯磺酸盐的PXRD和DSC分析
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪二甲苯磺酸盐的X射线粉末衍射谱表明该物质是结晶形式，其特征在于：使用CuKa辐射测量，提供至少一个下列2θ值：23.1和17.5°，和提供基本上如图M所示的X射线粉末衍射图。十个最显著的峰示于表G中。
表G
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪二甲苯磺酸盐的十个最显著的X射线粉末衍射峰
| 角度2-θ(2θ) | 强度％ | 相对强度 |
| 23.1 | 100.0 | vs |
| 17.5 | 77.1 | vs |
| 22.1 | 60.3 | vs |
| 21.9 | 44.0 | vs |
| 6.5 | 36.1 | s |
| 12.8 | 26.8 | s |
| 13.6 | 25.6 | s |
| 23.5 | 25.3 | s |
| 20.1 | 22.7 | s |
| 14.9 | 22.0 | s |
vs＝非常强
s＝强
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪二甲苯磺酸盐的DSC分析表明了单次(single)吸热，在大约224.8℃具有峰(图N)。因此，DSC分析表明，6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪二甲苯磺酸盐是高熔点的固体，其在大约224.8℃具有熔化峰。
实施例5.8
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪马来酸盐的制备
在22-25℃下，将马来酸(0.445g，3.84mmol)的甲醇(1.0mL)澄清溶液加入到如实施例5.5中所述获得的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(2.0g，3.84m mol)的甲醇(2.0mL)澄清溶液中，并将所得澄清溶液加热到50℃，保持30分钟。将该反应物质冷却至22-25℃，并在22-25℃下将乙酸乙酯(16.0mL)滴加到该反应物质中。然后将反应物质在22-25℃下搅拌60分钟。通过过滤收集所得白色物质，并用乙酸乙酯(5.0mL)洗涤。在50℃下，用氮气流减压干燥该物质，得到所需产物6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪马来酸盐(2.21g，90.0％)，为自由流动的白色物质。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)：δ1.62(2H，m)，1.77(2H，m)，2.02(3H，s)，2.75(1H，m)，2.77(2H，m)，2.80(2H，m)，2.95(4H，m)，3.16(2H，t)，3.36(6H，m)，4.22(4H，m)，6.08(2H，s)，6.91(2H，d)，7.17(2H，d)。
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪马来酸盐的PXRD和DSC
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪马来酸盐的X射线粉末衍射谱表明该物质是结晶形式，其特征在 于：使用CuKa辐射测量，提供下列2θ值中的至少一个：20.3°和22.0°，和提供基本上如图O所示的X射线粉末衍射图。十个最显著的峰示于表H中。
表H
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪马来酸盐的十个最显著的X射线粉末衍射峰
| 角度2-θ(2θ) | 强度％ | 相对强度 |
| 20.3 | 100.0 | vs |
| 22.0 | 96.6 | vs |
| 11.9 | 84.3 | vs |
| 19.4 | 84.0 | vs |
| 26.5 | 64.2 | vs |
| 19.6 | 61.5 | vs |
| 24.9 | 55.1 | s |
| 27.2 | 49.7 | s |
| 16.8 | 42.4 | s |
| 13.5 | 41.0 | s |
vs＝非常强
s＝强
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪马来酸盐的DSC分析表明了单次吸热，在大约179.2℃具有峰(图P)。因此，DSC分析表明，6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪马来酸盐是高熔点固体，其在大约179.2℃具有熔化峰。
实施例5.9
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪富马酸盐的制备
在22-25℃下，将富马酸(0.223g，1.92mmol)的甲醇(3.0mL)澄清溶液加入到如实施例5.5中所述获得的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(1.0g，1.92mmol)的甲醇(2.0mL)澄清溶液中，并将所得澄清溶液加热到50℃，保持30分钟。将混合物冷却至22-25℃，并在22-25℃下将乙酸乙酯(8.0mL)滴加到反应物质中。除去溶剂，并向反应物质中加入新鲜乙酸乙酯(8.0mL)。然后将反应物质在22-25℃下搅拌60分钟。通过过滤收集所得白色物质。然后在50℃下，用氮气流减压干燥该物质，得到所需产物6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪富马酸盐(0.91g，74.0％)，为自由流动的白色物质。
1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6)：δ1.61(2H，m)，1.81(2H，m)，1.97(3H，s)，2.42(2H，m)，2.71(3H，m)，2.90(4H，m)，3.12(2H，m)，3.38(6H，m)，4.04(2H，m)，4.27(2H，m)，6.62(2H，s)，6.86(2H，d)，7.14(2H，d)。
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪富马酸盐的PXRD和DSC
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪富马酸盐的X射线粉末衍射谱表明该物质是结晶形式，其特征在于：使用CuKa辐射测量，提供下列2θ值中的至少一个：21.1°和20.4°，和提供基本上如图Q所示的X射线粉末衍射图。十个最显著的峰示于表I中。
表I
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪富马酸盐的十个最显著的X射线粉末衍射峰
| 角度2-θ(2θ) | 强度％ | 相对强度 |
| 21.1 | 100.0 | vs |
| 20.4 | 96.5 | vs |
| 18.5 | 74.8 | vs |
| 21.9 | 72.3 | vs |
| 17.9 | 71.0 | vs |
| 23.7 | 69.9 | vs |
| 9.4 | 69.0 | s |
| 19.9 | 51.0 | s |
| 24.3 | 50.3 | s |
| 15.2 | 43.9 | s |
vs＝非常强
s＝强
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪富马酸盐的DSC分析表明了三次吸热。第一次，在大约65.2℃具有峰，第二次，在大约141.9℃具有峰，第三次，在大约147℃具有峰(图R)。因此，DSC分析表明，6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪富马酸盐是高熔点固体，其在大约147℃开始熔化。
实施例5.10
无定形形式的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
a)6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪∶PEG400∶Gelucire 44/14 10∶50∶40％w/w混合物。
将1.00g的Gelucire 44/14(月桂酰聚乙二醇(Lauroyl Macrogol)-32甘油酯)称量到玻璃管形瓶中，并在控制温度的加热块中加热到50℃，同时连续搅拌(600rpm)。Gelucire在5分钟之内熔化。将1.25g的PEG 400(Fluka Chemika)称量到熔化的Gelucire中，并在50℃下搅拌10分钟。将250mg未碾磨的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(如实施例5.5中所述获得)称量到熔化的Gelucire:PEG400中，并在50℃下搅拌(600rpm)20分钟，到该时间，6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪几乎完全溶解。将温度提高至70℃，搅拌器速度提高至800rpm。搅拌5分钟之后，获得无色溶液。将500mg溶液称量到Shinogi QualiV HPMC 0号胶囊(批号E0703189)中，允许冷却至室温，然后封闭该胶囊。使用该方法制备四个胶囊。在胶囊填充的最后，将保留在玻璃管形瓶中的过老化(overage)物质冷却至室温，并通过XRPD进行分析。
将XRPD与Gelucire所获得的XRPD图进行比较。没有通过XRPD分析液体组分(PEG 400)，这是由于缺乏远程指令，因此缺乏X射线衍射。XRPD的比较允许从与6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪相关的那些峰(非常强至弱)中减去与制剂赋形剂相关的峰。与赋形剂相关的峰不与与6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲 基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪相关的任何非常强、强、中等或弱峰重叠。制剂的XRPD没有表明与6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪结晶固体形式相关的任何峰(强至弱)。因此，该制剂中的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪是无定形形式。
b)6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪∶PEG400∶PEG1500 10∶50∶40％w/w混合物。
将1.00g的PEG 1500(Fluka Chemika)称量到玻璃管形瓶中，并在控温加热块中加热到50℃，同时连续搅拌(600rpm)。PEG 1500在5分钟之内熔化。将1.25g的PEG400(Fluka Chemika)称量到熔化的PEG1500中，并在50℃下搅拌10分钟。将250mg未碾磨的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(如实施例5.5中所述获得)称量到熔化的PEG1500:PEG400中，并在70℃下搅拌(800rpm)20分钟。搅拌20分钟之后，获得无色溶液。将500mg该溶液称量到Shinogi QualiV HPMC 0号胶囊(批号E0703189)中，使之冷却至室温，然后密封该胶囊。使用该方法制备四个胶囊。在胶囊填充的最后，将保留在玻璃管形瓶中的过老化物质冷却至室温，并通过XRPD进行分析。
将XRPD与PEG1500所获得的XRPD图进行比较。不通过XRPD分析液体组分(PEG 400)，这是由于缺乏远程指令，因此缺乏X射线衍射。从与6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪相关的那些峰中减去与制剂赋形剂相关的那些峰(非常强至弱)，进行XRPD的比较。与赋形剂相关的峰不与6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪相关的任何非常强、强、中等或弱峰重叠。制剂的XRPD没有显示与6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪结晶固体形式相关的任何峰(强至弱)。因此，在该制剂中的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪是无定形形式。
实施例6-9
通过与实施例1类似的方法，从6-哌嗪-1-基-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和适当的醛开始，制备下列化合物，产率12-39％：
实施例10
6-[4-[2-(二氟甲基)-5-氟苄基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
通过与实施例1类似的方法，从6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和2-二氟甲基-5-氟苯甲醛开始，以67％的产率获得。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.46(4H，m)，2.89(2H，t)，3.14(2H，t)，3.51(4H，m)，3.67(2H，s)，7.22-7.49(3H，m)，7.69(1H，m)；m/z＝433[M+H]+。
用作原料的2-二氟甲基-5-氟苯甲醛制备如下：
在氮气下，将异丙基氯化镁-氯化锂复合物(1M，21.46mL，21.46mmol)加入到在THF(120mL)中的2-溴-1-(二氟甲基)-4-氟苯(4.39g，19.51mmol)(冷却至-20℃)中。在-20℃下，将所得溶液搅拌1小时。加入N，N-二甲基甲酰胺(1.813mL，23.41mmol)， 并搅拌该混合物另外1小时，保持温度在-15℃～-20℃的范围内。使混合物温热至环境温度，然后加入2M盐酸(100mL)，用EtOAc(150mL)萃取该混合物。用饱和碳酸氢钠(120mL)洗涤有机层，浓缩，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为5～10％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到2-(二氟甲基)-5-氟苯甲醛(1.250g，36.8％)，为无色液体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ7.26(1H，t)，7.37-7.43(1H，m)，7.63-7.67(1H，m)，7.78-7.82(1H，m)，10.19(1H，d)；m/z＝173[M-H]-。
实施例11-13
通过与实施例1类似的方法，从6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和适当的吲哚-3-甲醛开始，制备下列化合物，产率46-55％：
实施例14
4-(4-氟苯基)-1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇的制备
通过与实施例4.2类似的方法，从4-(4-氟苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇开始，以33％的产率获得。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.66(2H，m)，1.97(2H，m)，2.95(2H，t)，3.16(2H，t)，3.31(2H，m)，4.09(2H，m)，5.28(1H，s)，7.15(2H，m)，7.53(2H，m)；m/z＝384[M+H]+。
用作原料的4-(4-氟苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇制备如下：
将6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(如Monatsh.Chem.1972，103，1591中所述获得)(251mg，1.13mmol)、4-(4-氟苯基)哌啶-4-醇(215mg，1.13mmol)和DIPEA(0.20mL，1.13mmol)在DMF(3mL)中搅拌，并在80℃下加热1小时。将所得溶液冷却至环境温度，用水(10mL)猝灭。通过过滤收集沉淀的固体，按序用水、乙腈和醚洗涤，真空干燥，得到4-(4-氟苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(320mg，74％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.71-1.75(2H，m)，1.98-2.06(2H，m)，3.40-3.46(2H，m)，4.19-4.22(2H，m)，5.28(1H，s)，7.14(2H，t)，7.54(2H，dd)，7.66(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z＝382[M+H]+。
实施例15
6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
通过与实施例4.2类似的方法，从6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪开始，以73％的产率获得。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.61(2H，m)，1.82(2H，m)，2.78(1H，m)，2.92-3.02(4H，m)，3.09(2H，t)，3.15(2H，t)，3.79(3H，s)，4.18(2H，t)，4.29(2H，m)，6.14(1H，d)，6.89(2H，d)，7.17(2H，d)，7.30(1H，d)；m/z＝474[M+H]+。
用作原料的6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪制备如下：
2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇的制备
在氮气下，经1小时时期，将正丁基锂(1.6M，在己烷中)(1226mL，1961.78mmol)逐滴加入到在THF(3000mL)中的1-甲基-1H-吡唑(153.4g，1868.37mmol)(冷却至-78℃)中。将所得溶液在-60℃下搅拌30分钟，然后温热至-10℃，并搅拌另外40分钟。在-10℃下，缓慢加入环氧乙烷(210mL，4203.82mmol)的THF(600mL)溶液，然后进一步加入THF(1000mL)，并将所得浆液在-10℃下搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌30分钟。然后在氮气下，使该混合物逐渐温热至室温，并搅拌16小时。用饱和NH4Cl溶液(2000ml)猝灭反应混合物，分离各层，用正丁醇(3x1000ml)萃取水相。将合并的有机物用饱和盐水(1500ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到油，将其与甲苯(1000ml)共沸，留下含有一些固体的油。将该油溶解在DCM中，滤出不溶性固体，用DCM洗涤。使用二氧化硅Novasep制备HPLC柱，通过色谱(用5-10％甲醇/DCM的梯度进行洗脱)纯化滤液。将纯级分蒸发至干，得到2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇(195g，83％)，为油。
1H NMR(400.1MHz，DMSO-d6)δ2.77(2H，t)，3.63(2H，m)，3.74(3H，s)，4.74(1H，t)，6.04(1H，m)，7.26(1H，d)。
6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
将DIAD(19.73mL，100.18mmol)逐滴加入到在THF(250mL)中的4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯酚(如实施例5.2原料的制备中所述获得)(28g，77.06mmol)、2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇(14.53g，100.18mmol)和三苯基膦(26.3g，100.18mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌3天。将反应混合物蒸发至干，并再溶解在DCM(1L)中，按序用2M NaOH(300mL x 2)和饱和盐水(250mL)洗涤该溶液。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱(先后用75％EtOAc/异己烷以及0～3％MeOH/DCM的梯度进行洗脱)纯化粗产物。将含有所需产物的级分蒸发至干，然后再溶解在DCM(500mL)中，先后用2MNaOH(300mL x 2)和盐水(250mL)洗涤溶液，然后经MgSO4干燥，过滤，蒸发。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为80～100％EtOAc/异己烷)进一步纯化残余物。将纯级分蒸发至干，得到6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(18.21g，50.1％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.67(2H，m)，1.88(2H，m)，2.81(1H，m)，3.07-3.14(4H，m)，3.79(3H，s)，4.18(2H，t)，4.41(2H，m)，6.14(1H，d)，6.89(2H，d)，7.19(2H，d)，7.30(1H，d)，7.66(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z＝472[M+H]+。
实施例16
6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
通过与实施例4.2类似的方法，从6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪开始，以65％的产率获得。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.95(2H，t)，3.05-3.18(8H，m)，3.66(4H，m)，3.79(3H，s)，4.14(2H，t)，6.14(1H，d)，6.87(2H，d)，6.94(2H，d)，7.31(1H，d)；m/z＝475[M+H]+。
用作原料的6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪制备如下：
4-[4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]苯酚的制备
将DIPEA(52.4mL，300.84mmol)加入到在DMF(450mL)中的6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(如Monatsh.Chem.1972，103，1591中所述获得)(44.6g，200.56mmol)和1-(4-羟基苯基)哌嗪(39.32g，220.61mmol)中。在80℃下，将所得溶液搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后蒸发至干，并在DCM(2L)和含有甲醇(250mL)的水(1L)之间分配，以帮助溶解。通过过滤收集不溶性物质，用甲醇洗涤，干燥，得到所需产物。从水溶液中分离有机滤液，然后用饱和盐水(500mL)洗涤，经MgSO4干燥，蒸发，得到褐色胶质。将其用醚研制，通过过滤收集所得固体，先后用DCM和甲醇洗涤，与前述沉淀合并，干燥，得到4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯酚(63.8g，87％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ3.12(4H，m)，3.75(4H，m)，6.69(2H，d)，6.87(2H，d)，7.67(1H，d)，8.28(1H，d)，8.87(1H，s)；m/z＝365[M+H]+。
6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
在氮气下，于0℃将DIAD(20.73mL，105.27mmol)逐滴加入到在THF(320mL)中的4-[4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]苯酚(32.0g，87.72mmol)、2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇(如实施例15原料的制备中所述获得)(16.6g，131.58mmol)和三苯基膦(34.5g，131.58mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌3天。将反应混合物蒸发至干，并再溶解在DCM(700mL)中，按序用2M NaOH(200mL x 2)和饱和盐水(200mL)洗涤溶液。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱(先后用80～100％EtOAc/异己烷、EtOAc、以及0～3％MeOH/DCM的梯度进行洗脱)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(28.7g，69.3％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ3.07(2H，t)，3.18(4H，m)，3.76(4H，m)，3.79(3H，s)，4.15(2H，t)，6.14(1H，d)，6.88(2H，d)，6.97(2H，d)，7.30(1H，d)，7.67(1H，d)，8.28(1H，d)；m/z＝473[M+H]+。
实施例17
6-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
通过与实施例2类似的方法，从1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-酮和1H-吡咯并[2，3-b]吡啶开始，以27％的产率获得。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 2.59-2.73(2H，m)，3.00(2H，t)，3.18(2H，t)，3.70-3.84(2H，m)，4.18-4.30(2H，m)，6.28(1H，t)，7.06-7.18(1H，m)，7.56-7.67(1H，m)，8.22-8.26(1H，m)，8.29(1H，d)，11.75(1H，s)；m/z＝388[M+H]+。
实施例18
6-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
通过与实施例3类似的方法，从6-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(如实施例17中所述获得)开始，以74％的产率获得。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 1.62-1.80(2H，m)，2.01-2.08(2H，m)，2.95(2H，t)，3.03-3.19(5H，m)，4.22-4.35(2H，m)，6.97-7.09(1H，m)，7.24(1H，d)，7.98-8.09(1H，m)，8.14-8.24(1H，m)，11.38(1H，s)；m/z＝390[M+H]+。
实施例19
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙酰胺的制备
将N-(2-甲氧基乙基)甲胺(25mg，0.28mmol)加入到在DMF(2mL)中的2-[4-[1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸(100mg，0.24mmol)、HATU(108mg，0.28mmol)和DIPEA(0.123mL，0.71mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌3小时，然后通过制备HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，19mm直径，100mm长度，使用极性递减的水(含有1％氨)和MeCN的混合物作为洗脱剂)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙酰胺(38mg，32％)，为固体。
1H NMR(500.133MHz，DMSO-d6)δ1.65(2H，m)，1.87(2H，m)，2.80(1H，m)，2.91(2H，t)，2.96(3H，s)，3.04(2H，m)，3.14(2H，t)，3.28(3H，s)，3.49(4H，m)，4.25(2H，m)，4.71(2H，s)，6.87(2H，d)，7.15(2H，d)；m/z＝495[M+H]+。
用作原料的2-[4-[1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸制备如下：
2-[4-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸甲酯的制备
将2-溴乙酸甲酯(0.418mL，4.42mmol)加入到在DMF(20mL)中的4-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯酚(如实施例4.2原料的制备中所述获得)(1.07g，2.94mmol)和碳酸钾(0.814g，5.89mmol)中。将所得悬浮液在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干，然后加入水(50mL)，继续搅拌20分钟。通过过滤收集所得沉淀，先后用水和醚洗涤，干燥，得到2-[4-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸甲酯(1.290g，100％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.67(2H，m)，1.88(2H，m)，2.81(1H，m)，3.09(2H，m)，3.70(3H，s)，4.42(2H，m)，4.77(2H，s)，6.86(2H，d)，7.19(2H，d)，7.67(1H，d)，8.25(1H，d)；m/z＝436[M+H]+。
2-[4-[1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸乙酯的制备
将10％钯/碳(0.536g，0.50mmol)加入到在乙醇(50mL)中的2-[4-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸甲酯(1.096g，2.52mmol)和甲酸铵(1.587g，25.17mmol)中。将所得混合物在78℃下搅拌，并每5个小时加入另外份甲酸铵，直到反应完全为止。将反应混合物冷却至室温，通过过滤除去催化剂。将滤液蒸发至干，再溶解在DCM(100mL)中，并先后用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤该溶液，然后蒸发溶剂，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱(用50～80％EtOAc/异己烷的梯度进行洗脱)纯化粗产物。蒸发纯级分，得到2-[4-[1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸乙酯(0.820g，72.2％)，为胶质。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，t)，1.62(2H，m)，1.83(2H，m)，2.79(1H，m)，2.92-3.03(4H，m)，3.16(2H，t)，4.17(2H，q)，4.29(2H，m)，4.74(2H，s)，6.86(2H，d)，7.18(2H，d)；m/z＝452[M+H]+。
2-[4-[1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸的制备
将氢氧化锂一水合物(381mg，9.08mmol)加入到在THF(20mL)、水(10mL)和MeOH(5mL)的混合物中的2-[4-[1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸乙酯(820mg，1.82mmol)中。将所得混合物在环境温度下搅拌16小时。蒸发溶剂，然后将残余物悬浮在水中，用1M柠檬酸酸化至pH为4。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤，干燥，得到2-[4-[1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸(575mg，74.8％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.62(2H，m)，1.83(2H，m)，2.78(1H，m)，2.92-3.03(4H，m)，3.16(2H，t)，4.29(2H，m)，4.61(2H，s)，6.84(2H，d)，7.17(2H，d)；m/z＝424[M+H]+。
实施例20-22
通过与实施例19类似的方法，从2-[4-[1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸和适当的胺开始，制备下列化合物，产率40-57％：
实施例23
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丁酰胺的制备
通过与实施例4.2类似的方法，从N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丁酰胺开始，以42％的产率获得。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.68(2H，m)，1.94(2H，m)，2.12(2H，m)，2.50-2.58(2H，m)，2.70-2.80(3H，m)，2.96-3.06(5H，m)，3.22(2H，m)，3.32(3H，m)，3.48-3.57(4H，m)，4.02(2H，m)，4.30(2H，m)，6.86(2H，d)，7.11(2H，d)；m/z＝523[M+H]+。
用作原料的N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丁酰胺制备如下：
4-[4-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]丁酸甲酯的制备
通过与实施例19制备原料类似的方法，从4-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯酚和4-溴丁酸甲酯开始，以63％的产率获得。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.57(2H，m)，1.82(4H，m)，2.37(2H，m)，2.71(1H，m)，3.01(2H，m)，3.51(3H，s)，3.86(2H，m)，4.31(2H，m)，6.75(2H，m)，7.08(2H，m)，7.57(1H，d)，8.15(1H，d)；m/z＝464[M+H]+。
4-[4-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]丁酸的制备
通过与实施例19制备原料类似的方法，从4-[4-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]丁酸甲酯起始，以78％的产率获得。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.57(2H，m)，1.81(4H，m)，2.28(2H，m)，2.71(1H，m)，3.00(2H，m)，3.86(2H，m)，4.31(2H，m)，6.76(2H，m)，7.08(2H，m)，7.56(1H，d)，8.14(1H，d)，12.00(1H，s)；m/z＝450[M+H]+。
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丁酰胺的制备
通过与实施例19类似的方法，从4-[4-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]丁酸和N-(2-甲氧基乙基)甲胺开始，以50％的产率获得。
1H NMR(499.803MHz，DMSO-d6)δ1.69(2H，m)，1.94(4H，m)，2.44(2H，m)，2.83(1H，m)，2.94(3H，s)，3.14(2H，m)，3.26(3H，s)，3.45(4H，s)，3.98(2H，m)，4.37(2H，m)，6.85(2H，m)，7.15(2H，m)，7.55(1H，d)，8.13(1H，d)；m/z＝521[M+H]+。
实施例24
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丁酰胺的制备
通过与实施例4.2类似的方法，从N-(2-羟乙基)-N-甲基-4-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丁酰胺开始，以50％的产率获得。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.68(2H，m)，1.94(2H，m)，2.13(2H，m)，2.55(2H，m)，2.72-2.80(3H，m)，2.92-3.07(6H，m)，3.22(2H，t)，3.56(2H，t)，3.77(2H，m)，4.02(2H，t)，4.31(2H，m)，6.86(2H，d)，7.11(2H，d)；m/z＝509[M+H]+。
通过与实施例19类似的方法，从4-[4-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]丁酸(如实施例23原料的制备中所述获得)和N-(2-羟乙基)甲胺开始，制备用作原料的N-(2-羟乙基)-N-甲基-4-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丁酰胺，产率39％。
实施例25
6-(4-{4-[2-(4-戊酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
通过与实施例4.1类似的方法，从6-[4-[4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和戊酸开始，以36％的产率获得。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ0.93(3H，t)，1.36(2H，m)，1.57-1.74(4H，m)，1.95(2H，m)，2.31(2H，m)，2.56(4H，m)，2.71-2.83(5H，m)，3.00(2H，m)，3.22(2H，t)，3.49(2H，m)，3.64(2H，m)，4.10(2H，t)，4.31(2H，m)，6.86(2H，d)，7.12(2H，d)；m/z＝562[M+H]+。
实施例26
6-[4-(4-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
在氮气下，将甲磺酰氯(0.029mL，0.38mmol)的DCM(0.5mL)溶液逐滴加入到在DCM(1mL)中的6-[4-[4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(如实施例5.1原料的制备中所述获得)(150mg，0.31mmol)和三乙胺(0.088mL，0.63mmol)(冷却至0℃)中。在0℃下搅拌所得溶液5分钟，然后允许温热至室温，并搅拌另外15分钟。反应混合物用水(2mL)稀释，通过相分离柱，然后蒸发有机层，得到粗产物。通过制备HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，19mm直径，100mm长度，使用极性递减的水(含有1％氨)和MeCN的混合物作为洗脱剂)纯化粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到6-[4-(4-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(92mg，52.7％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.69(2H，m)，1.95(2H，m)，2.69-2.80(10H，m)，2.86(2H，t)，3.00(2H，m)，3.20-3.28(6H，m)，4.09(2H，t)，4.31(2H，m)，6.86(2H，d)，7.12(2H，d)；m/z＝556[M+H]+。
实施例27
6-(4-{4-[3-(4-戊酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
通过与实施例4.1类似的方法，从6-[4-[4-[3-(哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和戊酸开始，以66％的产率获得。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ0.93(3H，t)，1.37(2H，m)，1.57-1.74(4H，m)，1.92-2.02(4H，m)，2.32(2H，m)，2.50(4H，m)，2.60(2H，t)，2.71-2.80(3H，m)，3.00(2H，m)，3.22(2H，t)，3.51(2H，m)，3.65(2H，m)，4.01(2H，t)，4.31(2H，m)，6.85(2H，d)，7.11(2H，d)；m/z＝576[M+H]+。
实施例28
6-[4-(4-{3-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
通过与实施例26类似的方法，从6-[4-[4-[3-(哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(如实施例4.1原料的制备中所述获得)和甲磺酰氯开始，以24％的产率获得。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.69(2H，m)，1.92-1.97(4H，m)，2.55-2.60(6H，m)，2.71-2.80(6H，m)，3.00(2H，m)，3.20-3.26(6H，m)，4.00(2H，t)，4.31(2H，m)，6.85(2H，d)，7.11(2H，d)；m/z＝570[M+H]+。
实施例29
6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
通过与实施例4.1类似的方法，从6-{4-[4-(3-哌嗪-1-基丙氧基)苯基]哌嗪-1-基}-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和乙酸开始，以74％的产率获得。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.96(2H，m)，2.08(3H，s)，2.46(4H，m)，2.56(2H，t)，2.79(2H，t)，3.13(4H，m)，3.23(2H，t)，3.47(2H，m)，3.63(2H，m)，3.70(4H，m)，3.99(2H，t)，6.84-6.92(4H，m)；m/z＝535[M+H]+
用作原料的6-{4-[4-(3-哌嗪-1-基丙氧基)苯基]哌嗪-1-基}-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪制备如下：
4-[3-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
在氮气下，于0℃将DIAD(3.24mL，16.47mmol)逐滴加入到在THF(50mL)中的4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯酚(如实施例16原料的制备中所述获得)(5g，13.72mmol)、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(CAS 132710-90-8，5.03g，20.59mmol)和三苯基膦(5.40g，20.59mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干，并再溶解在DCM(100mL)中，按序用2MNaOH(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱(用EtOAc洗脱)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干， 得到4-[3-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.66g，45％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.95(2H，m)，2.40(4H，m)，2.52(2H，t)，3.21(4H，m)，3.43(4H，m)，3.78(4H，m)，3.99(2H，t)，6.87(2H，d)，6.93(2H，d)，7.11(1H，d)，7.96(1H，d)；m/z＝591[M+H]+。
4-[3-(4-{4-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
通过与实施例4.1类似的方法，从4-[3-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯开始，以29％的产率获得。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.95(2H，m)，2.40(4H，m)，2.52(2H，m)，2.79(2H，t)，3.13(4H，m)，3.23(2H，t)，3.43(4H，m)，3.70(4H，m)，3.99(2H，t)，6.84-6.92(4H，m)；m/z＝593[M+H]+。
6-{4-[4-(3-哌嗪-1-基丙氧基)苯基]哌嗪-1-基}-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
通过与实施例4.1类似的方法，从4-[3-(4-{4-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯开始，以97％的产率获得。
m/z＝493[M+H]+。
实施例30
6-(4-{4-[3-(4-戊酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
通过与实施例4.1类似的方法，从6-{4-[4-(3-哌嗪-1-基丙氧基)苯基]哌嗪-1-基}-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(如实施例29原料的制备中所述获得)和戊酸开始，以70％的产率获得。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ0.93(3H，t)，1.37(2H，m)，1.61(2H，m)，1.95(2H，m)，2.31(2H，m)，2.43(4H，m)，2.53(2H，t)，2.79(2H，t)，3.13(4H，m)，3.23(2H，t)，3.47(2H，m)，3.62(2H，m)，3.70(4H，m)，3.99(2H，t)，6.85-6.92(4H，m)；m/z＝577[M+H]+。
实施例31
6-[4-(4-{3-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
通过与实施例26类似的方法，从6-{4-[4-(3-哌嗪-1-基丙氧基)苯基]哌嗪-1-基}-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(如实施例29原料的制备中所述获得)和甲磺酰氯开始，以55％的产率获得。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.95(2H，m)，2.58(6H，m)，2.77-2.81(5H，m)，3.14(4H，m)，3.21-3.26(6H，m)，3.70(4H，m)，3.98(2H，t)，6.84-6.92(4H，m)；m/z＝571[M+H]+。
实施例32
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
通过与实施例4.1类似的方法，从6-[4-[4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和乙酸开始，以78％的产率获得。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ2.08(3H，s)，2.53-2.60(4H，m)，2.77-2.83(4H，m)，3.14(4H，m)，3.23(2H，t)，3.48(2H，m)，3.64(2H，m)，3.71(4H，m)，4.08(2H，t)，6.85-6.92(4H，m)；m/z＝521[M+H]+。
用作原料的6-[4-[4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪制备如下：
4-[2-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
通过与实施例29类似的方法，从4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯酚(如实施例16原料的制备中所述获得)和4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(CAS 77279-24-4)开始，以60％的产率获得。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.52(4H，m)，2.80(2H，t)，3.21(4H，m)，3.45(4H，m)，3.78(4H，m)，4.08(2H，t)，6.88(2H，d)，6.93(2H，d)，7.11(1H，d)，7.96(1H，d)；m/z＝577[M+H]+。
4-[2-(4-{4-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
通过与实施例4.1类似的方法，从4-[2-(4-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯开始，以82％的产率获得。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.52(4H，m)，2.79(4H，m)，3.14(4H，m)，3.23(2H，t)，3.45(4H，m)，3.70(4H，m)，4.07(2H，t)，6.89(4H，m)；m/z＝579[M+H]+。
6-{4-[4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
通过与实施例4.1类似的方法，从4-[2-(4-{4-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯开始，以96％的产率获得。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ2.55(4H，m)，2.79(4H，m)，2.91(4H，m)，3.14(4H，m)，3.23(2H，t)，3.70(4H，m)，4.07(2H，t)，6.89(4H，m)；m/z＝479[M+H]+。
实施例33
6-(4-{4-[2-(4-戊酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
通过与实施例4.1类似的方法，从6-[4-[4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(如实施例32原料的制备中所述获得)和戊酸开始，以77％的产率获得。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ0.93(3H，t)，1.36(2H，m)，1.61(2H，m)，2.32(2H，m)，2.59(4H，m)，2.77-2.85(4H，m)，3.14(4H，m)，3.23(2H，t)，3.51(2H，m)，3.65-3.72(6H，m)，4.09(2H，t)，6.85-6.92(4H，m)；m/z＝563[M+H]+。
实施例34
6-[4-(4-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
通过与实施例26类似的方法，从6-[4-[4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(如实施例32原料的制备中所述获得)和甲磺酰氯开始，以75％的产率获得。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ2.70(4H，m)，2.78-2.81(5H，m)，2.85(2H，t)，3.14(4H，m)，3.21-3.28(6H，m)，3.71(4H，m)，4.07(2H，t)，6.85-6.92(4H，m)；m/z＝557[M+H]+。
实施例35
6-{4-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
通过与实施例4.2类似的方法，从6-{4-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪开始，以81％的产率获得。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.69(2H，m)，1.95(2H，m)，2.04(2H，m)，2.31(2H，m)，2.71-2.80(3H，m)，3.00(2H，m)，3.22(2H，t)，4.00(2H，t)，4.31(2H，m)，6.85(2H，d)，7.12(2H，d)；m/z＝476[M+H]+。
用作原料的6-{4-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪制备如下：
6-{4-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
将4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯酚(如实施例5.2原料的制备中所述获得)(200mg，0.55mmol)、4-溴-1，1，1-三氟丁烷(526mg，2.75mmol)和碳酸钾(152mg，1.10mmol)悬浮在DMA(4mL)中，并密封到微波管中。将反应物在微波反应器中加热至200℃，保持30分钟，冷却至室温。将混合物蒸发至干，并再溶解在DCM(20mL)中，用水(20mL)洗涤该溶液。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过制备HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，19mm直径，100mm长度，使用极性递减的水(含有1％氨)和MeCN的混合物作为洗脱剂)纯化粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到6-{4-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(95mg，37％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.66(2H，m)，1.91(4H，m)，2.38-2.47(2H，m)，2.81(1H，m)，3.10(2H，m)，4.01(2H，t)，4.41(2H，m)，6.88(2H，d)，7.19(2H，d)，7.66(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z＝474[M+H]+。
实施例36
4-{4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基}-1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇的制备
通过与实施例4.2类似的方法，从4-{4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基}-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇开始，以72％的产率获得。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.66(2H，m)，1.94(2H，m)，2.94(2H，t)，3.09(2H，t)，3.16(2H，t)，3.36(2H，m)，3.80(3H，s)，4.06(2H，m)，4.20(2H，t)，5.09(1H，s)，6.14(1H，s)，6.91(2H，d)，7.30(1H，s)，7.40(2H，d)；m/z＝490[M+H]+。
用作原料的4-{4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基}-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇制备如下：
4-[4-(苄氧基)苯基]-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯的制备
在氮气下，于-78℃，经15分钟时期，将正丁基锂(1.6M，在己烷中，42.9mL，107.18mmol)逐滴加入到在THF(367mL)中的1-(苄氧基)-4-溴苯(28.2g，107.18mmol，CAS 6793-92-6)中。将所得溶液在-78℃搅拌1小时，然后逐滴加入在THF(122mL)中的4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(20g，85.74mmol)。在-78℃下将所得混合物搅拌10分钟，然后使之温热至室温，并搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干，用饱和氯化铵(50mL)猝灭，然后用EtOAc(500mL)萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为1～100％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为0～3％MeOH/DCM)进一步纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到4-[4-(苄氧基)苯基]-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯(13.49g，30.1％)，为胶质。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.58(2H，m)，1.80(2H，m)，3.27(2H，m)，3.71(1H，m)，3.92(2H，m)，5.10(4H，m)，6.95(2H，m)，7.39(12H，m)；m/z＝416[M-H]+。
4-(4-羟基苯基)哌啶-4-醇的制备
将10％钯/碳(3.44g，3.23mmol)加入到在MeOH(146mL)中的4-[4-(苄氧基)苯基]-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯(13.49g，32.31mmol)中。在氢气氛下，将所得混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物过滤，蒸发，得到粗产物。将粗产物用DCM(100mL)和MeOH(50mL)研制，得到固体，通过过滤将其收集，真空干燥，得到4-(4-羟基苯基)哌啶-4-醇(4.16g，66.6％)。4-(4-羟基苯基)哌啶-4-醇的制备还描述在Journal of Medicinal Chemistry(2000)，43(5)，984-994中。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.50(2H，m)，1.73(2H，m)，2.70(2H，m)，2.90(2H，m)，4.52(1H，s)，6.69(2H，m)，7.25(2H，m)，9.21(1H，s)；m/z＝192[M-H]+。
4-(4-羟基苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇的制备
将DIPEA(1.174mL，6.74mmol)加入到在DMF(10mL)中的6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(如Monatsh.Chem.1972，103，1591中所述获得)(1g，4.49mmol)和4-(4-羟基苯基)哌啶-4-醇(0.955g，4.94mmol)中。在80℃下，将所得溶液搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后蒸发至干。将残余物用水研制，通过过滤收集所得固体，先后用水和醚进一步洗涤，然后真空干燥，得到4-(4-羟基苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(1.680g，99％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.72(2H，m)，1.95(2H，m)，3.42(2H，m)，4.17(2H，m)，5.01(1H，s)，6.70(2H，d)，7.28(2H，d)，7.65(1H，d)，8.23(1H，d)，9.20(1H，s)；m/z＝380[M+H]+。
4-{4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基}-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇的制备
在氮气下，将DIAD(0.311mL，1.58mmol)逐滴加入到在THF(10mL)中的4-(4-羟基苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(500mg，1.32mmol)、2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇(如实施例15原料的制备中所述获得)(249mg，1.98mmol)和三苯基膦(519mg，1.98mmol)中。将所得悬浮液在环境温度下搅拌16小时，然后蒸发溶剂，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱(先后用EtOAc和3～5％MeOH/DCM的梯度进行洗脱)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到固体，将其用醚研制，过滤，干燥，得到4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(464mg，72.2％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.72(2H，m)，1.99(2H，m)，3.09(2H，t)，3.43(2H，m)，3.79(3H，s)，4.18(4H，m)，5.12(1H，s)，6.13(1H，d)，6.90(2H，d)，7.30(1H，d)，7.41(2H，d)，7.65(1H，d)，8.23(1H，d)；m/z＝488[M+H]+。
实施例37
1-甲基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮的制备
通过与实施例4.2类似的方法，从1-甲基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮开始，以49％的产率获得。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.69(2H，m)，1.95(2H，m)，2.71-2.88(7H，m)，2.95(3H，s)，3.00(2H，m)，3.22(2H，t)，3.27-3.36(4H，m)，4.10(2H，t)，4.30(2H，m)，6.86(2H，d)，7.12(2H，d)；m/z＝506[M+H]+。
用作原料的1-甲基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮制备如下：
2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙醇的制备
在氮气下，于80℃，经10分钟时期，将碳酸亚乙酯(18.18g，206.42mmol)的DMF(30mL)溶液逐滴加入到4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯酚(如实施例4.2原料的制备中所述获得)(15g，41.28mmol)和碳酸钾(11.41g，82.57mmol)在DMF(30mL)中的搅拌悬浮液中。将所得混合物在80℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩，用DCM(500mL)稀释，按序用水(500mL)和饱和盐水(250mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为70～100％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙醇(12.04g，71.6％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.67(2H，m)，1.89(2H，m)，2.81(1H，m)，3.10(2H，m)，3.70(2H，m)，3.95(2H，t)，4.41(2H，m)，4.81(1H，t)，6.87(2H，d)，7.18(2H，d)，7.66(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z＝408[M+H]+。
2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基甲磺酸酯的制备
在氮气下，将甲磺酰氯(2.74mL，35.46mmol)的DCM(40mL)溶液逐滴加入到2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙醇(12.04g，29.55mmol)和三乙胺(8.24mL，59.11mmol)在DCM(120mL)中的冷却至0℃的搅拌溶液中。在0℃下将所得溶液搅拌15分钟，然后温热至室温，并搅拌另外15分钟。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，用水(250mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基甲磺酸酯(14.32g，100％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.70(2H，m)，1.93(2H，m)，2.73(1H，m)，3.00-3.08(5H，m)，4.17(2H，m)，4.30(2H，m)，4.49(2H，m)，6.80(2H，d)，7.04-7.10(3H，m)，7.86(1H，d)；m/z＝486[M+H]+。
1-甲基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮的制备
将DIPEA(15.27mL，87.69mmol)加入到在DMA(70mL)中的2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基甲磺酸酯(14.19g，29.23mmol)和1-甲基哌嗪-2-酮(CAS 59702-07-7，3.67g，32.15mmol)中。在110℃下，将所得溶液搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，吸收到二氧化硅上，蒸发至干，然后通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为0～3％MeOH/DCM)纯化。蒸发纯级分，并将所得胶质用醚刮涂(scratched)，直到凝固为止。将该固体在醚(100mL)中搅拌4小时，然后通过过滤收集，干燥，得到1-甲基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮(10.08g，68.5％)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.76(2H，m)，2.00(2H，m)，2.75-2.87(5H，m)，2.95(3H，s)，3.11(2H，m)，3.28(2H，s)，3.34(2H，t)，4.09(2H，t)，4.37(2H，m)，6.86(2H，d)，7.11-7.14(3H，m)，7.92(1H，d)；m/z＝504[M+H]+。
实施例38-40
通过与实施例4.2类似的方法，从适当的三唑并哒嗪开始，制备下列化合物，产率28-31％：
通过与实施例16类似的方法，从4-[4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]苯酚和适当的醇开始，制备用于实施例38-40的原料，产率6-20％：
实施例41-44
通过与实施例4.2类似的方法，从适当的三唑并哒嗪起始，制备下列化合物，产率20-48％：
通过与实施例15类似的方法，从4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯酚和适当的醇开始，制备用于实施例41-44的原料，产率15-38％：
实施例45
4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇的制备
通过与实施例4.2类似的方法，从4-[4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇开始，以21％的产率获得。
1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)δ1.66(2H，d)，1.89-2.05(5H，m)，2.43(2H，t)，2.73(2H，t)，2.2.95(2H，t)，3.18(2H，t)，3.42(4H，t)，4.09(4H，t)，5.08(1H，s)，6.89(2H，d)和7.38(1H，d).m/z＝537[M+H]+。
通过与实施例36类似的方法，从4-(4-羟基苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇和2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙醇(如PCT国际申请WO2003064413实施例28原料的制备中所述获得)开始，获得用作原料的4-[4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇，产率55％。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6，在100℃记录的谱)δ1.79(2H，d)，1.97-2.07(8H，m)，2.75(2H，t)，3.39-3.48(7H，m)，4.08-4.16(4H，m)，6.89(2H，d)，7.41(2H，d)，7.55(1H，d)，8.12(1H，d)；m/z＝534[M+H]+。
实施例46
1-乙基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮的制备
在氮气下，于20℃将DIPEA(0.219mL，1.23mmol)加入到在DMF(5mL)中的2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基甲磺酸酯(200mg，0.41mmol)和1-乙基哌嗪-2-酮(52.6mg，0.41mmol)中。将所得溶液在110℃下搅拌3小时，真空除去溶剂，得到橙色胶质，将其溶解在DCM(100mL)中，并用水(100mL)洗涤该溶液。使有机层通过相分离柱，然后蒸发至干，得到橙色胶质。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为0～10％EtOAc/异己烷、然后10％含甲醇的(methanolic)氨/EtOAc)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到黄色胶质，将其用醚研制，得到1-乙基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮(77mg，36.1％)，为白色固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.03(3H，t)，1.55-1.69(2H，m)，1.80(2H，d)，2.70-2.84(5H，m)，2.90-3.05(4H，m)，3.13(2H，t)，3.23-3.33(6H，m)，4.08(2H，t)，4.29(2H，m)，6.88(2H，d)和7.17(2H，d)；m/z＝m/z＝521[M+H]+。
用作原料的2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基甲磺酸酯制备如下：
4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯酚的制备
在氢气氛下，在5巴和50℃下，将4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯酚(如实施例5.2原料的制备中所述获得)(30g，82.57mmol)和5％钯/碳(50％湿润，JM型87L)(35.1g，8.26mmol)在MeOH(50mL)中搅拌5天。将混合物冷却至室温，通过过滤除去催化剂。蒸发溶剂，得到4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯酚(20.54g，68％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.58(2H，m)，1.80(2H，m)，2.71(1H，m)，2.91-3.01(4H，m)，3.15(2H，t)，4.27(2H，m)，6.69(2H，d)，7.04(2H，d)，9.19(1H，s)；m/z＝366[M+H]+。
2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙醇的制备
将1，3-二氧戊环-2-酮(1093mg，12.41mmol)加入到在DMF(10mL)中的4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯酚(907mg，2.48mmol)和碳酸钾(686mg，4.97mmol)中。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干，将残余物再溶解在DCM(100mL)中，并用水(100mL)洗涤该溶液。用DCM(100mL)再萃取该水性洗涤液，然后用饱和盐水(50mL)洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为0～2％MeOH/EtOAc)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙醇(695mg，68％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.61(2H，m)，1.82(2H，m)，2.77(1H，m)，2.90-3.03(4H，m)，3.16(2H，t)，3.70(2H，m)，3.95(2H，t)，4.29(2H，m)，4.85(1H，t)，6.87(2H，d)，7.16(2H，d)；m/z＝410[M+H]+。
2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基甲磺酸酯的制备
在氮气下，将甲磺酰氯(0.158mL，2.04mmol)的DCM(1mL)溶液逐滴加入到2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙醇(695mg，1.70mmol)和三乙胺(0.473mL，3.40mmol)在DCM(7mL)中的冷却至0℃的搅拌溶液中。在0℃下将所得溶液搅拌15分钟，然后温热至室温，并搅拌另外15分钟。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用水(50mL)和饱和盐水(25mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基甲磺酸酯(796mg，96％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.62(2H，m)，1.82(2H，m)，2.79(1H，m)，2.92-3.03(4H，m)，3.16(2H，t)，3.24(3H，s)，4.22-4.33(4H，m)，4.52(2H，m)，6.92(2H，d)，7.19(2H，d)；m/z＝488[M+H]+。
实施例47-50
通过与实施例46类似的方法，从2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基甲磺酸酯和适当的胺开始，制备下列化合物，产率35-60％：
实施例51
6-[4-(4-{2-[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
在氮气下，于0℃将甲磺酰氯(0.165mL，2.12mmol)逐滴加入到在DCM(5mL)中的(R)-2-(4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基)乙醇(360mg，1.94mmol)和三乙胺(0.404mL， 2.90mmol)。在0℃下将所得溶液搅拌15分钟，温热至室温，并搅拌2小时。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用水(15mL)洗涤。使有机层通过相分离柱，并真空浓缩。在氮气下，于20℃将残余的橙色胶质溶解在DMF(5mL)中，并加入到在DMF(10mL)中的4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯酚(如实施例46原料的制备中所述获得)(235mg，0.64mmol)和碳酸钾(445mg，3.22mmol)中。将所得悬浮液在100℃下搅拌3小时，真空除去溶剂。在DCM(100mL)和水(100mL)之间分配残余物，分离有机相。用DCM(100mL)再萃取水相，将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，通过相分离柱，并减压浓缩，得到橙色胶质。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为0～10％MeOH/EtOAc)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到浅黄色胶质，将其用醚研制，得到6-[4-(4-{2-[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(101mg，29.4％)，为白色固体。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.59-1.69(2H，m)，1.87(2H，d)，1.97(3H，s)，2.01-2.08(1H，m)，2.18-2.24(1H，m)，2.61-2.83(4H，m)，2.85-2.98(6H，m)，3.04(2H，t)，3.14(2H，t)，4.08(2H，t)，4.26(2H，d)，6.88(2H，d)，7.15(2H，d)；m/z＝535[M+H]+。
用作原料的(R)-2-(4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基)乙醇制备如下：
将2-溴乙醇(7.34mL，103.38mmol)加入到(R)-1-乙酰基-2-甲基哌嗪(2.94g，20.68mmol)和碳酸钾(8.57g，62.03mmol)在THF(75mL)中的搅拌混合物中。在80℃下将所得混合物搅拌18小时，然后过滤，蒸发。通过离子交换色谱(使用SCX柱，用2M氨/甲醇洗脱)纯化残余物。将纯级分蒸发至干，得到(R)-2-(4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基)乙醇(3.74g，97％)，为黄色油。
1H NMR(400.1MHz，CDCl3)δ1.30(3H，d)，1.63(1H，s)，2.06-2.12(3H，m)，2.12-2.89(6H，m)，2.89-3.47(1H，m)，3.51-4.84(2H，m)，3.60-3.67(2H，m)
实施例52
6-[4-(4-{2-[(3S)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
通过与实施例51类似的方法，从4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯酚和(S)-2-(4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基)乙醇(通过与实施例51原料的制备中所述的R对映体类似的方法获得)开始，以41％的产率获得。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，d)，1.59-1.69(2H，m)，1.87(2H，d)，1.97(3H，s)，2.01-2.08(1H，m)，2.18-2.24(1H，m)，2.61-2.83(4H，m)，2.85-2.98(6H，m)，3.04(2H，t)，3.14(2H，t)，4.08(2H，t)，4.26(2H，d)，6.88(2H，d)，7.15(2H，d)；m/z＝535[M+H]+。
实施例53和54
(R)-6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和(S)-6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
将乙酸(0.081mL，1.41mmol)加入到在THF(5mL)中的1-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙-2-酮(595mg，1.41mmol)、N-乙酰基哌嗪(199mg，1.55mmol)和催化量的MgSO4中。在环境温度下将所得混合物搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(359mg，1.69mmol)，并继续搅拌另外16小时。将反应混合物浓缩，用DCM(25mL)稀释，用饱和NaHCO3(25mL)洗涤，然后通过PTFE杯过滤。蒸发有机层，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为0～5％MeOH/DCM)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到外消旋6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(199mg，26.4％)，为胶质。
在Merck 50mm 20μm Chiralcel OD柱上，通过制备手性-HPLC(用在异己烷中的30％MeOH/EtOH等度洗脱)纯化该外消旋物质。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(第一种洗脱的对映体)(91mg)，为固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，d)，1.55-1.66(2H，m)，1.81(2H，d)，1.98(3H，s)，2.53-2.63(4H，m)，2.74-2.80(1H，m)，2.92-3.03(5H，m)，3.16(2H，t)，3.37-3.42(4H，m)，3.82-3.86(1H，m)，4.00-4.04(1H，m)，4.29(2H，br s)，6.86-6.90(2H，m)，7.16(2H，d)；m/z＝534[M+H]+。
进一步从手性色谱柱中洗脱，得到第二种洗脱的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的对映体(97mg)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，d)，1.55-1.66(2H，m)，1.81(2H，d)，1.98(3H，s)，2.53-2.63(4H，m)，2.74-2.80(1H，m)，2.92-3.03(5H，m)，3.16(2H，t)，3.37-3.42(4H，m)，3.82-3.86(1H，m)，4.00-4.04(1H，m)，4.29(2H，br s)，6.86-6.90(2H，m)，7.16(2H，d)；m/z＝534[M+H]+。
用作原料的1-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙-2-酮制备如下：
将碳酸钾(1.214g，8.79mmol)加入到在DMA(10mL)中的4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯酚(如实施例46原料的制备中所述获得)(1.07g，2.93mmol)和1-氯丙-2-酮(0.466mL，5.86mmol)中。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩，用水(25mL)稀释，然后用DCM(2x25mL)萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为50～100％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到1-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙-2-酮(1.190g，96％)，为胶质。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.61(2H，m)，1.88(2H，m)，2.20(3H，s)，2.65-2.74(3H，m)，2.94(2H，m)，3.15(2H，t)，4.25(2H，m)，4.45(2H，s)，6.77(2H，d)，7.07(2H，d)；m/z＝422[M+H]+。
实施例55.1
(S)-1-甲基-4-[1-甲基-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮的制备
通过与实施例53类似的程序，从1-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙-2-酮和1-甲基哌嗪-2-酮开始，获得外消旋1-甲基-4-[1-甲基-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮，产率18％。
在Merck 50mm 20μm Chiralpak AS柱上，通过制备手性-HPLC(用MeOH等度洗脱)纯化该外消旋物质。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到(S)-1-甲基-4-[1-甲基-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮(第一种洗脱的对映体，从外消旋体中回收65％)，为固体，通过手性HPLC表明，其相当于实施例55.2中通过手性合成所获得的对映体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，d)，1.61(2H，dt)，1.81(2H，d)，2.72-2.84(6H，m)，2.89-3.07(5H，m)，3.15(2H，d)，3.19(2H，d)，3.20-3.25(2H，m)，3.87(1H，dd)，4.02(1H，dd)，4.29(2H，s)，6.89(2H，d)，7.16(2H，d)；m/z＝520[M+H]+。
实施例55.2
(S)-1-甲基-4-[1-甲基-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮的制备
在20℃下，将钯(8.22mg，0.08mmol)加入到在乙醇(5mL)中的(S)-1-甲基-4-[1-甲基-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮(0.040g，0.08mmol)和甲酸铵(0.146g，2.32mmol)中。将所得悬浮液在78℃下搅拌24小时。通过硅藻土垫滤出催化剂，减压浓缩滤液，得到黄色胶质。通过快速二氧化 硅色谱(洗脱梯度为0～10％MeOH/DCM)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到(S)-1-甲基-4-[1-甲基-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮(0.018g，44.8％)，通过手性HPLC表明，其相当于实施例55.1中所获得的第一种洗脱的异构体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，d)，1.61(2H，dt)，1.81(2H，d)，2.72-2.84(6H，m)，2.89-3.07(5H，m)，3.15(2H，d)，3.19(2H，d)，3.20-3.25(2H，m)，3.87(1H，dd)，4.02(1H，dd)，4.29(2H，s)，6.89(2H，d)，7.16(2H，d)；m/z＝520[M+H]+。
用作原料的(S)-1-甲基-4-[1-甲基-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮制备如下：
在0℃下，将DIAD(1.639mL，8.32mmol)加入到4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯酚(如实施例5.2原料的制备中所述获得)(2.16g，5.94mmol)、(S)-叔丁基1-羟基丙-2-基氨基甲酸酯(1.458g，8.32mmol)和三苯基膦(2.183g，8.32mmol)在THF(21.60mL)中的溶液中。在室温下搅拌该混合物4天。加入另外份(S)-叔丁基1-羟基丙-2-基氨基甲酸酯(1.042g，5.94mmol)、三苯基膦(1.559g，5.94mmol)和DIAD(1.171mL，5.94mmol)，并搅拌该混合物另外24小时。加入另外份(S)-叔丁基1-羟基丙-2-基氨基甲酸酯(1.042g，5.94mmol)、三苯基膦(1.559g，5.94mmol)和DIAD(1.171mL，5.94mmol)，并搅拌该混合物3天。用EtOAc(43.2ml，20vol)稀释反应混合物，用50％饱和盐水(2x21.60ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到深色油，其静置时结晶。加入二噁烷中的4M HCl(14.84mL，59.36mmol)，并在室温下搅拌该混合物5天。通过过滤收集固体沉淀，用二噁烷和水洗涤，并在空气下干燥。将200mg等分试样溶解在含有DIPEA(0.708mL，4.05mmol)的DMF(2.5mL)中，并加入2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙酰胺(如J Chem Soc，1949，550中所述获得)(0.224g，1.32mmol)的DMF(2.5mL)溶液。在室温下搅拌混合物1.5小时，然后加热到60℃，保持24小时。将该混合物蒸发至干，并在EtOAc(20ml)和2M NaOH(20ml)之间分配。用另一份EtOAc(20mL)萃取水相。合并的有机物用50％饱和盐水和饱和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速二氧化硅色谱(洗脱梯度为0～10％MeOH/DCM)纯化粗产物。将含有产物的级分蒸发至干，得到褐色胶质。使用SCX柱，通过离子交换色谱纯化产物。使用7M氨/甲醇从柱中洗脱所需产物，将纯级分蒸发至干，得到(S)-1-甲基-4-[1-甲基-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮(0.042g)，为褐色胶质。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.08(3H，d)，1.64-1.72(2H，m)，1.88(2H，d)，2.78-2.84(6H，m)，3.01(1H，q)，3.07-3.14(2H，m)，3.18-3.24(4H，m)，3.85-3.89(1H，m)，4.00-4.04(1H，m)，4.41(2H，d)，6.87-6.90(2H，m)，7.18(2H，s)，7.66(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z＝518[M+H]+。
实施例56
(R)1-甲基-4-[1-甲基-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮的制备
通过进一步从实施例55.1中所使用的手性色谱柱中洗脱，从外消旋体中以62％的回收率获得，并通过实施例55.2进行推断，指定其为R立体化学。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，d)，1.61(2H，dt)，1.81(2H，d)，2.72-2.84(6H，m)，2.89-3.07(5H，m)，3.15(2H，d)，3.19(2H，d)，3.20-3.25(2H，m)，3.87(1H，dd)，4.02(1H，dd)，4.29(2H，s)，6.89(2H，d)，7.16(2H，d)；m/z＝520[M+H]+。
图的清单
图A：当使用CuKa辐射进行测量时，6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A的X射线粉末衍射图。
图B：当使用CuKa辐射进行测量时，6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A乙酸乙酯溶剂合物的X射线粉末衍射图。
图C：当使用CuKa辐射进行测量时，6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A的X射线粉末衍射图，并且该结晶物质处于优选取向。
图D：当使用CuKa辐射进行测量时，6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A水合物的X射线粉末衍射图。
图E：6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A的DSC差示热分析图。
图F：6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A乙酸乙酯溶剂合物的DSC差示热分析图。
图G：当该结晶物质处于优选取向时，6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A的DSC差示热分析图。
图H：6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A水合物的DSC差示热分析图。
图I：当使用CuKa辐射进行测量时，6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A的另选(alternative)X射线粉末衍射图，获得自另选的晶体形态学。
图J：6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪形式A的DSC差示热分析图，获得自形式A结晶物质的另选形态学。
图K：当使用CuKa辐射进行测量时，6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪萘二磺酸盐的X射线粉末衍射图。
图L：6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪萘二磺酸盐的DSC差示热分析图。
图M：当使用CuKa辐射进行测量时，6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪二甲苯磺酸盐的X射线粉末衍射图。
图N：6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪二甲苯磺酸盐的DSC差示热分析图。
图O：当使用CuKa辐射进行测量时，6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪马来酸盐的X射线粉末衍射图。
图P：6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪马来酸盐的DSC差示热分析图。
图Q：当使用CuKa辐射进行测量时，6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪富马酸盐的X射线粉末衍射图。
图R：6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪富马酸盐的DSC差示热分析图。
Claims (15)
1.式(I)的化合物或其可药用盐：
其中
R1代表三氟甲基；
k代表0；
n和p均代表2；
Y代表N、C、CH或COH；
当Y是N、CH或COH时，代表单键；
当Y是C、L1是直接键、J是吲哚基或吡咯并吡啶基时，代表双键；
L1代表直接键、或-CH2-；
R3和R4在每次出现时相同或不同地代表氢或甲基；
R5代表氢或甲基；
q在每次出现时相同或不同地代表0、1、2、3或4；
J代表苯基、吲哚基或吡咯并吡啶基；
L2代表直接键、-O-(CR9R10)q-或-O-(CR3R4)q-C(O)NR5-(CH2)q-；
R9和R10在每次出现时相同或不同地代表氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基或甲氧基甲基；
R2代表：
卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟代C1-6烷基、羟基、咪唑基、吡唑基或哌嗪基，其
中该咪唑、吡唑或哌嗪环任选被1、2或3个选自R6的取代基取代；
R6代表卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烷酰基、氧代、氟代C1-6烷基、或C1-6烷基磺酰基；和
r代表0、1、2或3。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中Y代表N、CH或COH。
3.根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中J代表苯基，L2在相对于连接基L1的苯基环的对位键合。
4.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中r代表0或1。
5.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R6代表甲基、乙基、乙酰基、戊酰基、甲基磺酰基或三氟甲基。
6.根据权利要求1的化合物和其可药用盐，所述化合物选自：
6-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
6-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
6-[4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
6-[4-(3-氟苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
6-[4-(3-氯苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
3-(三氟甲基)-6-{4-[3-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
6-[4-(2,3-二氟苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
6-{4-[2-(二氟甲基)-5-氟苄基]哌嗪-1-基}-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
6-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
6-{4-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
6-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
6-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙酰胺；
N,N-二甲基-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙酰胺；
N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙酰胺；
N-丁基-N-甲基-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丁酰胺；
N-(2-羟乙基)-N-甲基-4-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丁酰胺；
6-(4-{4-[2-(4-戊酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
6-[4-(4-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[3-(4-戊酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
6-[4-(4-{3-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[3-(4-戊酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
6-[4-(4-{3-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[2-(4-戊酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
6-[4-(4-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
6-{4-[4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
4-{4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基}-1-[3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；
1-甲基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
6-(4-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
3-(三氟甲基)-6-[4-(4-{2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙氧基}苯基)哌嗪-1-基]-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
3-(三氟甲基)-6-[4-(4-{2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-1-[3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；
1-乙基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
1-环丙基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
(3R)-1,3-二甲基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
(3S)-1,3-二甲基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
6-[4-(4-{2-[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
6-[4-(4-{2-[(3S)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
(R)-6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
(S)-6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；
(S)-1-甲基-4-[1-甲基-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；
(R)1-甲基-4-[1-甲基-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮。
7.根据权利要求6的化合物，其选自：
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪萘二磺酸盐；
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪二甲苯磺酸盐；
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪马来酸盐；和
6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪富马酸盐。
8.药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项的化合物或其可药用盐、以及可药用稀释剂或载体。
9.根据权利要求1至7中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗前列腺癌的药物中的用途。
10.制备权利要求1中所定义的式(I)化合物或其可药用盐的方法，其包括方法(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)，其中，除非另外定义，否则各变量如权利要求1对于式(I)的化合物所定义：
(a)当式(I)中的Y是N、CH或COH时，将式(II)的化合物还原：
(b)当式(I)中的Y是CH、L1是直接键时，将式(III)的化合物还原：
(c)当式(I)中的Y是N、L1是-CH2-时，使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应：
其中t代表1；或
(d)当式(I)中的Y是C、代表双键、L1是直接键、J是吲哚基或吡咯并吡啶基时，使式(VI)的化合物与式(VII)的化合物反应，其中X代表CH或N：
(e)当R2是哌嗪基，其中该杂环任选被1、2或3个选自R6的取代基取代；L2是直接键或-O-(CR3R4)q-NR5-(CH2)q-；并且q是2、3或4时，使式(XVIII)的化合物与哌嗪环反应，其中该环任选被1、2或3个选自R6的取代基取代：
(f)当R2是咪唑基或吡唑基环，其中该杂环任选被1、2或3个选自R6的取代基取代；
L2是-O-(CR9R10)q-；且
q是2、3或4；
其中最后出现的-CR9R10-代表-CHR9a-；和
其中R9a代表甲基、乙基、异丙基、环丙基或甲氧基甲基时，使式(XIX)的化合物与咪唑或吡唑反应，其中该杂环任选被1、2或3个选自R6的取代基取代：
而后，如有必要：
(i)将一种式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物；
(ii)除去任何保护基；
(iii)将外消旋混合物分离为单独的对映体；
(iv)制备其可药用盐；和/或
(v)制备其结晶形式。
11.与阿比特龙联合的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪或其可药用盐。
12.药物组合物，其包含与阿比特龙联合的如权利要求1所要求保护的式（I）化合物或其可药用盐。
13.试剂盒，其包含与阿比特龙联合的如权利要求1所要求保护的式（I）化合物或其可药用盐。
14.试剂盒，其包含与阿比特龙联合的6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪或其可药用盐。
15.试剂盒，其包含：
a）在第一单元剂型中，包含6-(4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-7,8-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪或其可药用盐；
b)在第二单元剂型中，包含阿比特龙；和
c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器设备。
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