CN1597671A - 喹唑啉衍生物及制备方法和生物活性 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗肿瘤和抗植物病毒作用的药物——喹唑啉衍生物及制备方法和生物活性，是由下列通式表示的化合物和其药学上或植物保护上可接受的盐及其制备方法。通式中R1、R2、Ar如说明书中所定义。本发明介绍了以邻氨基苯甲酸或取代邻氨基苯甲酸为原料，经与甲酰胺闭环、氯化、与芳香胺缩合制备N－芳基取代4－氨基喹唑啉类衍生物。本发明化合物a、h对PC3前列腺癌细胞株有增殖抑制效果，化合物e对A431表皮癌细胞有增殖抑制效果，表现出良好的抗癌活性；化合物c对烟草花叶病(TMV)有抑制活性，表现出一定的抗植物病毒的活性。
Description
技术领域
本发明具有抗肿瘤和抗植物病毒作用的药物是N-芳基取代4-氨基喹唑啉类衍生物和药学上或植物保护上可接受的盐及其制备方法。
N-芳基取代4-氨基喹唑啉类化合物具有对表皮生长因子(EGF)受体抑制作用，表现出具有抗癌和抗肿瘤作用。此外，喹唑啉类化合物还具有抗烟草花叶病毒(TMV)的活性和抗菌活性。本发明工艺，以邻氨基苯甲酸或取代邻氨基苯甲酸为原料，经与甲酰胺闭环、氯化、与芳香胺缩合制备N-取代芳基4-氨基喹唑啉类化合物。用活性基团拼接法把含氟苯环或芳环、杂环引入到喹唑啉类衍生物中，能改变此类化合物对EGF受体结合的能力，提高其抑制活性。
背景技术
N-芳基取代4-氨基喹唑啉类化合物具有广泛的生物活性，特别是在抑制EGF受体及其酪氨酸激酶磷酸化方面尤为突出。近十年来，对其各种活性机理及合成方法引起了许多化学和生物工作者的关注。如1997年Woodburn JR等人(Woodburn，J.R.；Barker，A.J.；Gibson，K.H.Proceedingsof the 8th Annual meeting of the American Association for Cancer Research，1997，Apr.，12-16；San Diego(CA)，pp.633.)报道了ZD-1839作为EGF受体酪氨酸激酶抑制剂用于治疗癌症，测试表明对乳腺癌有良好的治疗作用。2000年Lim JK等人(Lim，J.K.；Negash，K.；Hanraham，S.M.；VanBrocklin，H.F.Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals，2000，43，1183-1191.)用两种不同的方法合成了两个带[125I]放射性标记的喹唑啉化合物——4-(3’-[125I]碘苯基氨基)-6，7-二甲氧基(或二乙氧基)喹唑啉，生物活性测试表明对EGF受体酪氨酸激酶抑制活性的IC50分别为0.025nM和0.006nM，效果优于PD 153035。2002年Lee等(Lee，J.Y.；Park，Y.K.；Seo，S.H.；Yang，B.S.；Park，H.；Lee，Y.S.Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.2002，335(10)，487-494.)报道了一类EGF受体酪氨酸激酶受体的抑制剂——7-取代-[1，4]二氧六环[2，3-g]喹唑啉类化合物，通过对A431细胞、HCT116细胞、SUN638细胞EGF受体酪氨酸激酶的生物测试表明，其活性优于或接近PD 153035的活性。
在合成方法方面，化学家们也做了大量的尝试和探索。2000年BessonT等人(Besson，T.；Guillard，J.；Rees，C.W.Tetrahedron Letters，2000，41，1027-1030.)报道了以2-氨基5-硝基苯腈为原料，在溶液中用微波照射的方法七步合成噻唑并[5，4-f]喹唑啉，利用微波照射法大大提高了合成的产率和缩短了反应时间。2002年Chioua R(Chioua，R.；Benabdelouahab，F.；Chiona，M.；Martínez-Alvarez，R.；Fernández，A.H.Molecules，2002，7，507-510.)报道了一种通过嘧啶中间体合成喹唑啉衍生物的新方法。2003年Blank J等人(Blank，J.；Kandt，M.；Pfeiffer，W.-D.；Hetzheim，A.；Langer，P.Eur.J.Org.Chem.，2003，182-189.)报道了以2-氰基苯基异硫氰酸酯和酰基肼一锅法合成5-取代氨基-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉类化合物。
本发明目的在于对该类先导化合物进行结构修饰和优化，筛选出抑制效果更为优良的抗肿瘤和抗植物病毒新药剂，我们结合氟原子结构和物理化学性质方面的特点，以及杂环高效活性模块作用，将氟原子和杂环引入到喹唑啉类先导化合物中，提高母体化合物的生物活性。采用活性基团拼接法将氟原子和杂环引入到母体化合物中，合成了一系列新的喹唑啉类化合物。
发明内容
本发明合成了用于抗肿瘤和抗植物病毒的含氟苯环或芳环、杂环新型喹唑啉类化合物。其结构通式如下：
式中
R1和R2各自是氢、C1-6烷基、卤原子；
Ar为C5-14的氟代芳香环基团、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的C5-14杂芳环基团，并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)羟基，(2)卤原子，(3)腈基，(4)硝基，(5)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8环烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6链烯基，(iii)C2-6链炔基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)C2-6链烯基磺酰基，(vi)C2-6链炔基磺酰基，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6链烯基羰基(ix)C2-6链炔基羰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C2-6链烯基磺酰基，(12)C2-6链炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亚磺酰基，(14)C2-6链烯基亚磺酰基，(15)C2-6链炔基亚磺酰基，(16)甲酰基，(17)C3-8环烷基或C3-8环烯基。
以上所述的抗肿瘤和抗植物病毒喹唑啉类化合物及其药学上或植物保护上可接受的盐，其中的R1为氢，R2为氢。
以上所述的抗肿瘤和抗植物病毒喹唑啉类化合物及其药学上或植物保护上可接受的盐，其中的R1为6-位卤原子，R2为氢。
以上所述的抗肿瘤和抗植物病毒喹唑啉类化合物及其药学上或植物保护上可接受的盐，其中R1为氢，R2为8-位卤原子。
以上所述的抗肿瘤和抗植物病毒喹唑啉类化合物及其药学上或植物保护上可接受的盐，其中R1为6-位卤原子，R2为8-位卤原子。
以上所述的抗肿瘤和抗植物病毒喹唑啉类化合物及其药学上或植物保护上可接受的盐，其中Ar为含氟苯基、吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、引唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、异喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基，并且上述环状基团可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)卤原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代。
以上所述的抗肿瘤和抗植物病毒喹唑啉类化合物及其药学上或植物保护上可接受的盐，其中的Ar为4-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基吡啶-3-基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-4，6-二氟苯基、5-甲基异恶唑-3-基、2-甲氧基二苯并呋喃-3-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、4-溴苯基、6-氟苯并噻唑-2-基、4-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲氧基苯并噻唑-2-基、6-乙氧基苯并噻唑-2-基、2-溴-4，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、4-溴-2-氯苯基、6-硝基苯并噻唑-2-基、烟酸-2-基、吡嗪-2-甲酸-3-基、4-氟苯甲酸-2-基、5-氟苯甲酸-2-基、6-氟苯甲酸-2-基、4，5-二甲氧基苯甲酸-2-基、5-碘苯甲酸-2-基、1-三氟甲基-2-氟苯-5-基、1-三氟甲基-5-溴苯-2-基、1-三氟甲基-5-氟苯-2-基、1-三氟甲基-4-溴苯-3-基、1-三氟甲基-3-溴苯-4-基、5-溴吡啶-2-基、吡啶-2-甲酸-3-基。
本发明内容中，C1-6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基、叔己基、新己基。
本发明内容中，C2-6链烯基可为乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基(双键在1位、2位或3位)、异丁烯基(双键在1位或2位)、戊烯基(双键在1位、2位、3位或4位)、异戊烯基(双键在1位、2位或3位)、新戊烯基(双键在1位或2位)、己烯基(双键在1位、2位、3位、4位或5位)、异己烯基(双键在1位、2位、3位或4位)、新己烯基(双键在1位、2位或3位)。
本发明内容中，C2-6链炔基可为乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基(叁键在1位、2位或3位)、异丁炔基(叁键在1位或2位)、戊炔基(叁键在1位、2位、3位或4位)、异戊炔基(叁键在1位、2位或3位)、新戊炔基(叁键在1位或2位)、己炔基(叁键在1位、2位、3位、4位或5位)、异己炔基(叁键在1位、2位、3位或4位)、新己炔基(叁键在1位、2位或3位)。
本发明内容中，卤原子可为氟、氯、溴、碘。
本发明内容中，氟代芳香环基团是指F1-5含氟苯环上取代、F1-12含氟芳环上取代、氟代烷基取代芳香环、氟代烷烯基取代芳香环、氟代烷炔基取代芳香环及其上述含氟在不同位置上的组合。如：2-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、6-氟苯并噻唑-2-基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-4，6-二氟苯基等。
本发明内容中，药学上或植物保护上可接受的盐可为有机酸盐和无机酸盐。举例说明的盐为盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、草酸盐、醋酸盐、磷酸二氢盐、磷酸一氢盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、萘磺酸盐、抗坏血酸盐、环己基氨基磺酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、二苯甲酰基酒石酸盐、二乙酰基酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐氢溴酸盐、乳酸盐、棕榈酸盐、乙二磺酸盐、氨基磺酸盐、琥珀酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、葡糖酸盐、丙酮酸盐、苯基乙酸盐、4-氨基苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、4-羟基苯甲酸盐、3，4-二羟基苯甲酸盐、3，5-二羟基苯甲酸盐、3-氰基-2-萘甲酸盐、烟酸盐。
本发明内容中，可为一种药物组合物，其特征在于包含有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用途是作为治疗和预防各种良性或恶性肿瘤。其中所述肿瘤包括前列腺癌、白血病、表皮癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、淋巴癌、大肠癌、鼻咽癌、口腔癌，其中特别是指前列腺癌、表皮癌。
所述药物组合物，含有作为活性成分的至少式(I)化合物本身或其与一种或多种可药用的惰性无毒赋形剂或载体的混合物。
本发明化合物或其植物保护上可接受的盐作为活性成分也可用于防治出现在农牧业、森林方面上的植物病毒、杂草、动物害虫，以及储藏产品、材料保护、卫生方面上的动物害虫。本发明化合物作为活性成分也可以作为脱叶剂、除草剂、抗植物病毒剂。特别是在作为抗植物病毒剂时本发明化合物对烟草花叶病(TMV)有着很好的活性。
本发明是以邻氨基苯甲酸或取代邻氨基苯甲酸、甲酰胺、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、芳香胺为原料，以乙醇、异丙醇、无水乙醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、正丙醇、叔丁醇、二氧六环为溶剂，合成路线如下：
合成方法分为三步进行：
第一步：取代喹唑啉-4-酮的合成
将取代氨基苯甲酸和甲酰胺混合加热，反应2-10h，冷却至室温，抽滤，得到浅褐色固体，于乙醇中重结晶，得到白色絮状固体取代喹唑啉-4-酮。
取代邻氨基苯甲酸∶甲酰胺＝1∶3-10(摩尔比)
反应温度：100-180℃
反应时间：2-10h
本步骤适用于所有上述取代喹唑啉-4-酮的合成。
第二步：取代4-氯代喹唑啉类化合物的合成
将五氯化磷、三氯氧磷、取代喹唑啉-4-酮混合加热，约12-72h，至无氯化氢气体放出为止。减压蒸除三氯氧磷，用浓氨水调节pH值在6-8之间，分液，母液萃取，干燥，脱溶，得到淡黄色固体，用石油醚重结晶，得到白色固体取代4-氯代喹唑啉类化合物。
取代喹唑啉-4-酮∶五氯化磷∶三氯氧磷＝1∶1.0-2.0∶2.0-5.0(摩尔比)
反应温度：90-150℃
反应时间：12-72h
本步骤适用于所有上述取代4-氯代喹唑啉类化合物的合成。
第三步：N-芳基取代4-氨基喹唑啉类化合物的合成
将取代4-氯喹唑啉刚好溶于下列任一适量溶剂中(如：乙醇、异丙醇、无水乙醇、DMF、正丙醇、叔丁醇、二氧六环等)，加入下列任一芳香胺(如：含氟苯环、含氟芳环、杂环、稠环等)，加热回流2-72h，停止反应，抽滤，洗涤，得到产物N-取代苯环或杂环4-氨基喹唑啉类化合物。
取代4-氯喹唑啉∶芳香胺＝1∶0.8-1.6(摩尔比)
反应温度：60-110℃
反应时间：2-72h
每摩尔取代4-氯喹唑啉溶于8-20升有机溶剂中
本步骤适用于所有上述N-芳基取代4-氨基喹唑啉类化合物的合成。
具体实施方式
实施例一、4-(4-三氟甲基苯基氨基)喹唑啉的合成(化合物编号为a)
(1)喹唑啉-4-酮的合成
在150mL四口瓶中，加入27.4g(0.2mol)邻氨基苯甲酸和36.0g(0.8mol)甲酰胺，混合加热至130-135℃，反应6h，冷却至室温，抽滤，得到浅褐色固体，于乙醇中重结晶，得到白色絮状固体27.6g，即为喹唑啉-4-酮，产率：95.4％，m.p.214-215℃。
(2)4-氯喹唑啉的合成
在100mL四口瓶中，先加入3.4g(0.0144mol，88％)五氯化磷和12mL三氯氧磷，再加入1.5g(0.01mol)喹唑啉-4-酮，搅拌下开始加热至回流，约15-24h。减压蒸除过量的三氯氧磷，残渣加入30mL乙醚，一起倒入30g碎冰中，冰浴下，用浓氨水调节pH值在6-8之间，分液，母液再用30mL×3次乙醚萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，脱溶，得到淡黄色固体，用石油醚重结晶，得到白色固体0.9g，即为4-氯喹唑啉，产率：54.5％，m.p.92-93℃。
(3)4-(4-三氟甲基苯基氨基)喹唑啉的合成
在100mL三口瓶中，加入0.2g(1.2mmol)4-氯喹唑啉、30mL乙醇和0.24g(1.5mmol)4-三氟甲基苯胺，加热回流24h，TLC跟踪至无原料点，停止反应，抽滤，得到淡黄色固体0.16g，即为4-(4-三氟甲基苯基氨基)喹唑啉，产率：45.7％，m.p.196-197℃。
本实施例可适用的芳香胺包括卤代、腈基代、硝基代、C1-6烷基代、C2-6链烯基代、C2-6链炔基代、C1-6烷氧基代、C2-6链烯氧基代、C2-6链炔氧基代或未取代的含氟苯基、吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、引唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、异喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基，还包括4-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基吡啶-3-基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-4，6-二氟苯基、5-甲基异恶唑-3-基、2-甲氧基二苯并呋喃-3-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、4-溴苯基、6-氟苯并噻唑-2-基、4-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲氧基苯并噻唑-2-基、6-乙氧基苯并噻唑-2-基、2-溴-4，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、4-溴-2-氯苯基、6-硝基苯并噻唑-2-基、烟酸-2-基、吡嗪-2-甲酸-3-基、4-氟苯甲酸-2-基、5-氟苯甲酸-2-基、6-氟苯甲酸-2-基、4，5-二甲氧基苯甲酸-2-基、5-碘苯甲酸-2-基、1-三氟甲基-2-氟苯-5-基、1-三氟甲基-5-溴苯-2-基、1-三氟甲基-5-氟苯-2-基、1-三氟甲基-4-溴苯-3-基、1-三氟甲基-3-溴苯-4-基、5-溴吡啶-2-基、吡啶-2-甲酸-3-基。
实施例二、4-(4-三氟甲基苯基氨基)-6-氯喹唑啉的合成(化合物编号为g)
(1)6-氯喹唑啉-4-酮的合成
在100mL四口瓶中，加入1.8g(0.01mol)5-氯-2-氨基苯甲酸和6mL(0.04mol)甲酰胺，混合加热至回流(118-152℃)，反应6h，冷却至室温，抽滤，得到浅褐色固体1.8g，即为6-氯喹唑啉-4-酮，产率：99.4％，m.p.268-272℃。
(2)4，6-二氯喹唑啉的合成
在100mL单口瓶中，加入2.4g(0.01mol，88％)五氯化磷和12mL三氯氧磷，再加入1.8g(0.01mol)6-氯-4-喹唑啉酮，搅拌下开始加热至回流，约24h，至无氯化氢气体放出为止。减压蒸除三氯氧磷，残渣加入30mL乙醚，一起倒入20g碎冰中，用浓氨水调节pH值在7左右，分液，母液再用30mL×3次乙醚萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，脱溶，得到土黄色固体，用石油醚重结晶，得到黄色固体0.3g，即为4，6-二氯喹唑啉，产率：15.1％，m.p.151-154℃。
(3)4-(4-三氟甲基苯基氨基)-6-氯喹唑啉的合成
在100mL三口瓶中，加入0.2g(1.0mmol)4，6-二氯喹唑啉、20mL乙醇和0.2g(1.24mmol)4-三氟甲基苯胺，加热回流24h，冷却，抽滤，得到淡黄色固体，于乙酸乙酯中重结晶得淡黄色固体0.1g，即为4-(4-三氟甲基苯基氨基)-6-氯喹唑啉，产率：31.3％，m.p.188-190℃。
本实施例可适用的芳香胺包括卤代、腈基代、硝基代、C1-6烷基代、C2-6链烯基代、C2-6链炔基代、C1-6烷氧基代、C2-6链烯氧基代、C2-6链炔氧基代或未取代的含氟苯基、吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、引唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、异喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基，还包括4-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基吡啶-3-基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-4，6-二氟苯基、5-甲基异恶唑-3-基、2-甲氧基二苯并呋喃-3-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、4-溴苯基、6-氟苯并噻唑-2-基、4-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲氧基苯并噻唑-2-基、6-乙氧基苯并噻唑-2-基、2-溴-4，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、4-溴-2-氯苯基、6-硝基苯并噻唑-2-基、烟酸-2-基、吡嗪-2-甲酸-3-基、4-氟苯甲酸-2-基、5-氟苯甲酸-2-基、6-氟苯甲酸-2-基、4，5-二甲氧基苯甲酸-2-基、5-碘苯甲酸-2-基、1-三氟甲基-2-氟苯-6-基、1-三氟甲基-5-溴苯-2-基、1-三氟甲基-5-氟苯-2-基、1-三氟甲基-4-溴苯-3-基、1-三氟甲基-3-溴苯-4-基、5-溴吡啶-2-基、吡啶-2-甲酸-3-基。
实施例三、4-(4-三氟甲基苯基氨基)-6，8-二氯喹唑啉的合成(化合物编号为h)
(1)6，8-二氯喹唑啉-4-酮的合成
在100mL四口瓶中，加入5.2g(0.025mol)3，5-二氯-2-氨基苯甲酸和15mL甲酰胺，混合加热至回流(130-186℃)，反应5h，冷却至室温，抽滤，得到灰色固体4.2g，即为6，8-二氯喹唑啉-4-酮，产率：77.8％，m.p.＞300℃。
(2)4，6，8-三氯喹唑啉的合成
在100mL单口瓶中，加入2.0g(0.0084mol，88％)五氯化磷和10mL三氯氧磷，再加入1.8g(0.0084mol)6，8-二氯-4-喹唑啉酮，搅拌下开始加热至回流，约24h。减压蒸除过量的三氯氧磷，残渣加入30mL乙醚，一起倒入30g碎冰中，用浓氨水调节pH值在7左右，过滤，得到土黑色固体，用石油醚重结晶，得到淡黄色固体0.3g，即为4，6，8-三氯喹唑啉，产率：15.3％，m.p.145.5～147.5℃。
(3)4-(4-三氟甲基苯基氨基)-6，8-二氯喹唑啉的合成
在100mL三口瓶中，加入0.23g(1.0mmol)4，6，8-三氯喹唑啉、20mL乙醇和0.2g(1.24mmol)4-三氟甲基苯胺，加热回流24h，冷却，抽滤，得到土黄色固体，于乙酸乙酯中重结晶得淡黄色固体0.1g，即为4-(4-三氟甲基苯基氨基)-6，8-二氯喹唑啉，产率：27.9％，m.p.280-281℃。
本实施例可适用的芳香胺包括卤代、腈基代、硝基代、C1-6烷基代、C2-6链烯基代、C2-6链炔基代、C1-6烷氧基代、C2-6链烯氧基代、C2-6链炔氧基代或未取代的含氟苯基、吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、引唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、异喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基，还包括4-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基吡啶-3-基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-4，6-二氟苯基、5-甲基异恶唑-3-基、2-甲氧基二苯并呋喃-3-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、4-溴苯基、6-氟苯并噻唑-2-基、4-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲氧基苯并噻唑-2-基、6-乙氧基苯并噻唑-2-基、2-溴-4，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、4-溴-2-氯苯基、6-硝基苯并噻唑-2-基、烟酸-2-基、吡嗪-2-甲酸-3-基、4-氟苯甲酸-2-基、5-氟苯甲酸-2-基、6-氟苯甲酸-2-基、4，5-二甲氧基苯甲酸-2-基、5-碘苯甲酸-2-基、1-三氟甲基-2-氟苯-5-基、1-三氟甲基-5-溴苯-2-基、1-三氟甲基-5-氟苯-2-基、1-三氟甲基-4-溴苯-3-基、1-三氟甲基-3-溴苯-4-基、5-溴吡啶-2-基、吡啶-2-甲酸-3-基。
实施例四、4-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)喹唑啉的合成(化合物编号为d)
(1)喹唑啉4-酮的合成
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)4-氯喹唑啉的合成
如实施例一(2)方法和条件合成。
(3)4-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)喹唑啉的合成
在100mL三口瓶中，加入0.25g(1.5mmol)4-氯喹唑啉、30mL乙醇和0.15g(1.5mmol)2-氨基-5-甲基异噁唑，加热回流24h，抽滤，得到浅棕黄色针状晶体0.10g，即为4-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)喹唑啉，产率：29.5％，m.p.188-190℃。
本实施例可适用的芳香胺包括卤代、腈基代、硝基代、C1-6烷基代、C2-6链烯基代、C2-6链炔基代、C1-6烷氧基代、C2-6链烯氧基代、C2-6链炔氧基代或未取代的含氟苯基、吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、引唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、异喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基，还包括4-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基吡啶-3-基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-4，6-二氟苯基、5-甲基异恶唑-3-基、2-甲氧基二苯并呋喃-3-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、4-溴苯基、6-氟苯并噻唑-2-基、4-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲氧基苯并噻唑-2-基、6-乙氧基苯并噻唑-2-基、2-溴-4，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、4-溴-2-氯苯基、6-硝基苯并噻唑-2-基、烟酸-2-基、吡嗪-2-甲酸-3-基、4-氟苯甲酸-2-基、5-氟苯甲酸-2-基、6-氟苯甲酸-2-基、4，5-二甲氧基苯甲酸-2-基、5-碘苯甲酸-2-基、1-三氟甲基-2-氟苯-5-基、1-三氟甲基-5-溴苯-2-基、1-三氟甲基-5-氟苯-2-基、1-三氟甲基-4-溴苯-3-基、1-三氟甲基-3-溴苯-4-基、5-溴吡啶-2-基、吡啶-2-甲酸-3-基。
实施例五、4-(2-甲氧基二苯并呋喃-3-基氨基)喹唑啉的合成(化合物编号为e)
(1)喹唑啉4-酮的合成
如实施例三(1)方法和条件合成。
(2)4-氯喹唑啉的合成
如实施例三(2)方法和条件合成。
(3)4-(2-甲氧基二苯并呋喃-3-基氨基)喹唑啉的合成
在100mL三口瓶中，加入0.35g(1.5mmol)4，6，8-三氯喹唑啉、30mL乙醇和0.32g(1.5mmol)2-甲氧基-3-氨基二苯并呋喃，加热回流24h，抽滤，得到黄色晶体0.15g，即为4-(2-甲氧基二苯并呋喃-3-基氨基)喹唑啉，产率：24.4％，m.p.292.5-294.5℃。
本实施例可适用的芳香胺包括卤代、腈基代、硝基代、C1-6烷基代、C2-6链烯基代、C2-6链炔基代、C1-6烷氧基代、C2-6链烯氧基代、C2-6链炔氧基代或未取代的含氟苯基、吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、引唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、异喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基，还包括4-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基吡啶-3-基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-4，6-二氟苯基、5-甲基异恶唑-3-基、2-甲氧基二苯并呋喃-3-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、4-溴苯基、6-氟苯并噻唑-2-基、4-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲氧基苯并噻唑-2-基、6-乙氧基苯并噻唑-2-基、2-溴-4，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、4-溴-2-氯苯基、6-硝基苯并噻唑-2-基、烟酸-2-基、吡嗪-2-甲酸-3-基、4-氟苯甲酸-2-基、5-氟苯甲酸-2-基、6-氟苯甲酸-2-基、4，5-二甲氧基苯甲酸-2-基、5-碘苯甲酸-2-基、1-三氟甲基-2-氟苯-5-基、1-三氟甲基-5-溴苯-2-基、1-三氟甲基-5-氟苯-2-基、1-三氟甲基-4-溴苯-3-基、1-三氟甲基-3-溴苯-4-基、5-溴吡啶-2-基、吡啶-2-甲酸-3-基。
利用类似的合成方法，在第一步、第二步相同的情况下，在第三步选用不同的芳香胺合成的喹唑啉类衍生物如表1所示。部分合成的喹唑啉类化合物的核磁共振氢谱(1H NMR)数据如表1所示，物化性质与元素分析数据如表2所示，红外光谱(IR)数据如表3所示，核磁共振碳谱(13C NMR)数据如表4所示，质谱(MS)数据如表5所示。
表1部分所合成化合物的核磁共振氢谱数据
编号 选用的芳香胺 产物结构 分子式 1H NMR，δ(ppm，DMSO-d8)(TMS作内标)
10.06(s，1H，NH)
Ar-H+Hetero-H)；12.18(s，1H，NH)
C15H8Cl2F3N3 7.58-7.90(m，5H，Hetero-H)，
8.15-8.17(d，J＝8Hz，2H，Ph-H)，
8.44(s，1H，NH)
6.98-8.68(m，6H，Ar-H+Hetero-H)；
10.86(s，1H，NH)
C21H15N3O2 3.47(s，3H，OCH3)；7.38-8.61(m，11H，
Ar-H+Hetero-H)；9.29(s，1H，NH)
C14H10BrN3·H 7.63-8.06(m，9H，Ar-H+Hetero-H)；
Cl 8.78(s，1H，NH)
C16H8ClF3N3 7.41-8.59(m，8H，Ar-H+Hetero-H)；
4.98(s，1H，NH)
C15H8Cl2F3N3 7.75-8.76(m，7H，Ar-H+Hetero-H)；
10.19(s，1H，NH)
8.00-8.22(m，4H，Ar-H+Hetero-H)；
12.67(s，1H，NH)
C21H13Cl2N3O2 3.82(s，3H，OCH3)；7.38-8.57(m，7H，
Ar-H+Hetero-H)；8.68-8.69(d，2H，
Ar′-H)；9.88(s，1H，NH)
C14H8BrCl2N3 7.57-8.69(m，7H，Ar-H+Hetero-H)；
10.02(s，1H，NH)
C16H11Cl2N6 3.63(s，3H，CH3)；7.26-8.36(m，7H，
Hetero-H)；12.02(s，1H，NH)
C14H8BrFCl2N3 6.95-8.56(m，8H，Ar-H+Hetero-H)；
4.12(s，1H，NH)
表2部分所合成化合物的物化性质和元素分析数据
元素分析(计算值)/％
编号 熔点(m.p.)/℃ 产率/％
C H N
a 196～197 45.7 62.08(62.28) 3.36(3.48) 14.65(14.55)
b 212～213 73.8 62.43(62.11) 4.08(4.10) 20.93(20.70)
c 219(升华) 67.4 50.25(50.30) 2.16(2.25) 11.80(11.73)
d 188～190 29.5 63.93(63.71) 4.40(4.46) 24.33(24.77)
e 263～264 37.3 73.98(73.89) 3.98(4.43) 11.91(12.31)
f 212～215 39.7 49.76(49.95) 3.18(3.29) 12.51(12.48)
g 188～190 31.3 55.60(55.66) 2.79(2.80) 12.74(12.98)
h 280～281 27.9 49.74(50.30) 2.80(2.25) 11.25(11.73)
i 226～228 45.9 48.46(48.84) 2.44(2.73) 19.10(18.98)
j 293～294 24.4 61.22(61.48) 2.94(3.19) 10.47(10.24)
k 277～279 40.7 45.17(45.56) 2.18(2.18) 11.39(11.39)
l ＞300 43.6 55.72(55.83) 3.08(3.22) 20.15(20.35)
m 292-293 50.3 52.77(52.85) 2.63(2.85) 12.95(13.21)
表3部分所合成化合物的IR数据
Compd.
IR(vmax/cm-1)
a 3470.0(vN-H)，3064.9，2983.9(vAr-H)，1620.2，1456.3(Ar骨架振动)，
1325.1(vC-F)
b 3449.9，3421.7(vN-H)，3201.8，3045.6(vAr-H)，2978.1，2850.8(vCH3)，1697.4，
1640.0(vC-N+vC＝N)，1610.6，1465.9(Ar骨架振动)
c 3470.0(vN-H)，3012.8，2601.9(vAr-H)，1720.5，1645.3(vC-N+vC＝N)，1570.1，
1457.5(Ar骨架振动)，1310.0，1150.0(vC-F)
d 3275.13(vN-H)，1631.7(vC＝N)，1575.8，1548.8，1475.54(Ar骨架振动)
e 3421.7(vN-H)，1618.2(vC＝N)，1571.9，1537.2，1490.9(Ar骨架振动)
f 3421.7(vN-H)，1618.2(vC＝N)，1571.9，1537.2，1469.7(Ar骨架振动)
g 3309.8(vN-H)，1625.9(vC＝N)，1570.0，1529.5，1421.5(Ar骨架振动)
h 3302.1(vN-H)，1620.2(vC＝N)，1566.2，1527.6，1477.4(Ar骨架振动)
i 3259.7(vN-H)，1627.9(vC＝N)，1573.9，1544.9，1473.6(Ar骨架振动)
j 3417.9(vN-H)，1614.4(vC＝N)，1556.5，1537.2，1469.7(Ar骨架振动)
k 3460.3(vN-H)，1624.0(vC＝N)，1558.4，1525.6，1479.4(Ar骨架振动)
l 3446.7(vN-H)，1701.2(vC＝N)，1683.8，1608.6，1448.5(Ar骨架振动)
m 3419.5(vN-H)，1620.1(vC＝N)，1565.9，1526.2，1460.7(Ar骨架振动)
表4部分所合成化合物的13C NMR数据
Compd. 13C NMR(δ，CDCl3)
a 160.77，148.79，145.44，134.40，127.27，126.82，125.87，122.65
d 169.06，157.17，154.17，149.84，133.55，127.89，126.83，123.30，114.95，
98.50，12.22
f 160.44，151.81，139.72，137.08，136.50，132.44，129.62，127.45，124.84，
120.89，119.84，114.08，
g 157.06，155.20，145.27，142.49，133.16，133.13，130.23，125.82，125.78，
121.98，121.80，116.93
h 159.40，146.85，144.30，134.09，132.41，130.78，125.07，124.21
i 158.31，156.20，155.79，150.42，149.18，145.18，132.98，127.23，123.97，
122.99，121.78，121.49，121.05，116.67，111.69，110.48，103.28，56.36
k 156.98，155.29，145.15，138.06，133.01，132.93，131.33，129.95，124.28，
121.68，116.83，116.00
m 170.0，161.7，160.4，145.7，141.4，132.6，126.7，117.7，117.3，117.1，116.3，
113.1
表5部分所合成化合物的EIMS中的主要离子
Compd. 主要碎片峰
a 289，284，268，256，241，232，223，204，191，177，163，146，129，1 18，103，90，76，50，39，28，18
d 226，211，197，184，169，156，144，129，117，102，90，76，63，53，43，28，15
e 341，326，310，296，282，269，227，214，203，182，155，144，129，115，102，87，75，57，43，29，18
f 300，283，271，256，245，233，219，202，192，182，171，155，143，129，117，102，91，75，63，50，
36，18
h 358，338，321，304，288，270，253，232，217，197，185，173，161，145，125，113，95，78，63，45，
28，15
i 295，279，265，244，224，197，171，149，134，115，100，83，68，43，28，14
j 409，394，378，364，343，324，308，294，268，254，239，224，204，189，170，155，140，115，101，
75，57，43，18
k 368，353，334，307，297，287，270，253，237，226，217，206，197，186，177，161，144，133，119，
105，91，75，63，50，39，28，18
l 343，326，315，295，279，267，256，241，227，214，199，187，171，159，149，134，124，109，99，88，
78，63，45，28，18
实施例六、化合物a对PC3前列腺癌细胞株的增殖抑制测定
试验方法
将药物用DMSO溶解配制成各个浓度，每浓度重复三次；将PC3细胞消化后制成悬浮液4×104个/ml，取10ml加至一大培养皿中，待24hr贴壁后，加药处理；24hr后随机取2皿拍照，记录细胞状态；吸出原培养基换含药培养基(10％FBS 1640)处理72hr；加1.5ml胰酶，消化4min后加原含药培养基终止消化，打匀，计数细胞数目，取平均值，计算抑制率。
试验结果
经测试，化合物a药剂浓度为5μg/mL时对PC3细胞增殖抑制率达到80.0％，表现出良好的抗癌活性。
实施例七、化合物h对PC3细胞的增殖试验
试验方法同实施例六。
试验结果
经测试，化合物h药剂浓度为5μg/mL时对PC3细胞增殖抑制率达到88.6％，表现出良好的抗癌活性。
实施例八、化合物e对A431表皮癌细胞的增殖试验：
试验方法
将药物用DMSO溶解配制成各个浓度，每浓度重复三次；将A431细胞消化后制成悬浮液4×104个/ml，取10ml加至一大培养皿中，待24hr贴壁后，加药处理；24hr后随机取2皿拍照，记录细胞状态；吸出原培养基换含药培养基(10％FBS 1640)处理72hr；加1.5ml胰酶，消化4min后加原含药培养基终止消化，打匀，计数细胞数目，取平均值，计算抑制率。
试验结果
经测试，化合物e药剂浓度为10μg/mL时对A431细胞增殖抑制率达到67.2％，表现出一定的抗癌活性。
实施例九、采用MTT方法测定化合物h抑制PC3细胞增殖活性：
试验方法
将PC3细胞接种于96孔酶标板中，每孔2000个细胞，正常条件下培养24h，加入处理因素，设空白对照和溶剂对照，每组4个平行，继续培养96h(48h换液一次)，加入5mg/mlMTT20μl培养4h，于酶标仪上测定OD值，最后以溶媒对照组作参比计算抑制率作图。
试验结果见图1，化合物h抑制PC3细胞增殖活性(MTT法测定)：
可以看出，在浓度约为9μg/ml时，化合物h对PC3细胞增殖抑制率达70％以上。
实施例十、化合物c对烟草花叶病(TMV)的抑制活性试验
试验方法
将500mg/L的药剂与等体积的病毒TMV汁液混合钝化30min，摩擦接种心叶烟左半叶，溶剂与病毒TMV汁液混合接种右半叶。3天后记录枯斑数。抑制率的计算公式如下：
试验结果
经测试，化合物c药剂浓度为1.40mmol/L时对TMV抑制率为40.9％，表现出一定的抗植物病毒活性。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此。
Claims (10)
1、一种用于抗肿瘤和抗植物病毒的药物，其特征是这种药物是喹唑啉类衍生物，由下列通式表示的化合物及其药学上或植物保护上可接受的盐：
其中
R1和R2各自是氢、C1-6烷基、卤原子；
Ar为C5-14的氟代芳香环基团、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的C5-14杂芳环基团，并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)羟基，(2)卤原子，(3)腈基，(4)硝基，(5)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(7)C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6炔硫基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(8)被取代的羰基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)氨基，(iii)C1-6烷基氨基，(iv)C1-6烷基氧基，(v)C1-6烷基硫基，(vi)C3-8环烷基，(9)可被1或2各取代基取代的氨基，所述取代基选自(i)C1-6烷基，(ii)C2-6链烯基，(iii)C2-6链炔基，(iv)C1-6烷基磺酰基，(v)C2-6链烯基磺酰基，(vi)C2-6链炔基磺酰基，(vii)C1-6烷基羰基，(viii)C2-6链烯基羰基，(ix)C2-6链炔基羰基，(10)C1-6烷基磺酰基，(11)C2-6链烯基磺酰基，(12)C2-6链炔基磺酰基，(13)C1-6烷基亚磺酰基，(14)C2-6链烯基亚磺酰基，(15)C2-6链炔基亚磺酰基，(16)甲酰基，(17)C3-8环烷基或C3-8环烯基。
2、根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤和抗植物病毒的药物，其化合物及其药学上或植物保护上可接受的盐的通式中R1为氢，R2为氢。
3、根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤和抗植物病毒的药物，其化合物及其药学上或植物保护上可接受的盐的通式中R1为6-位卤原子，R2为氢。
4、根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤和抗植物病毒的药物，其化合物及其药学上或植物保护上可接受的盐的通式中R1为氢，R2为8-位卤原子。
5、根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤和抗植物病毒的药物，其化合物及其药学上或植物保护上可接受的盐的通式中R1为6-位卤原子，R2为8-位卤原子。
6、根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤和抗植物病毒的药物，其化合物及其药学上或植物保护上可接受的盐的通式中Ar为含氟苯基、吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、吗啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、嘌呤基、吡嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、引唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、喹唑啉基、异喹唑啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二苯并咪唑基、二苯并嘧啶基、二苯并吡啶基、咔唑基，并且上述环状基团可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)卤原子，(2)腈基，(3)硝基，(4)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代。
7、根据权利要求1-6中的任意一项所述的一种用于抗肿瘤和抗植物病毒的药物，其化合物及其药学上或植物保护上可接受的盐的通式中Ar为4-三氟甲基苯基、2-氯-4-甲基吡啶-3-基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-溴-5-氟苯基、2-溴-4，6-二氟苯基、5-甲基异恶唑-3-基、2-甲氧基二苯并呋喃-3-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、4-溴苯基、6-氟苯并噻唑-2-基、4-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲基苯并噻唑-2-基、6-甲氧基苯并噻唑-2-基、6-乙氧基苯并噻唑-2-基、2-溴-4，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、4-溴-2-氯苯基、6-硝基苯并噻唑-2-基、烟酸-2-基、吡嗪-2-甲酸-3-基、4-氟苯甲酸-2-基、5-氟苯甲酸-2-基、6-氟苯甲酸-2-基、4，5-二甲氧基苯甲酸-2-基、5-碘苯甲酸-2-基、1-三氟甲基-2-氟苯-5-基、1-三氟甲基-5-溴苯-2-基、1-三氟甲基-5-氟苯-2-基、1-三氟甲基-4-溴苯-3-基、1-三氟甲基-3-溴苯-4-基、5-溴吡啶-2-基、吡啶-2-甲酸-3-基。
8、根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤和抗植物病毒的药物，其特征是部分合成的化合物及其盐如下：
a.4-(4-三氟甲基苯基氨基)喹唑啉
b.4-(2-氯-3-甲基吡啶-2-基氨基)喹唑啉
c.4-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基氨基)喹唑啉
d.4-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)喹唑啉
e.4-(2-甲氧基二苯并呋喃-3-基氨基)喹唑啉
f.4-(4-溴苯基氨基)喹唑啉的盐酸盐
g.6-氯-4-(4-三氟甲基苯基氨基)喹唑啉
h.6，8-二氯-4-(4-三氟甲基苯基氨基)喹唑啉
i.6，8-二氯-4-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)喹唑啉
j.6，8-二氯-4-(2-甲氧基二苯并呋喃-3-基氨基)喹唑啉
k.6，8-二氯-4-(4-溴苯基氨基)喹唑啉
l.6，8-二氯-4-(1-甲基苯并咪唑-2-基氨基)喹唑啉
m.8-氟-4-(4-溴苯基氨基)喹唑啉
9、根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物的应用是指其药学上或植物保护上可接受的盐作为抗肿瘤作用的或植物抗病毒剂的药物。
10、根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤和抗植物病毒的药物的制备方法，其特征是含氟芳香环或杂环喹唑啉类化合物及其药学上或植物保护上可接受的盐的制备是以邻氨基苯甲酸或取代邻氨基苯甲酸、甲酰胺、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、芳香胺为原料，以乙醇、异丙醇、无水乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、正丙醇、叔丁醇、二氧六环为溶剂，经三步合成：
第一步：取代喹唑啉-4-酮的合成
将取代氨基苯甲酸和甲酰胺混合加热，反应2-10h，冷却至室温，抽滤，得到浅褐色固体，于乙醇中重结晶，得到白色絮状固体取代喹唑啉-4-酮。
第二步：取代4-氯代喹唑啉类化合物的合成
将五氯化磷、三氯氧磷、取代喹唑啉-4-酮混合加热，约12-72h，至无氯化氢气体放出为止。减压蒸除三氯氧磷，用浓氨水调节pH值在6-8之间，分液，萃取，干燥，脱溶，得到淡黄色固体，用石油醚重结晶，得到白色固体取代4-氯代喹唑啉类化合物。
第三步：N-芳基取代4-氨基喹唑啉类化合物的合成
将取代4-氯喹唑啉刚好溶于下列任一溶剂中(如：异丙醇、无水乙醇、DMF、正丙醇、叔丁醇、二氧六环等)，加入下列任一芳香胺(如：含氟苯环、含氟芳环、杂环、稠环等)，加热回流2-72h，停止反应，抽滤，洗涤，得到产物N-取代苯环或杂环4-氨基喹唑啉类化合物。
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