KR20110113755A - 트리아졸로 〔4,3-ｂ〕 피리다진 유도체 및 전립샘암에 대한 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (I)의 이환식 화합물에 관한 것이다:
상기 화학식에서,
, R1, R2, L1, L2, J, Y, k, n, p 및 r은 명세서에 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 제조 방법, 이를 함유하는 약학적 조성물, 및 병태, 특히 전립샘암과 관련된 안드로겐 수용체의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
Description
본 발명은 새로운 이환식 유도체, 더욱 특히 안드로겐 수용체(AR)의 리간드로서 작용하는 이환식 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 이환식 유도체의 제조 방법, 및 이의 제조에서의 신규한 중간체, 이러한 이환식 유도체를 포함하는 약학적 조성물, 약제의 제조에서의 이러한 이환식 유도체의 용도, 및 전립샘암과 같은 안드로겐 수용체 관련 병태의 치료에서의 이러한 이환식 유도체의 용도에 관한 것이다.
전립샘암은 선진국 인간에서 두번째로 가장 흔한 암으로 인한 사인이고, 2009년에 미국에서의 27,000 명 사망에 대해 계산시 진단받은 발병 사건의 25% 및 암으로 인한 사망의 9%의 원인이 되는 것으로 예상된다[문헌(A. Jemal et al., CA Cancer J Clin published online May 2009)].
전립샘암 종양 성장의 초기 단계는 안드로겐 의존적이며, 그 자체로 수술적 거세(고환 절제) 또는 의학적 거세[예컨대 LHRH 작용 물질(Zoladex™, 부세렐린), LHRH 길항 물질(세트로렐릭스) 또는 5α-환원 효소 억제제(피나스테라이드)]에 의한 안드로겐 결핍 초래를 목적으로 하는 호르몬 요법에 잘 반응한다. 이들 치료는 이제는 종종 완전한 안드로겐 차단을 달성하기 위해 안드로겐 길항 물질(예컨대 Casodex™, 시프로테론 아세테이트, 플루타미드)과 병용된다. 안드로겐 박탈 요법의 도입은 전립샘암 치료에서의 주요한 진전이지만, 대부분의 환자에서 초기에는 매우 효과적이지만, 암이 2 내지 3 년 이내에 재발한다. 이 재발은 소위 거세 저항성 상태에 대한 암의 변이를 나타내는데, 여기서 종양은 저순환성 테스토스테론의 존재 하에 계속 성장한다. 이 시점에서, 종래의 안드로겐 길항 물질은 초기에는 효과적일 수 있지만, 최종적으로는 암이 완전한 안드로겐 차단에도 불구하고 재차 성장하기 시작한다. 거세 저항성 전립샘암은 5년 생존율이 15% 미만으로서 의료 수요가 많이 충족되지 않고 있다. 도세탁살은 최근 2개월의 이점을 제공하면서 생존을 개선시키는 것으로 밝혀진 유일한 치료제이다[문헌(O. Smaletz and H.I Scher, Semin. Urol. Oncol., 2002, 20:155-163; D.A. Loblaw et al., J.Clin. Oncol., 2007, 25: 1596-1605)].
안드로겐 수용체 신호화가 대부분의 거세 저항성 전립샘암에 중요하다는 개념을 지지하는 임상학적 및 예비 임상학적 연구 모두로부터의 주요 증거가 이제 존재한다. 안드로겐 수용체는 전사 인자로서 기능하는 스테로이드 호르몬 수용체의 패밀리에 속한다. 안드로겐 수용체에 대한 안드로겐의 결합으로 수용체가 안정화되고, 수용체의 고속 단백질 분해가 방지된다. 안드로겐 및 안드로겐 수용체의 착체가 핵으로 운송되어, 여기서 착체가 이러한 안드로겐 반응성 유전자의 촉진자 영역에서의 이의 안드로겐 반응 DNA 요소에 대한 반응에 의한 안드로겐 반응성 유전자의 발현을 조절한다[문헌(D.J. Lamb et al. Vitam. Horm. 2001, 62, 199-230)].
대부분의 거세 저항성 종양이 종종 전이되거나 증폭되는 기능성 안드로겐 수용체를 가짐이 이제는 잘 입증되어 있다. 수용체 변이는 길항 물질로 치료 받은 환자의 약 25 내지 30%에서 일어나며, 작용 물질로서 안드로겐 길항 물질을 인지하는 뒤섞인(promiscuous) 수용체를 생성시킬 수 있거나, 또는 글루코코르티코이드와 같은 다른 스테로이드에 의해 자극을 받는다. 안드로겐 수용체의 유전자 증폭 및 과발현은 거세 저항성 암에서 통상적으로 발견되며, 낮은 수준의 안드로겐에 대한 과민감성을 가져온다. 예비 임상학적으로, 수용체는 종종 거세 저항성 전립샘암의 시험관내 및 생체내 모델에서 과발현된다. 수용체의 과발현은 호르몬 반응성 라인을 호르몬 무반응성(refractory)으로 전환시킬 수 있으며, siRNA를 사용하는 안드로겐 수용체의 제거는, 안드로겐 내성 질병에 의존적인 안드로겐으로부터의 진행에서 이 수용체가 중요한 역할을 함을 지지하는 데이터인 안드로겐 비의존성 이종 이식 모델의 성장을 방지한다[문헌(B.J. Feldman; D. Feldman., Nat Rev Cancer, 2001, 1, 34-45; Chen et al, Curr Opin Pharmacol., 2008, 8, 440-8)].
안드로겐 수용체의 천연 형태 뿐 아니라 이의 변이 형태를 억제하여 이에 따라 이것이 불안정해지도록 수용체 분자를 변경할 수 있는 항안드로겐 약물의 확인은 성장의 다양한 단계에서 전립샘 종양의 치료에 매우 유용할 수 있다. 이러한 화합물은 질병 무증상 기간을 적어도 연장시키거나 또는 종양 성장의 재발을 억제할 수 있다. 에스트로겐 수용체의 경우, 이러한 리간드는 수용체를 불안정화시키고 시험관내 및 생체내 모두에서의 수용체 함량을 감소시키는 것으로 확인되었다[문헌(S. Dauvois et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 4037-41; R.A. McClelland et al. Eur. J. Cancer, 1996, 32A, 413-416)]. 안드로겐 수용체의 경우, 안드로겐 수용체의 세포 하향 조절(down-regulation)을 유도할 수 있는 일련의 이환식 유도체의 시리즈가 WO 2009/081197에 기재되어 있다.
안드로겐 수용체의 세포 하향 조절을 유도할 수 있는 이환식 유도체의 추가 시리즈가 본 명세서에 기재된다. 본 발명의 제1 측면에 따르면, 이에 따라 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
상기 화학식에서,
R1은 할로C1-4알킬을 나타내고;
k는 0, 1 또는 2를 나타내며;
n 및 p는 독립적으로 1 또는 2를 나타내고;
Y는 N, C, CH 또는 COH를 나타내고;
L1은 직접 결합, -(CR3R4)t-, -(CR3R4)v-O-(CR3R4)v-, -N(R5)-(CH2)q-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-를 나타내고;
R3 및 R4는 각각의 경우 동일 또는 상이하며, 수소 또는 메틸을 나타내고;
R5는 수소 또는 메틸을 나타내고;
q는 각각의 경우 동일 또는 상이하며, 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;
t는 1, 2 또는 3을 나타내며;
v는 각각의 경우 동일 또는 상이하고, 0, 1 또는 2를 나타내고;
J는
- 아릴;
- C3-6시클로알킬;
- O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 4, 5, 6 또는 7 원 헤테로환식 고리;
- O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 원 단환식 헤테로아릴 고리; 또는
- O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 헤테로 원자를 포함하는 9 또는 10 원 이환식 헤테로아릴 고리계
를 나타내며;
L2는 직접 결합, -(CR3R4)t-, -C(O)N(R5)-(CH2)q-, -C(O)N(R5)-(CH2)q-S(O)2-, -NR5C(O)-(CH2)q-, -C(O)-(CH2)q-, -O-(CR9R10)q-, -O-(CR3R4)q-NR5-(CH2)q-, -O-(CR3R4)q-C(O)NR5-(CH2)q-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-를 나타내고;
R9 및 R10은 각각의 경우 동일 또는 상이하고, 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필 또는 메톡시메틸을 나타내고;
R2는
- 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르복시, C1-6알콕시, 시아노, 옥소, 플루오로C1-6알킬, 히드록시, 아미노, N-C1-4알킬아미노 또는 N,N-디-C1-4알킬아미노;
- 아릴(여기서, 아릴 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨);
- O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 4, 5, 6 또는 7 원 헤테로환식 고리(여기서, 헤테로환식 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨);
- O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5 또는 6 원 헤테로아릴 고리(여기서, 헤테로아릴 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨); 또는
- O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 헤테로 원자를 포함하는 9 또는 10 원 이환식 헤테로아릴 고리계(여기서, 헤테로환식 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨)
를 나타내며;
R6은 아미노, 할로, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C2-6알카노일, C1-6알콕시C1-6알킬, 카르복시, 시아노, 옥소, 플루오로C1-6알킬, 히드록시, 히드록시C1-6알킬, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 옥세탄-3-일카르보닐, N-C1-4알킬아미노, N,N-디-C1-4알킬아미노 또는 -C(O)NR7R8(여기서, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타냄)을 나타내고;
r은 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
본 발명의 제2 측면에 따르면, 이에 따라 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
상기 화학식에서,
R1은 할로C1-4알킬을 나타내고;
k는 0, 1 또는 2를 나타내며;
n 및 p는 독립적으로 1 또는 2를 나타내고;
Y는 N, C, CH 또는 COH를 나타내고;
L1은 직접 결합, -(CR3R4)t-, -(CR3R4)v-O-(CR3R4)v-, -N(R5)-(CH2)q-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-를 나타내고;
R3 및 R4는 각각의 경우 동일 또는 상이하며, 수소 또는 메틸을 나타내고;
R5는 수소 또는 메틸을 나타내고;
q는 각각의 경우 동일 또는 상이하며, 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
t는 1, 2 또는 3을 나타내며;
v는 각각의 경우 동일 또는 상이하고, 0, 1 또는 2를 나타내고;
J는
- 아릴;
- C3-6시클로알킬;
- O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 4, 5, 6 또는 7 원 헤테로환식 고리;
- O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 원 단환식 헤테로아릴 고리; 또는
- O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 헤테로 원자를 포함하는 9 또는 10 원 이환식 헤테로아릴 고리계
를 나타내며;
L2는 직접 결합, -(CR3R4)t-, -C(O)N(R5)-(CH2)q-, -C(O)N(R5)-(CH2)q-S(O)2-, -NR5C(O)-(CH2)q-, -C(O)-(CH2)q-, -O-(CR9R10)q-, -O-(CR3R4)q-NR5-(CH2)q-, -O-(CR3R4)q-C(O)NR5-(CH2)q-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-를 나타내고;
R2는
- 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르복시, C1-6알콕시, 시아노, 옥소, 플루오로C1-6알킬, 히드록시, 아미노, N-C1-4알킬아미노 또는 N,N-디-C1-4알킬아미노;
- 아릴(여기서, 아릴 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨);
- O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 4, 5, 6 또는 7 원 헤테로환식 고리(여기서, 헤테로환식 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨);
- O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5 또는 6 원 헤테로아릴 고리(여기서, 헤테로아릴 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨); 또는
- O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 헤테로 원자를 포함하는 9 또는 10 원 이환식 헤테로아릴 고리계(여기서, 헤테로환식 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨)
를 나타내며;
R6은 아미노, 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C2-6알카노일, C1-6알콕시C1-6알킬, 카르복시, 시아노, 옥소, 플루오로C1-6알킬, 히드록시, 히드록시C1-6알킬, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, N-C1-4알킬아미노, N,N-디-C1-4알킬아미노 또는 -C(O)NR7R8(여기서, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타냄)을 나타내고;
r은 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
화학식 (I)의 임의의 적절한 -L2-R2 기는 기 J의 임의의 이용 가능한 원자에 결합될 수 있고 R2는 L2로부터 선택되는 임의의 적절한 링커를 통해 기 J에 결합될 수 있음을 이해해야 한다.
상기 정의된 특정한 화학식 (I)의 화합물이 1 이상의 비대칭 탄소 원자에 의해 광학적 활성 형태 또는 라세미 형태로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 이의 정의에 있어서 상기 언급한 활성을 보유하는 임의의 이러한 광학적 활성 형태 또는 라세미 형태를 포함함을 이해해야 한다. 광학적 활성 형태의 합성은 당업계에 잘 알려진 유기 화학의 표준 기술에 의해, 예컨대 광학적 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 또는 라세미 형태의 분할에 의해 수행할 수 있다. 유사하게, 상기 언급한 활성은 이하에 언급되는 표준 실험실 기술을 이용하여 평가할 수 있다.
상기 정의된 특정한 화학식 (I)의 화합물은 호변 이성체 현상을 나타낼 수 있음을 이해해야 한다. 특히, 호변 이성체는 1 또는 2 개의 옥소 치환기를 포함하는 임의의 헤테로환식 기에 영향을 미칠 수 있다. 본 발명은 그의 정의에 있어서 안드로겐 수용체 리간드 활성을 보유하는 임의의 이러한 호변 이성체 형태 또는 이의 혼합물을 포함하며, 화학식 그림에 이용되거나 또는 실시예에서 명명된 어느 하나의 호변 이성체 형태에만 한정시키지 않으려 함을 이해해야 한다.
상기 특정한 화학식 (I)의 화합물은 비용매화된 형태 뿐 아니라, 용매화된 형태, 예컨대 수화된 형태로 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명은 안드로겐 수용체 리간드 활성을 보유하는 모든 이러한 용매화된 형태를 포함함을 이해해야 한다. 본 발명의 일구체예에서, 이에 따라 용매화된 형태의 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 본 발명의 다른 구체예에서, 이에 따라 수화된 형태의 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
특정한 화학식 (I)의 화합물은 결정 형태로 존재하고 다형태를 나타낼 수 있음도 이해해야 한다. 본 발명은 안드로겐 수용체 리간드 활성을 보유하는 모든 이러한 다형태를 포함한다. 본 발명의 일구체예에서, 이에 따라 결정 형태의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다.
용어 "할로"는 본 명세서에서 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭하는 데에 사용된다.
탄소 원자에 결합시 옥소기는 모 시스템의 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자를 대체한다. 따라서, CH2기가 옥소, 즉 이중 결합 산소 원자로 치환될 경우, 이는 CO 기가 된다.
용어 "C1-6알킬"은 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있는 길이 1 내지 6 개 탄소 원자의 포화 탄소쇄를 의미하고자 한다. 그러나, "프로필"과 같은 개별 알킬기에 대한 지칭은 직쇄형 버전에만 특정적이며, tert-부틸과 같은 개별 분지쇄형 알킬에 대한 지칭은 분지쇄형 버전에만 특정적이다. 예컨대 "C1-6알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, tert-펜틸, 헥실 및 이소헥실을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 용어 "C1-4알킬"은 이에 따라 해석되어야 한다.
용어 "C2-4알케닐"은 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있는 길이 2 내지 4 개의 탄소 원자의 불포화 탄소쇄를 의미하고자 한다. 그러나, "프로페닐"과 같은 개별 알케닐기에 대한 지칭은 직쇄형 버전에만 특정적이고, 이소프로페닐과 같은 개별 분지쇄형 알킬기에 대한 지칭은 분지쇄형 버전에만 특정적이다. 예컨대 "C2-4알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐 및 부테닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "C2-4알키닐"은 1 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있는 길이 2 내지 4 개 탄소 원자의 불포화 탄소쇄를 의미하고자 한다. 예컨대 "C2-4알키닐"은 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "C3-6시클로알킬"은 포화 3 내지 6 원 단환식 탄소 고리를 의미하고자 한다. 예컨대 "C3-6시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "플루오로C1-6알킬"은 수소 원자 중 1 이상이 불소로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있는 길이 1 내지 6 개의 탄소 원자의 포화 탄소쇄를 의미하고자 한다. 예컨대 "플루오로C1-6알킬"은 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 플루오로이소프로필, 플루오로부틸, 플루오로이소부틸, 플루오로-tert-부틸, 플루오로펜틸, 플루오로이소펜틸, 플루오로헥실, 플루오로이소헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 노나플루오로부틸, 운데카플루오로펜틸 및 트리데카플루오로헥실을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 용어 "플루오로C1-4알킬"은 이에 따라 해석되어야 한다.
용어 "C1-6 알콕시"는 산소에 결합된 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있는 길이 1 내지 6 개의 탄소 원자의 포화 탄소쇄를 의미하고자 한다. 예컨대 "C1-6 알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 및 헥속시를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "C2-6알카노일"은 카르보닐에 결합된, 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형일 수 있는 길이 1 내지 5 개의 탄소 원자의 포화 탄소쇄를 의미하고자 한다. 예컨대 "C2-6알카노일"은 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 시클로프로필카르보닐 및 시클로부틸카르보닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "C1-6알콕시C1-6알킬"은 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있는 길이 1 내지 6 개의 탄소 원자의 다른 포화 탄소쇄에 산소를 통해 결합된 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있는 길이 1 내지 6 개의 탄소 원자의 포화 탄소쇄를 의미하고자 한다. 예컨대 "C1-6알콕시C1-6알킬"은 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필, 프로폭시에틸 및 부톡시프로필을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "히드록시C1-6알킬"은 수소 원자 중 하나가 히드록시기로 대체된 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있는 길이 1 내지 6 개의 탄소 원자의 포화 탄소쇄를 의미하고자 한다. 예컨대 "히드록시C1-6알킬"은 히드록시메틸, 히드록시에틸, 2-히드록시프로필 , 3-히드록시프로필, 1-히드록시이소프로필, 4-히드록시부틸, 히드록시펜틸, 히드록시헥실 및 히드록시이소헥실을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "C1-6알킬설파닐"은 황에 결합된 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있는 길이 1 내지 6 개의 탄소 원자의 포화 탄소쇄를 의미하고자 한다. 예컨대 "C1-6알킬설파닐"은 메틸설파닐, 에틸설파닐, 프로필설파닐, 이소프로필설파닐, 부틸설파닐, 이소부틸설파닐, tert-부틸설파닐, 펜틸설파닐 및 헥실설파닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "C1-6알킬설피닐"은 설폭시드에 결합된 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있는 길이 1 내지 6 개의 탄소 원자의 포화 탄소쇄를 의미하고자 한다. 예컨대 "C1-6알킬설피닐"은 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 이소프로필설피닐, 부틸설피닐, 이소부틸설피닐, tert-부틸설피닐, 펜틸설피닐 및 헥실설피닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "C1-6알킬설포닐"은 이산화황에 결합된 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있는 길이 1 내지 6 개의 탄소 원자의 포화 탄소쇄를 의미하고자 한다. 예컨대 "C1-6알킬설포닐"은 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 부틸설포닐, 이소부틸설포닐, tert-부틸설포닐, 펜틸설포닐 및 헥실설포닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "N-C1-4알킬아미노"는 2차 아미노기에 결합된 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있는 길이 1 내지 4 개의 탄소 원자의 포화 탄소쇄를 의미하고자 한다. 예컨대 "N-C1-4알킬아미노"는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 및 부틸아미노를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "N,N-디-C1-4알킬아미노"는 이번에는 동일한 길이이 추가의 포화 탄소쇄에 결합된 3차 아미노기에 결합된 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있는 길이 1 내지 4 개의 탄소 원자의 포화 탄소쇄를 의미하고자 한다. 예컨대 "N,N-디-C1-4알킬아미노"는 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-디프로필아미노 및 N,N-디부틸아미노를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "할로C1-4알킬"은 수소 원자 중 1 이상이 할로 원자로 대체된 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있는 길이 1 내지 4 개의 탄소 원자의 포화 탄소쇄를 의미하고자 한다. 예컨대 "할로C1-4알킬"은 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로(디플루오로)메틸, 디플루오로에틸 및 디플루오로프로필을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸을 의미하고자 한다.
달리 기재하지 않으면, 용어 "단환식 헤테로아릴 고리"는 질소로부터의 결합이 가능하고, 예컨대 피리딘 고리의 질소에 결합이 불가능하지만 피라졸 고리의 1-질소를 통한 결합은 가능한, 고리 질소 원자 또는 고리 탄소 원자를 통해 결합된 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 원, 완전 불포화 및/또는 방향족 단환식 고리계를 의미하고자 한다. 5 또는 6 원 헤테로아릴 고리의 예는 푸라닐, 이미다졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 피라지닐, 피라졸일, 피리미디닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피롤일, 이속사졸일, 옥사졸일, 1,2,4-옥사디아졸일, 이소티아졸일, 티아졸일, 티아디아졸일, 1,2,4-트리아졸일 및 티오페닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
달리 기재하지 않으면, 용어 "이환식 헤테로아릴 고리계"는 질소로부터의 결합이 허용되는, 고리 질소 원자 또는 고리 탄소 원자를 통해 결합된, 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 헤테로 원자를 포함하는 9 또는 10 원 완전 불포화 및/또는 방향족 융합 이환식 고리계, 또는 1개의 고리만이 완전 포화 및/또는 방향족이고 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 헤테로 원자를 포함하는 9 또는 10 원 융합 이환식 고리계를 의미하고자 한다. 5/6 및 6/6 이환식 헤테로아릴 고리계의 예는 벤조푸라닐, 벤조이미다졸일, 벤즈티오페닐, 벤즈티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 벤조옥사졸일, 벤즈이속사졸일, 1,3-벤조디옥솔일, 인돌일, 피리도이미다졸일, 피리미도이미다졸일, 피롤로피리다닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐 및 나프티리디닐을 포함한다. 이 정의는 황 원자가 S(O) 또는 S(O2) 기로 산화된 황 함유 고리를 추가로 포함한다.
달리 기재하지 않으면, 용어 "헤테로환식 고리"는 고리 질소 원자 또는 고리 탄소 원자를 통해 결합된, 질소, 산소 또는 황에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 4, 5, 6 또는 7 원 완전 포화 또는 부분 포화 단환식 고리를 의미하고자 한다. 4, 5, 6 또는 7 원 헤테로환식 고리의 예는 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디히드로피리디닐, 디히드로피리디미닐 및 아제파닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이 정의는 황 원자가 S(O) 또는 S(O2) 기로 산화된 황 함유 고리를 추가로 포함한다.
본 발명의 제1 측면의 추가의 구체예에서, 이하 단락 (1) 내지 (73)의 J, Y, L1, L2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10, n, p, k 및 r의 하기 정의 각각은 개별적으로 또는 화학식 (I)의 가장 넓은 정의를 한정하기 위해 다른 하기 정의 중 1 이상과 조합하여 사용될 수 있다. 예컨대 당업자는 단락 (4), (11), (21), (24) 및 (35)를 조합하여 R1은 트리플루오로메틸을 나타내고, Y는 CH를 나타내며, L1은 직접 결합을 나타내고, J는 페닐을 나타내고, L2는 -O-(CR9R10)q-를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공할 수 있다. 유사하게, 단락 (4), (11), (21), (31), (35) 및 (55)를 조합하여 R1은 트리플루오로메틸을 나타내고, Y는 CH를 나타내며, L1은 직접 결합을 나타내고, J는 페닐을 나타내며, L2는 L1 결합에 대해 페닐 고리의 파라 위치에 결합되고, L2는 -O-(CR9R10)q-를 나타내고, R2는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되는 피페리디닐 또는 피페라지닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공할 수 있다.
(1) R1은 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로(디플루오로)메틸, 디플루오로에틸 또는 디플루오로프로필을 나타내고;
(2) R1은 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 클로로(디플루오로)메틸을 나타내고;
(3) R1은 디플루오로메틸을 나타내고;
(4) R1은 트리플루오로메틸을 나타내고;
(5) R1은 클로로(디플루오로)메틸을 나타내고;
(6) Y는 N, CH 또는 COH를 나타내고;
(7) Y는 C, CH 또는 COH를 나타내고;
(8) Y는 CH 또는 COH를 나타내고;
(9) Y는 C를 나타내고;
(10) Y는 N을 나타내고;
(11) Y는 CH를 나타내고;
(12) Y는 COH를 나타내고;
(13) k는 0를 나타내고;
(14) k는 1을 나타내고;
(15) k는 2를 나타내고;
(16) n 및 p은 모두 2를 나타내고;
(17) n은 1을 나타내고, p는 2를 나타내며;
(18) n 및 p는 모두 1을 나타내고;
(19) L1은 직접 결합 또는 -(CR3R4)t-를 나타내고;
(20) L1은 직접 결합, -CH2-, -CH(CH3)-을 나타내고;
(21) L1은 직접 결합을 나타내고;
(22) L1은 -CH2-를 나타내고;
(23) J는 페닐, 피리디닐, 인돌일 또는 피롤로피리디닐을 나타내고;
(24) J는 페닐을 나타내고;
(25) J는 인돌일을 나타내고;
(26) J는 인돌-3-일을 나타내고;
(27) J는 피리디닐을 나타내고;
(28) J는 피리딘-3-일을 나타내고;
(29) J는 피롤로피리디닐을 나타내고;
(30) J는 피롤로피리딘-3-일을 나타내고;
(31) J는 페닐을 나타내고, L2는 L1 결합에 대해 페닐 고리의 파라 위치에 결합되며;
(32) L2는 직접 결합을 나타내고;
(33) L2는 직접 결합, -O-(CR9R10)q- 또는 -O-(CR3R4)q-C(O)NR5-(CH2)q-를 나타내고;
(34) L2는 직접 결합을 나타내고;
(35) L2는 -O-(CR9R10)q-를 나타내고;
(36) L2는 -O-(CH2)q-를 나타내고;
(37) L2는 -O-CH2-CH2-를 나타내고;
(38) L2는 -O-CH2-CH2-CH2-를 나타내고;
(39) L2는 -O-(CR3R4)q-C(O)NR5-(CH2)q-를 나타내고;
(40) q는 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
(41) q는 3을 나타내고;
(42) q는 2를 나타내고;
(43) q는 1을 나타내고;
(44) q는 0을 나타내고;
(45) R3 및 R4는 모두 수소를 나타내고;
(46) R5는 수소를 나타내고;
(47) R5는 메틸을 나타내고;
(48) R2는 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르복시, C1-6알콕시, 시아노, 옥소, 플루오로C1-6알킬, 히드록시, 아미노, N-C1-4알킬아미노 또는 N,N-디-C1-4알킬아미노를 나타내고;
(49) R2는 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 플루오로C1-6알킬 또는 히드록시를 나타내고;
(50) R2는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 히드록시를 나타내고;
(51) R2는 플루오로, 클로로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 시아노를 나타내고;
(52) R2는 메틸, 히드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
(53) R2는 O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 4, 5, 6 또는 7 원 헤테로환식 고리(여기서, 헤테로환식 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨)를 나타내고;
(54) R2는 O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 6원 헤테로환식 고리(여기서, 헤테로환식 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨)를 나타내고;
(55) R2는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐을 나타내며;
(56) R2는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된 피페리디닐을 나타내며;
(57) R2는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된 피페라지닐을 나타내며;
(58) R2는 O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5 또는 6 원 헤테로아릴 고리(여기서, 헤테로아릴 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨)를 나타내고;
(59) R2는 O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5원 헤테로아릴 고리(여기서, 헤테로아릴 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨)를 나타내고;
(60) R2는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된 피라졸일 또는 이미다졸일을 나타내며;
(61) r은 0, 1 또는 2를 나타내고;
(62) r은 0 또는 1을 나타내고;
(63) r은 0을 나타내고;
(64) r은 1을 나타내고;
(65) r은 2를 나타내고;
(66) r은 3을 나타내고;
(67) R6은 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알카노일, 플루오로C1-6알킬, C1-6알킬설포닐 또는 옥소를 나타내고;
(68) R6은 메틸, 에틸, 시클로프로필, 아세틸, 펜타노일, 시클로프로필카르보닐, 메틸설포닐, 트리플루오로메틸 또는 옥소를 나타내고;
(69) R6은 메틸을 나타내고;
(70) R6은 아세틸을 나타내고;
(71) R6은 옥세탄-3-일카르보닐을 나타내고;
(72) R9 및 R10은 각각의 경우 동일 또는 상이하고, 수소 또는 메틸을 나타내고;
(73) R9 및 R10은 모두 수소를 나타낸다.
신규한 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:
6-[4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-[4-(1H-인돌-3-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-[4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-(4-{4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-[4-(3-플루오로벤질)피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-[4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
3-(트리플루오로메틸)-6-{4-[3-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-[4-(2,3-디플루오로벤질)피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-{4-[2-(디플루오로메틸)-5-플루오로벤질]피페라진-1-일}-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-[4-(1H-인돌-3-일메틸)피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-{4-[(5-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸]피페라진-1-일}-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
3-({4-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-올;
6-(4-{4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-(4-{4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에톡시]페닐}피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)아세트아미드;
N,N-디메틸-2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)아세트아미드;
N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)아세트아미드;
N-부틸-N-메틸-2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)아세트아미드;
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)부탄아미드;
N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)부탄아미드;
6-(4-{4-[2-(4-펜타노일피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-[4-(4-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}페닐)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-(4-{4-[3-(4-펜타노일피페라진-1-일)프로폭시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-[4-(4-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}페닐)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-(4-{4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-(4-{4-[3-(4-펜타노일피페라진-1-일)프로폭시]페닐}피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-[4-(4-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}페닐)피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-(4-{4-[2-(4-펜타노일피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-[4-(4-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}페닐)피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-{4-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]피페리딘-1-일}-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
4-{4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에톡시]페닐}-1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-올;
1-메틸-4-[2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온;
6-(4-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]페닐}피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-(4-{4-[2-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)에톡시]페닐}피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
3-(트리플루오로메틸)-6-[4-(4-{2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]에톡시}페닐)피페라진-1-일]-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-(4-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-(4-{4-[2-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-(4-{4-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
3-(트리플루오로메틸)-6-[4-(4-{2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]에톡시}페닐)피페리딘-1-일]-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-올;
1-에틸-4-[2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온;
1-시클로프로필-4-[2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온;
6-(4-{4-[2-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
(3R)-1,3-디메틸-4-[2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온;
(3S)-1,3-디메틸-4-[2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온;
6-[4-(4-{2-[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]에톡시}페닐)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-[4-(4-{2-[(3S)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]에톡시}페닐)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
(R)-6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
(S)-6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
(S)-1-메틸-4-[1-메틸-2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온;
(R) 1-메틸-4-[1-메틸-2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온;
및 이의 약학적으로 허용되는 염.
화학식 (I)의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 염은 예컨대 화학식 (I)의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 톨루엔-4-설폰산 또는 푸마르산과의 산 부가염; 또는, 예컨대 충분히 산성인 화학식 (I)의 화합물의 염, 예컨대 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 또는 암모늄 염 또는 유기 염기, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
본 발명의 일구체예에서, 염이 말레산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 톨루엔-4-설폰산 및 푸마르산에서 선택되는 유기산과의 산 부가염인 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 화합물은 인간 또는 동물의 신체에서 파괴되어 본 발명의 화합물을 방출하는 화합물인 프로드럭 형태로 투여할 수 있다. 프로드럭은 본 발명의 화합물의 물리적 특성 및/또는 약동학적 특성의 변경에 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물이 특성 변경 기가 부착될 수 있는 적절한 기 또는 치환기를 함유할 경우 프로드럭이 형성될 수 있다. 프로드럭의 예는 화학식 (I)의 화합물 내 카르복실기 또는 히드록시기에서 형성될 수 있는 생체내 개열 가능한 에스테르 유도체, 및 화학식 (I)의 화합물 내 카르복시기 또는 아미노기에서 형성될 수 있는 생체내 개열 가능한 아미드 유도체를 포함한다.
따라서, 본 발명은 유기 합성에 의해 이용 가능해질 때, 그리고 이의 프로드럭의 개열에 의해 인간 또는 동물의 신체 내에서 이용 가능해질 때, 하기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 유기 합성 수단에 의해 제조되는 화학식 (I)의 화합물, 및 또한 전구체 화합물의 대사에 의해 인간 또는 동물의 신체에서 제조되는 이러한 화합물을 포함하며, 즉 화학식 (I)의 화합물은 합성으로 제조된 화합물 또는 대사로 제조된 화합물일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 프로드럭은 바람직하지 않은 약리학적 활성 없이 그리고 과도한 독성 없이 인간 또는 동물의 신체에 투여하기에 적절하다는 정당한 의학적 판단을 기초로 한 것이다.
프로드럭의 다양한 형태는 예컨대 하기 문헌에 기재되어 있다:
a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; 및
h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
카르복시기를 갖는 화학식 (I)의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 프로드럭은 예컨대 이의 생체내 개열 가능한 에스테르이다. 카르복시기를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 생체내 개열 가능한 에스테르는 예컨대 인간 또는 동물의 신체에서 개열되어 모산(parent acid)을 생성시키는 약학적으로 허용되는 에스테르이다. 카르복시에 대한 적절한 약학적으로 허용되는 에스테르는 C1-6알킬 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸 및 tert-부틸, C1-6알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸 에스테르, C1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르, 3-프탈디일 에스테르, C3-8시클로알킬카르보닐옥시-C1-6알킬 에스테르, 예컨대 시클로펜틸카르보닐옥시메틸 및 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸 에스테르, 2-옥소-1,3-디옥솔레닐메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸 에스테르 및 C1-6알콕시카르보닐옥시-C1-6알킬 에스테르, 예컨대 메톡시카르보닐옥시메틸 및 1-메톡시카르보닐옥시에틸 에스테르이다.
히드록시기를 갖는 화학식 (I)의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 프로드럭은 예컨대 이의 생체내 개열 가능한 에스테르 또는 에테르이다.
히드록시기를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 생체내 개열 가능한 에스테르 또는 에테르는 예컨대 인간 또는 동물의 신체에서 개열되어 모히드록시 화합물을 생성시키는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 에테르이다. 히드록시기에 대한 적절한 약학적으로 허용되는 에스테르 형성 기는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르(포스포르아미드 환식 에스테르 포함)이다. 히드록시기에 대한 추가의 적절한 약학적으로 허용되는 에스테르는 C1-10알카노일기, 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸 기, C1-10알콕시카르보닐기, 예컨대 에톡시카르보닐, N,N-[디-C1-4알킬]카르바모일, 2-디알킬아미노아세틸 및 2-카르복시아세틸 기를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기 상의 고리 치환기의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-C1-4알킬피페라진-1-일메틸을 포함한다. 히드록시기에 대한 적절한 약학적으로 허용되는 에테르 형성 기는 α-아실옥시알킬기, 예컨대 아세톡시메틸 및 피발로일옥시메틸 기를 포함한다.
카르복시기를 갖는 화학식 (I)의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 프로드럭은 예컨대 이의 생체내 개열 가능한 아미드, 예컨대 아민, 예컨대 암모니아, C1-4알킬아민, 예컨대 메틸아민, 디-C1-4알킬아민, 예컨대 디메틸아민, N-에틸-N-메틸아민 또는 디에틸아민, C1-4알콕시-C2-4알킬아민, 예컨대 2-메톡시에틸아민, 페닐-C1-4알킬아민, 예컨대 벤질아민 및 아미노산, 예컨대 글리신 또는 이의 에스테르로 형성된 아미드이다.
아미노기를 갖는 화학식 (I)의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 프로드럭은 예컨대 이의 생체내 개열 가능한 아미드 유도체이다. 아미노기로부터 나온 적절한 약학적으로 허용되는 아미드는 예컨대 C1-10알카노일기, 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸 기로 형성된 아미드를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기 상의 고리 치환기의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(C1-4)알킬피페라진-1-일메틸을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 생체내 효과는 화학식 (I)의 화합물의 투여 후 인간 또는 동물의 신체 내에 형성된 1 이상의 대사 물질에 의해 부분적으로 발휘될 수 있다. 상기 기재한 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물의 생체내 효과는 전구체 화합물(프로드럭)의 대사에 의해서도 발휘될 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 비결정 형태가 제공된다.
상기 기재한 바와 같이, 특정한 화학식 (I)의 화합물은 결정 형태로 존재할 수 있고, 다형태를 나타낼 수 있다. 본 발명에 따르면, 6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 결정 형태가 제공된다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 약 4.9°의 2θ 값에서 1 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, A형의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 약 18.4°의 2θ 값에서 1 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, A형의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 약 4.9° 및 18.4°의 2θ 값에서 2 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, A형의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 약 4.9, 6.1, 7.5, 12.2, 13.5, 16.6, 18.4, 19.8, 20.0 및 24.6°의 2θ 값에서 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, A형의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 도 1에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, A형의 결정 형태가 제공된다.
상기 기재한 바와 같이, 특정한 화학식 (I)의 화합물은 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따르면, 이에 따라, 6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 용매화된 형태가 제공된다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 약 4.1°의 2θ 값에서 1 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, A형 에틸아세테이트 용매화물의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, 20.5°의 2θ 값에서 1 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, A형 에틸아세테이트 용매화물의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, 약 4.1° 및 20.5°의 2θ 값에서 2 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, A형 에틸아세테이트 용매화물의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 약 4.1, 8.2, 12.1, 16.7, 17.8, 18.2, 18.7, 19.0, 20.5 및 24.6°의 2θ 값에서 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, A형 에틸아세테이트 용매화물의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 도 2에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, A형 에틸아세테이트 용매화물의 결정 형태가 제공된다.
본 발명의 일구체예에서, 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 결정 형태가 제공된다.
본 발명의 일구체예에서, 약 4.7°의 2θ 값에서 1 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, A형의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 약 9.5°의 2θ 값에서 1 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, A형의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 약 4.7° 및 9.5°의 2θ 값에서 2 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, A형의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 약 4.7, 9.5, 12.0, 14.3, 17.4, 18.8, 19.0, 21.7, 22.5 및 22.7°의 2θ 값에서 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, A형의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 도 3에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, A형의 결정 형태가 제공된다.
상기 기재한 바와 같이, 특정한 화학식 (I)의 화합물은 용매화된 형태, 예컨대 수화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따르면, 이에 따라 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 수화된 형태가 제공된다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 약 17.8°의 2θ 값에서 1 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, A형 수화물의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 약 8.9°의 2θ 값에서 1 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, A형 수화물의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 약 17.8° 및 8.9°의 2θ 값에서 2 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, A형 수화물의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 약 4.8, 8.9, 15.5, 17.8, 19.0, 19.7, 21.6, 22.0, 22.3 및 23.9°의 2θ 값에서 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, A형 수화물의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 도 4에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, A형 수화물의 결정 형태가 제공된다.
상기 기재한 바와 같이, 특정한 화학식 (I)의 화합물은 포름산 부가염을 형성할 수 있다. 본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 약 19.8°의 2θ 값에서 1 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 나파디실레이트의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 약 19.4°의 2θ 값에서 1 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 나파디실레이트의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 약 19.8° 및 19.4°의 2θ 값에서 2 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 나파디실레이트의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 약 8.7, 9.4, 11.9, 13.8, 18.9, 19.4, 19.8, 20.3, 21.3 및 22.4°의 2θ 값에서 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 나파디실레이트의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 도 11에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 나파디실레이트의 결정 형태가 제공된다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 약 23.1°의 2θ 값에서 1 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 디-토실레이트의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 약 17.5 °의 2θ 값에서 1 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 디-토실레이트의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 약 23.1° 및 17.5°의 2θ 값에서 2 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 디-토실레이트의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 약 6.5, 12.8, 13.6, 14.9, 17.5, 20.1, 21.9, 22.1, 23.1 및 23.5°의 2θ 값에서 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 디-토실레이트의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 도 13에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 디-토실레이트의 결정 형태가 제공된다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 약 20.3°의 2θ 값에서 1 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 말레에이트의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 약 22.0°의 2θ 값에서 1 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 말레에이트의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 약 20.3° 및 22.0 °의 2θ 값에서 2 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 말레에이트의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 약 11.9, 13.5, 16.8, 19.4, 19.6, 20.3, 22, 24.9, 26.5 및 27.2 °의 2θ 값에서 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 말레에이트의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 도 15에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 말레에이트의 결정 형태가 제공된다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 약 20.4°의 2θ 값에서 1 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 푸마레이트의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 약 21.1°의 2θ 값에서 1 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 푸마레이트의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 약 20.4° 및 21.1 °의 2θ 값에서 2 이상의 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 푸마레이트의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 약 9.4, 15.2, 17.9, 18.5, 19.9, 20.4, 21.1, 21.9, 23.7 및 24.3°의 2θ 값에서 특정 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 푸마레이트의 결정 형태가 제공되는데, 더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.5° 2θ일 수 있다.
본 발명의 일구체예에서, CuKa 방사선을 사용하여 측정시 도 17에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 푸마레이트의 결정 형태가 제공된다.
본 발명이 결정 형태에 관한 것이라고 기재될 경우, 결정화 정도는 편리하게는 약 60%를 초과하고, 더욱 편리하게는 약 80%를 초과하며, 바람직하게는 약 90%를 초과하고, 더욱 바람직하게는 약 95%를 초과한다. 가장 바람직하게는, 결정화 정도는 약 98%를 초과한다.
X선 분말 회절 패턴의 2θ 값은 기계마다 또는 샘플마다 약간 변화할 수 있으며, 따라서 인용된 값은 절대적인 것으로 해석되어서는 안 됨을 이해할 것이다.
측정 조건(예컨대 사용된 장비, 샘플 제조 또는 기계)에 따라 1 이상의 측정 에러를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 얻을 수 있음이 당업계에 공지되어 있다. 특히, X선 분말 회절 패턴의 강도는 측정 조건 및 샘플 제조에 따라 변동될 수 있음이 일반적으로 공지되어 있다. 예컨대 X선 분말 회절의 당업자는 피크의 상대적 강도가 시험 하에서의 그리고 유형에 대한 샘플의 배향 및 사용된 기구의 셋팅에 따라 달라질 수 있음을 인지할 것이다. 당업자는 또한 샘플이 회절계에 놓인 정확한 높이 및 회절계의 0 보정에 의해 반사 위치가 영향을 받을 수 있음을 인지할 것이다. 샘플의 표면 평탄화도도 영향이 약간 있을 수 있다. 따라서, 당업자는 본 명세서에 제시된 회절 패턴 데이터가 절대적인 것으로 해석되어서는 안 되며, 본 명세서에 개시된 것과 실질적으로 동일한 분말 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정 형태가 본 개시의 범위 내에 있음을 이해할 것이다[추가의 정보를 위해서는 문헌(Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons, 1996) 참조].
일반적으로, X선 분말 회절도의 회절 각의 측정 에러는 약 ± 0.5° 2θ이며, 이러한 측정 에러의 정도는 도 1, 2, 3, 4, 9, 11, 13, 15 및 17의 X선 분말 회절 패턴을 고려시, 그리고 표 A, B, C, D, E, F, G, H 및 I를 판독시 고려해야 한다. 또한, 강도는 실험 조건 및 샘플 제조(바람직한 배향)에 따라 변동될 수 있음을 이해해야 한다. 결정 형태학(형상)이 특정 배향, 예컨대 바늘 모양(바늘 유사)을 나타내어 XPRD 분석에 대한 샘플링시 결정의 비무작위적 배향을 형성시키는 경향이 있을 경우, 특히 바람직한 배향이 생긴다. 이는 피크의 상대적 강도의 차이를 가져올 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 제조
화학식 (I)의 화합물의 특정 합성 방법이 본 발명의 추가의 특징으로서 제공된다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서, 하기 공정 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f)[달리 정의하지 않는 한, 변수는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음],
및, 그 후 필요할 경우,
(i) 화학식 (I)의 화합물을 다른 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계;
(ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
(iii) 라세미 혼합물을 개별적인 거울상 이성체로 분리하는 단계;
(iv) 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 단계; 및/또는
(v) 이의 결정 형태를 제조하는 단계
를 포함하는 제조 방법이 제공된다:
(a) 화학식 (I)에서 Y가 N, CH 또는 COH일 경우, 하기 화학식 (II)의 화합물의 환원:
(b) 화학식 (I)에서 Y가 CH이고 L1이 직접 결합일 경우, 하기 화학식 (III)의 환원:
(c) 화학식 (I)에서 Y가 N이고 L1이 -(CH2)t-일 경우, 하기 화학식 (IV)의 화합물과 하기 화학식 (V)의 화합물의 반응:
(d) 화학식 (I)에서 Y가 C이고 
이 이중 결합을 나타내고 L1이 직접 결합이고 J가 인돌일 또는 피롤로피리디닐일 경우, 하기 화학식 (VI)의 화합물과 하기 화학식 (VII)(식 중, X는 CH 또는 N을 나타냄)의 화합물의 반응:
(e) R2가 1개의 N 원자를 포함하고 임의로 O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 추가의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 4, 5, 6 또는 7 원 헤테로환식 고리이고(여기서, 헤테로환식 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨), L2가 직접 결합, -(CR3R4)t-, -C(O)N(R5)-(CH2)q-, -NR5C(O)-(CH2)q-, -C(O)-(CH2)q-, -O-(CR9R10)q-, -O-(CR3R4)q-NR5-(CH2)q- 또는 -O-(CR3R4)q-C(O)NR5-(CH2)q-이며, q가 2, 3 또는 4일 경우, 하기 화학식 (XVIII)의 화합물과, 1개의 N 원자를 포함하고 임의로 O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 추가의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 4, 5, 6 또는 7 원 헤테로환식 고리(여기서, 헤테로환식 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨)의 반응:
(f) R2가 1개의 N 원자를 포함하고 임의로 O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 추가의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 4, 5, 6 또는 7 원 헤테로환식 고리(여기서, 헤테로환식 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨)이고, L2가 -O-(CR9R10)q-이며, q가 2, 3 또는 4일 경우(여기서, -CR9R10-의 마지막 경우는 -CHR9a-를 나타내고, 여기서 R9a는 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필 또는 메톡시메틸을 나타냄), 하기 화학식 (XIX)의 화합물과, 1개의 N 원자를 포함하고 임의로 O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 추가의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 4, 5, 6 또는 7 원 헤테로환식 고리(여기서, 헤테로환식 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨)의 반응:
상기 공정 (a) 내지 (f)에 대한 특정 반응 조건은 하기와 같다:
공정 (a) 및 (b) - 화학식 (II) 및 (III)의 화합물을 적절한 금속 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐, 포름산암모늄 및 적절한 용매, 예컨대 에탄올의 존재 하에 적절한 온도, 예컨대 50 내지 100℃, 더욱 적절하게는 약 78℃로 가열하여 환원시킬 수 있다.
공정 (c) - 화학식 (IV)의 화합물을 적절한 환원제, 예컨대 (폴리스티릴메틸)트리메틸암모늄 시아노수소화붕소, 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 적절한 산, 예컨대 아세트산의 존재 하에, 그리고 적절한 온도, 예컨대 0 내지 50℃, 더욱 적절하게는 약 실온에서 화학식 (IV)의 화합물과 반응시킬 수 있다.
공정 (d) - 화학식 (VI)의 화합물을 염기, 예컨대 수산화칼륨, 적절한 용매, 예컨대 메탄올의 존재 하에, 그리고 적절한 온도, 예컨대 50 내지 100℃, 더욱 적절하게는 약 65℃에서 화학식 (VII)의 화합물과 반응시킬 수 있다.
공정 (e) - 화학식 (XVIII)의 화합물을 염기, 예컨대 DIPEA, 적절한 용매, 예컨대 DMF의 존재 하에, 그리고 적절한 온도, 예컨대 0 내지 100℃, 더욱 적절하게는 약 20℃에서, 1개의 N 원자를 포함하고, 임의로 O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 추가의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 4, 5, 6 또는 7 원 헤테로환식 고리(여기서, 헤테로환식 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨)와 반응시킬 수 있다.
공정 (f) - 화학식 (XIX)의 화합물을 적절한 산, 예컨대 아세트산, 적절한 환원제, 예컨대 나트륨 트리아세톡시수소화붕소, 적절한 촉매, 예컨대 MgSO4, 적절한 용매, 예컨대 THF의 존재 하에, 그리고 적절한 온도, 예컨대 0 내지 50℃, 더욱 적절하게는 약 실온에서, 1개의 N 원자를 포함하고, 임의로 O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 추가의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 4, 5, 6 또는 7 원 헤테로환식 고리(여기서, 헤테로환식 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨)와 반응시킬 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 제조 방법은 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위해 당업자에게 잘 알려진 표준 화학 반응을 이용하여 화학식 (I)의 화합물을 다른 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함할 수 있다. 유사하게, 화학식 (II)의 전구체 화합물의 제조 방법은 화학식 (II)의 화합물을 다른 화학식 (II)의 화합물로 전환시키는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 유형의 화학적 전환은 당업계에 잘 알려져 있으며, 작용기 상호 전환, 예컨대 가수분해, 수소화, 수소화 분해, 산화 또는 환원 및/또는 표준 반응에 의한 추가의 작용화, 예컨대 아미드 또는 금속 촉매화 커플링 또는 친핵성 전위 반응을 포함할 수 있다. 이러한 전환의 예는 예컨대 다양한 연도의 문헌(Comprehensive Organic Chemistry, Volume 2, p3, D. Barton and D. Ollis Eds, Pergamon, 1979, Comprehensive Functional Group Transformations, A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn, and C.W. Rees Eds., Pergamon, 1995) 및 다른 저자의 문헌(Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Verlag Chemie) 및 거기에 있는 참고 문헌에 기재되어 있다.
단일 거울상 이성체 형태의 화학식 (I)의 화합물의 제조 공정은 본 발명의 라세미 화합물을 개별 거울상 이성체로 분리하는 단계를 포함할 수 있다.
라세미 화합물의 거울상 이성체를 분리하기 위한 적절한 방법의 예는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 적절한 키랄 고정상을 이용하는 크로마토그래피; 또는 라세미 혼합물의 부분 입체 이성체 유도체로의 전환, 부분 입체 이성체 유도체의 혼합물의 2개의 단일 부분 입체 이성체로의 분리, 및 각각의 개별 단일 부분 입체 이성체로부터 개별 단일 거울상 이성체의 재생; 또는 미세 생물학적 제제 또는 효소에 의해 촉매화된 부분 입체 이성체 선택적 반응을 이용하는 라세미 화합물의 거울상 이성체 중 하나의 선택적 화학 반응(동적 분할)을 포함한다.
대안적으로, 단일 거울상 이성체 형태의 본 발명의 화합물은 이전 부분에 기재된 공정 중 하나를 수행하기 위해 키랄 출발 물질을 사용하여 제조할 수 있다.
본 명세서에 언급된 공정/반응 중 일부에서 화합물 내 임의의 민감 기를 보호하는 것이 필요할/바람직할 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 보호가 필요하거나 바람직한 경우, 및 이러한 보호를 제공하기 위한 적절한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 종래의 보호기를 표준 프랙티스에 따라 사용할 수 있다[예시를 위해 문헌(P.G.M. Wuts and T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, John Wiley and Sons, 2002) 참조]. 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본 명세서에 언급된 반응의 일부에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
본 명세서에 기재된 공정에서 이용되는 임의의 보호기는 일반적으로 문헌에 기재되거나 또는 해당 기의 보호에 적절하다고 숙련된 화학자에게 공지되고 종래의 방법에 의해 도입할 수 있는 기 중 임의의 것에서 선택할 수 있다. 보호기는 문헌에 기재되거나 또는 해당 보호기의 제거에 적절한 것으로 숙련된 화학자에게 공지된 바의 임의의 편리한 방법에 의해 제거할 수 있으며, 이러한 방법은 분자 내 어떤 곳의 기를 최소로 방해하면서 보호기의 제거를 실시하도록 선택한다.
보호기는 화학 분야에 잘 알려진 종래의 기술을 이용하여 합성의 임의의 편리한 단계에서 제거할 수 있다.
화학식 (II)의 전구체 화합물은 화학식 하기 (VIII)(식 중, G는 할로겐, 예컨대 클로로와 같은 적절한 이탈기임)의 화합물을 하기 화학식 (IX)(식 중, 모든 다른 변수는 달리 정의되지 않는 한 화학식 (I)의 화합물에 대해 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키고,
그 후, 필요할 경우,
(i) 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (II)의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
(ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및/또는
(iii) 라세미 혼합물을 개별 거울상 이성체로 분리하는 단계
에 의해 제조할 수 있다:
상기 반응은 적절한 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 적절한 온도, 예컨대 25 내지 250℃, 더욱 특히 50 내지 150℃에서, 적절한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 중에 화학식 (VIII) 및 (IX)의 화합물을 합하여 실시할 수 있다.
화학식 (III) 및 (VI)의 전구체 화합물은 하기 반응식 1(식 중, G는 할로겐, 예컨대 클로로와 같은 적절한 이탈기이고, 모든 다른 변수는 화학식 (I)의 화합물에 대해 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같음)에 따라 제조할 수 있다:
반응식 1
화학식 (IV)의 전구체 화합물은 하기 반응식 2(식 중, G는 할로겐, 예컨대 클로로와 같은 적절한 이탈기이고, P1은 적절한 보호기, 예컨대 N-tert-부톡시카르보닐을 나타내며, 모든 다른 변수는 화학식 (I)의 화합물에 대해 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같음)에 따라 제조할 수 있다:
반응식 2
화학식 (XVIII)[식 중, L2는 직접 결합, -(CR3R4)t-, -C(O)N(R5)-(CH2)q-, -NR5C(O)-(CH2)q-, -C(O)-(CH2)q-, -O-(CR9R10)q-, -O-(CR3R4)q-NR5-(CH2)q- 또는 -O-(CR3R4)q-C(O)NR5-(CH2)q-이고, q는 2, 3 또는 4임]의 화합물은 하기 화학식 (XX)의 화합물을 질소 분위기 하에서 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에, 적절한 온도, 예컨대 0℃에서 적절한 용매, 예컨대 DCM 중에 염화메탄설포닐의 용액과 반응시켜 제조할 수 있다:
화학식 (XIX)[식 중, L2는 -O-(CR9R10)q-이고, q는 2, 3 또는 4이고, -CR9R10-의 마지막 경우는 -CHR9a-를 나타내고, R9a는 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필 또는 메톡시메틸을 나타냄]의 화합물은 화학식 (XX)의 화합물을 적절한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에, 적절한 온도, 예컨대 50 내지 150℃, 더욱 바람직하게는 약 100℃에서 적절한 용매, 예컨대 DMA 중에 화학식 Cl-(CR9R10)q-1-C(=O)R9a의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 (VIII)의 화합물은 화학적 문헌, 예컨대 문헌(W.L. Mosby, Heterocyclic Compounds, Vol. 15 Part 1 and Part 2, Systems with Bridgehead Nitrogen, Interscience, 1961; R.N. Castle, Heterocyclic Compounds, Vol. 27, Condensed Pyridazines, Wiley, 1973; 및 Heterocyclic Chemistry, Vol. 35, Condensed Pyrazines, G.W.H. Cheeseman and R.F. Cookson, Wiley, 1979) 및 거기에 있는 참고 문헌에 기재된 방법에 따른 방법 또는 이와 유사한 방법을 비롯하여 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 제조할 수 있다. 특히, 화학식 (VIII)(식 중, G는 클로로를 나타내고, R1은 트리플루오로메틸을 나타냄)의 화합물은 문헌[Monatsh. Chem. (1972) 103(6), 1591-603]에 기재된 바와 같이 하여 제조할 수 있다.
화학식 (V), (IX), (XIV) 및 (XX)의 화합물은 화학적 문헌, 예컨대 문헌[J.R. Malpass, Aliphatic and Cyclic Amines in Comprehensive Organic Chemistry, Volume 2, p3, D. Barton and D. Ollis Eds, Pergamon, 1979, J.M.J.Gladych and D. Hartley, Polyfunctional Amines in Comprehensive Organic Chemistry, Volume 2, p61, D. Barton and D. Ollis Eds, Pergamon, 1979; Houben-Weyl Methods of Organic Chemistry, Vol E 23 e Cyclic Compounds I (1999) to Vol E 23 j Cyclic Compounds VI (2000)] 및 거기에 있는 참고 문헌에 기재된 방법에 따른 방법 또는 이와 유사한 방법을 비롯하여 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 제조하고, 화학적 문헌, 예컨대 문헌(Comprehensive Functional Group Transformations, A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn, and C.W. Rees Eds., Pergamon, 1995) 및 거기에 있는 참고 문헌에 기재된 방법에 따른 방법 또는 이와 유사한 방법을 비롯하여 당업자에게 잘 알려진 작용기 변환에 의해 필요에 따라 개질할 수 있다. 화학식 (V) 및 (IX)의 화합물은 본 발명의 실시예의 제조에 대해 본 명세서에 기재된 것들에 따른 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
화학식 (VII), (X) 및 (XV)의 화합물은 화학적 문헌에 기재된 방법에 따른 방법 또는 이와 유사한 방법을 비롯하여 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 제조할 수 있거나, 또는 상업적 공급원으로부터 입수 가능하다.
생물학적 분석
LNCaP 전립샘 상피 세포주를 이용하는 세포를 기초로 하는 면역 형광 분석에서 화합물의 안드로겐 수용체(AR) 수 감소능을 평가하였다.
a) LNCaP 안드로겐 수용체 하향 조절 세포 분석
이 면역 형광 종말점 분석은 LNCaP 전립샘 암종 세포주[American Type Culture Collection(ATCC)으로부터 얻은 LNCaP 클론 FGC(CRL-1740)]에서 AR을 하향 조절하고 이의 측정된 수준을 감소시키는 시험 화합물의 능력을 측정한다.
LNCaP 세포를 37℃에서 5% CO2 공기 항온 처리기에서 2 mM L-글루타민(Invitrogen Code no. 25030-024) 및 1%(v/v) 페니실린/스트렙토마이신[페니실린 G(나트륨 염) 및 황산스트렙토마이신을 사용하는 10000 단위/㎖ 페니실린 및 10000 ㎍/㎖의 스트렙토마이신: 정상 염수 중에서 제조, Invitrogen Code no. 15140122] 및 10%(v/v) 우태아 혈청(FBS)을 함유하는 성장 배지[페놀 레드 무함유 페놀 Roswell Park Memorial Institute(RPMI) 1640(Invitrogen Code no. 11835-063)] 중에서 배양하였다. PBS(인산염 완충 염수, pH 7.4)(Invitrogen Code no. 14190-094)에 1 회 세정하여 분석용 세포를 T175 보존(stock) 플라스크로부터 수거하고, PBS 용액에 희석한 5 ㎖의 1×트립신/에틸아민디아민테트라아세트산(EDTA)(10×트립신-EDTA, 5.0 g/ℓ 트립신, 2.0 g/ℓ의 EDTA·4Na 및 8.5 g/ℓ의 NaCl, 페놀 레드 무함유, Invitrogen Code no. 15400-054)을 사용하여 수거하였다. 5 ㎖의 성장 배지를 각각의 플라스크에 첨가하였다[목탄 제거 FBS(HyClone Code no. SH30068.03)를 10%(v/v) FBS 대신에 포함시킨 것 외에는 상기한 바와 같음]. 살균 18G×1.5"(1.2×40 ㎜)의 게이지가 넓은 바늘을 이용하여 세포를 2 회 이상 주사하고, 혈구계를 이용하여 세포 밀도를 측정하였다. 세포를 성장 매질 + 5%(v/v) 목탄 제거 FBS에 추가로 희석시키고, 웰(90 ㎕)당 6.5×103 세포의 밀도로 투명한 검정색 조직 배양물 처리된 96 웰 플레이트(Packard, No. 6005182)에 씨딩하였다.
본 명세서에 보고된 시험 데이터는 2 가지 상이한 화합물 제조 및 투여 방법을 이용하여 생성시켰다. 방법 (1)에서는 100%(v/v) DMSO 중 10 mM 화합물 모액을 Thermo Scientific Matrix SerialMate를 이용하여 100%(v/v) DMSO에 4 배로 일련 희석시켰다. 그 다음, 희석시킨 화합물을 Thermo Scientific Matrix PlateMate를 이용하여 분석 매질 중에 30 배로 추가로 희석시키고, 10 ㎕의 분취량의 이 희석물을 다채널 피펫을 이용하여 수동으로 세포에 투입하였다. 방법 (2)에서는 10 mM 화합물 모액으로부터 출발하여, Labcyte Echo 550을 사용하여 30 ㎕의 분석 매질에 희석시킨 화합물 농도 반응 세트를 생성시켰다. Echo 550은 DMSO 화합물 용액의 직접적인 마이크로플레이트에서 마이크로플레이트로의 운반을 수행하기 위해 음향 기술을 이용하는 액체 취급기이다. 2.5 nl 만큼 적은 부피를 마이크로플레이트 사이에 배수 증가로 운반하도록 시스템을 프로그래밍할 수 있으며, 이렇게 함으로써 화합물의 일련 희석물이 생성되었고, 이를 그 다음 희석 범위 전체에서 DMSO 농도를 표준화하기 위해 역충전(back-filling)하였다. 그 다음, 10 ㎕ 부피의 희석된 화합물을 Thermo Scientific Matrix PlateMate를 이용하여 세포에 투여할 수 있다.
플레이트를 37℃, 5% CO2에서 밤새 항온 처리하였다. 그 다음, 상기 2 가지 방법 중 하나에 의해 제조된 화합물을 웰에 투여하고, 37℃, 5% CO2에서 20 내지 22 시간 동안 추가로 항온 처리하였다. (PBS 중) 20 ㎕의 10%(v/v) 포름알데히드 용액을 각각의 웰에 첨가[최종 포름알데히드 농도 = 1.67%(v/v)]하여 플레이트를 고정시키고, 10 분 동안 실온에서 방치하였다. 이 고정액을 제거하고, 세포를 자동 플레이트 워셔를 이용하여 250 ㎕의 PBS/0.05%(v/v) Tween 20(PBST)으로 세정하였다. 그 다음, 이 과정을 2 회 더 반복하였다.
면역 염색을 실온에서 수행하였다. 0.5% Tween 20을 함유하는 35 ㎕의 PBS를 첨가하여 세포를 삼투시키고, 실온에서 1 시간 동안 항온 처리하였다. 삼투액을 제거하고, 세포를 자동 플레이트 워셔를 이용하여 250 ㎕의 PBST로 세정하였다. 그 다음, 이 과정을 2 회 더 반복하였다. 35 ㎕의 차단액[3%(w/v) Marvel 건조 탈지유(Nestle) 함유 PBST]을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 최소 1 시간 동안 실온에서 항온 처리하였다. 차단액을 플레이트 워셔로 제거한 후, 차단액에 1:500으로 희석시킨 35 ㎕의 마우스 항인간 AR 단클론 항체(클론 AR441)[면역원 - 키홀 림펫 헤모시아닌(keyhole limpet hemocyanin)에 결합된 인간 AR의 아미노산 229-315에 상당하는 합성 펩티드, DAKO, Code No. M3562]를 각각의 웰에 첨가하고, 1 시간 동안 항온 처리하였다. 그 다음, 이 1차 항체 용액을 웰로부터 제거한 후, 플레이트 워셔를 이용하여 3×100 ㎕ PBST로 세정하였다. 그 다음, 차단액에 1:500으로 희석시킨 35 ㎕의 Alexa-Fluor 488 염소 항마우스 IgG 2차 항체(Invitrogen, Code No. A-11001)를 각각의 웰에 첨가하였다. 지금부터는, 가능할 경우, 플레이트를 노광으로부터 보호하였다. 플레이트를 1 시간 동안 항온 처리한 후, 2차 항체 용액을 웰로부터 제거한 후, 플레이트 워셔를 이용하여 3×100 ㎕ PBST로 세정하였다. 그 다음, 50 ㎕의 PBST를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 블랙 플레이트 씰로 덮고, 판독 전에 4℃에 보관하였다. 플레이트를 면역 염색 완료 6 시간 이내에 판독하였다.
각각의 웰의 녹색 형광성 AR 관련 신호를 Acumen Explorer HTS Reader(TTP Labtech Ltd., 캠브리지 소재)를 이용하여 측정하였다. AR 관련 형광 방출을 530 ㎚에서 검출한 후, 488 ㎚에서 여기시켰다. 기구는 규칙적인 간격으로 웰을 샘플링하고 상을 생성 및 분석할 필요 없이 배경(background) 용액에 대한 모든 형광 강도를 확인하기 위해 임계 알고리즘을 이용하는 레이저 스캐닝 형광 마이크로플레이트 세포 계산기였다. 이 형광성 물체를 정량하여 세포 내 AR 수준을 측정할 수 있다. 각각의 화합물로 얻은 형광 용량 반응 데이터를 (Origin과 같은) 적절한 소프트웨어 패키지에 익스포트(export)하여 곡선 맞춤 분석을 실시하였다. AR 수준의 하향 조절을 IC50 값으로 표시하였다. 이는 AR 신호의 50% 감소를 제공하는 데에 필요한 화합물의 농도를 계산하여 결정하였다.
하기 표는 상기 언급한 하향 조절 분석을 이용한 본 발명의 화합물에 대한 생물학적 데이터를 개시한다.
b) 안드로겐 수용체 - 리간드 결합 도메인 경쟁적 결합 분석
단리된 안드로겐 수용체 리간드 결합 도메인(AR-LBD)에 결합하는 화합물의 능력을 형광 편광(FP) 검출 종말점을 이용한 경쟁적 분석으로 평가하였다.
FP 시험에 대해, 분석 시험 키트를 Invitrogen으로부터 구입하여, 인간 AR-LBD에 대해 100% 서열 상동성을 공유하는 단리된 래트 AR-LBD에 대한 화합물 결합을 측정하는 데에 사용하였다. Invitrogen PolarScreen™ Androgen Receptor Competitor Assay Red(제품 Code No. PV4293)는 시험 화합물이 형광 표지 트레이서 화합물을 대체할 수 있는지를 측정하는 형광 편광(FP)을 기초로 한 경쟁 분석이다. 시험 화합물이 AR-LBD에 결합하는 경우, 이는 수용체/트레이서 복합체의 형성을 방지할 것이고, 이것이 낮은 편광 값을 가져올 것이다. 시험 화합물이 수용체에 결합하지 않는 경우, 이는 수용체/트레이서 복합체의 형성에 영향을 미치지 않을 것이며, 트레이서의 측정된 편광 값은 높게 유지될 것이다.
Thermo Scientific Matrix PlateMate를 사용하여 모든 시약을 첨가하면서 분석을 하기와 같이 수행하였다:
1. 120 nl의 시험 화합물을 검정색 소부피 384 웰 분석 플레이트에 음향 분배하였다.
2. 소정 부피의 시약을 첨가하여 하기 최종 농도의 분석 성분을 제공하였다: Invitrogen 분석 완충액 중 0.5 mM DTT, 2 nM 플루오르몬(fluormone), 12 nM AR-LBD.
3. 15 ㎕의 분석 혼합물을 분석 플레이트의 각각의 웰에 분배하였다.
4. 분석 플레이트를 덮어 시약을 빛 및 증발로부터 보호하고, 4 내지 6 시간 동안 실온에서 항온 처리하였다.
5. 530 ㎚에서 여기시키고, BMG PheraSTAR 또는 다른 적절한 플레이트 판독기를 이용하여 FP 모드에서 590 ㎚에서 각각의 웰의 형광 방출 신호를 측정하였다.
Labcyte Echo 550을 사용하여 화합물을 일련 희석된 화합물을 담은 화합물 공급원 마이크로 플레이트로부터 분석 마이크로플레이트(각각 10 mM, 0.1 mM, 1 mM 및 10 nM 최종 화합물을 담은 4개의 웰)에 직접 투여하였다. Echo 550은 DMSO 화합물 용액의 직접적인 마이크로플레이트에서 마이크로플레이트로의 운반을 수행하기 위해 음향 기술을 이용한 액체 취급기이고, 분석에서 화합물의 소정 일련 희석물을 얻기 위해 상이한 공급원 플레이트 웰로부터 수 nl 부피의 화합물을 운반하도록 시스템을 프로그래밍할 수 있으며, 이를 그 다음 희석 범위 전체에서 DMSO 농도를 표준화하기 위해 역충전하였다. 총 120 nl의 화합물 + DMSO를 각각의 웰에 첨가하고, 화합물을 각각 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001, 0.0001 μM의 최종 화합물 농도 범위에 걸쳐 12 지점 농도 반응 포맷으로 시험하였다.
각각의 화합물로 얻은 FP 용량 반응 데이터를 (Origin과 같은) 적절한 소프트웨어 패키지에 익스포트하여 곡선 맞춤 분석을 실시하였다. 경쟁적 AR 결합을 IC50 값으로 표시할 수 있다. 이는 AR-LBD에 대한 트레이서 화합물의 50% 감소를 제공하는 데에 필요한 화합물의 농도를 계산하여 결정하였다.
하기 표는 상기 언급한 안드로겐 수용체 리간드 결합 도메인 경쟁적 결합 분석을 이용한 본 발명의 특정한 화합물에 대한 생물학적 데이터를 개시한다.
화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 치료 방법
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 조성물은 경구 투여에 적절한 형태로, 예컨대 정제 또는 캡슐로서; 비경구 주사(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입)을 위해 무균 용액, 현탁액 또는 에멀션으로서; 국소 투여를 위해 연고 또는 크림으로서; 또는 직장 투여를 위해 좌제로서 존재할 수 있다. 예컨대 예비 임상학적 생체내 정맥내 주입에 적절한 조성물은 96.23 μmol/㎖에 상당하는 50 ㎎/㎖ 이하의 농도로 정제수 중 20/20/60 DMA/PEG400/HP-β-CD(디메틸/아세트아미드/폴리에틸렌 글리콜 400/히드록시프로필-β-시클로덱스트린)(20% w/v) 중 용액으로서 제제화된 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진을 포함한다. 대안적으로, 경구 투여에 적절한 조성물은 0.19 내지 53.89 μmol/㎖에 상당하는 0.1 내지 28 ㎎/㎖의 모화합물의 범위의 농도로 pH 4로 조정된 정제수 중 20% w/v SBE-β-CD(설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린) 중 용액으로서 제제화된 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진을 포함한다.
임상학적 셋팅에서 경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 정제 형태로 투여할 수 있다. 예컨대 본 발명의 화합물을 보조제 또는 담체, 예컨대 락토오스, 사카로오스, 소르비닐, 만니톨; 전분, 예컨대 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로오스 유도체; 결합제, 예컨대 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 및/또는 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합한 후, 정제로 압축할 수 있다. 코팅된 정제가 필요할 경우, 상기 기재한 바와 같이 제조한 코어를 예컨대 아라비카 검, 젤라틴, 탈크 및 이산화티탄을 함유할 수 있는 농축 당 용액으로 코팅할 수 있다. 대안적으로, 정제는 휘발 용이성 유기 용매에 용해시킨 적절한 중합체로 코팅할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 본 발명의 화합물을 예컨대 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 상기 언급한 부형제를 정제에 사용하는 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 액상 또는 반고상 제제를 경질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있다.
경구 용도를 위한 액상 제제는 시럽 또는 현탁액, 예컨대 본 발명의 화합물을 함유하고 나머지는 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물인 용액의 형태일 수 있다. 임의로, 이러한 액상 제제는 착색제, 향미제, 사카린 및/또는 카르복시메틸셀룰로오스를 점증제 또는 당업자에게 공지된 다른 부형제로서 함유할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 보통 5 내지 5000 ㎎/㎡의 동물의 신체 면적, 즉 약 0.1 내지 100의 ㎍/㎏의 범위의 단위 용량으로 항온 동물에 투여하며, 이는 보통 치료 유효 용량을 제공한다. 제제 또는 캡슐과 같은 단위 제형은 일반적으로 예컨대 1 내지 250 ㎎의 활성 성분을 함유한다. 바람직하게는, 1 내지 50 ㎎/㎏ 범위의 1일 용량을 이용한다. 그러나, 치료 받는 숙주, 특히 투여 경로 및 치료 받는 질병의 심각도에 따라 1일 용량은 당연히 변경될 것이다. 따라서, 최적 용량은 임의의 특정 환자를 치료하는 개업의가 결정할 수 있다. 예컨대 6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진은 인간 환자에게 75 내지 > 3000 ㎎ BID(1 일 2 회), 더욱 특히 약 280 ㎎ BID의 용량으로 투여할 수 있고, 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진은 인간 환자에게 30 내지 240 ㎎ BID, 더욱 특히 약 60 ㎎ BID, 또는 65 내지 730 ㎎ UID(1 일 1 회), 더욱 특히 약 145 ㎎ UID의 용량으로 투여할 수 있다. 6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 및 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 예상된 인간 용량은 체중이 70 ㎏인 표준 인간을 기준으로 한 것이고, BID 용량은 용량당(즉, 총 1 일 용량의 반)이다.
투여 경로 및 용량 요법에 관한 추가의 정보에 대해서는, 문헌[Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990] 참조.
본 발명에 정의된 화합물이 안드로겐 수용체의 효과적인 조절제임을 본 발명자들은 발견하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질병 또는 의학적 병태의 치료에서 잠재적으로 유용한 제제일 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체의 하향 조절을 유도하고, 및/또는 안드로겐 수용체의 선택적인 작용 물질, 부분적인 작용 물질, 길항 물질 또는 부분적인 길항 물질일 수 있다.
본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체 관련 병태의 치료에 유용할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바의 "안드로겐 수용체 관련 병태"는 피험체에서 안드로겐 수용체의 기능 또는 활성을 조절하여 치료될 수 있는 병태 또는 질환을 지칭하며, 여기서 치료는 병태 또는 질환의 예방, 부분적인 경감 또는 치유를 포함한다. 조절은 국소적으로, 예컨대 피험체의 특정 조직 내에서 발생할 수 있거나, 또는 이러한 병태 또는 질환을 치료받고 있는 피험체 전체에서 더욱 넓게 발생할 수 있다.
따라서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일구체예에서, 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체 또는 안드로겐 수용체 조절제의 활성화가 진행 또는 개시를 돕는 안드로겐 민감성 질병 또는 질환의 치료를 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 병태 및 질환의 치료를 위해 동물, 예컨대 인간에게 투여할 수 있다. 특정한 안드로겐 민감성 질병 또는 질환의 예는 안드로겐 민감성 암, 예컨대 전립샘암, 및 안드로겐 수용체를 함유하는 악성 종양 세포로 구성된 다른 암[예컨대 가슴, 뇌, 피부, 난소, 방광, 림프, 간 및 신장 암; 피부, 췌장, 자궁 내막, 폐 및 결장의 암; 골육종; 악성 고칼슘혈증; 전이성 골질환; 및 안드로겐 민감성 질환, 예컨대 전립샘 비대 및 전립샘 거대(prostamegaly), 여드름(보통 여드름), 지루, 다모증(털과다증), 안드로겐성 탈모증 및 남성형 대머리, 성 조숙, 자궁 내막증, 다낭 난소 증후군, 정자 발생의 치료, 중화 전자간증(conteracting preeclampsia), 임신 자간 및 조기 분만, 월경전 증후군의 치료, 질 건조증의 치료, 성도착, 남성화 등의 경우]을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물은 또한 가축의 배란을 개선시키는 데에 사용할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 (예컨대 노인의) 근육 강도 및 기능의 유지; 노인의 약함(frailty) 또는 연령 관련 기능 저하("ARFD)[예컨대 근 감소증(sarcopenia)]의 역전 또는 예방; 글루코코르티코이드의 대사 부작용의 치료; 골 질량, 밀도 또는 성장 감소(예컨대 골다공증 및 골감소증)의 예방 및/또는 치료; 만성 피로 증후군(CFS)의 치료; 만성 근육통; 급성 피로 증후군 및 예정 수술 후의 근 손실의 치료(예컨대 수술 후 재활); 상처 치유의 촉진; 골절 치유의 촉진(예컨대 엉덩이 골절 환자의 회복의 촉진); 관절 대체에서 합병 골절의 치유 촉진, 예컨대 신연골 형성; 수술 후 유착 형성의 예방; 치아 치유 또는 성장의 촉진; 감각 기능(예컨대 청각, 시각, 후각 및 미각)의 유지; 치주병의 치료; 골절에 2차적인 소모병 및 만성 폐쇄성 폐병(COPD), 만성 간 질환, AIDS, 무중력, 암성 악액질, 화상 및 외상 회복, 만성 대사 상태(예컨대 혼수), 섭식 장애(예컨대 식욕 부진) 및 화학 요법과 관련된 소모병의 치료; 심근병증의 치료; 혈소판 감소증의 치료; 크론병과 관련된 성장 지연의 치료; 짧은 창자 증후군의 치료; 과민성 대장 증후군의 치료; 염증성 창자병의 치료; 크론병 및 궤양성 대장염의 치료; 이식과 관련된 합병증의 치료; 성장 호르몬 부족 어린이 및 만성 질환과 관련된 단구(short stature)를 비롯한 생리학적 단구의 치료; 비만, 및 비만과 관련 성장 지연의 치료; (예컨대 악액질 및 노화와 관련된) 식욕 부진의 치료; 고코르티솔증 및 쿠싱 증후군의 치료; 파젯병; 골관절염의 치료; 박동 성장 호르몬 방출의 도입; 골연골 형성 이상의 치료; 우울증, 신경질, 과민성 및 스트레스의 치료; 정신 에너지 감소 및 낮은 자존심(예컨대 동기/자기 주장)의 치료; 인지 기능의 개선(알츠하이머병 및 단기 기억 상실을 비롯한 치매의 치료); 폐 기능 장애 및 환기기(ventilator) 의존성과 관련된 분해 대사의 치료; (판막 질환, 심근 경색증, 심장 비후 또는 울혈 심부전과 관련된) 심장 기능 장애의 치료; 혈압 저하; 심실-24 기능 장애에 대한 보호 또는 재관류 사건의 예방; 만성 투석을 앓는 성인의 치료; 노화의 분해 대사 상태의 역전 또는 감속; 외상 후 단백질 분해 대사 반응의 경감 또는 역전(예컨대 수술, 울혈 심부전, 심근증, 화상, 암, COPD 등과 관련된 분해 대사 상태의 역전); 만성 질환, 예컨대 암 또는 AIDS로 인한 단백질 손실 또는 악액질의 감소; 이자 섬모 세포증(nesidioblastosis)을 비롯한 고인슐린혈증의 치료; 면역 억제 환자의 치료; 다발 골수종 또는 다른 신경 퇴행성 질환과 관련된 소모증의 치료; 미엘린(myelin) 회복의 촉진; 피부 두께의 유지; (예컨대 약한 노인의) 대사 항상성 및 신장 항상성의 치료; 골모 세포의 자극, 골 재형성 및 연골 성장; 음식 섭취의 조절; 포유 동물(예컨대 인간)에서의 NIDDM을 비롯한 인슐린 내성의 치료; 심장의 인슐린 내성의 치료; 렘 수면의 큰 증가 및 렘 잠복기의 감소로 인한 노년기의 수면 질의 개선 및 상대적 저소마토트로핀증(hyposomatotropism)의 교정; 체온 저하의 치료; 울혈 심부전의 치료; (예컨대 HIV 또는 AIDS 요법, 예컨대 단백 분해 효소 억제제를 취하는 환자에서의) 지방 이상증의 치료; [예컨대 물리적 불활성, 절대 안정 또는 체중 부하(weight-bearing) 상태 감소로 인한) 근육 위축의 치료; (예컨대 노인의) 근골격 손상의 치료; 전반적인 폐 기능의 개선; 수면 질환의 치료; 및 치명적인 질병 연장의 분해 대사 상태의 치료; 인간의 연령 관련 테스토스테론 수준 감소, 남성 갱년기, 생식샘 저하증, 남성 호르몬 대체, 남성 및 여성 성 기능 장애[예컨대 발기 장애, 성 충동 감소, 성적 만족(sexual well-being), 성욕 감소], 요실금, 남성 및 여성 피임, 탈모 및 뼈 및 근육 성능/강도 강화를 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 병태 및 질환의 치료를 위해 동물, 예컨대 인간에게 투여할 수 있다.
용어 "치료"는 예방적 치료를 포함시키고자 한다.
또한, 문헌[Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997)]에 기재된 바와 같이 총체적으로 "X 증후군" 또는 대사성 증후군으로 지칭되는 병태, 질병 및 병을 본 발명의 화합물을 사용하여 치료할 수 있다.
일구체예에서, 안드로겐 수용체 관련 병태는 전립샘암, 전립샘 비대 및 전립샘 거대, 여드름(보통 여드름), 지루, 다모증(털과다증), 안드로겐성 탈모증 및 남성형 대머리, 성 조숙, 다낭 난소 증후군, 성 도착, 남성화 등을 포함한다. 본 발명의 화합물을 또한 가축의 배란 개선에 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 상기 언급한 안드로겐 수용체 관련 병태 중 어느 하나의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 항온 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 상기 언급한 안드로겐 수용체 관련 병태 중 어느 하나를 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은 상기 언급한 안드로겐 수용체 관련 병태 중 어느 하나의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 언급한 안드로겐 수용체 관련 병태 중 어느 하나의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 요법에 의해 인간의 신체와 같은 동물의 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 인간과 같은 항온 동물에서 항안드로겐 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭의 용도가 제공된다.
본 발명의 이 측면의 다른 특징에 따르면, 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 항안드로겐 효과의 생성을 필요로 하는 인간과 같은 항온 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 항안드로겐 효과를 생성시키는 방법이 제공된다.
용어 "항안드로겐 효과"는 본 명세서에서 안드로겐 수용체의 억제 및/또는 하향 조절을 의미하는 것으로 사용된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 인간과 같은 항온 동물에서 항 세포 증식 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 이 측면의 다른 특징에 따르면, 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 항 세포 증식 효과의 생성을 필요로 하는 인간과 같은 항온 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 항 세포 증식 효과를 생성시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 이 측면의 추가의 특징에 따르면, 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 안드로겐 민감성 암의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 항온 동물에게 투여하는 것을 필요로 하는, 상기 동물에서 안드로겐 민감성 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 안드로겐 민감성 암의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 안드로겐 민감성 암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 이 측면의 추가의 특징에 따르면, 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 전립샘암의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 항온 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 전립샘암을 치료하는 벙법이 제공된다. 본 발명의 이 측면의 일구체예에서, 전립샘암은 내호르몬성이다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 전립샘암, 더욱 특히 내호르몬성 전립샘암의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 전립샘암, 더욱 특히 내호르몬성 전립샘암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
내호르몬성 전립샘암(HRPC)은 전립샘암이 호르몬에 독립적이고 질병의 거세 저항 단계로 진행될 경우 발생한다.
본 발명의 이 측면의 추가의 특징에 따르면, 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 전립샘 비대, 전립샘 거대, 여드름(보통 여드름), 지루, 다모증 (털과다증), 안드로겐성 탈모증 및 남성형 대머리, 성 조숙, 다낭 난소 증후군, 성도착 또는 남성화 중 어느 하나의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 항온 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 전립샘 비대, 전립샘 거대, 여드름(보통 여드름), 지루, 다모증 (털과다증), 안드로겐성 탈모증 및 남성형 대머리, 성 조숙, 다낭 난소 증후군, 성도착 또는 남성화 중 어느 하나를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 하기 병태 중 어느 하나의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다: 전립샘 비대, 전립샘 거대, 여드름(보통 여드름), 지루, 다모증(털과다증), 안드로겐성 탈모증 및 남성형 대머리, 성 조숙, 다낭 난소 증후군, 성 도착 또는 남성화.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 하기 병태 중 어느 하나의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다: 전립샘 비대, 전립샘 거대, 여드름(보통 여드름), 지루, 다모증(털과다증), 안드로겐성 탈모증 및 남성형 대머리, 성 조숙, 다낭 난소 증후군, 성 도착 또는 남성화.
상기 기재된 바와 같이, 특정 세포 증식 질병의 요법적 또는 예방적 치료에 필요한 용량의 크기는 당연히 치료되는 숙주, 투여 경로 및 치료되는 질병의 심각도에 따라 달라진다. 예컨대 1 내지 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 1 내지 50 ㎎/㎏ 범위의 단위 용량이 고려된다.
본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물은 단독 요법으로서 적용할 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 외에 종래의 수술 또는 방사선 요법 또는 화학 요법을 수반할 수 있다. 이러한 화학 요법은 항종양제의 하기 카테고리 중 1 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의학 종양학에 사용되는 바의 다른 항증식성/항신생물성 약물 및 이의 조합, 예컨대 알킬화제(예컨대 시스플라틴, 옥살린플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 테모졸아미드 및 니트로소우레아); 항대사 물질(예컨대 겜시타빈 및 항폴린산제, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아); 항종양 항생제(예컨대 안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사 분열제(예컨대 빈카 알카로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈, 및 탁소이드, 예컨대 파클리탁셀 및 탁소테레 및 폴로키나아제 억제제); 및 국소 이성화 효소 억제제(예컨대 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);
(ii) 세포 증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐(예컨대 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요독시펜), LHRH 길항 물질 또는 LHRH 작용 물질(예컨대 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예컨대 메게스트롤 아세테이트), 아로마타아제 억제제(예컨대 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄으로서) 및 5-환원 효소의 억제제, 예컨대 피나스테리드, 및 안드로겐 합성 억제제, 예컨대 17-α-히드록실라아제 효소를 억제하는 것들(예컨대 아비라테론);
(iii) 항침습제(예컨대 c-Src 키나아제 패밀리 억제제, 예컨대 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(AZD0530; 국제 특허 출원 WO 01/94341) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복사미드[다사티닙, BMS-354825; 문헌(J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)], 및 보수티닙(SKI-606) 및 금속 단백 분해 효소 억제제, 예컨대 마리마스타트, 우로키나아제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제 또는 헤파라나아제에 대한 항체];
(iv) 성장 인자 기능의 억제제{예컨대 이러한 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체(예컨대 항erbB2 항체 트라스주맙[Herceptin™], 항EGFR 항체 파니투무맙, 항erbB1 항체 세툭시맙[Erbitux, C225]), 및 문헌(Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29)에 의해 개시된 임의의 성장 인자 또는 성장 인자 수용체 항체를 포함하고; 이러한 억제제는 또한 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 표피 성장 인자 패밀리의 억제제[예컨대 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티닙, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(얼로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033), erbB2 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 라파티닙]; 간 세포 성장 인자 패밀리의 억제제; 인슐린 성장 인자 패밀리의 억제제; 혈소판 유래 성장 인자 패밀리의 억제제, 예컨대 이마티닙 및/또는 닐로티닙(AMN107); 세린/트레오닌 키나아제의 억제제[예컨대 Ras/Raf 신호화 억제제, 예컨대 파르네실 전이 효소 억제제, 예컨대 소라페닙(BAY 43-9006), 티피파르닙(R11577) 및 로나파르닙(SCH66336)], MEK 및/또는 Akt 키나아제를 통한 세포 신호화의 억제제, c-kit 억제제, abl 키나아제 억제제, PI3 키나아제 억제제, Plt3 키나아제 억제제, CSF-1R 키나아제 억제제, IGF 수용체(인슐린 유사 성장 인자) 키나아제 억제제; 오로라 키나아제 억제제(예컨대 AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및 시클린 의존성 키나아제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제를 포함함};
(v) 항혈관 생성제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것들[예컨대 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙(Avastin™) 및 예컨대 VEGF 수용체 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 반데타닙(ZD6474), 바탈라닙(PTK87), 수니티닙(SV11248), 악시티닙(AG-013736), 파조파닙(GW 786034) 및 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171; WO 00/47212의 실시예 240), 국제 출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것들과 같은 화합물, 및 다른 기전에 의해 작용하는 화합물(예컨대 인테그린 αvβ3 기능의 억제제인 리노미드 및 안지오스타틴)];
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4, 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 내피 수용체 길항 물질, 예컨대 지보텐탄(ZD4054) 또는 아트라센탄;
(viii) 안티센스 요법, 예컨대 상기 기재된 표적을 향하는 것들, 예컨대 ISIS 2503, 항ras 안티센스제;
(ix) 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT(유전자를 향하는 효소 프로드럭 요법) 접근법, 예컨대 시토신 탈아민 효소, 티미딘 키나아제 또는 박테리아 니트로 환원 효소를 사용하는 것들과 같은 이상 유전자를 대체하기 위한 접근법, 및 화학 요법 또는 방사선 요법에 대한 환자 내성을 증가시키기 위한 접근법, 예컨대 다약물 내성 유전자 치료를 비롯한 유전자 요법 접근법; 및
(x) 예컨대 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 또는 생체내 접근법, 예컨대 시토킨, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구 포식 세포 집락 자극 인자로의 형질 전환, T 세포 무반응을 감소시키기 위한 접근법, 형질 전환된 면역 세포, 예컨대 시토킨 형질 전환된 수상 돌기 세포를 사용하는 접근법, 시토킨 형질 전환된 종양 세포주를 사용하는 접근법, 및 항이디오타입(anti-idiotypic) 항체를 이용하는 접근법을 비롯한 면역 요법 접근법.
본 발명의 이 측면에 따르면, 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및
- 안드로겐 합성 억제제(예컨대 아비라테론);
- 엔도텔린 수용체 길항 물질[예컨대 지보텐탄(ZD4054) 또는 아트라센탄]; 또는
- LHRH 작용 물질(예컨대 고세렐린, 류프로렐린 또는 부세렐린)
을 포함하는 전립샘암, 특히 HRPC의 치료에 사용하기에 적절한 조합이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에서,
- 안드로겐 합성 억제제(예컨대 아비라테론);
- 엔도텔린 수용체 길항 물질[예컨대 지보텐탄(ZD4054) 또는 아트라센탄]; 또는
- LHRH 작용 물질(예컨대 고세렐린, 류프로렐린 또는 부세렐린)
과 조합된, 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 안드로겐 합성 억제제와 조합된 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 적절한 안드로겐 합성 억제제는 예컨대 아비라테론이다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 엔도텔린 수용체 길항 물질과 조합된 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 적절한 엔도텔린 수용체 길항 물질은 예컨대 지보텐탄(ZD4054) 또는 아트라센탄이다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, LHRH 작용 물질과 조합된 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 적절한 LHRH 작용 물질은 예컨대 고세렐린, 류프로렐린 또는 부세렐린이다.
본 명세서에서 용어 "조합"이 사용될 경우, 이는 동시, 개별 또는 순차 투여를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 일측면에서, "조합"은 동시 투여를 지칭한다. 본 발명의 다른 측면에서, "조합"은 개별 투여를 지칭한다. 본 발명의 추가의 측면에서, "조합"은 순차 투여를 지칭한다. 투여가 순차 또는 개별일 경우, 제2 성분의 투여 지연은 예컨대 조합의 유리한 효과를 잃지 않는 것이어야 한다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면,
- 안드로겐 합성 억제제(예컨대 아비라테론);
- 엔도텔린 수용체 길항 물질[예컨대 지보텐탄(ZD4054) 또는 아트라센탄];
- LHRH 작용 물질(예컨대 고세렐린, 류프로렐린 또는 부세렐린)
과 조합된, 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면,
- 안드로겐 합성 억제제(예컨대 아비라테론);
- 엔도텔린 수용체 길항 물질[예컨대 지보텐탄(ZD4054) 또는 아트라센탄]; 또는
- LHRH 작용 물질(예컨대 고세렐린, 류프로렐린 또는 부세렐린)
과 조합된, 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 전립샘암, 특히 HRPC의 치료에 사용하기 위한 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 특징에 따르면,
- 안드로겐 합성 억제제(예컨대 아비라테론);
- 엔도텔린 수용체 길항 물질[예컨대 지보텐탄(ZD4054) 또는 아트라센탄]; 또는
- LHRH 작용 물질(예컨대 고세렐린, 류프로렐린 또는 부세렐린)
과 조합된, 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의, 인간과 같은 항온 동물에서 전립샘암, 특히 HRPC의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 인간과 같은 항온 동물에서 전립샘암, 특히 HRPC의 치료에 사용하기 위한,
- 안드로겐 합성 억제제(예컨대 아비라테론);
- 엔도텔린 수용체 길항 물질[예컨대 지보텐탄(ZD4054) 또는 아트라센탄]; 또는
- LHRH 작용 물질(예컨대 고세렐린, 류프로렐린 또는 부세렐린)
과 조합된, 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가의 특징에서, 전립샘암, 특히 HRPC의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 항온 동물에게
- 안드로겐 합성 억제제(예컨대 아비라테론);
- 엔도텔린 수용체 길항 물질[예컨대 지보텐탄(ZD4054) 또는 아트라센탄]; 또는
- LHRH 작용 물질(예컨대 고세렐린, 류프로렐린 또는 부세렐린)
과 조합된, 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 전립샘암, 특히 HRPC의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면,
- 안드로겐 합성 억제제(예컨대 아비라테론);
- 엔도텔린 수용체 길항 물질[예컨대 지보텐탄(ZD4054) 또는 아트라센탄]; 또는
- LHRH 작용 물질(예컨대 고세렐린, 류프로렐린 또는 부세렐린)
과 조합된, 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면,
a) 제1 단위 제형 내의 본 명세서에서 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
b) 제2 단위 제형 내의 안드로겐 합성 억제제(예컨대 아비라테론), 엔도텔린 수용체 길항 물질[예컨대 지보텐탄(ZD4054) 또는 아트라센탄] 또는 LHRH 작용 물질(예컨대 고세렐린, 류프로렐린 또는 부세렐린); 및
c) 상기 제1 및 제2 제형을 담기 위한 용기 수단
을 포함하는 키트가 제공된다.
실시예
본 발명을 이제 하기 실시예에서 예시하는데, 일반적으로
(i) 온도는 ℃로 제공하였고; 달리 기재하지 않는 한, 조작은 실온 또는 주위 온도, 즉 18 내지 25℃ 범위의 온도에서 실시하였으며;
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨 상에서 건조하였고; 용매의 증발은 감압(600 내지 4000 Pa; 4.5 내지 30 mmHg) 하에서 60℃ 이하의 조 온도로 회전 증발기를 이용하여 실시하였으며;
(iii) 크로마토그래피는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 의미하며; 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 플레이트 상에서 실시하였고;
(iv) 일반적으로, 반응의 과정 후에는 TLC 및/또는 분석용 LC MS를 실시하였고, 제공된 경우 반응 시간은 단지 예시를 위한 것이며;
(v) 최종 생성물은 만족할 만한 양자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 가졌으며;
(vi) 수율은 단지 예시로서 제공한 것으로서, 반드시 성실한 공정 개발에 의해 얻을 수 있는 것은 아니며; 추가의 물질이 필요할 경우 제조를 반복하였고;
(vii) 제공된 경우, NMR 데이터는 내부 표준 물질로서 테트라메틸실란(TMS)에 대해 ppm으로 제공된 주요 진단 양성자에 대한 델타 값의 형태이며, 이는 달리 지시하지 않는 한 용매로서 중수소화 디메틸 설폭시드(DMSO-d6)를 사용하여 400 MHz에서 측정하였으며; 하기 약어를 사용하였고: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; bs, 넓은 단일선;
(viii) 화학적 기호는 이의 일반적인 의미를 가지며; SI 단위 및 기호가 사용되었고;
(ix) 질량 스펙트럼(MS) 및 LC-MS 데이터는, HPLC 부품이 일반적으로 Agilent 1100, Waters Alliance HT(2790 & 2795) 장비 또는 HP1100 펌프 및 CTC 자동 샘플러를 구비한 Diode Array로 구성된 LC-MS 시스템 상에서 생성시켰고, 산성 용리액[예컨대 50:50 물:아세토니트릴(v/v) 혼합물 중 0-95% 물/아세토니트릴과 5%의 1% 포름산의 구배를 이용함] 또는 염기성 용리액(아세토니트릴 혼합물 중 0-95% 물/아세토니트릴과 5%의 0.1% 880 암모니아의 구배를 이용함)으로 용리하면서 Phenomenex Gemini C18 5 ㎛, 50×2 ㎜ 컬럼(또는 유사물) 상에서 실시하였고; MS 부품은 일반적으로 적절한 질량 범위에 걸쳐 스캔하는 Waters ZQ 질량 분광계로 이루어졌다. 전기 분무(ESI) 양성 및 음성 기저 피크 강도에 대한 크로마토그램, 및 220 내지 300 ㎚으로부터의 UV 완전 흡광 크로마토그램을 생성시켰고, m/z에 대한 값을 제공하였으며; 일반적으로, 모질량(parent mass)을 나타내는 이온만을 보고하였고, 달리 기재하지 않는 한, 인용한 값은 양이온 모드에 대해서는 (M+H)+이고 음이온 모드에 대해서는 (M-H)-이다. 실시예 5.5 내지 5.9에서, LC-MS의 HPLC 성분은 UV(230 ㎚ 및 254 ㎚) 및 양성 및 음성 다중 모드 이온화[ES(전기 분무 이온화) 및 APCI(대기압 화학 이온화)]를 이용하여 아세트산암모늄으로 완충시킨 적절한 수성 메탄올 및 아세토니트릴 구배로 용리하면서 Kromasil C18 컬럼(150 ㎜×4.6 ㎜, 5 ㎛) 또는 Zorbax SB-aqua 컬럼(150 ㎜×4.6 ㎜, 3.5 ㎛) 상에서 실시하였고;
(x) 달리 기재하지 않는 한, 비대칭 치환 탄소 및/또는 황 원자를 함유하는 화합물은 분할시키지 않았고;
(xi) 임의의 마이크로파 반응은 Biotage Optimizer EXP 또는 CEM Explorer 마이크로파에서 실시하였으며;
(xii) 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 하기 조건을 이용하여 Gilson 기구 상에서 실시하였고:
컬럼: C18 역상 실리카, 예컨대 Waters 'Xbridge', 5 ㎛ 실리카, 19×100 ㎜, 또는 30×100 ㎜, 용리액으로서 극성이 감소하는 용매 혼합물(용매 A 대 용매 B의 비가 감소함) 사용
용매 A: 1% 수산화암모늄 포함 물
용매 B: 아세토니트릴
유속: 28 ㎖/분 또는 61 ㎖/분
구배: 각각의 화합물에 맞도록 조정 - 일반적으로 7 내지 10 분 길이
파장: 254 ㎚
(xiii) 강한 양이온 교환(SCX) 크로마토그래피는 염기성 용리액(예컨대 에탄올 중 2M 암모니아)을 사용하여 예비 패킹 카트리지(예컨대 International Sorbent Technology에 의해 공급된 ISOLUTE SCX-2 프로필 설포산을 기초로 하는 카트리지 상에서 수행하였고;
(xiv) X선 분말 회절 스펙트럼은 Bruker 단일 규소 결정(SSC) 웨이퍼 마운트 에 결정 물질의 샘플을 탑재하고 현미경 슬라이드를 이용하여 샘플을 박층으로 펴서 측정하였다. 샘플을 (계수 통계를 개선시키기 위해) 분당 30 회 회전으로 스피닝하고, 이에 파장 1.5406 Å으로 40 kV 및 40 mA에서 작동하는 구리 롱파인(long-fine) 포커스 튜브에 의해 생성된 X선을 조사하였다. 시준한 X선 공급원을 V20에서 자동 가변성 발산 슬릿 세트(automatic variable divergence slit set)에 통과시키고, 5.89 ㎜ 안티스캐터(antiscatter) 슬릿 및 9.55 ㎜ 검출기 슬릿을 통해 안내된 방사선을 반사시켰다. 샘플을 θ-θ 모드에서 2° 범위로 40° 2θ까지 0.00570° 2θ 증가(계속적 스캔 모드)당 0.03 초 동안 노출시켰다. 실시 시간은 3 분 36 초였다. 기구에는 위치 감작 검출기(Lynxeye)가 구비되어 있었다. Diffract+ 소프트웨어로 작동하는 Dell Optiplex 686 NT 4.0 Workstation에 의해 제어하고 데이터를 포착하였다. 실시예 5.5 내지 5.9에 대해서는, 결정 물질의 샘플을 Panalytical 스테인리스강 홀더에 탑재하여 X선 분말 회절 스펙트럼을 측정하였다. 샘플을 (계수 통계를 개선시키기 위해) 분당 120 회 회전으로 스피닝시키고, 이에 파장 1.5406 Å으로 40 kV 및 30 mA에서 작동하는 구리 롱파인 포커스 튜브에 의해 생성된 X선을 조사하였다. 공급원으로부터의 X선을 0.02 라드(rad) 솔러(soller) 슬릿에 고정된 1° 발산 슬릿 및 2° 앤티스캐터 슬릿을 통과시켰다. X선이 Ni Kβ 필터, 0.04 라드 솔러 슬릿 및 0.8 ㎜ 2차 안티스캐터 슬릿을 통과한 후, PIXcel 검출기가 회절된 X선을 검출하였다. 샘플을 0.01 ° 2θ의 스텝 크기 및 초당 0.1° 2θ의 스캔 속도로 θ-θ 모드로 5° 범위로 40 °2θ까지 스캔하였다. 총 스캔 시간은 6 분 20 초였다. X'Pert 데이터 수집기에 의해 제어하고 데이터를 포획하고, High Score 소프트웨어를 이용하여 분석하였다.
피크의 % 상대 강도를 하기 표 1에 분류하였다.
| % 상대 강도* | 정의 |
| 25-100 | vs(매우 강함) |
| 10-25 | s(강함) |
| 3-10 | m(중간) |
| 1-3 | w(약함) |
| * 상대 강도는 고정 슬릿으로 측정된 회절 분석도로부터 유도됨 | |
분석 기구: Bruker D4 또는 Panalytical.
(xv) 시차 주사 열량법(DSC)은 TA 기구 Q1000 DSC를 이용하여 수행하였다. 일반적으로 뚜껑 있는 표준 알루미늄 팬에 담긴 5 ㎎ 미만의 재료를 분당 10℃의 일정한 가열 속도로 25 내지 325℃의 온도 범위에 걸쳐 가열하였다. 질소를 사용하는 퍼지 가스를 사용하였고, 유속은 분당 100이었다. 실시예 5.5 내지 5.9에 대해서는, DSC는 TA 기구 Q2000을 사용하여 수행하였고, 퍼지 가스 질소 유속은 분당 50 ㎖였다.
(xvi) 필요할 경우 하기 약어를 본 명세서에서 사용하였다:
DCM 디클로로메탄
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸 아세트아미드
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMP Dess-Martin 페리오디난(1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤지오독솔-3(1H)-온)
DMSO 디메틸설폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
MeOH 메탄올
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
RT 실온
SCX 강한 양이온 교환
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
실시예 1
6-[4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
(폴리스티릴메틸)트리메틸암모늄 시아노붕수소화물(4.1 mmol/g, 125 ㎎, 0.510 mmol)을 DCM(2.2 ㎖) 중 10% 아세트산 중 6-(피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(100 ㎎, 0.365 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데히드(63 ㎎, 0.510 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 수지를 여과에 의해 제거하고, 용매를 증발시켰다. 용리액으로서 물(1% 암모니아 함유) 및 MeCN의 극성이 점점 감소하는 혼합물을 사용하여 미정제 생성물을 분취용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 소정 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 6-[4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(85 ㎎, 61%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.44 (4H, m), 2.88 (2H, t), 3.13 (2H, t), 3.52 (6H, m), 7.16 (2H, m), 7.36 (2H, m); m/z = 383 [M+H]+.
출발 물질로서 사용한 6-피페라진-1-일-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진은 하기와 같이 제조하였다:
tert-부틸 4-[3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페라진-1-카르복실레이트의 제조
tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(8.29 g, 44.5 mmol) 및 에탄올(90 ㎖)의 혼합물을 에탄올(90 ㎖) 중 DIPEA(9.16 ㎖, 52.6 mmol) 및 6-클로로-3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[3,4-f]피리다진{문헌[Monatsh. Chem. (1972) 103(6), 1591-603]에 기재된 바와 같이 하여 얻음](9.0 g, 40.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 11 시간 동안 70℃에서 가열한 후, 주위 온도로 냉각시켜 침전을 얻었다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 냉각된 에탄올로 세정한 후, 물로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 tert-부틸 4-[3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페라진-1-카르복실레이트(13.64 g, 90.6%)를 백색 고체로서 얻고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) d 1.43 (s, 9H), 3.48 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 8.28 (d, 1H); m/z = 373 (M+H)+.
tert-부틸 4-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페라진-1-카르복실레이트의 제조
10% 탄소상 팔라듐(0.563 g, 0.53 mmol) 및 tert-부틸 4-(3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페라진-1-카르복실레이트(1.97 g, 5.29 mmol)를 주위 온도 및 압력에서 3 일 동안 수소 분위기 하에서 MeOH(30 ㎖) 중에서 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을MeOH(50 ㎖)에 재용해시키고, 5% 탄소상 팔라듐(0.4 g, 0.09 mmol)을 첨가하고, 완전한 전환이 얻어질 때까지 혼합물을 50℃ 및 5 바 압력에서 수소 분위기 하에서 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, MeOH로 세정한 후, DCM/MeOH로 세정하고, 용매를 증발시켜 tert-부틸 4-(3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페라진-1-카르복실레이트(1.880 g, 9%)를 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (9H, s), 2.84 (2H, t), 3.08 (2H, t), 3.35 (4H, m), 3.46 (4H, m); m/z = 375 [M+H]+.
6-피페라진-1-일-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
TFA(5 ㎖)를 DCM(5 ㎖) 중 tert-부틸 4-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페라진-1-카르복실레이트(1.88 g, 5.02 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 30 분 동안 주위 온도에서 교반한 후, SCX 컬럼에 첨가하였다. 메탄올 중 2M 암모니아를 사용하여 소정 생성물을 컬럼으로부터 용리하고, 용매를 증발 건조시켜 6-(피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(1.360 g, 99%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (1H, br s), 2.75 (4H, m), 2.88 (2H, m), 3.13 (2H, m), 3.43 (4H, m); m/z = 275 [M+H]+.
실시예 2
6-[4-(1H-인돌-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
수산화칼륨(156 ㎎, 2.79 mmol)을 MeOH(3 ㎖) 중 1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-온(200 ㎎, 0.70 mmol) 및 1H-인돌(90 ㎎, 0.77 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20 시간 동안 65℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨 후, 포화 수성 염화암모늄(0.5 ㎖)으로 퀀칭하고, 물(50 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수(25 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 6-[4-(1H-인돌-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(107 ㎎, 40 %)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (2H, m), 3.00 (2H, t), 3.18 (2H, t), 3.77 (2H, m), 4.25 (2H, m), 6.23 (1H, m), 7.06 (1H, m), 7.13 (1H, m), 7.40 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.87 (1H, d), 11.21 (1H, s); m/z = 387 [M+H]+.
출발 물질로서 사용한 1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-온은 하기와 같이 제조하였다:
1-[3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-올의 제조
4-히드록시피페리딘(10.91 g, 107.84 mmol)을 DMF(200 ㎖) 중 6-클로로-3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(20 g, 89.87 mmol) 및 DIPEA(23.48 ㎖, 134.80 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 125℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM에 재용해시키고, 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 베이지색 고체를 얻고, 이를 에테르와 함께 교반한 후, 여과하여 1-[3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-올(22.64 g, 88%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (2H, m), 1.85 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3.78 (1H, m), 3.96 (2H, m), 4.78 (1H, d), 7.61 (1H, d), 8.22 (1H, d); m/z = 288 [M+H]+.
1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-올의 제조
MeOH(50 ㎖) 중 1-[3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-올(5 g, 17.41 mmol) 및 5% 탄소상 팔라듐(50% 습윤, 0.963 g, 0.23 mmol)을 16 시간 동안 5 바 및 50℃에서 수소 분위기 하에서 교반하였다. 반응은 불완전하였고, 추가의 5% 탄소상 팔라듐(50% 습윤, 0.963 g, 0.23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 16 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, MeOH/DCM 혼합물로 세정하였다. 용매를 증발시켜 1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-올(4.93 g, 98%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (2H, m), 1.79 (2H, m), 2.89 (2H, t), 3.13 (2H, t), 3.21 (2H, m), 3.75 (1H, m), 3.84 (2H, m), 4.77 (1H, s); m/z = 290 [M+H]+.
1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-온의 제조
1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오오드옥솔-3(1H)-온(3.52 g, 8.30 mmol)을 DCM(30 ㎖) 중 1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-올(2.0 g, 6.91 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 90 분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(300 ㎖)으로 희석하고, 2M NaOH(2×200 ㎖)로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-온(0.640 g, 32%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.46 (4H, m), 2.95 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.80 (4H, m); m/z = 288 [M+H]+.
실시예 3
6-[4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
10% 탄소상 팔라듐(23.96 ㎎, 0.02 mmol)을 에탄올(20 ㎖) 중 6-[4-(1H-인돌-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(실시예 2에 기재된 바와 같이 하여 얻음)(87 ㎎, 0.23 mmol) 및 포름산암모늄(71.0 ㎎, 1.13 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시킨 후, 에틸 아세테이트(25 ㎖)에 재용해시킨 후, 용액을 물(20 ㎖) 및 포화 염수(10 ㎖)로 순차 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 6-[4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(60.0 ㎎, 69%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.69 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.95 (2H, t), 3.06 - 3.18 (5H, m), 4.29 (2H, m), 6.98 (1H, m), 7.07 (1H, m), 7.11 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.60 (1H, d), 10.83 (1H, s); m/z = 389 [M+H]+.
실시예 4.1
6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
DIPEA(0.159 ㎖, 0.92 mmol)를 DMF(2 ㎖) 중 6-[4-[4-[3-(피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(150 ㎎, 0.31 mmol), 아세트산(0.021 ㎖, 0.37 mmol) 및 HATU(139 ㎎, 0.37 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 16 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 용리액으로서 물(1% 암모니아 함유) 및 MeCN의 극성이 점점 감소하는 혼합물을 사용하여 분취용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 소정 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(75 ㎎, 46.1%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.69 (2H, m), 1.92 - 1.99 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.41 - 2.47 (4H, m), 2.54 (2H, t), 2.71 - 2.80 (3H, m), 3.00 (2H, m), 3.21 (2H, t), 3.46 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.01 (2H, t), 4.31 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.11 (2H, d); m/z = 534 [M+H]+.
출발 6-[4-[4-[3-(피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진은 하기와 같이 제조하였다:
벤질 4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조
THF(300 ㎖) 중 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(88.57 g, 379.70 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 1 시간의 기간에 걸쳐 -78℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1M)(418 ㎖, 417.67 mmol)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 90 분 동안 -78℃에서 교반한 후, THF(600 ㎖) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸설포닐)메탄설폰아미드(142 g, 398.68 mmol)의 용액을 1 시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 -78℃에서 교반한 후, 실온으로 승온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M NaOH(450 ㎖)로 퀀칭하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 2M NaOH(360 ㎖)로 세정하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 디에틸 에테르(1500 ㎖)애 재용해시키고, 용액을 물(500 ㎖)로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 벤질 4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(124 g, 81%)를 오일로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.06 (2H, m), 5.10 (2H, s), 6.02 (1H, m), 7.34 (5H, m).
벤질 4-(4-히드록시페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조
탄산나트륨(96 g, 909.79 mmol)을 디옥산(1000 ㎖) 및 물(250 ㎖)의 혼합물 중 벤질 4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(123.1 g, 303.26 mmol) 및 4-히드록시페닐보론산(46.0 g, 333.59 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10 분 동안 질소로 버블링시킨 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)(5.49 g, 7.58 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 80℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 DCM(2 ℓ)으로 희석시키고, 물(2 ℓ)로 세정하였다. 수성 세정물을 DCM(1 ℓ)으로 재추출하고, 합한 유기 물질을 포화 염수(500 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배 이소헥산 중 10-30% EtOAc)에 의해 정제하였다. 소정 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시킨 후, 이소헥산으로 분쇄하고, 여과 및 건조시켜 벤질 4-(4-히드록시페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(62.3 g, 66.4%)를 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.44 (2H, m), 3.61 (2H, m), 4.05 (2H, m), 5.12 (2H, s), 5.99 (1H, m), 6.73 (2H, d), 7.26 (2H, d), 7.32 - 7.40 (5H, m), 9.45 (1H, s); m/z = 310 [M+H]+.
tert-부틸 4-[3-[4-(피페리딘-4-일)페녹시]프로필]피페라진-1-카르복실레이트의 제조
DIAD(5.20 ㎖, 26.39 mmol)를 질소 분위기 하에서 THF(100 ㎖) 중 벤질 4-(4-히드록시페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(6.80 g, 21.99 mmol), tert-부틸 4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-카르복실레이트(5.91 g, 24.19 mmol) 및 트리페닐포스핀(6.92 g, 26.39 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 3 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨 후, 잔류물을 에테르(50 ㎖)에 용해시키고, 주위 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 생성된 침전을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 물(50 ㎖) 및 포화 염수(50 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 DCM(50 ㎖)에 용해시키고, 용액을 2M NaOH(50 ㎖)로 세정한 후, 포화 염수(50 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 후, 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배 이소 헥산 중 30-70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 분획을 증발시켜 검을 얻고, 이를 MeOH(150 ㎖)에 용해시키고, 16 시간 동안 5 바 및 25℃에서 수소 분위기 하에서 5% 탄소상 팔라듐(50% 습윤, 1.907 g, 0.45 mmol)과 함께 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, MeOH로 세정하고, 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배 DCM 중 메탄올 중 0-10% 2M 암모니아)에 의해 정제하였다. 소정 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 tert-부틸 4-[3-[4-(피페리딘-4-일)페녹시]프로필]피페라진-1-카르복실레이트(4.95 g, 56%)를 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.60 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.40 (4H, m), 2.50 - 2.59 (3H, m), 2.73 (2H, m), 3.18 (2H, m), 3.43 (4H, m), 4.00 (2H, t), 6.84 (2H, d), 7.12 (2H, d); m/z = 404 [M+H]+.
tert-부틸 4-[3-[4-[1-(3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일]페녹시]프로필]피페라진-1-카르복실레이트의 제조
DIPEA(2.417 ㎖, 13.88 mmol)를 DMF(30 ㎖) 중 6-클로로-3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진[문헌(Monatsh. Chem. 1972, 103, 1591)에 기재된 바와 같이 하여 얻음](2.059 g, 9.25 mmol) 및 tert-부틸 4-[3-[4-(피페리딘-4-일)페녹시]프로필]피페라진-1-카르복실레이트(3.92 g, 9.71 mmol)에 첨가하였다 생성된 용액을 2 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 생성된 고체를 물로 분쇄한 후, 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세정하고, 건조시켜 tert-부틸 4-[3-[4-[1-(3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일]페녹시]프로필]피페라진-1-카르복실레이트(4.67 g, 86%)를 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.54 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.08 - 2.82 (7H, m), 3.11 (2H, m), 3.50 - 3.66 (4H, m), 4.04 (2H, t), 4.37 (2H, m), 6.84 (2H, d), 7.12 (3H, m), 7.93 (1H, d); m/z = 590 [M+H]+.
tert-부틸 4-[3-[4-(1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일]페녹시]프로필]피페라진-1-카르복실레이트의 제조
10% 탄소상 팔라듐(0.859 g, 0.81 mmol)을 에탄올(100 ㎖) 중 tert-부틸 4-[3-[4-[1-(3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일]페녹시]프로필]피페라진-1-카르복실레이트(2.38 g, 4.04 mmol) 및 포름산암모늄(2.55 g, 40.36 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 78℃에서 교반하고, 반응이 완료될 때까지 포름산암모늄의 추가 부분을 5 시간마다 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 증발 건조시키고, 잔류물을 DCM(100 ㎖)에 재용해시키고, 용액을 물(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세정하였다. 용매를 증발시켜 tert-부틸 4-[3-[4-(1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일]페녹시]프로필]피페라진-1-카르복실레이트(2.090 g, 88%)를 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.68 (2H, m), 1.92 - 2.00 (4H, m), 2.41 (4H, m), 2.53 (2H, m), 2.71 - 2.80 (3H, m), 3.00 (2H, m), 3.21 (2H, t), 3.44 (4H, m), 4.01 (2H, t), 4.30 (2H, m), 6.85 (2H, d), 7.11 (2H, d); m/z = 592 [M+H]+.
6-[4-[4-[3-(피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
TFA(10 ㎖)를 DCM(10 ㎖) 중 tert-부틸 4-[3-[4-(1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일]페녹시]프로필]피페라진-1-카르복실레이트(2.09 g, 3.53 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, SCX 컬럼에 첨가하였다. 메탄올 중 2M 암모니아를 사용하여 소정 생성물을 컬럼으로부터 용리하고, 용매를 증발 건조시켜 6-[4-[4-[3-(피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(1.700 g, 98%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.69 (2H, m), 1.92 - 1.99 (4H, m), 2.41 - 2.52 (6H, m), 2.71 - 2.80 (3H, m), 2.90 (4H, m), 3.00 (2H, m), 3.21 (2H, t), 4.00 (2H, t), 4.31 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.11 (2H, d); m/z = 492 [M+H]+.
실시예 4.2
6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 대규모 제조
10% 탄소상 팔라듐(0.276 g, 0.26 mmol)을 20℃에서 에탄올(300 ㎖) 중 6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(13.80 g, 25.96 mmol) 및 포름산암모늄(16.37 g, 259.61 mmol)에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 32 시간 동안 76℃에서 교반하고, 추가의 포름산암모늄 및 촉매를 정기적으로 첨가하여 반응을 완료시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 규조토를 통해 과하고, 여액을 진공 하에서 농축시켜 무색 검을 얻었고, 이를 DCM(1 ℓ)에 용해시키고, 용액을 물(1 ℓ)로 세정하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배 DCM 중 0-8% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시키고, 생성된 오일을 에테르로 분쇄하여 6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(9.90 g, 71.4%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.69 (2H, m), 1.92 - 1.99 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.41 - 2.47 (4H, m), 2.54 (2H, t), 2.71 - 2.80 (3H, m), 3.00 (2H, m), 3.21 (2H, t), 3.46 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.01 (2H, t), 4.31 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.11 (2H, d); m/z = 534 [M+H]+.
출발 물질로서 사용한 6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진은 하기와 같이 제조하였다:
벤질 4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조
DIAD(12.98 ㎖, 65.94 mmol)를 질소 분위기 하에서 0℃에서 THF(272 ㎖) 중 벤질 4-(4-히드록시페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(실시예 4.1, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 하여 얻음)(13.6 g, 43.96 mmol), 3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로판올(PCT 국제 특허 WO2003064413, 실시예 1, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 하여 얻음)(9.01 g, 48.36 mmol) 및 트리페닐포스핀(17.30 g, 65.94 mmol)의 용액에 1 시간에 걸쳐 적가하였다(초기 첨가 후 약간 지연되면서 5℃로 발열). 생성된 암색 용액을 2 시간 동안 0℃에서 교반한 후, 실온으로 승온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 EtOAc 중 0-15% MeOH로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤질 4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(17.39 g, 36.4 mmol, 83%)를 연오렌지색 오일로서 얻었고, 이는 방치하자 고화되었다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.88 (2H, m), 1.98 (3H, s), 2.33 (2H, t), 2.38 (2H, t), 2.42-2.50 (4H, m), 3.38-3.46 (4H, m), 3.63 (2H, s), 4.02 (2H, t), 4.07 (4H, q), 5.15 (2H, s), 6.06 (1H, s), 6.93 (2H, d) 및 7.29-7.42 (7H, m); m/z = 478 [M+H]+.
4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘의 제조
이소프로판올(170 ㎖) 중 벤질 4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(17 g, 35.59 mmol) 및 5% 탄소상 팔라듐(3.37 g, 31.68 mmol)을 2 시간 동안 5 바 및 40℃에서 수소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 이소프로판올로 세정하였다. 합한 유기 물질을 증발 건조시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 DCM 중 0-10% MeOH, 그 다음 DCM 중 메탄올 중 10% 7M 암모니아로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘(9.4 g, 27.2 mmol, 76 %)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 - 1.51 (2H, m), 1.63 - 1.67 (2H, m), 1.83 - 1.90 (2H, m), 1.99 (3H, s), 2.31 (2H, t), 2.38 (2H, t), 2.42 - 2.60 (5H, m), 3.01 (2H, d), 3.17 (1H, s), 3.42 (4H, q), 3.98 (2H, t), 6.83 - 6.86 (2H, m), 7.10 - 7.13 (2H, m); m/z = 346 [M+H]+.
6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
DIPEA(5.21 ㎖, 29.93 mmol)를 DMF(200 ㎖) 중 6-클로로-3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진[문헌(Monatsh. Chem. 1972, 103, 1591)에 기재된 바와 같이 하여 얻음](6.06 g, 27.21 mmol) 및 4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘(9.40 g, 27.21 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 증발 건조시켰다. 그 다음, 물(600 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(2×600 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배 DCM 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(13.80 g, 95%)을 오렌지색 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.73 (2H, m), 1.80-1.93 (4H, m), 1.98 (3H, s), 2.32 (2H, t), 2.37 (2H, t), 2.41-2.48 (3H, m), 2.75-2.86 (1H, m), 3.12 (2H, t), 3.37-3.47 (4H, m), 4.00 (2H, t), 4.40 (2H, d), 6.86 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.66 (1H, d) 및 8.24 (1H, d). m/z = 532 [M+H]+.
실시예 4.3
6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형의 제조
6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진에 대한 X선 분말 회절 스펙트럼은 물질이 결정(A형)임을 증명하였다. 이 재료는 융점이 146.4℃(개시)였다.
물질을 메탄올 또는 아세토니트릴 중에 슬러리화하여 6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형을 제조하였다. 이는 약 20 ㎎의 원료를 자기 플리(magnetic flea)가 달린 바이알에 측정하고 약 2 ㎖의 용매를 첨가하여 수행하였다. 그 다음, 바이알을 뚜겅으로 단단히 밀봉하고, 자기 교반기 플레이트 상에 교반되도록 두었다. 3 일 후, 샘플을 플레이트로부터 제거하고, 뚜껑을 연 후, 슬러리를 주위 조건 하에서 건조시킨 후, XRPD 및 DSC에 의해 분석하였다.
6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형은 CuKa 방사선을 사용하여 측정된 2θ 값 4.9° 및 18.4° 중 1 이상을 제공하고, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다. 10개의 가장 두드러진 피크를 하기 표 A에 나타낸다:
표 A
6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형에 대한 10개의 가장 두드러진 X선 분말 회절 피크
6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형의 시차 주사 열량법(DSC) 분석은 86.7℃에서의 개시 및 94.7℃에서의 피크를 갖는 초기 이벤트 후, 146.4℃의 개시 및 148.2℃에서의 피크를 갖는 후속 용융물을 나타냈다(도 5). 이들 이벤트 중 첫 번째 것은 비결합 용매의 손실로 인한 것이다. 따라서, DSC 분석은 6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형이 약 146.4℃에서의 용융의 개시 및 약 148.2℃에서의 피크를 갖는 고융점 고체임을 증명하였다.
실시예 4.4
6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형 에틸아세테이트 용매화물의 제조
에틸아세테이트 중에 6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형을 슬러리화하여 6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형 에틸아세테이트 용매화물을 제조하였다. 약 20 ㎎의 원료를 자기 플리가 달린 바이알에 넣고, 약 2 ㎖의 에틸아세테이트를 첨가한 후, 바이알을 뚜겅으로 단단히 밀봉하고, 자기 교반기 플레이트 상에 교반되도록 두었다. 3 일 후, 샘플을 플레이트로부터 제거하고, 뚜껑을 연 후, 슬러리를 주위 조건 하에서 건조시킨 후, XRPD 및 DSC에 의해 분석하였다. 이 형태{(6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형 에틸아세테이트 용매화물)}는 XPRD에 의해 결정으로 측정되었고, 이전에 보여진 형태와는 상이한 것으로 보였다.
6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형 에틸아세테이트 용매화물은 CuKa 방사선을 사용하여 측정된 2θ 값 4.1° 및 20.5° 중 1 이상을 제공하고, 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다. 10개의 가장 두드러진 피크를 하기 표 B에 나타낸다:
표 B
6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형 에틸아세테이트 용매화물에 대한 10개의 가장 두드러진 X선 분말 회절 피크
6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형 에틸아세테이트 용매화물의 DSC 분석은 96.5℃에서의 개시 및 100.3℃에서의 피크를 갖는 초기 흡열 이벤트를 나타냈다(도 6). 그 다음, 102.7℃에서의 개시 및 104.0℃에서의 피크를 갖는 발열 이벤트 후, 146.0℃의 개시 및 148.2℃의 피크를 갖는 후속 용융물이 있었다. 따라서, DSC 분석은 6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형 에틸아세테이트 용매화물이 약 96.5℃에서의 탈용매화의 개시 및 약 100.3℃에서의 피크를 갖는 고융점 고체이고, 약 146.0℃에서의 개시 및 약 148.2℃에서의 피크를 갖는 용융물임을 증명하였다.
실시예 5.1
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
DCM(0.5 ㎖) 중 염화아세틸(0.027 ㎖, 0.38 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 0℃로 냉각시킨 DCM(1 ㎖) 중 6-[4-[4-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(150 ㎎, 0.31 mmol) 및 트리에틸아민(0.088 ㎖, 0.63 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 5 분 동안 0℃에서 교반한 후, 실온으로 승온시키고, 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2 ㎖)로 희석하고, 상 분리 카트리지에 통과시킨 후, 유기 층을 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 용리액으로서 물(1% 암모니아 함유) 및 MeCN의 극성이 점점 감소하는 혼합물을 사용하여 분취용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 소정 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(80 ㎎, 49%)을 검으로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.69 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.56 (4H, m), 2.71 - 2.84 (5H, m), 3.00 (2H, m), 3.22 (2H, t), 3.48 (2H, m), 3.63 (2H, m), 4.10 (2H, t), 4.31 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.12 (2H, d); m/z = 520 [M+H]+.
출발 물질로서 사용한 6-[4-[4-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진은 하기와 같이 제조하였다:
tert-부틸 4-[2-[4-(1-(벤질옥시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페녹시]에틸]피페라진-1-카르복실레이트의 제조
DIAD(12.60 ㎖, 64.00 mmol)를 질소 분위기 하에서 THF(150 ㎖) 중 벤질 4-(4-히드록시페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(실시예 4.1, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 하여 얻음)(16.5 g, 53.34 mmol), tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트(CAS 77279-24-4)(14.74 g, 64.00 mmol) 및 트리페닐포스핀(16.79 g, 64.00 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 16 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨 후, 잔류물을 실온에서 10 분 동안 에테르(200 ㎖) 중에 교반하였다. 생성된 침전을 여과에 의해 제거하고 버렸다. 에테르 여액을 물(100 ㎖)로 세정한 후, 포화 염수(100 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배 이소헥산 중 20-60% EtOAc)에 의해 정제하였다. 소정 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 tert-부틸 4-[2-[4-(1-(벤질옥시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페녹시]에틸]피페라진-1-카르복실레이트(34.6 g, 82%)를 검으로서 얻었는데, 이는 34 중량%의 트리페닐포스핀 옥시드로 오염되어 있었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 2.42 - 2.47 (6H, m), 2.71 (2H, m), 3.32 (4H, m), 3.62 (2H, m), 4.03 - 4.10 (4H, m), 5.12 (2H, s), 6.06 (1H, m), 6.92 (2H, d), 7.31 - 7.40 (7H, m); m/z = 522 [M+H]+.
tert-부틸 4-[2-[4-(피페리딘-4-일)페녹시]에틸]피페라진-1-카르복실레이트의 제조
MeOH(250 ㎖) 중 tert-부틸 4-[2-[4-(1-(벤질옥시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페녹시]에틸]피페라진-1-카르복실레이트(중량으로 66% 순수)(34.62 g, 43.80 mmol) 및 5% 탄소상 팔라듐(50% 습윤)(4.47 g, 1.05 mmol)을 4 시간 동안 5 바 및 60℃에서 수소 분위기 하에서 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산 중 60% EtOAc로 용리한 후 DCM 중 15% 2M 암모니아/MeOH로 용리하여 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 tert-부틸 4-[2-[4-(피페리딘-4-일)페녹시]에틸]피페라진-1-카르복실레이트(15.42 g, 90%)를 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.62 (2H, m), 1.81 (2H, m), 2.50 - 2.59 (5H, m), 2.73 (2H, m), 2.80 (2H, t), 3.18 (2H, m), 3.44 (4H, m), 4.09 (2H, t), 6.85 (2H, d), 7.13 (2H, d); m/z = 390 [M+H]+.
tert-부틸 4-[2-[4-[1-(3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일]페녹시]에틸]피페라진-1-카르복실레이트의 제조
DIPEA(2.348 ㎖, 13.48 mmol)를 DMF(30 ㎖) 중 6-클로로-3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진[문헌(Monatsh. Chem. 1972, 103, 1591)에 기재된 바와 같이 하여 얻음](2 g, 8.99 mmol) 및 tert-부틸 4-[2-[4-(피페리딘-4-일)페녹시]에틸]피페라진-1-카르복실레이트(3.68 g, 9.44 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발 건조시켰다. 생성된 고체를 물로 분쇄한 후, 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세정하고 건조시켜 tert-부틸 4-[2-[4-[1-(3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일]페녹시]에틸]피페라진-1-카르복실레이트(5.02 g, 97%)를 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.76 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.54 (4H, m), 2.75 - 2.86 (3H, m), 3.11 (2H, m), 3.46 (4H, m), 4.11 (2H, m), 4.37 (2H, m), 6.87 (2H, d), 7.13 (3H, m), 7.92 (1H, d); m/z = 576 [M+H]+.
tert-부틸 4-[2-[4-[1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일]페녹시]에틸]피페라진-1-카르복실레이트의 제조
10% 탄소상 팔라듐(0.924 g, 0.87 mmol)을 에탄올(100 ㎖) 중 tert-부틸 4-[2-[4-[1-(3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일]페녹시]에틸]피페라진-1-카르복실레이트(2.5 g, 4.34 mmol) 및 포름산암모늄(2.74 g, 43.43 mmol)에 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 포름산암모늄의 추가 부분을 5 시간마다 첨가하면서 생성된 혼합물을 78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 증발 건조시키고, DCM(100 ㎖)에 재용해시키고, 용액을 물(100 ㎖)로 세정한 후, 염수(50 ㎖)로 세정하고, 용매를 증발시켜 tert-부틸 4-[2-[4-[1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일]페녹시]에틸]피페라진-1-카르복실레이트(2.020 g, 81%)를 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.69 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.52 (4H, m), 2.71 - 2.82 (5H, m), 3.00 (2H, m), 3.22 (2H, t), 3.45 (4H, m), 4.09 (2H, m), 4.31 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.12 (2H, d); m/z = 578 [M+H]+.
6-[4-[4-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
TFA(10 ㎖)를 DCM(10 ㎖) 중 tert-부틸 4-[2-[4-[1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)피페리딘-4-일]페녹시]에틸]피페라진-1-카르복실레이트(2.02 g, 3.50 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, SCX 컬럼에 첨가하였다. 2M 암모니아/MeOH를 사용하여 소정 생성물을 컬럼으로부터 용리하고, 용매를 증발시켜 6-[4-[4-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(1.660 g, 99%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.68 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.55 (4H, m), 2.70 - 2.80 (5H, m), 2.91 (4H, m), 3.00 (2H, m), 3.22 (2H, t), 4.09 (2H, t), 4.30 (2H, m), 6.87 (2H, d), 7.11 (2H, d); m/z = 478 [M+H]+.
실시예 5.2
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 대규모 제조
포름산암모늄(99 g, 1568.94 mmol)을 질소 분위기 하에서 EtOH(810 ㎖) 중 6-[4-[4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(81.2 g, 156.89 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(8.35 g, 7.84 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6 시간 동안 70℃에서 교반하고, 포름산암모늄(50 g)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 70℃에서 교반하고, 10% 탄소상 팔라듐(8.35 g, 7.84 mmol) 및 포름산암모늄(50 g)의 추가 부분을 첨가하고, 추가 10 시간 동안 70℃에서 계속 교반하였다. 포름산암모늄(50 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 70℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 반응물에 추가의 10% 탄소상 팔라듐(8.35 g, 7.84 mmol)을 채우고, 16 시간 동안 70℃에서 교반하였다. 추가의 포름산암모늄(50 g)을 첨가하고, 5 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% 탄소상 팔라듐의 추가 부분(8.35 g, 7.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30 시간 동안 70℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 촉매를 여과에 의해 제거한 후, EtOH로 세정하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM(500 ㎖)에 용해시키고, 용액을 물(500 ㎖)로 세정하였다. 수층을 DCM(500 ㎖), EtOAc(500 ㎖×2)로 재추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 검을 얻고, 이를 에테르(300 ㎖)로 슬러리화하고, 재증발시켰다. 메틸 tert-부틸 에테르(250 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 3 일 동안 격렬하게 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(60.8 g, 75%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.62 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.49 (4H, m), 2.65 - 2.78 (5H, m), 2.94 (2H, m), 3.15 (2H, t), 3.42 (2H, m), 3.57 (2H, m), 4.03 (2H, t), 4.24 (2H, m), 6.80 (2H, d), 7.06 (2H, d); m/z = 520 [M+H]+.
출발 물질로서 사용한 6-[4-[4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진은 하기와 같이 제조하였다:
4-(피페리딘-4-일)페놀의 제조
메탄올(380 ㎖) 중 벤질 4-(4-히드록시페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(실시예 4.1, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 하여 얻음)(37.7 g, 121.86 mmol) 및 5% 탄소상 팔라듐(7.6 g, 3.57 mmol)을 2 시간 동안 5 바 및 25℃에서 수소 분위기 하에서 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, MeOH로 세정하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 물질을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 소정 생성물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에서 건조시켜 4-(피페리딘-4-일)페놀(20.36 g, 94%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (2H, m), 1.65 (2H, m), 2.45 (1H, m), 2.58 (2H, m), 3.02 (2H, m), 6.68 (2H, d), 7.00 (2H, d), 9.15 (1H, s); m/z = 178 [M+H]+.
4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페놀의 제조
DIPEA(48.2 ㎖, 276.86 mmol)을 DMF(200 ㎖) 중 6-클로로-3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진[문헌(Monatsh. Chem. 1972, 103, 1591)에 기재된 바와 같이 하여 얻음](24.65 g, 110.74 mmol) 및 4-(피페리딘-4-일)페놀(20.61 g, 116.28 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시키고, DCM(1 ℓ)에 재용해시키고, 물(2×1 ℓ)로 세정하였다. 유기 층을 포화 염수(500 ㎖)로 세정한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 에테르로 분쇄하여 4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페놀(36.6 g, 91%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.75 (1H, m), 3.09 (2H, m), 4.40 (2H, m), 6.69 (2H, d), 7.05 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.24 (1H, d), 9.15 (1H, s); m/z = 364 [M+H]+.
2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에탄올의 제조
DMF(200 ㎖) 중 탄산에틸렌(121 g, 1376.13 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 15 분의 기간에 걸쳐 80℃에서 DMF(200 ㎖) 중 4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페놀(100 g, 275.23 mmol) 및 탄산칼륨(76 g, 550.45 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 20 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 농축시키고, DCM(2 ℓ)으로 희석시키고, 물(1 ℓ) 및 포화 염수(500 ㎖)로 순차 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배 이소헥산 중 70-100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 소정 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시킨 후, EtOAc(150 ㎖)로 분쇄하였다. 생성된 고체를 추가의 EtOAc(50 ㎖) 및 에테르로 세정한 후, 건조시켜 2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에탄올을 얻었다. 여액을 증발시키고, 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배 이소헥산 중 70-100% EtOAc)에 의해 추가로 정제하였다. 소정 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시킨 후, 에테르로 분쇄하고, 건조시킨 후, 이전에 수집한 물질과 합하여 2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에탄올(89 g, 79%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.80 (1H, m), 3.10 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.95 (2H, t), 4.41 (2H, m), 4.85 (1H, t), 6.87 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d); m/z = 408 [M+H]+.
2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸 메탄설포네이트의 제조
DCM(300 ㎖) 중 염화메탄설포닐(20.37 ㎖, 262.16 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 30 분의 기간에 걸쳐 0℃에서 DCM(900 ㎖) 중 2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에탄올(89 g, 218.46 mmol) 및 트리에틸아민(60.9 ㎖, 436.93 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(1 ℓ)으로 희석하고, 물(2 ℓ)로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸 메탄설포네이트(104 g, 98%)를 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.83 (1H, m), 3.11 (2H, m), 3.23 (3H, s), 4.23 (2H, t), 4.41 (2H, m), 4.52 (2H, t), 6.91 (2H, d), 7.21 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d); m/z = 486 [M+H]+.
6-[4-[4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
DIPEA(107 ㎖, 613.00 mmol)를 DMA(500 ㎖) 중 2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸 메탄설포네이트(99 g, 204.33 mmol) 및 N-아세틸피페라진(28.8 g, 224.77 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(1 ℓ)에 용해시키고, 용액을 물(1 ℓ)로 세정하였다. 수층을 에틸 아세테이트(1 ℓ)로 재추출하고, 합한 유기 물질을 염수(1 ℓ)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 수층을 2M NaOH로 pH 12로 염기성화시킨 후, 에틸 아세테이트(1 ℓ)로 추출하고, 염수(1 ℓ)로 세정한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 추가의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배 DMC 중 0-3% MeOH 후 DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 6-[4-[4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(81 g, 77%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.73 (2H, m), 1.87 (2H, d), 1.99 (3H, s), 2.42 (2H, t), 2.71 (2H, t), 2.76-2.86 (1H, t), 3.08 (2H, t), 3.38-3.47 (4H, m), 4.08 (2H, t), 4.41 (2H, d), 6.88 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.62 (1H, d), 8.26 (1H, d); m/z = 518 [M+H]+.
실시예 5.3
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형의 제조
실시예 5.1에 기재된 바와 같이 하여 얻은 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진에 대한 X선 분말 회절 스펙트럼은, 물질이 결정(A형)임을 증명하였다. 이 물질은 융점이 127.0℃(개시)였다.
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형 물질은 또한 메탄올, 에틸아세테이트 또는 아세토니트릴 중 슬러리로부터 제조하였다. 이들 슬러리화는 약 20 ㎎의 원료를 자기 플리가 달린 바이알에 측정하고 약 2 ㎖의 메탄올을 첨가하여 수행하였고, 그 다음 바이알을 뚜겅으로 단단히 밀봉하고, 자기 교반기 플레이트 상에 교반되도록 두었다. 3 일 후, 샘플을 플레이트로부터 제거하고, 뚜껑을 연 후, 슬러리를 주위 조건 하에서 건조시킨 후, XRPD 및 DSC에 의해 분석하였다.
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형은 CuKa 방사선을 사용하여 측정된 2θ 값 4.7° 및 9.5° 중 1 이상을 제공하고, 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다. 10개의 가장 두드러진 피크를 하기 표 C 나타낸다:
표 C
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형에 대한 10개의 가장 두드러진 X선 분말 회절 피크
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형의 DSC 분석은 12.7℃의 개시 및 128.7℃에서의 피크를 갖는 용융물인 단일 열 이벤트를 나타냈다(도 7). 따라서, DSC 분석은 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형이 약 127.0℃에서의 융점의 개시 및 약 128.7℃에서의 피크를 갖는 고융점 고체임을 증명하였다.
실시예 5.4
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형 수화물의 제조
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형 수화물을, 실시예 5.1에 기재된 바와 같이 하여 얻은 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형을 수성 메탄올 또는 순수의 용액 중에 슬러리화하여 제조하였다. 약 20 ㎎의 원료를 자기 플리가 달린 바이알에 측정하고, 약 2 ㎖의 메탄올을 첨가하였다. 그 다음, 바이알을 뚜겅으로 단단히 밀봉하고, 자기 교반기 플레이트 상에 교반되도록 두었다. 3 일 후, 샘플을 플레이트로부터 제거하고, 뚜껑을 연 후, 슬러리를 주위 조건 하에서 건조시킨 후, XRPD 및 DSC에 의해 분석하였다.
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형 수화물은 CuKa 방사선을 사용하여 측정된 2θ 값 17.8° 및 8.9° 중 1 이상을 제공하고, 실질적으로 도 4 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다. 10개의 가장 두드러진 피크를 하기 표 D에 나타낸다:
표 D
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형 수화물에 대한 10개의 가장 두드러진 X선 분말 회절 피크
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형 수화물의 DSC 분석은 56.23℃에서의 개시 및 83.52℃에서의 피크를 갖는 초기 이벤트 후, 126.64℃에서의 개시 및 128.66℃에서의 피크를 갖는 후속 용융물을 증명하였다(도 8). 따라서, DSC 분석은 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형 수화물이 약 83.52℃에서 탈수되는 고융점 고체임을 증명하였다.
실시예 5.5
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형의 제조에 대한 대안적인 경로
2.0 ℓ 오토클레이브 반응기에서 메탄올(375.0 ㎖)을 6-[4-[4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진(25.0 g, 48 mmol)에 첨가하고, 여기에 질소 가스 분위기 하에서 22 내지 25℃에서 10% Pd/C(12.5 g, 50% w/w) 페이스트를 첨가하였다. 10.0 시간 동안 수소압(5.0 바) 및 50℃ 온도에서 반응을 수행하였다. 반응 물질을 실온으로 냉각시키고, 여과에 의해 촉매를 제거하였다. 여과된 케익을 메탄올로 세정하였다. 용매를 증발시키고, 감압 하에서 40℃에서 잔류물을 에틸아세테이트(2×125.0 ㎖)에 의해 3.0 상대 부피(75.0 ㎖)로 공비 희석시켰다. 반응 물질에 tert-부틸메틸에테르(MTBE, 375.0 ㎖)를 적가하여 고상 물질을 생성시키고, 이를 여과에 의해 수집하고, MTBE(50.0 ㎖)로 세정하였다. 50℃에서 질소 가스를 블리딩(bleeding)하면서 물질을 감압 하에서 건조시켜 소정 생성물 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(22.3 g, 88%)을 백색의 자유 유동 고체로서 얻었다. 단리된 물질은 XRPD에 의해 A형으로 확인되었다.
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3): δ 1.62 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.49 (4H, m), 2.65 - 2.78 (5H, m), 2.94 (2H, m), 3.15 (2H, t), 3.42 (2H, m), 3.57 (2H, m), 4.03 (2H, t), 4.24 (2H, m), 6.80 (2H, d), 7.06 (2H, d); m/z = 520 [M+H]+.
출발 물질로서 사용한 6-[4-[4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진은 하기와 같이 제조하였다:
4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페놀의 제조:
디메틸아세트아미드(250.0 ㎖)를 적절한 둥근 바닥 플라스크에서 22 내지 25℃에서 6-클로로-3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진[CAS: 40971-95-7](50.0 g, 225 mmol)에 첨가한 후, 22 내지 25℃에서 4-(피페리딘-4-일)페놀[CAS: 62614-84-0](60.9 g, 236 mmol)을 첨가하였다. 반응 물질을 교반하여 투명 용액을 얻었다. 트리에틸아민(79.1 ㎖, 561 mmol)을 25 내지 30℃에서 60 분의 기간에 걸쳐 적가에 의해 반응 물질에 천천히 첨가하였다. 온도를 40℃로 상승시키고, 반응 물질을 1.0 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 물(500.0 ㎖)을 40 내지 43℃에서 30 분의 기간에 걸쳐 적가에 의해 반응 물질에 첨가하였다. 슬러리 물질을 40℃에서 30 분 동안 교반한 후, 감압 하에서 여과하였다. 습윤 물질은 슬러리였고, 이를 40℃에서 30 분 동안 물(500.0 ㎖)을 사용하여 세정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물질을 물(125.0 ㎖)로 세정하였다. 50℃에서 질소 가스를 블리딩하면서 물질을 감압 하에서 건조시켜 소정 생성물 4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페놀(75.1 g, 89.9%)을 자유 유동 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6): δ 1.64 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.75 (1H, m), 3.09 (2H, m), 4.40 (2H, m), 6.69 (2H, d), 7.05 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.24 (1H, d), 9.15 (1H, s); m/z = 364 [M+H]+.
6-[4-[4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조:
디클로로메탄(225.0 ㎖) 및 4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페놀(50.0 g, 138 mmol)을 22 내지 25℃에서 적절한 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 트리페닐포스핀(72.2 g, 275 mmol) 및 1-[4-(2-히드록시-에틸)피페라진-1-일]에타논[CAS: 83502-55-0](47.4 g, 275 mmol)을 반응 물질에 연속 첨가하고, 22 내지 25℃에서 10 분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(75.0 ㎖) 중 디-이소프로필 아조디카르복실레이트(55.65 g, 275 mmol)를 60 내지 90 분의 기간에 걸쳐 25 내지 30℃에서 천천히 반응 재료에 적가하였다. 생성된 반응 물질을 25 내지 30℃에서 1.0 시간 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. n-헵탄(600.0 ㎖)을 22 내지 25℃에서 15 내지 30 분의 기간에 걸쳐 적가에 의해 반응 물질에 도입하고, 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이렇게 침전된 고체를 여과하고, n-헵탄(150.0 ㎖)으로 세정하였다. 그 다음, 물질을 감압 하에서 30 분 동안 흡입 건조시켰다. 미정제 물질을 22 내지 25℃에서 메탄올(325.0 ㎖)로 세정하면서 슬러리에 의해 정제하였다. 그 다음, 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올(50.0 ㎖)로 세정하였다. 50℃에서 질소 가스를 블리딩하면서 물질을 감압 하에서 건조시켜 소정 생성물 6-[4-[4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)[1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다진(61.2 g, 84%)을 자유 유동 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6): δ 1.59-1.73 (2H, m), 1.87 (2H, d), 1.99 (3H, s), 2.42 (2H, t), 2.71 (2H, t), 2.76-2.86 (1H, t), 3.08 (2H, t), 3.38-3.47 (4H, m), 4.08 (2H, t), 4.41 (2H, d), 6.88 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.62 (1H, d), 8.26 (1H, d); m/z = 518 [M+H]+.
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(A형)의 PXRD 및 DSC 분석
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진에 대한 X선 분말 회절 스펙트럼은, 물질이 CuKa 방사선을 사용하여 측정된 2θ 값 21.0° 및 18.8° 중 1 이상을 제공하고, 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 결정(A형)임을 증명하였다. 10개의 가장 두드러진 피크를 하기 표 E에 나타낸다. 도 9에 도시된 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형에 대한 X선 분말 회절 패턴은 샘플의 바람직한 결정 배향으로 인해 도 3에 도시된 바와는 상이하다.
표 E
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(A형)의 10개의 가장 두드러진 X선 분말 회절 피크
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형의 DSC 분석은 126.5℃의 개시 및 128.4℃에서의 피크를 갖는 용융물인 단일 열 이벤트를 나타냈(도 10). 따라서, DSC 분석은 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형이 약 126.5℃에서의 용융의 개시 및 약 128.4℃에서의 피크를 갖는 고융점 고체임을 증명하였다.
실시예 5.6
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 나파디실레이트의 제조
메탄올(4.0 ㎖) 중 나프탈렌-1,5-디설폰산(1.387 g, 3.83 mmol)의 투명한 용액을 22 내지 25℃에서 메탄올(4.0 ㎖) 중 실시예 5.5에 기재된 바와 같이 하여 얻은 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(2.0 g, 3.83 mmol)의 투명한 용액에 첨가하고, 반응 물질을 22 내지 25℃에서 60 분 동안 교반하였다. 생성된 백색 물질을 여과에 의해 수집하고, 메탄올(5.0 ㎖)로 세정하였다. 물질을 50℃에서 질소 분위기 하에서 감압 하에 건조시켜 소정 생성물 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 나파디실레이트(3.0 g, 99.0%)를 자유 유동 고체로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6): δ 1.59 (2H, m), 1.77 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.79 (1H, m), 2.89 - 3.05 (6H, m), 3.06-3.16 (3H, m), 3.41 (1H, m), 3.53-3.57 (4H, m), 4.00 (1H, m), 4.27-4.29 (4H, m), 4.4 (1H, m), 6.91 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.41 (2H, t), 7.93 (2H, d), 8.84 (2H, d).
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 나파디실레이트의 PXRD 및 DSC 분석
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 나파디실레이트에 대한 X선 분말 회절 스펙트럼은, 물질이 CuKa 방사선을 사용하여 측정된 2θ 값 19.8° 및 19.4° 중 1 이상을 제공하고, 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 결정임을 증명하였다. 10개의 가장 두드러진 피크를 하기 표 F에 나타낸다.
표 F
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 나파디실레이트의 10개의 가장 두드러진 X선 분말 회절 피크
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 나파디실레이트의 DSC 분석은 2개의 열 이벤트, 즉 화합물에 존재하는 수분 함량으로 인한 약 74.6℃에서의 낮은 흡열(피크) 및 약 219.6℃의 피크를 갖는 화합물의 용융에 대한 다른 발열을 나타냈다(도 12). 따라서, DSC 분석은 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 나파디실레이트가 약 219.6℃에서의 용융 피크를 갖는 고융점 고체임을 증명하였다.
실시예 5.7
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 디-토실레이트의 제조
메탄올(5.0 ㎖) 중 톨루엔-4-설폰산(2.884 g, 15.0 mmol)의 투명한 용액을 22 내지 25℃에서 메탄올(8.0 ㎖) 중 실시예 5.5에 기재된 바와 같이 하여 얻은 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(3.9 g, 7.5 mmol)의 투명한 용액에 첨가하였다. 에틸아세테이트(20.0 ㎖)를 22 내지 25℃에서 생성된 투명한 용액에 적가하였다. 그 다음, 반응 물질을 22 내지 25℃에서 60 분 동안 교반하였다. 생성된 백색 물질을 여과에 의해 수집하고, 메탄올(105.0 ㎖)로 세정하였다. 50℃에서 질소 가스를 블리딩하면서 물질을 감압 하에서 건조시켜 소정 생성물 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 디-토실레이트(4.31 g, 67.0%)를 자유 유동 백색 물질로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6): δ 1.59 (2H, m), 1.79 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.29 (6H, s), 2.79 (1H, m), 2.91 - 3.02 (6H, m), 3.13-3.17 (3H, m), 3.41 (1H, m), 3.55-3.57 (4H, m), 4.00 (1H, m), 4.30-4.32 (4H, m), 4.4 (1H, m), 6.93 (2H, d), 7.11 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.48 (2H, d).
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 디-토실레이트의 PXRD 및 DSC
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 디-토실레이트에 대한 X선 분말 회절 스펙트럼은, 물질이 CuKa 방사선을 사용하여 측정된 2θ 값 23.1° 및 17.5° 중 1 이상을 제공하고, 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 결정 형태임을 증명하였다. 10개의 가장 두드러진 피크를 하기 표 G에 나타낸다.
표 G
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 디-토실레이트에 대한 10개의 가장 두드러진 X선 분말 회절 피크
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 디-토실레이트의 DSC 분석은 약 224.8℃의 피크를 갖는 단일 흡열을 나타냈다(도 14). 따라서, DSC 분석은 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 디-토실레이트가 약 224.8℃에서의 융점 피크를 갖는 고융점 고체임을 증명하였다.
실시예 5.8
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 말레에이트의 제조
메탄올(1.0 ㎖) 중 말레산(0.445 g, 3.84 mmol)의 투명한 용액을 22 내지 25℃에서 메탄올(2.0 ㎖) 중 실시예 5.5에 기재된 바와 같이 하여 얻은 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(2.0 g, 3.84 mmol)의 투명한 용액에 첨가하고, 생성된 투명한 용액을 30 분 동안 50℃로 가열하였다. 반응 물질을 22 내지 25℃로 냉각시키고, 에틸아세테이트(16.0 ㎖)를 22 내지 25℃에서 반응 물질에 적가하였다. 그 다음, 반응 물질을 22 내지 25℃에서 60 분 동안 교반하였다. 생성된 백색 물질을 여과에 의해 수집하고, 에틸아세테이트(5.0 ㎖)로 세정하였다. 50℃에서 질소 가스를 블리딩하면서 물질을 감압 하에서 건조시켜 소정 생성물 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 말레에이트(2.21 g, 90.0%)를 자유 유동 백색 물질로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6): δ 1.62 (2H, m), 1.77 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.75 (1H, m), 2.77 (2H, m), 2.80 (2H, m), 2.95 (4H, m), 3.16 (2H, t), 3.36 (6H, m), 4.22 (4H, m), 6.08 (2H, s), 6.91 (2H, d), 7.17 (2H, d).
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 말레에이트의 PXRD 및 DSC
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 말레에이트에 대한 X선 분말 회절 스펙트럼은, 물질이 CuKa 방사선을 사용하여 측정된 2θ 값 20.3° 및 22.0° 중 1 이상을 제공하고, 실질적으로 도 15에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 결정 형태임을 증명하였다. 10개의 가장 두드러진 피크를 하기 표 H에 나타낸다.
표 H
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 말레에이트에 대한 10개의 가장 두드러진 X선 분말 회절 피크
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 말레에이트의 DSC 분석은 약 179.2℃에서의 피크를 갖는 단일 흡열을 나타냈다(도 16). 따라서, DSC 분석은 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 말레에이트가 약 179.2℃에서의 융점 피크를 갖는 고융점 고체임을 증명하였다.
실시예 5.9
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 푸마레이트의 제조
메탄올(3.0 ㎖) 중 푸마르산(0.223 g, 1.92 mmol)의 투명한 용액을 22 내지 25℃에서 메탄올(2.0 ㎖) 중 실시예 5.5에 기재된 바와 같이 하여 얻은 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(1.0 g, 1.92 mmol)의 투명한 용액에 첨가하고, 생성된 투명한 용액을 30 분 동안 50℃로 가열하였다. 혼합물을 22 내지 25℃로 냉각시키고, 에틸아세테이트(8.0 ㎖)를 22 내지 25℃에서 반응 물질에 적가 충전하였다. 용매를 제거하고, 반응 물질에 신선한 에틸아세테이트(8.0 ㎖)를 채웠다. 그 다음, 반응 물질을 22 내지 25℃에서 60 분 동안 교반하였다. 생성된 백색 물질을 여과에 의해 수집하였다. 그 다음, 50℃에서 질소 가스를 블리딩하면서 물질을 감압 하에서 건조시켜 소정 생성물 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 푸마레이트(0.91 g, 74.0%)를 자유 유동 백색 물질로서 얻었다.
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6): δ 1.61 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.97 (3H, s), 2.42 (2H, m), 2.71 (3H, m), 2.90 (4H, m), 3.12 (2H, m), 3.38 (6H, m), 4.04 (2H, m), 4.27 (2H, m), 6.62 (2H, s), 6.86 (2H, d), 7.14 (2H, d).
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 푸마레이트의 PXRD 및 DSC
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 푸마레이트에 대한 X선 분말 회절 스펙트럼은, 물질이 CuKa 방사선을 사용하여 측정된 2θ 값 21.1° 및 20.4° 중 1 이상을 제공하고, 실질적으로 도 17에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 결정 형태임을 증명하였다. 10개의 가장 두드러진 피크를 하기 표 I에 나타낸다.
표 I
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 푸마레이트에 대한 10개의 가장 두드러진 X선 분말 회절 피크
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 푸마레이트의 DSC 분석은 3개의 흡열을 나타냈는데, 제1의 것은 약 65.2℃에서의 피크이고, 제2의 것은 약 141.9℃에서의 피크이며, 제3의 것은 약 147℃에서의 피크였다(도 18). 따라서, DSC 분석은 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로 메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 푸마레이트가 약 147℃에서의 융점의 개시를 갖는 고융점 고체임을 증명하였다.
실시예 5.10
비결정질 형태의 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
a) 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진:PEG400:Gelucire 44/14 10:50:40 %w/w 혼합물.
1.00 g의 Gelucire 44/14(Lauroyl Macrogol-32 Glycerides)를 유리 바이알에 칭량하고, 계속 교반(600 rpm)하면서 온도가 제어된 가열 블록에서 50℃로 가열하였다. Gelucire는 5 분 이내에 용융하였다. 1.25 g의 PEG 400(Fluka Chemika)을 용융된 Gelucire에 칭량하고, 50℃에서 10 분 동안 교반하였다. 250 ㎎의 비분쇄된 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(실시예 5.5에 기재된 바와 같이 하여 얻음)을 용융된 Gelucire:PEG400에 칭량하고, 50℃에서 20 분 동안 교반(600 rpm)하였는데, 이 때 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진은 거의 완전히 용해되었다. 온도를 70℃로 증가시키고, 교반기 속도를 800 rpm으로 증가시켰다. 교반 5 분 후 무색 용액을 얻었다. 500 ㎎의 용액을 Shinogi QualiV HPMC 사이즈 0 캡슐(로트 E0703189)에 칭량하고, 캡슐을 폐쇄하기 전에 실온으로 냉각시켰다. 이 방법을 이용하여 4개의 캡슐을 제조하였다. 캡슐 충전 마지막에 유리 바이알에 남은 과잉 물질을 실온으로 냉각시키고, XRPD에 의해 분석하였다.
XRPD를 Gelucire에 대해 얻은 XRPD 패턴과 비교하였다. 긴 범위 질서(long range order)의 부족 및 이에 따른 X선 회절의 부족으로 인해 액체 성분(PEG 400)은 XRPD에 의해 분석되지 않았다. XRPD의 비교로 제제 부형제와 관련된 피크를 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진과 관련된 피크(매우 강함 내지 약함)으로부터 뺄 수 있었다. 부형제와 관련된 피크는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진과 관련된 임의의 매우 강하거나 강하거나 중간이거나 또는 약한 피크와 중첩되지 않았다. 제제의 XRPD는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 결정 고체 형태와 관련된 임의의 피크(강함 내지 약함)를 나타내지 않았다. 따라서, 제재 내 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진은 비결정 형태였다.
b) 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진:PEG400:PEG1500 10:50:40 %w/w 혼합물.
1.00 g의 PEG 1500(Fluka Chemika)을 유리 바이알에 칭량하고, 계속 교반(600 rpm)하면서 온도가 제어된 가열 블록에서 50℃로 가열하였다. PEG 1500은 5 분 이내에 용융하였다. 1.25 g의 PEG 400(Fluka Chemika)을 용융된 PEG 1500에 칭량하고, 50℃에서 10 분 동안 교반하였다. 250 ㎎의 비분쇄된 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(실시예 5.5에 기재된 바와 같이 하여 얻음)을 용융된 PEG 1500:PEG400에 칭량하고, 70℃에서 20 분 동안 교반(600 rpm)하였다. 교반 20 분 후 무색 용액을 얻었다. 500 ㎎의 용액을 Shinogi QualiV HPMC 사이즈 0 캡슐(로트 E0703189)에 칭량하고, 캡슐을 닫기 전에 실온으로 냉각시켰다. 이 방법을 이용하여 4개의 캡슐을 제조하였다. 캡슐 충전 마지막에 유리 바이알에 남은 과잉 물질을 실온으로 냉각시키고, XRPD에 의해 분석하였다.
XRPD를 PEG 1500에 대해 얻은 XRPD 패턴과 비교하였다. 긴 범위 질서의 부족 및 이에 따른 X선 회절의 부족으로 인해 액체 성분(PEG 400)은 XRPD에 의해 분석되지 않았다. XRPD의 비교로 제제 부형제와 관련된 피크를 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진과 관련된 피크(매우 강함 내지 약함)으로부터 뺄 수 있었다. 부형제와 관련된 피크는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진과 관련된 임의의 매우 강하거나 강하거나 중간이거나 또는 약한 피크와 중첩되지 않았다. 제제의 XRPD는 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 결정 고체 형태와 관련된 임의의 피크(강함 내지 약함)를 나타내지 않았다. 따라서, 제재 내 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진은 비결정 형태였다.
실시예 6-9
6-피페라진-1-일-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 및 적절한 알데히드로부터 출발하여 실시예 1과 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 12-39% 수율로 제조하였다:
실시예 10
6-[4-[2-(디플루오로메틸)-5-플루오로벤질]피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
6-(피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 및 2-디플루오로메틸-5-플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 실시예 1과 유사한 방법에 의해 67% 수율로 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.46 (4H, m), 2.89 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.51 (4H, m), 3.67 (2H, s), 7.22 - 7.49 (3H, m), 7.69 (1H, m); m/z = 433 [M+H]+.
출발 물질로서 사용한 2-디플루오로메틸-5-플루오로벤즈알데히드는 하기와 같이 제조하였다:
염화이소프로필마그네슘-염화리튬 착체(1M, 21.46 ㎖, 21.46 mmol)를 질소 분위기 하에서 -20℃로 냉각시킨 THF(120 ㎖) 중 2-브로모-1-(디플루오로메틸)-4-플루오로벤젠(4.39 g, 19.51 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 -20℃에서 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(1.813 ㎖, 23.41 mmol)를 첨가하고, 온도를 -15 내지 -20℃ 범위로 유지하면서 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 승온시키고, 2M 염산(100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(150 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨(120 ㎖)으로 세정하고 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배 이소헥산 중 5-10% EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 2-(디플루오로메틸)-5-플루오로벤즈알데히드(1.250 g, 36.8%)를 무색 액체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 7.26 (1H, t), 7.37 - 7.43 (1H, m), 7.63 - 7.67 (1H, m), 7.78 - 7.82 (1H, m), 10.19 (1H, d); m/z = 173 [M-H]-.
실시예 11-13
6-(피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 및 적절한 인돌-3-카르복스알데히드로부터 출발하여 실시예 1과 유사한 방법에 의해 하기 화합물을 46-55% 수율로 제조하였다:
실시예 14
4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-올의 제조
4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-올로부터 출발하여 실시예 4.2와 유사한 방법에 의해 33% 수율로 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (2H, m), 1.97 (2H, m), 2.95 (2H, t), 3.16 (2H, t), 3.31 (2H, m), 4.09 (2H, m), 5.28 (1H, s), 7.15 (2H, m), 7.53 (2H, m); m/z = 384 [M+H]+.
출발 물질로서 사용한 4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-올은 하기와 같이 제조하였다:
DMF(3 ㎖) 중 6-클로로-3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진[문헌(Monatsh. Chem. 1972, 103, 1591)에 기재된 바와 같이 하여 얻음](251 ㎎, 1.13 mmol), 4-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-올(215 ㎎, 1.13 mmol) 및 DIPEA(0.20 ㎖, 1.13 mmol)를 교반하고, 1 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 생성된 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 물(10 ㎖)로 퀀칭하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물, 아세토니트릴 및 에테르로 순차 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-올(320 ㎎, 74%)을 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.71 - 1.75 (2H, m), 1.98 - 2.06 (2H, m), 3.40 - 3.46 (2H, m), 4.19 - 4.22 (2H, m), 5.28 (1H, s), 7.14 (2H, t), 7.54 (2H, dd), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d); m/z = 382 [M+H]+.
실시예 15
6-[4-[4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에톡시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
6-[4-[4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에톡시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진으로부터 출발하여 실시예 4.2와 유사한 방법에 의해 73% 수율로 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.78 (1H, m), 2.92 - 3.02 (4H, m), 3.09 (2H, t), 3.15 (2H, t), 3.79 (3H, s), 4.18 (2H, t), 4.29 (2H, m), 6.14 (1H, d), 6.89 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.30 (1H, d); m/z = 474 [M+H]+.
출발 물질로서 사용한 6-[4-[4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에톡시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진은 하기와 같이 제조하였다:
2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에탄올의 제조
n-부틸 리튬(헥산 중 1.6M)(1226 ㎖, 1961.78 mmol)을 질소 분위기 하에서 1 시간의 기간에 걸쳐 -78℃로 냉각시킨 THF(3000 ㎖) 중 1-메틸-1H-피라졸(153.4 g, 1868.37 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 30 분 동안 -60℃에서 교반하고, -10℃로 승온시키고, 추가 40 분 동안 교반하였다. THF(600 ㎖) 중 옥시란(210 ㎖, 4203.82 mmol)의 용액을 -10℃에서 천천히 첨가한 후, 추가의 THF(1000 ㎖)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 30 분 동안 -10℃에서 그리고 30 분 동안 0℃에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 질소 분위기 하에서 점진적으로 실온으로 승온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(2000 ㎖)으로 퀀칭하고, 층을 분리하고, 수상을 n-부탄올(3×1000 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 물질을 포화 염수(1500 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오일을 얻고, 이를 톨루엔(1000 ㎖)으로 공비시켜 일부 고체를 포함하는 오일을 남겼다. 오일을 DCM에 용해시키고, 불용성 고체를 여과하고, DCM으로 세정하였다. 여액을 DCM 중 5-10% 메탄올의 구배로 용리하면서 실리카 Novasep 분취용 HPLC 컬럼을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에탄올(195 g, 83%)을 오일로서 얻었다.
1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (2H, t), 3.63 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.74 (1H, t), 6.04 (1H, m), 7.26 (1H, d).
6-[4-[4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에톡시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
DIAD(19.73 ㎖, 100.18 mmol)를 THF(250 ㎖) 중 4-[1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일]페놀(실시예 5.2, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 하여 얻음)(28 g, 77.06 mmol), 2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에탄올(14.53 g, 100.18 mmol) 및 트리페닐포스핀(26.3 g, 100.18 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 3 일 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(1 ℓ)에 재용해시키고, 용액을 2M NaOH(300 ㎖×2) 및 포화 염수(250 ㎖)로 순차 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산 중 75% EtOAc로 그 다음 DCM 중 0-3% MeOH의 구배로 용리하면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 소정 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시킨 후, DCM(500 ㎖)에 재용해시키고, 용액을 2M NaOH(300 ㎖×2)로 세정한 후, 염수(250 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배 이소헥산 중 80-100% EtOAc)에 의해 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 6-[4-[4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에톡시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(18.21 g, 50.1%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.81 (1H, m), 3.07 - 3.14 (4H, m), 3.79 (3H, s), 4.18 (2H, t), 4.41 (2H, m), 6.14 (1H, d), 6.89 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d); m/z = 472 [M+H]+.
실시예 16
6-[4-[4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에톡시]페닐]피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
6-[4-[4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에톡시]페닐]피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진으로부터 출발하여 실시예 4.2와 유사한 방법에 의해 65% 수율로 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.95 (2H, t), 3.05 - 3.18 (8H, m), 3.66 (4H, m), 3.79 (3H, s), 4.14 (2H, t), 6.14 (1H, d), 6.87 (2H, d), 6.94 (2H, d), 7.31 (1H, d); m/z = 475 [M+H]+.
출발 물질로서 사용한 6-[4-[4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에톡시]페닐]피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진은 하기와 같이 제조하였다:
4-[4-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일]페놀의 제조
DIPEA(52.4 ㎖, 300.84 mmol)를 DMF(450 ㎖) 중 6-클로로-3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진[문헌(Monatsh. Chem. 1972, 103, 1591)에 기재된 바와 같이 하여 얻음](44.6 g, 200.56 mmol) 및 1-(4-히드록시페닐)피페라진(39.32 g, 220.61 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시키고, 용해를 촉진하기 위해 DCM(2 ℓ) 및 메탄올(250 ㎖) 함유 물(1 ℓ) 사이에 분배하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세정하고, 건조시켜 소정 생성물을 얻었다. 유기 여액을 수층으로부터 분리하고, 포화 염수(500 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 갈색 검을 얻었다. 이를 에테르로 분쇄하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, DCM으로 세정한 후, 메탄올로 세정하고, 이전 침전과 합한 후, 건조시켜 4-{4-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}페놀(63.8 g, 87%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.12 (4H, m), 3.75 (4H, m), 6.69 (2H, d), 6.87 (2H, d), 7.67 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.87 (1H, s); m/z = 365 [M+H]+.
6-[4-[4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에톡시]페닐]피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
DIAD(20.73 ㎖, 105.27 mmol)를 질소 분위기 하에서 0℃에서 THF(320 ㎖) 중 4-[4-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일]페놀(32.0 g, 87.72 mmol), 2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에탄올(실시예 15, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 하여 얻음)(16.6 g, 131.58 mmol) 및 트리페닐포스핀(34.5 g, 131.58 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 3 일 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(700 ㎖)에 재용해시키고, 용액을 2M NaOH(200 ㎖×2) 및 포화 염수(200 ㎖)로 순차 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산 중 80-100% EtOAc 그 다음 EtOAc의 구배, 그 다음 DCM 중 0-3% MeOH의 구배로 용리하면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 6-[4-[4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에톡시]페닐]피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(28.7 g, 69.3%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.07 (2H, t), 3.18 (4H, m), 3.76 (4H, m), 3.79 (3H, s), 4.15 (2H, t), 6.14 (1H, d), 6.88 (2H, d), 6.97 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.67 (1H, d), 8.28 (1H, d); m/z = 473 [M+H]+.
실시예 17
6-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-온 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로부터 출발하여 실시예 2와 유사한 방법에 의해 27% 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 2.59 - 2.73 (2H, m), 3.00 (2H, t), 3.18 (2H, t), 3.70 - 3.84 (2H, m), 4.18 - 4.30 (2H, m), 6.28 (1H, t), 7.06 - 7.18 (1H, m), 7.56 - 7.67 (1H, m), 8.22 - 8.26 (1H, m), 8.29 (1H, d), 11.75 (1H, s); m/z = 388 [M+H]+.
실시예 18
6-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
6-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(실시예 17에 기재된 바와 같이 하여 얻음)으로부터 출발하여 실시예 3과 유사한 방법에 의해 74% 수율로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.62 - 1.80 (2H, m), 2.01 - 2.08 (2H, m), 2.95 (2H, t), 3.03 - 3.19 (5H, m), 4.22 - 4.35 (2H, m), 6.97 - 7.09 (1H, m), 7.24 (1H, d), 7.98 - 8.09 (1H, m), 8.14 - 8.24 (1H, m), 11.38 (1H, s); m/z = 390 [M+H]+.
실시예 19
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)아세트아미드의 제조
N-(2-메톡시에틸)메틸아민(25 ㎎, 0.28 mmol)을 DMF(2 ㎖) 중 2-[4-[1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일]페녹시]아세트산(100 ㎎, 0.24 mmol), HATU(108 ㎎, 0.28 mmol) 및 DIPEA(0.123 ㎖, 0.71 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 3 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 용리액으로서 물(1% 암모니아 함유) 및 MeCN의 극성이 점점 감소하는 혼합물을 사용하여 분취용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 소정 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)아세트아미드(38 ㎎, 32%)를 고체로서 얻었다.
1H NMR (500.133 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.80 (1H, m), 2.91 (2H, t), 2.96 (3H, s), 3.04 (2H, m), 3.14 (2H, t), 3.28 (3H, s), 3.49 (4H, m), 4.25 (2H, m), 4.71 (2H, s), 6.87 (2H, d), 7.15 (2H, d); m/z = 495 [M+H]+.
출발 물질로서 사용한 2-[4-[1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일]페녹시]아세트산은 하기와 같이 제조하였다:
메틸 2-[4-[1-[3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일]페녹시]아세테이트의 제조
메틸 2-브로모아세테이트(0.418 ㎖, 4.42 mmol)를 DMF(20 ㎖) 중 4-[1-[3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일]페놀(실시예 4.2, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 하여 얻음)(1.07 g, 2.94 mmol) 및 탄산칼륨(0.814 g, 5.89 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 16 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨 후, 물(50 ㎖)을 첨가하고, 20 분 동안 계속 교반하였다. 생성된 침전을 여과에 의해 수집하고, 물 그 다음 에테르로 세정하고, 건조시켜 메틸 2-[4-[1-[3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일]페녹시]아세테이트(1.290 g, 100%)를 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.81 (1H, m), 3.09 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.42 (2H, m), 4.77 (2H, s), 6.86 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d); m/z = 436 [M+H]+.
에틸 2-[4-[1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일]페녹시]아세테이트의 제조
10% 탄소상 팔라듐(0.536 g, 0.50 mmol)을 에탄올(50 ㎖) 중 메틸 2-[4-[1-[3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일]페녹시]아세테이트(1.096 g, 2.52 mmol) 및 포름산암모늄(1.587 g, 25.17 mmol)에 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 포름산암모늄의 추가 부분을 5 시간마다 첨가하면서, 생성된 혼합물을 78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 증발 건조시키고, DCM(100 ㎖)에 재용해시키고, 용액을 물(50 ㎖) 그 다음 염수(50 ㎖)로 세정하고, 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산 중 50-80% EtOAc의 구배로 용리하면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 에틸 2-[4-[1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일]페녹시]아세테이트(0.820 g, 72.2%)를 검으로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, t), 1.62 (2H, m), 1.83 (2H, m), 2.79 (1H, m), 2.92 - 3.03 (4H, m), 3.16 (2H, t), 4.17 (2H, q), 4.29 (2H, m), 4.74 (2H, s), 6.86 (2H, d), 7.18 (2H, d); m/z = 452 [M+H]+.
2-[4-[1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일]페녹시]아세트산의 제조
수화리튬 일수화물(381 ㎎, 9.08 mmol)을 THF(20 ㎖), 물(10 ㎖) 및 MeOH(5 ㎖)의 혼합물 중 에틸 2-[4-[1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일]페녹시]아세테이트(820 ㎎, 1.82 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물에 현탁시키고, 1M 시트르산으로 pH 4로 산성화시켰다. 생성된 침전을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 2-[4-[1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일]페녹시]아세트산(575 ㎎, 74.8%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (2H, m), 1.83 (2H, m), 2.78 (1H, m), 2.92 - 3.03 (4H, m), 3.16 (2H, t), 4.29 (2H, m), 4.61 (2H, s), 6.84 (2H, d), 7.17 (2H, d); m/z = 424 [M+H]+.
실시예 20-22
2-[4-[1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일]페녹시]아세트산 및 적절한 아민으로부터 출발하여 실시예 19와 유사한 방법에 의해 40-57% 수율로 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 23
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)부탄아미드의 제조
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)부탄아미드로부터 출발하여 실시예 4.2와 유사한 방법에 의해 42% 수율로 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.68 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.12 (2H, m), 2.50 - 2.58 (2H, m), 2.70 - 2.80 (3H, m), 2.96 - 3.06 (5H, m), 3.22 (2H, m), 3.32 (3H, m), 3.48 - 3.57 (4H, m), 4.02 (2H, m), 4.30 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.11 (2H, d); m/z = 523 [M+H]+.
출발 물질로서 사용한 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)부탄아미드는 하기와 같이 제조하였다:
메틸 4-[4-[1-[3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일]페녹시]부타노에이트의 제조
4-[1-[3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일]페놀 및 메틸 4-브로모부타노에이트로부터 출발하여 실시예 19, 출발 물질의 제조와 유사한 방법에 의해 63% 수율로 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (2H, m), 1.82 (4H, m), 2.37 (2H, m), 2.71 (1H, m), 3.01 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.86 (2H, m), 4.31 (2H, m), 6.75 (2H, m), 7.08 (2H, m), 7.57 (1H, d), 8.15 (1H, d); m/z = 464 [M+H]+.
4-[4-[1-[3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일]페녹시]부타논산의 제조
메틸 4-[4-[1-[3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일]페녹시]부타노에이트로부터 출발하여 실시예 19, 출발 물질의 제조와 유사한 방법에 의해 78% 수율로 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (2H, m), 1.81 (4H, m), 2.28 (2H, m), 2.71 (1H, m), 3.00 (2H, m), 3.86 (2H, m), 4.31 (2H, m), 6.76 (2H, m), 7.08 (2H, m), 7.56 (1H, d), 8.14 (1H, d), 12.00 (1H, s); m/z = 450 [M+H]+.
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)부탄아미드의 제조
4-[4-[1-[3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일]페녹시]부타논산 및 N-(2-메톡시에틸)메틸아민으로부터 출발하여 실시예 19와 유사한 방법에 의해 50% 수율로 얻었다.
1H NMR (499.803 MHz, DMSO-d6) δ 1.69 (2H, m), 1.94 (4H, m), 2.44 (2H, m), 2.83 (1H, m), 2.94 (3H, s), 3.14 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.45 (4H, s), 3.98 (2H, m), 4.37 (2H, m), 6.85 (2H, m), 7.15 (2H, m), 7.55 (1H, d), 8.13 (1H, d); m/z = 521 [M+H]+.
실시예 24
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)부탄아미드의 제조
N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)부탄아미드로부터 출발하여 실시예 4.2와 유사한 방법에 의해 50% 수율로 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.68 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.13 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.72 - 2.80 (3H, m), 2.92 - 3.07 (6H, m), 3.22 (2H, t), 3.56 (2H, t), 3.77 (2H, m), 4.02 (2H, t), 4.31 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.11 (2H, d); m/z = 509 [M+H]+.
출발 물질로서 사용한 N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)부탄아미드는 4-[4-[1-[3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일]페녹시]부타논산 (실시예 23, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 하여 얻음) 및 N-(2-히드록시에틸)메틸아민으로부터 출발하여 실시예 19와 유사한 방법에 의해 39% 수율로 제조하였다.
실시예 25
6-(4-{4-[2-(4-펜타노일피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
6-[4-[4-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 및 펜탄산으로부터 출발하여 실시예 4.1과 유사한 방법에 의해 36% 수율로 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t), 1.36 (2H, m), 1.57 - 1.74 (4H, m), 1.95 (2H, m), 2.31 (2H, m), 2.56 (4H, m), 2.71 - 2.83 (5H, m), 3.00 (2H, m), 3.22 (2H, t), 3.49 (2H, m), 3.64 (2H, m), 4.10 (2H, t), 4.31 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.12 (2H, d); m/z = 562 [M+H]+.
실시예 26
6-[4-(4-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}페닐)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
DCM(0.5 ㎖) 중 염화메탄설포닐(0.029 ㎖, 0.38 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 0℃로 냉각시킨 DCM(1 ㎖) 중 6-[4-[4-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(실시예 5.1, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 하여 얻음)(150 ㎎, 0.31 mmol) 및 트리에틸아민(0.088 ㎖, 0.63 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 5 분 동안 0℃에서 교반한 후, 실온으로 승온시키고, 추가 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2 ㎖)로 희석시키고, 상 분리 카트리지에 통과시킨 후, 유기 층을 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 용리액으로서 물(1% 암모니아 함유) 및 MeCN의 극성이 점점 감소하는 혼합물을 사용하여 미정제 생성물을 분취용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 소정 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 6-[4-(4-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}페닐)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(92 ㎎, 52.7%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.69 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.69 - 2.80 (10H, m), 2.86 (2H, t), 3.00 (2H, m), 3.20 - 3.28 (6H, m), 4.09 (2H, t), 4.31 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.12 (2H, d); m/z = 556 [M+H]+.
실시예 27
6-(4-{4-[3-(4-펜타노일피페라진-1-일)프로폭시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
6-[4-[4-[3-(피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 및 펜탄산으로부터 출발하여 실시예 4.1과 유사한 방법에 의해 66% 수율로 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t), 1.37 (2H, m), 1.57 - 1.74 (4H, m), 1.92 - 2.02 (4H, m), 2.32 (2H, m), 2.50 (4H, m), 2.60 (2H, t), 2.71 - 2.80 (3H, m), 3.00 (2H, m), 3.22 (2H, t), 3.51 (2H, m), 3.65 (2H, m), 4.01 (2H, t), 4.31 (2H, m), 6.85 (2H, d), 7.11 (2H, d); m/z = 576 [M+H]+.
실시예 28
6-[4-(4-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}페닐)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
6-[4-[4-[3-(피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(실시예 4.1, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 하여 얻음) 및 염화메탄설포닐로부터 출발하여 실시예 26과 유사한 방법에 의해 24% 수율로 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.69 (2H, m), 1.92 - 1.97 (4H, m), 2.55 - 2.60 (6H, m), 2.71 - 2.80 (6H, m), 3.00 (2H, m), 3.20 - 3.26 (6H, m), 4.00 (2H, t), 4.31 (2H, m), 6.85 (2H, d), 7.11 (2H, d); m/z = 570 [M+H]+.
실시예 29
6-(4-{4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
6-{4-[4-(3-피페라진-1-일프로폭시)페닐]피페라진-1-일}-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 및 아세트산으로부터 출발하여 실시예 4.1과 유사한 방법에 의해 74% 수율로 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.96 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.46 (4H, m), 2.56 (2H, t), 2.79 (2H, t), 3.13 (4H, m), 3.23 (2H, t), 3.47 (2H, m), 3.63 (2H, m), 3.70 (4H, m), 3.99 (2H, t), 6.84 - 6.92 (4H, m); m/z = 535 [M+H]+
출발 물질로서 사용한 6-{4-[4-(3-피페라진-1-일프로폭시)페닐]피페라진-1-일}-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진은 하기와 같이 제조하였다:
tert-부틸 4-[3-(4-{4-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}페녹시)프로필]피페라진-1-카르복실레이트의 제조
DIAD(3.24 ㎖, 16.47 mmol)를 질소 분위기 하에서 0℃에서 THF(50 ㎖) 중 4-{4-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}페놀(실시예 16, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 하여 얻음)(5 g, 13.72 mmol), tert-부틸 4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-카르복실레이트(CAS 132710-90-8, 5.03 g, 20.59 mmol) 및 트리페닐포스핀(5.40 g, 20.59 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 16 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(100 ㎖)에 재용해시키고, 2M NaOH(100 ㎖) 및 포화 염수(100 ㎖)로 순차 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 EtOAc로 용리하면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 tert-부틸 4-[3-(4-{4-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}페녹시)프로필]피페라진-1-카르복실레이트(3.66 g, 45%)를 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.95 (2H, m), 2.40 (4H, m), 2.52 (2H, t), 3.21 (4H, m), 3.43 (4H, m), 3.78 (4H, m), 3.99 (2H, t), 6.87 (2H, d), 6.93 (2H, d), 7.11 (1H, d), 7.96 (1H, d); m/z = 591 [M+H]+.
tert-부틸 4-[3-(4-{4-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}페녹시)프로필]피페라진-1-카르복실레이트의 제조
tert-부틸 4-[3-(4-{4-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}페녹시)프로필]피페라진-1-카르복실레이트로부터 출발하여 실시예 4.1과 유사한 방법에 의해 29% 수율로 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.95 (2H, m), 2.40 (4H, m), 2.52 (2H, m), 2.79 (2H, t), 3.13 (4H, m), 3.23 (2H, t), 3.43 (4H, m), 3.70 (4H, m), 3.99 (2H, t), 6.84 - 6.92 (4H, m); m/z = 593 [M+H]+.
6-{4-[4-(3-피페라진-1-일프로폭시)페닐]피페라진-1-일}-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
tert-부틸 4-[3-(4-{4-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}페녹시)프로필]피페라진-1-카르복실레이트로부터 출발하여 실시예 4.1과 유사한 방법에 의해 97% 수율로 얻었다.
m/z = 493 [M+H]+.
실시예 30
6-(4-{4-[3-(4-펜타노일피페라진-1-일)프로폭시]페닐}피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
6-{4-[4-(3-피페라진-1-일프로폭시)페닐]피페라진-1-일}-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(실시예 29, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 하여 얻음) 및 펜탄산으로부터 출발하여 실시예 4.1과 유사한 방법에 의해 70% 수율로 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t), 1.37 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.31 (2H, m), 2.43 (4H, m), 2.53 (2H, t), 2.79 (2H, t), 3.13 (4H, m), 3.23 (2H, t), 3.47 (2H, m), 3.62 (2H, m), 3.70 (4H, m), 3.99 (2H, t), 6.85 - 6.92 (4H, m); m/z = 577 [M+H]+.
실시예 31
6-[4-(4-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}페닐)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
6-{4-[4-(3-피페라진-1-일프로폭시)페닐]피페라진-1-일}-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(실시예 29, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 하여 얻음) 및 염화메탄설포닐로부터 출발하여 실시예 26과 유사한 방법에 의해 55% 수율로 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.95 (2H, m), 2.58 (6H, m), 2.77 - 2.81 (5H, m), 3.14 (4H, m), 3.21 - 3.26 (6H, m), 3.70 (4H, m), 3.98 (2H, t), 6.84 - 6.92 (4H, m); m/z = 571 [M+H]+.
실시예 32
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
6-[4-[4-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐]피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 및 아세트산으로부터 출발하여 실시예 4.1과 유사한 방법에 의해 78% 수율로 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.08 (3H, s), 2.53 - 2.60 (4H, m), 2.77 - 2.83 (4H, m), 3.14 (4H, m), 3.23 (2H, t), 3.48 (2H, m), 3.64 (2H, m), 3.71 (4H, m), 4.08 (2H, t), 6.85 - 6.92 (4H, m); m/z = 521 [M+H]+.
출발 물질로서 사용한 6-[4-[4-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐]피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진은 하기와 같이 제조하였다:
tert-부틸 4-[2-(4-{4-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}페녹시)에틸]피페라진-1-카르복실레이트의 제조
4-{4-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}페놀(실시예 16, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 하여 얻음) 및 tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르복실레이트(CAS 77279-24-4)로부터 출발하여 실시예 29, 출발 물질의 제조와 유사한 방법에 의해 60% 수율로 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 2.52 (4H, m), 2.80 (2H, t), 3.21 (4H, m), 3.45 (4H, m), 3.78 (4H, m), 4.08 (2H, t), 6.88 (2H, d), 6.93 (2H, d), 7.11 (1H, d), 7.96 (1H, d); m/z = 577 [M+H]+.
tert-부틸 4-[2-(4-{4-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}페녹시)에틸]피페라진-1-카르복실레이트의 제조
tert-부틸 4-[2-(4-{4-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}페녹시)에틸]피페라진-1-카르복실레이트로부터 출발하여 실시예 4.1, 출발 물질의 제조와 유사한 방법에 의해 82% 수율로 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 2.52 (4H, m), 2.79 (4H, m), 3.14 (4H, m), 3.23 (2H, t), 3.45 (4H, m), 3.70 (4H, m), 4.07 (2H, t), 6.89 (4H, m); m/z = 579 [M+H]+.
6-{4-[4-(2-피페라진-1-일에톡시)페닐]피페라진-1-일}-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
tert-부틸 4-[2-(4-{4-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}페녹시)에틸]피페라진-1-카르복실레이트로부터 출발하여 실시예 4.1, 출발 물질의 제조와 유사한 방법에 의해 96% 수율로 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.55 (4H, m), 2.79 (4H, m), 2.91 (4H, m), 3.14 (4H, m), 3.23 (2H, t), 3.70 (4H, m), 4.07 (2H, t), 6.89 (4H, m); m/z = 479 [M+H]+.
실시예 33
6-(4-{4-[2-(4-펜타노일피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
6-[4-[4-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐]피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(실시예 32, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 하여 얻음) 및 펜탄산으로부터 출발하여 실시예 4.1과 유사한 방법에 의해 77% 수율로 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t), 1.36 (2H, m), 1.61 (2H, m), 2.32 (2H, m), 2.59 (4H, m), 2.77 - 2.85 (4H, m), 3.14 (4H, m), 3.23 (2H, t), 3.51 (2H, m), 3.65 - 3.72 (6H, m), 4.09 (2H, t), 6.85 - 6.92 (4H, m); m/z = 563 [M+H]+.
실시예 34
6-[4-(4-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}페닐)피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
6-[4-[4-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐]피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(실시예 32, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 하여 얻음) 및 염화메탄설포닐로부터 출발하여 실시예 26과 유사한 방법에 의해 75% 수율로 제조하였다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 2.70 (4H, m), 2.78 - 2.81 (5H, m), 2.85 (2H, t), 3.14 (4H, m), 3.21 - 3.28 (6H, m), 3.71 (4H, m), 4.07 (2H, t), 6.85 - 6.92 (4H, m); m/z = 557 [M+H]+.
실시예 35
6-{4-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]피페리딘-1-일}-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
6-{4-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]피페리딘-1-일}-3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진으로부터 출발하여 실시예 4.2와 유사한 방법에 의해 81% 수율로 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.69 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.31 (2H, m), 2.71 - 2.80 (3H, m), 3.00 (2H, m), 3.22 (2H, t), 4.00 (2H, t), 4.31 (2H, m), 6.85 (2H, d), 7.12 (2H, d); m/z = 476 [M+H]+.
출발 물질로서 사용한 6-{4-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]피페리딘-1-일}-3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진은 하기와 같이 제조하였다:
6-{4-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]피페리딘-1-일}-3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
4-[1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일]페놀(실시예 5.2, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 하여 얻음)(200 ㎎, 0.55 mmol), 4-브로모-1,1,1-트리플루오로부탄(526 ㎎, 2.75 mmol) 및 탄산칼륨(152 ㎎, 1.10 mmol)을 DMA(4 ㎖)에 현탁시키고, 마이크로파관에 밀봉하였다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 30 분 동안 200℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(20 ㎖)에 재용해시키고, 용액을 물(20 ㎖)로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 용리액으로서 물(1% 암모니아 함유) 및 MeCN의 극성이 점점 감소하는 혼합물을 사용하여 분취용 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5μ 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이)에 의해 정제하였다. 소정 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 6-{4-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]피페리딘-1-일}-3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(95 ㎎, 37%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (2H, m), 1.91 (4H, m), 2.38 - 2.47 (2H, m), 2.81 (1H, m), 3.10 (2H, m), 4.01 (2H, t), 4.41 (2H, m), 6.88 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d); m/z = 474 [M+H]+.
실시예 36
4-{4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에톡시]페닐}-1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-올의 제조
4-{4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에톡시]페닐}-1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-올로부터 출발하여 실시예 4.2와 유사한 방법에 의해 72% 수율로 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.94 (2H, t), 3.09 (2H, t), 3.16 (2H, t), 3.36 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.06 (2H, m), 4.20 (2H, t), 5.09 (1H, s), 6.14 (1H, s), 6.91 (2H, d), 7.30 (1H, s), 7.40 (2H, d); m/z = 490 [M+H]+.
출발 물질로서 사용한 4-{4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에톡시]페닐}-1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-올은 하기와 같이 제조하였다:
벤질 4-[4-(벤질옥시)페닐]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
n-부틸리튬(헥산 중 1.6M, 42.9 ㎖, 107.18 mmol)을 질소 분위기 하에서 15 분의 기간에 걸쳐 -78℃에서 THF(367 ㎖) 중 1-(벤질옥시)-4-브로모벤젠(28.2 g, 107.18 mmol, CAS 6793-92-6)에 적가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 -78℃에서 교반한 후, THF(122 ㎖) 중 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(20 g, 85.74 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 10 분 동안 -78℃에서 교반한 후, 실온으로 승온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 포화 염화암모늄(50 ㎖)으로 퀀칭한 후, EtOAc(500 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배 이소헥산 중 1-100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배 DCM 중 0-3% MeOH)에 의해 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 벤질 4-[4-(벤질옥시)페닐]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(13.49 g, 30.1%)를 검으로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (2H, m), 1.80 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.71 (1H, m), 3.92 (2H, m), 5.10 (4H, m), 6.95 (2H, m), 7.39 (12H, m); m/z = 416 [M-H]+.
4-(4-히드록시페닐)피페리딘-4-올의 제조
10% 탄소상 팔라듐(3.44 g, 3.23 mmol)을 MeOH(146 ㎖) 중 벤질 4-[4-(벤질옥시)페닐]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(13.49 g, 32.31 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에서 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 물질을 DCM(100 ㎖) 및 MeOH(50 ㎖)로 분쇄하여 고체를 얻었고, 이를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에서 건조시켜 4-(4-히드록시페닐)피페리딘-4-올(4.16 g, 66.6%)을 얻었다. 4-(4-히드록시페닐)피페리딘-4-올의 제조는 또한 문헌[Journal of Medicinal Chemistry (2000), 43(5), 984-994]에 기재되어 있다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (2H, m), 1.73 (2H, m), 2.70 (2H, m), 2.90 (2H, m), 4.52 (1H, s), 6.69 (2H, m), 7.25 (2H, m), 9.21 (1H, s); m/z = 192 [M-H]+.
4-(4-히드록시페닐)-1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-올의 제조
DIPEA(1.174 ㎖, 6.74 mmol)를 DMF(10 ㎖) 중 6-클로로-3-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진[문헌(Monatsh. Chem. 1972, 103, 1591)에 기재된 바와 같이 하여 얻음](1 g, 4.49 mmol) 및 4-(4-히드록시페닐)피페리딘-4-올(0.955 g, 4.94 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 증발 건조시켰다. 잔류물을 물로 분쇄하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 추가의 물로 세정한 후 에테르로 세정한 후, 진공 하에서 건조시켜 4-(4-히드록시페닐)-1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-올(1.680 g, 99%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.72 (2H, m), 1.95 (2H, m), 3.42 (2H, m), 4.17 (2H, m), 5.01 (1H, s), 6.70 (2H, d), 7.28 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.23 (1H, d), 9.20 (1H, s); m/z = 380 [M+H]+.
4-{4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에톡시]페닐}-1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-올의 제조
DIAD(0.311 ㎖, 1.58 mmol)를 질소 분위기 하에서 THF(10 ㎖) 중 4-(4-히드록시페닐)-1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-올(500 ㎎, 1.32 mmol), 2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에탄올(실시예 15, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 하여 얻음)(249 ㎎, 1.98 mmol) 및 트리페닐포스핀(519 ㎎, 1.98 mmol)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 16 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 EtOAc 그 다음 DCM 중 3-5% MeOH의 구배로 용리하면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 고체를 얻고, 이를 에테르로 분쇄하고, 여과하고 건조시켜 4-[4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에톡시]페닐]-1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-올(464 ㎎, 72.2%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.72 (2H, m), 1.99 (2H, m), 3.09 (2H, t), 3.43 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.18 (4H, m), 5.12 (1H, s), 6.13 (1H, d), 6.90 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.41 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.23 (1H, d); m/z = 488 [M+H]+.
실시예 37
1-메틸-4-[2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온의 제조
1-메틸-4-[2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온으로부터 출발하여 실시예 4.2와 유사한 방법에 의해 48% 수율로 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.69 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.71 - 2.88 (7H, m), 2.95 (3H, s), 3.00 (2H, m), 3.22 (2H, t), 3.27 - 3.36 (4H, m), 4.10 (2H, t), 4.30 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.12 (2H, d); m/z = 506 [M+H]+.
출발 물질로서 사용한 1-메틸-4-[2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온은 하기와 같이 제조하였다:
2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에탄올의 제조
DMF(30 ㎖) 중 탄산에틸렌(18.18 g, 206.42 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 10 분의 기간에 걸쳐 80℃에서 4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페놀(실시예 4.2, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 하여 얻음)(15 g, 41.28 mmol) 및 탄산칼륨(11.41 g, 82.57 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 20 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 농축하고, DCM(500 ㎖)으로 희석하고, 물(500 ㎖) 및 포화 염수(250 ㎖)로 순차 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배 이소헥산 중 70-100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에탄올(12.04 g, 71.6%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.81 (1H, m), 3.10 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.95 (2H, t), 4.41 (2H, m), 4.81 (1H, t), 6.87 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d); m/z = 408 [M+H]+.
2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸 메탄설포네이트의 제조
DCM(40 ㎖) 중 염화메탄설포닐(2.74 ㎖, 35.46 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 0℃로 냉각시킨 DCM(120 ㎖) 중 2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에탄올(12.04 g, 29.55 mmol) 및 트리에틸아민(8.24 ㎖, 59.11 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 15 분 동안 0℃에서 교반한 후, 실온으로 승온시키고, 추가 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(100 ㎖)으로 희석시키고, 물(250 ㎖) 및 포화 염수(100 ㎖)로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸 메탄설포네이트(14.32 g, 100%)를 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.70 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.73 (1H, m), 3.00 - 3.08 (5H, m), 4.17 (2H, m), 4.30 (2H, m), 4.49 (2H, m), 6.80 (2H, d), 7.04 - 7.10 (3H, m), 7.86 (1H, d); m/z = 486 [M+H]+.
1-메틸-4-[2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온의 제조
DIPEA(15.27 ㎖, 87.69 mmol)를 DMA(70 ㎖) 중 2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸 메탄설포네이트(14.19 g, 29.23 mmol) 및 1-메틸피페라진-2-온(CAS 59702-07-7, 3.67 g, 32.15 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 상에서 흡수시키고, 증발 건조시킨 후, 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배 DCM 중 0-3% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발시키고, 생성된 검을 고체가 될 때까지 에테르로 긁었다. 고체를 4 시간 동안 에테르(100 ㎖) 중에서 교반한 후, 여과에 의해 수집하고 건조시켜 1-메틸-4-[2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온(10.08 g, 68.5%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.76 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.75 - 2.87 (5H, m), 2.95 (3H, s), 3.11 (2H, m), 3.28 (2H, s), 3.34 (2H, t), 4.09 (2H, t), 4.37 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.11 - 7.14 (3H, m), 7.92 (1H, d); m/z = 504 [M+H]+.
실시예 38-40
적절한 트리아졸로피리다진으로부터 출발하여 실시예 4.2와 유사한 방법에 의해 28-31% 수율로 하기 화합물을 제조하였다:
4-[4-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일]페놀 및 적절한 알콜로부터 출발하여 실시예 16, 출발 물질의 제조와 유사한 방법에 의해 6-20% 수율로 실시예 38 내지 40에서 사용하는 출발 물질을 제조하였다:
실시예 41-44
적절한 트리아졸로피리다진으로부터 출발하여 실시예 4.2와 유사한 방법에 의해 28-40% 수율로 하기 화합물을 제조하였다:
4-[1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일]페놀 및 적절한 알콜로부터 출발하여 실시예 15, 출발 물질의 제조와 유사한 방법에 의해 15-38% 수율로 실시예 41 내지 44에서 사용하는 출발 물질을 제조하였다:
실시예 45
4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-올의 제조
4-[4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-올로부터 출발하여 실시예 4.2와 유사한 방법에 의해 21% 수율로 얻었다.
1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (2H, d),1.89-2.05 (5H, m), 2.43 (2H, t), 2.73 (2H, t), 2.2.95 (2H, t), 3.18 (2H, t), 3.42 (4H, t), 4.09 (4H, t), 5.08 (1H, s), 6.89 (2H, d) 및 7.38 (1H, d). m/z = 537 [M+H]+.
출발 물질로서 사용한 4-[4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-올은 4-(4-히드록시페닐)-1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-올 및 2-(4-아세틸피페라진-1-일)(PCT 국제 특허 WO2003064413, 실시예 28, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 하여 얻음)로부터 출발하여 실시예 36, 출발 물질의 제조와 유사한 방법에 의해 55% 수율로 얻었다.
1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6, spectrum recorded at 100oC) δ 1.79 (2H, d), 1.97-2.07 (8H, m), 2.75 (2H, t), 3.39-3.48 (7H, m), 4.08-4.16 (4H, m), 6.89 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.55 (1H, d), 8.12 (1H, d); m/z = 534 [M+H]+.
실시예 46
1-에틸-4-[2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온의 제조
DIPEA(0.219 ㎖, 1.23 mmol)를 질소 분위기 하에서 20℃에서 DMF(5 ㎖) 중 2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸 메탄설포네이트(200 ㎎, 0.41 mmol) 및 1-에틸피페라진-2-온(52.6 ㎎, 0.41 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 3 시간 동안 110℃에서 교반하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 오렌지색 검을 얻고, 이를 DCM(100 ㎖)에 용해시키고, 용액을 물(100 ㎖)로 세정하였다. 유기 층을 상 분리 카트리지에 통과시킨 후, 증발 건조시켜 오렌지색 검을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배 이소헥산 중 0-10% EtOAc 그 다음 EtOAc 중10% 메탄올성 암모니아)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 황색 검을 얻고, 이를 에테르로 분쇄하여 1-에틸-4-[2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온(77 ㎎, 36.1%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (3H, t), 1.55-1.69 (2H, m), 1.80 (2H, d), 2.70-2.84 (5H, m), 2.90-3.05 (4H, m), 3.13 (2H, t), 3.23-3.33 (6H, m), 4.08 (2H, t), 4.29 (2H, m), 6.88 (2H, d) 및 7.17 (2H, d); m/z = m/z = 521 [M+H]+.
출발 물질로서 사용한 2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸 메탄설포네이트는 하기와 같이 제조하였다:
4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페놀의 제조
MeOH(50 ㎖) 중 4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페놀(실시예 5.2, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 하여 얻음)(30 g, 82.57 mmol) 및 5% 탄소상 Pd(50% 습윤, JM Type 87L)(35.1 g, 8.26 mmol)를 5 일 동안 5 바 및 50℃에서 수소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 용매를 증발시켜 4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페놀(20.54 g, 68%)을 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.71 (1H, m), 2.91 - 3.01 (4H, m), 3.15 (2H, t), 4.27 (2H, m), 6.69 (2H, d), 7.04 (2H, d), 9.19 (1H, s); m/z = 366 [M+H]+.
2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에탄올의 제조
1,3-디옥솔란-2-온(1093 ㎎, 12.41 mmol)을 DMF(10 ㎖) 중 4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페놀(907 ㎎, 2.48 mmol) 및 탄산칼륨(686 ㎎, 4.97 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 DCM(100 ㎖)에 재용해시키고, 용액을 물(100 ㎖)로 세정하였다. 수성 세정물을 DCM(100 ㎖)으로 재추출하고, 합한 유기 상을 포화 염수(50 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배 EtOAc 중 0-2% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에탄올(695 ㎎, 68%)을 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.77 (1H, m), 2.90 - 3.03 (4H, m), 3.16 (2H, t), 3.70 (2H, m), 3.95 (2H, t), 4.29 (2H, m), 4.85 (1H, t), 6.87 (2H, d), 7.16 (2H, d); m/z = 410 [M+H]+.
2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸 메탄설포네이트의 제조
DCM(1 ㎖) 중 염화메탄설포닐(0.158 ㎖, 2.04 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 0℃로 냉각시킨 DCM(7 ㎖) 중 2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에탄올(695 ㎎, 1.70 mmol) 및 트리에틸아민(0.473 ㎖, 3.40 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 15 분 동안 0℃에서 교반한 후, 실온으로 승온시키고, 추가 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 ㎖)으로 희석시키고, 물(50 ㎖) 및 포화 염수(25 ㎖)로 세정하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸 메탄설포네이트(796 ㎎, 96 %)를 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.79 (1H, m), 2.92 - 3.03 (4H, m), 3.16 (2H, t), 3.24 (3H, s), 4.22 - 4.33 (4H, m), 4.52 (2H, m), 6.92 (2H, d), 7.19 (2H, d); m/z = 488 [M+H]+.
실시예 47-50
2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸 메탄설포네이트 및 적절한 아민으로부터 출발하여 실시예 46과 유사한 방법에 의해 35-60% 수율로 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 51
6-[4-(4-{2-[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]에톡시}페닐)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
염화메탄설포닐(0.165 ㎖, 2.12 mmol)을 질소 분위기 하에서 0℃에서 DCM(5 ㎖) 중 (R)-2-(4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일)에탄올(360 ㎎, 1.94 mmol) 및 트리에틸아민(0.404 ㎖, 2.90 mmol에 적가하였다. 생성된 용액을 15 분 동안 0℃에서 교반하고, 실온으로 승온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 ㎖)으로 희석시키고, 물(15 ㎖)로 세정하였다. 유기 층을 상 분리 카트리지에 통과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류 오렌지색 검을 DMF(5 ㎖)에 용해시키고, 질소 분위기 하에서 20℃에서 DCM(10 ㎖) 중 4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페놀(실시예 46, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 하여 얻음)(235 ㎎, 0.64 mmol) 및 탄산칼륨(445 ㎎, 3.22 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 3 시간 동안 100℃에서 교반하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 DCM(100 ㎖) 및 물(100 ㎖) 사이에 분배하고, 유기 상을 분리하였다. 수상을 DCM(100 ㎖)으로 재추출하고, 합한 유기 상을 염수(100 ㎖)로 세정하고, 상 분리 카트리지에 통과시키고, 감압 하에서 농축시켜 오렌지색 검을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배 EtOAc 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 연황색 검을 얻고, 이를 에테르로 분쇄하여 6-[4-(4-{2-[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]에톡시}페닐)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(101 ㎎, 29.4 %)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.59-1.69 (2H, m), 1.87 (2H, d), 1.97 (3H, s), 2.01-2.08 (1H, m), 2.18-2.24 (1H, m), 2.61-2.83 (4H, m), 2.85-2.98 (6H, m), 3.04 (2H, t), 3.14 (2H, t), 4.08 (2H, t), 4.26 (2H, d), 6.88 (2H, d), 7.15 (2H, d); m/z = 535 [M+H]+.
출발 물질로서 사용한 (R)-2-(4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일)에탄올은 하기와 같이 제조하였다:
2-브로모에탄올(7.34 ㎖, 103.38 mmol)을 THF(75 ㎖) 중 (R)-1-아세틸-2-메틸피페라진(2.94 g, 20.68 mmol) 및 탄산칼륨(8.57 g, 62.03 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18 시간 동안 80℃에서 교반한 후, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 SCX 컬럼을 사용하고 메탄올 중 2M 암모니아로 용리하면서 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 (R)-2-(4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일)에탄올(3.74 g, 97 %)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400.1 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, d), 1.63 (1H, s), 2.06 - 2.12 (3H, m), 2.12 - 2.89 (6H, m), 2.89 - 3.47 (1H, m), 3.51 - 4.84 (2H, m), 3.60 - 3.67 (2H, m)
실시예 52
6-[4-(4-{2-[(3S)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]에톡시}페닐)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페놀 및 (S)-2-(4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일)에탄올(실시예 51, 출발 물질의 제조에 기재된 바의 R 거울상 이성체와 유사한 방법에 의해 얻음)로부터 출발하여 실시예 51과 유사한 방법에 의해 41% 수율로 얻었다.
1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.59-1.69 (2H, m), 1.87 (2H, d), 1.97 (3H, s), 2.01-2.08 (1H, m), 2.18-2.24 (1H, m), 2.61-2.83 (4H, m), 2.85-2.98 (6H, m), 3.04 (2H, t), 3.14 (2H, t), 4.08 (2H, t), 4.26 (2H, d), 6.88 (2H, d), 7.15 (2H, d); m/z = 535 [M+H]+.
실시예 53 및 54
(R)-6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 및 (S)-6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진의 제조
아세트산(0.081 ㎖, 1.41 mmol)을 THF(5 ㎖) 중 1-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)프로판-2-온(595 ㎎, 1.41 mmol), N-아세틸피페라진(199 ㎎, 1.55 mmol) 및 촉매량의 MgSO4에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 트리아세톡시붕수소화나트륨(359 ㎎, 1.69 mmol)을 첨가하고, 추가 16 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(25 ㎖)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3(25 ㎖)으로 세정한 후, PTFE 컵을 통해 여과하였다. 유기 층을 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배 DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 라세미체 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(199 ㎎, 26.4%)을 검으로서 얻었다.
라세미 물질을 이소헥산 중 30% MeOH/EtOH로 동용매 용리하면서 Merck 50 mm 20 ㎛ Chiralcel OD 컬럼 상에서 분취용 키랄-HPLC에 의해 정제하였다. 소정 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(제1 용리 거울상 이성체)(91 ㎎)을 고체로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, d), 1.55 - 1.66 (2H, m), 1.81 (2H, d), 1.98 (3H, s), 2.53 - 2.63 (4H, m), 2.74 - 2.80 (1H, m), 2.92 - 3.03 (5H, m), 3.16 (2H, t), 3.37 - 3.42 (4H, m), 3.82 - 3.86 (1H, m), 4.00 - 4.04 (1H, m), 4.29 (2H, br s), 6.86 - 6.90 (2H, m), 7.16 (2H, d); m/z = 534 [M+H]+.
키랄 크로마토그래피 컬럼으로부터의 추가 용리로 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진(97 ㎎)의 제2 용리 거울상 이성체를 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, d), 1.55 - 1.66 (2H, m), 1.81 (2H, d), 1.98 (3H, s), 2.53 - 2.63 (4H, m), 2.74 - 2.80 (1H, m), 2.92 - 3.03 (5H, m), 3.16 (2H, t), 3.37 - 3.42 (4H, m), 3.82 - 3.86 (1H, m), 4.00 - 4.04 (1H, m), 4.29 (2H, br s), 6.86 - 6.90 (2H, m), 7.16 (2H, d); m/z = 534 [M+H]+.
출발 물질로서 사용한 1-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)프로판-2-온은 하기와 같이 제조하였다:
탄산칼륨(1.214 g, 8.79 mmol)을 DMA(10 ㎖) 중 4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페놀(실시예 46, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 하여 얻음)(1.07 g, 2.93 mmol) 및 1-클로로프로판-2-온(0.466 ㎖, 5.86 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 물(25 ㎖)로 희석시킨 후, DCM(2×25 ㎖)으로 희석시켰다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배 이소헥산 중 50-100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 1-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)프로판-2-온(1.190 g, 96%)을 검으로서 얻었다.
1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.61 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.65 - 2.74 (3H, m), 2.94 (2H, m), 3.15 (2H, t), 4.25 (2H, m), 4.45 (2H, s), 6.77 (2H, d), 7.07 (2H, d); m/z = 422 [M+H]+.
실시예 55.1
(S)-1-메틸-4-[1-메틸-2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온의 제조
라세미 1-메틸-4-[1-메틸-2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온을 1-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)프로판-2-온 및 1-메틸피페라진-2-온으로부터 출발하여 실시예 53과 유사한 절차에 의해 18% 수율로 얻었다.
라세미 물질을 MeOH로 동용매 용리하면서 Merck 50 mm 20 ㎛ Chiralpak AS 컬럼 상에서 분취용 키랄-HPLC에 의해 정제하였다. 소정 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 (S)-1-메틸-4-[1-메틸-2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온(제1 용리 거울상 이성체, 라세미체로서 65% 회수율)을 고체로서 얻었고, 이는 실시예 55.2에서의 키랄 합성에 의해 얻은 거울상 이성체에 해당함이 키랄 HPLC에 의해 증명되었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, d), 1.61 (2H, dt), 1.81 (2H, d), 2.72 - 2.84 (6H, m), 2.89 - 3.07 (5H, m), 3.15 (2H, d), 3.19 (2H, d), 3.20 - 3.25 (2H, m), 3.87 (1H, dd), 4.02 (1H, dd), 4.29 (2H, s), 6.89 (2H, d), 7.16 (2H, d); m/z = 520 [M+H]+.
실시예 55.2
(S)-1-메틸-4-[1-메틸-2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온의 제조
팔라듐(8.22 ㎎, 0.08 mmol)을 20℃에서 에탄올(5 ㎖) 중 (S)-1-메틸-4-[1-메틸-2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온(0.040 g, 0.08 mmol) 및 포름산암모늄(0.146 g, 2.32 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 24 시간 동안 78℃에서 교반하였다. 촉매를 규조토 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 황색 검을 얻었다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배 DCM 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 (S)-1-메틸-4-[1-메틸-2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온(0.018 g, 44.8 %)을 얻었고, 이는 실시예 55.1에서 얻은 제1 용리 이성체에 해당함이 키랄 HPLC에 의해 증명되었다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, d), 1.61 (2H, dt), 1.81 (2H, d), 2.72 - 2.84 (6H, m), 2.89 - 3.07 (5H, m), 3.15 (2H, d), 3.19 (2H, d), 3.20 - 3.25 (2H, m), 3.87 (1H, dd), 4.02 (1H, dd), 4.29 (2H, s), 6.89 (2H, d), 7.16 (2H, d); m/z = 520 [M+H]+.
출발 물질로서 사용한 (S)-1-메틸-4-[1-메틸-2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온은 하기와 같이 제조하였다:
DIAD(1.639 ㎖, 8.32 mmol)를 0℃에서 THF(21.60 ㎖) 중 4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페놀(실시예 5.2, 출발 물질의 제조에 기재된 바와 같이 하여 얻음)(2.16 g, 5.94 mmol), (S)-tert-부틸 1-히드록시프로판-2-일카르바메이트(1.458 g, 8.32 mmol) 및 트리페닐포스핀(2.183 g, 8.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4 일 동안 실온에서 교반하였다. (S)-tert-부틸 1-히드록시프로판-2-일카르바메이트(1.042 g, 5.94 mmol), 트리페닐포스핀(1.559 g, 5.94 mmol) 및 DIAD(1.171 ㎖, 5.94 mmol)의 추가 부분을 첨가하고, 혼합물을 추가 24 시간 동안 교반하였다. (S)-tert-부틸 1-히드록시프로판-2-일카르바메이트(1.042 g, 5.94 mmol), 트리페닐포스핀(1.559 g, 5.94 mmol) 및 DIAD(1.171 ㎖, 5.94 mmol)의 추가 부분을 첨가하고, 혼합물을 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(43.2 ㎖, 20 부피)로 희석시키고, 50% 포화 염수(2×21.60 ㎖)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 암색 오일을 얻었고, 이는 방치하자 결정화되었다. 디옥산 중 4 M HCl(14.84 ㎖, 59.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5 일 동안 실온에서 교반하였다. 고상 침전을 여과에 의해 수집하고, 디옥산 및 물로 세정하고, 공기 하에서 건조시켰다. 200 ㎎의 분취량을 DIPEA(0.708 ㎖, 4.05 mmol)를 함유하는 DMF(2.5 ㎖)에 용해시키고, DMF(2.5 ㎖) 중 2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-메틸아세트아미드[문헌(J Chem Soc, 1949, 550)에 기재된 바와 같이 하여 얻음](0.224 g, 1.32 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반한 후, 24 시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, EtOAc(20 ㎖) 및 2M NaOH(20 ㎖) 사이에 분배하였다. 수상을 추가 부분의 EtOAc(20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 물질을 50% 포화 염수 및 포화 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피(용리 구배 DCM 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조시켜 갈색 검을 얻었다. 생성물을 SCX 컬럼을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 소정 생성물을 메탄올 중 7M 암모니아를 사용하여 컬럼으로부터 용리하고, 순수한 분획을 증발 건조시켜 (S)-1-메틸-4-[1-메틸-2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온(0.042 g)을 갈색 검으로서 얻었다.
1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, d), 1.64 - 1.72 (2H, m), 1.88 (2H, d), 2.78 - 2.84 (6H, m), 3.01 (1H, q), 3.07 - 3.14 (2H, m), 3.18 - 3.24 (4H, m), 3.85 - 3.89 (1H, m), 4.00 - 4.04 (1H, m), 4.41 (2H, d), 6.87 - 6.90 (2H, m), 7.18 (2H, s), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d); m/z = 518 [M+H]+.
실시예 56
(R) 1-메틸-4-[1-메틸-2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온의 제조
실시예 55.1에 사용된 키랄 크로마토그래피 컬럼으로부터의 추가의 용리에 의해 라세미체로부터 62% 회수율로 얻었고, 이를 실시예 55.2로부터의 추론에 의해 R 입체 화학으로서 지정하였다.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, d), 1.61 (2H, dt), 1.81 (2H, d), 2.72 - 2.84 (6H, m), 2.89 - 3.07 (5H, m), 3.15 (2H, d), 3.19 (2H, d), 3.20 - 3.25 (2H, m), 3.87 (1H, dd), 4.02 (1H, dd), 4.29 (2H, s), 6.89 (2H, d), 7.16 (2H, d); m/z = 520 [M+H]+.
도면 리스트
도 1: CuKa 방사선을 사용하여 측정시 6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형에 대한 X선 분말 회절 패턴
도 2: CuKa 방사선을 사용하여 측정시 6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형 에틸아세테이트 용매화물에 대한 X선 분말 회절 패턴
도 3: CuKa 방사선을 사용하여 측정하고 결정 물질이 바람직한 배향에 있을 때 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형에 대한 X선 분말 회절 패턴
도 4: CuKa 방사선을 사용하여 측정시 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형 수화물에 대한 X선 분말 회절 패턴
도 5: 6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형의 DSC 열 분석도
도 6: 6-[4-[4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐]피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형 에틸아세테이트 용매화물의 DSC 열 분석도
도 7: 결정 물질이 바람직한 배향에 있을 때 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형의 DSC 열 분석도
도 8: 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형 수화물의 DSC 열 분석도
도 9: CuKa 방사선을 사용하여 측정하고 대안적인 결정 형태학으로부터 얻을 때 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형의 대안적인 X선 분말 회절 패턴
도 10: A형 결정 물질의 대안적인 형태학으로부터 얻은 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 A형의 DSC 열 분석도
도 11: CuKa 방사선을 사용하여 측정시 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 나파디실레이트에 대한 X선 분말 회절 패턴
도 12: 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 나파디실레이트의 DSC 열 분석도
도 13: CuKa 방사선을 사용하여 측정시 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 디-토실레이트에 대한 X선 분말 회절 패턴
도 14: 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 디-토실레이트의 DSC 열 분석도
도 15: CuKa 방사선을 사용하여 측정시 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 말레에이트에 대한 X선 분말 회절 패턴
도 16: 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 말레에이트의 DSC 열 분석도
도 17: CuKa 방사선을 사용하여 측정시 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 푸마레이트에 대한 X선 분말 회절 패턴
도 18: 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 푸마레이트의 DSC 열 분석도
Claims (24)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 화학식에서,
R1은 할로C1-4알킬을 나타내고;
k는 0, 1 또는 2를 나타내며;
n 및 p는 독립적으로 1 또는 2를 나타내고;
Y는 N, C, CH 또는 COH를 나타내고;
는, Y가 N, CH 또는 COH일 경우, 단일 결합을 나타내며;
는, Y가 C이고 L1이 직접 결합이고 J가 인돌일 또는 피롤로피리디닐일 경우, 이중 결합을 나타내고;
L1은 직접 결합, -(CR3R4)t-, -(CR3R4)v-O-(CR3R4)v-, -N(R5)-(CH2)q-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-를 나타내고;
R3 및 R4는 각각의 경우 동일 또는 상이하며, 수소 또는 메틸을 나타내고;
R5는 수소 또는 메틸을 나타내고;
q는 각각의 경우 동일 또는 상이하며, 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;
t는 1, 2 또는 3을 나타내며;
v는 각각의 경우 동일 또는 상이하고, 0, 1 또는 2를 나타내고;
J는
- 아릴;
- C3-6시클로알킬;
- O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 4, 5, 6 또는 7 원 헤테로환식 고리;
- O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 원 단환식 헤테로아릴 고리; 또는
- O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 헤테로 원자를 포함하는 9 또는 10 원 이환식 헤테로아릴 고리계
를 나타내며;
L2는 직접 결합, -(CR3R4)t-, -C(O)N(R5)-(CH2)q-, -C(O)N(R5)-(CH2)q-S(O)2-, -NR5C(O)-(CH2)q-, -C(O)-(CH2)q-, -O-(CR9R10)q-, -O-(CR3R4)q-NR5-(CH2)q-, -O-(CR3R4)q-C(O)NR5-(CH2)q-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-를 나타내고;
R9 및 R10은 각각의 경우 동일 또는 상이하고, 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필 또는 메톡시메틸을 나타내고;
R2는
- 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르복시, C1-6알콕시, 시아노, 옥소, 플루오로C1-6알킬, 히드록시, 아미노, N-C1-4알킬아미노 또는 N,N-디-C1-4알킬아미노;
- 아릴(여기서, 아릴 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨);
- O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 4, 5, 6 또는 7 원 헤테로환식 고리(여기서, 헤테로환식 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨);
- O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5 또는 6 원 헤테로아릴 고리(여기서, 헤테로아릴 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨); 또는
- O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 헤테로 원자를 포함하는 9 또는 10 원 이환식 헤테로아릴 고리계(여기서, 헤테로환식 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨)
를 나타내며;
R6은 아미노, 할로, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C2-6알카노일, C1-6알콕시C1-6알킬, 카르복시, 시아노, 옥소, 플루오로C1-6알킬, 히드록시, 히드록시C1-6알킬, C1-6알킬설파닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 옥세탄-3-일카르보닐, N-C1-4알킬아미노, N,N-디-C1-4알킬아미노 또는 -C(O)NR7R8(여기서, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타냄)을 나타내고;
r은 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다. - 제1항에 있어서, R1은 트리플루오로메틸을 나타내는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Y는 N, CH 또는 COH를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 직접 결합 또는 -(CR3R4)t-를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, J는 페닐, 피리디닐, 인돌일 또는 피롤로피리디닐을 나타내는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 직접 결합, -O-(CR9R10)q- 또는 -O-(CR3R4)q-C(O)NR5-(CH2)q-를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, J는 페닐을 나타내고, L2는 L1 결합에 대해 페닐 고리의 파라 위치에 결합되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2는
- 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르복시, C1-6알콕시, 시아노, 옥소, 플루오로C1-6알킬, 히드록시, 아미노, N-C1-4알킬아미노 또는 N,N-디-C1-4알킬아미노;
- O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 4, 5, 6 또는 7 원 헤테로환식 고리(여기서, 헤테로환식 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨); 또는
- O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5 또는 6 원 헤테로아릴 고리(여기서, 헤테로아릴 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨)
를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2는
- 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 플루오로C1-6알킬 또는 히드록시;
- O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 6원 헤테로환식 고리(여기서, 헤테로환식 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨); 또는
- O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 5원 헤테로아릴 고리(여기서, 헤테로아릴 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨)
를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2는
- 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 히드록시;
- 피페리디닐 또는 피페라지닐(여기서, 피페리디닐 또는 피페라지닐 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨); 또는
- 피라졸일 또는 이미다졸일(여기서, 피라졸일 또는 이미다졸일 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨)
을 나타내는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, n 및 p는 모두 2를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, k는 0을 나타내는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, r은 0 또는 1을 나타내는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 C1-6알킬, C2-6알카노일, 플루오로C1-6알킬, C1-6알킬설포닐 또는 옥소를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 메틸, 에틸, 아세틸, 펜타노일, 메틸설포닐 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서,
6-[4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-[4-(1H-인돌-3-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-[4-(1H-인돌-3-일)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-(4-{4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-[4-(3-플루오로벤질)피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-[4-(3-클로로벤질)피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
3-(트리플루오로메틸)-6-{4-[3-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-1-일}-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-[4-(2,3-디플루오로벤질)피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-{4-[2-(디플루오로메틸)-5-플루오로벤질]피페라진-1-일}-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-[4-(1H-인돌-3-일메틸)피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-{4-[(5-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸]피페라진-1-일}-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
3-({4-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}메틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴;
4-(4-플루오로페닐)-1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-올;
6-(4-{4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-(4-{4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에톡시]페닐}피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)아세트아미드;
N,N-디메틸-2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)아세트아미드;
N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)아세트아미드;
N-부틸-N-메틸-2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)아세트아미드;
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)부탄아미드;
N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)부탄아미드;
6-(4-{4-[2-(4-펜타노일피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-[4-(4-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}페닐)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-(4-{4-[3-(4-펜타노일피페라진-1-일)프로폭시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-[4-(4-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}페닐)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-(4-{4-[3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-(4-{4-[3-(4-펜타노일피페라진-1-일)프로폭시]페닐}피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-[4-(4-{3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]프로폭시}페닐)피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-(4-{4-[2-(4-펜타노일피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-[4-(4-{2-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]에톡시}페닐)피페라진-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-{4-[4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]피페리딘-1-일}-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
4-{4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)에톡시]페닐}-1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-올;
1-메틸-4-[2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온;
6-(4-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]페닐}피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-(4-{4-[2-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)에톡시]페닐}피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
3-(트리플루오로메틸)-6-[4-(4-{2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]에톡시}페닐)피페라진-1-일]-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-(4-{4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-(4-{4-[2-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-(4-{4-[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
3-(트리플루오로메틸)-6-[4-(4-{2-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]에톡시}페닐)피페리딘-1-일]-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-올;
1-에틸-4-[2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온;
1-시클로프로필-4-[2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온;
6-(4-{4-[2-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
(3R)-1,3-디메틸-4-[2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온;
(3S)-1,3-디메틸-4-[2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온;
6-[4-(4-{2-[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]에톡시}페닐)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
6-[4-(4-{2-[(3S)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]에톡시}페닐)피페리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
(R)-6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
(S)-6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진;
(S)-1-메틸-4-[1-메틸-2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온;
(R) 1-메틸-4-[1-메틸-2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-2-온;
및 이의 약학적으로 허용되는 염에서 선택되는 것인 화합물. - 제16항에 있어서, 결정 형태의 6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 것인 화합물.
- 제16항 또는 제17항에 있어서,
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 나파디실레이트;
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 디-토실레이트;
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 말레에이트; 및
6-(4-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 푸마레이트
에서 선택되는 것인 화합물. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 전립샘암의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 항온 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 전립샘암의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 항온 동물에서의 전립샘암의 치료 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 전립샘암의 치료에 사용하기 위한 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 전립샘암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
- 상기 정의된 바의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서, 하기 공정 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f)[달리 정의하지 않는 한, 변수는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음],
및, 그 후 필요할 경우,
(i) 화학식 (I)의 화합물을 다른 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계;
(ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
(iii) 라세미 혼합물을 개별적인 거울상 이성체로 분리하는 단계;
(iv) 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 단계; 및/또는
(v) 이의 결정 형태를 제조하는 단계
를 포함하는 제조 방법:
(a) 화학식 (I)에서 Y가 N, CH 또는 COH일 경우, 하기 화학식 (II)의 화합물의 환원:
;
(b) 화학식 (I)에서 Y가 CH이고 L1이 직접 결합일 경우, 하기 화학식 (III)의 화합물의 환원:
;
(c) 화학식 (I)에서 Y가 N이고 L1이 -(CH2)t-일 경우, 하기 화학식 (IV)의 화합물과 하기 화학식 (V)의 화합물의 반응:
;
(d) 화학식 (I)에서 Y가 C이고이 이중 결합을 나타내고 L1이 직접 결합이고 J가 인돌일 또는 피롤로피리디닐일 경우, 하기 화학식 (VI)의 화합물과 하기 화학식 (VII)(식 중, X는 CH 또는 N을 나타냄)의 화합물의 반응:
;
(e) R2가 1개의 N 원자를 포함하고 임의로 O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 추가의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 4, 5, 6 또는 7 원 헤테로환식 고리이고(여기서, 헤테로환식 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨), L2가 직접 결합, -(CR3R4)t-, -C(O)N(R5)-(CH2)q-, -NR5C(O)-(CH2)q-, -C(O)-(CH2)q-, -O-(CR9R10)q-, -O-(CR3R4)q-NR5-(CH2)q- 또는 -O-(CR3R4)q-C(O)NR5-(CH2)q-이며, q가 2, 3 또는 4일 경우, 하기 화학식 (XVIII)의 화합물과, 1개의 N 원자를 포함하고 임의로 O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 추가의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 4, 5, 6 또는 7 원 헤테로환식 고리(여기서, 헤테로환식 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨)의 반응:
;
(f) R2가 1개의 N 원자를 포함하고 임의로 O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 추가의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 4, 5, 6 또는 7 원 헤테로환식 고리(여기서, 헤테로환식 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨)이고, L2가 -O-(CR9R10)q-이며, q가 2, 3 또는 4일 경우(여기서, -CR9R10-의 마지막 경우는 -CHR9a-를 나타내고, 여기서 R9a는 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필 또는 메톡시메틸을 나타냄), 하기 화학식 (XIX)의 화합물과, 1개의 N 원자를 포함하고 임의로 O, N 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 추가의 헤테로 원자를 포함하는 단환식 4, 5, 6 또는 7 원 헤테로환식 고리(여기서, 헤테로환식 고리는 임의로 R6에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환됨)의 반응:
.
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