TW201033215A - Bicyclic derivatives for use in the treatment of androgen receptor associated conditions-643 - Google Patents
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Description
201033215 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種新穎雙環衍生物且更特定言之係關於 一種充當雄性激素受體（AR)之配位體的雙環衍生物。本發 明亦關於一種製備此等雙環衍生物之方法及其製備中之新 穎中間物，且係關於含有此等雙環衍生物之醫藥組合物、 此等雙環衍生物用於製備醫藥之用途，及此等雙環衍生物 用於治療雄性激素受體相關病症（諸如前列腺癌）之用途。 【先前技術】 前列腺癌為發達國家男性中第二最常見的癌症死因且預 計佔經診斷之新發病例之25%及癌症所致死亡之9%，其係 造成2009年美國超過27,000例死亡之原因（A. Jemal等人， CA Cancer J Clin，線上出版：2009年 5 月）。 前列腺癌腫瘤生長之早期階段具雄性激素依賴性且因而 對旨在藉由外科手術（睾丸切除術）或醫學閹割（例如LHRH 促效劑（Zoladex™，布舍瑞林（buserelin))、LHRH拮抗劑 (西曲瑞克（cetrorelix))或5α-還原酶抑制劑（非那雄安 (finasteride)))使得雄性激素耗損之激素療法反應良好。此 等治療現經常與雄性激素拮抗劑（例如CasodexTM、醋酸環 丙孕酮、氟他胺）組合使用以達成完全的雄性激素阻斷。 雄性激素剝奪療法之引入代表前列腺癌治療之重大進展， 然而儘管最初在大多數患者中高度有效，但癌症將在2-3 年内復發。此復發標誌著癌症轉變為所謂閹割抗性狀態 (castrate resistant state)，其中在低循環之睪固嗣存在下腫 146264.doc 201033215 瘤繼續生長。此時，經典之雄性激素拮抗劑最初可能有 效，但最終儘管存在完全的雄性激素阻斷但癌症仍然開始 再次生長。閹割抗性前列腺癌為很大程度上未獲解決之醫 學問題，其5年存活率不到15%。多西他賽（D〇cetaxai)為目 前唯一顯示改良存活率之治療，其提供2個月之益處（〇· Smaletz^H.I Scher, Semin. Urol. Oncol., 2002, 20:155- 163 ; D.A. Loblaw 等人，j.Clin. 〇nc〇1，2〇〇7, 25: 1596· 1605) 〇 •現有大量來自臨床與臨床前’研究之證據可證明雄性激素 丈體k號傳導在大多數閹割抗性前列腺癌中重要之觀點。 雄性激素受體屬於充當轉錄因子之類固醇激素受體家族。 雄性激素與雄性激素受體結合使得受體穩定且保護其免於 發生快速的蛋白水解降解。雄性激素與雄性激素受體之複 合物被傳輸於核中，在此處其藉由結合於其在雄性激素反 應基因之啟動子區域中的雄性激素反應dna元件來調節此 • 等雄性激素反應基因之表現（D j Lanib等人，Vitam Horm. 2001，62，199-230)。 現已公認’大多數閹割抗性腫瘤具有功能性雄性激素受 體’其經常發生突變或擴增。受體突變發生於約25_3〇%經 括抗劑治療之患者中且會產生混雜受體，其識別作為促效 劑之雄性激素拮抗劑，或受其他類固醇（諸如糖皮質激素） 刺激。雄性激素受體之基因擴增及過表現為閹割抗性癌症 之常見現象，且導致對低量雄性激素過敏。在臨床前研究 中’受體經常在閹割抗性前列腺癌之活體外及活體内模型 146264.doc 201033215 中過表現。受體之過表現會使激素反應株轉化為激素抵抗 株，且使用siRNA移除雄性激素受體可防止雄性激素非依 賴性異種移植模型之生長，該資料可證明此受體在自雄性 激素依賴性進展為雄性激素抗性疾病之過程中起到關鍵作 用（B.J. Feldman; D. Feldman.，Nat Rev Cancer, 2001，1， 34-45 ; Chen等人，Curr Opin Pharmacol., 2008, 8, 440-8) ° 鑑別將會不僅抑制天然形式之雄性激素受體而且抑制其 突變形式且進而因此改變受體分子以使其變得不穩定之抗 雄性激素對於治療不同生長階段之前列腺腫瘤將會很有幫 助。此等化合物可抑制腫瘤生長復發或至少延長無病間隔 時間。在雌性激素受體之情況下，已鑑別出此等使受體不 穩定且使得活體外與活體内受體含量均降低之配位體（S. Dauvois等人，Proc Natl· Acad. Sci. USA, 1992, 89, 4037-41 ; R.A. McClelland等人，Eur. J. Cancer, 1996, 32A, 413-416)。在雄性激素受體之情況下，一系列能夠誘導雄性激 素受體活體外細胞下調之雙環衍生物已在WO 2009/081197 中有描述。 【發明内容】 本文中描述另一系列的能夠誘導雄性激素受體細胞下調 之雙環衍生物。根據本發明之第一態樣，因此提供一種式 (I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 146264.doc -6- 201033215
(l2-r\ (i) 其中： R1表示鹵基Cw烷基； k表示0、1或2 ;
η及Ρ獨立地表示1或2 ; Υ表示 Ν、c、CH或 COH ; 當Υ為N、CH或COH時，二二表示單鍵； 當Y為C，L1為直接鍵且j為吲哚基或n比咯幷吡啶基時， 表示雙鍵； L1表示直接鍵、·（(：κ3κ4) _、（cr3r4)v 〇 (cr3r4)v、 -N(R5)-(CH2)q_、_s_、_s(〇)或 _s(〇)2_ ; '及R在每次出現時可相同或不同且表示氫或甲基； R5表示氫或曱基； "在每次出現時可相同或不同且表示0、i、2、3或4; t表示1、2或3 ; V在母次出現時可相同或不同且表示0、1或2; J表示： -芳基； • C3-6環烷基； 31 2或3個獨立地選自〇、N或S之雜原子的單環 狀4、5、6或7員雜環； 146264.doc 201033215 -包含1、2、3或4個獨立地選自Ο、N或S之雜原子的5 或6員單環狀雜芳基環；或 -包含1' 2、3、4或5個獨立地選自0、N或S之雜原子 的9或1〇員雙環狀雜芳基環系； L·2表示直接鍵、-(CR3R4) _、 c(〇)N(R5)_(cH2)q_、 -C(0)N(R5)-(CH2)q-S(0)2-、-NR5C(0)-(CH2)q-、-C(0)-(CH2)q- ' -〇-(CR9R10)q. . -〇-(CR3R4)q-NR5-(CH2)q- ^ -0-(CR3R4)q. C(0)NR5-(CH2)q-、-s-、-S(O)-或-S(0)2-; R9及R10在每次出現時可相同或不同且表示氫、甲基、 乙基、異丙基、環丙基或曱氧基甲基； R2表示： 鹵基、Cw烷基、c2_6稀基、c26炔基、緩基、烧 氧基、氰基、側氧基（οχ〇)、氟Cu烷基、羥基、胺 基、N-Cw烷胺基或n，N-二Cw烷胺基； 芳基，其中該芳基環視情況經i、2或3個選自R6之取 代基取代； 早艰狀4 ^ ^ Jim m jl ί 選自〇、N或s之雜原？，且其中該雜環視情況經】 或3個選自R6之取代基取代； 單環狀5或6員雜芳基環，其包含卜2、3或4個獨幻 選自〇、N或S之雜原子’且其中該雜芳基環視情況· 1、2或3個選自R6之取代基取代，·或 9或1〇員雙環狀雜芳基環系，其包含卜2、3、4或翊 獨立地選自〇、_S之雜原子’且其令該雜環嫩 146264.doc 201033215 經1、2或3個選自R6之取代基取代； R表不胺基、鹵基、Cl 6烷基、C3 6環烷基、C2 6烯基、 c2_6炔基、cW6烷氧基、C2 6烷醯基、6烷氧基6烷基、 羧基、氰基、側氧基、氟Cw烷基、羥基、羥基C16烷基、 Cw烷基硫基、Cl·6烷基亞磺醯基、ci 6烷基磺醯基、氧雜 環丁 -3-基羰基、N_Ci·4烷胺基、N，N-二Cm烷胺基或-C(0)NR7R8，其中尺7及Rs獨立地表示氫或曱基；且 r表示0、1、2或3。 應瞭解，式⑴之任何適合的_L2_R2基團均可結合於基團了 之任何可用原子且R2可經由任何選|L2之適合的連接子連 接於基團J。 應瞭解，在上文疋義之某些式⑴化合物由於一或多個不 對稱碳原子而可以光學活性m外消旋料存在的情況 下本發明在其定義中包括任何具有上述活性之該光學活 性形式或外消旋形式。光學活性形式之合成可利用此項技 術中熟知之有機化學標準技術，例如藉由自光學活性起始 物質合成或藉由拆分外消旋形式來進行。類似地可使用 下文提及之標準實驗室技術來評估上述活性。 應瞭解，上文定義之某些式⑴化合物可展現互變異構現 象詳5之，互變異構可影響任何帶有1或2個侧氧基取代 基之雜環基團。應瞭解，本發明在其定義中包括任何如此 之互變異構形式或其混合物，其具有雄性激素受體配位體 活性且不應僅受限於圖式中所用或實例中所指之任何一種 互變異構形式。 146264.doc 201033215 應瞭解上文之某些式⑴化合物可以非溶劑化形式以及 溶劑化形式（諸如水合形式）存在。應瞭解，本發明涵蓋所 有此等具有雄性激素受體配位體活性之溶劑化形式。在本 發明之-個實_中’因此提供—種呈溶劑化形式之式⑴ 化。物纟本發明之另_實施例中因此提供一種呈水合 形式之式（I)化合物。 ,亦應瞭解’某些式⑴化合物可以結晶形式存在且展現多 w見象。本發明涵蓋所有此等具有雄性激素受體配位體活 J·生之夕曰曰形式。在本發明之一個實施例中，因此提供一種 呈結晶形式之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑 合物。 術語「由基」在本文中用於表示1基、氣基、溴基及诚 基。 ’、 側氧基當結合於碳原子時置換母體系統碳原子上之兩個 氫原子。因此，若CH2基團被側氧基，亦即被雙鍵結合之 氧原子取代，則其變成CO基團。 術語「C!·6烷基」意欲意謂長度為1至6個碳原子之可為 直鏈或分支鏈之飽和碳鏈。然而，提及個別烷基諸如 「丙基」，僅特指直鏈型式，且提及個別分支鏈烷基，諸 如第三丁基，僅特指分支鏈型式。舉例而言，烷基」 包括（但不限於）曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三 丁基、戊基、第三戊基、己基及異己基。術語「Cw烷 基」應作相應解釋。 術sf「C2.4烯基」意欲意謂長度為2至4個碳原子、可為 146264.doc -10- 201033215 直鍵或分支鏈、含有至少一個碳碳雙鍵之不飽和碳鍵。然 而’提及個別烯基，諸如「丙烯基」，僅特指直鏈型式， 且提及個別分支鏈烯基，諸如異丙烯基，僅特指分支鏈型 式。舉例而言’「（：2·4烯基」包括（但不限於）乙烯基、丙烯 基、異丙烯基及丁烯基。 術語「Cz·4炔基」意欲意謂長度為2至4個碳原子、可為 直鍵或分支鏈、含有至少一個碳碳參鍵之不飽和碳鏈。舉 例而言’「C2_4快基」包括（但不限於）乙炔基、丙炔基及丁 炔基。 術語「（：3·6環烷基」意欲意謂飽和3至6員單環狀碳環。 舉例而§，「C3_6環炫基」包括環丙基、環丁基、環戊基及 環己基。 術語「氟Cm烧基」意欲意謂長度為1至6個碳原子、可 為直鏈或分支鏈、至少一個氫原子已經氟置換之飽和碳 鏈。舉例而言，「氟C!-6烷基」包括（但不限於）氟甲基、氟 乙基、氟丙基、氟異丙基、氟丁基、氟異丁基、氟-第三 丁基、氟戊基、氟異戊基、氟己基、氟異己基、三氣甲 基、五氟乙基、六氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基及十三 氟己基。術語「氟C^4烧基」應作相應解釋。 術語「Cw烷氧基」意欲意謂長度為1至6個碳原子、可 為直鏈或分支鏈、連接於氧之飽和碳鏈。舉例而言，「Ci6 烷氧基」包括（但不限於）曱氡基、乙氡基、丙氧基、丁氧 基、戊氧基及己氧基。 術語「C2·6烷醯基」意欲意謂長度為2至6個碳原子、可 146264.doc -11- 201033215 為直鏈、分支鏈或環狀、連接於羰基之飽和碳鏈。舉例而 吕’「CM烷醯基」包括（但不限於）乙醯基、丙醯基、丁醯 基、戍酿基、己醯基、環丙基羰基及環丁基羰基。 術語「C!·6院氧基Cl·6烷基」意欲意謂長度為1至6個碳 原子、可為直鍵或分支鏈、經由氧連接於長度為1至6個碳 原子、可為直鏈或分支鏈之另一飽和碳鏈的飽和碳鏈。舉 例而s ’ Cw烧氧基c〗·6烧基」包括（但不限於）曱氧基乙 基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、丙氧基乙基及丁氧基丙 基。 術語「經基Ci.6烷基」意欲意謂長度為1至6個碳原子、 可為直鏈或分支鏈、氫原子之一已被羥基置換之飽和碳 鏈。舉例而言，「經基Cw烧基」包括（但不限於）經曱基、 羥乙基、2-羥丙基、3 -羥丙基、1_羥基異丙基、4-羥丁 基、經戊基、經己基及經基異己基。 術語「Cw烷基硫基」意欲意謂長度為i至6個碳原子、 可為直鏈或分支鍵、連接於硫之飽和碳鏈。舉例而言， 「C!·6烧基硫基」包括（但不限於）曱基硫基、乙基硫基、 丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、異丁基疏基、第三丁 基硫基、戊基硫基及己基硫基。 術語「Ck烷基亞磺醯基」意欲意謂長度為1至6個碳原 子、可為直鏈或分支鍵、連接於亞颯之飽和碳鏈。舉例而 言，「Cw烷基亞磺醯基」包括（但不限於）甲基亞磺醯基、 乙基亞續醢基、丙基亞續醯基、異丙基亞績酿基、丁基亞 磺醯基、異丁基亞磺醯基、第三丁基亞磺醯基 '戊基亞績 146264.doc 12 201033215 酿基及己基亞績醯基。 術語「Cw烷基磺醯基」意欲意謂長度為1至6個碳原 子、可為直鏈或分支鏈、連接於二氧化硫之飽和碳鏈。舉 例而言，「Cw烷基磺醯基」包括（但不限於）曱基磺醯基、 - 乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、 異丁基磺醢基、第三丁基磺醯基、戊基續醯基及己基磺醯 基。 術語「N-Cw烧胺基」意欲意謂長度為1至4個碳原子、 ® 可為直鏈或分支鏈、連接於二級胺基之飽和碳鏈。舉例而 言’「N-Cw烷胺基」包括（但不限於）甲胺基、乙胺基、丙 胺基及丁胺基。 術語「N，N-二Ci·4烧胺基」意欲意謂長度為1至4個碳原 子、可為直鏈或分支鏈、連接於一個三級胺基且該三級胺 基又連接於相同長度之另一飽和碳鏈的飽和碳鏈。舉例而 & ’「N，N-二C〗_4烧胺基」包括（但不限於）ν，Ν·二曱胺基、 ·Ν，Ν-二乙胺基、Ν，Ν_二丙胺基及Ν，Ν_二丁胺基。 術語「鹵基Cw烷基」意欲意謂長1至4個碳原子、可為 直鍵或分支鏈、至少一個氫原子已被卤原子置換之飽和碳 • 鏈。舉例而言，「鹵基<^.4烷基」包括（但不限於）二氟甲 - 基、三氟曱基、氣（二氟）曱基、二氟乙基及二氟丙基。 術語「芳基」意欲意謂苯基或萘基。 除非另有說明，否則術語「單環狀雜芳基環」意欲意謂 5或6員完全不飽和及/或芳族單環，其包含1、2、3或4個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子，其經由環碳原子或環氮 146264.doc •13· 201033215 原子連接’其中一鍵可此來自於氮’例如鍵不可能來自於 °比啶環之氮’但可能經由吡唑環之1-氮成鍵。5或6員雜芳 基環之實例包括（但不限於）吡咯基、呋喃基、味唾基、三 唾基、四唑基、°比嗪基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡唆 基、吡咯基、異噁唑基、噁唑基、1，2,4噁二唑基、異噻唑 基、噻唑基、噻二唑基、1，2,4-三唑基及噻吩基。 除非另有說明，否則術語「雙環狀雜芳基環系」意欲意 謂9或10員完全不飽和及/或芳族稠合雙環系，其包含1、 2、3、4或5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子，其經由環 碳原子或環氮原子連接，其中允許一鍵來自於氮；或9或 員稠合雙環系，其中僅一個環為完全飽和及/或芳族的 且其包含1、2、3、4或5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子。5/6及6/6雙環狀雜芳基環系之實例包括苯并呋喃基、 苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、 苯并Μ基、苯并異^基、丨，3·苯并間：氧雜環戊稀 基、吲哚基、吡啶幷咪唑基、嘧啶幷咪唑基、吡咯幷吡啶 基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基酞嗪基、 峰琳基及基。此定義進—步包含含硫環，其中硫原子 已被氡化為S(〇)或s(〇2)基團。 除非另有說明，否則術語r雜環」意欲意謂4、5、6或7 員完全飽和或部分飽和單環，其包含1、2或3個選自氮、 氧或硫之雜原子，其經由環碳原子或環氮原子連接。4、 5 6或7員雜環之實例包括（但不限於）氮雜環丁基、四氫呋 氮辰喃基、四氫B辰味基、„比。各淋基、^比洛味基、 146264.doc 201033215 噻唑啶基、嗎啉基、氧雜環丁基、哌啶基、哌嗪基、二氫 吡啶基、二氫嘧啶基及氮雜環庚基。此定義進一步包含含 硫環，其中硫原子已被氧化為s(0)4S(〇2)基團。 在本發明之第一態樣的其他實施例中，以下段落（1)至 (73)中 J、Y、L1、L2、R1、R2、R3、r4、r5、R6、r9、 R10、η、p、k及r之以下定義各自可個別地或與一或多個其 他以下定義相組合地加以使用以限制式⑴之最寬定義。舉 例而言，熟習此項技術者將會瞭解段落、（u)、（21)、 (24)及（35)可被組合以提供式⑴化合物或其醫藥學上可接 受之鹽’其中R1表示三氟甲基，γ表示CH，L1表示直接 鍵，J表示苯基且L2表示-〇-(CR9R1G)q-。類似地，段落 (4)、（11)、（21)、（31)、（35)及（55)可被組合以提供式（I)化 合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R丨表示三氟甲基，γ 表示CH’ L1表示直接鍵，J表示苯基且L2鍵結於該苯環之 相對於鍵L1的對位上，l2表示-CKCR^R10)/且R2表示視情 況經1、2或3個選自R6之取代基取代的哌啶基或哌嗪基。 (1) R表示二氟甲基、三氟甲基、氣（二氟）甲基、 氟乙基或二氟丙基； (2) R1表示二氟甲基、三氟曱基或氣（二氟）曱基； (3) R1表示二氟甲基； (4) R1表示三氟曱基； (5) R1表示氯（二氟）甲基； (6) Y表示N、CH或COH ; ⑺ Y表示C、CH或COH ; 146264.doc • 15- 201033215 (8) Y 表示 CH 或 COH; (9) Y表示C ; (10) Y表示 N ; (11) Y 表示 CH ; (12) Y 表示 COH; (13) k表示 0 ; (14) k表示 1 ; (15) k 表示 2 ; (16) n與p均表示2 ; (17) η表示1且ρ表示2; (18) η與ρ均表示1 ; (19) L1表示直接鍵或-(CR3R4)t-; (20) L1 表示直接鍵、-CH2-、-CH(CH3)-; (21) L1表示直接鍵； (22) L1 表示-CH2-; (23) J表示苯基、π比啶基、吲哚基或吡咯幷吼啶基； (24) J表示苯基； (25) J表示吲哚基； (26) J表示吲哚-3-基； (27) J表示吼啶基； (28) J表示吼啶-3-基； (29) J表示吡咯幷吡啶基； (30) J表示吡咯幷吡啶-3-基； (31) J表示苯基且L2鍵結於該苯環之相對於鍵L1的 146264.doc •16· 201033215 位上； (3 2) L2表示直接鍵； (33) (34) L2表示直接鍵、-0_(CR9RiG)q_或_〇 C(0)NR5-(CH2)q-； L2表示直接鍵；
(35) L2表示-〇-(CR9R10)q_ ; (36) L2表示-〇-(CH2)q-; (37) L2表示-〇-CH2-CH2-; (38) L2表示-〇-CH2-CH2-CH2-; (39) L2表示-0-(CR3R4)q-C(0)NR5-(CH2V ; (40) q表示 〇、1、2 或 3 ; (41) q表示3 (42) q表示2 (43) q表示1
(44) q表示 0 ; (45) R3與R4均表示氫； (46) R5表示氫； (47) R5表示甲基； (48) R2表示鹵基、Cw烷基、C2_6烯基、C2.6块& 基、C丨·6炫氧基、氰基、側氧基、氣c，岭w 1 -6祝基 幾基、胺基、N-C〗·4烧胺基或N，N-二cl4燒 基， 綾 胺 (49) R2表示鹵基、Cw烷基、Cw烷氧基、氰基、氟 Ci_6烧基或經基； 146264.doc -17- 201033215 (50) (51) (52) (53) (54) (55) (56) (57) (58) (59) 三氟甲基或氰 R2表示氟基、氣基、甲基、甲氧基 基、三氟甲基、氰基或羥基； R表示氟基、氣基、二氟甲基 基； R表示單環狀4、5、6或7員碰播 飞員雜環，其包含1、2 或3個獨立地選自0、Ν或S之雜原子，且其中該 雜環視情況經卜2或3個選自R6之取代基取以 R2表示單環狀6員雜環，其 匕3 1或2個獨立地選 自〇、N或S之雜原子，且其中 ^雜環視情況經 1、2或3個選自R6之取代基取代； R2表示視m 2sil3個選自r6之取代基取代 的旅咬基或娘嗪基； R2表示視情況經i、2或3個選自r6<取代基 的哌啶基； R2表示視情況經1、2或3個選自R6之取代基取 的派嗪基； R表示單環狀5或6員雜芳基環，其包含丨、2 ^ 或4個獨立地選自〇、；^或8之雜原子，且其中1 雜芳基環視情況經1、2或3個選自R6之取代美 代； 土取 R2表示單環狀5員雜芳基環，其包 地選自W之雜原子，且其中該雜；= 視情況經1、2或3個選自R6之取代基取代； 146264.doc 201033215 (60) R2表示視情況經1、2或3個選 的π比唾基或咪唾基； <取代基取代 (61) r 表示 0、1或2 ; (62) r表示0或1 ; (63) r表示 0 ; (64) r表示 1 ; (65) r表示 2 ;
(66) (67) r表示3 ; R6表示Cu烷基、C3-6環烷基、ρ ^2·6烷醯基、氟 C!·6烧基、Ci-6烧基續醢基或側氧基. (68) R6表示甲基、乙基、環丙基、 基、環丙基幾基、甲基績醯基、 氧基； 乙酿基、戊酿 三氟甲基或側
(69) (70) (71) (72) R6表示曱基； R6表示乙醯基； r6表示氧雜環丁-3-基羰基； R9及R10在每次出現時可相 甲基； 同或不同且表示氫或 以R9及均表示氫。 特別新穎之式⑴化合物包括（但$限於）以下化合物： 6-屮⑷氟苯甲基）〇辰嗪小基]_3_(三氟，基）_7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪； 6_[4-(1Η-η弓卜朵-3-基）_3 6-- 想（_ 7 〇 ；，氣。比啶基]·3_(三氟 f ,_ 一氫[1，2,4]三唑幷[43_b]噠嗪； 146264.doc •19- 201033215 6 [4即弓1木基）〇底咬小基]-3-(三氟甲基）-7,8-二氫 [1,2,4]二 β坐幷[4,3-b]建嗪； M4 {4 [3 (4-乙酿基派嘻小基）丙氧基]苯基）略咬卜 基）-3-(三氟曱基）-7 8 -备η ，·一虱Π，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪； 6-(4_{4仰-乙酿基蛛ι基）乙氧基]苯基⑽卜 基「:(三'甲基”冬二氯…三蝴卿^ 6-[4-(3-氟苯甲基）哌 __ [1，2,4]三》坐幷[4,3姻嘻\ - _(二氟甲基）-7,8-二氫 6-[4-(3-氣苯甲基、喻矣 [—幷[二基三氣甲基Μ二氨 二：=[3_(三氟甲基)苯甲基]…朴 虱1，2,4]二。坐幷[4,3-b]噠嗪； 6_[4-(2,3-二氟苯甲基） KWmw;都3-(三◎基）-7,8-: 6-{‘[2-(二氟甲基）_5_ 基）-7,8.二氫D 2 41 _ ^笨甲基㈣+基叫三… 虱1，2,4]二唑幷[4,3-b]建嗪； 6-[4-(1Η-吲哚_3_基甲基）锒嗪·！ 氫Π，2,4]三唾幷K3懒嗪； Η二氟甲基 6]4格氟]Η令朵_3•基）甲基]料· 土）-7’8-二氫[1，2,4]三唾幷[4 3_bMn秦；、，-氟甲 3 ({4-[3-(三氟曱基）_7 8_二 一 6_基]蛛1-基}甲基)…：5二^ 4-(4-氟苯基）-Η3_(三氟甲基）_/8二 [4,3-b]t#-6-基]旅啶·4_醇； ， [，，4]三唑幷 146264.doc 201033215 6-(M4-[2-(1-甲基-出“比唾士基）乙氧基]苯基卜底咬 基）-3-(三氣甲基）_7,8_二氫[1，2,4]三唾幷[4,3_bM„秦； 6-(4-{4-[2仆甲基_1Hn5基）乙氧基]苯基卜底唤小 基）_3_(三氟甲基）_7,8_二氫Π，2,4]三唾幷[4,3_bM嗪； 6-[4-(1H-吡洛幷[2,3外比啶-3-基）·3,6-二氫 D比唆-1(2H)_ 基]·3·(三氟甲基）·7,8·二氫[1，2,4]三唾幷[4,3-b]噠嗪； 6-[4·(1Η “比略幷[2,3外比咬_3_基）旅咬基]，三氟甲 基）_7,8-二氫⑴2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪； ^ (2甲氧基乙基）·Ν_甲基_2-(4-{1-[3-(三氟甲基）_7,8_二 風Π ’2’4]二唾幷[4’3_b]建。秦_6_基冰咬_4基}苯氧基 胺； N’N —甲基-2-(4-{1·[3_(三氟曱基）_7,8·二氫[124]三唑 幷[’3 b]建嗪_6基]派咬+基}苯氧基）乙醯胺； 叫2__每乙基）-N_曱基-2-(4-{1-[3-(三氟甲基）-7,8-二氫 Π，2,4]三哇幷「4 3_bi 喊 ^ L， J噠嗪基]哌啶-4-基}苯氧基）乙醯 胺； 4社丁基N甲基-2_(4·{1'[3-(三氟甲基）_7,8-二氫[1，2’4]三 [4’3-b]噠嗪冬基]哌啶+基}苯氧基)乙醯胺； -n ( 基乙基基·4_(4_{1_[3_(三氟甲基）·7,8·二 ^ ]三唾幷[4,3_b]健嗓-6-基]旅咬-4-基}苯氧基）丁酿 肢， 「1 2 1 乙基）& ^基~4'(4_{卜[3_(三氟甲基）-7,8_二氮 胺；全幷[4’3_b]噠嗪+基]哌啶-4-基}苯氧基）丁酿 146264.doc 21 - 201033215 6-(4_{4-[2-(4-戊醯基哌嗪_ι_基）乙氧基]苯基}哌啶-卜 基）-3-(三氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪； 6-[4-(4-{2-[4-(曱磺醯基）哌嗪“·基]乙氧基}苯基）哌啶_ 1-基]-3-(三氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪； 6_(4-{4-[3-(4-戊醯基哌嗪基）丙氧基]苯基}哌啶-^ 基）-3-(二氟曱基）-7,8-二氫[1，2,4]三唾幷[4,3-b]建嗓； 6-[4-(4-{3-[4-(甲磺醯基）哌嗪_丨_基]丙氧基}笨基）哌啶_ 1-基]-3_(三氟甲基）-7,8·二氫[1，2,4]三唑幷[4,3吨]噠嗪； 6_(4_{4-[3-(4-乙醯基哌嗪_ΐ·基）丙氧基]苯基}哌嗪-^ 基）-3-(二氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4]三唾幷[4,3-b]建嗪· 6_(4_{4_[3_(4_戊醯基哌嗪_丨_基）丙氧基]苯基丨哌嗪-卜 基）-3-(二氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4]三〇坐幷[4,3_b]建嗪· 6-+(4-(3-+(曱續釀基）派嗪]•基]丙氧基}笨基）娘唤_ 1-基]-3-(三氟曱基）_7,8_二氫[1，2,4]三唑幷[4,3_b;J噠嗪； 6-(4-{4-[2-(4-乙酿基旅噃小基）乙氧基]苯基卜辰嗓小 基）_3-(二氟曱基）-7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4 3_b]噠嗪； 6-(4-{4-[2-(4-Λ Si 基）-3-(二氟甲基）-7,8-二氫[1,2,4]三唑幷[4,3_b]噠嗪； 6-[4-(4-{2-[4-(甲磺醯基）旅嗪+基]乙氧基}苯基）旅唤_ 1-基]-3-(三氟甲基）-7,8_二氫坐幷[4 3〜建唤； 6-{4-[4-(4,4,4-三氟丁氧基）苯基]哌啶_丨基卜3(1氟甲 基）-7,8-二氫[1，2,4]三 °坐幷[4,3-b]健嗪； 4-(4·[2-(1-甲基，1ΗΚ5_基）乙氧基]苯基}1例三氟 甲基）-7,8-二氫Π，2,4]三峻幷[4,3〜建嘻_6都底咬_4·醇； 146264.doc •22· 201033215 1-甲基-4-[2·(4_{1_[3_(三氟甲基）_78_二氯π，2,4]三唆幷 [4,3_bM嗪冬基]旅咬冬基}苯氡基）乙基]派嗓_2_綱； 一6-(MM2-(1H-咪唑小基）乙氧基]苯基}娘嗪小基α (二氟曱基）-7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3_b]噠嗪； 6_(4_{4-[2-(2-乙基-1H-咪唑基）乙氧基]苯基}哌嗪+ 基）-3_(三氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3_b]噠嗪；' 3-(三氟甲基）-6-[4-(4-{2-[3-(三氟曱基）_1H_D比唑4基]乙 氧基}苯基）旅嗪小基]_7,8_二氫⑴2,4]:唑幷[七叫^秦； 一6_(4-{4-[2_(1H_咪唑基）乙氧基]苯基}哌啶」基 (二氟曱基）-7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪； 6-(4-{4-[2_(2-乙基-1H-咪唑·i-基）乙氧基]苯基}哌啶-^ 基）-3-(三氟曱基）_78_二氫[124]三唑幷[43b]噠嗪； 6 (4-{4-[2-(3,5-二甲基-m-η比唑q•基）乙氧基]苯基}哌 基）-3-(二氟甲基）_7,8_二氫[1，2,4]三哇幷[4,3-b]哮 嗪； 3_(二氟甲基）_6_[4-(4-{2-[3-(三氟甲基— b基]乙 氧基}苯基）哌啶-1-基]_7,8_二氫[丨’2,4]三唑幷[4 3_b]噠嗪； 4·{4-[2-(4-乙醯基哌嗪_丨_基）乙氧基]苯基卜1[3_(三氟甲 基）-7’8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪-6-基]哌啶-4-酵； 1-乙基 _4-[2-(4-{1-[3-(三氟曱基）-7,8-二氫[1，2,4]三唑幷 [4’3_b]建噪_6-基]哌啶-4-基}苯氧基）乙基]哌嗪-2-酮； ^環丙基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基）-7,8-二氫[I，2,4]三唑 幷[4,3 b]璉嗓_6-基]β底咬_4_基}苯氧基）乙基]派嗪_2_酮； 6_(4-{4-[2-(4-乙醯基_ι，4-二氮雜環庚烷-1-基）乙氧基]笨 146264.doc -23- 201033215 基}旅啶-1-基）-3_(三 噠嗪； 氟曱基）-7,8-二氫[1，2,4]三唾幷[4,3-b] -(4·{1-[3-(三氟甲基）_7,8_ 二氫 -6-基]派啶-4-基}苯氧基）乙基]哌 二甲其 τ 丞《Ί[2 [1，2,4]三唾幷[4 3_b]健嗅 〇秦_2-酿I ; (3S)-1，3-二甲 [1，2,4]三唑幷[43 β秦-2 銅； 基·4~[2-(4-{1-[3-(三氟甲基）_7,8•二氫 b]噠嗪基]哌啶_4_基}苯氧基）乙基]哌 6-[4-(4-{2-[(3R).4 基）旅啶·ι-#Η^ 基·3-甲基哌嗪-1·基]乙氧基}苯❹ 噠嗪； 一氟甲基）·7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3_b] 6-[4-(4-{2-[(3S)，4 基）哌啶-1-基]-3-(三 噠嗪； •乙醯基_3_曱基哌嗪基]乙氧基}苯 氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4]三唾幷[4,3-b] (R) -6-(4]4-[2-(4.乙 小基）_3_(三氣甲武、_7酿基派嗪-1-基）丙氧基]苯基m咬 (S) 6 Γ4 M r ，8~二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠唪； (S)-6-(4-{4-[2-(4_ J ^ 小基）·3·(三敦甲基）78 _1_基）丙氧基]苯基㈣ ⑻+甲基邻—氫[1，2,4]三蝴4,3姻嗪； T 基-2_(4-{1-[3-(三氟甲甚、7 e __ s [1，2,4]二唑幷[4,3_b] ,— 嗪-2-酮； # 基冰°^4_基}苯氧基）乙基]旅 ⑻-1·曱基Μ甲基 Π，2,4]三唾幷[4,3 (氟甲基）_7,8-二氫 嗪-2-酮； 秦·6·基]娘唆_4_基}苯氧基）乙基]旅 146264.doc -24- 201033215 式（i)化合物的適合之醫藥學上可 合物之酸加成鹽，例如與益機又之槪為例如式1化 科…、機酸或有機酸 鹽，該無機酸或有機酸諸如為鹽酸、 "σ 乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸 ’、’、硫酸、三氟 :、，5- —續酸、甲I _4_讀 酸或反丁烯二酸丨或例如具有/苯 巧敗性之式I化合物之 鹽’例如驗或驗土金屬鹽，諸‘ ^ 為鈣鹽或鎂鹽，或銨鹽，或
與有機驗形成之鹽，該有機驗諸如為甲胺、二甲胺、三甲 胺、哌啶、嗎啉或參（2-羥乙基）胺。 一 在本發明之-個實施例中’提供—種式⑴化合物之醫藥 學上可接受之鹽，其中該鹽為與選自順丁烯二酸、萘— a 二續酸、甲苯-4·確酸及反丁稀二酸之有機酸形成的酸加成 鹽。 本發明之化合物可以前藥（亦即一帛可在人類或動物體 内分解以釋放本發明化合物之化合物）形式投與。前藥可 用於改變本發明化合物之物理特性及/或藥物動力學特 性。當本發明之化合物含有適合之可連接改性基團之基團 或取代基時，可形成前藥。前藥之實例包括可在式〗化合 物中羧基或羥基處形成之活體内可裂解的酯衍生物以及可 在式I化合物中羧基或胺基處形成之活體内可裂解的醯胺 衍生物。 因此，當可藉由有機合成得到時及當可經由前藥之裂解 而在人類或動物體内得到時，本發明包括彼等如上定義之 式I化合物。因此，本發明包括彼等由有機合成手段產生 146264.doc -25- 201033215 之式i化合物，且亦包括在人類或動物體内經由前驅化合 物代謝而產生之此等化合物，亦即式I化合物可為合成產 生之化合物或代謝產生之化合物。 式I化合物的適合之醫藥學上可接受之前藥為基於合理 的醫學判斷（如適於投與人類或動物身體而無不合需要之 藥理學活性且無不當毒性）之前藥。 例如，已在以下文獻中描述了前藥之各種形式： a) Methods in Enzymology,第 42卷，第 309-396 頁，K. Widder 等人編（Academic Press, 1985); b) Design of Pro-drugs, H. Bundgaard 編，(Elsevier, 1985)； c) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen 及 H· Bundgaard 編，第 5章「Design and Application of Pro-drugs」，H. Bundgaard,第 113-191 頁 (1991)； d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)； e) H. Bundgaard 等人，Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)； f) N. Kakeya 等人，Chem. Pharm. Bull·, 32，692 (1984)； g) T. Higuchi及 V. Stella, 「Pro-Drugs as Novel Delivery Systems」，A.C.S. Symposium Series,第 14卷；及 h) E. Roche (編者），「Bioreversible Carriers in Drug 146264.doc -26· 201033215
Design」，Pergamon Press, 1987 〇 具有羧基之式（I)化合物的適合之醫藥學上可接受之前藥 為例如其活體内可裂解的酯。含有羧基之式⑴化合物的活 體内可裂解之酯為例如可在人類或動物體内裂解以產生母 體酸的醫藥學上可接受之酯。適合於羧基的醫藥學上可接 受之酯包括Cw烷酯，諸如曱酯、乙酯及第三丁酯；Gy烷 氧基曱酯，諸如甲氧基甲酯；CM烷醯氧基甲酯，諸如特 戊醯氧基曱酯、3-酞酯；C38環烷基羰氧基_Ci6烷酯，諸 如環戊基羰氧基甲酯及丨_環己基羰氧基乙酯；2_側氧基_ 1，3-間二氧雜環戊烯基甲酯，諸如5_甲基_2_侧氧基_丨，3-間 二氧雜環戊烯-4-基曱酯；&Cl_6烷氧基羰氧基_Ci6烷酯， 諸如甲氧基羰氧基甲酯及1_甲氧基羰氧基乙酯。 具有羥基之式（I)化合物的適合之醫藥學上可接受之前藥 為例如其活體内可裂解的酯或醚。 含有經基之式（I)化合物的活體内可裂解之酯或醚為例如 可在人類或動物體内裂解以產生母體羥基化合物的醫藥學 上可接受之酯或醚。適合於羥基的醫藥學上可接受之酯形 成基團包括無機酯類，諸如構酸酯類（包括構醯胺環醋 類）。其他適合於羥基的醫藥學上可接受之酯形成基團包 括烷醯基（諸如乙醯基）、苯甲醯基、苯乙醯基及經取 代之苯曱醯基與苯乙醯基、C1_10烷氧基羰基（諸如乙氧羰 基）、[二C!_4烷基]胺甲醯基、2-二烷胺基乙醯基及2_ 敌基乙醯基。苯乙醯基及苯甲醯基上之環取代基之實例包 括胺基甲基、ΛΛ*烷胺基甲基、二烷胺基甲基、（N•嗎 146264.doc -27- 201033215 啉基）曱基、哌嗪-1-基曱基及4-(^-4烷基哌嗪-1-基甲基。 適合於羥基的醫藥學上可接受之醚形成基團包括α_醯氧基 烧基，諸如乙醯氧基曱基及特戊醯氧基甲基。 具有羧基之式（I)化合物的適合之醫藥學上可接受之前藥 為例如其活體内可裂解的醯胺，例如與胺形成之醯胺，該 胺諸如為氨；Ci·4烧基胺’諸如甲胺；二cK4烧基胺，諸如 二甲胺；乙基曱胺或二乙胺；Ci-4烷氧基_c2_4烷基 胺’諸如2-曱氧基乙胺；苯基-Cw烷基胺’諸如苯甲胺； 及胺基酸，諸如甘胺酸，或其酯。 具有胺基之式（I)化合物的適合之醫藥學上可接受之前藥 為例如其活體内可裂解的醯胺衍生物。來自胺基的適合之 醫藥學上可接受之醯胺包括例如與C1-1G烷醯基（諸如乙醯 基）、苯曱醯基、苯乙醯基及經取代之苯甲醯基與苯乙醯 基形成的醯胺。苯乙醯基及苯曱醯基上之環取代基之實例 包括胺基甲基、N-烧胺基甲基、#,_/\/_二烧胺基甲基、（w_ 嗎琳基）曱基、派嗪-1-基曱基及4_(Cl·4)烷基哌嗪基甲 基。 式（I)化合物之活體内作用可在某種程度上由一或多種在 投與式（I)化合物之後在人類或動物體内形成之代謝物來發 揮。如上所述，式（I)化合物之活體内作用亦可經由前驅化 合物（前藥）代謝來發揮。 如上所述，某些式⑴化合物可以結晶形式存在且展現多 形現象。根據本發明，因此提供乙醯基哌嗪 -1-基）丙氧基]笨基]哌啶-1-基]_3-(三氟曱基）·78二氫 146264.doc -28- 201033215 [1，2,4]三唾幷[4,3_bM嗪或其醫藥學上可接受之鹽的結晶 形式。 在本發明之-個實施例中，提供卜叫叩⑷乙醯基派 嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶小基]_3_(三氟曱基)_7，二氫 [1，2,4]三唑幷[4,3_bM嗪之結晶形式形式a，其具有至少 個特定峰在約4.9。（當使用CuKa輕射量測時）之20值處的 X射線粉末繞射圖’更特定言之其中該職可加上或減去 0.5°。
在本發明之一個實施例中，提供6-[4例3-(4-乙酿基派 嗪-1-基）丙氧基]苯基]娘Dm]_3_(三氣甲基）-7,8二氮 Π’2’4]二唑幷[4,3-b]噠嗪之結晶形式形式a，其具有至少 -個特定峰在約18.4。（當使用CuKa_射量測時）之⑼值處的 X射線粉末繞射圖，更特定言之其中該輝可加上或減去 0.5〇 〇 在本發明之-個實施例中’提供6_[4 [4_[3_(4乙酿基旅 嗪-1-基)丙氧基]笨基]哌啶]_基]_3_(三氟甲基)_7,8_二氫 [1’2’4]二嗤幷[4’3-_嘻之結晶形式形式人，其具有至少 兩個特定峰在約4.9。及18.4。（當使用CuKa輻射量測時）之^ 值處的X射線粉末繞射圖，更特定言之其中該㈣值可加 上或減去0.5。。 咬-1-基]-3-(三氟曱基）-7,8-二氫 之結晶形式形式A，其具有特定 2、13.5、16.6、18_4、19.8 ' 在本發明之一個實施例中 嗪-1-基）丙氧基]苯基]哌 [1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪 峰在約4.9、6.1 提供6-[4-[4-[3-(4 -乙酿基旅 146264.doc -29. 201033215 20.0及24.6。（當使用CuKa輻射量測時）之2θ值處的X射線粉 末繞射圖，更特定言之其中該等2Θ值可加上或減去〇.5。。 在本發明之一個實施例中’提供6_[4_[4_[3-(4·乙醯基哌 秦-1-基）丙氧基]苯基]哌啶_丨_基]_3_(三氟曱基）_78二氫 Π，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪之結晶形式形式A，其具有實質 上與圖A中所示之X射線粉末繞射圖（當使用CuKa輻射量測 - 時）相同之X射線粉末繞射圖。 · 如上所述，某些式⑴化合物可以溶劑化形式存在。根據 =發明，因此提供6_[4_[4_[3_(4_乙醯基哌嗪_丨基）丙氧基]瘳 苯基]派啶-1-基]-3_(三氟甲基）_7,8·二氫[12 4]三唑幷[4 3_ b]噠嗪之溶劑化形式。 在本發明之一個實施例中，提供6_[4_[4[3(4乙醯基哌 秦-1-基）丙氧基]苯基]0底咬_1_基]_3_(三氟甲基）78-二氫 [1，2,4]三唑幷[4,3_b]噠嗪之結晶形式形式A的乙酸乙酯溶 劑合物’纟具有至少一個特定峰在約41。（當使用^汪輻 射量測時）之2Θ值處的X射線粉末繞射圖，更特定言之其中 該2Θ值可加上或減去〇 5。。 _
該2Θ值可加上或減去〇.5。。 量測時）之2Θ值處的X射線粉末繞射圖，更特定言之其中 在本發明之一個實施例中， 提供6-[4-[4-[3-(4-乙醯基哌 146264.doc -30- 201033215 嗪-1-基）丙氧基]笨基]旅 虚丨人从 甘 '之、％日日形式形式A的乙酸乙酯、'容 齊“.：，其具有至少兩個特定峰在約41。 用
CuKa輻射量測時）之⑼值處 .（田使用 言之其中該㈣值可加上或減去Q5。粉末㈣圖’更特定 )氧基]本基]派三氟甲基）_78-二氫 [1，2,4]二蝴4,3.b]噠嗪之結晶形切式A的 劑合物，其具有特定峰在約d2、⑴、16.7、178 2 18.7 19.〇、2〇·5及24.6。（當使用CuKa輕射量測時） 之難處的X射線粉末繞射圖，更特定言之其夺) 可加上或減去0.5。。 在本發明之-個實施例中，提供6例4例4_乙酿基派 …1_基）丙氧基]苯基]㈣+基]_3_(三氟曱基）·7,8·二氨 Π，2’4]三唾幷[4,3懒嘹之結晶形式形式a的乙酸乙醋溶 劑合物，其具有實質上與圖B中所示之χ射線粉末繞射圖 (當使用CuKa輻射量測時）相同之χ射線粉末繞射圖。 在本發明之一個實施例中，提供6例4-[2-(4-乙醯基娘 嗓-1-基）乙氧基]苯基}派唆小基）_3_(三氟甲基）_7,8_二氫 Π，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪之結晶形式。 在本發明之一個實施财，提供6_(4_{4_[2_(4_乙酿基哌 嗓-1-基）乙氧基]苯基}娘咬小基）_3_(三氟甲基）_7,8二氫 Π，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪之結晶形式形式A，其具有至少 一個特定峰在約4_7。（當使用CuKa輻射量測時）之值處的 146264.doc •31 - 201033215 χ射線粉末繞射圖 0.5〇 » 更特定言之其中該2Θ值可加上或減去 在本發明之個實施例中，提供6_(4-{4-[2-(4-乙醯基旅 嗪-!基）乙氧基]苯基}以+基）3 (三氣甲基）_78二氮 [1，2,4]三唑幷[4,3-bl噠喳+认s 』筻嗪之結晶形式形式A ’其具有至少 一個特定峰在約9.5。（春估田ρ p Α V田使用CuKa輻射量測時）之2Θ值處的 X射線粉末繞射圖，更牲 〇 5〇 又特疋吕之其中該2Θ值可加上或減去 發月之個實施例中，提供6_(4_{4·[2_(4乙酿基哌❿ 嘻小基)乙氧基]苯基基）-3-(三氟甲基）_7,8_二氫 [1’2’4]二唾幷[4,3_b]噫嗪之結晶形式形式a ,其具有至少 兩個特定峰在約4.7。及95。(當使用㈣輻射量測時)之Μ 值處的X射線粉末繞射圖，更特定言之其中該等職可加 上或減去0.5〇。 在本發明之一個實施例中，提供6-(4-{4-[2-(4-乙醯基痕 嘻*基)乙氧基]苯基}娘咬小基）_3_(三氟甲基）_7,8_二氫 [1’2’4]二唑幷[43_b]噠嗪之結晶形式形式a，其具有特定❿ 2峰2 在約 4.7、9.5、12〇、143、174、188、mm 及22.7 (虽使用CuKa輻射量測時）之2Θ值處的χ射線粉 · 末繞射圖’更特定言之其中該等2Θ值可加上或減去〇.5。。: 在本發明之一個實施例中，提供6-(4-{4-[2-(4-乙醯基哌 ， 基）乙氧基]苯基}哌啶-1·基）-3-(三氟甲基）-7,8-二氫 [12,4]二唑幷[43b]噠嗪之結晶形式形式a，其具有實質 上與圖^中所示之X射線粉末繞射圖（當使用CuKa輻射量測 146264.doc •32- 201033215 時）相同之x射線粉末繞射圖。 如上所述’某些式⑴化合物可以溶劑化形式，例如水合 形式存在。根據本發明，因此提供6_(4_{4 [2_(4_乙醯基哌 • 嗪基）乙氧基]苯基丨哌啶-1-基）-3-(三氟甲基）-7,8-二氫 [1，2,4]二嗤幷[4,3-b]璉唤之水合形式。 在本發明之一個實施例中，提供6_(4_{4_[2_(4_乙醯基哌 秦-1-基）乙氧基]苯基）哌啶_丨·基(三氟曱基）_7,8_二氫 [1，2,4]三唑幷[4,3_b]噠嗪之結晶形式形式Λ的水合物，其 具有至少一個特定峰在約丨7 8。（當使用CuKa輻射量測時）之 2Θ值處的X射線粉末繞射圖，更特定言之其中該值可加 上或減去0.5。。 在本發明之一個實施例中，提供6-(4-{4-[2-(4-乙醯基哌 唤-1-基）乙氧基]苯基}娘咬小基）_3_(三氣甲基）_7,8_二氯 [，，]一唾幷[4,3-b]建嗪之結晶形式形式a的水合物其 具有至少一個特定峰在約8 9。（當使用CuKa輻射量測時）之 φ 2Θ值處的X射線粉末繞射圖’更特定言之其中該2Θ值可加 上或減去0.5。。 纟本發明之—個實施例中，提供6·(4·{4_[2_(4·乙酿基旅 秦1基）乙氧基]苯基}娘唆-1-基）-3-(三敦甲基二氫 :[1，2,4]三唾幷[4,3_b]璉嗪之結晶形式形式A的水合物，其 具有至少兩個特定峰在約⑴。及8.9。（當使用CuKa輻射量 測時）之2Θ值處的騎線粉末繞射圖，更特定言之其中該等 2Θ值可加上或減去〇 5。。 在本發明之—個實施例中，提供6例4-[2-(4_乙醯基娘 146264.doc -33 - 201033215 嗓-1-基）乙氧基]苯基}派唆^•基 _三一物之結晶形式形=:，= 具有特定峰在約4.8、8 9、1 s 8 9、15·5、17·8、19 〇、19 7、 21·6、22·0、22.3及 23.9。（當你用 •去- 、虽便用luKa輻射|測時）之2〇值 處的X射線粉末繞射圖，更牲金士 灵特疋3之其中該等2Θ值可加上 或減去0.5°。 在本發明之-個實施例中，提供6例Η2#乙酿基派 嗪-1-基)乙氧基]苯基}n底咬]_基）_3_(三氟曱基）7 8二氫 [1，2,4]二唾幷[4,3_b]建嗪之結晶形式形式a的水合物其⑩ 具有實質上與圖〇中所示之X射線粉末繞射圖(當使用CuKa 輻射量測時）相同之X射線粉末繞射圖。 如上所述，某些式⑴化合物可形成酸加成鹽。在本發明 之個實施例中，提供6_(4_{4_[2(4•乙酿基旅嘻小基）乙 氧基]苯幻娘m)_3_(三氟甲基）_78二氫[124]三唑 幷[4,3 b]建嗪萘二續酸鹽之結晶形式，其具有至少一個特 在約19.8 (當使用CuKa輻射量測時）之⑼值處的X射線 粉末繞射圖’更特定言之其中該2Θ值可加上或減去0.5。β © 在本發明之一個實施例中，提供6·(4-{4-[2-(4-乙醯基哌 秦1基）乙氧基]苯基}派唆-卜基）_3-(三氟甲基）-7,8-二氫· [l’j’4]二唑幷[431)]噠嗪萘二磺酸鹽之結晶形式其具有 ’ 夕個特定峰在約19.4。（當使用CuKa輻射量測時）之2Θ值 ， 射線粉末繞射圖’更特定言之其中該2Θ值可加上或 減去0.5。。 在本發明之一個實施例中，提供6-(4-{4-[2_(4-乙醯基哌 146264.doc 34· 201033215 唤-l-基）乙氧基]苯基}〇底啶小基）·3_(三氟甲基PI二氫 [1’2,4]三唑幷[4,3_b]噠嗪萘二磺酸鹽之結晶形式，其具有 ^少兩個特定峰在約19.8。及19.4。（當使用“^輻射量測 時）之2Θ值處的又射線粉末繞射圖，更特定言之其中該等“ 值可加上或減去〇.5。。
在本發明之一個實施例中，提供6-(4-{4-[2-(4-乙醯基哌 秦1基）乙氧基]苯基}哌啶_丨_基）_3气三氟甲基）_7,8二氫 [1’2,4]三唑幷[4,3_b]噠嗪萘二磺酸鹽之結晶形式，其具有 特定峰在約 8.7、9.4、11.9、13.8、18.9、19 4、19 8、
、2〗.3及22.4。（當使用以^輻射量測時）之⑼值處的X 射線粉末繞射圖，更特定言之其中該等20值可加上或減去 0.5〇。 在本發明之一個實施例中，提供6_(4_{4_[2_(4_乙酿基娘 唤-1-基）乙氧基]苯基}娘咬基）_3_(三a甲基）78二氫 [1，2,4]三唑幷[4,3_b]噠嗪萘二磺酸鹽之結晶形式，其具有 ^質上與圖K中所示之χ射線粉末繞射圖（當使用Cub輕射 量測時）相同之X射線粉末繞射圖。 在本發明之一個實施例中，提供6_(4_{4例4_乙酿基娘 嗪-1-基）乙氧基]苯基}娘咬小基）_3 (三氣甲基PL二氣 [1，2,4]三料[4,3_b]料二甲笨㈣鹽之結晶形式，其具 有至少一個特定峰在約23 j。（當使用輕射量測時）之^ 值處的X射線粉末繞射圖，更特定言之其中㈣值可加上 或減去0.5。。 在本發明之一個實施例中 提供6-(4-{4·[2-(4-乙醯基哌 146264.doc -35- 201033215 唤·1_基）乙氧基]苯基卜終！·基）_3_(三氟甲基）78二氨 Π’2,4]二料[4,3姻嗪^苯⑽鹽之結晶形式，其具 有至少一個特定峰在約17·5〇(當傕 、田便用CuKa輻射量測時）之20 值處的X射線粉末繞射圖’更料定士夕甘上 间尺将疋5之其中該2Θ值可加上 或減去0.5 °。 在本發明之一個實施例中，提供6-(M4-[2-(4-乙醢基派 嗪-1-基）乙氧基]苯基}娘咬小基）3 (三氟甲基8二氯 [1，2,4]三唾幷[4,3__嗪二甲苯績酸鹽之結晶形式，宜具 ❿ 有至少兩個特定峰在約23」°及心（當使用CuKa輻射量測 時)之職處的X射線粉末繞射圖，更特定言之其中該等⑼ 值可加上或減去0.5。。 在本發明之-個實施例中，提供6 (4_{4·[2-(4_乙酿基派 嗪-1-基一)乙氧基]苯基}娘咬小基）3(三敦曱基Η』·二氫 [1，2’4]三唑幷[^…噠嗪二甲苯磺酸鹽之結晶形式，其具 有特定峰在約 6.5、12.8、136、149、175、2〇1219、
21 23」及23.5。（當使用CuKa輻射量測時）之2Θ值處的X 射線粉末繞射圖’更特定言之其中該等2Θ值可加上或減去⑩ 0.5。。 在本發明之一個實施例中’提供6-(4-{4-[2-(4-乙醯基哌 秦基）乙氧基]苯基丨哌啶-l-基）-3-(三氟曱基）-7,8-二氫 : [1，2,4]三唑幷[4,3_b]噠嗪二甲苯磺酸鹽之結晶形式其具 有實質上與圖Μ中所示之χ射線粉末繞射圖（當使用CuKa輻 射量測時）相同之X射線粉末繞射圖。 在本發明之一個實施例中，提供6-(4-{4-[2-(4-乙醯基哌 146264.doc -36- 201033215 秦-1-基）乙氧基]笨基}旅唆# 「 一 '基）-3·(三齓曱基）·7,8-二氫 [1，2,4]二唾幷[4,3-13]建嗓順丁|^_ 丁烯二酸鹽之結晶形式，其具 有至少一個特定峰在約2〇 3 U使用CuKa輻射量測時）之2Θ 值處的X射線粉末繞射圖， 上 更特疋s之其中該2Θ值可加上 或減去0.5 °。 在本發明之一個實施例中， 棱供6-(4-{4-[2-(4-乙醯基哌 唤-1-基）乙氧基]苯基丨痕 — 』〜}^1-基）-3-(三氟甲基）-7,8_二氫 奈ϋ 丁烯二酸鹽之結晶形式其具 有至少一個特定峰在約22 货當使用CuKa輻射量測時）之⑼ 值處的X射線粉末繞射圖， 或減去0.5。。 更特…其中該戰可加上 在本發明之-個實施例中，提供6仰佩乙酿基娘 乙氧基]苯基•基）_3_(三氟甲基）_78_二氯 [’，]轉[4,3_b]>^嗪順丁烯：酸鹽之結晶形式，其且 有至少兩個衫峰在㈣· 當使用CuKa輕射量測 時)之2Θ值處的x射線粉末繞射圖，更特定言之其中該_ 值可加上或減去0.5。。 在本發明之-個實施例中，提供6_(4_{4_[2·⑷乙釀基娘 嗪-1-基）乙氧基]苯基}娘咬小基）3 (三氟甲基二氫 Π，2,4]三唾幷[4,3_b]建嗪順丁稀二酸鹽之結晶形式，盆且 有特定峰在約ms.suMnn 6.5及27.2(當使用（：111^輻射量測時）之20值處的又 射線粉末繞射圖，更牲f 炅特疋&之其中該等2Θ值可加上或減去 0.5° 〇 I46264.doc •37- 201033215 在本發明之一個實施例中，提供6_(4_{4_[2_(4_乙醯基〇底 嗪-1-基）乙氧基]苯基}哌啶_1_基）_3_(三氟甲基）_7,8_二氫 [1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪順丁烯二酸鹽之結晶形式，其具 有實質上與圖Ο中所示之X射線粉末繞射圖（當使用（：11^^輻 射量測時）相同之X射線粉末繞射圖。 在本發明之一個實施例中，提供6_(4_{4_[2_(4_乙酿基哌 嗪-1-基）乙氧基]苯基}哌啶·丨-基）-%(三氟甲基）_7,8二氫 Π，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪反丁烯二酸鹽之結晶形式，其具 有至少一個特定峰在約2〇.4。（當使用CuKa輻射量測時）之2Θ ^ 值處的X射線粉末繞射圖，更特定言之其中該20值可加上 或減去0.5。。 在本發明之一個實施例中’提供6_(4_{4_[2_(4_乙醯基哌 秦-1-基）乙氧基]苯基}〇底啶小基）_3_(三氟甲基）_7,8二氫 [1二4]三唑幷[4,3_b]噠嗪反丁烯二酸鹽之結晶形式其具 有至少-個特定峰在、㈣]。（當使用CuKa輻射量測時）之⑼ 值處的X射線粉末繞射圖，更特定言之其中該2Θ值可加上 或減去0.5。。 φ 在本發明之一個實施例中，提供6-(4-{4-[2-(4-乙醯基哌 嗪-1-基）乙氧基]苯基}娘咬+基）_3_(三氟甲基）_78二氫 [1，2,4]、三唾幷[4,3_b]璉嗪反丁稀二酸鹽之結晶形式，其具: 有至少兩個特定峰在約20.4。及21.1。（當使用CuKa輻射量測· 時)之2Θ值處的χ射線粉末繞射圖，更特定言之其中該㈣ 值可加上或減去0.5。。 發月之一個實施例中，提供6-(4-{4-[2-(4-乙醯基哌 146264.doc -38- 201033215 嗪-1-基）乙氧基]苯基}哌啶4•基）_3_(三氟甲基）_7,8二氫 [1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪反丁烯二酸鹽之結晶形式，其具 有特定峰在約 9.4、15.2、17.9、18.5、19.9、20.4、21.1、 21.9、23_7及24.3。（當使用CuKa輻射量測時）之⑼值處的χ 射線粉末繞射圖，更特定言之其中該等20值可加上或減去 0.5。》 在本發明之一個實施例中，提供6_(4_{4[2_(4_乙醯基哌 嗪-1-基）乙氧基]笨基}哌啶基）_3_(三氟曱基）7 8二氫 [1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪反丁烯二酸鹽之結晶形式，其具 有實質上與圖Q中所示之X射線粉末繞射圖（當使用 射量測時）相同之X射線粉末繞射圖。 當聲稱本發明係關於結晶形式時，結晶度宜大於約 60%，更宜大於約80%，較佳為大於約90%且更佳為大於 約95%。結晶度最佳為大於約98%。 應瞭解，X射線粉末繞射圖之2Θ值可隨機器之間或隨樣 品之間略有不同，且因此不應將所提供之值視為絕對值。 已知所獲得之X射線粉末繞射圖可能視量測條件（諸如所 用設備或機器）而定’可能具有一或多個量測誤差。詳令 之，一般已知X射線粉末繞射圖之強度會視量測條件而波 動。因此，應瞭解’本發明之結晶形式並不限於提供與圖 A、B、C、D、I、K、Μ、〇及Q中所示之X射線粉末繞射 圖一致的X射線粉末繞射圖之晶體，且任何提供實質上與 圖A、B、C、D、I、K、M、0及Q中所示之X射線粉末繞 射圖相同之X射線粉末繞射圖的晶體均屬於本發明之範 146264.doc -39- 201033215 疇。熟習χ射線粉末繞射技術者能夠判斷χ射線粉末繞射 圖之實質一致性。 熟習X射線粉末繞射之技術者將認識到峰之相對強度可 能受到例如大小為30微米以上及非單一縱橫比之顆粒影 響，此會影響樣品之分析。熟習此項技術者亦咸了解，反 射位置會受樣品在繞射儀中所處之精確高度及繞射儀之零 點校準的影響。樣品之表面平坦度亦會具有小的影響。因 此，不應將所呈現之繞射圖資料視作絕對值。（Jenkins, R 及 Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons 1996 ； Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London ； Klug, Η. P.及 Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures) ° 一般而言，X射線粉末繞射圖之繞射角的量測誤差為約 加上或減去0.5° 2Θ，且當考慮圖A、B、C、D、I、K、 Μ、Ο及Q中之X射線粉末繞射圖時且當讀取表A、B、C、 D、E、F、G、Η及I時應考慮此程度之量測誤差。此外， 應瞭解，強度可能會視實驗條件及樣品製備（較佳定向）而 波動。當晶體形態（形狀）存在展現特定定向（諸如針狀）之 趨勢時出現較佳定向，使得當為XRPD分析取樣時晶體呈 非隨機定向。此可在相對峰強度方面產生差異。 式（I)化合物之製備 提供合成式（I)化合物之某些方法作為本發明之另一特 徵。因此，根據本發明之另一態樣，提供一種製備式（I)化 合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含方法（a)、 146264.doc -40- 201033215 ()()(d)、⑷或⑺，其中除非另作定義，否則代號係 如上文關於式⑴化合物所定義： (a)田式（I)中之γ為N、CH或c〇h時還原式（η)化合 物；
(b)當式（I)中之γ為CH且Li為直接鍵時，還原式（111)化合 物；
(c)當式（I)中之γ為n且1/為_((：：112)^·時，使式（IV)化合物
與式（V)化合物反應；或
(d)當式（I)中之γ為c,二1：表示雙鍵，L1為直接鍵且J為 D弓丨°朵基或吡咯幷。比啶基時，使式（VI)化合物與式（VII)化合 物反應’其中X表示CH或N;
146264.doc 41 - 201033215 (e)當R2為單環狀4、5、6或7員雜環，其包含1個N原子 且視情況包含1或2個獨立地選自〇、N或S之其他雜原子， 且其中該雜環視情況經1、2或3個選自R6之取代基取代， L2為直接鍵、-(CR3R4)t-、-C(0)N(R5)-(CH2)q-、-NR5C(〇)· (CH2)q-、-C(0)-(CH2)q- ' -O-(CR9R10)q- - _〇.(CR3R4)q. NR^-CCHOq-或 _〇_(CR3R4)q-C(0)NR5-(CH2)q-，且 q 為 2、3 或4時’使式（xvill)化合物與單環狀4、5、6或7員雜環反 應，該單環狀4、5、ό或7員雜環包含原子且視情況包 含1或2個獨立地選自o、N或s之其他雜原子，且其中該雜 環視情況經1、2或3個選自R6之取代基取代；
(L-〇S02Me)r ⑴當R2為單環狀4、5、6或7員雜環，其包含丨㈣原子 且視情況包含1或2個獨立地選自〇、N4S之其他雜原子， 且其中該雜環視情況經丨、2或3個選自r6之取代基取代； L2 為-CKCR^R1。；^ ;且 q為2、3或4 ; :且 環丙基或曱氧基曱 其中最後出現之-CR9R10_表示_CliR9a 其中1193表示甲基、乙基、異丙基、 基時， 6或7員雜環反應，該 使式（XIX)化合物與單環狀4、5 146264.doc •42- 201033215 單環狀4、5、6或7員雜環包含1個N原子且視情況包含1或2 個獨立地選自〇、N或S之其他雜原子，且其中該雜環視情 況經1、2或3個選自R6之取代基取代，
且其後若有必要，則： (i) 使式（I)化合物轉化為另一式⑴化合物； (ii) 移除任何保護基； (iii) 將外消旋混合物分離為個別對映異構體； (iv) 製備其醫藥學上可接受之鹽；及/或 (v) 製備其結晶形式。 以上方法（a)至（f)之特定反應條件如下： • 方法（a)及（b)-可在適合之金屬催化劑（例如鈀/碳）、曱酸 銨及適合之溶劑（例如乙醇）存在下，藉由加熱至適合之溫 度（例如50°C至l〇〇°C，更宜為約78。〇來還原式（„)及式 - (in)化合物。 方法（c)·-可使式（IV)化合物與式（V)化合物在適合之還原 劑（例如（聚苯乙烯基曱基）三曱銨氰基硼氫化物）、適合之 溶劑（例如二氣曱烷）、適合之酸（例如乙酸）存在下，且在 適合之溫度下（例如Ot：至5(TC，更宜在約室溫下）反應。 方法（d)—可使式（VI)化合物與式（VII)化合物在鹼（例如 146264.doc -43- 201033215 氫氧化鉀）、適合之溶劑（例如曱醇）存在下，且在適合之溫 度（例如50°C至l〇〇°C，更宜為約65。〇下反應。 方法（e)--可使式（XVIII)化合物與單環狀4、5、6或7員雜 環在鹼（例如DIPEA)、適合之溶劑（例如dmf)存在下，且 在適合之溫度（例如0°C至100。(：，更宜為約20。〇下反應， 其中該單環狀4、5、6或7員雜環包含原子且視情況包 含1或2個獨立地選自〇、N或S之其他雜原子，且其中該雜 環視情況經1、2或3個選自R6之取代基取代。 方法（f)--可使式（XIX)化合物與單環狀4、5、6或7員雜 環在適合之酸（例如乙酸）、適合之還原劑（例如三乙醯氧基 蝴氫化鈉）、適合之催化劑（例如MgS〇4)、適合之溶劑（例 如THF)存在下’且在適合之溫度下（例如〇亡至5〇。(：，更宜 在約室溫下）反應，其中該單環狀4、5、6或7員雜環包含1 個N原子且視情況包含1或2個獨立地選自〇、n或s之其他 雜原子’且其中該雜環視情況經1、2或3個選自R6之取代 基取代。 製備式（I)化合物之方法可包含使用熟習此項技術者熟知 之標準化學反應使式（I)化合物轉化為另一式（1)化合物以製 造本發明之另一化合物。類似地，製備式（11)前驅化合物 之方法可包含使式（Π)化合物轉化為另一式（π)化合物。此 類型之化學轉化為熟習此項技術者所熟知且可包括官能基 相互轉化（諸如水解、氫化、氫解、氧化或還原），及/或藉 由諸如醜胺或金屬催化偶合或親核置換反應之標準反應達 成的其他官能化。此等轉化為之實例例如描述於 146264.doc -44- 201033215
Comprehensive Organic Chemistry, % 2 卷，％ 3 1，Ώ.
Barton 及 D. Ollis 編，Pergamon，1979、Compre/zewhve
Functional Group Transformations, A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn及 C. W. Rees編，Pergamon，1 995 中，且由不同作 - 者描遂於 ffouben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, VerlagChemie,不同年份及其中之參考文獻中。 製造呈單一對映異構體形式之式（I)化合物的方法可包含 將本發明之外消旋化合物分離為個別對映異構體。 • 適用於分離外消旋化合物之對映異構體的方法之實例為 熟習此項技術者所熟知且包括使用適合之對掌性固定相進 行層析；或使外消旋混合物轉化為非對映異構衍生物、將 非對映異構衍生物之混合物分離為兩種單一非對映異構 體，且自各個別單一非對映異構體再生個別單一對映異構 體；或使用以微生物劑或酶催化之非對映選擇性反應，使 外消旋化合物之對映異構體之一發生選擇性化學反應（動 力學拆分）。 或者，可藉由使用對掌性起始物質進行前述部分中所述 之方法之一來製備呈單一對映異構體形式之本發明化合 . 物。 - 熟習此項技術者應瞭解在本文提及之一些方法/反應中 可能必需/需要保護化合物中之任何敏感基團。熟習此項 技術者已知必需或需要保護之情況以及提供此保護之適合 方法。可根據標準作法使用習知保護基（關於說明，參看 P.G.M. Wuts及 T.W. Green, /Vo/eci/ve Grow/?*? 146264.doc •45- 201033215 办以心㈣，第4版，John Wiley及Sons, 2002)。因此，若反 應物包括諸如胺基、録或經基之基團，則可能需要在本 文提及之一些反應中保護該基團。 本文所述之方法中所用之任何保護基均通常可選自文獻 中所述或熟練藥劑師已知之適於保護所討論之基團的任何 基團，且可藉由習知方法來引入。保護基可藉由如文獻中 所述或熟練藥劑師已知之適於移除所討論之保護基的任何 適宜方法來移除，選擇此等方法以便實現在最小地干擾分 子中其他處之基團的情況下移除保護基。 可在合成中之任何適宜階段使用化學技術中熟知之習知 技術來移除保護基。 式（Π)之前驅化合物可藉由使式（νπι)化合物（其中〇為適 合之脫離基，諸如鹵素，例如氣基）與式（ιχ)化合物（除非 另作定義’否則其中所有其他代號均如上文關於式⑴化合 物所定義）反應來製備，
且其後若有必要，則： (i) 使式（II)化合物轉化為另一式（π)化合物； (ii) 移除任何保護基；及/或 (111)將外消旋混合物分離為個別對映異構體。 以上反應可藉由在適合之溶劑（例如二甲基甲醯胺或二 146264.doc -46- 201033215 甲基乙醯胺）中，在適合之溫度（例如在25°C與250°C之間， 更特定言之在50°C與150°C之間）下，在適合之鹼（例如二異 丙基乙胺）存在下組合式（VIII)與式（IX)化合物來進行。 式（III)及式（VI)之前驅化合物可根據以下流程1來製備， 其中G為適合之脫離基，諸如鹵素，例如氯基，且所有其 他代號均如上文關於式（I)化合物所定義。
125°C
DMF DIPEA
DMP DCM 室溫
5% Pd MeOH Hz 50°C
146264.doc -47- 201033215
1,1·-雙(二苯膦基)二茂鐵二氣鈀(h) Ν〇2〇〇3 二療貌 Ηρ 80°C (H〇)2B (xiv) (L2-r\
R1 n>VL_
(L2-R\ ⑽ 流程1 式（IV)之前驅化合物可根據以下流程2來製備，其中G為 適合之脫離基，諸如鹵素，例如氯基，P1表示適合之保護 基，例如N-第三丁氧羰基，且所有其他代號均如上文關於 式（I)化合物所定義。
10% Pd MeOH h2 室溫
八㈣, HN N-P1 V (XV)
EtOH
DIPEA
70°C
流程2 146264.doc -48- 201033215 式（XVIII)化合物（其中l2為直接鍵、_(CR3R4)t_ > -C(0)N(R5)-(CH2)q- > -NR5C(0)-(CH2)q- ^ -C(〇)-(CH2)q-、-O-(CR9R10)q-、-0-(CR3R4)q-NR5-(CH2)q-或-〇_(CR3R4)q_ C(0)NR5-(CH2)q-且q為2、3或4)可藉由使式（χχ)化合物
(XX) 與甲烷磺醯氣之適合的溶劑（例如DCM)溶液在適合之驗 (例如三乙胺）存在下，且在適合之温度（例如下在氮氣 下反應來製備。 式（XIX)化合物（其中 L2為-〇-(CR9R10)q-，q為 2、3 或 4， 最後出現之-CR9R10-表示_CHR9a-且1193表示甲基、乙基、 異丙基、環丙基或曱氧基甲基）可藉由使式（χχ)化合物與 φ 式C1-(CR9RlG)q-l-C( = 0)R9ai化合物於適合之溶劑（例如 DMA)中，在適合之鹼（例如碳酸鉀）存在下，且在適合之 溫度（例如50°C至150°C ’更佳為約100。(：）下反應來製備。 ' 式（VIn)化合物可利用熟習此項技術者熟知之方法來製 . 得’該等方法包括根據或類似於描述於化學文獻中，例如 描述於以下文獻中之方法的方法：W L Mosby， Heterocyclic Compounds,第 15 卷，第 1 部分及第 2 部分， Systems with Bridgehead Nitrogen, Interscience, 1961 ； R.N. Castle, Heterocyclic Compounds,第 27卷，Condensed 146264.doc -49- 201033215
Pyridazines, Wiky, \9Ί3 .，反 Heterocyclic Chemistry,第 35 卷，G.W.H· Cheeseman 及 R.F. Cookson，Wiley，1979及其中之參考文獻。詳言之’式 (VIII)化合物（其中G表示氯基且R1表示三氟曱基）可如在 Monatsh. Chem. (1972) 103(6), 1591-603 中所述來獲得。 式（V)、（IX)、（XIV)及（XX)化合物可利用熟習此項技術 者熟知之方法來製得，該等方法包括根據或類似於例如以 下之化學文獻中所述之方法的方法：J.R. Malpass， Aliphatic and Cyclic Amines, Comprehensive Organic Chemistry,第 2 卷，第 3 頁，D. Barton 及 D. Ollis 編’
Pergamon，1979、J.M.J.Gladych 及 D. Hartley，
Aminen, Comprehensive Organic Chemistry，2卷，第 ’ D. Barton 及 D. Ollis 編，Pergamon，1979 ' Houben-Weyl Methods of Organic Chemistry,第 E 23 e 卷 Cyclic Compounds I (1999)至第 E 23 j 卷 Cyclic Compounds VI (2000)及其中之參考文獻，且視需要利用熟習此項技術者 熟知之官能基轉化來修飾，該等轉化包括根據或類似於例 如以下之化學文獻中所述之方法的方法：Compre/zensive Functional Group Transformations, A.R. Katritzky ' O. Meth-Cohn 及 C.W. Rees 編 ’ Pergamon，1995及其中之參考 文獻。式（V)及式（IX)化合物亦可利用根據或類似於本文中 關於製備本發明實例所述之方法的方法來製得。 式（VII)、（X)及（XV)化合物可獲自商業來源或可利用熟 習此項技術者熟知之方法來製備，該等方法包括根據或類 146264.doc • 50- 201033215 似於化學文獻中所述之方法的方法。 生物檢定 在基於細胞之免疫螢光檢定中，使用LNCaP前列腺上皮 細胞株來評估化合物降低雄性激素受體（AR)數目之能力。 a)LNCaP雄性激素受體下調細胞檢定 此免疫螢光終點檢定量測測試化合物下調及降低LNCaP 前列腺癌細胞株（獲自美國菌種保存中心（American Type Culture Collection，ATCC)之 LNCaP 純系 FGC(CRL-1740)) 中AR之實測含量的能力。 在5% C02空氣溫箱中，在37°C下將LNCaP細胞培養於生 長培養基（無盼紅之 Roswell Park Memorial Institute (RPMI)1640(Invitrogen代號 11835-063)，其含有 2 mM L-麩 醯胺酸（Invitrogen代號25030-〇24)及 1% (v/v)青黴素（Penicillin)/ 鏈黴素（Streptomycin)(10000單位/毫升青黴素及10000 pg/ml鏈黴素，利用青黴素G(鈉鹽）及硫酸鏈黴素：製備於 生理食鹽水中，Invitrogen代號15140122)及10% (v/v)胎牛 血清（FBS))中。供檢定用之細胞係自T175儲備燒瓶藉由在 PBS(磷酸鹽緩衝鹽水，pH 7.4)(Invitrogen代號 14190-094) 中洗滌一次來收集且使用5 ml豨釋於PBS溶液中之lx胰蛋 白酶/乙二胺四乙酸（EDTA)(l〇x胰蛋白酶-EDTA、5.0 g/L 胰蛋白酶、2.0 g/L EDTA.4Na及 8.5 g/L NaCl，無酚紅， Invitrogen代號15400-054)來收集。將5 ml體積之生長培養 基添加至各燒瓶中（如上，只是包括5% (v/v)木炭汽提之 FBS(HyClone代號 SH30068.03)以代替 1〇°/〇 (v/v)FBS)。使 146264.doc -51 - 201033215 用無菌 18G><1.5"(1.2x40 mm)寬型針（broad gauge needle)注 射細胞至少兩次且使用血球計量測細胞密度。將細胞進一 步稀釋於外加5%(v/v)木炭汽提之FBS的生長培養基中且以 6·5χ103個細胞/孔（90 μΐ)之密度接種於透明、黑色的經組 織培養處理之96孔板（Packard，編號6005182)中。 使用兩種不同化合物製備及給藥方法來產生本文中報導 之測試資料。在方法（1)中，使用Thermo Scientific Matrix SerialMate將10 mM於100% (v/v) DMSO中之化合物儲備溶 液以4倍步驟連續稀釋於100% (v/v) DMSO中。接著使用 Thermo Scientific Matrix PlateMate將經稀釋化合物以 1:30 進一步稀釋於檢定培養基中，且使用多通道吸移管將此稀 釋液之10 μΐ等分試樣手動投與細胞。在以10 mM化合物儲 備溶液開始之方法（2)中，使用Labcyte Echo 550來產生稀 釋於30 μΐ檢定培養基中之化合物濃度反應組。Echo 550為 使用聲學技術來進行直接微板至微板轉移DMSO化合物溶 液之液體處理器。該系統可被程式化以在微板之間以多個 增量轉移低至2.5 nL之體積且此舉產生化合物之連續稀釋 物，其接著被回填充以在整個稀釋範圍内校正DMSO濃 度。接著使用 Thermo Scientific Matrix PlateMate將 10 pL 體積之經稀釋化合物投與細胞。 在37°C、5% C02下培育各板隔夜。接著向各孔中投與 用上述2種方法之一製備的化合物且在37°C、5% C02下進 一步培育20-22小時。藉由將20 μΐ 10% (v/v)甲醛溶液（於 PBS中）添加至各孔中（最終曱醛濃度=1.67% (v/v))來固定 146264.doc -52· 201033215 各板且保持在室溫下ίο分鐘。移除此固定液且使用自動化 板洗滌器以 250 μΐ PBS/0.05% (v/v) Tween 20 (PBST)洗滌 細胞。接著再重複此過程兩次。 在室溫下進行免疫染色。藉由添加35 μΐ含有0.5% Tween . 20之PBS來透化細胞且在室溫下培育1小時。移除透化溶液 ' 且使用自動化板洗滌器以250 μΐ PBST洗滌細胞。接著再 重複此過程兩次。將35 μΐ阻斷溶液（含有3% (w/v) Marvel 脫脂乳粉（Nestle)之PBST)添加至各孔中且在室溫下培育各 ® 板最少1小時。在以板洗滌器移除阻斷溶液之後，將35 μΐ 稀釋（1:500)於阻斷溶液中之小鼠抗人類AR單株抗體（純系 AR441)(免疫原：對應於與匙孔螺血藍蛋白偶合之人類AR 之胺基酸229-315的合成肽，0人〖0，代號1\43 562)添加至 各孔中且培育1小時。接著自各孔移除此一次抗體溶液， 接著使用板洗滌器進行3x100 μΐ PBST洗滌。接著將35 μΐ 稀釋（1:500)於阻斷溶液中之Alexa-Fluor 488山羊抗小鼠 IgG二次抗體（Invitrogen，代號A-11001)添加至各孔中。此 後，只要有可能，總是保護各板免於光曝露。培育各板1 小時且接著自各孔移除二次抗體溶液，接著使用板洗滌器 • 進行3x100 μΐ PBST洗滌。接著將50 μΐ PBST添加至各孔中 且以黑色板密封物來覆蓋板且在讀取之前儲存在4°C下。 在完成免疫染色之六小時内讀取各板。 使用 Acumen Explorer HTS讀取器（TTP Labtech Ltd·， Cambridge)量測各孔中之綠色螢光AR相關信號。可在488 nm下激發之後在530 nm下偵測AR相關螢光發射。儀器為 146264.doc -53- 201033215 雷射掃描螢光微板細胞 儀，其以一定間隔對孔取樣且使用 臨限演算法來鑑別所有在溶液背景以上之螢光強度而無需 產生及分析影像。此等螢光目標可被定量且提供對細胞中 之AR含量的度量。將以各化合物獲得之螢光劑量反應資 料輸出至適合之套裝軟體（諸如〇rigin)中以進行曲線擬合 分析。以IC5❶值表示對AR含量之下調。此係藉由計算使 AR信號減低50%所需之化合物濃度來求出。 下表揭示使用上述下調檢定獲得的本發明化合物之生物 資料。 實例編號 雄性激素受體下調檢定(a) 1 --------— ----------------- μινι -^___ -—~~~_ 32 --1.2 4.1 5.1 £： -1.2 ^---—--- ------- 18 0 7 ._ -—_ 2-9 8 _________ 2.7 9 _______^ 4.1 10 1 11 —i___________ Q A 12 ~ ----- ο·υ 13 -—^——___ ^ 1 1 14 ~-——·—__ 5 1 S 15 ——— 146264.doc •54- 201033215
實例編號 雄性激素受體下調檢定(a) Ι〇5〇/μΜ 16 3.2 17 4.4 18 3.2 19 2.9 20 4.1 21 26 22 0.46 23 1.3 24 2.5 25 0.93 26 1.5 27 0.67 28 1 29 10 30 6.7 31 18 32 20 33 7.8 34 23 35 2.3 36 4.5 37 1.7 38 7.8 39 4.8 40 1.5 41 2.9 146264.doc -55- 201033215 實例編號 雄性激素受體下調檢定(a) Ι〇5〇/μΜ 42 0.66 43 1 44 0.55 45 12 46 1.5 47 1.4 48 0.7 49 0.045 50 0.76 51 0.25 52 0.32 53 0.18 54 0.14 55 0.18 56 0.38 b)雄性激素受體-配位體結合域競爭結合檢定 可在競爭檢定中使用螢光極化（FP)偵測終點來評估化合 物結合於分離之雄性激素受體配位體結合域（AR-LBD)之 能力。 對於FP測試，檢定測試套組可購自111¥丨1；1：〇§611且用於量 測化合物與與人類AR-LBD共有100%序列一致性的分離之 大鼠AR-LBD之結合。Invitrogen PolarScreenTM雄性激素受 體競爭者檢定紅（Androgen Receptor Competitor Assay Red)(產品代號PV4293)為基於螢光極化（FP)之競爭檢定， 146264.doc -56- 201033215 其量測測試化合物是否可置換螢光標記之示蹤劑化合物。 若測試化合物結合於AR-LBD，則其將防止形成將產生低 極化值之受體/示縱劑複合物。若測試化合物不結合受 體，其將對形成受體/示蹤劑複合物不具影響，且示蹤劑 - 之實測極化值將保持較高。 如下進行檢定，其中所有試劑之添加均使用Thermo Scientific Matrix PlateMate來進行： 1.利用聲學原理分配120 nl測試化合物於黑色低體積 ® 384孔檢定板中。 2_添加適量試劑，得到以下最終濃度之檢定組份：0,5 mM DTT、2 nM 弗蒙（fluormone)、12 nM AR-LBD之 Invitrogen檢定緩衝液溶液。 3. 分配15 μΐ檢定混合物於檢定板之各孔中。 4. 覆蓋檢定板以保護試劑免於光曝露及蒸發，且在室溫 下培育4-6小時。 5. 在530 ηΜ下激發且在590 nm下以FP模式使用BMG PheraSTAR或其他適合之板讀取器量測各孔之螢光發 射信號。 ' 使用Labcyte Echo 550自含有連續稀釋之化合物（分別含 有10 mM、0_ 1 mM、1 μΜ及10 ηΜ最終化合物之4個孔）的 化合物來源微板直接投與化合物於檢定微板中。Echo 550 為使用聲學技術來進行直接微板至微板轉移DMSO化合物 溶液之液體處理器，且該系統可被程式化以自不同來源板 之孔轉移多個小nL體積之化合物，從而在檢定中得到化合 146264.doc -57- 201033215 物之所需連續稀釋物，其接著被回填充以在整個稀釋範圍 内校正DMSO濃度。將總共120 nL化合物外加DMSO添加 至各孔中且以12點濃度反應格式，在分別為100、30、 10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0001 μΜ之最終化合物濃度範圍内測試化合物。 將以各化合物獲得之FP劑量反應資料輸出至適合之套裝 軟體（諸如Origin)中以進行曲線擬合分析。可以IC5G值表示 競爭性AR結合。此係藉由計算使示蹤劑化合物與AR-LBD 之結合減低50%所需之化合物濃度來求出。 下表揭示使用上述雄性激素受體配位體結合域競爭結合 檢定獲得的本發明某些化合物之生物資料。 實例編號 雄性激素受體配位體結合域競爭結合檢定 (b)IC5〇/MM 4.1 23.82 5.1 22.86 37 61.93 51 30.3 包含式（I)化合物之醫藥組合物及治療方法 根據本發明之另一態樣，提供一種醫藥組合物，其包含 如上所定義之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其與 醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑結合。該組合物可呈適於 經口投與之形式Γ例如呈錠劑或膠囊形式；適於非經腸注 射（包括靜脈内、皮下、肌肉内、血管内或輸注）之形式， 例如呈無菌溶液、懸浮液或乳液形式；適於局部投與之形 146264.doc -58- 201033215 式例如呈軟膏或乳膏形式；或適於經直腸投與之形式， 例如呈栓劑形式。舉例而言，適於臨床前活體内靜脈内投
藥之組合物包含經調配為在20/20/60 DMA/PEG400/HP-p-(甲基/乙酿胺/聚乙一醇400/經丙基-β-環糊精）(2〇% w/v)之純水溶液中濃度達5〇 mg/mL(對應於％ 23 gm〇1/mL) 之，谷液的6-(4-{4·[2-(4-乙醯基哌嗪4 —基）乙氧基]苯基}哌 啶-1-基）·3-(三氟甲基）_7,8_二氬[12,4]三唑幷[4 3 b]噠 嗪。或者，適於經口投與之組合物包含經調配為在2〇% w/v SBE-p_CD(磺基丁醚環糊精）之純水溶液中調節至 PH4、濃度在〇」爪§/111]1至28 mg/mL母體化合物（對應於 .19 μηιοΙ/inL 至 53.89 μιηοΐ/mL)之範圍内之溶液的 6_(4_{4_ [2-(4-乙酿基娘噪基）乙氧基]苯基冰咬心基三氣甲 基)_7,8·二氫[i，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪。 、對於臨床背景中之口服投藥，本發明之化合物較佳將會 以錠劑形式投與。舉例而言，本發明之化合物可與以下混 °佐劑或載劑’例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖 '粉例如馬鈐薯殿粉、玉米殿粉或支鍵殿粉；纖維 素衍生物；黏合劑，例如明膠或聚乙烯吡咯啶酮；及/或 潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂_、聚乙二醇、壤、石 蠟’以及其類似物，且接著壓縮成錠劑。若需要包衣錠 齊J ^可用可含有例如阿拉伯膠、明膠、滑石及二氧化鈦 2縮糖溶液塗布如上所述製備之核心或者，可用溶解 於易揮發有機溶劑中之適合聚合物塗布錠劑。 為了製備軟明膠膠囊’可使本發明之化合物與例如植物 146264.doc •59- 201033215 油或聚乙二醇混合。使用用於錠劑之上述任一種賦形劑可 使硬明膠膠囊含有該化合物之顆粒。亦可將本發明化合物 之液體或半固體調配物填充於硬明膠膠囊中。 適於口服之液體製劑可為糖漿或懸浮液形式，例如含有 本發明化合物、其餘為糖以及乙醇、水、甘油及丙二醇之 混合物的溶液。此等液體製劑視情況可含有著色劑、調味 劑、糖精及/或作為增稠劑之羧甲基纖維素或熟習此項技 術者已知之其他賦形劑。 式⑴化合物通常將以在5-5000 mg/m2動物身體面積（亦 即約0.1-100 mg/kg)範圍内之單位劑量投與溫血動物，且 此舉通常提供治療學有效劑量。諸如錠劑或膠囊之單位劑 型通常將含有例如卜250 „^活性成份。較佳採用在15〇 mg/kg範圍内之曰劑量。然而，日劑量必然將視所治療之 主體、特定投藥途徑及所治療之疾病的嚴重程度而變化。 因此，最佳劑量可由治療任何特定患者之醫師來確定。舉 例而言，6·[4-[4·[3-(4-乙醯基哌嗪_丨_基）丙氧基]苯基]哌 啶 1-基]-3-(二 I 甲基）_7,8—二氫[ι，2,4]三》坐幷[4,3-b]健嗪 可以75至大於3000 mg BID(一天兩次），更特定言之約28〇 mg BID之劑量投與人類患者，且6 (4 {4 [2 (4乙醯基哌 嗪-1-基）乙氧基]笨基}娘啶基）_3_(三氣曱基Η，8二氫 [1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪可以30至24〇 mg Bm，更特定言 之約60 mg BID，或65至73〇 mg mD(一天一次），更特二 言之約145 mg UID之劑量投與人類患者。6_[4 [4_[3 (4乙 醯基哌嗓_卜基）丙氧基]苯基]旅咬-1-基]-3-(三氟甲基）_7,8_ 146264.doc •60· 201033215 二氯[1，2,4]三嗤幷[4,3-bM嗓及6-(MM2-(4-乙酿基派唤_ 1-基）乙氧基]苯基}旅啶+基）_3_(三氟甲基）_7,8二氫 [1，2,4]三4幷[4,3_bM嗪之預測人類劑量係基於重7〇 kg之 標準人類且BID劑量為每劑（亦即總曰劑量的一半）。 有關投藥途徑及給藥方案之其他資訊，讀者請參看 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch ； 輯部主任），Pergamon Press 1990之第5卷第25.3章。 〇人已U，本發明中定義之化合物為有效的雄性激素 受體調節劑。因此，預期本發明之化合物為可能適用於治 療由雄性激素受體單獨或部分介導之疾病或醫學病症的藥 劑。本發明之化合物誘導雄性激素受趙下調且/或可為雄 性激素受趙之選擇性促效劑、部分促效劑、拮抗劑或部分 拮抗劑。 本發明之化合物可適用於治療雄性激素受體相關病症。 如本文中所用’「雄性激素受體相關病症」表示可藉由調 # 冑個體體内雄性激素受體之功能或活性來治療之病狀或病 症其中/α療包含預防、部分減輕或治癒該病狀或病症。 調節可局。卩發生，例如於個體之某些組織内，或更廣泛地 在整個由於此類病狀或病症而接受治療之個體中發生。 • 因此提供一種適用作藥物之式（I)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽。 在個實施例中’本發明之化合物可投與動物（例如人 類）’以用於治療各種病狀及病症’包括（但不限於）治療雄 性激素敏感性疾病或病症，該等疾病或病症之進展或發作 146264.doc -61 · 201033215 受雄性激素受體活化或雄性激素受體調節劑之促進。特定 雄性激素敏感性疾病或病症之實例包括（但不限於）雄性激 素敏感性癌症，諸如前列腺癌及由含有雄性激素受體之惡 性腫瘤細胞組成的其他癌症，諸如以下之病症：乳癌、腦 癌、皮膚癌、卵巢癌、膀胱癌、淋巴癌、肝癌及腎癌；皮 膚癌、胰腺癌、子宮内膜癌、肺癌及結腸癌；骨肉瘤；惡 性高妈血；轉移性骨病；及雄性激素敏感性病症，諸如良 性則列腺肥大及攝護腺肥大（pr0stat0megaly)、痤瘡（尋常 痤瘡）、皮脂漏、多毛症（多毛）、雄性激素性禿髮（&11(^〇#114 alopecia)及男性型禿髮、早熟症、子宮内膜異位、多囊性 卵巢症候群、治療精子發生、萎縮性子癇前期（c〇ntracting PreeclainPsia)、紅娠驚厥（eclampsia of pregnancy)及早產 (preterm labor)、治療經前症候群、治療陰道乾燥、性反 常、女子男性化（virilisation)及其類似病症。本發明之化 合物亦可用以改良家畜排印。 在另一實施例中，本發明之化合物可投與動物（例如人 類）’以用於治療各種病狀及病症，包括（但不限於）維持肌 力及功能（例如於老年人中於老年人中逆轉或預防虛弱 或年齡相關功能性衰退（「ARFD」）（例如少肌症）；處理糖 皮質激素之分解代謝副作用；預防及/或治療骨骼質量、 密度或生長降低之病狀（例如骨質疏鬆症及骨質減少）；治 療慢性疲勞症候群（CFS);治療慢性肌痛；治療繼非急需 手術（elective surgery)後之急性疲勞症候群及肌肉損失（例 如術後恢復）；加速創傷癒合；加速骨折修復（諸如加速魏 146264.doc -62- 201033215 部骨折患者之復原加速複雜骨折之癒合，例如牵引成 骨術（distraction osteogenesis);用於關節置換；防止舒灸 黏著形成；加速牙齒修復或生長；維持感覺功能（例如聽 覺、視覺、嗅覺及味覺”治療牙周病；治療繼發於骨折 之消瘦及與慢性阻塞性肺病（C0PD)、慢性肝病、Ams、 失重（weightlessness)、癌症惡病質、燒傷及外傷康復、慢 性分解代謝狀態（例如昏迷）、進食障礙（例如厭食症）及化 學療法有關之消痩；治療心肌症；治療血小板減少症；治 療與克羅恩氏病（Crohn’s disease)有關之生長停滯；治療短 腸症候群；治療大腸急躁症；治療發炎性腸病；治療克羅 恩氏病及潰瘍性結腸炎；治療與移植相關之併發症；治療 生理性身材矮小’包括生長激素不足之兒童及與慢性疾病 相關之身材矮小；治療肥胖症及與肥胖症相關之生長停 滯；治療厭食症（例如與惡病質或衰老相關）；治療高皮質 醇症及庫欣氏症候群（Cushing'.s syndrome);治療佩吉特氏 病（Paget's disease);治療骨關節炎；誘導脈動生長激素釋 放，治療骨軟骨發育不良；治療抑鬱症、神經質、應激症 及壓力症，治療心理能量（mental energy)降低及低自尊（例 如動機/固執）之病狀；改良認知功能（例如治療癡呆，包括 阿雄海默氏症（Alzheimer’s Disease)及短期記憶喪失）；治 療與肺功能障礙及呼吸器依賴性有關之分解代謝；治療心 臟功能障礙（例如與瓣膜疾病、心肌梗塞、心臟肥大或充 血性心臟衰竭相關降低血壓；提供保護以免心室性_24 功能障礙或預防再灌注事件；治療長期透析之成年人；逆 146264.doc •63· 201033215 轉或減缓衰老之分解代謝狀態；削弱或逆轉外傷後之蛋白 質分解代謝反應（例如逆轉與手術、充血性心臟衰竭、心 肌病、燒傷、癌症、COPD等相關之分解代謝狀態）；減少 由慢性疾病（諸如癌症或AIDS)所致之惡病質及蛋白質損 失；治療高胰島素血症，包括胰島胚細胞病；治療免疫抑 制患者；治療與多發性硬化症或其他神經退化性病症有關 之消痩；促進髓鞘修復·，維持皮膚厚度；調節代謝功能穩 · 態及腎功能穩態（例如於虛弱之老年人中）；刺激成骨細 胞、骨重塑及軟骨生長；調節食物攝取；治療哺乳動物 _ (例如人類）之胰島素抗性（包括NIDDM);治療心臟之胰島 素抗性，改良睡眠品質且修正由REM睡眠大幅增加及REM 潛伏期減少所致的衰老之相對生長激素不足；治療體溫過 低症；治療充血性心臟衰竭；治療脂肪營養不良（例如於 採用HIV或AIDS療法（諸如蛋白酶抑制劑）之患者中）；治療 肌肉萎縮（例如由身體不活動、臥床或帶有體重降低之病 狀所致）’治療肌肉骨絡損傷（例如於老年人中）；改良總體 肺功tb，治療睡眠障礙；及治療長期危重病之分解代謝狀 _ 態，治療男性之年齡相關的睪固酮含量降低病狀、男性更 年』佳腺低知*症、雄性激素替代(male hormone replacement)、 r 男性及女性性功能障礙（例如勃起困難、降低之性衝動、 「性」福感（sexual well-being)、性慾降低）、尿失禁、男 · 性及女性避孕、掉髮；及增強骨骼及肌肉效能/強度。 術語「治療」亦意欲包括預防性治療。 j. 另外，可採用本發明之化合物來治療如於J〇hannss〇n 146264.doc •64- 201033215
Clin· Endocrinol· Metab.，82，727-34 (1997)中詳述之總稱 為「症候群X」或代謝症候群之病狀、疾病及病症。 在一個實施例中，雄性激素受體相關病症包括前列腺 癌、良性前列腺肥大及攝護腺肥大、痤瘡（尋常痤瘡）、皮 脂漏、多毛症（多毛）、雄性激素性禿髮及男性型禿髮、早 熟症、多囊性卵巢症候群、性反常、女子男性化及其類似 病狀。本發明之化合物亦可用以改良家畜排印。
因此，本發明係關於一種治療需要此治療之溫血動物 (諸如人類）之任一上述雄性激素受體相關病症的方法，其 包含向该動物投與有效量之如上定義之式⑴化合物或其醫 藥學上可接受之鹽。 根據另一態樣’本發明係關於如上定義之式⑴化合物或 其醫藥學上可接受之鹽用於製造用以治療任一上述雄性激 素受體相關病症之藥物的用途。 根據本發明之另一態樣，提供一種如上定義且用於治療 任一上述雄性激素受體相關病症的式⑴化合物或其醫藥學 上可接受之鹽或前藥。 根據本發明之另一態樣，提供一種如上定義且用於藉由 祕來治療人類或動物身體之方法中的式⑴化合物或其醫 藥學上可接受之鹽。 根據本發明之態樣，提供如上定義之式⑴化合物或 其醫藥學上可接受之鹽或前藥用於製造用以在諸如人類之 溫灰動物中產生抗雄性激素作用之藥物的用途。 根據本發明之此態樣的另—特徵，提供-種於需要治療 146264.doc -65- 201033215 之溫血動物（諸如人類）中產生抗雄性激素作用之方法，其 包含向該動物投與有效量之如上定義之式（I)化合物或其醫 藥學上可接受之鹽》 術語「抗雄性激素作用」在本文中用以意謂抑制及/或 下調雄性激素受體。 . 根據本發明之另一態樣，提供如上定義之式⑴化合物或 : 其醫藥學上可接受之鹽用於製造用以在諸如人類之溫血動 物中產生抗細胞增殖作用之藥物的用途。 根據本發明之此態樣的另一特徵，提供一種於需要治療 參 之溫血動物（諸如人類）中產生抗細胞增殖作用之方法，其 包含向該動物投與有效量之如上定義之式（1)化合物或其醫 藥學上可接受之鹽。 根據本發明之此態樣的另一特徵，提供一種治療需要此 治療之溫血動物（諸如人類）之雄性激素敏感性癌症的方 法，其包含向該動物投與有效量之如上定義之式⑴化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。 根據本發明之另一特徵，提供一種如卜金 0 ^ ^ 代穴悝如上叱義且用於治療 雄丨生激素敏感性癌症的式⑴化合物或其醫藥學上可接為之 鹽。 . 根據本發明之另-特徵，提供如上定義之式⑴化合物或; 其醫藥學上可接受之鹽用於製造用以治療雄性激素敏感性-癌症之藥物的用途。 根據本發明之此態樣的另一特徵，提供—種治療需要此 治療之溫血動物（諸如人類）之前列腺癌的方法，其包含向 146264.doc •66· 201033215 該動物投與有效量之如上定義之式（i)化合物或其醫藥學上 可接受之鹽。在本發明之此態樣的一個實施例中，前列腺 癌為激素抗性型。 根據本發明之另一特徵，提供一種如上定義且用於治療 前列腺癌、更特定言之激素抗性前列腺癌的式（I)化合物或 . 其醫藥學上可接受之鹽。 根據本發明之另一特徵，提供如上定義之式（I)化合物或 其醫藥學上可接受之鹽用於製造用以治療前列腺癌、更特 定言之激素抗性前列腺癌之藥物的用途。 當前列腺癌進展至該疾病之激素非依賴性及閹割抗性階 段時出現激素抗性前列腺癌（HRPC)。 根據本發明之此態樣的另一特徵，提供一種治療需要此 治療之溫血動物（諸如人類）之任一以下病狀的方法：良性 則列腺肥大、攝護腺肥大、痤瘡（尋常痤瘡）、皮脂漏、多 毛症（多毛）、雄性激素性禿髮及男性型禿髮、早熟症、多 Φ 巢症候群、性反常或女子男性化；該方法包含向該 動物投與有效量之如上定義之式⑴化合物或其醫藥學上可 接受之鹽。 根據本發明之另—特徵，提供—種如上^義且用於治療 任一以下病狀的式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽：良 性前列腺肥大 '攝護腺肥大、座瘡（尋常座瘡）、皮脂漏、、 多毛症（多毛）、雄性激素性禿髮及男性型禿髮、早熟症、 多囊性卵巢症候群、性反常或女子男性化。 根據本發明之另-特徵，提供如上定義之式⑴化合物或 146264.doc -67- 201033215 其醫藥學上可接受之鹽用於製造用以治療任一以下病狀之 藥物的用途.良性刚列腺肥大、攝護腺肥大、痤瘡（尋常 痤瘡）、皮脂漏、多毛症（多毛）、雄性激素性禿髮及男性型 禿髮、早熟症、多囊性卵巢症候群、性反常或女子男性 化。 如上所述，治療性或預防性治療特定細胞增殖疾病所需 之劑量大小必然將視所治療之主體、投藥途徑及所治療之 疾病的嚴重程度而變化。設想單位劑量在例如 mg/kg、較佳在1-50 mg/kg範圍内。 上文定義之式（I)化合物可以單獨療法之形式應用或除本 發明化合物之外可包括習知手術或放射線療法或化學療 法。此化學療法可包括以下抗腫瘤藥劑類別中之一或多 者： ⑴如用於醫學趙瘤學（medical oncology)中之其他抗增殖/ 抗贅生藥物及其組合，諸如烧化劑（例如順銘、奥沙利翻 (oxaliplatin)、卡鉑（carb〇platin)、環磷醯胺、氮芥 (nitrogen mustard)、美法侖（melphalan)、苯丁 酸氮芥 (chlorambucil)、白消安（busulphan)、替莫唑胺 (temozolamide)及亞硝基脲）；抗代謝物（例如吉西他濱 (gemcitabine)及抗葉酸物，諸如氟嘧啶（如5-氟尿嘧啶及喃 氟咬（tegafur))、雷替曲塞（raltitrexed)、甲胺*票呤 (methotrexate)、胞嘧啶阿拉伯糖（cytosine arabinoside)及 經基腺）；抗腫瘤抗生素（例如蒽環徽素（anthracycline)，如 阿德力黴素（adriamycin)、博萊徽素（bleomycin)、多柔比 146264.doc • 68- 201033215
星（doxorubicin)、道諾徽素（daunomycin)、表柔比星 (epirubicin)、黃膽素（idarubicin)、絲裂黴素-C(mitomycin-C)、放線菌素 D(dactinomycin)及光神黴素（mithramycin)); 抗有絲分裂劑（例如長春花生物驗（vinca alkaloid)，如長春 新驗（vincristine)、長春驗（vinblastine)、長春地辛 (vindesine)及長春瑞賓（vinorelbine);及紫杉類藥物 (taxoids)，如紫杉醇（taxol)及紫杉德（taxotere);及 polo 激 酶（polokinase)抑制劑）；及拓撲異構酶抑制劑（例如表鬼臼 毒素（epipodophyllotoxin)(如依託泊苷（etoposide)及替尼泊 武（teniposide))、安 °丫唆（amsacrine)、拓朴替康（topotecan) 及喜樹驗（camptothecin)); (ii) 細胞生長抑制劑，諸如抗雌性激素（例如他莫昔芬 (tamoxifen)、氟維司群（fulvestrant)、托瑞米芬 (toremifene)、雷洛昔芬（raloxifene)、曲洛昔芬 (droloxifene)及依多昔芬（iodoxyfene))、LHRH 拮抗劑或 LHRH促效劑（例如戈舍瑞林（goserelin)、亮丙瑞林 (leuprorelin)及布舍瑞林（buserelin))、助孕素（例如乙酸甲 地孕酮（megestrol acetate))、芳香酶抑制劑（例如安美達錠 (anastrozol’e)、來曲嗤（letrozole)、伏氣。坐（vorazole)及依西 美坦（exemestane))、5α-還原酶抑制劑（諸如非那雄安 (finasteride))及雄性激素合成抑制劑（諸如抑制17-α-經化酶 之抑制劑，例如阿比特龍（abiraterone)); (iii) 抗侵襲劑[例如c-Src激酶家族抑制劑（如4-(6-氣-2,3-亞甲基二氧基苯胺基）-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基]-5- 146264.doc -69- 201033215 四氫哌喃-4-基氧基喹唑啉（AZD0530 ;國際專利申請案WO 01/94341)、氣-6-曱基苯基）-2_{6-[4-(2-羥乙基）哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基胺基}噻唑-5-曱醯胺（達沙替尼 (dasatinib)，BMS-354825 ; J. Med. Chem·，2004, 47, 6658-6661)及博舒替尼（bosutinib)(SKI-606))以及金屬蛋白酶抑 制劑（如馬立馬司他（marimastat))、尿激酶纖溶酶原活化劑 受體功能抑制劑或乙醯肝素酶抗體]; (iv)生長因子功能抑制劑：例如此等抑制劑包括生長因 子抗體及生長因子受體抗體（例如抗erbB2抗體曲妥珠單抗 (trastuzumab)[Herceptin™]、抗 EGFR 抗體帕尼單抗 (panitumumab)、抗 erbB 1 抗體西妥昔單抗（cetuximab)[艾比 特思（Erbitux)，C225]及任何由 Stern等人，Critical reviews in oncology/haematology, 2005,第 54卷，第 11-29 頁所揭示 之生長因子或生長因子受體抗體）；此等抑制劑亦包括酪 胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族抑制劑（例如 EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，諸如#-(3-氣-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-(3-(N-嗎啉基）丙氧基）喹唑啉-4-胺（吉非替尼 (gefitinib)，ZD183 9)、ΛΓ-(3-乙炔基苯基）-6,7-雙（2-甲氧基 乙氧基）喹唑啉-4-胺（埃羅替尼（erlotinib)，OSI-774)及6-丙 烯醯胺基-#-(3-氯-4-氟苯基）-7-(3-(N-嗎啉基）丙氧基）-喹唑 啉-4-胺（CI 1033) ; erbB2酪胺酸激酶抑制劑，諸如拉帕替 尼（lapatinib));肝細胞生長因子家族抑制劑；胰島素生長 因子家族抑制劑；源自血小板之生長因子家族抑制劑，諸 如伊馬替尼（imatinib)及/或尼羅替尼（nilotinib) 146264.doc .70- 201033215 (AMN107);絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑（例如Ras/Raf信號 傳導抑制劑，諸如法尼基（farnesyl)轉移酶抑制劑，例如索 拉非尼（sorafenib)(BAY 43-9006)、替比伐尼 (tipifarnib)(Rl 15777)及洛那法尼（lonafarnib)(SCH66336))、 抑制經由MEK及/或AKT激酶進行之細胞信號傳導的抑制 劑、c-kit抑制劑、abl激酶抑制劑、PI3激酶抑制劑、Plt3 激酶抑制劑、CSF-1R激酶抑制劑、IGF受體（類胰島素生長 因子）激酶抑制劑；極光激酶（aurora kinase)抑制劑（例如 AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、 MP235 ' MP529、VX-528 及 AX39459)及細胞週期蛋白 (cyclin)依賴性激酶抑制劑，諸如CDK2及/或CDK4抑制 劑； (v)抗血管生成劑，諸如抑制血管内皮生長因子之作用 的藥劑[例如抗血管内皮細胞生長因子抗體貝伐單抗 (bevacizumab)(AvastinTM)及例如VEGF受體酷·胺酸激酶抑制 劑（諸如凡德他尼（vandetanib)(ZD6474)、瓦他拉尼（vatalanib) (PTK787)、舒尼替尼（sunitinib)(SU11248)、阿西替尼 (axitinib)(AG-013736)、帕唑帕尼（pazopanib)(GW 786034) 及4-(4 -氣-2-甲基0弓丨0朵-5 -基氧基）-6-曱氧基- 7-(3-°比洛咬-1-基丙氧基）喹唑啉（AZD2171 ; WO 00/47212内之實例 240))、諸如國際專利申請案 W097/22596、WO 97/30035、 WO 97/32856及WO 98/13354中所揭示之化合物及藉由其 他機制起作用之化合物（例如三叛胺基喧淋（linomide)、整 合素ανβ3功能抑制劑及企管抑制素）]; 146264.doc •71 · 201033215 (vi) 血管破壞劑，諸如康普瑞汀A4(CombretastatinA4)及 國際專利申請案 WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及 WO 02/08213 中 揭示之化合物； (vii) 内皮素受體括抗劑，例如齊博騰坦（zibotentan) (ZD4054)或阿曲生坦（atrasentan); (viii) 反義療法，例如針對上列目標之反義療法，諸如 ISIS 2503(—種抗ras反義療法）； (ix) 基因治療方法，包括例如置換異常基因（諸如異常 p53或異常BRCA1或BRCA2)之方法；GDEPT(基因定向酶 前藥療法（gene-directed enzyme pro-drug therapy))方法， 諸如使用胞嘧啶去胺酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶之方 法；及提高患者對化學療法或放射線療法之耐受性的方法 (諸如多重藥物抗性基因療法）；及 (X)免疫療法，包括例如提高患者腫瘤細胞之免疫原性 的離體及活體内方法，諸如以細胞激素（諸如介白素2、介 白素4或顆粒球巨噬細胞群落刺激因子）轉染；減少T-細胞 失能之方法；使用經轉染免疫細胞（諸如細胞激素轉染之 樹突狀細胞）之方法；使用細胞激素轉染之腫瘤細胞株的 方法；及使用抗遺傳型抗體之方法。 根據本發明之此態樣，提供一種適用於治療前列腺癌 (尤其HRPC)之組合，其包含如上定義之式I化合物（例如6-(4-{4-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基）乙氧基]苯基}哌啶-1-基）-3-(三氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪）或其醫藥學 146264.doc -72- 201033215
上可接艾之鹽，以及雄性激素合成抑制劑（例如阿比特 龍）、内皮素文體拮抗劑（例如齊博騰坦（ZD4〇54)或阿曲生 坦）或LHRH促效劑（例如戈舍瑞林 '亮丙瑞林或布舍瑞 林）。因此，在本發明之另一態樣中，提供如上定義之式【 化合物（例如6-(4-{4-[2-(4-乙醯基哌嗪_丨_基）乙氧基]苯基} 哌啶-1-基）-3-(三氟甲基）_7,8_二氫三唑幷[4,3七噠 嗪）或其醫藥學上可接受之鹽與雄性激素合成抑制劑（例如 阿比特龍）、内皮素受體拮抗劑（例如齊博騰坦（ZD4〇54)或 阿曲生坦）或LHRH促效劑（例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布 舍瑞林）的組合。 此處，在使用術語「組合」時，應瞭解此係指同時、個 別或連續投與。在本發明之一個態樣中，「組合」係指同 時投與。在本發明之另一態樣中，「組合」係指個別投 與。在本發明之另一態樣中，「組合」係指連續投與。當 投與為連續或個別的時，投與第二組份之延遲不應損及組 合之有益效果。 根據本發明之另一態樣，提供一種醫藥組合物，其包含 如上定義之式I化合物（例如6_(4_{4_[2_(4_乙醯基哌嗪基） 乙氧基]苯基}哌啶-1-基(三氟甲基）_7,8_二氫三 唑幷[4,3-b]噠嗪）或其醫藥學上可接受之鹽與雄性激素合 成抑制劑（例如阿比特龍）、内皮素受體拮抗劑（例如齊博騰 坦（ZD4054)或阿曲生坦）或LHRH促效劑（例如戈舍瑞林、 π丙私林或布舍瑞林）的組合，且與醫藥學上可接受之稀 釋劑或載劑結合。 146264.doc •73· 201033215 根據本發明之另一態樣，提供一種用於治療前列腺癌 (尤其HRPC)之醫藥組合物，其包含如上定義之式〗化合物 (例如6-(4-{4-[2-(4-乙醯基哌嗪基）乙氧基]苯基丨哌啶小 基）-3-(二氟甲基）_7,8 -二氫[1，2,4]三唾幷[4,3-b]噠嗪）或其 醫藥學上可接受之鹽與雄性激素合成抑制劑（例如阿比特 龍）、内皮素受體拮抗劑（例如齊博騰坦（ZD4〇54)或阿曲生 坦）或LHRH促效劑（例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林） 的組合，且與醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑結合。 根據本發明之另一特徵，提供如上定義之式〗化合物（例 如6-(4-{4-[2-(4-乙醯基哌嗪_1_基）乙氧基]苯基}哌啶_j· 基）-3-(二氟甲基）_7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]喊嗪）或其 醫藥學上可接受之鹽與雄性激素合成抑制劑（例如阿比特 龍）、内皮素受體拮抗劑（例如齊博騰坦（ZD4054)或阿曲生 坦）或LHRH促效劑（例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林） 的組合用於製造用以治療溫血動物（諸如人類）之前列腺癌 (尤其HRPC)之藥物的用途。根據本發明之另一特徵，提供 用於治療溫血動物（諸如人類）之前列腺癌（尤其Hrpc)的如 上疋義之式I化合物（例如6-(4-{4-[2-(4-乙酿基n底嗓-1-基）乙 氧基]苯基}哌啶-1-基）-3_(三氟甲基）_7,8_二氫1^,24]三唑 幷[4,3-b]嚷嗪）或其醫藥學上可接受之鹽與雄性激素合成 抑制劑（例如阿比特龍）、内皮素受體拮抗劑（例如齊博騰坦 (ZD4054)或阿曲生坦）或LHrh促效劑（例如戈舍瑞林、亮 丙瑞林或布舍瑞林）的組合。 因此’在本發明之另一特徵中，提供一種治療需要此治 146264.doc -74- 201033215 療之溫血動物（諸如人類）之前列腺癌（尤其HRPC)的方法， 其包含向該動物投與有效量之如上定義之式J化合物（例如 6-(4-{4-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基）乙氧基]苯基丨哌啶―丨—基）。— (二氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪）或其醫藥學 - 上可接受之鹽與雄性激素合成抑制劑（例如阿比特龍）、内 • 皮素受體拮抗劑（例如齊博騰坦（ZD4054)或阿曲生坦）或 LHRH促效劑（例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林）的組 合。 根據本發明之另一態樣，提供一種套組，其包含如上定 義之式I化合物（例如6-(4-{4-[2-(4-乙醯基哌嗪_：ι_基）乙氧 基]苯基}哌啶-1-基）_3·(三氟甲基）_7 8_二氫[12 4]三唑幷 [4,3-b]噠嗪）或其醫藥學上可接受之鹽與雄性激素合成抑 制劑（例如阿比特龍）、内皮素受體拮抗劑（例如齊博騰坦 (ZD4054)或阿曲生坦）或[HRH促效劑（例如戈舍瑞林、亮 丙瑞林或布舍瑞林）的組合。 眷 根據本發明之另一態樣，提供一種套組，其包含： 幻如上定義之式1化合物，例如6-(4-{4-[2_(4-乙醯基哌 秦1-基）乙氧基]苯基}哌啶_丨_基）_3 (三氟甲基）_7 8二氫 ' [1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪，或其醫藥學上可接受之鹽，其 呈第一單位劑型； b)雄性激素合成抑制劑（例如阿比特龍）、内皮素受體拮 抗劑（例如齊博騰坦（ZD4054)或阿曲生坦）或LHRH促效劑 (例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林）；其呈第二單位劑 型；及 146264.doc -75- 201033215 0含有該第一劑型及該第二劑型之容器構件。 【實施方式】 實例 現將舉以下實例來說明本發明，其中一般而言： (0以攝氏度（t:)出示溫度；除非另有說明，否則在室溫 或環境溫度下（亦即在18。〇至25。〇範圍内之溫度下）進行操 作； (⑴經無水硫酸鎂或無水硫酸鈉乾燥有機溶液；使用旋 轉式蒸發器在減壓（600至4000帕斯卡；4.5至3〇 mmHg) 下’以至高60°C之浴溫蒸發溶劑； (iii)層析法意謂矽膠急驟層析法；在矽膠板上進行薄層 層析（TLC); (^)—般而言，反應過程之後為τιχ及/或分析性 MS ’且所出示之反應時間僅供說明之用。 (v) 最終產物具有令人滿意之質子核磁共振（NMR)光譜及/ 或質譜資料； (vi) 出示之產率僅供說明之用且不一定為藉由積極之製 程發展可獲得之產率；若需要更多物質，則重複製備； (vii) 除非另外規定，否則所出示之nmR資料為供主要判 斷之質子之δ值形式，該等數值係以相對於作為内標之四 曱基石夕烧（TMS)的百萬分率(ppm)出示，且該等數值係在 4〇〇 MHz下，使用全氘代二甲亞砜（DMSO_d6)作為溶劑來 測定；已使用以下縮寫：s，單峰；d，雙重峰；t，=击 —M. 峰；Q，四重峰；m,多重峰；bs，寬單峰； 146264.doc • 76- 201033215 (viii) 化學符號具有其常見含義；使用SI單位及符號； (ix) 在LC-MS系統上產生質譜（MS)及LC-MS資料，其中 HPLC 組件一般包含 Agilent 1100、Waters Alliance HT (2790及2795)設備或HP 1100泵及具有CTC自動取樣器之二 - 極體陣列（Diode Array) ’ 且在 Phenomenex Gemini C18 5 μπι、5 0x2 mm管柱（或類似物）上，用酸性溶離劑（例如使用 含0-95%水/乙腈（含5%之1%甲酸）之50:50水：乙腈（v/v)混合 物溶液的梯度）或鹼性溶離劑（例如使用含0-95%水/乙腈（含 _ 5%之0.1% 880氨）之乙腈混合物溶液的梯度）溶離來運作； 且MS組件一般包含在適當質量範圍内掃描之Waters ZQ質 譜儀。產生電喷霧（ESI)正及負基峰強度之層析圖以及ΜΟΒ 00 nm 之 UV總吸收層析圖 ，且出示m/z之值； 一般而言’ 僅報導指示母體質量之離子且除非另作說明，否則所提及 之值為正離子模式之（M+H)+及負離子模式之（M-Η)-。在 實例5.5至5.9中，在1^1*〇111&311(1118管柱（15〇111111><4.6 111111，5 μιη)或 Zorbax SB-aqua管柱（150 mmx4.6 mm，3.5 μιη)上， ^ 以用乙酸銨緩衝之適當水性甲醇及乙腈梯度溶離，用UV (230 nm及254 nm)且使用+ve及-ve多模式電離（ES(電喷霧 ' 電離）及APCI(大氣壓化學電離））執行LC-MS之HPLC組分分 析； (X)除非另有說明，否則含有不對稱取代之碳及/或硫原 子之化合物未被拆分； (xi)在 Biotage Optimizer EXP 或 CEM Explorer微波中進 行任何微波反應； 146264.doc •77· 201033215 (xii) 在Gilson儀器上使用以下條件來進行製備型高效液 相層析（HPLC): 管柱：C18逆相二氧化石夕，例如Waters 'Xbridge'，5 μιη 二氧化石夕，19x100 mm，或30x100 mm，使用極性漸減的 溶劑混合物作為溶離劑（溶劑A與溶劑B之比率漸減） 溶劑A :含1 %氫氧化銨之水 溶劑B :乙腈 流動速率：28 ml/min或 61 ml/min 梯度：經定製以適合各化合物，一般長度為7-10分鐘 波長：254 nm (xiii) 在經預填充之渡筒（例如由International Sorbent Technology提供之基於ISOLUTE SCX-2丙基磺酸之濾筒） 上，使用鹼性溶離劑（例如2 Μ氨之曱醇溶液）進行強陽離 子交換（SCX)層析； (xiv) 藉由將結晶物質樣品安裝於Bruker單晶矽（SSC)晶 圓座上且藉助於顯微鏡載玻片將樣品展開成一薄層來測定 X射線粉末繞射光譜。以30轉/分鐘旋轉樣品（以改良計數 統計）且以由在40 kV及40 mA下操作之細長銅製聚焦管產 生之X射線（波長為1.5406埃）照射。使準直之X射線源穿過 設為V20之自動可變發散狹缝且引導反射輻射穿過5.89 mm 反散射狹縫及9.5 5 mm探測器狹縫。以Θ-Θ模式在2°至40° 2Θ範圍内，使樣品每0.00570° 2Θ增量曝露0.03秒（連續掃描 模式）。運作時間為3分鐘及36秒。該儀器配備有位置靈敏 146264.doc -78- 201033215 偵測器（Lynxeye)。控制及資料獲取係藉助於以Diffract+軟 體操作之Dell Optiplex 686 NT 4.0工作站來進行。對於實 例5.5至5.9，藉由將結晶物質樣品安裝於panaiyticai不錄鋼 固持器上來測定X射線粉末繞射光譜。以12〇轉/分鐘旋轉 樣品（以改良計數統計）且以由在4〇 kV及30 mA下操作之細 長銅製聚焦管產生之X射線（波長為1.5406埃）照射。使X射 線自來源穿過〇.〇2雷得索勒狹縫（s〇iier siit)、固定之1。發 散狹縫及2。反散射狹縫。在X射線穿過Ni Κβ濾波器、0.04 雷得索勒狹缝及8 mm二級反散射狹縫之後，PIXcel偵測器 偵測繞射之X射線。以0-0模式，以0.01。2Θ之步長及每秒 0·1° 2Θ之掃描速度在5。至40。2Θ範圍内掃描樣品。總掃描 時間為6分鐘20秒。控制及資料獲取係藉助於XiPert資料收 集器來進行且使用X'Pert High Score軟體來分析。熟習X射 、線粉末繞射之技術者將認識到峰之相對強度可受例如大小 為30微米以上之顆粒及非單一縱橫比的影響，此會影響樣 品之分析。熟習此項技術者亦將認識到反射位置會受樣品 在繞射計中所處之精確高度及繞射計之零點校準的影響。 樣品之表面平坦度亦會具有小的影響。因此，不應將所呈 現之繞射圖資料視作絕對值。將峰之相對強度％歸入以下 表1中。 146264.doc •79· 201033215 表1 相對強度％* 定義 25-100 VS(極強） 10-25 S(強） 3-10 m(中等） 1-3 w(弱） *相對強度係源自於以固定狹縫量測之繞射圖 分析儀器：Bruker D4 或 Panalytical。 (xv) 使用TA儀器Q1000 DSC進行差示掃描熱量測定 (DSC)。通常以10°C/分鐘之恆定加熱速率，在25°C至 325°C温度範圍内，加熱配備蓋子之標準鋁盤中所含之不 到5 mg的物質。使用利用氮氣之淨化氣體，流動速率為 100毫升/分鐘。對於實例5.5至5.9，使用TA儀器Q2000及 淨化氣體氮氣（流動速率為50毫升/分鐘）來進行DSC。 (xvi) 在本文中在必要時使用以下縮寫： DCM 二氯曱烷 DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯 DIPEA N，N-二異丙基乙胺 DMA 二甲基乙醯胺 DMF 二曱基曱醯胺 DMP 戴斯-馬丁（Dess-Martin)高碘烷（1，1，1-三乙醯 氧基-1，1-二氫-1,2-苯并碘氧雜環戊-3(1H)- 酮） 146264.doc -80- 201033215
DMSO 二曱亞碾 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 HATU 〇-(7-氮雜苯并 六氟碟酸鹽 HPLC 高效液相層析 MeOH 甲醇 MTBE 曱基第三丁醚 RT 室溫 sex 強陽離子交換 TFA 三氟乙酸 THF 四氫咳喃 三唑-1-基）-Ν,Ν,Νΐ,Ν'-四曱錁 實例1 製備6_卜(4-氟苯甲基）料小基】·3 (三氟甲基）華二氣 [1，2,4】三唑幷[4,3-b]噠嗅
cf3 將氰基硼氫化（聚苯乙烯基甲基）三曱銨（41 mm〇1/g’ 125 mg，0.510 mmol)添加至6_(哌嗪d基）3 (三氟曱基） -7,8-二氫-[1，2,4]三唑幷[4,3_b]噠嗪（1〇〇 mg ，0.365 mmol) 及4-氟苯曱醛（63 mg，〇·5ΐ〇 mm〇1)於1〇%乙酸之DCM溶液 (2.2 mL)中的混合物中。在環境溫度下攪拌所得混合物16 146264.doc -81 - 201033215 小時，接著藉由過j慮移除樹脂且蒸發溶劑。藉由製備型 HPLC(WaterS XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化梦， 19 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有1%氨）與1^(^之 極性漸減的混合物作為溶離劑來純化粗產物。將含有所需 化合物之溶離份蒸發至乾燥，得到呈固體狀之6_[4(4_氟 苯甲基）派唤-1-基]冬（三氟甲基）_7,8•二氫[12,4]三唑幷 [4,3-b]建嗓（85 mg，61%)。 m NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) δ 2 44 (4H，叫，2 88 (2H，t)，3.13 (2H，t)，3.52 (6H，m)，7.16 (2H，m)，7.36 (2H， m) ; m/z=383 [M+H]+。 如下製備用作起始物質之6·哌嗪-1_基_3_(三氟曱基）_7,8_ 二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪： 製備4-[3_(二氟甲基）-[1，2,4]三嗤幷[4,3_b]璉嗪_6_基】旅嗓_ 1-甲酸第三丁酯 將娘嗓-1-甲酸第三丁醋（8.29 g’ 44.5 mm〇1)與乙醇（9〇 mL)之混合物添加至 DIPEA(9.16 mL，52.6 mm〇l)與 6_氣_3_ (三氟甲基）-[1，2,4]三峻幷[3,4-f]噠嗪（如在河⑽^化Chem (1972) 103(6)，1591-603 中所述來獲得）（9.〇 g，4〇4 爪爪。^ 於乙醇（90 mL)中之混合物中。在7(rc下加熱混合物 時且接著冷卻至環境溫度，得到沈澱。藉由過據收集沈 殿，依次以冷柬乙醇及水洗務’且在真空下乾燥，得到呈 白色固體狀之4-[3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑幷[4,3_b]噠嗪_6_ 基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯（13.64 g，90.6%)，其不經進一步 純化即加以使用。 146264.doc -82- 201033215 1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) d 1.43 (s, 9H), 3.48 (m，4H)，3.62 (m，4H)，7.58 (d，1H)，8.28 (d，1H) ; m/z=373 (M+H)+ 〇 製備4-[3-(三氟甲基）-7,8-二氩[1，2,4】三唑幷【4,3-b】噠嗪-6-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯 在氫氣氛圍下，在大氣溫度及壓力下，在MeOH(30 mL) 中攪拌10%鈀/碳（0.563 g，0.53 mmol)及4-(3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑幷[4,34]噠嗪-6-基）哌嗪-1-甲酸第三丁酯（1.97 g，5_29 mmol)歷時3天《藉由過濾移除催化劑且蒸發溶 劑。將殘餘物再溶解於MeOH(50mL)中，添加5%鈀/碳（0.4 g ’ 0.09 mmol)且在氫氣氛圍下在50°C及5巴壓力下攪拌混 合物直至達成完全轉化。藉由過濾移除催化劑，依次以 MeOH及DCM/MeOH洗滌，且蒸發溶劑，得到呈固體狀之 4-(3-(三氟甲基）-7,8-二氫-[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪-6-基） 哌嗪-1-甲酸第三丁酯（1.880 g，9%)。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (9Η, s), 2.84 (2H, t), 3.08 (2H, t), 3.35 (4H, m), 3.46 (4H, m) ； m/z=375 [M+H]+ 〇 製備6_旅嗓-1-基_3_(三氟甲基）-7,8-二氫【1，2,4]三唾幷[4,3_ b】哮嗪 將TFA(5 mL)添加至4-[3-(三氟曱基）-7,8-二氫[12,4]三 唑幷[4,3-b]噠嗪-6-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯（1·88 g，5〇2 mmol)之DCM(5 mL)溶液中。在環境溫度下授拌所得溶液 歷時30分鐘，接著添加至SCX管柱。使用2M氨之甲醇溶液 146264.doc •83- 201033215 管柱>谷離所需產物且蒸發溶劑至私p 削主乾燥，得到呈固體狀之 6-(0底嗪-1-基）-3-(三氟甲基）_7 8--备 噠嗪（1.360 g，99%) )’δ 一虱-[1，2,4]三唑幷[4,3-b] 1.12 (1H, br s), 2.75 m)，3.43 (4H，m); 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6)
(4H，m)，2.88 (2H，m), 3.13 (2H m/z=275 [M+H]+。 實例2 製備 6-[4-(lH_吲哚-3-基）-s 6· - 姑 & J ， 氧吡啶-1(211)-基】-3-(三氟 甲基）-7,8-二氫-[1，2,4】三唑幷[4,3_b】建噪 Η
將虱乳化_ (156 mg，2.79 mmol)添加至ι_[3-(三氟甲 基）-7,8-二氫-[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪-6-基]哌啶-4-酮（200 mg，0.70 mmol)及 1H-吲哚（90 mg，0.77 mmol)之MeOH(3 mL)溶液中。在65°C下攪拌所得混合物20小時。將反應混 σ物蒸發至乾無’接著以飽和氣化録水溶液（〇.5 mL)驟 冷’以水（50 mL)稀釋且以乙酸乙酯（2x50 mL)萃取。以飽 和鹽水（25mL)洗滌經合併之有機層，經MgS04乾燥，過濾 且蒸發，得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析法來純化粗 產物’溶離梯度為DCM中之0%至5% MeOH。將純溶離份 146264.doc •84- 201033215 蒸發至乾燥，得到呈固體狀之6-[4-(1Η-吲哚_3_基）_5 6 _ 氫口比。定]㈣-基叫三氟甲基）_7,8_二氫_[12^二 [4,3-b]建嗪（1〇7 mg，40 %)。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (2Η, m)j 3>〇〇 — (2H, t), 3.18 (2H, t), 3.77 (2H, m), 4.25 (2H, m)5 6.23 m), 7.06 (1H, m), 7.13 (1H, m)5 7.40 (1H, d), 7.48 (1H, d)， 7.87 (1H, d), 11.21 (1H, s) ； m/z=387 [M+H]+ 〇 ，’ • 如下製備用作起始物質之W3_(三氟甲基）_7,8·二氫_ [1,2,4]二唾幷[4,3-b]噠。秦 _6-基]π辰唆 _4_鲷： 製備1例三氟甲基Hl，2,4】三峰幷[4,3_b]建嗅·6基】 4-醇 將4-羥基哌啶（10.91 g，1〇7 84 mm〇1)添加至6氣^三 氣甲基）-[1，2,4]三嗤幷[4,3_b]建嗪（2〇 g，89 87職叫及 DIPEA(23.48 mL，134.80 mm〇1)之 DMF(2〇〇 叫溶液中。 在125t下攪拌所得溶液2小時。將反應混合物蒸發至乾 • 燥，再溶解於DCM中且藉由急驟二氧化矽層析法（溶離梯 度為DCM中之0至5% MeOH)來純化。將純溶離份蒸發至乾 燥，得到米色固體，將其與乙醚一起攪拌，接著過濾得到 . 呈固體狀之卜叫王氟甲基）_[1，2,4]三唑幷[4,3_b]噠噪冬 ' 基]略咬-4-醇（22.64 g，88%)。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (2Η, m), 1.85 (2H，m)，3.32 (2H, m)，3.78 (1H，m)，3.96 (2H，m)，4·78 (1H, d), 7.61 (1H, d), 8.22 (1H, d) ； m/z=288 [M+H]+ 〇 製備l-【3-(三襄甲基）-7,8-二氩-[i，2,4]三嗅幷【4,3_b】哮噪_6 146264.doc •85- 201033215 基]哌啶-4-醇 在氫氣氛圍下，在5巴及50°C下攪拌卜[3-(三氟甲基）-[1，2,4]三嗅幷[4,3-b]嚷嗓-6-基]哌咬-4-醇（5 g，17.41 mmol)及 5% 把 /碳（50% 濕潤，0.963 g，0.23 mmol)於 MeOH (50 mL)中之混合物歷時16小時。反應不完全且再添加5% 把/碳（50%濕潤’ 0.963 g，0.23 mmol)且在50°C下再擾拌 混合物16小時。藉由過濾移除催化劑且以MeOH/DCM混合 物洗滌。蒸發溶劑，得到呈固體狀之1_[3-(三氟甲基）_7,8~ 二氫-[1，2,4]三嗤幷[4,3-b]建嗪-6-基]旅咬-4-醇（4.93 g， 98%) ° 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (2Η, m), 1.79 (2H, m), 2.89 (2H, t), 3.13 (2H, t), 3.21 (2H, m), 3.75 (1H, m), 3.84 (2H，m)，4·77 (1H，s) ; m/z=290 [M+H]+。 製備l-[3-(三氟甲基）-7,8-二氫-【1，2,4】三唑并[4,3-b】噠嗪-6-基】哌啶-4-酮 將1，1，1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1，2-苯并碘氧雜環戍- 3(1H)-酮（3.52 g，8_30 mmol)添加至 1-[3-(三氟甲基）-7,8-二氫-[1，2,4]三吐幷[4,3-b]嗔嗓-6-基]旅咬-4-醇（2.0 g，6.91 mmol)之DCM(30 mL)溶液中。在環境溫度下攪拌所得懸浮 液90分鐘。以DCM(3 00 mL)稀釋反應混合物且以2 Μ NaOH (2x200 mL)洗滌。經MgS〇4乾燥有機層，過濾且蒸 發’得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析法來純化粗產 物，溶離梯度為DCM中之5%至10% MeOH。將純溶離份蒸 發至乾燥，得到呈固體狀之1·[3-(三氟曱基)-7,8-二氫-[1,2,4]三唑 146264.doc -86 - 201033215 幷[4,3_b]健唤-6-基]α底咬 _4,(〇 64〇 g , η%)。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.46 (4Η, m), 2.95 (2H，t), 3.14 (2H, t), 3.8〇 (4h，m) ; m/z=288 [M+H]+。 實例3 製備6-[4·(1Η-吲哚-3-基）哌啶基卜3_(三氟甲基）_7 8_二 氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗓
將 10°/。艇/碳（23.96 mg，〇·〇2 mmol)添加至 6-[4-(1Η-吲 哚-3-基）-5,6·二氫吡啶-1(2H)-基]-3-(三氟曱基）-7,8-二氫-[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪（如在實例2中所述來獲得）（87 mg’ 0.23 mmol)及曱酸銨（71.0 mg，1·13 mmol)之乙醇（20 • mL)溶液中。在78°C下攪拌所得混合物2小時。將反應混合 物冷卻至室溫，蒸發至乾燥，接著再溶解於乙酸乙酯（2 5 mL)中，且依次以水（20 mL)及飽和鹽水（1〇 mL)洗滌溶 - 液。經MgS〇4乾燥有機層，過濾且蒸發，得到呈固體狀之 - 6-[4_(1Η-β弓丨0朵-3-基）哌啶-1-基]-3-(三氟甲基）-7,8-二氫 [1，2,4]三》坐幷[4,3-b]噠嗪（60.0 mg，69%)。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.69 (2Η, m), 2.05 (2H, m), 2.95 (2H, t), 3.06-3.18 (5H, m), 4.29 (2H, m), 6.98 146264.doc •87· 201033215 (1H，m)，7.07 (1H，m)，7·11 (1H，d)，7.35 (1H，d)，7.60 (1H， d)，10.83 (1H，s) ; m/z=389 [M+H]+。 實例4.1 製備6-[4-【4-[3-(4- 6酸基旅噪-i_基）丙氧基]苯基】旅咬-1-基】-3-(三氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪
將 DIPEA(0.159 mL ’ 0.92 mmol)添加至 6-[4-[4-[3-(派0桊 -1-基）丙氧基]苯基]哌啶-1_基]_3-(三氟曱基）_78_二氫-[1，2,4]三唑幷[4,3-b]嚷嗪（150 mg，0.31 mm〇i)、乙酸 (0·021 mL，0·37 mmol)及 HATU(139 mg，0.37 mmol)之 DMF(2 mL)溶液中。在環境溫度下攪拌所得溶液歷時16小 時’接者藉由製備型 HPLC (Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱’ 5 μ二氧化石夕’ 19 mm直徑，100 mm長度），使用水 (含有1°/。氨）與MeCN之極性漸減的混合物作為溶離劑來純 化。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥，得到呈固體 狀之6-[4-[4-[3-(4-乙酿基哌嗪-1_基）丙氧基]苯基]娘啶-^ 基]-3-(二氟甲基）-7,8 -二氫[1，2,4]三 〇坐幷[4,3_b]建唤（75 mg，46.1%)。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.69 (2Η, m), 1.92-1.99 146264.doc -88- 201033215 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.41-2.47 (4H, m), 2.54 (2H, t), 2.71-2·8〇 (3H, m), 3.00 (2H, m), 3.21 (2H, t), 3.46 (2H, m), 3.62 (2H, m)，4.01 (2H, t), 4.31 (2H，m)，6.86 (2H, d), 7.11 (2H, d) ; m/z=534 [M+H]+ ° 如下製備起始物質6-[4_[4-[3-(哌嗪-1·基）丙氧基]苯基] 哌啶-1-基]-3-(三氟甲基）-7,8-二氫-[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠 嗪。 製備4-(三氟甲基磺醯基氧基）-5,6-二氫吨啶·1(2Η)_甲酸苯 甲酯 在-78°C下，在氮氣下，經1小時將4-側氧基哌啶-1-甲酸 苯甲酯（88.57 g，379.70 mmol)之THF(300 mL)溶液逐滴添 加至雙（三曱基矽烷基）胺化鋰（1 Μ於THF中）（418 mL, 417.67 mmol)中。在-78°C下攪拌所得混合物歷時90分鐘， 接著經1小時逐滴添加1,1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺醯 基）甲磺醯胺（142 g，398.68 mmol)之THF(600 mL)溶液。 在-78°C下擾拌所得混合物歷時30分鐘，接著升溫至室溫 且攪拌16小時。以2 M NaOH(450 mL)驟冷反應混合物。分 離各層且以2M NaOH(360 mL)洗滌有機層。蒸發溶劑，接 著將殘餘物再溶解於乙醚（1500 mL)中且以水（500 mL)洗滌 溶液。經MgSCU乾燥有機層，過濾且蒸發，得到呈油狀之 4-(三氟甲基磺醯基氡基）·5,6-二氫吡啶-1(211)-曱酸苯甲酯 (124 g，81%)。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (2Η, m), 3.62 (2H，m)，4·06 (2H，m)，5·1〇 (2H, s)，6.02 (1H，m)，7.34 (5H， 146264.doc •89· 201033215 m) 〇 製備4-(4-羥苯基）_5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯 將碳酸鈉（96 g，909.79 mmol)添加至4-(三氟曱基續醯基 氧基）-5,6-二氫吡啶_ι(2Η)·曱酸苯曱酯（123.1 g，303.26 mmol)及 4-羥笨基麵酸（46·〇 g，333 59 mm〇1)K二嚼貌 (1000 mL)與水（25 0 mL)之混合物中的溶液中。以氮氣對所 得混合物鼓泡10分鐘，接著添加Μ，-雙（二苯膦基）二茂鐵 二氣把（Π)(5.49 g，7.5 8 mmol)且在80°C下加熱反應混合物 歷時1小時’接著冷卻至室溫❶以DCM(2 L)稀釋反應混合 物且以水（2 L)洗滌。以DCM(1 L)再萃取水性洗滌液，接 著以飽和鹽水（500 mL)洗滌經合併之有機物，經MgS〇4乾 燥，過遽且蒸發，得到粗產物◊藉由急驟二氧化石夕層析法 來純化粗產物，溶離梯度為異己烷中之1〇%至3〇0/。 EtOAc。將含有所需產物之溶離份蒸發至乾燥，接著以異 己烧漁磨，過渡且乾燦，得到呈固體狀之4_(4_經笨基）_ 5,6-二氫吼啶-1(2H)-甲酸苯甲酯（62.3 g，66.4%)。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.44 (2Η, m), 3.61 (2H, m), 4.05 (2H, m), 5.12 (2H, s), 5.99 (1H, m), 6.73 (2H, d), 7.26 (2H, d), 7.32-7.40 (5H, m), 9.45 (1H, s) ； m/z=310 [M+H]+。 製備4-[3-[4-(旅咬-4-基）苯氣基]丙基】旅嗓甲酸第三丁酯 在氮氣下將DIAD(5.20 mL ’ 26.39 mmol)逐滴添加至4_ (4-輕本基）-5,6-一風°比咬-1 (2H)-甲酸苯曱酿（6.80 g，21.99 mmol)、4-(3-經丙基）旅唤-曱酸第三丁酯（5 % g，24 19 146264.doc •90- 201033215 mmol)及二笨膦（6.92 g，20.39 mmol)之 THF(l〇〇 mL)溶液 中。在環境溫度下攪拌所得溶液歷時3小時。將反應混合 物蒸發至乾燥，接著將殘餘物溶解於乙醚（50 mL)中且在 環境溫度下攪拌1 0分鐘。藉由過濾移除所得沈澱。以水 - (50 mL)及飽和鹽水（50 mL)洗滌濾液，接著經MgS〇4乾 - 燥’過濾且蒸發。將殘餘物溶解於DCM(50 mL)中且依次 以2 M NaOH(5 0 mL)、飽和鹽水（5〇 mL)洗滌溶液，接著經 MgSCU乾燥，過濾，蒸發且藉由急驟二氧化矽層析法來純 化’溶離梯度為異己烷中之3〇%至7〇0/〇乙酸乙酯。將溶離 份蒸發為膠狀物，將其溶解於Me〇H(15〇 mL)中且在氫氣 氛圍下，在5巴及25°C下與5〇/0鈀/碳（50%濕潤，1.907 g， 0.45 mmol)—起攪拌16小時。藉由過濾移除催化劑，以 MeOH洗滌且蒸發溶劑，得到粗產物。藉由急驟二氧化矽 層析法來純化粗產物’溶離梯度為DCM中0%至1〇% 2 Μ氨 之曱醇溶液。將含有所需產物之溶離份蒸發至乾燥，得到 φ 呈固體狀之4-[3_[4-(哌啶·4·基）苯氧基]丙基]哌嗪_丨_曱第 三 丁酸酯（4.95 g，56%)。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.46 (9Η, s), l.6〇 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.40 (4H, m), 2.5〇.2.59 (3H，m)，2.73 (2H，m)，3.18 (2H, m)，3.43 (4H，m)，4 〇〇 (2H，t)，6.84 (2H，d)，7.12 (2H，d) ; m/z=404 [M+H]+。 製備4-[3-[4-[1-(3-(三氟甲基）_[1，24】三唑幷[43-1)】噠嗪_6_ 基】痕唆-4-基】苯氧基】丙基】旅嗅甲後第三丁輯 將 DIPEA(2.417 mL，13.88 mmol)添加至 6-氣-3-(三氟甲 146264.doc -91- 201033215 基）-[1，2,4]二嗅幷[4,3-b]噠嗪（如在 M〇natsh Chem 1972, 103, 1591 中所述來獲得）(2.〇59 g，9 25 咖〇1)及4[3[4_ (哌啶-4-基）苯氧基]丙基]哌嗪_丨_甲第三丁酸酯（3 92 g， 9.71 mm〇l)之DMF(30 mL)溶液中。在8〇<t下攪拌所得溶液 2小時。將反應混合物冷卻至室溫且蒸發至乾燥。以水濕 磨所得固體，接著藉由過濾收集，以乙醚洗滌且乾燥，得 到呈固體狀之4-[3·[4-[1-(3-(三氟曱基）_[124]三唑幷[43_ b]噠嗪-6-基]派啶-4-基]苯氧基]丙基]哌嗪_丨甲酸第三丁酯 (4.67 g，86%)。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.46 (9Η, s), 1.54 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.08-2.82 (7H, m), 3.11 (2H, m), 3.50-3.66 (4H, m), 4.04 (2H, t), 4.37 (2H, m), 6.84 (2H, d)，7.12 (3H, m), 7·93 (1H, d) ; m/z=590 [M+H]+。 製備4-[3·[4-(1-[3-(三氟甲基）-7,8_二氫-[H4】三唑幷μ 3_ b]建嗓-6-基）旅咬-4-基]苯氧基]丙基】旅嗓4甲酸第三丁酯 將 10%纪/碳（0.859 g，0.81 mmol)添加至 4-[3-[4-[1-(3· (二氟甲基）-[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧 基]丙基]哌嗪-1-曱酸第三丁酯（2,38 g，4.04 mmol)及甲酸 銨（2.55 g，40.36 mmol)之乙醇（1〇〇 mL)溶液中。在78〇c 下 授拌所得混合物，每5小時添加其他份數的甲酸録直至反 應元成為止。將反應混合物冷卻至室溫且藉由過渡移除催 化劑。將濾液蒸發至乾燥，將殘餘物再溶解於dcm( 1〇〇 mL)中且以水（50 mL)及鹽水（5〇 mL)洗滌溶液。蒸發溶 劑’得到呈固體狀之4-[3-[4-(1-[3-(三氟甲基）_7,8_二氫_ 146264.doc •92· 201033215 [1，2’4]三唾幷[4’3_b]噠噪冬基）娘唆_4•基]苯氧基]丙基]派 嗪-1_曱酸第三丁酯（2.090 g，88%)。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.46 (9Η, s), 1.68 (2H, m), 1.92-2.00 (4H, m)5 2.41 (4H, m), 2.53 (2H, m), 2.71- 2.80 (3H, m), 3.00 (2H, m), 3.21 (2H, t), 3.44 (4H, m), 4.01 (2H, t), 4.30 (2H, m), 6.85 (2H, d), 7.11 (2H, d) ； m/z=592 [M+H]+ 〇 製備6_[4-[4-[3-(旅嗪+基）丙氧基]苯基】娘啶小基】3•(三 氟甲基）-7,8-二氫-[1，2,4】三唑幷[4,3-b】璉嗪 將 TFA(10 mL)添加至 4_[3_[4_(1_[3·(三氣甲基）_78 二氮 _ [1,2,4]三唑幷[4,3_b]噠嗪-6-基）哌啶-4-基]苯氧基]丙基]哌 嗓·1-曱酸第二丁酯（2.09 g，3.53 mmol)之 DCM(10 mL)溶 液中。在環境溫度下攪拌所得溶液歷時丨小時，接著添加 至SCX管柱。使用2 Μ氨之曱醇溶液自管柱溶離所需產物 且蒸發溶劑至乾燥，得到呈固體狀之6_[4_[4_[3_(哌嗪 基）丙氧基]本基]痕咬-1-基]-3-(三氟曱基）·7,8_二氫_[ι，2,4] 三唑幷[4,3-b]噠嗪（1.700 g，98%)。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.69 (2Η, m), 1.92-1.99 (4H, m), 2.41-2.52 (6H, m), 2.71-2.80 (3H, m), 2.90 (4H, m), 3.00 (2H, m), 3.21 (2H, t), 4.00 (2H, t), 4.31 (2H, m), 6.86 (2H，d)，7.11 (2H, d) ; m/z=492 [M+H]+。 實例4.2 較大規模製備6-[4-[4-[3_(4-乙醢基哌嗪小基）丙氧基]苯基] 哌啶-1-基】-3-(三氟甲基）·7,8-二氩[1，2,4】三唑幷[4,3_b]噠嗪 146264.doc -93- 201033215 在 20°C 下將 10%Ιε/碳（0.276 g，0.26 mmol)添加至 6-[4-[4-[3-(4 -乙醯基派嗓-1-基）丙氧基]苯基]旅咬-l-基]_3_(三氟 甲基）[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪（13_80 g，25.96 mmol)及甲 酸銨（16.37 g，259.61 mmol)之乙醇（300 mL)溶液中。在 76°C下攪拌所得漿料32小時，有規律地再添加曱酸銨及催 化劑以促使反應完成。經由矽藻土過濾冷卻之反應混合物 且在真空下濃縮濾液，得到無色膠狀物，將其溶解於 DCM(1 L)中且以水（1 L)洗滌溶液。以鹽水洗滌有機層， 乾燥（NazSO4)，過濾且蒸發至乾燥。藉由急驟二氧化矽層 析法來純化粗產物，溶離梯度為DCM中之0%至8% MeOH。將純溶離份蒸發至乾燥且以乙醚濕磨所得油狀 物’得到呈白色固體狀之6-[4-[4-[3-(4-乙醯基哌嗪-卜基） 丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟曱基）·7,8-二氫[1，2,4]三唑 幷[4,3-b]噠嗪（9.90g，71.4°/〇)。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.69 (2Η, m)5 1.92-1.99 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.41-2.47 (4H, m), 2.54 (2H, t), 2.71- 2.80 (3H, m), 3.00 (2H, m)5 3.21 (2H, t), 3.46 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.01 (2H, t), 4.31 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.11 (2H, d) ; m/z=534 [M+H]+。 如下製備用作起始物質之6_[4_[4_[3_(4•乙醯基哌嗪 基）丙氧基]苯基]略唆-1_基]_3_(三氟甲基）[12,4]三峻幷 [4,3-b]建唤。 製備4_【4_丨3_(4_乙雄基娘嗓小基）丙氧基】苯基]·Μ二氫吡 啶-1(2H)-甲酸苯甲酯 146264.doc -94- 201033215 在〇°C下，在氮氣下，經1小時向4_(4_羥苯基）_5,6-二氫 吼啶-1(2H)-甲酸苯曱酯（如在實例4丨之起始物質製備中所 述來獲得）（13.6 g ’ 43.96 mmol)、3-(4-乙醯基派嗪_1_基） 丙醇（如在PCT國際申請案w〇 2003064413的實例1之起始 物質製備中所述來獲得）(9.01 g，48.36 mmol)及三苯鱗 (17.30 g，65.94 mmol)之THF(272 ml)溶液中逐滴添加 DIAD(12.98 mL，65.94 mmol)(放熱至 5°C，在初始添加之 後略微延遲）。在0°C下攪拌所得深色溶液歷時2小時，接 著升溫至室溫且攪拌隔夜。濃縮反應混合物且藉由矽谬層 析法以0-15% MeOH之EtOAc溶液溶離來純化粗產物，得 到呈淡橙色油狀之4-[4-[3-(4-乙醯基哌嗪-1-基）丙氧基]苯 基]-5,6-二氫吡啶-1(2H)-曱酸苯甲酯（17.39 g，36.4 mmol，83%) ’其在靜置後固化。 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.88 (2Η, m), 1.98 (3H, s), 2.33 (2H, t), 2.38 (2H, t), 2.42-2.50 (4H, m), 3.38- 3.46 (4H，m)，3.63 (2H，s)，4.02 (2H，t)，4.07 (4H，q), 5.15 (2H, s)，6.06 (1H，s)，6.93 (2H，d)及 7.29-7.42 (7H，m); m/z=478 [M+H]+ ° 製備4-[4_[3-(4-乙醢基哌嗪-1-基）丙氧基】苯基】哌啶 在氫氣氛圍下，在5巴及4(TC下攪拌4-[4-[3-(4-乙醯基略 嗪-1-基）丙氧基]苯基]-5,6-二氫吼啶-1(2H)-甲酸苯甲醋（17 g，35.59 mmol)及 5〇/〇鈀/碳（3.37 g，31·68 mmol)於異丙醇 (170 mL)中之混合物歷時2小時。經由矽藻土過渡反應混 合物，以異丙醇洗滌。將經合併之有機物蒸發至乾燥，得 146264.doc •95· 201033215 到粗產物’藉由矽膠層析法以0_10% MeOH之DCM溶液， 接著以於DCM中10% 7 Μ氨之甲醇溶液溶離來純化該粗產 物，得到呈白色固體狀之4-[4-[3-(4·乙醯基哌嗪-1-基）丙氧 基]苯基]哌啶（9.4 g，27.2 mmol，76%) » 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.51 (2H, m), 1.63-1.67 (2H, m), 1.83-1.90 (2H, m), 1.99 (3H, s), 2.31 (2H, t), 2.38 (2H, t), 2.42-2.60 (5H, m), 3.01 (2H, d), 3.17 (1H, s), 3.42 (4H, q), 3.98 (2H, t), 6.83-6.86 (2H, m), 7.10-7.13 (2H，m) ; m/z=346 [M+H]+。 參 製備6-[4-[4-[3-(4-乙醯基哌嗪基）丙氧基]苯基】哌啶-工_ 基]-3-(三氟甲基）[1，2,4】三唑幷丨4,3-b】噠嗪 將 DIPEA(5.21 mL，29.93 mmol)添加至 6-氯-3-(三氟甲 基）-[1，2,4]二嗤幷[4,3-b]噠唤（如在 Monatsh. Chem_ 1972， 103，1591 中所述來獲得）（6.06 g，27.21 mmol)及 4-[4-[3-(4· 乙醯基哌嗪-1-基）丙氧基]苯基]哌啶（9 4〇 g，27 21 mm〇1) 之DMF(200 mL)溶液中。在8(TC下攪拌所得溶液1小時。 將反應混合物冷卻至室溫，接著蒸發至乾燥。接著添加水❿ (600 mL)且以 DCM(2x600 mL)萃取混合物。乾燥（Na2S〇4) 經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟二氧化 . 矽層析法來純化粗產物，溶離梯度為DCM中之〇%至1 〇% . MeOH❹將純溶離份蒸發至乾燥，得到呈橙色固體狀之6_ [4-[4·[3-(4-乙醯基哌嗪-1-基）丙氧基]苯基]哌啶i基]_3_ (三氟曱基）[1，2,4]三唑幷[4,3-b]嗔嗪（13.80 g，95%)。 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.73 (2Η m) 146264.doc 96- 201033215 1.80-1.93 (4H, m), 1.98 (3H, s), 2.32 (2H, t), 2.37 (2H, t), 2-41-2-48 (3H, m), 2.75-2.86 (1H, m), 3.12 (2H, t), 3.37- 7 (4H, m), 4.00 (2H, t), 4.40 (2H, d), 6.86 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.66 (1H, ¢1)^8.24 (1H, d) 〇 m/z=532 [M+H]+ 〇 實例4.3 製備乙醯基哌嗓小基）丙氧基】苯基】旅啶小 基】-3-(三氟甲基）_7,8_二氫【12,4】三唾幷[4 3懒嗓形式a
6^H4-[3-(4-乙醯基哌嗪小基）丙氧基]苯基]n底啶小基卜 (氟甲基）·7,8-一氫[1，2,4]三唾幷[4,3-b]建嗪之x射線粉 末繞射光譜顯示物質為結晶的(形式A)。此物質具有 146.4 C (開始）之熔點。 將物質於？醇或乙腈中調絲後產生Μ4·[4·[3·(4-乙醯 基派嗪-1-基）丙氧基]苯基]娘咬]•基]_3_(三氟甲基）_78_二 風[1，2,4]三唾幷[4,3-b]建嗪形式Α。此係藉由量測約20 mg 初始物質於具有磁性㈣子之小瓶中且添加約2瓜i溶劑來 進行接著以蓋子緊密密封小瓶且留待在 Π。在3天之後將樣品自板移開，拿掉蓋子丄:: 環^條件下乾燥，隨後藉由XRPD及DSC^其分析。 6-[MM3-(4-乙酿基痕嗪]•基）丙氧基]苯基]派咬小 :·(二氟甲基）^二仙糾三吐幷…姻嘻形式八之特 在於提供使用CuKa輻射測得之至少一個以下概：Ο。 Π:及提供實質上如圖A中所…射線粉末繞射 圖。表A中展示10個最明顯的峰：
表A 146264.doc -97- 201033215 6-[4-[4-【3_(4_乙釀基裱嗪·j•基）丙氧基】苯基】哌啶-i基】-3_ (三氣甲基）-7,8-二氩[1，2,4】三唑幷[4,3-b]噠嗪形式a之1〇個 最明顯的X射線粉末燒射♦
角度2Θ(2Θ) 強度％ 相對強度 4.895 100.0 VS 18.359 86.6 VS 13.540 76.8 VS 24.557 56.8 VS 6.118 48.8 VS 20.043 42.1 VS 7.502 39.8 VS 12.223 23.9 S 16.597 20.0 S 19.785 ^----- 19.4 S vs=極強 S=強 6_[4-[4-[3-(4_乙醯基哌嗪_丨_基）丙氧基]苯基]哌啶i基]-^ 3-(二氟甲基）_7 8_二氫[12 4]三唑幷[4 3 b]噠嗪形式a之差 示掃描熱量測定（DSC)分析顯示在86 7乞下開始之初始事 件及在94.7X：下之峰，接著在^^々^下開始之後續熔融及 · 下之峰(圖E)。此等事件中之第一者係由損失未： 結合之溶劑引起。因此，獄分析顯示6_[4仰_(4乙醢* 基派嗪-1-基）丙氧基]苯基]B辰淀小基]-3(三說甲基）_7,8.二 氫[1’2’4]一嗤幷[4,3-b]建嗓形式八為高溶點固體其在約 146264.doc •98· 201033215 146.4°C下開始熔融且在約148.2°C具有峰。 實例4.4 製備6-[4-[4-[3-(4-乙醯基旅嗓-1-基）丙氧基】苯基】旅啶-工_ 基】-3-(三氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4】三唑幷[4,3_b】噠嗪形式a 乙酸乙酯溶劑合物
藉由將-(4-乙醯基哌嗪-i-基）丙氧基]笨基]哌 啶-1-基]-3-(三氟曱基）_7,8_二氳Π，2,4]三唑幷[4,3_b]噠嗪 形式A於乙酸乙酯中調成漿來產生6_[4_[4·[3_(4_乙酿基旅 嗪-1-基）丙氧基]苯基]哌啶_1_基]_3_(三氟曱基）_7,8_二氫 [1，2,4]二唑幷[4,3-b]噠嗪形式Α乙酸乙酯溶劑合物。將約 20 mg初始物質置於具有磁性攪拌子之小瓶中，且添加約2 mL乙酸乙酯，接著以蓋子緊密密封該小瓶，且留待在磁 性攪拌器板上攪拌。在3天之後將樣品自板移開，拿掉蓋 子且使漿料在環境條件下乾燥，隨後藉由XRpD及DSC對 其分析。藉由XRPD測定此形式（6_[4_[4例4_乙縣〇底唤· 1-基）丙氧基]笨基]派啶+基]_3_(三氟甲基）·7 8二氫 [’ ’]一坐幷[4,3 -b]噠嗪形式a乙酸乙酯溶劑合物）為結晶 的且看起來不同於先前所見之形式。 6七-[4_[3-(4-乙醜基哌嗪]基）丙氧基]苯基]娘啶小基]_ 3 (- |L f ^ 乙醋溶劑合物之特徵在於提供使用CuKa㈣測得之至少 個乂下20值.4.1。及2〇.5。以及提供實質上如圖B中所示 之X射線粉末繞射圖。表3中展示1()個最明顯的峰：
表B 146264.doc -99- 201033215 6-[4-[4-[3_(4_乙雄基娘嗓-1-基）丙氧基]苯基】乘咬_1_基】_3-(三氟甲基）-7,8-二氫丨1，2,4】三唑幷[4,3-b]噠嗪形式A乙酸乙 醋溶劑合物之1〇個最明顯的X射線粉末繞射峰
-----------Γ 角度2Θ(2Θ) 強度％ 相對強度 4.077 100.0 VS 20.504 24.2 S 17.792 23.3 S 18.663 23.3 S 18.176 19.2 S 18.971 17.4 S 8.165 17.1 S 24.572 11.6 S 12.083 11.4 S 16.691 11.2 S vs=極強 6-[4-[4-[3-(4-乙酿基派°秦小基）丙氧基]笨基]派咬-1-基]-3-(二氟曱基）-7,8-二氫’2，4]二嗤幷[4,3-b]建嗓形式A乙酸 乙酯溶劑合物之DSC分析顯示在96.51下開始之初始吸熱 事件及在100.3°C下之峰（圖F)。此接著為在102.7 °C下開始 之發熱事件及在l〇4.〇C下之峰，接著為在146〇〇c下開始 之後續熔融及ws.yc之峰。因此，DSC分析顯示6_[4_[4_ [3-(4-乙醯基哌嗪小基）丙氧基]苯基]略咬小基]三氟甲 基）7’8 一氫[1，2,4]二唑幷[4,3-b]噠嗪形式A乙酸乙酯溶劑 146264.doc -100· 201033215 合物為高熔點固體，其在約96.5°C下開始去溶劑化且在約 100.3 C下具有峰，而且在約146〇〇c下開始熔融且在約 148.2。(：具有峰。 實例5.1 製備6·(4-{4-[2-(4_乙醯基哌嗪基）乙氧基】苯基}哌啶4 基）-3·(二氟曱基）_7,8二氩[12,4】三唑幷[43b】噠嗪
在氮氣下將乙酿氣（〇 027 mL，0.38 mmol)之DCM(0.5 mL)溶液逐滴添加至已冷卻至ye之6_[4 [4_[2 (哌嗪丨基） 乙氧基]苯基]哌啶-丨-基]」、三氟曱基）_7 8_二氫_[12,4]三 0坐幷[4,3-b]建嗪（150 mg，〇·31 mm〇i)及三乙胺（〇 〇88 mL，0.63 mmol)之DCM(1 mL·)溶液中。在(TC下攪拌所得 溶液5分鐘’接著升溫至室溫且攪拌15分鐘。以水（2 mL) 稀釋反應混合物，通過相分離濾筒且接著蒸發有機層，得 到粗產物。藉由製備型HPLC(Waters XBridge prep C18 OBD管柱’ 5 μ二氧化矽，19 mm直徑，1〇〇 長度），使 用水（含有1%氨）與MeCN之極性漸減的混合物作為溶離劑 來純化粗產物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥， 付到呈膠狀之6-(4-{4-[2-(4-乙醯基b辰噃_ι_基）乙氧基]苯 基}哌啶_1_基）-3-(三氟甲基）-7,8-二氫[ι，2,4]三唑幷[4,3-b] 146264.doc •101 · 201033215 達嗓（80 mg，49%)。 1H NMR (399.9 MHz，CDC13) δ 1.69 (2H，m)，1.95 (2H， m), 2.08 (3H, s), 2.56 (4H, m), 2.71-2.84 (5H, m), 3.00 (2H, m), 3.22 (2H, t), 3.48 (2H, m), 3.63 (2H, m), 4.10 (2H, t), 4.31 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.12 (2H, d) ； m/z=520 [M+H]+ 〇 如下製備用作起始物質之6-[4-[4-[2-(哌嗪-1-基）乙氧基] 苯基]旅啶-1-基]-3-(三氟甲基）-7,8-二氫-[1，2,4]三唑幷[4,3-b]建嗓。 製備4-[2-【4-(1-(苯甲氧羰基）_1，2,3,6_四氫咐•啶-4-基）苯氧 基]乙基]旅嗪-1-甲酸第三丁 _ 在氮氣下將DIAD(12_60 mL，64.00 mmol)逐滴添加至4-(4-羥苯基）-5,6-二氫吡啶-1(2H)-曱酸苯甲酯（如在實例4.1 之起始物質製備中所述來獲得）（16.5 g，53.34 mmol)、4-(2-羥乙基）哌嗪-ΐ·曱酸第三丁酯（CAs 77279-24-4)(14.74 g ’ 64.00 mmol)及三苯膦（16.79 g，64.00 mmol)之THF(150 mL)溶液中。在環境溫度下攪拌所得溶液16小時。將反應 混合物蒸發至乾燥，接著在室溫下，在乙醚（2〇〇 mL)中攪 拌殘餘物歷時10分鐘。藉由過濾移除所得沈澱且棄置。依 次以水（100 mL)及飽和鹽水（1〇〇 mL)洗滌乙醚濾液，接著 經MgS〇4乾燥’過濾且蒸發’得到粗產物。藉由急驟二氧 化梦層析法來純化粗產物，溶離梯度為異己烷中之2〇。/〇至 60°/。EtOAc。將含有所需產物之溶離份蒸發至乾燥，得到 呈膠狀之4-[2-[4-(1-(苯甲氧羰基卜^^四氫咐啶-^基） 146264.doc -102- 201033215 苯氧基]乙基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯（34.6 g，82%)，其經34 重量％氧化三苯膦污染。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9Η, s), 2.42-2.47 (6H，m)，2.71 (2H, m)，3.32 (4H，m)，3.62 (2H，m)， 4.03-4.10 (4H, m), 5.12 (2H, s), 6.06 (1H, m), 6.92 (2H, d), 7.31-7.40 (7H, m) ; m/z=522 [M+H]+。 製備4-[2-【4-(哌啶-4-基）苯氧基】乙基】哌嗪-1-甲酸第三丁酯 在氫氣氛圍下，在5巴及60°C下攪拌4-[2-[4-(1-(苯甲氧 羰基）-1，2,3,6-四氫。比啶-4-基）苯氧基]乙基]哌嗪-1-甲酸第 三丁酯（66 重量％純）（34.62 g，43.80 mmol)及 5% 鈀 /碳（50% 濕潤）（4.47 g，1.05 mmol)於MeOH(250 mL)中之混合物歷 時4小時。藉由過濾移除催化劑且蒸發溶劑，得到粗產 物。藉由急驟二氧化矽層析法以60% EtOAc之異己烷溶 液’接著以15% 2 Μ氨/MeOH之DCM溶液溶離來純化粗產 物。將純溶離份蒸發至乾燥，得到呈固體狀之4-[2-[4-(哌 咬-4-基）苯氧基]乙基]u底嗪-1-曱酸第三丁酯（丨5.42 g， 90%) ° 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.46 (9Η, s), 1.62 (2H, m), 1.81 (2H, m), 2.50-2.59 (5H, m), 2.73 (2H, m), 2.80 (2H, t), 3.18 (2H, m), 3.44 (4H, m), 4.09 (2H, t), 6.85 (2H, d)，7.13 (2H, d) ; m/z=390 [M+H]+。 製備4-[2-[4-[l-(3-(三氟甲基ρμ，】，4]三唑幷[4 3_b】噠嗪_6 基】旅啶-4-基]苯氧基]乙基】略嗪甲酸第三丁酯 將 DIPEA(2.348 mL，13.48 mmol)添加至 6-氣-3-(三氟曱 146264.doc -103- 201033215 基）-[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪（如在 Monatsh. Chem. 1972, 103, 1591 中所述來獲得）(2 g，8.99 mm〇l)及 4-[2-[4-(派咬_ 4-基）苯氧基]乙基]哌嗪-1-曱酸第三丁酯（3 68 g，944 mmol)之DMF(30 mL)溶液中。在8〇t下攪拌所得溶液2小 時。將反應混合物冷卻至室溫且蒸發溶劑至乾燥。以水濕 磨所得固體’接著藉由過濾收集，以乙醚洗滌且乾燥，得 到呈固體狀之4-[2-[4-[1-(3-(三氟曱基）_[1，2,4]三唑幷[4,3_ b]噠嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙基]哌嗪甲酸第三丁酯 (5.02 g，97%) 〇 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.46 (9Η, s), 1.76 (2Η, m), 2.00 (2H, m), 2.54 (4H, m), 2.75-2.86 (3H, m), 3.11 (2H, m), 3.46 (4H, m), 4.11 (2H, m), 4.37 (2H, m), 6.87 (2H, d)，7·13 (3H, m)，7.92 (1H，d) ; m/z=576 [M+H]+。 製備 4-[2-[4-[1-[3·(三氟甲基）-7,8-二氩-[12,4]三唑幷[4 3_ b】嗔唤-6-基）旅咬-4-基]苯氧基】乙基]旅嗪甲酸第三丁 _ 將 10% 鈀/碳（0.924 g，0.87 mmol)添加至 (三氟甲基）-[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪-6-基]哌啶_4-基]苯氧 基]乙基]哌嗪-1-曱酸第三丁酯（2.5 g，4.34 mmol)及曱酸銨 (2.74 g，43.43 mmol)之乙醇（1〇〇 mL)溶液中。在78。〇 下攪 拌所得混合物，每5小時添加其他份數的曱酸銨直至反應 完成為止。將反應混合物冷卻至室溫且藉由過濾移除催化 劑。將濾液蒸發至乾燥’再溶解於DCM(l〇〇 mL)中且依次 以水（100 mL)及鹽水（50 mL)洗滌溶液，接著蒸發溶劑，得 到呈固體狀之4-[2-[4-[1-[3-(三氟甲基）_7,8_二氫_[124]三 J46264.doc -104- 201033215 °坐幷[4,3-b]噠嗪-6-基）旅啶-4-基]苯氧基]乙基p底嗪小曱酸 第三丁酯（2.020 g，81%)。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.46 (9Η, s), 1.69 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.52 (4H, m), 2.71-2.82 (5H, m), 3.00 (2H, m), 3.22 (2H, t), 3.45 (4H, m), 4.09 (2H, m), 4.31 (2H, m)，6·86 (2H, d)，7.12 (2H，d) ; m/z=578 [M+H]+。 製備6-[4·[4-[2-(哌嗪-1-基）乙氧基】苯基】哌啶基卜3_(三 氟曱基）-7,8-二氫-【1，2,4】三吐幷[4,3-b]建嗓 將 TFA(l〇 mL)添加至 4-[2-[4·[1-[3-(三氟甲基）-7,8-二氫-[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪-6-基）哌啶-4-基]苯氧基]乙基]哌 嗪-1-曱酸第三丁酯（2.02 g，3.50 mmol)之DCM(10 mL)溶 液中。在環境溫度下攪拌所得溶液歷時丨小時，接著添加 至SCX管柱。使用2 Μ氨/MeOH自管柱溶離所需產物且蒸 發溶劑，得到呈固體狀之6-[4-[4-[2-(哌嗪-1-基）乙氧基]苯 基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基）-7,8-二氫-[1，2,4]三唑幷[4,3-b] 健嗪（1_660 g，99%)。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.68 (2Η, m), 1.95 (2H, m), 2.55 (4H, m), 2.70-2.80 (5H, m), 2.91 (4H, m), 3.00 (2H, m), 3.22 (2H, t), 4.09 (2H, t), 4.30 (2H, m), 6.87 (2H, d)，7.11 (2H，d) ; m/z=478 [M+H]+ » 實例5.2 較大規模製備6-(4-{4-[2-(4-乙醢基哌嗪-1-基）ζ；氧基]苯基} 锒咬-1-基）-3-(三氟甲基）-7,8-二氩【1，2,4】三唑幷[4,3-b】噠嗪 在亂氣下將甲酸錄（99 g，1568.94 mmol)添加至6-[4-[4- 146264.doc -105- 201033215 [2_(4_乙酿基旅嗪-1-基）乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟曱 基）[1，2,4]三唾幷[43_b]噠嗪（812 g，i56 89 mmol)及 10% 免 /碳（8.35 g ’ 7.84 mmol)於 EtOH(810 mL)中之混合物中。 在70 C下攪拌所得混合物6小時，接著添加甲酸銨（5〇 g)。 在7〇 C下授拌混合物2小時接著添加其他份數之丨〇%鈀/碳 (8.35 g ’ 7_84 mmol)及甲酸銨（50 g)，且在70°C下再繼續攪 摔10小時。添加甲酸銨（5〇 g)且在7(rc下攪拌反應混合物 24小時’接著冷卻至室溫。藉由過濾移除催化劑，向反應 物中再饋入10%把/碳（8.35 g，7.84 mmol且在70°C下授拌 16小時。再添加曱酸銨（5〇 g)且繼續攪拌5小時。將反應混 合物冷卻至室溫且添加另一份1〇%鈀/碳（8 35 g，7 84 mmol)。加熱混合物至7(rc歷時3〇小時，冷卻至室溫且藉 由過滤移除催化劑且以EtOH洗滌。蒸發溶劑且將殘餘物 溶解於DCM(500 mL)中且以水（500 mL)洗滌溶液。依次以 DCM(500 mL)、EtOAc(500 mLx2)再萃取水層。經 MgS〇4 乾燥經合併之萃取物’過濾且蒸發，得到粗產物。藉由急 驟一氧化石夕層析法來純化粗產物，溶離梯度為DCM中之 〇%至5°/。MeOH。將純溶離份蒸發至乾燥，得到膠狀物， 用乙醚（300 mL)將其調成漿且再蒸發。添加曱基第三丁鍵 (250 mL)且劇烈搜拌混合物3天。藉由過濾收集固體且乾 燥，得到呈固體狀之6-(4-{4-[2-(4-乙醯基哌嗪基）乙氣 基]苯基}娘咬-1-基）-3-(三氣甲基）-7,8·二氫[ι，2,4]三嗤幷 [4,3-b]噠嗪（60.8 g，75%)。
1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.62 (2Η, m), 1.88 (2H 146264.doc -106- 201033215 m), 2.02 (3H, s), 2.49 (4H, m), 2.65-2.78 (5H, m), 2.94 (2H, m), 3.15 (2H, t), 3.42 (2H, m), 3.57 (2H, m), 4.03 (2H, t), 4.24 (2H, m), 6.80 (2H, d), 7.06 (2H, d) ； m/z=520 [M+H]+。 如下製備用作起始物質之6_[4_[4_[2_(4_乙醯基哌嗪 基）乙氧基]苯基]哌啶_1_基]_3_(三氟甲基）[12,4]三唑幷 [4,3-b]建嗪。 製備4-(哌啶-4-基）苯酚 ^ 在氫氣氛圍下’在5巴及25°C下攪拌4-(4-羥笨基）-5,6-二 氫°Λ^-1(2Η)-甲酸苯甲酯（如在實例4」之起始物質製備中 所述來獲得）(37.7 g，121.86 mmol)及 5°/。鈀 /碳（7.6 g，3.57 mmol)於曱醇（380 mL)中之混合物歷時2小時。藉由過濾移 除催化劑，以MeOH洗滌且蒸發溶劑。以乙醚濕磨粗物 質’接著藉由過濾收集所需產物且在真空下乾燥，得到呈 固體狀之4-〇辰咬-4-基）苯盼（20.36 g，94%)。 ❿ NMR (399.9 MHz, DMSO-dg) δ 1.46 (2H，m)，1.65 (2H, m), 2.45 (1H, m), 2.58 (2H, m), 3.02 (2H, m), 6.68 (2H，d)，7.00 (2H, d)，9.15 (1H, s) ; m/z=178 [M+H]+。 製備4-{l-[3-(三氟甲基）丨1，2,4]三啥幷【4,3-b】哮唤-6-基]旅 啶-4-基}苯酚 將 DIPEA(48.2 mL，276.86 mmol)添加至 6-氣-3-(三氟曱 基）-[1，2,4]二 β坐幷[4,3-b]璉嗓（如在 Monatsh. Chem. 1972, 103, 1591 中所述來獲得）(24.65 g，110.74 mmol)及 4-(娘咬 _ 4-基）苯紛（20.61 g ’ 116.28 mmol)之 DMF(200 mL)溶液 146264.doc -107- 201033215 中。在80°C下攪拌所得溶液丨小時。將反應混合物冷卻至 室溫，接著蒸發至乾燥，再溶解於DCM(1 L)中且以水pi L)洗滌。以飽和鹽水（5〇〇 mL)洗滌有機層，接著經 乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。以乙醚濕磨粗產物，得 到呈固體狀之4-{1-[3-(三氟甲基^义糾三唑幷^^^噠 唤-6-基]痕咬-4-基}苯酚（36.6，91%)。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 (2H} m), 1>87 (2Η，m)，2·75 (1Η，m)，3·09 (2Η，m)，4.40 (2Η，m), 6.69 (2H，d)，7.05 (2H，d)，7.65 (1H，d)，8.24 (1H, d)，9.15 (m s) ; m/z=3 64 [M+H]+。 製備2-(4-{l-[3-(三氟甲基）[12,4】三唑幷[4,3_b]噠嗪_6基】 哌啶-4-基}苯氧基）乙醇 在80°C下，在氮氣下，經15分鐘將碳酸乙二酯（121 g， 1376.13 mmol)之DMF(200 mL)溶液逐滴添加至經攪拌的4_ {1-[3-(二氟甲基）[1，2,4]三唑幷[4,3-1)]健"秦-6-基]派变_4_ 基}苯酚（100 g ’ 275.23 mmol)及碳酸鉀（76 g，55〇 45 mmol)於DMF(200 mL)中之懸浮液中。在8〇〇c下攪拌所得 混合物20小時。將反應混合物冷卻至室溫，接著漢縮且以 DCM(2 L)稀釋，且依次以水（1 L)及飽和鹽水（5〇〇 mL)洗 滌。經MgSCU乾燥有機層，過濾且蒸發，得到粗產物。藉 由急驟二氧化石夕層析法來純化粗產物，溶離梯度為異己烧 中之70%至100% EtOAc。將含有所需產物之溶離份蒸發至 乾燥’接著以EtOAc(150 mL)濕磨。以另外的Et〇Ac(5〇 mL)及乙醚洗滌所得固體，接著乾燥，得到(三 146264.doc -108- 201033215 氟甲基）[1，2,4]三唑幷[4,3_b 乙醇。蒸發濾'液且藉C…基}苯氧基) 里Ρ Μ夕_ 氧切層析法（溶離梯度為
異己烷中之70%至l00% Et〇A ^ ,,、七夺 )進步純化。將含有所需 產物之》 谷離份蒸發至乾燥接 _ ^ 屎接著以乙醚濕磨，乾燥且與先 質口併得到呈固體狀之2-(4-{1·[3_(三氟甲 基）[1，2,4]三唑幷[4,3-bl 噠嗥 6 ㈣秦-6-基]派啶_4_基}苯氧基 (89 g，79%)。
1H NMR (399.9 MHz, DMS〇_d6) δ ι ^ (2H> (2H，叫 2.8G (1H，m)，3_1G 郎，m)，3.7G(2H，m)，3 95 (2H, t), 4.41 (2H, m)) 4.85 (1H, t), 6.87 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d) ； m/z=408 [M+H]+ 〇 製備甲續酸2-(4-{1_【3_(三氟甲基）[12 4】三嗅幷[4 3懒 嗪-6-基】哌啶-4-基}苯氧基）乙瘅 在0°C下，在氮氣下，經30分鐘將甲烷磺醯氣（2〇37 mL，262.16 mmol)之 DCM(300 mL)溶液添加至 2(4{1[3_ (三氟甲基）[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪_6_基]哌啶_4_基}笨氧 基）乙醇（89 g，218.46 mmol)及三乙胺（6〇 9 mL，436 93 mmol)之DCM(900 mL)溶液甲。在(TC下攪拌所得溶液"、 時。以DCM( 1 L)稀釋反應混合物，且以水（2 L)洗條。經 MgS〇4乾燥有機層’過遽且蒸發，得到呈固體狀之甲續酸 2-(4-{1-[3-(三氟曱基）[1，2,4]三唑幷[4,3-b]建嗪_6_基]ι辰咬 -4-基}苯氧基）乙酯（104 g，98%)。
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (2Η, m), 1.89 (2H, m), 2.83 (1H, m), 3.11 (2H, m), 3.23 (3H, s), 4.23 (2H 146264.doc -109- 201033215 t)，4.41 (2H，m)，4.52 (2H，t)，6.91 (2H，d)，7.21 (2H d、 7.66 (1H，d)，8.24 (1H, d) ; m/z=486 [M+H]+。 製備6-[4-[4- [2-(4-乙醢基哌嗪-1_基）乙氧基]苯基]旅咬+ 基】-3-(三氟甲基）[1,2,4】三唾幷[4,3-1>]哮嗪 將 DIPEA(107 mL，613.00 mmol)添加至曱磺酸 [3-(三氟甲基）[1，2,4]三吐幷[4,3-b]建嗪-6-基]旅咬_4-基}笨 氧基）乙酯（99 g，204.33 mmol)及N-乙醯基哌嗪（28.8 ， δ 224.77 mmol)之DMA(500 mL)溶液中。在ll〇°c下搜掉所得 溶液1小時。將反應混合物冷卻至室溫且蒸發溶劑。將殘 餘物溶解於乙酸乙酯（1 L)中且以水（1 L)洗滌溶液。以乙酸 乙酯（1 L)再萃取水溶液且以鹽水（1 L)洗滌經合併之有機 物，經MgSCU乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。以2 M NaOH將水層驗化至pH 12，接著以乙酸乙酯（1 L)萃取，以 鹽水（1 L)洗滌’經MgS〇4乾燥，過濾且蒸發，得到其他粗 產物^藉由急驟二氧化矽層析法來純化粗產物，溶離梯度 為DCM中之0%至3% MeOH，接著DCM中之5% MeOH。蒸 發純溶離份，得到呈固體狀之6-[4-[4-[2-(4-乙醯基哌嗓 基）乙氧基]本基]旅唆-1-基]-3-(三氟甲基）[1，2,4]三β坐幷 [4,3-b]噠嗪（81 g，77%)。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.73 (2Η, m), 1.87 (2H, d), 1.99 (3H, s), 2.42 (2H, t), 2.71 (2H, t), 2.76-2.86 (1H, t), 3.08 (2H, t), 3.38-3.47 (4H, m), 4.08 (2H, t), 4.41 (2H, d), 6.88 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.62 (1H, d), 8.26 (1H，d) ; m/z=518 [M+H]+。 146264.doc -110- 201033215 實例5.3 製備6-(4-{4-[2-(4•乙醢基娘嗓小基）乙氧基】苯基）旅咬小 基(三氟甲基^.:心⑽三唾幷^懒唤形“ 6_(4_{4_[2_(4_乙醯基哌嗪基）乙氧基]苯基}哌啶小 基）-3-(三氟甲基）-7,8-二氫 Γ1 9 41 - Λ # Γ/|。， ^U，2,4]二唑幷[4,3_b]噠嗪之χ射 線粉末繞射光譜顯轉質為結晶的（形式A)。此物質具有 127.0°C (開始）之熔點。 6-(M4_[2_(4_乙醯基旅噪小基）乙氧基]苯基卜底啶卜
基(三氟甲基)-7,8-二氫_三唾幷[4,3姻嗪形式A 物質亦由甲醇、乙酸乙酯或乙腈中之漿料製得。此等漿料 係藉由以下程序來獲得：量測約2Q mg初始物質於具有磁 性攪拌子之小瓶令’且添加約2 ml甲醇，接著以蓋子緊密 密封小瓶且留待在磁性攪拌器板上攪拌。在3天之後將樣 品自板㈣，拿掉蓋子錢漿料在環境條件下乾燥，隨後 藉由XRPD及DSC對其分析。 6-(4-{4-[2-(4-乙醯基哌嗪-丨―基）乙氧基]苯基}哌啶-^ 基）-3-(三氟甲基）_7,8_二氫[12 4]三唑幷[4 3 b]^嗪形式a 之特徵在於提供使用CuKa輻射測得之至少一個以下Μ : 4.7°及9.5。以及提供實質上如圖c中所示之又射線粉末繞射 圖。表C中展示1〇個最明顯的峰：
表C 6-(4-{4-【2-(4-乙醢基哌嗪基）乙氧基】苯基}哌啶·1基）3_ (三氟甲基）-7,8-二氫丨1，2,4】三唑幷[4,3_b】噠嗪形式入之1〇個 最明顯的X射線粉末繞射峰 146264.doc • 111 · 201033215
角度2β(2θ、 強度％ 相對強度 4.742 100.0 VS 9.488 '—----- 87.3 VS 14.256 29.9 VS 19.035 21.9 S 18.821 15.9 S 22.481 15.8 22.681 —------- 11.9 〇 ----- S 21.700 11.7 17.360 ------- ------- 10.9 〇 —-------- S 11.929 10.8 S vs=極強 644·Η-[2_(4_乙醯基哌嗪+基）乙氧基]苯基}哌啶· 基）-3-(二氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4]三β坐幷[4,3_bM嗪形式A 之DSC分析顯示單個熱事件，其為在^了❻乞下開始且在 128.7C下具有峰之熔融（圖G)。因此，DSC分析顯示6_(4_ {4-[2-(4-乙醯基哌嗪-1·基）乙氧基]苯基}哌啶基(三 氟曱基）、7,8-二氫[1，2,4]二唑幷[4,3_b]噠嗪形式八為高熔點 固體，其在約127.0 C下開始溶融且在約128 7。匚下具有 峰。 實例5.4
製備6-(4-{4-[2-(4-乙醯基哌嗪·1基）乙氧基】笨基}哌啶·^ 基）_3_(三氟甲基二氩【1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪形式A 146264.doc -112- 201033215 水合物
藉由將6_(M4_[2_(4_乙酿基旅噪+基）乙氧基]苯基}派 咬-1-基）-3-(三氟曱基）_7,8_二氫π，2,4]^坐幷[4,3姻嘻 形式Α於曱醇水溶液或純水溶液中調成漿來製得6_(4气4_ [2-(4-乙醯基哌嗪-丨-基）乙氧基]笨基}哌啶基）_3_(三氟甲 基）-7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪形式a水合物。將約 20 mg初始物質置於具有磁性攪拌子之小瓶中且添加約2 ml曱醇。接著以蓋子緊密密封小瓶且留待在磁性攪拌器板 上揽拌。在3天之後將樣品自板移開，拿掉蓋子且使聚料 在環境條件下乾燥’隨後藉由XRPD及DSC對其分析。 6-(4-{4-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基）乙氧基]苯基}哌啶_卜
基）-3-(二氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4]三唾幷[4,3-b]建嗪形式A 水合物之特徵在於提供使用CuKa輻射測得之至少一個以 下2Θ: 17.8及8.9以及提供實質上如圖d中所示之X射線粉 末繞射圖。表D中展示1 〇個最明顯的峰：
表D 6-(4-{4-[2-(4-乙醢基哌嗪_1_基）乙氧基】苯基丨旅啶基）_3_ (二氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4]三峻幷[4,3-b]建唤形式A水合物 之10個最明顯的X射線粉末繞射峰
角度2Θ(2Θ) 強度％ 相對強度 17.842 100.0 VS 8.898 86.3 VS 19.032 44.1 VS 22.261 43.7 VS 146264.doc •113· 201033215
(Η [2 (4-乙醯基哌嗪_丨_基）乙氧基]苯基）哌啶_ι_ 基）-3-(:氟甲基）.7,8_二氛π，24]三哇幷[43姻嗓形式a 水合物之DSC分析顯示在56_23°C下開始、在83 52〇c下具 有峰之初始事件，接著在126.64°C下開始且在128 66β(：下 具有峰之後績炫融（圖H)。因此，DSC分析顯示6例4[2_ (4·乙醯基哌嗪·j•基)乙氧基]苯基}哌啶]•基气三氟甲 基二氫Π，2,4]三唾幷K3_bM嗪形式a水合物為高熔 點固體，其在約83.52°C下脫水。 實例5.5 製備6-(M4-【2_(4_乙雄基乘嗓小基）乙氧基】苯基％啶-^ 基）_3·(三氟甲基）-7,8·二氟U，2,4】三唾幷[43b】哮唤形式a 之替代途徑 在22-25°C下，在氮氣氛圍下將甲醇（375 〇 mL)添加至 2.0 L高壓爸反應器中之6-[4-[4-[2·(4-乙醯基哌嗪_丨_基）乙 氧基]苯基]旅啶-1-基]_3-(三氟曱基）[124]三唑幷[43brt 嗪（25.0 g，48 mmol)中且向其中添加1〇% pd/c(i25 §， 146264.doc • 114 - 201033215 50% w/w)糊狀物。在氫氣壓力（5〇巴）下在5〇(t溫度下進行 反應ιο·ο小時。將反應物質冷卻至室溫且藉由過濾移除催 化劑。以甲醇洗滌濾餅。蒸發溶劑且在40t:下在減壓下用 乙酸乙S曰（2x125.0 mL)共滩蒸館殘餘物至3·〇相對體積（75.0
mL)。逐滴添加第三丁基甲醚（MTB]g，375.0 mL)至反應物 質中產生固體物質’藉由過濾來收集且以MTBE(50.0 mL) 洗務°在減壓下以氮氣流在50°c下乾燥該物質，得到呈白 色自由流動固體狀之所需產物6_(4_{4_[2_(4_乙醯基哌嗪 基）乙氧基]苯基}哌啶-1-基）-3-(三氟曱基）-7,8·二氫[1,2,4] 三。坐幷[4,3-b]噠嗪（2：2.3 g，88%)。藉由pxrd證實分離之 物質為形式A。 1H NMR (400.13 MHz, CDC13): δ 1.62 (2Η, m), 1.88 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.49 (4H, m), 2.65-2.78 (5H, m), 2.94 (2H, m), 3.15 (2H, t), 3.42 (2H, m), 3.57 (2H, m), 4.03 (2H, t), 4.24 (2H, m), 6.80 (2H, d), 7.06 (2H, d) ； m/z=520 [M+H]+。 如下製備用作起始物質之6-[4-[4-[2_(4-乙醯基哌嗪 基）乙乳基]本基]n底鳴-1-基]-3-(三氟甲基）[1，2,4]三〇坐幷 [4,3-b]達嗪。 製備4_{1_丨3_(三氟甲基）[I，2,4]三嗅幷【4,3_b】璉嗓基]旅 咬-4-基}苯紛. 在22-25°C下將二曱基乙醯胺（250.0 mL)添加至合適圓底 燒瓶中之6-氣-3-(三氟曱基）_[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪
[CAS: 40971-95-7 ](50.0 g，225 mmol)中，接著在22-25°C 146264.doc .115- 201033215 下添加 4-(哌啶-4-基）苯酚[CAS: 62614-84-0](60·9 g，236 mmol)。授拌反應物質，得到澄清溶液。藉由在25_3〇°c下 經60分鐘逐滴添加將三乙胺（79 1 mL，561 mmol)緩慢添加 至反應物質中。將溫度升高至4〇。(：且攪拌反應物質1.0小 時。在反應完成之後，藉由在40-43。(：下經30分鐘逐滴添 加將水（500.0 mL)添加至反應物質中。在4〇°C下攪拌漿料 物質30分鐘且接著在減壓下過濾。在4〇。(：下使用水（500.0 mL)漿洗（slurry washed)濕物質歷時30分鐘。藉由過濾收集 固體且以水（125.0 mL)洗滌物質。在減壓下在50。(：下以氮 氣流乾燥該物質，得到呈自由流動固體狀之所需產物4_〇-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪-6-基]哌啶-4-基}苯 酚（75.1 g，89.9%)。 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6): δ 1.64 (2Η, m), 1.87 (2H, m), 2.75 (1H, m), 3.09 (2H, m), 4.40 (2H, m)5 6.69 (2H, d), 7.05 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.24 (1H, d), 9.15 (1H, s) ; m/z=364 [M+H]+。 製備6-[4-【4-丨2-(4-乙醢基哌嗪基）乙氧基】苯基】哌啶 基卜3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪： 在22-25(^下將二氣曱院（225.〇1111^)及4-{1-[3-(三氟曱 基）[1，2,4]二唾幷[4,3-b]噠。秦-6-基]派唆-4-基}苯紛（50.0 g，138 mmol)饋入適合之圓底燒瓶中。將三苯膦（72 2 g， 275 mmol)及l-[4-(2-經基-乙基）旅嗪_ι·基]乙酮[cas: 83502-55-0](47.4 g，275 mmol)連續添加至反應物質中且 在22-25 C下授拌10分鐘。在25-30 °C下經60-90分鐘將偶氮 146264.doc -116- 201033215 二甲酸二異丙酯（5 5.65 g’ 275 mmol)之二氣甲烧（75.0 mL) 溶液緩慢逐滴添加至反應物質中。在25-30°C下授拌所得 反應物質1.0小時以完成反應。藉由在22-25eC下經15_30分 鐘逐滴添加將正庚烷（600.0 mL)引入反應物質中，且在相 同溫度下授拌30分鐘。過遽如此所沈殿之固體且以正庚烧 (150.0 mL)洗滌。接著在減壓下吸乾該物質歷時3〇分鐘。 藉由在22-25°C下在曱醇（325.0 mL)中漿洗來純化粗物質。
接著藉由過濾收集固體且以甲醇（50.〇 mL)洗滌。在減壓下 以氮氣流在50。(：下乾燥該物質，得到呈自由流動固體狀之 所需產物6-[4-[4-[2-(4-乙醯基哌嗪-基）乙氧基]苯基]哌 啶-1-基]-3-(二氟甲基）[ι，2,4]三唑幷[4,3_b]噠嗪（612 g， 84%) ° 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6)： δ 1.59-1.73 (2Η, m), 1.87 (2H, d), 1.99 (3HS s), 2.42 (2H, t), 2.71 (2H, t), 2.76- 2.86 (1H, t), 3.08 (2H, t), 3.38-3.47 (4H, m), 4.08 (2H, t), 4.41 (2H, d), 6.88 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.62 (1H, d), 8.26 (1H，d) ; m/z=518 [M+H]+。 6_(4_{4_[2_(4_乙酿基娘嗓]•基）乙氧基]苯基冰咬小基）小 (三氟甲基）-7,8-二氫[i 2,4]=唑 # r4 1 | ± ，坐幷[4,3_b]噠嗪（形式A)之 PXRD及DSC分析 6_(4_{4_[2_(4_乙醢基娘嗪·卜基）乙氧基]苯基卜底咬小 基）_3_(三1曱基）-7,8_二氫Π，2,4]三唾幷[43,嗪之X射 線粉末繞射光譜顯示物質為結晶的 日日《η形式a)，其特徵在於 提供使用CuKa輻射測得之至少一 以下2Θ值：21.〇〇及 146264.doc •117· 201033215 18.8。以及提供實質上如圖If所示之χ射線粉末繞射圖。 表Ε中展示10個最明顯的峰。由於樣品中存在較佳之結晶 定向’因此圖I中所示之6_(4_{4_[2_(4•乙酿基旅噪小基）乙 氧基]苯基}°底咬+基）·3_(三氟甲基HI二氫Π，2,4]三唾 幷[4,3-b]噠嗪形式Α之X射線粉末繞射圖不同於圖c中所示 之圖。 ^ 表Ε 6_(4-{4-【2-(4-乙醸基哌嗪-1-基）乙氧基】苯基}哌啶-1-基）-3-基）7,8-二氫[ι，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪（形式八）之10 ΜΜ顯的X射線粉末繞射峰
強度％ 相對強度 100.0 VS 96.19 VS 97.17 VS 87.85 VS 80.10 VS 79.20 VS 56.93 S 53.60 S 36.99 S 36.66 S 角度2θ(2θ) 21.0547 18.7787
6·(Μ4-[2 (4-乙醯基哌嗪-1-基）乙氧基]苯基}哌啶- 146264.doc 201033215 基）-3-(三氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-13]噠嘻形式八 之DSC分析顯示單個熱事件，其為在127.0°C下開始且& 128.CTC下具有峰之熔融（圖J)。因此，DSC分析顯示6_(4 {4-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基）乙氧基]苯基}哌啶-丨-基）^ (三 氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪形式A為高炫點 固體，其在約127.0°C下開始熔融且在約128.0¾下具彳 峰。 實例5.6 製備6-(4-{4-【2-(4-乙醯基哌嗪-1-基）乙氧基]苯基}哌啶 基）-3-(三氟甲基）-7,8-二氩【1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪萘二續 酸里
在 22-25°C 下將萘-1，5-二石黃酸（1.387 g，3.83 mmol)於甲 醇（4.0 mL)中之澄清溶液添加至6_(4-{4-[2-(4-乙醯基哌嗪 -1-基）乙氧基]苯基}哌啶-丨_基）_3_(三氟甲基）-7,8-二氫 [1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪（2.0 g，3.83 mmol)於甲醇（4.0 mL)中之澄清溶液中，且在22_2yc下攪拌反應物質60分 鐘。藉由過濾收集所得白色物質且以曱醇（5.0 mL)洗滌。 在減壓下在氮氣氛圍下在5〇°C下乾燥該物質’得到呈自由 流動固體狀之所需產物6_(4_{4_[2_(4_乙醯基哌嗪-1-基）乙 146264.doc -119- 201033215 氧基]未基}旅唆-1-基）-3-(三氟甲基）_7,8-二氫[ι，2,4]三唾 幷[4,3-b]噠嗪萘二磺酸鹽（3_0 g，99_0%)。 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6): δ 1.59 (2Η, m), 1.77 (2H，m)，2.03 (3H，s)，2.79 (1H，m)，2.89-3.05 (6H，m)， 3·06_3·16 (3H，m)，3.41 (1H，m)，3.53-3.57 (4H, m)，4.00 (1H, m), 4.27-4.29 (4H, m), 4.4 (1H, m), 6.91 (2H, d), 7.17 (2H，d)，7_41 (2H，t)，7·93 (2H，d)，8.84 (2H，d)。 6-(4-{4-[2-(4-乙醢基哌嗪-1-基）乙氧基]苯基}哌啶_1_基）_3_ (二氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4】三唾幷[4,3_b]建嗓萘二續酸鹽 之PXRD及DSC分析 6-(4-{4-[2-(4-乙醯基旅°秦-1 -基）乙氧基]苯基丨n辰咬J_ 基）-3-(三氟甲基）·7,8-二氫[1，2,4]三唾幷[4,3-b]建唤萘二績 酸鹽之X射線粉末繞射光譜顯示物質為結晶的，其特徵在 於提供使用CuKa輻射測得之至少一個以下20值：19.8。及 19.4。以及提供實質上如圖K中所示之X射線粉末繞射圖。 表F中展示10個最明顯的峰。
表F 6-(4-{4-[2-(4-乙雄基旅嗓-1-基）乙氧基]苯基丨旅咬-]^基）_3_ (三故甲基）·7,8-二氫【H4】三咬幷[4,3-b]建嗪萘二確酸鹽 之10個最明顯的X射線粉末繞射峰 146264.doc -120- 201033215
vs=極強 6-(4-{ 4-「2·,/ΐ '乙酿基略唤-1-基）乙氧基]苯基}π辰咬_1_ 基）-3_(二氟f基）~7,8-二氫[1，2,4]三。坐幷[4,3-bM嘻萘二續 刀析顯不兩個熱事件，由於化合物中存在之水 分含量引起的在約74.6°C (峰）下之低吸熱以及峰為約 219.6°C之用於化合物熔融的另一吸熱（圖L)。因此，dSC 分析顯示6-(4-{4-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基）乙氧基]苯基}哌 啶-1-基）-3-(三氟甲基）_78_二氫[1，2,4]三唑幷[43_b]噠嗪 萘二磺酸鹽為熔融峰在約219.6°C之高熔點固體。 實例5.7 製備6-(4-{4·[2-(4-乙醢基哌嗪-1-基）乙氧基】苯基}哌咬 基）-3-(三氟甲基）-7,8-二氫丨1，2,4】三唑幷[4,3-b】噠嗓二甲苯 146264.doc -121- 201033215 磺酸鹽
在22-25 C下將甲苯-4-磺酸（2.884 g，15.0 mmol)於曱醇 (5.0 mL)中之澄清溶液添加至6 (4_{4卩_(4乙醯基哌嗪| 基）乙氧基]苯基}哌啶_丨_基(三氟曱基）·7 8_二氫[12,4] 二唑幷[4,3-b]噠嗪（3.9 g，7.5 mmol)於甲醇（8.0 mL)中之澄 清、/谷液中。在22-25°C下將乙酸乙酯（20.0 mL)逐滴添加至 所得澄清溶液中。接著在22_25〇c下攪拌反應物質6〇分 鐘。藉由過遽收集所得白色物質且以甲醇（1〇5 〇 mL)洗 滌。在減壓下以氮氣流在5(rc下乾燥該物質，得到呈自由 流動白色物質之所需產物6_(4_{4_[2·(4_乙醯基哌嗪基） 乙氧基]苯基}哌啶_1_基三氟甲基兴7,8_二氫H4]三 "坐幷[4,3-b]噠嗪二甲苯磺酸鹽（4 μ g，67 〇0/。）。 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6)： δ 1.59 (2Η, m)j 1.79 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.29 (6H, s), 2.79 (1H, m), 2.91-3.02 (6H, m), 3.13-3.17 (3H, m), 3.41 (1H, m), 3.55-3.57 (4H, m)，4.00 (1H，m), 4.30-4-32 (4H，m)，4.4 (1H，m), 6 93 (2H， d)，7.11 (2H, d), 7.19 (2H，d), 7.48 (2H，d)。 ’ 6-(4-{4-[2-(4-乙醯基哌嗪基）乙氧基】苯基}哌啶4基卜
(三氟甲基）-7,8-二氫[l，2,4]三唑幷【4,3-bJ噠嗪二甲苯磺酸 盥之PXRD及DSC I46264.doc • 122- 201033215 6-(4-{4-[2-(4-乙醢基哌嗪-1-基）乙氧基]苯基丨呢。 基）-3-(三氟曱基）-7,8-二氫[1，2,4]三哇幷[4,3_b]璉嗓_ 磺酸鹽之X射線粉末繞射光譜顯示物質為結晶形$ ^ 徵在於提供使用CuKa輻射測得之至少一個以 其特 卜2 0值· 23」。及17·5。以及提供實f上如圖M中所示之 · 射圖。表G中展示10個最明顯的峰。 線粉束繞
表G ❹ 乂醢基哌嗪小基）乙氧基】苯基}旅啶q某、 (:氣甲基二氫tl，2,4】三哇幷[4 3懒唤二甲： 之10個最明顯的Χ射線粉末繞射峰 竣
^9229~
6-(4-{4»『9 f
η2·(4·乙醯基哌嗪·基）乙氧基]苯基}哌变J 146264.doc •123- 201033215 基）-3_(三氟曱基）·7,8·二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪二甲苯 續酸鹽之DSC分析顯示具有約224.8。(：之峰的單一吸熱（圖 N)。因此，DSC分析顯示6-(4-{4-[2-(4-乙醯基哌嗪·卜基） 乙氧基]苯基}哌啶]基)3_(三氟甲基)_7,8_二氫。二斗]三 唑幷[4,3-b]噠嗪二甲苯磺酸鹽為熔融峰在約224 8<t之高熔 點固體。 實例5.8 製備6-(4-(4-丨2-(4-乙醢基哌嗪•基）乙氧基】苯基}哌啶4 基）-3-(三氟甲基）_7,8二氫[12 4]三唑幷[4 3 b】噠嗪順丁烯 二酸鹽
在22·25 C下將順丁烯二酸（0.445 g，3.84 mmol)於曱醇 (1.0 mL)中之澄清溶液添加至6_(4_{4_[2_(4乙醯基哌嗪-^ 基）乙氧基]苯基}哌啶基）·3_(三氟曱基）_7,8_二氫π，2,4] 二唑幷[4,3-b]噠嗪（2.0 g，3.84 mmol)於甲醇（2.0 mL)中之 澄清溶液中’且將所得澄清溶液加熱至5(rc歷時3〇分鐘。 將反應物質冷卻至22-25°C且在22-25〇C下將乙酸乙酯（16.0 mL)逐滴添加至反應物質中。接著在22_25。〇下攪拌反應物 質60分鐘。藉由過濾收集所得白色物質且以乙酸乙酯（5〇 mL)洗滌。在減壓下以氮氣流在5〇〇c下乾燥該物質，得到 146264.doc -124· 201033215 呈自由流動白色物質之所需產物6例4仆⑷ 嗓-1-基）乙氧基]苯基}娘咬小基）_3 (三說甲基 [1，2,4]三嗤幷[4,3-bM嗪順丁稀二酸鹽（22ι §，9〇州）里 1HNMR (400.Π MHz, DMSO-d,)： δ 1>62 ^ (2H，m)，2.G2(3H，s)，2.75(1H m)，2 77 (2H，m) 2 8〇 ⑽ n〇,2.95(4H，m)，3.16(2H，t) 3 36 (6Hm) 4 22 ’ 6.〇8(2H，S)，6.91(2H，d)，717(2Hd)。 ，m)’
6_(4-{M2-(4-乙酿基旅嗓小基）乙氧基】苯基冷咬小
(三氟甲基）-7,8_二氫tl，2,4】三唾幷[4 3懒噪順丁稀' 鹽之PXRD及DSC 6-(4-{4-[2-(4_乙醯基哌嗪小基）乙氧基]苯基卜底。定小 基），3_(三以基）_7,8_二氫[1，2,4]三料[4,3姻嗪順丁締 二酸鹽之X射線粉末繞射光譜顯示物質為結晶形式，其特 徵在於提供使用C u K a輻射測得之至少一個以下2 β值| 20·3°及22HX及提供實質上如圖〇中所示之χ射線粉末繞 射圖。表Η中展示1〇個最明顯的峰。 表Η 6-(4-{4-[2-(4-乙醯基哌嗓·氧基】苯基}娘咬^基）3_ (三象甲基）-7,8-二氫[1，2,4】三唑幷[4,3_b】璉嗪順丁烯二酸 鹽之10個最明顯的X射線粉末繞射峰 146264.doc •125- 201033215
_ 6-(4-{4-[2-(4-乙酿 I 匕 ,. 基嗪_1_基）乙氧基]苯基}哌啶-1 基）-3-(二氟甲基）-7,8_ -长 r 〜虱[1，2,4]二啥幷[4,3-b]璉唪順丁 二酸鹽之DSC分析顧+ e J思榮礪丁烯 頌不具有約179.2X：之峰的單一叨鈾 P)。因此，DSC分祐早及熱（圖 鲁 乙氧基]苯基心析^示叫㈣似酿基终！-基） 嗤幷W姻嗪順丁嫌基）_3·(三氟甲基）m2，w 點固體。 —酸鹽為熔融峰在約179.2°C之高熔 實例5.9 製備 6-(4-{4-[2-(4-乙敌 基Μ-(三氟甲基） 旅嗪小基）乙氧基】苯基）旅咬小 二酸鹽 ，一氣丨i，2,4】三唑幷丨4,3_b】噠嗪反丁烯 146264.doc •126- 0· 201033215
在22·25 C下將反丁烯二酸（0.223 g，1.92 mmol)於甲醇 (3.0 mL)中之澄清溶液添加至6(4_{4_[2(4乙醯基哌嗪ι 基）乙氧基]苯基}旅咬]_基）_3_(三氟曱基）_7 8_二氫[12,4] φ 二唑幷[4,3_b]噠嗪（1·0 g，1.92 mmol)於曱醇（2.0 mL)中之 澄清溶液中’且將所得澄清溶液加熱至5〇°c歷時3〇分鐘。 將混合物冷卻至22-25。(：且在22-25°C下將乙酸乙酯（8.〇 mL)逐滴饋入反應物質中。將溶劑汽提掉且向反應物質中 饋入新鮮乙酸乙酯（8.0 mL)。接著在22-25。(：下攪拌反應物 質60分鐘。藉由過濾收集所得白色物質。接著在減壓下以 氮氣流在5 0 C下乾燥該物質，得到呈自由流動白色物質之 所需產物6-(4-{4-[2-(4-乙醯基哌嗪_丨_基）乙氧基]苯基}哌 β 咬-1-基）-3-(二氣甲基）-7,8- 一氫[1，2,4]三嗤幷[4,3-b]建嗪 反丁烯二酸鹽（0.91 g，74.0%)。 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6): δ 1.61 (2H，m)，1.81 (2H，m)，1·97 (3H，s)，2.42 (2H，m)，2.71 (3H，m)，2 9〇 (4H， m)，3.12 (2H，m)，3·38 (6H，m)，4.04 (2H，m)，4 27 (2H，m) 6·62 (2H, s)，6.86 (2H, d)，7.14 (2H，d)。 6-(4-{4·[2·(4-乙斑基旅嗓-1-基）乙氧基]笨基以咬^基）_3_ (二氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4]二唑幷[4,3_*)]建噪反丁稀二酸 146264.doc •127- 201033215
鹽之PXRD及DSC 6-(4-{4-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基）乙氧基]苯基}哌啶-1-基）-3-(三氟甲基）-7,8-二氫[1,2,4]三唑幷[4,3斗]噠嗪反丁烯 二酸鹽之X射線粉末繞射光譜顯示物質為結晶形式，其特 徵在於提供使用CuKa輻射測得之至少一個以下2Θ值： 21.1°及20.4°以及提供實質上如圖Q中所示之X射線粉末繞 射圖。表I中展示10個最明顯的峰。
表I 6-(4-{4-【2-(4-乙醯基哌嗪-1-基）乙氧基】苯基}哌啶-1-基）-3-(三氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4]三唑幷【4,3-b]噠嗪反丁烯二酸 鹽之10個最明顯的X射線粉末繞射峰
角度2Θ(2Θ) 強度％ 相對強度 21.1349 100.0 VS 20.3860 96.45 VS 18.4708 74.77 VS 21.8570 72.34 VS 17.8539 71.00 VS 23.6577 69.89 VS 9.3995 69.00 S 19.9163 50.96 S 24.3031 50.28 S 15.2117 43.92 S vs=極強 S=強 146264.doc -128- 201033215 6 (4-{4-[2-(4-乙醯基娘唤]基）乙氧基]苯基卜辰淀小 基）_3-(三敗甲基^^^邮二似唾幷…姻嗓反丁婦 二酸鹽之DSC分析顯示三次吸熱。第一者的峰在約“.π 下，第二者的峰在約141抑了，且第三者的峰在約14rc (圖R)因此，DSC分析顯示6·(4-{4·[2-(4-乙酿基口底嗪_ 基）乙氧基]苯基}哌啶+基）_3_(三氟曱基）7,8_二氫 [1，2,4]二唑幷[4,3_b]噠嗪反丁烯二酸鹽為在約147eC下開始 熔融之高熔點固體。 實例6-9 利用與實例1類似之方法，自6_哌嗪_丨_基_3_(三氟曱基）_ 7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪及適當醛起始，以 39%產率製備以下化合物：
實例 R 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H1+ 6 3-F δ 2.31 (4H，m)，2.74 (2H，t)，2.98 (2H，t), 3.38 (4H, m), 3.41 (2H, s), 6.92-7.04 (3H, m), 7.24 (1H, m) 383 7 3-C1 δ 2·45 (4H, m)，2.88 (2H，t), 3.13 (2H, t)，3.53 (6H, m), 7.34 (4H, m) 399 8 3-CF3 δ 2.47 (4H, m), 2.88 (2H, t), 3.13 (2H, t), 3.53 (4H, m), 3.64 (2H, s), 7.57-7.67 (4H, m) 433 9 2,3_ 二 F δ 2.49 (4H, m), 2.88 (2H, t), 3.13 (2H, t), 3.52 (4H, m), 3.65 (2H, s), 7.18-7.28 (2H, m), 7.36 (1H, m) 401 146264.doc -129- 201033215 實例ίο 製備64442-(二氟甲基）-5-氟苯甲基】哌嗪4基】_3 (三氟甲 基）·7,8-二氫[1，2,4〗三唑幷[4,3-b]噠嗓
利用與實例1類似之方法’自6-(哌嗪-^基）』^三敦甲 基）-7,8-二氫-[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪及2_二氟甲基_5_氟 苯甲醛起始，以67%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.46 (4Η, m), 2.89 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.51 (4H, m), 3.67 (2H, s), 7.22-7.49 (3H, m)，7.69 (1H，m) ; m/z=433 [M+H]+。 如下製備用作起始物質之2·二氟甲基-5 _敗苯甲醛： 在鼠氣下將氣化異丙基鎮-氣化鐘錯合物（1M，21 46 niL，21.46 mmol)添加至已冷卻至_20。(：之2-溴-1-(二氟甲 基）-4-氟苯（4.39 g’ 19.51 mmol)之 THF(120 mL)溶液中。 在-20 C下授拌所得溶液歷時1小時。添加n，N-二曱基曱醢 胺（1.813 mL，23.41 mmol)，且再攪拌混合物！小時，維持 溫度在範圍-15°C至-20°C内。使混合物升溫至環境溫度， 接著添加2 Μ鹽酸（1〇〇 mL)且以EtOAc(150 mL)萃取混合 物。以飽和碳酸氫鈉（120 mL)洗滌有機層且濃縮以產生粗 產物。藉由急驟一氧化碎層析法來純化粗產物，溶離梯度 146264.doc •130- 201033215 為異己院中之5%至i〇% Et0Ac。將純溶離份蒸發至乾燥， 得到呈無色液體狀之2_(二氧甲基>5_敗苯甲醛（1 25〇 ^， 36.8%) 〇 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 7.26 (1Η, t), 7.37-7.43 (1H，m)，7.63-7.67 (1H，m)，7.78-7.82 (1H，m)，10.19 (1H， d) ; m/z=173 [M-H]-。 實例11-13 • 利用與實例1類似之方法，自6-(哌嗪-1-基）-3-(三氟曱 基）-7,8-二氫-[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪及適當吲哚·3_甲醛 起始，以46_55%產率製備以下化合物：
實例 R 1Η NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 11 Η δ 2.47 (4H，m)，2·87 (2H，t)，3.11 (2H，t)，3.50 (4H，m)， 3.69 (2H, s), 6.99 (1H, m), 7.08 (1H, m), 7.26 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.65 (1H, d), 10.97 (1H, s) 404 12 F δ 2.46 (4H, m), 2.87 (2H, t), 3.11 (2H, t), 3.50 (4H, m), 3.66 (2H，s), 6.92 (1H，m)，7.37 (3H，m)，11.08 (1H, s) 422 13 CN δ 2.47 (4H, m), 2.87 (2H, t), 3.11 (2H, t), 3.51 (4H, m), 3.73 (2H, s), 7.44 (1H, m), 7.49 (1H, s), 7.54 (1H, d), 8.19 (1H, s), 11.57 (lH,s) 429 實例14 146264.doc -131 - 201033215 製備4 (4-氟苯基）443 (三氟甲基）_7 8二氫【12 4】三嗅幷 [4,3-b]建嗓_6_基]娘咬4醇
利用與實例4.2類似之方法，自4_(4_氟苯基）_1_[3-(三氟 甲基）[1，2,4]二唾幷[4,3-b]建嗓-6-基]η底咬-4-醇起始，以 33%產率獲得。 1Η NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1·66 (2Η，m)，1.97 (2H，m)，2.95 (2H，t)，3.16 (2H，t), 3.31 (2H，m)，4.09 (2H， m)，5·28 (1H，s)，7.15 (2H，m)，7·53 (2H, m) ; m/z=384 [M+H]+。 如下製備用作起始物質之4_(4_氟苯基卜卜卩（三氟甲 基）[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪_6_基]哌啶_4_醇： 攪拌6-氣-3-(二氟甲基）_[12 4]三唑幷[4 3 b]噠嗪（如在 Monatsh. Chem· 1972, 1〇3, 1591 中所述來獲得）(25l mg’ 1.13 111111〇1)、4-(4-氟苯基）11底啶_4_醇（215111§，113111111〇1) 及 DIPEA(0.2〇 mL ’ 1.13 mm〇1)之 DMF(3 叫溶液，且在 80 (:下加熱1小時。將所得溶液冷卻至環境溫度，且以水 (H) mL)驟冷。藉由過滤收集沈殿之固體，依次以水、乙 猜及乙醚洗膝’且在真空下乾燥，得到4-(44苯基）小[3_ 146264.doc -132- 201033215 (三氟甲基）[1，2,4]三唑幷[4,3讣]噠„秦 基]嚷喷j mg，74%)。 ~4~ 醇（320 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.98-2.06 (2Η, m), 3.40-3.46 (2H, (2H> m), 5.28 (1H, s), 7.14 (2H, t), 7.54 (2H, dd^ 7 . UH，如)， /.66 (Ijr (1H，d) ; m/z=382 [M+H]+。 ，α)，8.24 實例15
製備6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H_吼唑-s-基）乙氧基 1-基]-3-(三氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4】三唾幷味咬
φ 利用與實例4.2類似之方法，自6-[4-[4-[2-(1-子基_111_吡 唑-5-基）乙氧基]苯基]哌啶基]·3_(三氟曱基）[12 4]三唑 幷[4,3-b]噠嗪起始，以73%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 (2Η, m), 1.82 - (2H’ m)，2.78 (1H，m)，2.92-3.02 (4H，m)，3.09 (2H，t), 3.15 (2H，0’ 3.79 (3H，s)，4.18 (2H，t)，4.29 (2H，m)，6·14 (1H， d), 6.89 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.30 (1H, d) ； m/z=474 [M+H]+ 〇 如下製備用作起始物質之6-[4-[4-P-(l -甲基-1H-吡唑-5- 146264.doc -133- 201033215 基）乙氧基]苯基]哌啶-1-基]_3-(三氟曱基）1^,2,4]三唑幷 [4,3-b]建嗓。 製備2-(1-曱基-ΙΗ-吼嗅_5-基）乙醇 在氮氣下，經1小時將正丁基鋰（16M於己烷中）（1226 mL’ 1961.78 mmol)逐滴添加至已冷卻至_78°c之卜曱基_ 1H-吡唑（153.4 g’ 1868.37 mmol)之 THF(3000 mL)溶液 中。在-60°C下授拌所得溶液30分鐘，接著升溫至_i〇°c且 再攪拌40分鐘。在-1 〇°C下緩慢添加環氧乙烷（2丨〇 mL， 4203.82 mmol)之THF(600 mL)溶液，接著添加另外的 THF(1000 mL)，且在-l〇eC下攪拌所得漿料30分鐘，接著 在〇°C下攪拌30分鐘。接著在氮氣下使混合物逐漸升溫至 室溫且攪拌16小時。以飽和NH4C1溶液（2000 ml)驟冷反應 混合物’分離各層且以正丁醇（3xl000 ml)萃取水相。以飽 和鹽水（1500 ml)洗滌經合併之有機物，經Mgs〇4乾燥，過 濾且蒸發，得到油狀物’將其與甲苯（1 〇〇〇 ml)共沸以留下 油狀物與一些固體。將油狀物溶解於DCM中且濾出不溶性 固體且以DCM洗滌。藉由層析法使用二氧化矽 備型HPLC管柱、以DCM中之5-10〇/〇甲醇之梯度溶離來純化 遽液。將純溶離份蒸發至乾燥，得到呈油狀之2 _(1 _曱基 -1H-吡唑-5-基）乙醇（195 g，83%)。 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (2Η, t), 3.63 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.74 (1H, t), 6.04 (1H, m), 7.26 (1H, d)。 製備6_【4_【4_【2_(1_甲基_1!1_啦唑_5_基）乙氧基]苯基]旅咬_ 146264.doc •134- 201033215 1-基J-3-(三氟甲基）[1，2,4J三唾幷[4,3-bJ璉嗓 將 DIAD(19.73 mL , 100.18 mm〇i)逐滴添加至三 氟甲基）[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪_6_基]哌啶_4_基]苯酚（如 在實例5.2之起始物質製備令所述來獲得）(28 g，77 〇6 mmol)、2-(1-甲基-1H-吡唑_5_基）乙醇（14 53 g，1〇〇 18 mmol)及二笨膦（26.3 g，100.18 mm〇i)之 THF(25〇 mL)溶液 中。在環境溫度下攪拌所得溶液3天。將反應混合物蒸發 至乾燥且再溶解於DCM(1 L)中，且依次以2 M NaOH(；300 mLx2)及飽和鹽水（250 mL)洗滌溶液。經MgS〇4乾燥有機 層’過濾且療發’得到粗產物。藉由急驟二氧化石夕層析法 以異己烷中之75。/〇 EtOAc ’接著以DCM中之0〇/〇至3〇/〇 MeOH之梯度溶離來純化粗產物。將含有所需產物之溶離 份蒸發至乾燥，接著再溶解於DCM(5〇〇 mL)中且依次以2 M NaOH(300 mLx2)、鹽水（250 mL)洗滌溶液，接著經
MgSCU乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟二氧化矽層析（溶離 梯度為異己烷中之80%至1 〇〇% EtOAc)進一步純化殘餘 物。將純溶離份蒸發至乾燥，得到呈固體狀之6_[4_[4[2· (1-曱基-1Η-»比唑-5-基）乙氧基]苯基]哌啶基]_3_(三氟甲 基）[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪（18.21 g，50.1。/。）。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (2Η, m), 1.88 (2H, m), 2.81 (1H, m), 3.07-3.14 (4H, m), 3.79 (3H, s), 4.18 (2H, t), 4.41 (2H, m), 6.14 (1H, d), 6.89 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d) ； m/z=472 [M+H]+。 146264.doc -135- 201033215 實例16 製備6·[4-[4-【2-(1-甲基-1H_吡唑_5_基）乙氧基1笨基]哌嗪 1-基】-3-(三氟甲基）_7,8_二氫【12 4】三唑幷【4 3_b】噠嗪
利用與實例4.2類似之方法，自6_[4_[4_[2_(1_曱基_1H吡 唑-5-基）乙氧基]笨基]哌嗪基]_3_(三氟甲基）[12,4]三唑 幷[4,3-b]噠嗪起始，以65%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.95 (2Η, t), 3.05. 3.18 (8H，m)，3.66 (4H, m)，3.79 (3H，s)，4.14 (2H，t)，6.14 (1H, d), 6.87 (2H, d), 6.94 (2H, d), 7.31 (1H, d) ； m/z=475 [M+H]+ 〇 如下製備用作起始物質之6_[4_[4_[2_(卜曱基_1H•吡唑_5_ 基）乙氧基]苯基]哌嗪基]_3_(三氟甲基）[12,4]三唑幷 [4,3-b]噠嗪。 製備4-【4-【3-(三氟甲基）H4】三唑幷[4 3_b】噠嗪_6基】哌 唤-1-基】苯紛 將 DIPEA(52.4 mL_，300.84 mmol)添加至 6-氯-3-(三氟甲 基）-[1，2,4]三唾幷[43_b]噠嗪（如在河⑽“讣Chem ι972, 1〇3，1591 中所述來獲得）（44.6 g，200.56 mmol)及 1-(4-羥 笨基）哌嗪（39.32 g，220.61 mm〇l)之 DMF(450 mL)溶液 146264.doc 201033215 中。在80t下擾拌所得溶液2小時。將反應混合物冷卻至 室溫，接著蒸發至乾燥且在DCM(2 L)與水〇 l)(含有甲醇 (250 mL)以幫助溶解)之間分配。藉由過濾收集不溶物質， 以f醇洗務且乾燥，得到所需產物。自水溶液分離有機滤 液，料以飽和鹽水（500 mL)絲，經咖〇4乾燥且蒸發 為褐色膠狀物。此係以乙醚濕磨，藉由過濾收集所得固 體，依次以DCM、τ醇洗滌，與先前沈澱合併且乾燥，得 到呈固體狀之4.{4例三氟f基三㈣[4,3__ 嗪-6-基]哌嗪-i-基}苯酚（63 8 g，87%)。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.12 (4Η, m), 3.75 (4H, m), 6.69 (2H, d), 6.87 (2H, d), 7.67 (1H, d), 8.28 (1H, d)，8·87 (1H，s) ; m/z=365 [M+H]+。 製備6·[4·[4-[2-(1_甲基-1Hn5基）乙氧基】苯基】嗓唤· 1-基】-3-(三氟甲基）【^彳】三唑幷【4 3 bJ噠嗪 在〇°c 下’在氮氣下，將DIAD(20 73 mL，1〇5 27 醒〇1) 逐滴添加至4-[4-[3-(三氟甲基）H4]三唑幷[4 3 b]噠嗪-6_ 基]哌嗪-1-基】苯酚（32·0 g，87.72 mm〇i)、2-(1·曱基·1H吡 唑-5-基）乙醇（如在實例15之起始物質製備中所述來獲 得）（16.6 g ’ 131.58 随〇1)及三苯膦（34 5 g，13158 麵〇1) 之THF(320 mL)溶液中。在環境溫度下攪拌所得溶液3天。 將反應混合物蒸發至乾燥且再溶解於DCM(7〇〇 mL)中，且 依次以2M NaOH(2〇〇 mLx2)及飽和鹽水（2〇〇 mL)洗滌溶 液。經MgS〇4乾燥有機層，過濾且蒸發，得到粗產物。藉 由急驟二氧化矽層析法以異己烷中8〇%至1〇〇% EtOAc接著 146264.doc 137- 201033215 為EtOAc的梯度，接著以DCM中0%至3% MeOH之梯度溶 離來純化粗產物。將純溶離份蒸發至乾燥，得到呈固體狀 之6-[4_[4-[2-(1-曱基-1H·"比唑_5_基）乙氧基]苯基]哌嗪-基]-3-(三氟曱基）[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪（28.7 g， 69.3%)。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.07 (2Η, t), 3.18 (4H, m), 3.76 (4H, m), 3.79 (3H, s), 4.15 (2H, t), 6.14 (1H, d), 6.88 (2H, d), 6.97 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.67 (1H, d), 8·28 (1H, d)，m/z=473 [M+H]+。 實例17 製備6-[4·(1Η·"比咯幷[2,3-b]吼啶-3-基）-3,6-二氩咕啶· 1(2H)-基卜；3_(三氟甲基卜78_二氮[j，2,4】三嗤幷【4,3b】噠嗪
利用與實例2類似之方法，自1[3 (三氟曱基）7 8_二氫_ [1，2,4]三唾幷[4 3_b]噠嗪_6基]哌啶_4酮及iH吡咯幷[2 3_ b]D比啶起始，以27%產率獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 2.59-2.73 (2H, m), 3.00 (2H，t)，3·18 (2H，t)，3.70-3.84 (2H，m)，4.18-4.30 (2H，m)， 6.28 (1H，t)，7.06-7.18 (1H, m)，7.56-7.67 (1H，m)，8.22- 146264.doc 201033215 11.75 (1H，s) ; m/z=388 8.26 (1H，m)，8.29 (ih，d)， [M+H]+ 〇 實例18 製備6-[4-(lH-吡咯幷丨2,3_b】吡啶_3基）哌啶基]_3 (三氟 甲基）-7,8-二氩[1，2,4]三唑幷【4,3 b】噠嗪 Η
利用與實例3類似之方法，自6_[4_(1Η_吡咯幷[2 3_b]吡 咬-3-基）-3,6-二氫吼啶_1(211)_基]_3_(三氟甲基）_7,8_二氫 [1，2,4]三唾幷[4,3-b]噠嗪（如在實例17中所述來獲得）起 始’以74%產率獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.62-1.80 (2H, m), 2.01-2.08 (2H, m), 2.95 (2H, t), 3.03-3.19 (5H, m), 4.22- 4.35 (2H, m)’ 6.97-7.09 (ih，m), 7.24 (1H, d), 7.98-8.09 (1H，m)，8.14-8.24 (1H，m)，11.38 (1H，s) ; m/z=390 [M+H]+。 實例19 製備N-(2-甲氧基乙基）·Ν-甲基(三氟曱基）_7,8· 二氫【1，2,4]三峻并[4,3-b]噠嗪_6_基】哌啶_4_基}苯氧基）乙 醢胺 146264.doc -139- 201033215
將N-(2-曱氧基乙基）甲胺（25 mg，〇·28 mmol)添加至 2-[4-[1-[3-(三氟甲基）_78_ 二氫 _[124]三唑幷[43_b]噠嗪 _6_ 基]派咬-4-基]笨氧基]乙酸（1〇〇 mg，0.24 mmol)、HATU (108 mg，0.28 mmol)及 DIPEA(0.123 mL，0.71 mmol)之 DMF(2 mL)溶液中。在環境溫度下攪拌所得溶液3小時， 接著藉由製備型HPLc(Waters XBridge Prep C18 OBD 管 柱’ 5 μ二氧化石夕’ 19随直徑，1〇〇職長度），使用水（含 有1%氨)與MeCN之極性漸減的混合物作為溶離劑來純化。 將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥 得到呈固體狀之 N-(2-甲氧基乙基甲基_2_(4_{1_[3_(三氟甲基二氣 Π，2,4]三唾幷[4,3-b]噠嗪冬基]㈣+基}苯氧基）乙酿胺 (38 mg ’ 32%)。 1HNMR (500.133 MHz, DMSO-d,) δ 1>65 ^ j (2H，m)，2.80 (1H，m)，2.91 (2H，t)，2 % (3h，s)，3鮮H， m)，3.14(2H，t)，3.28(3H，s)，3.49(4Hm) 4 25 (2Hm)， 4·71 (2H，s)’ 6.87 (2H，d)，7·15 (2h，句；油=495 [M+H]+。 如下製備用作起始物質之2例三以基）_7,8-二 146264.doc -140· 201033215 氫[1’2’4]二唑幷[4,3_b]噠嗓-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙 酸。 製備2-[4-[1-[3_(三氟甲基Huy三唑幷【43b】噠嗪_6基】 哌啶-4-基]苯氧基]乙睃甲酯 將2溴乙酸曱酯（〇 418 mL，4 42 添加至心[1_[3_ (三IL曱基）-[1，2,4]三。坐幷[4,3_b]嚷嗅_6_基]娘咬_4基]苯酚 (如在實例4.2之起始物質製備中所述來獲得）〇 〇7 g，2 94 mmol)及碳酸鉀（0.814 g，5 89 mm〇1)之 dmf(2〇 mL)溶液 中。在環境溫度下攪拌所得懸浮液16小時。將反應混合物 療發至乾燥，接著添加水（5〇 mL)且繼續攪拌2〇分鐘。藉 由過濾收集所得沈澱，依次以水、乙醚洗滌，且乾燥，得 到2-[4-[1-[3_(三氟甲基）_[12,4]三唑幷[43b]哮唤冬基]旅 咬-4-基]苯氧基]乙酸甲酯29〇 g，ι〇〇%)。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (2Η, m), 1.88 (2H，m)，2.81 (1H，m)，3.09 (2H，m)，3·70 (3H，s)，4.42 (2H， m), 4.77 (2H, s), 6.86 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H，d) ; m/z=436 [M+H]+。 製僅2-[4_[1-[3-(三氟甲基）_7,8_二氫_【12 4】三唑幷[4 3 bi 噠嗪-6-基]哌啶-4-基】苯氧基】乙酸乙酯 將 10%鈀/碳（0.536 g，0.50 mmol)添加至 g 氟 甲基）-[1，2,4]二唑幷[4,3-b]噠嗪-6-基]派啶-4-基]苯氧基]乙 酸甲酯（1.096 g，2.52 mmol)及甲酸銨（1.587 g，2517 mmol)之乙醇（50 mL)溶液中。在78它下攪拌所得混合物， 每5小時添加其他份數的甲酸銨直至反應完成為止。將反 146264.doc 141 - 201033215 應混合物冷卻至室溫且藉由過濾移除催化劑。將濾液蒸發 至乾燥，再溶解於DCM(100 mL)中，且依次以水（50 mL)、 鹽水（50 mL)洗滌溶液，接著蒸發溶劑，得到粗產物。藉 由急驟二氧化石夕層析法以異己烧中50%至go% EtOAc之梯 度溶離來純化粗產物^蒸發純溶離份，得到呈膠狀物之2 [4-[1-[3-(二氟曱基）_7,8-二氫-[1，2,4]三。坐幷[4,3-b]嚏嗓 _6_ 基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸乙酯（0 82〇 g，72 2%)。 1H NMR (399.9 MHz，DMS0-d6) δ 1.22 (3H，t)，1 62 (2H, m), 1.83 (2H, m), 2.79 (1H, m)5 2.92-3.03 (4H, m), 3.16 (2H, t), 4.17 (2H, q), 4.29 (2H, m), 4.74 (2H, s), 6 86 (2H，d), 7.18 (2H，d) ; m/z=452 [M+H]+。 製備2-【4-[1·【3-(三氟甲基）-7,8-二氩-【1，2,4】三唑幷【43_b] 噠嗪-6-基】哌啶-4-基】苯氧基]乙酸 將單水合氫氧化鋰（381 mg，9.08 mmol)添加至2_[4 [1_ [3-(三氟曱基）-7,8-二氫-[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪·6_基]哌 咬-4-基]苯氧基]乙酸乙酯（820 mg ’ 1 82 min〇1)2THF(2〇 mL)、水（10 mL)及MeOH(5 mL)之混合物溶液中在環境 溫度下擾掉所得混合物16小時。蒸發溶劑，接著將殘餘物 懸浮於水中’且以檸檬酸酸化至pH 4。藉由過渡收集 所得沈澱，以水洗滌，且乾燥，得到呈固體 [3-(三氣甲基）-7,8-二氫-[1，2,4]三唾幷[4,3_b]n6-基]略 啶-4-基]苯氧基]乙酸（575 mg，74.8%)。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (2¾ 1.83 (2H, m), 2.78 (1H, m), 2.92-3.03 (4H, m), 3.16 (2H> t), 4.29 146264.doc •142· 201033215 (2H, m), 4.61 (2H, s), 6.84 (2H, d), 7.17 (2H, d) ； m/z=424 [M+H]+。 實例20-22 利用與實例19類似之方法，自2-[4-[l-[3-(三氟甲基）-7,8-二氫-[1,2,4]三唑幷[4,3-13]噠嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧 基]乙酸及適當胺起始，以40-57%產率製備以下化合物：
實例 R 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 20 ch3 δ 1.65 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.77-2.95 (9H, m), 3.04 (2H, m), 3.14 (2H, t), 4.26 (2H, m), 4.69 (2H, s), 6.88 (2H, d), 7.15 (2H, d) 451 21 (ch2)2oh δ 1.64 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.79 (1H, m), 2.91 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.14 (2H, t), 3.40 (2H, t), 3.57 (2H, m), 4.26 (2H, m), 4.73 (2H, s)，6_87 (2H，d)，7_14 (2H，d) (3H，因NMR溶 劑中之水而模糊） 481 22 (CH2)3CH3 δ 0.89 (3Η, t), 1.28 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.79 (1H, m), 2.91 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.14 (2H, t), 3.30 (2H, t), 4.26 (2H, m), 4.69 (2H, s), 6.86 (2H, d), 7.15 (2H，d) (3H，因NMR溶劑中之水而模糊） 493 146264.doc • 143- 201033215 實例23 製備]V-(2-甲氧基乙基）-Ν_甲基KWH三氟甲基）華 一氫[1，2,4】三唑幷丨4,3-b】噠嗪_6_基]哌啶_4_基丨苯氧基）丁 醢胺
利用與實例4.2類似之方法，自N_(2_甲氧 、1乳丞乙基）甲 基-4-(4]W3-(三 I 甲基）Π，2,4Ρ〇坐幷[4,3_bm嗓 _6、基冰 咬-4-基}笨乳基）丁酿胺起始，以42%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.68 (2Η ,
n)，1.94 (2H m)，2·12 (2H, m)，2.50-2.58 (2H，m)，2.70-2,80 (3 ’ 2.96-3.06 (5H，m)，3.22 (2H，m)，3.32 (3H m、3H，叫， ’ 3.48-3 57
(4H, m), 4.02 (2H, m), 4.30 (2H, m), 6.86 (2H (2H，d) ; m/z=523 [M+H]+。 ’ d)’ 7.11 如下製備用作起始物質之N-(2-甲氧基乙其 (4-{1-[3·(三氟曱基）[1，2,4]三唑幷[4,3_b]噠嗪6 基_4· 基}苯氧基）丁醯胺 •基]D辰咬 製備4-[4-[1-【3-(三氟甲基）-【l，2,4j三 哌啶-4-基】苯氧基】丁酸甲酯 利用與實例19中之起始物質製備類似之 决，自4-[1- 146264.doc -144- 201033215 [3-(二敗甲基）-[1，2,4]二°坐幷[4,3-1)]噠嗪_6_基]哌唆^基]苯 酚及4-溴丁酸甲酯起始，以63%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) δ 1.57 (2H，m)工 82 (4H, m), 2.37 (2H, m), 2.71 (1H, m), 3.01 (2H, 3 51 (3H，s)，3.86 (2H，m)，4·31 (2H，m)，6.75 (2H，m)，7 〇8 (2H m), 7.57 (1H，d)，8.15 (1H，d) ; m/z=464 [M+H]+。 製備4-[4-[l-[3-(二氟甲基）-[l，2,4]三嗤幷【4,3_b]建噪6基】 哌啶-4-基]苯氧基]丁酸 ® 利用與實例19中之起始物質製備類似之方法，自4 [4_ [W3-(三氟甲基Hl，2,4]三嗤幷[4,3_b；j噠嗪_6_基]艰咬_4_ 基]苯氧基]丁酸曱酯起始，以78%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (2Η, m)5 i.8l (4H, m), 2.28 (2H, m), 2.71 (1H, m)5 3.00 (2H, m) 3.86 (2H, m), 4.31 (2H, m), 6.76 (2H, m), 7.08 (2H, m), 7.56 (1H，d)，8.14 (1H，d)，12.00 (1H，s) ·，m/z=450 [M+H]+。 籲 製備N-(2_甲氧基乙基j-N-甲基三氟甲 基）[1，2,4]三唑幷[4,3-b〗噠嗪-6-基]哌啶-4-基丨苯氧基）丁殖 胺 " 利用與實例19類似之方法，自4-[4-[1-[3-(三氟曱基）_ [1’2,4]二唾幷[4,3-b]嗅嗓-6-基]旅咬-4-基]苯氧基]丁酸及 N-(2-甲氧基乙基）曱胺起始，以50%產率獲得。 1H NMR (499.803 MHz，DMSO-d6) δ 1.69 (2H，m)，1,94 (4H，m)，2·44 (2H，m)，2.83 (1H，m), 2.94 (3H，s)，3.14 (2H， m)，3.26 (3H, s)，3.45 (4H, s)，3.98 (2H, m)，4.37 (2H，m)， 146264.doc • 145· 201033215 8·13 (1H, d)； 6.85 (2H，m)，7.15 (2H，m)，7 55 (1H，幻 m/z=521 [M+H]+。 實例24 製備N-(2-甲氧基6基）-N-甲基_4_(4_{1仆(三氟甲基）7,8_ 二氫[1，2,4】三唑幷【4,3-b]噠嗪_6_基】哌啶_4基）苯氧基 醢胺
利用與實例4.2類似之方法，自N_(2_經乙基）n甲基·4· (4^3-(三氟甲基）n，2,4b唾幷[(Μ]噠嗪6基]〇底啶冰 基}苯氧基）丁醯胺起始，以5〇%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.68 (2H, m), !.94 (2H, 響 m>，2，13 (2H，m)，2,55 (2H> m)> 2.72-2.80 (3H, m), 2.92-3-07 (6H, m), 3.22 (2H, t), 3.56 (2H, t), 3.77 (2H, m), 4.02 〇^·31 (2H, m), 6.86 (2H> d)> 711(2h> d)；m/z=5〇9 [M+H]+ 〇 利用:、實例19類似之方法，自4 [4 [1[3 (三i甲基> [’ ’]一唾幷[4,3_b]嘍嗓冬基]痕唆基]苯氧基]丁酸（如 在實例23之起始物質製備中所述來獲得）及叫2經乙基）甲 °以39/°產率製備用作起始物質之N-(2-羥乙基）-N- 146264.doc -146- 201033215 甲基_4-(4-{l-[3-(三氟甲基）[L2J]三唑幷[43_b]噠嗪_6基] 哌啶-4-基}苯氧基）丁醯胺。 實例25 製備6-(4-{4-[2·(4-戊醯基哌嗪基）乙氧基】苯基}哌啶-p 基）-3-(二氟甲基）-7,8-二氫[ι，2,4]三唾幷[4,3-b】建嗓
利用與實例4.1類似之方法，自6·[4[4[2卜底嗓小基)乙 氧基]苯基]哌啶-1-基]-3·(三氟甲基）_78_二氫三唑 幷[4,3-b]噠嗪及戊酸起始，以36%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t), 1.36 (2H, • m)，^57'1·74 (4H, m), 1.95 (2H, m), 2.31 (2H, m), 2.56 (4H, m), 2.71-2.83 (5H, m), 3.00 (2H, m), 3.22 (2H, t), 3.49 (2H, m), 3.64 (2H, m), 4.10 (2H, t), 4.31 (2H, m), 6.86 (2H, • d)，7.12 (2H，d) ; m/z=562 [M+H]+。 實例26 製備6·[4-(4_{2-[4-(甲磺醢基）哌嗪-1基】乙氧基}苯基）哌 咬1基]-3·(二氟甲基）_7,8·二氫[1，2,4】三嗓幷【4,3-b]建嗓 146264.doc •147- 201033215
在氮氣下將曱烷績醯氣（0.029 mL，〇_38 mmol)之 DCM(0.5 mL)溶液逐滴添加至已冷卻至〇°C之6-[4-[4-[2-(哌 嗪-1-基）乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基）-7,8-二氫-[I，2,4]三嗤幷[4,3-b]遽嗓（如在實例5_1之起始物質製備中 所述來獲得）（150 mg，〇.31 mmol)及三乙胺（0.088 mL， 0.63 mmol)之DCM(1 mL)溶液中。在〇°c下攪拌所得溶液5 分鐘，接著升溫至室溫且再攪拌15分鐘。以水（2 mL)稀釋 反應混合物，通過相分離濾筒且接著蒸發有機層，得到粗 產物。藉由製備型 HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD 管 柱’ 5 μ二氧化石夕，i9 mm直徑’ 100 mm長度），使用水（含 有1 %氨）與M e C N之極性漸減的混合物作為溶離劑來純化粗 產物。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥，得到呈固 體狀之6-[4_(Μ2·[4·(甲磺醯基）派嗪小基]乙氧基}苯基）痕 啶1基]3-(二氟甲基）_78_二氫[12,4]三唑幷噠嗪 (92 mg，52.7%) 〇 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.69 (2Η, m), !.95 (2Η, m), 2.69-2.80 (ΐ〇Η, m), 2.86 (2Η, t); 3.〇〇 (2Η? m)j 3.2〇. 3.28 (6Η, m), 4.09 (2Η, t), 4.31 (2Η, m), 6.86 (2Η? d)? η χ2 146264.doc -148- 201033215 (2H，d) ; m/z=556 [M+H]+ 〇 實例27 製備6-(4-{4-【3-(4-戊醢基哌嗪-1-基）丙氧基]苯基}哌啶-1-基）-3-(三氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4】三唑幷[4,3-b】噠嗪
利用與實例4.1類似之方法，自6-[4-[4-[3-(哌嗪-1-基）丙 氧基]苯基]哌啶-1·基]-3-(三氟甲基）-7,8-二氫-[1，2,4]三唑 幷[4,3-b]噠嗪及戊酸起始，以66%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t), 1.37 (2H, m), 1.57-1.74 (4H, m), 1.92-2.02 (4H, m), 2.32 (2H, m), 2.50 (4H, m), 2.60 (2H, t), 2.71-2.80 (3H, m), 3.00 (2H, m), 3.22 (2H, t), 3.51 (2H, m), 3.65 (2H, m), 4.01 (2H, t), 4.31 (2H，m), 6·85 (2H，d)，7.11 (2H, d) ; m/z=576 [M+H]+。 實例28 製備6-[4-(4-{3-[4-(甲磺醯基）哌嗪 唆-1·基】-3-(三氟甲基上-& r, n -1-基]丙氧基}笨基）哌 3·(三氟甲基)_7,8_二氳[1，2,4】三嗤幷[4,3-b】建嗅 146264.doc -149 > 201033215
利用與實例26類似之方法，自6_[4_[4_[3_(哌嗪_i_基）丙 氧基]苯基]哌啶-1-基]_3_(三氟曱基）_7,8_二氫三唑 幷[4,3-b]缝嗪（如在實例41之起始物質製備中所述來獲得） 及甲烷磺醯氣起始，以24%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.69 (2Η, m), 1.92-1.97 (4H, m), 2.55-2.60 (6H, m)5 2.71-2.80 (6H, m), 3.00 (2H, m), 3.20-3.26 (6H, m), 4.00 (2H, t), 4.31 (2H, m), 6.85 (2H, d), 7·11 (2H, d) ; m/z=570 [M+H]+。 實例29 製備6-(4-{4-丨3-(4-乙醢基哌嗪-1-基）丙氧基】笨基丨哌嗪-^ 基）-3-(三氟甲基）-7,8-二氫丨1，2,4】三唑幷[4,3-b】建嗓
146264.doc -150- 201033215 利用與實例4.1類似之方法，自6-{4-[4-(3-旅嘻美丙氧 基）苯基]π底嗓-1-基}-3-(三氟甲基）_7,8 -二氫[ι，2 4]= 0坐幷 [4,3-b]噠嗪及乙酸起始，以74°/。產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz，CDC13) δ 1.96 (2H，m), 2 〇8 (3H s)，2.46 (4H，m), 2.56 (2H，t)，2.79 (2H，t)，3.13 (4H m) 3.23 (2H，t)，3.47 (2H, m)，3_63 (2H，m)，3.70 (4H，m) 3 99 (2H，t)，6.84-6.92 (4H，m) ; m/z=535 [M+H] +
如下製備用作起始物質之6-{4-[4-(3-旅》秦_1_基丙氧美） 苯基]哌嗪-l-基}-3·(三氟f基）-7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4 3_ b]噠嗪。 製備4-[3-(4-{4-[M三氟甲基）[1，2,4】三唑幷丨43b]噠嗪_6 基]旅嗓-l-基}苯氧基）丙基]旅嗪-1—甲酸第三丁輯 在〇°C下’在氮氣下’將DIAD(3.24 mL，16.47贿〇1)逐 滴添加至4-{4-[3-(三氟曱基）[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪_6_ 基]哌嗪-l-基}苯酚（如在實例16之起始物質製備中所述來 獲得）（5 g，13.72 mmol)、4-(3-羥丙基）哌嗪甲酸第三丁 醋（CAS 132710·9〇-8，5.03 g，20·59 mm〇1)及三笨膦（5 4〇 g，20.59 mmol)之THF(50 mL)溶液中。在環境溫度下攪拌 所得溶液16小時。將反應混合物蒸發至乾燥且再溶解於 dcm(i00 mL)中’且依次以2M Na〇H(1〇〇社）及飽和鹽水 (100 mL)洗滌。經MgS〇4乾燥有機層，過濾且蒸發，得到 粗產物。藉由急驟二氧化矽層析法以Et〇Ac溶離來純化粗 產物。將純溶離份蒸發至乾燥，得到4_[3_(4{4_[3_(三氟 甲基）[1，2,4]三吐幷[4,3-b]嚷嗪冬基]娘唤小基}苯氧基）丙 146264.doc •151· 201033215 基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯（3.66 g ’ 45%)。 1H NMR (399.9 MHz，CDC13) δ 1.46 (9H，s)，us (2H m)，2·40 (4H，m)，2.52 (2H，t)，3·21 (4H，m)，3.43 (4H，m) 3.78 (4H，m)，3.99 (2H，t)，6.87 (2H，d)，6.93 (2H，d)，7 u (1H，d)，7·96 (1H，d) ; m/z=591 [M+H]+。 製備4-[3-(4-{4-【3-(三氟甲基）-7,8-二氣[^4】三唑幷[4,3_ b]噠嗪_6_基]哌嗪-l-基}苯氧基）丙基]哌嗪4，甲酸第三 _日 利用與實例4.1中之起始物質製備類似之方法，自4_[3 (4-{4-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三。坐幷[4,3-b]噠嗪_6_基]0辰噪小 基}苯氧基）丙基]哌嘹-1 -曱酸第三丁酯起始，以29%產率獲 得。
1H NMR (399.9 MHz，CDC13) δ 1·46 (9H，s)，1.95 (2H m)，2.40 (4Η，m)，2.52 (2Η，m)，2.79 (2Η，t)’ 3·13 (4H, m)’ 3.23 (2H, t), 3.43 (4H, m), 3.70 (4H, m), 3.99 (2H, t), 6 84 6.92 (4H，m) ; m/z=593 [M+H]+。 製備6_{4-[4-(3-哌嗪-1-基丙氧基）苯基]哌嗪4基} 3 (三氟 甲基）-7,8-二氫【1，2,4】三唑幷[4,3-b]噠嗪 利用與實例4.1中之起始物質製備類似之方法，自4_[3_ (4-{4-[3-(二 4 曱基）-7,8-二氫[1，2,4]三唾幷[4,3-b]噠嗪_6_ 基]哌嗪-l-基}苯氧基）丙基]哌嗪甲酸第三丁酯起始，以 97%產率獲得。 m/z=493 [M+H]+ = 實例30 製備6-(M4_【3_(4_戊班基旅嗪小基）丙氧基】苯基}旅嗪+ 146264.doc 201033215 基）-3-(三氟甲基）_7,8-二氩[1，2,4]三唑幷【4,3_b]噠嗪
利用與實例4.1類似之方法，自6-{4-[4-(3-哌嗪_；!_基丙氧 基）苯基]°辰°秦-1-基}-3-(三氣甲基）-7,8-二氫[1，2,4]三11坐幷 [4,3-b]噠嗪（如在實例29之起始物質製備中所述來獲得）及 戊酸起始，以70%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 0.93 (3H，t)，1·37 (2H， m), 1.61 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.31 (2H, m), 2.43 (4H, m), 2.53 (2H, t), 2.79 (2H, t), 3.13 (4H, m), 3.23 (2H, t), 3.47 (2H, m), 3.62 (2H, m), 3.70 (4H, m), 3.99 (2H, t), 6.85-6.92 (4H，m) ; m/z=577 [M+H]+。 實例31 製備6-[4-(4-{3-丨4-(甲磺醢基）哌嗪-1-基】丙氧基}苯基）哌 啶-1-基】三氟甲基）-7,8-二氩[1，2,4】三唑幷[4,3-b]噠嗪
146264.doc 153- 201033215 利用與實例26類似之方法，自6-{4-[4-(3-哌嗪·ι_基丙氧 基）苯基]略嗪-丨-基}·%(三氟甲基）_7,8•二氫[12 4]三唑幷 [4’3-b]嚷嗪（如在實例29之起始物質製備中所述來獲得）及 甲烧磺醯氣起始，以55%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.95 (2Η, m), 2.58 (6H, m), 2.77-2.81 (5H, m), 3.14 (4H, m), 3.21-3.26 (6H, m), 3.70 (4H, m), 3.98 (2H, t), 6.84-6.92 (4H, m) ； m/z=571 [M+H]+。 實例32 製備6-(4-{4-[2-(4-乙醢基哌嗪-1-基）乙氧基]笨基}哌嗪+ 基）-3-(三氟甲基）_7,8_二氩三唑幷【4 3_b】噠嗪
利用與實例4.1類似之方法，自6·[4-[4-[2-(哌嗪_丨_基）乙 氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基）-7,8-二氧吋丨2 4]三唑 幷[4,3_b]噠嗪及乙酸起始，以78%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 2.08 (3H，s)，2 53·2 6〇 (4Η，m)，2.77-2.83 (4Η，m)，3.14 (4Η，m)，3.23 (2Η，t)，3 48 (2H, m), 3.64 (2H, m), 3.71 (4H, m), 4.08 (2H, t), 6 85-6 92 (4H, m) ; m/z=521 [M+H]+。 如下製備用作起始物質之6-[4-[4-[2-(哌嗪4-基）乙氧基] 146264.doc -154· 201033215 苯基]娘0秦-1-基]-3-(三氟甲基）-7,8-二氫-[1，2,4]三〇坐并[43 b]建嗓。 製備4-[2-(4-{4-[3-(三氟甲基）[1，2,4】三唑幷[4,3-b]建嗓-6 基]旅嗪-l-基}苯氧基）乙基】哌嗪-1-甲酸第三丁酯 利用與實例29中之起始物質製備類似之方法，自4^4 ' [3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪-6-基]哌嗪 酚（如在實例16之起始物質製備中所述來獲得）及4_(2經乙 基）哌嗪-1-曱酸第三丁酯（CAS 77279-24-4)起始，以6〇%產 ® 率獲得。 1H NMR (399.9 MHz，CDC13) δ 1·46 (9H，s)，2.52 (4H m)，2·80 (2Η，t)，3.21 (4Η，m)，3.45 (4Η，m)，3.78 (4Η，m) 4.08 (2H，t)，6.88 (2H，d)，6.93 (2H，d)，7.11 (1H，d)，7 % (1H，d) ; m/z=577 [M+H]+。 製備 4-[2-(4-{4-[3-(三氟甲基）-7,8-二氩[1，2,4]三唑幷[4 3_ b]噠嗪-6-基]哌嗪-l-基}苯氧基）乙基】哌嗪-1-甲酸第三丁醋 參 利用與實例4.1中之起始物質製備類似之方法，自4-[2_ (4-{4-[3-(三氟甲基）[I，2,4]三唑幷[4,3_b]噠嗪_6·基]哌嗪小 基}苯氧基）乙基]哌嗪-1-甲酸第三丁醋起始，以82%產率獲 得。 1H NMR (399.9 MHz，CDC13) δ 1.46 (9H，s)，2 52 (4H， m), 2.79 (4H，m)，3.14 (4H, m), 3.23 (2H，t)，3.45 (4H，m)， 3.70 (4H, m)，4.07 (2H，t)，6.89 (4H，m) ; m/z=579 [M+H]+。 製備6-{4-[4-(2-哌嗪-1-基乙氧基）苯基]哌嗪-1-基}-3_(三氟 146264.doc -155- 201033215 甲基）-7,8-二氫[1，2,4】三唑幷[4,3-b]噠嗪 利用與實例4.1中之起始物質製備類似之方法，自4_[2 (4-{4-[3-(三氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,34]建„秦 _6_ 基]哌嗪-l-基}苯氧基）乙基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯起始，以 96%產率獲得。
1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 2·55 (4H，m)，2.79 (4H m)，2.91 (4H，m)，3.14 (4H，m)，3.23 (2H, t)，3.70 (4H，m) 4.07 (2H，t), 6.89 (4H，m) ; m/z=479 [M+H]+。 實例33 製備6-(4-{4-[2-(4-戊醢基哌嗪-1-基）乙氧基】苯基}哌嗓^ 基）-3_(三氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4】三唑幷丨4,3-b]噠嗪
cf3 利用與實例4.1類似之方法，自6-[4-[4-[2-(哌嗪-1，基）乙 氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟曱基）-7,8-二氫-[1，2,4]三唑 幷[4,3-b]噠嗪（如在實例32之起始物質製備中所述來獲得） 及戊酸起始，以77%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 0.93 (3Η, t), 1.36 (2H, m), 1.61 (2H, m), 2.32 (2H, m), 2.59 (4H, m), 2.77-2.85 (4H, m), 3.14 (4H, m), 3.23 (2H, t), 3.51 (2H, m), 3.65-3.72 146264.doc •156· 201033215 (6H, m), 4.09 (2H, t), 6.85-6.92 (4H, m) m/z=563 [M+H]+。 實例34 製備6-[4-(4-{2-[4-(甲磺醢基）哌嗪-1-基】乙氧基}苯基）哌 嗓-1-基】-3-(三氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4]三峻幷[4,3-b】建嗓
利用與實例26類似之方法，自6-[4-[4-[2-(哌噪_丨_基）乙 氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基）-7,8-二氫三唾 幷[4,3-b]噠嗪（如在實例32之起始物質製備中所述來獲得） 及甲烷磺醯氣起始，以75%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 2.70 (4Η, 0 . 5 2,78-2.81 (5Η，m)，2.85 (2Η, t)，3.14 (4Η，m)，3.21-3.28 心、 m), 3.71 (4H，m), 4.07 (2H, t), 6.85-6.92 (4H, ., ，，m/z=557 [M+H]+。 實例35 製備6-{4-[4-(4,4,4-三氟丁氧基）苯基】哌啶一 三氣甲 基）-7,8-二氩[1，2,4]三嗟幷[4,3-b]建噪 146264.doc •157· 201033215
利用與實例4.2類似之方*，自6_{4_[4 (4,4,4三說丁氧 基）苯基]旅咬小基}-3-(三敗甲基扪又似唑幷卜叫建嗓 起始，以81°/◦產率獲得。 ’ …
1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.69 (2Η, m), !.95 (2H m), 2.04 (2H, m), 2.31 (2H, m), 2.71-2.80 (3H, m)5 3 〇〇 (2H, m), 3.22 (2H, t), 4.00 (2H, t), 4.31 (2H, m)j 6.85 (2H d), 7.12 (2H，d) ; m/z=476 [M+H]+。 ’ 如下製備用作起始物質之6-{4-[4-(4,4,4-三氟丁氧基）笨 基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基）[12,4]三唑幷[4,3_b]噠嗪。 製備6-{4-[4-(4,4,4-三氟丁氧基）苯基】哌啶β1_基}3(三氟甲 基）[1，2,4】三唑幷[4,3-b】噠嗪 將4-[1-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪·6_基]哌 咬-4_基]苯盼（如在實例5.2之起始物質製備中所述來獲 得）（200 mg，0.55 mmol)、4-溴-1，1，1-三氟丁烷（526 mg， 2.75 mmol)及碳酸鉀（152 mg，1_10 mmol)懸浮於 DMa(4 mL)中且密封於微波管中。在微波反應器中加熱反應至 200t：歷時30分鐘且冷卻至室溫。將混合物蒸發至乾燥且 再溶解於DCM(20 mL)中，且以水（20 mL)洗滌溶液。經 MgS〇4乾燥有機層，過濾且蒸發，得到粗產物。藉由製備 146264.doc •158· 201033215 型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ二氧化 矽，19 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有1%氨）與 MeCN之極性漸減的混合物作為溶離劑來純化粗產物。將 含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥，得到呈固體狀之6_ {4-[4-(4,4,4-二氟丁氧基）苯基]旅咬-卜基}_3_(三氟甲 基）[1，2,4]二唾幷[4,3-b]噠唤（95 mg，37〇/〇)。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (2Η, m), 1.91 (4H，m)，2.38-2.47 (2H，m)，2·81 (1H，m)，3.10 (2H，m), 4.01 (2H, t), 4.41 (2H, m), 6.88 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.66 (1H，d)，8.24 (1H, d) ; m/z=474 [M+H]+。 實例36 製備4-{4-[2-(l-甲基-1H-吡唑·5_基）乙氧基】苯基卜三 氟甲基）_7,8_二氫[1，2,4】三唑幷[4,3_b】噠嗪_6_基]哌啶·4醇
利用與實例4.2類似之方法，自4-{4-[2·(1-甲基-1Η- η比 唑-5-基）乙氧基]苯基}-1_[3_(三氟甲基）[12 4]三唑幷[4 3_ b]噠嗪-6-基]哌啶_4·醇起始，以72%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (2H，m), 1.94 (2H，m)，2.94 (2H，t)，3.09 (2H，t)，3_16 (2H, t)，3.36 (2H， 146264.doc -159- 201033215 m), 3.80 (3H，s)，4.06 (2H，m)，4.20 (2H，t)，5.09 (1H，s)， 6.14 (1H，s)，6.91 (2H，d)，7.30 (1H，s), 7.40 (2H，d); m/z=490 [M+H]+ ° 如下製備用作起始物質之甲基-1H-吡唑_5_基） 乙氧基]苯基}_1-[3-(二·氣曱基）[1，2,4]二唾幷[4,3-b]嗔嗓 基]派咬-4-醇。 製備基4-[4-(苯甲氧基）苯基]-4-羥基哌啶曱酸苯甲_ 在-78°C下，在氮氣下，經15分鐘將正丁基鋰（161^於己 烧中，42.9 mL，107.18 mmol)逐滴添加至ι_(苯曱氧基）_4_ 溴苯（28.2 g，107.18 mmol，CAS 6793-92-6)之 THF(367 mL)溶液中。在-78°C下攪拌所得溶液1小時，接著逐滴添 加4-側氧基哌啶-1-曱酸苯曱酯（20 g，85.74 mm〇1)2 THF (122 mL)溶液。在-78C下授掉所得混合物ι〇分鐘，接 著升溫至室溫且攪拌16小時。將反應混合物蒸發至乾燥且 以飽和氯化銨（50 mL)驟冷，接著以EtOAc(500 mL)萃取。 經MgS〇4乾燥有機層，過遽且蒸發’得到粗產物。藉由急 驟二氧化石夕層析法來純化粗產物，溶離梯度為異己烧中之 1%至100% EtOAc。將純溶離份蒸發至乾燥，得到粗產 物。藉由急驟二氧化石夕層析法進一步純化粗產物，溶離梯 度為DCM中之〇%至3% MeOHe將純溶離份蒸發至乾燥， 得到呈膠狀物之4_[4_(苯曱氧基）苯基]_4_羥基哌啶_丨_甲酸 苯甲酯（13.49 g，30.1%)。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (2Η, m), 1.80 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.71 (1H, m), 3.92 (2H, m), 5.10 146264.doc 201033215 (4H，m)，6.95 (2H，m)，7.39 (12H, m) ; m/z=416 [M-H]+。 製備4-(4-羥苯基）哌啶_4_醇 將10%鈀/碳（3.44 g，3.23 mmol)添加至4-[4-(苯甲氧基） 苯基]-4-羥基哌啶-1-甲酸苯甲酯（13 49 g，32 31 mm〇1)之 MeOH(146 mL)溶液中。在室溫下在氫氣氛圍下攪拌所得 混合物20小時。過濾反應混合物且蒸發，得到粗產物。以 DCM(100 mL)及Me〇H(5〇 mL)濕磨粗物質，得到固體，藉 由過濾來收集且在真空下乾燥，得到4_(4-羥苯基）哌啶_4_ 醇（4.16 g ’ 66.6%)。亦在 Journai 〇f Medicinal chemistry (2〇00)，43(5)，984-994中描述製備4_(4_羥苯基）哌啶_4醇。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (2Η, m), 1.73 (2Η, m), 2.70 (2H, m), 2.90 (2H, m), 4.52 (1H, s), 6.69 (2H, m)，7.25 (2H, m)，9.21 (1H，s) ; m/z=192 [M-H]+。 製備4-(4-羥苯基）-l-[3-(三氟甲基）[i，2,4]三唑幷丨4,3_b】噠 嗓-6·基]旅咬-4-醇 將 DIPEA(1.174 mL，6_74 mmol)添加至 6-氣-3-(三 I 甲 基）-[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪（如在 Monatsh. Chem. 1972, 103，1591中所述來獲得）（1 g，4.49 mmol)及4-(4-經苯基） 口底0定-4·酵（0.955 g ’ 4.94 mmol)之 DMF(l〇 mL)溶液中。在 80°C下攪拌所得溶液1小時。將反應混合物冷卻至室溫， 接著蒸發至乾燥。以水濕磨殘餘物且藉由過濾收集所得固 體，依次以另外的水、乙醚洗滌，接著在真空下乾燥，得 到呈固體狀之4-(4-羥苯基）-1-[3-(三氟甲基）三唾幷 [4,3-b]達唤-6-基]派咬-4-醇（1.680 g，99%)。 •161· 146264.doc 201033215 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.72 (2H，m), 1.95 (2H, m), 3.42 (2H, m), 4.17 (2H, m), 5.01 (1H, s), 6.70 (2H, d), 7.28 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.23 (1H, d), 9.20 (1H, s)； m/z=3 80 [M+H]+ ° 製備4-{4-[2-(l-甲基-1H-吡唑-5-基）乙氧基】苯基卜l-【3-(三 氟甲基）[1,2,4】三唑幷[4,3-b]噠嗪-6-基】哌啶-4-醇 在氮耽下將DIAD(0.3 11 mL，1.58 mmol)逐滴添加至4-(4-羥苯基）-1-[3-(三氟甲基）[ι，2,4]三唾幷[4,3-b]建嗓-6-基] 哌啶-4-醇（500 mg，1.32 mmol)、2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基） 乙醇（如在實例15之起始物質製備中所述來獲得）(249 mg， 1.98 mmol)及三苯膦（519 mg，1·98 mmol)之 THF(10 mL)溶 液中。在環境溫度下攪拌所得懸浮液16小時，接著蒸發溶 劑，得到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析法以Et〇Ae ,接 著以DCM中3%至5% MeOH之梯度溶離來純化粗產物。將 純溶離份蒸發至乾燥，得到固體，將其以乙醚濕磨，過濾 且乾燥，得到呈固體狀之4-[4-[2-(1·甲基-1H_吡唑_5_基）乙 氧基]苯基]-1-[3-(三氟曱基）[ι，2,4]三唑幷[4,3_b]噠嗪_6_基] 哌啶-4-醇（464 mg，72.2%)。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.72 (2Η, m), 1.99 (2H, m), 3.09 (2H, t), 3.43 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.18 (4H, m), 5.12 (1H, s), 6.13 (1H, d), 6.90 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.41 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.23 (lH, d) ； m/z=488 [M+H]+。 實例37 146264.doc -162- 201033215 製備1-甲基η / 故 P 三氟甲基）_7 8-二 并丨4’3-物-—基}笨氧基㈣】乂 ;Γ
捫用興貫例
顧甲其万法，曰 m4-[2_(4_{1_[3_(三 土，，4]二唾幷[4,3，b]噠嗓-6-基]口底咬·心基}苯氧基 乙基]哌嗪-2-酮起始，以49%產率獲得。 NMK (399.9 MHZj CDci3) § t^ (2Hj 吣 2.71_2·88 (7H，m)，2·95 (3H，s)，請（2H，m)，3·22’ (2H, t) 3.27-3.36 (4H, m), 4.10 (2H, t), 4.30 (2Hi m), 6.86 ’）’ 7.】2 (2H，d) ; m/z=506 [M+H]+。 如下製備用作起始物質之卜甲基_4_[2(4_{1_[3_(三氣甲 基）Π’2,4]三唾幷[4,3_b]噠嘹_6_基]㈣_4_基}苯氧基）乙基] 派嗪-2-輞： 製備2-(4-{1-【3_(三氟甲基叩心】三唑幷【4， 旅咬乂基}苯氧基）乙酵 基1 在 C下在氮氣下，經1〇分鐘將碳酸乙二醋（18.18 g，206.42 mmol)之DMF(30 mL)溶液逐滴添加至經攪拌的 4-{1-[3-(三氟曱基）Π，2,4]三唑幷[4 3_b]噠嗪_6基]哌啶心 基}笨酚（如在實例4.2之起始物質製備中所述來獲得）（15 g ’ 41.28 mmol)及碳酸鉀（11.41 g，82.57 mmol)於 DMF(30 146264.doc -163- 201033215 mL)中之懸浮液中。在80°C下搜拌所得混合物20小時。將 反應混合物冷卻至室溫’接著濃縮且以DCM(500 mL)稀 釋，且依次以水（500 mL)及飽和鹽水（25〇 mL)洗滌。經 MgS〇4乾燥有機層’過濾、且蒸發，得到粗產物。藉由急驟 氧化矽層析法來純化粗產物，溶離梯度為異己烷中之 至100 /。EtOAc。將純溶離份蒸發至乾燥，得到呈固體 狀之2-(4-{1_[3_(三氟曱基）[12 4]三唑幷[4 3 b]噠嗪冬基] 〇底咬-4-基}笨氧基）乙醇（12.04 g，71.6%)。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (2Η, m), 1.89 (2H, m), 2.81 (in, m), 3.10 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.95 (2H, t), 4.41 (2H, m), 4.81 (1H, t), 6.87 (2H, d), 7.18 (2H, d)，7.66 (1H，d)，8.24 (1H，d) ; m/z=408 [M+H]+。 製備甲磺酸2-(4-{l-[3-(三氟甲基川之”三唑幷^^…噠 嗪-6-基】哌啶-4-基}苯氧基）乙酯 在氮氣下將甲烷磺醯氣（2.74 mL，35.46 mmol)之 DCM(40 mL)溶液逐滴添加至經攪拌且已冷卻至〇£>(：之2_(4_ {1-[3-(三氟曱基）[1，2,4]三唑幷[4,3-13]噠嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基）乙醇（12.04 g，29.55 mmol)及三乙胺（8,24 mL，59.11 mmol)之DCM(120 mL)溶液中。在〇°c下攪拌所 得溶液15分鐘，接著升溫至室溫且再攪拌15分鐘。以DcM (100 mL)稀釋反應混合物，且以水（25〇 mL)及飽和鹽水 (100 mL)洗滌。經MgSCU乾燥有機層，過濾且蒸發，得到 呈固體狀之甲磺酸2-(4-{1-[3-(三氟甲基）[^2,4]三唑幷 [4,3-b]噠嗪-6-基]哌啶-4_基}苯氧基）乙酯（14 32 g， 146264.doc -164- 201033215 100%)。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.70 (2H, m), 1.93 (2H, m)，2.73 (1H, m), 3.00-3.08 (5H, m), 4.17 (2H, m), 4.30 (2H, m), 4.49 (2H, m), 6.80 (2H, d), 7.04-7.10 (3H, m), 7.86 (1H，d) ; m/z=486 [M+H]+。 製備1-甲基-4-[2-(4-{l-[3-(三氟甲基）[nq三唑幷[4,3_b】 噠嗪-6-基】哌啶-4-基}苯氧基）乙基]哌嗪_2_酮
將 DIPEA(15.27 mL，87.69 mmol)添加至曱磺酸2-(4-{1-[3-(二氟曱基）[ι，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪-6-基]哌啶-4-基}苯 氧基）乙酯（14.19 g ’ 29.23 mmol)及1-曱基哌嗪_2_酮（CAS 59702-07-7 ’ 3.67 g ’ 32_15 mmol)之DMA(70 mL)溶液中。 在11 0 C下攪拌所得溶液1小時。將反應混合物冷卻至室 ’吸收於二氧化矽上，蒸發至乾燥且接著藉由急驟二氧 化梦層析來純化，溶離梯度為DCM中之0%至3% MeOH。 蒸發純溶離份且以乙醚刮擦所得膠狀物直至固體為止。在 乙醚（100 mL)中攪拌固體歷時4小時，接著藉由過濾來收 集且乾燥，得到呈固體狀之1-甲基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲 基）[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基）乙基] 喊嗪-2-_(1〇.08 g，68 5%)。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.76 (2Η, m), 2.00 (2H, m), 2.75-2.87 (5H, m), 2.95 (3H, s), 3.11 (2H, m), 3.28 (2H, s)5 3.34 (2H, t), 4.09 (2H, t), 4.37 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.11-7.14 (3H，m)，7.92 (1H，d) ; m/z=504 [M+H]+。 實例38-40 146264.doc 165- 201033215 利用與實例4.2類似之方法，自適當三唑幷噠嗪起始， 以28-3 1 %產率製備以下化合物·
實例 R 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 38 1-味唾基 S 2.90-2.99 (2H，m)，3.06-3.19(6H，m)，3.62-3.71 (4H, m), 4.20 (2H, t), 4.32 (2H, t), 6.81-6.97 (5H, m), 7.23 (1H，s)及7.68 (1H，s)。 462 39 2-乙基 咪唑-基 δ 1.23 (3H, t), 2.68 (2H, q), 2.96 (2H, q), 3.06-3.19 (6H, m), 3.66 (4H, t), 4.16 (2H, t), 4.25 (2H, t), 6.76 (1H, s), 6.84 (2H, d), 6.95 (2H, d) 及7.10(1¾ s)。 490 42 3-三氟甲基 -1-D比0坐基 δ 2.90-2.99 (2H, m), 3.08-3.22 (6H, m), 3.63-3.74 (4H, m), 4.32 (2H, t), 4.56 (2H, t), 6.72 (1H，d)，6.85 (2H，d)，6.93 (2H，d)，及8.04 (1H，s)。 530 利用與實例16中之起始物質製備類似之方法’自4_[4_ [3-(二氟甲基）[ι，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪_6_基]哌嗪_丨_基]苯 酚及適當醇起始，以6-20%產率製備實例38·4〇中所用之起 始物質： 146264.doc -166- 201033215
R 實例之 前驅體 R 1Η NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 38 1-0米°坐基 δ 3.18 (4Η, t), 3.76 (1H, t), 4.18 (2H, t), 4.33 (2H, t), 6.82-6.99 (5H, m), 7.26 (1H, s), 7.53-7.72 (2H，m), 8.29 (1H，d)。 460 39 2-乙基-1 米σ坐-基 δ 1.23 (3H, t), 2.69 (2H, q), 3.15 (4H, t), 3.75 (4H, t), 4.13 (2H, t), 4.22 (1H, t), 6.77 (1H, s), 6.82 (2H, d), 6.96 (2H, d), 7.12 (2H, d)，7_67 (2H, d)及8.28 (1H，d)。 488 40 3-三氟曱基-1-吡 β坐基 δ 3.17 (4H, t), 3.75 (4H, t), 4.32 (2H, t), 4.56 (2H, t), 6.74 (1H, d), 6.86 (2H, d), 6.97 (2H, d), 7.67 (1H，d)，8.02 (1H，d)及8.29 (1H, d)。 528 ❹ 實例41-44 利用與實例4.2類似之方法，自適當三唑幷噠嗪起始， • 以20-48%產率製備以下化合物：
146264.doc 167- 201033215 實例 R 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 41 1-咪吐基 δ 1.55-1.68 (2Η, m), 1.80 (2H, d), 2.74-2.84 (1H, m), 2.91-3.07 (4H, m), 3.12-3.22 (2H, m), 4.19-4.38 (6H, m), 6.85-6.93 (3H, m), 7.18 (2H, d), 7.24 (1H, s) 及7.68 (1H, s)。 461 42 2-乙基-1-咪 吐-基 δ 1.24 (3H, t), 1.55-1.68 (2H, m), 1.80 (2H, d), 2.68 (2H, q), 2.75-2.81 (1H, m), 2.91-3.04 (4H, m), 3.14 (2H, t), 4.15-4.35 (6H, m), 6.76 (1H, s), 6.86 (2H, d), 7.12(lH，s)&7.18(2H，d)。 489 43 3,5-二甲基-i_ 0比唾基 δ 1.55-1.68 (2H, m), 1.82 (2H, d), 2.08 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.73-2.85 (1H, m), 2.92-3.06 (4H, m), 3.18 (2H, t), 4.19-4.33 (6H, m), 5.80 (1H, s), 6.84 (2H, d), 及7.16 (2H，d)。 489 44 3-三氟曱基-1- 。比《坐基 δ 1.53-1.76 (2H, m), 1.88 (2H, d), 2.81-2.91 (1H, m), 2.98-3.13 (4H, m), 3.23 (2H，t)，4.324.47 (4H，m)，4.63 (2H，t)， 6.79 (1H, s), 6.94 (2H, d)s 7.25 (2H, d) 及8.10(lH，s)。 529 利用與實例15中之起始物質製備類似之方法，自4_tl_ [3-(二氟曱基）[12 4]三唑幷[4 3_b]噠嗪_6基]哌啶基]苯 酚及適當醇起始，以15_38%產率製備實例41_44中所用之 起始物質：
146264.doc -168- 201033215 實例之 前驅體 R 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 41 1-σ米。坐基 δ 1.58-1.73 (2Η, m), 1.86 (2H, d), 2.76- 459 42 2-乙基-1 -。米。坐 _基 δ 1.19 (3H, t), 1.58-1.74 (2H, m), 1.85 (2H, d), 2.67 (2H, q), 2.77-2.85 (1H, m), 3.04-3.16 (2H, m), 4.15-4.29 (4H, m), 4.39 (2H, d), 6.75 (1H, d), 6.84 (2H, d), 7.09 (1H, d), 7.17 (2H, d), 7.65 (2H，d)及 8.23 (2H, d)。 487 43 3,5-二甲基-1-°比峻基 δ 1.59-1.72 (2H，m), 1.87 (2H, d), 2.09 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.76-2.86 (1H, m), 3.05-3.16 (2H, m), 4.21-4.30 (4H, m), 4.41 (2H, d), 5.79 (1H, s), 6.83 (2H, d), 7.16 (2H，d)，7.64 (1H，d)及8.24 (1H，d)。 486 44 3-三氣甲基-1-°比°坐基 δ 1.59-1.73 (2H, m), 1.85 (2H, d), 2.76-2.87 (1H, m), 3.03-3.15 (2H, m), 4.31-4.48 (4H, m), 4.58 (2H, t), 6.73 (1H, d), 6.84 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.02 (1H，d)及8·23 (1H, d)。 527 實例45 製備4-{4-[2-(4-乙醢基哌嗪-1-基）乙氧基】苯基}-1-[3-(三氟 甲基）-7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪-6-基】哌啶-4-醇 H6264.doc -169- 201033215
CF,
O 利用與實例4.2類似之方法’自4.[M2_(4_乙酿基n底嘻小 基）乙氧基]苯基]-i-[3_(三氟甲基m，2 4]三唑幷[4 3 b]噠 嗪-6-基]旅啶-4-醇起始，以21%產率獲得。 1H NMR (399.902 MHz, DMS0-d6) δ 1.66 (2Η, d),1.89-2.05 (5H, m), 2.43 (2H, t), 2.73 (2H, t), 2.2.95 (2H, t), 3.l8 (2H, t), 3.42 (4H, t), 4.09 (4H, t), 5.08 (1H, s), 6.89 (2H, d) 及 7.38 (1H，d)。m/z=537 [M+H]+。 利用與實例36中之起始物質製備類似之方法，自‘（扣經 苯基）-卜[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪-6·基]哌啶_ 4-醇及2-(4-乙醯基娘嗪-1-基）乙醇（如在pCT國際申請案 W02003064413，實例28之起始物質製備中所述來獲得）起 始’以55%產率獲得用作起始物質之4-[4-[2-(4-乙醯基哌 嗪-1-基）乙氧基]苯基]-1-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑幷[4,3-b] 健嗪-6-基]哌咬-4-醇。 1H NMR (499.8 MHz，DMS0-d6,在 100°C 下記錄之光譜） δ 1.79 (2Η, d), 1.97-2.07 (8H, m), 2.75 (2H, t), 3.39-3.48 (7H, m), 4.08-4.16 (4H, m), 6.89 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.55 (1H，d), 8.12 (1H, d) ; m/z=534 [M+H]+。 實例46 146264.doc • 170- 201033215 製備1-乙基-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基）_78_二氫[124】三唑 并[4,3-b】噠嗪-6-基】哌啶_4_基}苯氧基）乙基】哌嗪_2酮
❿ 在 20 C 下’在氮氣下’將 DIPEA(0.219 mL，1.23 mmol) 添加至甲磺酸2-(4-{ΐ·[3_(三氟甲基）_?，8·二氫三唑 幷[4,3-b]噠嗪-6-基]哌啶_4-基}苯氧基）乙酯（2〇〇 mg，〇41 mmol)及 1-乙基哌嗪酮（52 6 mg，〇41 mm〇i)之dmf(5 mL)溶液中。在11(rc下攪拌所得溶液3小時且在真空中移 除溶劑，得到橙色膠狀物，將其溶解於DCM(1〇〇 mL)中且 以水（100 mL)洗滌溶液。使有機層通過相分離濾筒且接著 蒸發至乾燥，得到橙色膠狀物。藉由急驟二氧化矽層析法 # 來純化粗產物，溶離梯度為異己烷中之0〇/〇至1〇〇/0 EtOAc , 接著為EtOAc中之10〇/〇甲醇氨溶液。將純溶離份蒸發至乾 燥，得到黃色膠狀物，將其以乙醚濕磨，得到呈白 . 狀之^乙基三氟甲基）-7,8-二氫U，2,4]三唑 • 幷[4,3-b]噠嗪_6·基]派咬_4_基}苯氧基）乙基]派嗓_2_嗣（π mg，3 6.1%) 〇 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (3η, t), 1.55-1·69 (2Η, m), !.8〇 (2Η, d), 2.70-2.84 (5Η, m), 2.9〇.3.〇5 (4Η, m), 3.13 (2Η, t), 3.23-3.33 (6Η, m), 4.08 (2H, t), 4.29 146264.doc -171· 201033215 (2H，m)，6.88 (2H，d)及 7 (2H，d) ； m/z=m/z=521 [M+H]+。 如下製備用作起始物質之田* 之甲續酸2-(MW3-(三氣甲基）_ 7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3_b 秦-6-基]哌啶_4_基}苯氧基） 乙酯： 氫[1，2,4]三峻幷[4,3-b]建 製備4-{1-[3-(三氟甲基）_7,8_ 嗓-6-基】旅咬-4-基}苯盼 在氮氣氛圍下在5巴及咐下授拌4仰(三氧甲 基）Π，2,4]二峻幷[4,3姻噪_6基]派咬斗基}苯紛（如在實 例5.2之起始物質製備中所述來獲得）（3Gg，82 57 mm〇^ 5% Pd/C(50〇/〇 濕潤，JM 型 87L)(35 i §8 % 顏叫之 Μ6〇Η(50叫溶液歷時5天。將混合物冷卻至室溫且藉由 過濾移除催化劑。蒸發溶劑，得到4·{1_[3_(三氟甲基 二氫[1，2,4]三峻幷[七叫健噪冬基冰唆彳七苯齡⑽^ g，68%)。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (2Η, m), 1.80 (2H, m), 2.71 (1H, m), 2.91-3.01 (4H, m), 3.15 (2H, t), 4.27 (2H, m), 6.69 (2H, d), 7.04 (2H, d), 9.19 (1H, s) ； m/z=366 [M+H]+。 製備2-(4-{1-[3_(三氟甲基）_7,8_二氩唾幷[43b]建 嗪-6-基】哌啶-4-基}苯氧基）乙酵 將 1,3-二氧戊環 _2_酮（1〇93 mg，1241 mm〇i)添加至 4· {1-[3-(三氟甲基）·78_二氫[124]三唑幷[43b]噠嗪基] 哌啶-4-基}苯酚（9〇7 mg，2 48 mm〇i)及碳酸鉀（6%爪呂， 146264.doc •172- 201033215 4.97 mmol)之DMF(10 mL)溶液中。在8〇〇c下攪拌所得混合 物16小時。將反應混合物蒸發至乾燥，將殘餘物再溶解於 DCM(100 mL)中且以水（100 mL)洗滌溶液。以dcm(i〇〇 mL)再萃取水性洗滌液，接著以飽和鹽水（5〇 111]^洗滌經合 併之有機相’經MgSCU乾燥’過濾且蒸發，得到粗產物。 藉由急驟二氧化石夕層析法來純化粗產物，溶離梯度為 EtOAc中之0%至2% MeOH。將純溶離份蒸發至乾燥，得到 2-(4-{ 1-[3-(二氟甲基）-7,8-二氳[1，2,4]三。坐幷[4,3-b]噠嗪_ 6-基]哌啶-4-基}苯氧基）乙醇（695 mg，68%) » 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 (2Η, m), 1.82 (2Η, m), 2.77 (1H, m), 2.90-3.03 (4H, m), 3.16 (2H, t), 3.70 (2H, m), 3.95 (2H, t), 4.29 (2H, m), 4.85 (1H, t), 6.87 (2H, d), 7.16 (2H，d) ; m/z=410 [M+H]+。 製備甲靖酸2-(4-{l-[3-(三氣甲基）_7,8-二氩[i，2,4】三嗅幷 [4,3-b]噠嗪-6-基】蜋啶-4-基}苯氧基）乙酯 在氛乳下將曱院酿氯（0.158 mL，2.04 mmol)之DCΜ(1 mL)溶液逐滴添加至經攪拌且已冷卻至〇°c ^ 0 (三 氟曱基）-7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪-6-基]哌啶-4-墓}笨氧基）乙醇（695 mg，1.70 mmol)及三乙胺（0.473 mL， 3.40 mmol)之DCM(7 mL)溶液中。在〇°c下擾拌所得溶液15 分鐘’接著升溫至室溫且再攪拌15分鐘。以DCM(50 mL) 稀釋反應混合物，且以水（50 mL)及飽和鹽水（25 mL)洗 滌。經MgS04乾燥有機層’過濾且蒸發，得到甲磺酸2-(4-{1-[3-(三氟曱基）_7,8-二氫[1,2,4]三唑幷[4,3-1)]噠嗪-6-基] 146264.doc •173· 201033215 0底咬-4-基}苯氧基）乙醋（796 111§，96%)。 1H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) δ 1.62 (2H，m)，1.82 (2H, m), 2.79 (1H, m), 2.92-3.03 (4H, m), 3.16 (2H, t), 3.24 (3H, s), 4.22-4.33 (4H, m), 4.52 (2H, m), 6.92 (2H, d)5 7.19 (2H，d) ; m/z=488 [M+H]+。 實例47-50 利用與貫例46類似之方法，自甲續酸三氟曱 基）-7,8-二氫π，2,4]三唑幷[4,3_b]噠嗪_6_基]哌啶_4_基}苯 氧基）乙醋及適當胺起始’以35-60%產率製備以下化合 物：
實例 NR1R2 1H NMR (399 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 47 δ 0.57-0.73 (4Η, m), 1.55-1.69 (2Η, m), 1.81 (2H, d), 2.66-2.84 (6H, m), 2.88-3.06 (4H, m), 3.10 (2H, s), 3.12-3.22 (4H, m), 4.07 (2H, t)5 4.28 (2H, d), 6.88 (2H, d), 7.15 QH，d)。 533 48 〇^° δ 1.54-1.89 (6H, m), 1.98 (3H, s), 2.63-3.07 (11H, m), 3.17 (2H, t), 3.40-3.55 (4H, m), 3.98-4.07 (2H, m), 4.27 (2H, d), 6.87 (2H, d)，7_15 (2H，d)。 535 146264.doc -174- 201033215 49 0 δ 1.24 (3H, d), 1.55-1.68 (2H, m), 1.81 (2H, d), 2.64-2.84 (6H, m), 2.88-3.10 (6H, m), 3.15 (2H, t), 3.20-3.31 (3H, m), 4.06 (2H, t), 4.28 (2H, d), 6.88 (2H, d), 7.18 (2H, d) 〇 521 50 、'V\ 0 δ 1.24 (3H, d), 1.55-1.68 (2H, m), 1.81 (2H, d), 2.64-2.84 (6H, m), 2.88-3.10 (6H, m), 3.15 (2H, t), 3.20-3.31 (3H, m), 4.06 (2H, t), 4.28 (2H, d), 6.88 (2H, d), 7.18 (2H, d) 〇 521 實例51 製備6-[4-(4-{2_【(3R)_4_乙醢基_3_甲基哌嗪小基】乙氧基} 苯基）旅咬-1-基】_3_(三氟甲基）·7,8_二氫【12 4】三唑幷【4 3_ b]建嗓
在〇°c下’在氮氣下，將曱烷磺醯氯（〇 165 mL，2 12 mmol)逐滴添加至（R)-2-(4-乙醯基-3-曱基哌嗪-1-基）乙醇 (360 mg，1.94 mmol)及三乙胺（0.404 mL，2.90 mmol)之 DCM(5 mL)溶液中。在下攪拌所得溶液15分鐘，升溫 至室溫且攪拌2小時。以DCM(50 mL)稀釋反應混合物且以 水（15 mL)洗務。使有機層通過相分離濾筒且在真空中濃 縮。在20°C下，在氮氣下，將殘餘橙色膠狀物溶解於dmF (5 mL)中且添加至4-{1_[3_(三氟甲基）_7 8_二氫[12 4]三唑 146264.doc -175- 201033215 幷[4’3-b]噠嗪_6_基]哌啶_4_基}苯酚（如在實例46之起始物 質製備中所述來獲得）(23 5 mg，0.64 mmol)及碳酸鉀（445 mg，3.22 mm〇i)之dmF(10 mL)溶液中。在100°C下撥拌所 得懸浮液3小時且在真空中移除溶劑。使殘餘物在 DCM(100 mL)與水（100 mL)之間分配且分離有機相。以 DCM(100 mL)再萃取水相，且以鹽水（1〇〇 mL)洗滌經合併 之有機相，通過相分離濾筒且在減壓下濃縮，得到橙色膠 狀物。藉由急驟二氧化矽層析法來純化粗產物，溶離梯度 為EtOAc中之〇〇/。至1〇% MeOH。將純溶離份蒸發至乾燥， 得到淺黃色膠狀物，將其以乙醚濕磨，得到呈白色固體狀 之6-[4-(4-{2-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}苯 基）旅0定-1-基]-3-(三敗甲基）-7,8 -二氫[1，2,4]三嗅幷[4,3_b] 噠嗪（101 mg，29.4%)。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3Η, d), 1.59. 1.69 (2H，m)，1.87 (2H，d)，1.97 (3H，s), 2.01-2.08 (1H，m)， 2.18-2.24 (1H, m), 2.61-2.83 (4H, m), 2.85-2.98 (6H, m) 3.04 (2H, t), 3.14 (2H, t), 4.08 (2H, t), 4.26 (2H, d)s 6.88 (2H，d), 7.15 (2H，d) ; m/z=535 [M+H]+。 如下製備用作起始物質之（R)-2-(4·乙醯基_3_甲基略嗓_ 1-基）乙醇： 將2-溴乙醇（7.34 mL，103·38 mmol)添加至（r)_ 1 _乙酿 基-2-甲基派°秦（2.94 g，20.68 mmol)及碳酸卸（857 ， g， 62.03 mmol)於THF(75 mL)中之經攪拌混合物中。在8〇。[ 下攪拌所得混合物18小時，接著過濾及蒸發。藉由離子交 146264.doc -176- 201033215 換層析法使用SCX管柱且以2 Μ氨之甲醇溶液溶離來純化 殘餘物。將純溶離份蒸發至乾燥，得到呈黃色油狀之（R)_ 2-(4-乙醯基-3-曱基哌嗪_1_基）乙醇（3.74 g，97%)。 1H NMR (400.1 MHz，CDC13) δ 1.30 (3H，d)，163 (1H， • s)，2.06-2.12 (3H，m)，2.12-2.89 (6H，m)，2 89_3 47 (m, - m), 3.51-4.84 (2H, m), 3.60-3.67 (2H, m) 實例52 鲁製備6-[4-(4_{2-[(3S)-4-乙酿基_3_甲基娘嗪+基】乙氧基}苯 基）哌啶-1-基]-3-(三氟甲基）_7,8•二氫[12,4】三唑幷[4 3 b】 噠嗪
藉由與實例51類似之方法，自4_{1·[3_(三氟甲基）7,8_二 氫[1，Μ]三唑幷[4,3-b]嚷嗪冬基]裉啶_4基}苯酚及⑻-2_ (4-乙酿基_3_甲基派嗪基)乙醇(藉由與如在實例η之起 始物質製備中所述之R對映異構體_之方法獲得）起始， 以41%產率獲得。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3Η, d), 1.59-1·69 (2H, m), !.87 (2H, d), 1>9? (3H> s)j 2 〇l 2 〇8 (iHj 2.18-2.24 (1H, m), 2.61-2.83 (4H, m), 2.85-2.98 (6H, m), 3-04 (2HS t)53.14(2H, t), 4.08 (2H, t), 4.26 (2H, d)5 6.88 146264.doc -177- 201033215 (2H，d)，7.15 (2H，d) ; m/z=535 [M+H]+。 實例53及54 製備（R)-6-(4-{4-[2-(4-乙醢基哌嗪-1-基）丙氧基]苯基}哌 啶-1-基）-3-(三氟甲基）-7,8-二氩[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠噪 及（S)-6-(4-{4-【2_(4-乙醢基哌嗪-1-基）丙氧基]苯基}哌啶·l 基）-3-(三氟甲基）-7,8-二氣【1，2,4]三嗤幷[4,3-b]嗓嗓
將乙酸（0.081 mL’ 1.41 mmol)添加至 1-(4-{1-[3-(三氣甲 基）-7,8-一氫[1，2,4]二°坐幷[4,3-b]建嗪-6-基]旅咬_4-基}苯 氧基）丙-2-酮（595 mg，1.41 mmol)、N-乙醯基哌唤（199 mg，1.55 mmol)及催化量MgS04之THF(5 mL)溶液中。在 環境溫度下攪拌所得混合物1小時，接著添加三乙醯氧基 硼氫化鈉（359 mg，1.69 mmol)且再繼續攪拌16小時。濃縮 反應混合物，以DCM(25 mL)稀釋，以飽和NaHC〇3(25 mL)洗務，且接著經由PTFE杯過濾◎蒸發有機層，得到粗 產物。藉由急驟：氧化♦層析法來純化粗產物溶離梯度 為職中之㈣至5% MeQHe將純溶離份紐至乾燥得 到呈膠狀物之外消旋6_(4_{4_[2_(心乙醯基喊唤小基）丙氧 基]苯基}派咬小基）」_(三I甲基）_78二氫[124]三咕幷 [4,3-b]噠嗪（199 mg，26.4%)。 146264.doc -178- 201033215 藉由Merck 50 mm 20 μιη Chiralcel OD管桂製備型對掌 性HPLC以3 0% MeOH/EtOH之異己烷溶液等度溶離來純化 外消旋物質。將含有所需化合物之溶離份蒸發至乾燥，得 到呈固體狀之6-(4-{4-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基）丙氧基]苯 基}哌啶-1-基）-3-(三氟曱基）_7,8_二氫[1，24]三唑幷[43讣] 噠嗪（第一溶離之對映異構體）(91 mg)。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3Η, d), 1.55-
1.66 (2Η, m), 1.81 (2H, d), 1.98 (3H, s), 2.53-2.63 (4H, m), 2.74-2.80 (1H, m), 2.92-3.03 (5H, m), 3.16 (2H, t), 3.37- 3.42 (4H, m), 3.82-3.86 (1H, m), 4.00-4.04 (lHj m), 4.29 (2H, br s), 6.86-6.90 (2H, m), 7.16 (2H, d) ； m/z=534 [M+H]+。 自對掌性層析柱進—步溶離得到第二溶離之對映異構體 6-(4-{4-[2-(4-乙醯基哌嗓小基）丙氧基]苯基}〇底咬小基）小 (一氟甲基）_7,8_二氫[1，24]三唑幷[43^建嗪（97呵）。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.〇γ (3Η, d), 1.55- 1,66 (2Η，m)，匕81 (2Η，d)，1.98 (3Η，s)，2.53-2.63 (4Η, m)， 2-74-2.80 (1H, m), 2.92-3.03 (5H, m), 3.16 (2H, t), 3.37- (H, m), 3.82-3.86 (ih, m), 4.00-4.04 (1H, m), 4.29 (2H，^ S)，6·86-6*90 (2H, m), 7.16 (2H, d) ； m/z=534 [M+H]+。 如下製備用作起始物質之三氟甲基)_7，二 氯[1，2,4]二°坐幷[4,3-b]噫嘻-6-基]旅咬-4-基}苯氧基）丙_2_ 酮： 146264.doc -179· 201033215 將碳酸鉀（1.214 g 8.79 mmol)添加至4_{1_[3 (三氟甲 基二氫[1，2,4]三唑幷[4,3_b]噠嗪_6_基]哌啶4基）苯 來獲得）（1.07 g， ，5.86 mmol)之 酚（如在實例46之起始物質製備中所述
2.93 mmol)及 1 _ 氣丙.2-酮（0.466 mL DMA(10 mL)溶液中。在10(rc下攪拌所得混合物2小時。 將反應混合物冷卻至室溫，濃縮且以水（25 mL)稀釋接 著以DCM(2x25 mL)萃取。經]^§8〇4乾燥有機層，過濾且 蒸發，付到粗產物。藉由急驟二氧化矽層析法來純化粗產 物，溶離梯度為異己烷中之5〇%至100% Et〇Ac。將純溶離 份蒸發至乾燥，得到呈膠狀物之三氟甲基）_ 7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪_6_基]哌啶_4_基}苯氧基） 丙-2-嗣（1.190 g，96%)。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.61 (2Η, m), l.88 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.65-2.74 (3H, m), 2.94 (2H, m), 3.15 (2H, t), 4.25 (2H, m), 4.45 (2H, s), 6.77 (2H, d), 7.07 (2H, d) ; m/z=422 [M+H]+。 實例55.1 製備（S)-l-甲基-4-[l-甲基-2-(4-{l_[3-(三氟甲基）_7 8_二氩 【1，2,4】三唑幷[4,3-b]噠嗪-6-基]哌啶_4_基丨苯氧基）乙基】哌 嗪-2-酮
146264.doc -180- 201033215 利用f實例53類似之程序，自1例W3·(三氟甲基） -7’8-一虱"二叫三唑幷[4,3刈噠嗪基]哌啶基}苯氧 基）丙-2·酮及！·甲基料_2,起始，以18%產率獲得外消 旋卜甲基邻·甲基·2_(4_{1_[$氟甲基pm2,4] 二唾幷[4,3-b]健嗓_6_基]0底唆_心基}苯氧基）乙基]旅嗅々 酮0
藉由製備型對掌性HPLCsMerck 5〇 mm 2〇 μπι Chiralpak AS管柱上以Me〇H等度溶離來純化外消旋物質。 將s有所為化合物之溶離份蒸發至乾燥，得到呈固體狀之 (S)-l-曱基-4-[l-甲基-2_(4_{ 1-[3_(三氟甲基）_7,8_ 二氫 [1，2’4]三唑幷[4,3_b]噠嗪_6_基]哌啶_4基}苯氧基）乙基]哌 嗪-2-酮（第一溶離之對映異構體，自外消旋體之回收率： 65〇/。）’由對掌性HPLC證實其對應於由實例55.2中之對掌 性合成獲得的對映異構體。 *H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3Η, d), 1.61 (2Η, dt), 1.81 (2H, d), 2.72-2.84 (6H, m), 2.89-3.07 (5H, m), 3.15 (2H, d), 3.19 (2H, d), 3.20-3.25 (2H, m), 3.87 (1H, dd), 4.02 (1H, dd), 4.29 (2H, s), 6.89 (2H, d), 7.16 (2H, d) ; m/z=520 [M+H]+ 〇 實例55.2 製備（S)-l-甲基-441甲基(三氟甲基）7 8_二氩 [1,2,4】三唾幷[4,3-b]噠嗪基】哌啶-4-基}苯氧基）乙基]哌 嗓-2-明 146264.doc -181 - 201033215
在20 C下將纪（8.22 mg，0.08 mmol)添加至（S)-l-甲武* [1-甲基-2-(4-{l-[3-(三氟曱基）[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪_6 基]旅啶-4-基}苯氧基）乙基]哌嗪_2_酮（〇_〇4〇 g，〇 〇8 及甲酸銨（0.146 g，2.32 mmol)之乙醇（5 mL)溶液中。在 78°C下攪拌所得懸浮液24小時。經由矽藻土墊濾出催化劑 且在減壓下濃縮濾液，得到黃色膠狀物。藉由急驟二氧化 矽層析法純化粗產物’溶離梯度為DCM中之〇%至1〇% MeOH。將純溶離份蒸發至乾燥，得到甲基_4[1甲 基 _2-(4_{1-[3-(三氟甲基）_7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠 嗪-6-基]派啶-4-基}苯氧基）乙基]哌嗪酮（〇〇18 g， 44.8%)，由對掌性HPLC證實其對應於實例55」中獲得之第 一溶離之異構體。 H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) δ 1.07 (3H，d)，1.61 (2Η, dt), 1.81 (2H, d), 2.72-2.84 (6H, m), 2.89-3.07 (5H, m), 3.15 (2H, d), 3.19 (2H, d), 3.20-3.25 (2H, m), 3.87 (1H, dd), 4.02 (1H, dd), 4.29 (2H, s), 6.89 (2H, d), 7.16 (2H, <3) ; m/z=520 [M+H]+。 如下製備用作起始物質之（s)-^甲基_4_n_甲基_2_(4_{l_ [3-(三氟甲基）[1，2,4]三唾幷[4,3_b]噠嗪_6基]娘啶_4基}笨 146264.doc -182- 201033215 氧基）乙基]哌嗪-2-酮： 在 0°C 下將 DIAD(1.639 mL’ 8.32 mmol)添加至 4_{1_[3_ (三氟甲基）[1，2,4]三°坐幷[4,3-b]噠嗪-6-基]π底咬_4_基}苯紛 (如在實例5.2之製備起始物質中所述麥獲得）(2.16 g，5.94 mmol)、（S)-l-經丙-2-基胺基甲酸第三丁 S旨（1.458 g，8.32 mmol)及三苯膦（2.183 g ’ 8.32 mmol)之 THF(21.60 mL)溶 液中。在室溫下授拌混合物4天。添加其他份數之（S)-l-經 丙-2-基胺基甲酸第三丁酯（1_〇42 g ’ 5.94 mm〇i)、三苯膦 (1.559 g，5.94 mm〇G&DIAD(l.171 mL，5.94 mmol)且再 攪拌混合物24小時。添加其他份數之（S)-l-羥丙_2_基胺基 曱酸第三丁酯（1.042 g，5.94 mmol)、三苯膦（1.559 g， 5.94 mmol)及 DIAD(1.171 mL，5.94 mmol)且攪拌混合物 3 天。以EtOAc(43.2 ml，20體積）稀釋反應混合物，以5〇% 飽和鹽水（2x21.60 mL)洗蘇’經MgS〇4乾燥，過渡且在真 空中濃縮，得到深色油狀物，其在靜置後結晶。添加4 Μ HC1之二噁烷溶液（14.84 ml，59.36 mmol)且在室溫下攪拌 混合物5天。藉由過濾收集固體沈澱’以二噁烷及水洗 滌，且在空氣下乾燥。將200 mg等分試樣溶解於含有 DIPEA(0.708 mL，4.05 mmol)之 DMF(2.5 mL)中，且添加 2-氣-N-(2-氯乙基）-N-甲基乙醢胺（如在J Chem Soc，1949, 550 中所述來獲得）（0.224 g，1·32 mmol)之 DMF(2.5 mL)溶 液。在室溫下授拌混合物1.5小時，接著加熱至60°C歷時 24小時。將混合物蒸發至乾燥且在EtOAc(20 ml)與2M NaOH(20 ml)之間分配。以另一份EtOAc(20 mL)萃取水 146264.doc -183- 201033215 相。以50%飽和鹽水及飽和鹽水洗滌經合併之有機物，經 MgS〇4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟二氧化矽層 析法純化粗產物，溶離梯度為DCM中之至1 〇% Me〇H。 將含有產物之溶離份蒸發至乾燥，得到褐色膠狀物。藉由 離子交換層析法使用SCX管柱來純化產物。使用7 M氨之 甲醇溶液自管柱溶離所需產物，且將純溶離份蒸發至乾 燥，得到呈褐色膠狀物之（s)·〗·甲基_4_[卜甲基_2_(4 {1_[3_ (二氟甲基）[1，2,4]三唑幷[4,3_b]噠嗪_6_基]哌啶_4_基}苯氧 基）乙基]略嗓-2-酮（0.042 g)。 1H NMR (499.8 MHz, DMS〇-d6) δ !.〇8 (3HS d), 1.64-1.72 (2H, m), 1.88 (2H, d)5 2.78-2.84 (6H, m), 3.01 (1H, q), 3.07-3.14 (2H，m)，3.18-3.24 (4H，m), 3.85-3.89 (1H，m), 4.00-4.04 (1H, m), 4.41 (2H, d), 6.87-6.90 (2H, m), 7.18
(2H，s)，7.66 (1H，d)，8.24 (1H，d) ; m/z=5i8 [M+H]+ D 實例S6 製備（R)-l-甲基甲基_2_(4_{1[3 (三氣甲基8二氫 [1，2’41三嗅幷[4,3-b】建嗓+基]旅咬_4基}苯氧基）乙基】旅 嗪-2-酮
146264.doc -184- 201033215 藉由自實例55.1中所用之對掌性層析柱進一步溶離，以 62%回收率自外消旋體獲得，且藉由自實例“二推理來確 定R立體化學。 !H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ !.〇7 (3Η, d), 1.61 (2Η, dt), 1.81 (2Η, d), 2.72-2.84 (6Η, m), 2.89-3.07 (5H, m), 3.15 (2H, d), 3.19 (2H, d), 3.20-3.25 (2H, m), 3.87 (1H, dd), 4.02 (1H, dd), 4.29 (2H, s), 6.89 (2H, d), 7.16 (2H, d) ; m/z=520 [M+H]+。 【圖式簡單說明】 圓A :當使用CuKa輕射量測時6·[4_[4_[3·(4_乙醯基娘唤_ 1-基）丙氧基]苯基]娘啶小基]·3_(三氟甲基）7 8·二氫 [1，2,4]三唑幷[4,3_b]噠嗪形式Α2χ射線粉末繞射圖。 圖Β :當使用CuKa輕射量測時6_[4·[4[3(4乙酿基娘嗓_ 1-基）丙氧基]苯基]娘啶小基]_3_(三氟甲基）78二氫 [1二4]三唾幷[4,3_b]t秦形式a乙酸乙醋溶劑合物之χ射線 粉末繞射圖。 圖c :當使用CuKa輻射量測時6_(4_(4_[2_(4乙醯基哌 嗪-1-基）乙氧基]苯基}π底咬三氟甲基）7 8二氫 [1，2,4]三唾幷[4,3-b]建嗓形式A之X射線粉末繞射圖，且社 晶物質呈較佳定向。 圖D :當使用CuKa輻射量測時6_(4_{4_[2_(4乙酿基哌 嗓-1-基）乙氧基]苯基卜底咬小基）_3_(三敦甲基）_7,8_二氫 [1’2,4]—坐幷[4,3-b；H秦形式八水合物之X射線粉末繞射 146264.doc -185- 201033215 圖e:6-[4仰_(4_乙酿基略嘻小基）丙氧基]苯基心定 卜基]小㈢甲基）'7,8m似料[4,3懒唪形气 A之DSC熱分析圖。 八 圖F:6-[4-[4-[3_(4_乙醯基旅嗓+基）丙氧基]苯基]哌 ^基]_3•(三氟甲基）'7,8_:氫[1糾三料[4,3姻嗔形式 A乙酸乙酯溶劑合物之Dsc熱分析圖。 圖G :當結晶物質呈較佳定向時6_(4_{4_[2 (4_乙酿基旅 嗪小基)乙氧基]苯基}哌啶+基三氟甲基)7,8-二氫 Π，2,4]三唾幷[4’3-bM唤形式A之靴熱分析圖。 圖Η : 6-(4-{4-[2_(4_乙酿基派嗓小基）乙氧基]苯基卜底 0定-1·基）·3-(二氣曱基）-78 -备「1 η η 亂τ丞）/’8-_氫π，2,4]三唑幷[4,3_b]噠嗪 形式A水合物之DSC熱分析圖。 圖1 :當使用C U K a輻射量測時獲自替代性晶體形態之6 _ (4-{4-[2-(4-乙醯基派嗓小基）乙氧基]苯基}娘咬小基）·3_ (三氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4]三唾幷建嗪形式Α之替代 性X射線粉末繞射圖。 圖J :獲自形式A結晶物質之替代性形態的6_(4_{4_[2_(4_ 乙酿基㈣-1-基）乙氧基]苯基}^m)_3_(三氣甲基）· 7,8_二氫[1，2,4]三嗤幷[4,3_b]噠嗪形式八之〇8(：熱分析圖。 圖K :當使用CuKa輻射量測時6_(4 {4 [2 (4乙醯基哌 嗪-1-基）乙氧基]苯基}旅唆]-基）·3_(三氟甲基）_7,8_二氫 Π，2,4]三唑幷[4,3_b]噠嗪萘二磺酸鹽之χ射線粉末繞射 圖。 圖 L : 6-(4-{4-[2-(4· 乙酿基派嗪-1·基）乙氧基]苯基}哌 146264.doc -186- 201033215 啶小基）-3-(三氟甲基）_7,8_二氫[Μ，4]5唑幷[4,3姻嗪 萘二磺酸鹽之DSC熱分析圖。 圓Μ :當使用CuKa輪射量測時6_(4_{4_[2_(4_乙醯基娘 唤-1-基）乙氧基]苯基}〇底啶」基）_3_(三氟甲基Μ』二氫 [1，2,4]三4幷[4,3-b]噠嗓二甲苯續酸鹽之χ射線粉末繞射 圖。 圖N : 6例4_[2-(4-乙醯基旅嗓-1-基）乙氧基]笨基}娘 °定_1_奸3_(三氧甲基）-7,8·二氫[1，2,4]三唾幷[4,3-b]噠嗪 二曱苯磺酸鹽之DSC熱分析圖。 圖〇 :當使用CuKa輻射量測時6_(4_{4_[2♦乙酿基嘛 嗪小基)乙氧基]苯基}哌啶]-基)-3-(三氟甲基)-7,8_二氫 [1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪順丁换_ # _ 具丁烯一酸鹽之X射線粉末繞射 圖。 圈 P · 6-(4-{4-[2-(4-乙酿其 主 酿基哌嗪-1-基）乙氧基]苯基}哌 唆-1-基）-3-(三氟甲基）_7,8_二翁一 ❹ 一虱[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪 順丁烯二酸鹽之DSC熱分析圖。 、 園Q .當使用CuKa轄射晋.'目丨丨吐^ _ 射$/則時6·(Μ4-[2-(4-乙醯基哌 嗪-1-基）乙氧基]苯基}哌啶基 & J (二氟甲基）_7,8-二氫 [1，2,4]三唑幷[4,3-b]建嗓反丁烯_ 烯〜酸鹽之X射線粉末繞射 圖。 圖R : 6-(4-{4-[2-(4-乙醯基旅嘻 丞展秦-1-基）乙氧基]苯基}哌 咬-1-基）-3-(三氟曱基）_7 8- - g η Λ ，S 一氫[1，2,4]三唑幷[4,3_b]噠嗪 反丁烯二酸鹽之DSC熱分析圖。 146264.doc -187-
Claims (1)
- 201033215 七、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1表示鹵基（^.4烷基； k表示0、1或2 ; η及p獨立地表示1或2 ; Υ表示 Ν、C、CH或 COH ; 當Υ為N、CH或COH時，二二·表示單鍵； 當Y為C ’ L1為直接鍵且j為吲哚基或吡咯幷吡啶基 時’二l表示雙鍵； L1表不直接鍵、_(CR3R4)t_、_(cr3r4)v_〇 (cr3r4)v、 _N(R5MCH2)q-、-s-、-S(O)-或-s(0)2-; R及R在每次出現時可相同或不同且表示氫或曱基； R5表示氫或甲基； q在每次出現時可相同或不同且表示0、i、2、3或4; t表示1、2或3 ; ν在每夂出現時可相同或不同且表示0、1或2; J表不· 芳基； 146264.doc 201033215 C 3 - 6環烧基， 包含1、2或3個獨立地選自ο、N或S之雜原子的單 環狀4、5、6或7員雜環； 包含1、2、3或4個獨立地選自〇、N或S之雜原子的 5或6員單環狀雜芳基環；或 · 包含1、2、3、4或5個獨立地選自〇、N或S之雜原 - 子的9或10員雙環狀雜芳基環系； · L2表示直接鍵、-(CR3R4)t-、、 -C(0)N(R5)-(CH2)q-S(0)2-、-NR5C(0)-(CH2)q-、-C(〇HCH2)q- ® 、-O-(CR9R10)q-、-0-(CR3R4)q-NR5-(CH2)q-、-〇-(CR3R4)q -C(0)NR5-(CH2)q-、-S-、-S(O)-或-S(0)2-; R9及R10在每次出現時可相同或不同且表示氫、甲基、 乙基、異丙基、環丙基或甲氧基甲基； R2表示： 鹵基、Cw烷基、c2_6烯基、c2 6炔基、羧基、^ 6 烷氧基、氰基、側氧基（oxo)、氟016烧基、歸、胺 基、N-Cw烷胺基或N，N<Cl.4烷胺基； 〇 芳基，其中該芳基環視情況經1、2或3個選自^之 取代基取代； 單環狀4、5、6或7員雜環，其包含卜2或3個獨立 地選自〇、^S之雜原子，且其中該雜環視情況經卜 2或3個選自R6之取代基取代； 單環狀5或6員雜芳基環，其句人 丹包含1、2、3或4個獨立 地選自〇、N或S之雜原子，且其中 、雜方基環視情況 146264.doc 201033215 經1、2或3個選自R6之取代基取代；或 9或1〇員雙環狀雜芳基環系，其包含1、2、3、4或5 個獨立地選自〇、N4S之雜原子，且其中該雜環視情 況經1、2或3個選自R6之取代基取代； r6表示胺基、鹵基、Cw烷基、C3.6環烷基、（:2-6烯 基、c2.6快基、Cl 6烷氧基、C2 6烧醯基、6烷氧基6 烷基、羧基、氰基、側氧基、氟Cl_6烷基、羥基、羥基 Cw烷基、Cl_6烷基硫基、Ci_6烷基亞磺醯基、ci 6烷基 石只醯基、氧雜環丁_3_基幾基、n-Ci_4烧胺基、 烧胺基或-C(0)NR7R8，其中R7及R8獨立地表示氫或甲 基；且 r表示0、1、2或3。 2. 如s青求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中r1 表示三氟甲基。 3. 如請求項丨或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Y表示N、CH或COH。 4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽’其中L1表示直接鍵或-(CR3R4)t-。 5·如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽’其中J表示苯基、β比咬基、丨11 朵基或°比"各幷η比咬基。 6，如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中 L2 表示直接鍵、-〇-(CR9H1())q-或-ckcr3r4) _ C(0)NR5-(CH2)q-。 7.如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 146264.doc 201033215 鹽，其中J表不苯基且L2鍵結於該苯環之相對於鍵Ll的對 位上。 8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽’其中R2表示： 鹵基、C!-6燒基、C2_6稀基、C2 6炔基、羧基、^ —烷 · 氧基、氰基、侧氧基、氟cv6烧基、經基、胺基、N_c^ · 院胺基或烧胺基； 單環狀4、5、6或7員雜環，其包含i、2或3個獨立地 選自〇、N或S之雜原子，且其中該雜環視情況經ι、2或3❿ 個選自R6之取代基取代；或 單環狀5或6員雜芳基環，其包含1、2、3或4個獨立地 選自〇、N或S之雜原子’且其中該雜芳基環視情況經卜 2或3個選自R6之取代基取代。 9. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中R2表示： 函基、k院基、Ci.6垸氧基、氰基、氟Gy垸基或羥 ^ ； Q 單環狀6員雜環，其包含丨或2個獨立地選自〇、N*s之 雜原子，且其中該雜環視情況經1、2或3個選自R6之取 . 代基取代；或 單環狀5員雜芳基環，其包含1或2個獨立地選自〇、N 或S之雜原子’且其中該雜芳基環視情況經1、2或3個 自R6之取代基取代。 10.如清求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之 146264.doc -4- 201033215 鹽’其中R2表示： 氟基、氣基、曱基、甲氧基、二氟甲基、三氟曱基、 氰基或經基； 哌啶基或哌嗪基，其中該哌啶基或哌嗪基環視情況經 1、2或3個選自R6之取代基取代；或 °比唑基或咪唑基，其中該》比唑基或咪唑基環視情況經 1、2或3個選自r6之取代基取代。 U.如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽，其中η與p均表示2。 12.如請求項丨至^中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽’其中k表示〇。 13·如請求項丨至^中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽’其中r表示〇或！。 14. 如请求項丨至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 ❹ 之鹽，其中R6表示Cl.6烧基、C26烧醯基、氣CM烧基、 Cm烷基磺醯基或側氧基。 15. 如明求項中項之化合物或其醫藥學上可接受 碏醯其其中以不甲基、乙基、乙醯基、戊醯基、甲基 續酿基或三氟甲基。 如叫求項1之化合物，其係選自： 二:⑷氣苯甲基)…姻 Π，2,4]二唑幷[43_b]噠嗪； 虱 6-[4-(1H_吲哚 _3 甲基）~7 8- 1 Π 2 _1(叫基]_3·(三氧 ，8 —風[1，2,4]三唑幷[4,3 146264.doc 201033215 6-[4-(1Η-吲哚-3-基)哌啶]基]_3 (三氟曱基)7 8二氫 [1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪； 6-(4-{4-[3-(4-乙酿基派嗓小基）丙氧基]苯基}旅唆_卜 基）_3_(三氟f基）_7,8_二氫[1，2,4]三唾幷[4,3-b]噠嗪； 6_(4_{4_[2_(4·乙酿基娘噪小基）乙氧基]苯基心定小 基）-3-(三氟甲基）-7,8-二氫[124]三吐幷[4,3姻嗔； 6_[4·(3_氟苯曱基）〇底嗪小基]_3_(三I曱基）-7,8_二氫 [1，2,4]三唾幷[4,3-b]嚏嗪； ⑩ 6例3_氯苯甲基）旅嗪小基叫三氟甲基）-7,8_二氫 [1，2,4]二吐幷[4,3-b]璉》秦； 3-(三氟甲基…4·[3_(三敦甲基)苯甲奸辰嗪_ 7,8_二氫[丨，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪； 6-[4-(2,3-一敦苯甲基）b底嘻_ι某]2，一 = 氮π，2,4Ρ唾幷[4,3-bM嗓；、_基卜3-(三氟甲基）-7,8-二 6-H例二氟甲基）_5•氟苯甲基]终1•基叫三敦甲 基）-7’8·二氫[1，2,4]三唾幷[4,3_b]噠嗪； ❿ 一虱Π，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪； 土），8~一 氫 Π，2,4]三唑幷[4,3_b]噠嗪 3-((4^ 秦冬基揀唤-⑷甲旬-則^甲猜； ]噠 4_(4-氟苯基）-43-(三氟甲基）_7 8· 一 一 [4,3-b]建嗪冬基]哌啶_4醇； 一虱，’4]二唑幷 146264.doc -6 - 201033215 6-(4_{4-[2-(l-甲基-iH-啦唑_5_基）乙氧基]笨基）哌啶_ 1-基）-3-(三氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪； 6-(4-{4-[2-(1-甲基-1H·»比唑_5_基）乙氧基]苯基}哌嗪_ 1-基）-3_(三氟甲基）_7,8-二氫[H4]三唑幷[4,3-b]噠嗪； 6-[4-(1Η-吡咯幷[2,3-b] »比啶 _3_ 基）-3,6-二氫吡啶 _ 1(2H)-基]-3-(三氟甲基）_7,8_二氫[124]三唑幷[4,3^噠 嗪；6-[4-(1Η-吡咯幷[2,3-b]吡啶·3-基）哌啶_1_基]_3_(三氟 甲基）_7,8_二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪； Ν·(2-曱氧基乙基）_N_甲基_2_(4_{1_[3_(三氣甲基 一氫[1，2,4]二唑幷[4,3-b]噠。秦_6_基]派啶-4-基丨苯氧基）乙 醯胺； Ν，Ν·二甲基 _2-(4-{1-[3-(三氟甲基）_7,8_二氫[12 4]三 唑幷[4,3-b]噠嗪_6_基]哌啶_4基}苯氧基）乙醯胺； N-(2-羥乙基）_N_甲基_2_(4_{1[3 (三氟甲基π』·二氫 Π，2,4]三唾幷[4,3__嗪_6•基]旅^4基}苯氧基）乙醯 胺； Ν-丁基-Ν-甲基 _2_u /1 h (4_U-[3_(三氟甲基）_7,8·二氫[1，2,4] 二唑幷[4,3-b]噠嗪基] χτ 」取变_4-基}笨氧基）乙醯胺； N-U-甲氧基乙基）_Ν _ - η . ^ _ 甲基 “-('Π_[3-(三氟甲基）-7,8- 一風[1，2,4]三 υ坐幷[4 3 V»! 醯胺； ，-]噠嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基）丁 N_(2-羥乙基）_义甲其z Γ1 2 41 - λ -½ r ^ -(4-0-(3-(三氟曱基）-7,8-二氫 [，2,4]二0圭幷[4,3-b]建嗪 甘， 基]哌啶_4_基丨苯氧基）丁酿 146264.doc 201033215 胺； 6·(4-{4-[2-(4-戊醢基哌嗪-1-基）乙氧基]苯基}哌啶-1-基）-3-(三氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪； 6-[4-(4-{2-[4-(曱磺醯基）哌嗪-1-基]乙氧基}苯基）哌 啶-1-基]-3-(三氟曱基）-7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠 . °秦； · 6-(4-{4-[3-(4-戍醢基哌嗪-1-基）丙氧基]苯基}哌啶-1-基）-3-(三氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪； 6-[4-(4-{3-[4-(曱磺醯基）哌嗪-1-基]丙氧基}苯基）哌 ® 啶-1-基]-3-(三氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠 嗪； 6-(4-{4-[3-(4-乙醯基哌嗪-1-基）丙氧基]苯基}哌嗪-1-基）-3-(三氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪； 6-(4-{4-[3-(4-戊醯基哌嗪-1-基）丙氧基]苯基}哌嗪-1-基）-3-(三氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪； 6-[4-(4-{3-[4-(曱磺醯基）哌嗪-1-基]丙氧基}苯基）哌 嗪-1-基]-3-(三氟甲基）-7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠 嗪； 6-(4-{4-[2-(4-乙醯基哌嗪-1-基）乙氧基]苯基}哌嗪-1- ' 基）-3-(三氟曱基）-7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪； 6-(4-{4-[2-(4-戊醯基哌嗪-1-基）乙氧基]苯基}哌嗪-1-基）-3-(三氟曱基）-7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪； 6-[4-(4-{2-[4-(曱磺醯基）哌嗪-1-基]乙氧基}苯基）哌 嗪-1-基]-3-(三氟曱基）-7,8-二氫[1,2,4]三唑幷[4,3-1)]噠 146264.doc 201033215 嗪； 6-{4-[4-(4,4,4_三氟丁氧基）苯基]派咬小基[3_(三氟甲 基）_7,8·二氫[ι，2,4]三唑幷[43b]噠嗪； • /Λ4·Γ(1-甲基也。比唾-5·基）乙氧基]苯基卜叫（： : r基”，8-二氨㈣三卿物 甲基 4-[2-(4]1-[3_(三氟 f 基）-7,8_二氫[1 2 q ：；： 1 0 糾，叫噠嗪领胸基）乙雄嗪_’2: (三=n::r氧基]苯基}，— ’ ，8-—氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪； :(4-{4·〇(2-乙基_1H•味峻小基）乙氧基]苯基}艰嗔_ -土）-3-(三氟甲基）_7 8二氫[12 4]三唑幷⑹姻嗪； (二氣甲基）-6·[4_(4_{2_[3_(三氣f基广旧“比唾厂 乙减}苯基）娘嗪小基]_78_二氫[1，24]三唾幷[4 嗪； • _6·(4]4·[2_(1Η-咪唑小基）乙氧基]苯基}娘啶小基）_3_ (三氣f基）_7,8-二氫[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪； 6·(4-{4-[2-(2-乙基_1H_^唑小基）乙氧基]苯基卜底啶 146264.doc 1 ]·基）-3-(三氟曱基）·7,8_二氫Π，2,4]三唑幷[4,3-b]建嗪； 6(4-{4-[2-(3’5-二甲基_111_0比0坐_1-基）乙氧基]笨基}哌 啶-1-基）_3·(三氟甲基）_78_二氫[124]三唑幷[43_^噠 嗪； 3-(三氣甲基）_6_[4_(4{2[3(三氟甲基卜ih“比唑基] 乙虱基}苯基）派咬·i•基]·7 8·二氫[U〆]三唑幷[4,3糾噠 201033215 嗪； 4_{4-[2-(4、 甲基）-7,8-二 醇； 乙醯基哌嗪-1-基）乙氧基]苯基}-1-[3-(三氟 氫[I，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪-6-基]哌啶_4_ 1 -乙基、4、Γι / H(4-{l-[3-(三氟曱基）_7,8_ 二氫[1，2,4]三唑 幷[4,3-b]^ „表 齋-6-基]哌啶-4_基}苯氧基）乙基]哌嗪_2_酮； 1 - 丙 土 _4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基）_78_ 二氫[^4]三 口坐幷[4,3吨]建嗅 < 甘，/ 疋豢-6-基]哌啶_4_基}苯氧基）乙基]哌嗪-2- 酮； 6"(4-{4-[2-(4. r ^ η _ #、 醯基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基）乙氧基] 苯基}哌啶-1-美、 「4m喊矣土 ·二氣甲基）_7,8_二氫[1，2,4]三0坐幷 [4,3-b]建嗪； (3R)-1，3-二甲美 三[广氟Μ™ 哌嗪_2_酮； 秦_6-基]哌啶_4-基}苯氧基）乙基] (3S)-1,3-二甲 [1，2,4]三唑幷[4, 哌嗪-2-酮； 3 ' — ^ I Φ 广 /，〇_ — ]噠嗪-6-基]娘啶_4•基}苯氧基）乙 6_[4-(4-{2-[(3R)_4 苯基）旅咬-1-基]、3、 [4,3-b]噠嗪； ^醜基_3’f基锒嗪·1·基]乙氧基} (二氟曱基）-7,8_二氫[12 4]三唑幷 基）痕咬-卜基]·3-(:务 T丞哌嗪]_基]乙氧遵 b]建嗪； 甲基）-7,8_二氫Π，2,4]三咬并丨 146264.doc 201033215 咬-ι_二（43-{4__[2_(4、乙酿基°底°秦_1_基）丙氧基]苯基}〇底 嗓；土）·3-(二氣甲基）_7,8-二氫[1，2,4]三 4 幷[4,3-b]嗔q•基）3(4{4[2_(4-乙醯基哌嗪_1-基）丙氧基]苯基}哌啶 ((三氟甲基）'7,8_二氫Π，2,4]三唾幷[4,3-b]建嗪； [1，2 4卜甲基-4[1-甲基-2-(4_{1_[3-(三氣甲基）_7,8_二氫 派嗪·2詞唾幷[4’3'b]建噪_6_基]派咬冬基）苯氧基）乙基] )U甲基·4·[1-甲基-2-(4-U-[3-(三氟甲基）·7,8-二氫 ’4]二4幷[4,3 _b]建嗪_6基]娘咬_4_基}苯氧基）乙基] 及其醫藥學上可接受之鹽。 如叫求項16之化合物，其為呈結晶形式之6(4{4_[2_(4_ 乙醯基哌嗪-1-基）乙氧基]苯基}哌啶_丨_基）3(三氟甲基）_ 7’8 —氫[1，2,4]二峻幷[4,3-b]建嗪或其醫藥學上可接受之 鹽。 18.如請求項16或I7之化合物，其係選自： 6-(4-{4-p-(4-乙醯基哌嗪·丨_基）乙氧基]苯基丨哌啶-卜 基）-3-(三氟曱基）-7,8-二氫[H4]三唑幷[4,3_b]噠嗪萘二 磺酸鹽； 6-(4-{4-[2-(4-乙醯基哌嗪―丨-基）乙氧基]苯基丨哌啶“ 基）-3-(三氟甲基）-7,8-二氩[1，2,4]三唑幷[4,3-b]噠嗪二曱 苯磺酸鹽； 6-(4-{4-[2-(4-乙臨基哌嗪·卜基）乙氧基]苯基^哌咬心 146264.doc * II - 201033215 基）-3-(二氟甲基）·7,8-二氫[丨又糾三唑幷[4,3-b]噠嗪順丁 烯二酸鹽；及 6-(4_{4_[2_(4•乙醯基哌嗪_丨基）乙氧基]苯基丨哌啶-】_ 基）-3-(三氟甲基）·7,8_二氫口，2,4]^坐幷[4,3_^建嗪反丁 烯二酸鹽。 19. 20. 21. 一種醫藥組合物，其包含如請求項丨至18中任一項之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽，與醫藥學上可接受之稀 釋劑或載劑結合。種為需要治療之溫血動物（諸如人類）治療前列腺癌的 方法，其包括向該動物投與有效量之如請求項丨至以中 任一項之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 如請求項中任—項之化合物或其醫藥；上可接受 之鹽，其係用作藥物。 又 22. 23. 24. 如睛求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽，其係用於治療前列腺癌。 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽的用途，其係用於製造治療前列腺癌之藥物。一種製備如上定義之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之 鹽的方法’其包括方法⑷、(b)、(。)或(d)，纟中除非另 作定義，否則代號係如上文關於式⑴化合物所定義： ⑷當式（I)中之Y_、CH或COH時’還原式叫化合 物； 〇 146264.doc -12- 201033215(b)當式⑴中之丫為(：11且1^為直接鍵時還原式（ΠΙ)化 合物；(c)當式⑴中之Y為N且L1為-(CH2)t-時，使式（IV)化合 物與式（V)化合物反應；或(d)當式⑴中之γ為c，二1•表示雙鍵，Li為直接鍵且j 為叫丨°朵基或°比咯幷°比啶基時’使式（VI)化合物與式（VII) 化合物反應’其中X表示CH或N ;(e)當R2為單環狀4、5、6或7員雜環，其包含1個N原子 146264.doc -13- 201033215 且視情況再包含1或2個獨立地選自〇、N或S之其他雜原 子’且其中該雜環視情況經1、2或3個選自R6之取代基 取代，L2 為直接鍵、_(CR3R4)t_、_c(〇)N(R5)(CH2)q_ 、-NR5C(0)-(CH2)q-、-C(0)_(CH2)q-、-〇-(CR9R1())q-、-〇-(CR3R4)q_NR5-(CH2)q- ^ -0-(CR3R4)q-C(0)NR5-(CH2)q- > · 且q為2、3或4時，使式（XVIII)化合物與單環狀4、5、6 或7員雜環反應’該單環狀4、5、6或7員雜環包含1個n 原子且視情況再包含1或2個獨立地選自〇、N或S之其他 雜原子’且其中該雜環視情況經1、2或3個選自R6之取 ❹ 代基取代；且視情況再包含1或2個獨立地選自Ο、N或S之其他雜原 _ 子’且其中該雜環視情況經1、2或3個選自R6之取代基 取代； L2為-CKCR9!^。)^ ;且 - q為2、3或4 ; 其中最後出現之-CR9R10-表示-CHR9a-;且 其中R表不曱基、乙基、異丙基、環丙基或甲氧基甲 基時， 146264.doc -14· 201033215 使式（XI l物與單環狀4、5、6或7員雜環反應， 該單環狀4、5、6或7員雜環包含_原子且視 含i或2個獨立地選自0、N或S之其他雜原子，且苴丹匕 雜環視情況經1、2或3個選自r6之取代基取代，一中該((〇)-(CR9Rl〇)^rC(=〇)R9a) ⑴使式（I)化合物轉化為另一式（I)化合物； (i〇移除任何保護基； (ϋ〇將外消旋混合物分離為個別對映異構體； (iv)製備其醫藥學上可接受之鹽；及/或 Ο)製備其結晶形式。 146264.doc •15·
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