CN1259951A - 新化合物 - Google Patents
新化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1259951A CN1259951A CN98806075A CN98806075A CN1259951A CN 1259951 A CN1259951 A CN 1259951A CN 98806075 A CN98806075 A CN 98806075A CN 98806075 A CN98806075 A CN 98806075A CN 1259951 A CN1259951 A CN 1259951A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- compound
- pyrazolo
- diketone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Use Of Switch Circuits For Exchanges And Methods Of Control Of Multiplex Exchanges (AREA)
Abstract
本发明涉及药学上有用的式(Ⅰ)所示的吡唑并[3,4-d]嘧啶二酮化合物、它们的制备方法、含有它们的药用组合物以及它们在治疗多种疾病中的用途。
Description
本发明涉及药学上有用的吡唑并[3,4-d]嘧啶二酮化合物、它们的制备方法、含有它们的药用组合物以及它们在治疗多种疾病中的用途。
T-细胞在免疫反应中具有重要作用,然而在自身免疫性疾病中针对特殊组织的T-细胞被激活,例如,引起与类风湿性关节炎相关的炎症。白细胞介素-2(IL-2)是T-细胞的基本自分泌生长因子,因此,抑制IL-2的转录有利于调节自身免疫性疾病。作用于IL-2启动子的激活T-细胞-1的核因子(NFAT-1)的蛋白转录复合体的形成为IL-2转录所必需。此前NFAT-1调节的转录已被认为是合适的免疫调节的分子靶体,Y.Baine等在J.Immunol.1995,154,3667-3677中,W.F.Michne等在J.Med.Chem.1995,38,2557-2569中公开了一些喹唑啉-2,4-二酮和吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮,它们抑制与DFAT-1蛋白结合的NNA片断调节的转录。
根据本发明此处提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中:
R1是C1-6烷基、C3-6链烯基或C3-6环烷基;
R2是C1-4烷基或C3-6链烯基;
R3是1-或2-茚满基、1-或2-(1,2,3,4-四氢萘基)、9-芴基、苊基或CHR4(CH2)nAr其中n是0或1,R4是氢或C1-6烷基而Ar是喹啉基、萘基、任选一个或多个卤原子取代的benzodioxolinyl、或任选被一个或多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基磺酰甲基的取代基取代的苯基;
W是H、CH2OH、CO2H、CO2C1-6烷基、CH2NR5R6、CONR5R6,其中R5和R6独立是氢或C1-6烷基,或连同它们所结合的氮原子形成一个3-8元杂环并进一步任选含有氧原子或NR7基团而R7是氢或C1-6烷基,或W是吡啶基或苯基,它们均可任选被一个或多个选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团取代;
X是化学键或C1-5亚烷基;
Y是S(O)p、C≡C、CH=CH、CH2CH2或CH2CH=CH;和
P是0、1或2;
条件是:
·当W是H、CH2OH、CO2H、CO2C1-6烷基、CH2NR5R6或CONR5R6而Y是硫时,X不是键。
单独的或作为其它基团一部分的烷基和链烯基基团,可以是直链的或分支的。本说明书定义的链烯基是那些双键与杂原子不相邻的基团。
合适的R1是C1-6烷基,C3-6链烯基或C3-6环烷基。优选的R1是C1-4烷基或C3-4链烯基例如甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基-1-丙基、丙烯基、丁烯基或2-甲基-2-丙烯基。
合适的R2是C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基或2-甲基-1-丙基)或C3-6链烯基(例如丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基或2-甲基-2-丙烯基)。优选R2是C1-4烷基,最优选甲基。
合适的R3是1或2-茚满基、1-或2-(1,2,3,4-四氢萘基)、9-芴基、苊基或CHR4(CH2)nAr,其中n是0或1,R4是氢或C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)且Ar是喹啉基、萘基、任选被一个或多个(例如1、2或3个)卤原子(如氟、氯或溴)取代的benzodioxolinyl、或任选一个或多个(例如1-4个,优选1或2个)选自卤原子(如氟、氯或溴)、C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)和苯基磺酰甲基的取代基取代的苯基。
优选的R3是CHR4(CH2)nAr其中n是0,R4是氢和Ar是喹啉基、萘基、任选被一个或多个卤原子取代的benzodioxolinyl、或任选被一个或多个选自卤原子和苯基磺酰甲基的取代基取代的苯基。
合适的W是H、CH2OH、CO2H、CO2C1-6烷基,优选CO2C1-4烷基(例如CO2CH3、CO2C2H5、CO2C3H7或CO2C4H9)、CH2NR5R6、CONR5R6,其中R5和R6独立是氢原子或C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)、或连同它们所结合的氮原子一起形成3-8元杂环,该杂环进一步任选含有氧原子或NR7基团,其中R7是氢或C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基),或W是吡啶基或苯基,它们中的每一个均任选被一个或多个(如1、2或3个)选自卤原子(如氟、氯或溴)、羟基、C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)和C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)的取代基取代。
R5和R6形成3-8元杂环的基团实例包括哌啶、吗啉和哌嗪环。
优选的W是H、CH2OH、CO2H、CO2C1-6烷基或吡啶基。
合适的X是键或C1-5亚烷基,优选C1-3亚烷基。
合适的Y是S(O)p(其中P是0,1或2)、C≡C、CH=CH、CH2CH2或CH2CH=CH。
优选的Y是硫或CH2CH2。
优选的式(I)化合物的亚类是其中R1是C1-4烷基或C3-4链烯基,R2是C1-4烷基,R3是CHR4(CH2)nAr其中n是0或1,R4是氢或C1-6烷基和Ar是喹啉基、萘基、任选由一个或多个卤原子取代的benzodioxolinyl、或任选由一个或多个选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基磺酰甲基的取代基取代的苯基,W是H、CH2OH、CO2H、CO2C1-6烷基或吡啶基,X是键或C1-3亚烷基,Y是硫或CH2CH2的式(I)化合物,条件是:
·当W是H、CH2OH、CO2H或CO2C1-6烷基而Y是硫时,X不是键。
特别优选的式(I)化合物的亚类是其中R1是C4烷基或C4链烯基,R2是甲基,R3是CHR4(CH2)nAr其中n是0,R4是氢而Ar是喹啉基、萘基、任选由一个或多个氯原子取代的benzodioxolinyl、或任选由一个或多个选自卤原子和苯基磺酰甲基的取代基取代的苯基,W是H、CH2OH、CO2H、CO2CH3或2-吡啶基,X是键或C1-3亚烷基;Y是硫或CH2CH2的式(I)化合物,条件是:
·当W是H、CH2OH、CO2H或CO2CH3及Y是硫时,X不是化学键。
本发明的特别优选的化合物包括:
3-[(3-羟基丙基)硫代]-5-甲基-7-(2-甲基-2-丙烯基)-2-(1-萘基甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮,
5-甲基-7-(2-甲基-2-丙烯基)-2-(1-萘基甲基)-3-[(2-吡啶基)硫代]-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮,
3-[(2-羟基乙基)硫代]-5-甲基-7-(2-甲基-2-丙烯基)-2-(1-萘基甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮,
3-[(4-羟基丁基)-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮,
5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-3-丙基硫代-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮,
3-[(3-羟基丙基)硫代-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮,
4-[(4,5,6,7-四氢-5-甲基-7-{2-甲基丙基}-2-{1-萘基甲基}-4,6-二氧代-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)硫代]丁酸甲酯,
4-[(4,5,6,7-四氢-5-甲基-7-{2-甲基丙基}-2-{1-萘基甲基}-4,6-二氧代-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)硫代]丁酸,
3-[(3-羟基丙基)硫代]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(2-{苯磺酰甲基}苯基甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮,
2-({5-氯苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-6-基}甲基)-3-[(3-羟基丙基)硫代]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮,
2-(3-氯-2-氟苯基甲基)-3-[(3-羟基丙基)硫代]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮,和
3-[(3-羟基丙基)硫代]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(2-喹啉基甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮,
及其药学上可接受的盐。
本发明化合物可形成药学上可接受的盐。式(I)化合物可与酸形成酸式盐,诸如常规的药学上可接受的酸,例如马来酸、盐酸、氢氯酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、草酸、杏仁酸、酒石酸和甲磺酸。
某些式(I)化合物可以存在立体异构体形式包括对映体,本发明延及这些立体异构体的单体以及它们的混合物包括外消旋体。不同的立体异构体可由常规方法与另一异构体分离,或由立体特异性或不对称合成法获得给定的异构体。本发明还延及任何互变异构体及他们的混合物。
根据本发明的另一方面,此处给出式(I)化合物的制备方法,该方法包括:
L-Y-X-W (III)式(III)中L是离去基团,Y是硫,而X和W与式(I)定义相同,或
(b)当Y是CH2CH2或CH2CH=CH和R3是CHR4(CH2)nAr时,使式(IV)化合物:其中R3’是R3基团CHR4(CH2)nAr的前体而R1和R2与式(I)定义相同,与式(V)化合物反应:
OHC-Y-X-W (V)式(V)中,Y是CH2CH2或CH2CH=CH而W和X与式(I)定义相同,或
H2C=CH-XaW HC≡C-XW
(VII) (VIII)其中,式(VII)中的Xa是键或C1-6亚烷基而W与式(I)定义相同,而在式(VIII)中,W和X与式(I)定义相同,其后任选下列方法:·将式(I)化合物转变为另一种式(I)化合物,和/或·形成药学上可接受的盐。
在低温下以在惰性溶剂中的适当的碱处理式(II)化合物是进行式(II)与(III)化合物的反应的典型方法。适当的碱包括在-40℃或-40℃以下溶于四氢呋喃(THF)的二异丙基氨基化锂(LDA)。优选的离去基团L包括亚磺酸酯、甲苯磺酰基或甲苯亚磺酰基。此外当Y是硫时,离去基团自身可能是结构式为Y-X-W的基团,由此式(III)化合物是结构式为W-X-S-S-X-W的二聚体。
式(IV)与(V)化合物适宜在升高温度(例如回流条件下)的惰性溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中反应。基团R3’是式(I)化合物中R3的适当前体例如R3’是R3的次烷基前体。
采用氧化剂,例如3-氯过氧苯甲酸或过一硫酸钾(商标为“OXONE”的固体商品),通过氧化反应使Y代表硫的式(I)化合物转变为Y代表SO或SO2的其它式(I)化合物。
式(II)化合物可通过使(IX)化合物其中R1和R2与式(I)定义相同,与式(X)化合物反应而制备:
L2-R3 (X)式(X)中L2是离去基团而R3与式(I)定义相同。
式(IX)与式(X)化合物的反应适宜在碱(例如碳酸钠或碳酸钾)存在下在适当溶剂(例如丙酮)中进行。合适的离去基团L2包括卤原子。
式(XI)化合物可采用本领域中已知的标准方法制备,例如以水合肼处理相应的卤化物。
式(IV)化合物可通过上述定义的式(XI)化合物与式(XII)化合物反应制备。
Ar(CH2)n-CR4=O (XII)式(XII)中Ar、n和R4与式(I)定义相同。
式(VI)和式(VII)化合物的反应可在Pd(OAc)2/P(0-Tol)3和碱(如三乙胺)的存在下在适当的溶剂(如乙腈)中进行。可获得式(I)化合物的混合物其中X’比式(I)定义的X少一个碳原子:
式(VI)和式(VIII)化合物可在钯催化剂与碘化酮存在下,在碱(例如三乙胺)的存在下,在适当的溶剂(如乙腈)中反应。优选的催化剂包括Pd(Ph3P)2Cl2。
式(VI)化合物的制备可以使式(VIII)化合物与碱再与卤素(例如碘)反应以形成L1基团来进行:其中R1,R2和R3与式(I)定义相同。可在低温(例如约-70℃)下在惰性溶剂(如四氢呋喃)中用有机碱如二异丙基氨基化锂(LDA)处理式(VIII)化合物。然后加入碘并任由反应混合物升至环境温度。
采用本领域中已知步骤可使式(I)化合物转变为另外的式(I)化合物。例如可使步骤(c)的反应产物氢化得到X/Y形成亚烷基链的式(I)化合物。此外,采用lindler催化剂可使Y是C≡C的式(I)化合物氢化为相应的Y是C=C的式(I)化合物。
W基团也可相互转换,例如当W是CO2H时,式(I)化合物可以转换为W是CO2C1-6烷基、CONR5R6或CH2NR5R6的式(I)化合物。当W是CH2OH时,式(I)化合物可以转换为W是CH2NR5R6的式(I)化合物。这些转换的合适步骤可以用下列图解表示:
式(III)、(V)、(VII)、(VIII)、(X)和(XII)或者可由商业途径获得,或常见于文献或可采用已知技术容易地制备。
新的中间体化合物形成本发明的又一方面。
本领域技术人员可鉴别上述步骤中的需要被保护基团保护的中间体化合物的功能基团。功能基团的保护可在前述任何步骤之前进行。可在反应步骤之后或反应过程终了时采用本领域技术人员熟知的技术去除保护基团。采用的保护基团在J.W.F.McOmie主编的“ProtectiveGroups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)”(Plenum出版社,1973)和T.W.Greene和P.G.M.Wuts主编的“Protective Groupsin Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”第二版(Wiley-Interscience,1991)中有详细描述。
通过游离酸或它们的盐、游离碱或它们的盐与一当量或一个以上当量的适当的碱或酸反应可形成式(I)化合物的盐。反应在盐可溶或不溶的溶剂或溶媒中进行,例如乙醇、四氢呋喃或二乙醚,可通过真空或冷冻干燥除去溶剂或溶媒。反应可以是复分解过程或在离子交换树酯上进行。尽管其它的盐可能有效,但在分离或纯化产物时优选无毒的生理学上可接受的盐。
本发明中的化合物的优势在于它们具有药理学活性。它们因此被预示可作为药物应用于(预防)治疗自身免疫性、炎性、增生性和过度增生性疾病以及免疫-介导的疾病包括组织或器官的移植排斥反应和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。这些疾病的实例有:
(1)(呼吸道)可逆性呼吸道阻塞性疾病包括哮喘,诸如支气管性哮喘、变应性哮喘、内因性哮喘和尘埃性哮喘,尤其是慢性或顽固性哮喘(例如迟发性哮喘和气道过度反应);支气管炎;急性、应变性、萎缩性鼻炎和慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干性鼻炎和药物性鼻炎;膜性鼻炎包括纤维蛋白性鼻炎、格鲁布性鼻炎和假膜性鼻炎和结核性鼻炎;季节性鼻炎包括神经性鼻炎(枯草热)和血管舒缩性鼻炎;肉样瘤病、农民肺和相关疾病、纤维化肺、自发性间质性肺炎;
(2)(骨和关节)类风湿性关节炎、血清反应阴性脊髓原性关节病(包括强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎和莱特尔氏病)、白塞氏病、斯耶格伦氏综合征和全身性硬化症;
(3)(皮肤)牛皮癣、局部性皮炎、接触性皮炎和其它湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性皮肤松解、荨麻疹、血管皮炎、脉管炎、红斑、皮肤嗜酸性细胞增多、葡萄膜炎、局限性脱发和春季结膜炎;
(4)(胃肠道)腹腔病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、与食物相关的影响肠外器官的变态反应如偏头痛、鼻炎和湿疹;
(5)(其他组织和全身性疾病)多发性硬化症、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、红斑狼疮、全身性狼疮、红斑、桥本氏甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜酸性细胞增多性筋膜炎、超IgE综合征、瘤型麻风、西泽里综合征和自发性血小板减少性紫癜;
(6)(同种移植排斥反应)继发于诸如肾、心、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜移植的急性或慢性排斥反应;慢性移植物对宿主反应。
本发明化合物还适应于用作抗生素,并因此可以用于治疗致病微生物所致的疾病。
相应地,本发明给出前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗。
另一方面,本发明提供了前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在用于治疗的药物制备中的用途。
特别地,本发明给出将前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备抑制免疫的药用组合物。本发明化合物也可与本领域中已知的其它免疫抑制剂(例如FK506和环胞菌素)联合用药。
根据本发明的再一个方面,此处给出将前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗可逆性呼吸道阻塞性疾病的药物。
对于前述治疗应用,用药剂量将自然地随着使用的化合物、给药方式、治疗预后和适应症而变化。
根据本发明,这里进一步给出药用组合物,其中含有前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的量,优选从0.05-99%w(重量百分比),例如少于80%w,更优选从0.1-70%w,例如少于50%w,并含有药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明进一步给出本发明的药用组合物的制备方法,其包括将前述定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体混合。
本发明的药用组合物可以溶液、混悬液、七氟烷烃气雾剂和干粉制剂的形式作局部用药(如肺和/或气管或皮肤);或全身用药,例如以片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或颗粒剂的形式口服,或以溶液或混悬液的形式作胃肠外给药,或以栓剂或透皮剂作皮下或直肠给药。
根据本发明的再一个方面,这里给出免疫抑制作用的方法,其包括使患者服用治疗有效量的前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明以下列实施例说明。实施例1
于65℃下将乙酸酐(23ml)加入丙二酸(10g)和甲基脲(6.25g)的乙酸溶液(23ml)中。混合物加热至90-95℃保持3小时再冷却至室温。所得溶液减压浓缩并将残留物重新溶解于乙醇(50ml)中。加入乙醚(5ml)并将混合物于室温下静置16小时再于4℃下冷藏4小时。过滤沉淀的固体并以乙醚洗涤。将固体重新溶解于热水(50ml)中并减压浓缩该溶液直至固体开始沉淀。使混合物冷却至室温并收集形成的固体再真空干燥得到固体小标题化合物(3.34g)。
熔点:130-131℃
MS(EI)142(M+)
1H NMR(DMSO-d6)δ3.05(3H,s);3.58(2H,s);11.33(1H,s,br)。(b)6-氯-3-甲基嘧啶-2,4[1H,3H]-二酮
将1-甲基巴比妥酸(10g)悬浮于三氯氧化磷(70ml)中。加入水(2ml)并将混合物加热回流40分钟。反应物任其冷却再减压浓缩。将残留物倒入冰水混合物(200ml)中。当冰熔化后,收集沉淀固体,水洗并于50℃下真空干燥得到小标题化合物(6.86g),为黄色固体。
MS(EI)160/162(M+)
1H NMR(CDCl3/DMSO-d6)δ3.24(3H,s);5.74(1H,s);12.18(1H,s,br)。(c)6-肼基-3-甲基-1-(2-甲基-2-丙烯基)嘧啶-2,4[1H,3H]-二酮
将3-溴-2-甲基丙烯(1.65ml)和碳酸钾(4.00g)加入6-氯-3-甲基嘧啶-2,4[1H,3H]-二酮(2.00g)的丙酮(50ml)溶液中。将该混合物加热回流24小时然后冷却至室温。过滤溶液并以丙酮(2×25ml)洗涤固体。合并滤液并减压浓缩得到黄色固体(1.25g)。将该固体重新溶解于乙醇(15ml)中并加入水合肼(5ml)。将该混合物加热回流15分钟,任其冷却至室温,再减压蒸发。残留物与乙醇(2×20ml)在减压条件下共同蒸发,再在乙醇中重结晶得到小标题化合物(0.75g)。
熔点:186-188℃
MS(EI)210(M+)
1H NMR(DMSO-d6)δ1.70(3H,s);3.10(3H,s);4.36(4H,s,br);4.44(1H,s);4.74(1H,s);5.12(1H,s);7.88(1H,s,br)。(d)5-甲基-7-(2-甲基-2-丙烯基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮
6-肼基-3-甲基-1-(2-甲基-2-丙烯基)嘧啶-2,4[1H,3H]-二酮(0.575g)和二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.73ml)的混合物加热至90℃并保持20分钟。该混合物任其冷却并以乙酸乙酯∶己烷(2∶1)为洗脱液经硅胶柱层析直接纯化,然后在乙酸乙酯/己烷中重结晶得到小标题化合物(0.063g)。
熔点:232-233℃
MS(EI)220(M+)
1H NMR(CDCl3/DMSO-d6)δ1.80(3H,s);3.39(3H,s);4.60(2H,s);4.75(1H,s);4.89(1H,s);8.04(1H,s);13.04(1H,s,br)。(e)5-甲基-7-(2-甲基-2-丙烯基)-2-(1-萘基甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮
将1-(氯甲基)萘(0.214ml)和碳酸钾(0.60g)加入5-甲基-7-(2-甲基-2-丙烯基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮(0.215g)的丙酮(10ml)溶液中。将该混合物于室温下搅拌16小时再加热回流2小时。过滤混合物并将滤液减压蒸发。残留物以乙酸乙酯∶己烷(2∶1)为洗脱液经硅胶柱层析纯化,然后在乙酸乙酯/己烷中重结晶得到小标题化合物(0.062g)。
熔点:187-189℃
MS(EI)360(M+)
1H NMR(CDCl3)δ1.85(3H,s);3.35(3H,s);4.62(2H,s);4.81(1H,s);4.95(1H,s);5.73(2H,d);7.55-7.43(4H,m);7.59(1H,s);7.85(1H,d);7.94-7.92(2H,m)。(f)3-[(3-羟基丙基)硫代]-5-甲基-7-(2-甲基-2-丙烯基)-2-(1-萘基甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮
于-70℃将二异丙基氨基化锂(1.12mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液滴加入搅拌的5-甲基-7-(2-甲基-2-丙烯基)-2-(1-萘基甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮(0.20g)和3-{[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基}丙基4-甲基苯基硫代磺酸酯(J.Med.Chem.1995,38,2557)(0.262g)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中。该溶液于-70℃再搅拌1小时然后任其升温至室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)后以乙酸乙酯抽提混合物。有机提取物以无水硫酸镁干燥,过滤并减压蒸发。残留的油以丙酮∶己烷(1∶5)为洗脱液通过硅胶柱层析纯化。产物溶解于乙腈(5ml)中并以40%的氢氟酸水溶液(1ml)处理。5分钟后以碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯抽提。有机抽提物以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤并减压蒸发。残留物以丙酮∶己烷(1∶5而后1∶3)为洗脱液通过硅胶柱层析纯化再于乙醚/己烷中重结晶得到标题化合物(0.11g)。
熔点:138-139℃
MS(FAB)451(M+H)+
1H NMR(CDCl3)δ1.60(3H,s);1.75-1.80(2H,m);2.66(1H,s,br);3.29(2H,t);3.42(3H,s);3.72-3.78(2H,m);4.58(2H,s);4.83(1H,s);4.93(1H,s);5.98(2H,s);7.05(1H,d);7.42(1H,t);7.52-7.60(2H,m);7.85(1H,d);7.90(1H,dd);8.24(1H,d)。实施例2
-78℃下将二异丙基氨基化锂(2.24mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液滴加到搅拌的5-甲基-7-(2-甲基-2-丙烯基)-2-(1-萘基甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮(实施例1(e),0.20g)和2,2’-二吡啶基二硫化物(0.246g)的无水四氢呋喃(15ml)溶液中。该溶液于-78℃再搅拌0.5小时然后任其升温至室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)后以乙酸乙酯抽提混合物。有机提取物以无水硫酸镁干燥,过滤并减压蒸发。残留物以乙醚∶己烷(1∶1而后2∶1)为洗脱液通过硅胶柱层析纯化,再于乙醚/己烷中重结晶得到标题化合物(0.08g)。
熔点:118-120℃
MS(FAB)470(M+H)+
1H NMR(CDCl3)δ1.77(3H,s);3.34(3H,s);4.58(2H,s);4.82(1H,s);4.90(1H,s);5.96(2H,s);7.00-7.04(2H,m);7.15(1H,d);7.31(1H,t);7.38-7.55(3H,m);7.75(1H,d);7.81-7.84(1H,m);8.16-8.21(1H,m);8.28-8.32(1H,m)。实施例3
3-[(2-羟基乙基)硫代]-5-甲基-7-(2-甲基-2-丙烯基)-2-(1-萘基甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮(a)双-2-{[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基}乙烷二硫化物
向搅拌的2-羟基乙烷二硫化物(2g)和咪唑(5.3g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基氯(5.86g)。将该溶液搅拌过夜然后以二乙醚稀释,接着以稀盐酸和碳酸氢钠水溶液顺序洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤并减压蒸发。残留物以己烷∶乙醚(20∶1)为洗脱液通过硅胶柱层析纯化得到清澈油状的小标题化合物(3.75g)。
MS(EI)382(M-CH3 +)(b)3-[(2-羟基乙基)硫代]-5-甲基-7-(2-甲基-2-丙烯基)-2-(1-萘基甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮
于-70℃下将二异丙基氨基化锂(3.36mmol)的无水四氢呋喃(25ml)溶液滴加入搅拌的5-甲基-7-(2-甲基-2-丙烯基)-2-(1-萘基甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮(实施例1(e),0.30g)和双-2-{[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基}乙烷二硫化物(0.642g)的无水四氢呋喃(30ml)溶液中。该溶液于-78℃再搅拌0.5小时,然后任其升温至室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)后以乙酸乙酯抽提该溶液。有机提取物以无水硫酸镁干燥并减压蒸发。残留物以己烷∶乙醚(2∶1)为洗脱液通过硅胶柱层析纯化。将产物溶解于乙腈(10ml)中并以40%的氢氟酸液体(1ml)处理。该溶液于室温下搅拌过夜然后以碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯抽提。有机抽提物以无水硫酸镁干燥,过滤并减压蒸发。残留物以乙酸乙酯为洗脱液通过硅胶柱层析纯化得到标题化合物(0.29g)的白色固体。
熔点:135-137℃
MS(FAB)437(M+H)+
1H NMR(CDCl3)δ1.78(3H,s);2.82(2H,t);3.42(3H,s);3.50-3.59(2H,m);3.79(1H,t);4.58(2H,s);4.81(1H,s);4.92(1H,t);6.02(2H,s);7.07(1H,d);7.40(1H,t);7.52-7.60(2H,m);7.83(1H,d);7.90(1H,d);8.24(1H,d)。实施例4
3-(4-羟基丁基)-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮(a)6-氯-3-甲基-1-(2-甲基丙基)嘧啶-2,4[1H,3H]-二酮
将3-碘-2-甲基丙烷(3.0ml)和碳酸钾(3.5g)加入6-氯-3-甲基嘧啶-2,4[1H,3H]-二酮(实施例1(b),4.02g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中。混合物加热至90℃并保持24小时然后任其冷却至室温。该溶液以盐酸(2.5M)稀释并以乙醚抽提两次。合并的抽提液以无水硫酸镁干燥,过滤并减压蒸发。残留物以异己烷∶乙酸乙酯(1∶1)为洗脱液通过硅胶柱层析纯化得到固体小标题化合物(3.75g)。
MS(ESI)217/219((M+H)+)
1H NMR(CDCl3)δ0.96(6H,d);2.10-2.22(1H,m);3.34(3H,s);3.90(2H,d);5.90(1H,s)。(b)6-肼基-3-甲基-1-(2-甲基丙基)嘧啶-2,4[1H,3H]-二酮
将水合肼(6.5ml)加入6-氯-3-甲基-1-(2-甲基丙基)嘧啶-2,4[1H,3H]-二酮(10.0g)的乙醇溶液(40ml)中。将该混合物加热回流5小时,冷却至室温后减压蒸发。残留物在乙醇中重结晶得到小标题化合物(8.8g)。
MS(APCI)213((M+H)+)
1H NMR(DMSO-d6)δ0.80(6H,d);1.92-2.07(1H,m);3.10(3H,s);3.70(2H,d);4.37(2H,s,br);5.11(1H,s);8.04(1H,s,br)。(c)1-萘醛3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2,4[1H,3H]-二氧代嘧啶-6-腙
将6-肼基-3-甲基-1-(2-甲基丙基)嘧啶-2,4[1H,3H]-二酮(2.5g)溶解于热甲醇(100ml)并以1-萘醛(1.7ml)处理。1小时后过滤沉淀的固体并在甲苯中重结晶得到小标题化合物(1.34g)。
MS(APCI)351((M+H)+)
1H NMR(DMSO-d6)δ0.90(6H,d);2.03-2.19(1H,m);3.17(3H,s);3.92(2H,d);5.78(1H,s);7.61(2H,t);7.70(1H,t);8.00(1H,d);8.04(2H,d);8.67(1H,d);9.07(1H,s);10.44(1H,br s)。(d)3-(4-羟基丁基)-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮
将5-羟基戊醛(0.65ml)加入1-萘醛3-甲基-1-(2-甲基丙基)-2,4[1H,3H]-二氧代嘧啶-6-腙(250mg)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中。该溶液加热回流14小时,冷却至室温并减压蒸发。残留物溶解于乙酸乙酯并以稀盐酸洗涤两次,饱和碳酸氢钠洗涤两次,再以盐水洗涤。有机相以无水硫酸镁干燥,过滤并减压蒸发。残留物以异己烷∶乙酸乙酯(1∶1)再以乙酸乙酯为洗脱液通过硅胶柱层析纯化得到泡状标题化合物(116mg)。
MS(APCI)435((M+H)+)
1H NMR(DMSO-d6)δ0.85(6H,d);1.32-1.48(4H,m);2.12-2.26(1H,m);2.93(2H,t);3.20-3.30(5H,m);3.73(2H,d);4.31(1H,t);5.91(2H,s);6.90(1H,d);7.43(1H,t);7.58-7.62(2H,m);7.89(1H,d);7.97-8.00(1H,m);8.22-8.30(1H,m)。实施例5
5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-3-丙基硫代-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮(a)5-甲基-7-(2-甲基丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮
按照德国专利No.63,381的技术,将三氯氧化磷(4ml)滴加到冰冷的6-肼基-3-甲基-1-(2-甲基丙基)嘧啶-2,4[1H,3H]-二酮(4.7g)的二甲基甲酰胺(15ml)中。1小时后反应混合物倒入水中淬火。过滤收集沉淀固体,真空干燥得到小标题化合物(3.4g)。
熔点:200℃
MS(-ve APCI)((M-H)-)221
1H NMR(DMSO-d6)δ0.87(6H,d),2.22(1H,m),3.22(3H,s),3.77(2H,d),8.47(1H,brs),13.46(1H,brs)。(b)5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮
按照德国专利No.63,381的技术,将1-(氯甲基)-萘(2.2g)、碳酸钾(1.6g)和5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮(2.5g)在丙酮(40ml)中合并,加热回流3小时后冷却至室温。加水(200ml)并过滤收集沉淀固体。该固体在异己烷中研磨并真空干燥得到小标题化合物(3.64g)。
熔点:178℃
MS(+ve APCI)((M+H+)363
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(6H,d),2.14(1H,m),3.19(3H,s),3.72(2H,d),5.88(2H,s),7.28(1H,d),7.48(1H,t),7.55-7.65(2H,m),7.93(1H,d),8.00(1H,d),8.22(1H,d),8.55(1H,s)。(c)5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-3-丙基硫代-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮
-78℃下将N-丁基锂(1.5M,1.4ml)加入5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮(200mg)和二丙基二硫化物(0.175ml)的四氢呋喃(10ml)中。1小时后反应混合物升至室温,再1小时后用水使反应骤冷。以乙醚稀释反应混合物并以2M氢氧化钠洗涤3次盐水洗涤1次。有机相以硫酸镁干燥,减压浓缩并通过硅胶柱层析(异己烷∶乙酸乙酯9∶1-4∶1)纯化,然后从异己烷中重结晶得到标题化合物(24mg)。
熔点:105℃
MS(+ve APCI)((M+H)+)437
1H NMR(DMSO d6)δ0.8-0.9(9H,m);1.4-1.5(2H,m);2.17(1H,m);3.16(2H,t);3.23(3H,s); 3.72(2H,d);5.99(2H,s);6.89(1H,d);7.43(1H,t);7.55-7.65(2H,m);7.89(1H,d);7.98(1H,d);8.30(1H,d)。实施例6
将二异丙基氨基化锂(3.3mmol)加入冷却至-78℃的5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮(600mg)和3-{[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧}丙基4-甲基苯基硫代磺酸酯(J.Med.Chem.1995,38:2557)(720mg)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中。2小时后反应混合物升温至室温,再1小时后以水使之骤冷。反应混合物以乙酸乙酯稀释后以稀盐酸洗涤两次,饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次,盐水洗涤一次,再以无水硫酸镁干燥,减压浓缩。残留物溶解于四氢呋喃(20ml)并加入氟化四丁基铵(1M的四氢呋喃液,2ml)。18小时后以饱和碳酸氢钠溶液骤冷并以乙醚抽提。该乙醚抽提液以水和盐水各洗涤一次,然后以硫酸镁干燥,过滤并浓缩。残留物通过硅胶(异己烷∶乙酸乙酯1∶1-1∶2)层析接着以制备性反相HPLC纯化并在异己烷∶乙酸乙酯中重结晶得到标题化合物(156mg)。
熔点:135℃
MS(+ve APCI)((M+H)+)453
1H NMR(DMSO d6)δ0.83(6H,d);1.5-1.6(2H,m);2.19(1H,m);3.23(3H,s;2H,t);3.32(2H,q);3.73(2H,d); 4.48(1H,t);5.99(2H,s);6.89(1H,d);7.43(1H,t);7.55-7.65(2H,m);7.89(1H,d);7.98(1H,dd);8.30(1H,dd)。实施例7
4-[(4,5,6,7-四氢-5-甲基-7-{2-甲基丙基}-2-{1-萘基-甲基}-4,6-二氧代-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)硫代]丁酸甲酯(a)4,4,4-三甲氧基丁基对甲苯硫代磺酸酯
对甲苯硫代磺酸钾盐(24mmol)、三甲基4-溴原丁酸酯(bromoorthobutyrate)(22mmol)和六甲基磷酰胺(30ml)的混合液在室温下搅拌48小时后倒入10∶1的己烷/乙醚(500ml)中。剧烈振摇混合液,然后以水(2×200ml)再以盐水洗涤。有机相以硫酸镁干燥并真空蒸干得到小标题的油状酯(5.3g)。
1H NMR(CDCl3)δ1.95(2H,m);2.37(2H,t);2.44(3H,s);3.02(2H,t);3.16(9H,s);7.33(2H,d);7.80(2H,d)。(b)4-[(4,5,6,7-四氢-5-甲基-7-{2-甲基丙基}-2-{1-萘基甲基}-4,6-二氧代-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)硫代]丁酸甲酯
将二异丙基氨基化锂(2.8mmol)加入冷却至-78℃的5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮(500mg)的四氢呋喃(20ml)溶液中。10分钟后加入4,4,4-三甲氧基丁基对甲苯硫代磺酸酯(1.2g)。2小时后反应混合物升温至室温,再1小时后以稀盐酸使之骤冷。反应混合物以乙酸乙酯稀释后以稀盐酸洗涤两次,饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次,盐水洗涤一次,再以无水硫酸镁干燥。真空浓缩有机相,残留物通过硅胶(异己烷∶乙酸乙酯3∶1-2∶1)层析,然后在异己烷中研磨得到标题化合物(340mg)。
熔点:100℃
MS(+ve APCI)495((M+H)+)
1H NMR(DMSO d6)δ0.84(6H,d);1.65(2H,五重峰);2.19(1H,m);2.28(2H,t);3.20-3.25(5H,m);3.52(3H,s);3.74(2H,d);5.99(2H,s);6.89(1H,d);7.43(1H,t);7.55-7.65(2H,m);7.89(1H,d);8.00(1H,dd);8.30(1H,dd)。实施例8
将一水氢氧化锂(80mg)加入4-[(4,5,6,7-四氢-5-甲基-7-{2-甲基丙基}-2-{1-萘基-甲基}-4,6-二氧代-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)硫代]丁酸甲酯(250mg)的四氢呋喃(20ml)溶液中,然后加水形成均质溶液。18小时后使反应混合物在乙醚和2M氢氧化钠中分配。水相以浓盐酸酸化并以乙酸乙酯抽提,后者以硫酸镁干燥。有机相真空浓缩并于环己烷∶乙酸乙酯中重结晶得到标题化合物(130mg)。
熔点:149℃
MS(+ve APCI)481((M+H)+)
1H NMR(DMSO d6)δ0.84(6H,d);1.65(2H,五重峰);2.10-2.25(3H,m);3.20-3.25(5H,m);3.74(2H,d);5.99(2H,s);6.90(1H,d);7.45(1H,t);7.55-7.65(2H,m);7.89(1H,d);7.98(1H,dd);8.29(1H,dd)。实施例9
3-[(3-羟基丙基)硫代]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(2-{苯基磺酰甲基}苯基甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮(a)3-[(3-羟基丙基)硫代]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮
-78℃下将二异丙基氨基化锂(10.7mmol)加入2-(4-甲氧基苯基甲基)-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮(1.83g)和3-{[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基}丙基4-甲基戊基硫代磺酸酯(J.Med.Chem.1995,38:2557)(3.0g)的四氢呋喃(30ml)溶液中。1.5小时后反应混合物升温至室温,再2小时后加水。反应混合物以乙酸乙酯稀释后以稀盐酸洗涤两次,饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次,盐水洗涤一次,再以硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物溶解于三氟乙酸(10ml)并于100℃加热4小时。混合物任其冷却后减压蒸发。残留物溶解于甲醇(30ml),加入饱和碳酸氢钠(1.1g),混合物于室温下搅拌1小时后减压蒸发。残留物溶解于乙酸乙酯并以饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次,盐水洗涤两次后以硫酸镁干燥并真空浓缩。硅胶(异己烷∶乙酸乙酯1∶2)层析得到标题化合物(1.0g)。
熔点:103-9℃
MS(+ve APCI)313((M+H)+)
1H NMR(DMSO d6)δ0.87(6H,d);1.70(2H,vbrs);2.20(1H,vbrs);3.18(5H,s);3.47(2H,t);3.70(2H,d)。(b)3-[(3-羟基丙基)硫代]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(2-{苯基磺酰甲基}苯基甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮
将3-[(3-羟基丙基)硫代]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮(94mg)、碳酸钾(90mg)和2-(苯基磺酰甲基)苄基溴(105mg)在二甲亚砜(11ml)中混合。5小时后室温下以稀乙酸乙酯稀释反应混合物并水洗两次,稀盐酸洗涤两次,盐水洗涤一次,硫酸镁干燥后真空浓缩。硅胶(异己烷∶异丙醇4∶1)层析得到标题化合物(70mg)。
熔点:50℃(起泡)
MS(+ve APCI)557((M+H)+)
1H NMR(DMSO d6)δ0.81(6H,d);1.54(2H,五重峰);2.12(1H,m);3.19(2H,t);3.22(3H,s);3.37(2H,q);3.68(2H,d);4.48(1H,t);5.00(2H,s);5.61(2H,s);6.70(1H,d);7.13(1H,d);7.2-7.3(2H,m);7.65(2H,t);7.78(1H,t);7.82(2H,d)。
下列化合物根据实施例9(b)采用3-[(3-羟基丙基)硫代]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮和适当的卤化物制备。药理学资料实施例13抑制人混合的淋巴细胞反应(MLR)
用96孔平底微量滴定板进行MLR检测。以二甲亚砜配制10mM的化合物原液。以RPMI配制其50倍稀释液。以该溶液配制系列稀释液。10μl的50倍稀释原液,或其稀释液,加入到检测孔中使分析浓度自9.5μm开始并逐渐降低。每孔加入含有来自两供体的1.5×105个细胞的终体积为0.2ml的RPMI 1640培养基(补充10%人血清,2mM L-谷氨酰胺和青霉素/链霉素)。细胞于37℃下在增湿环境和5%二氧化碳中培养120小时。培养结束前6小时加入3H-胸腺嘧啶核苷(0.5μCi)。通过检测细胞结合放射活性水平而确定T-细胞增殖反应。
在上述检测中发现实施例1-12的标题化合物呈现的IA50值低于1×10-6M。
Claims (14)
R1是C1-6烷基、C3-6链烯基或C3-6环烷基;
R2是C1-4烷基或C3-6链烯基;
R3是1-或2-茚满基、1-或2-(1,2,3,4-四氢萘基)、9-芴基、苊基或CHR4(CH2)nAr其中n是0或1,R4是氢或C1-6烷基且Ar是喹啉基、萘基、任选一个或多个卤原子取代的benzodioxolinyl、或任选由一个或多个选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基磺酰甲基的取代基取代的苯基;
W是H、CH2OH、CO2H、CO2C1-6烷基、CH2NR5R6、CONR5R6,其中R5和R6是相互独立的氢或C1-6烷基,或连同它们所结合的氮原子形成一个3-8元杂环并进一步任选含有氧原子或NR7基团,其中R7是氢或C1-6烷基,或W是吡啶基或苯基,它们均可任选被一个或多个选自卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代;X是化学键或C1-5亚烷基;Y是S(O)p、C≡C、CH=CH、CH2CH2或CH2CH=CH;和P是0、1或2;条件是:
·当W是H、CH2OH、CO2H、CO2C1-6烷基、CH2NR5R6或CONR5R6而Y是硫时,X不是键。
2.权利要求1的化合物,其中R1是C1-4烷基或C3-4链烯基。
3.权利要求1和2的化合物,其中R2是C1-4烷基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物,其中R3是CHR4(CH2)nAr其中n是0,R4是氢而Ar是喹啉基、萘基、任选由一个或多个卤原子取代的benzodioxolinyl、或任选由一个或多个选自卤原子和苯基磺酰甲基的取代基取代的苯基。
5.上述权利要求中任何一项的化合物,其中Y是硫或CH2CH2。
6.上述权利要求中任何一项的化合物,其中X是C1-3亚烷基。
7.上述权利要求中任何一项的化合物,其中W是H、CH2OH、CO2H、CO2C1-6烷基或吡啶基。
8.权利要求1的化合物是:
3-[(3-羟基丙基)硫代]-5-甲基-7-(2-甲基-2-丙烯基)-2-(1-萘基甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮,或
5-甲基-7-(2-甲基-2-丙烯基)-2-(1-萘基甲基)-3-[(2-吡啶基)硫代]-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮,或
3-[(2-羟基乙基)硫代]-5-甲基-7-(2-甲基-2-丙烯基)-2-(1-萘基甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮,或
3-[(4-羟基丁基)-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮,或
5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-3-丙基硫代-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮,或
3-[(3-羟基丙基)硫代]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(1-萘基甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮,或
4-[(4,5,6,7-四氢-5-甲基-7-{2-甲基丙基}-2-{1-萘基甲基}-4,6-二氧代-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)硫代]丁酸甲酯,或
4-[(4,5,6,7-四氢-5-甲基-7-{2-甲基丙基}-2-{1-萘基甲基}-4,6-二氧代-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)硫代]丁酸,或
3-[(3-羟基丙基)硫代]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(2-{苯磺酰甲基}苯基甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮,或
2-({5-氯苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-6-基}甲基)-3-[(3-羟基丙基)硫代-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮,或
2-(3-氯-2-氟苯基甲基)-3-[(3-羟基丙基)硫代]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮,或
3-[(3-羟基丙基)硫代]-5-甲基-7-(2-甲基丙基)-2-(喹啉基甲基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6[5H,7H]-二酮,
或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1定义的式(I)化合物的制备方法,其包括:
L-Y-X-W (III)式(III)中L是离去基团,Y是硫,而X和W与式(I)定义相同,或
(b)当Y是CH2CH2或CH2CH=CH和R3是CHR4(CH2)nAr时,使式(IV)化合物:其中R3’是R3基团CHR4(CH2)nAr的前体且R1和R2与式(I)定义相同,与式(V)化合物反应:
OHC-Y-X-W (V)式(V)中,Y是CH2CH2或CH2CH=CH而W和X与式(I)定义相同,或
H2C=CH-XaW HC≡C-XW
(VII) (VIII)其中,式(VII)中的Xa是键或C1-6亚烷基而W与式(I)定义相同,而式(VIII)中的W和X与式(I)定义相同,
其后任选下列方法:
·将式(I)化合物转变为另一种式(I)化合物,和/或
·形成药学上可接受的盐。
10.含有权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
11.权利要求10的药用组合物的制备方法,其包含权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的稀释剂或载体。
12.权利要求I-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗。
13.权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在用于治疗的药物制备中的用途。
14.影响免疫抑制的方法,其包括给予患者治疗有效量的权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE97013981 | 1997-04-15 | ||
SE9701398A SE9701398D0 (sv) | 1997-04-15 | 1997-04-15 | Novel compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1259951A true CN1259951A (zh) | 2000-07-12 |
Family
ID=20406576
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN98806075A Pending CN1259951A (zh) | 1997-04-15 | 1998-04-07 | 新化合物 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6028074A (zh) |
EP (1) | EP0975636B1 (zh) |
JP (1) | JP2001520645A (zh) |
KR (1) | KR20010006350A (zh) |
CN (1) | CN1259951A (zh) |
AT (1) | ATE245648T1 (zh) |
AU (1) | AU733066B2 (zh) |
BR (1) | BR9808540A (zh) |
CA (1) | CA2286078A1 (zh) |
DE (1) | DE69816608T2 (zh) |
EE (1) | EE9900465A (zh) |
HU (1) | HUP0002104A3 (zh) |
ID (1) | ID22746A (zh) |
IL (1) | IL132153A0 (zh) |
IS (1) | IS5198A (zh) |
NO (1) | NO995006L (zh) |
PL (1) | PL336230A1 (zh) |
SE (1) | SE9701398D0 (zh) |
SK (1) | SK135699A3 (zh) |
TR (1) | TR199902538T2 (zh) |
WO (1) | WO1998046606A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102227167A (zh) * | 2008-12-06 | 2011-10-26 | 细胞内治疗公司 | 有机化合物 |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9801399D0 (sv) | 1998-04-21 | 1998-04-21 | Astra Pharma Prod | Method and apparatus for filling containers |
GC0000177A (en) | 1998-12-17 | 2006-03-29 | Smithkline Beecham | Thrombopoietin mimetics |
CY2010012I2 (el) | 2000-05-25 | 2020-05-29 | Novartis Ag | Μιμητικα θρομβοποιητινης |
JP2004527541A (ja) | 2001-03-01 | 2004-09-09 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | トロンボポエチン模倣物 |
WO2003020702A2 (en) | 2001-08-31 | 2003-03-13 | The Rockefeller University | Phosphodiesterase activity and regulation of phosphodiesterase 1-b-mediated signaling in brain |
AR040083A1 (es) | 2002-05-22 | 2005-03-16 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto bis-(monoetanolamina) del acido 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimetilfenil) -1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4h-pirazol-4-iliden] hidrazino] -2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxilico, procedimiento para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para preparar dicha composicion farmac |
TW200526638A (en) | 2003-10-22 | 2005-08-16 | Smithkline Beecham Corp | 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline |
EP1901701A4 (en) * | 2005-05-24 | 2012-05-02 | David M Ott | BODY CARE AND MEDICAL PRODUCTS WITH JOINED SULFUR ORGANIC GROUPS |
ES2645371T3 (es) | 2005-06-06 | 2017-12-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compuestos orgánicos |
US9255099B2 (en) * | 2006-06-06 | 2016-02-09 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Pyrazolo[3,4-D]pyrimidine-4,6(5H,7H)-diones as phosphodiesterase 1 inhibitors |
ES2411604T3 (es) | 2006-11-13 | 2013-07-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compuestos orgánicos |
JP5837278B2 (ja) | 2006-12-05 | 2015-12-24 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 新規使用 |
ECSP077628A (es) | 2007-05-03 | 2008-12-30 | Smithkline Beechman Corp | Nueva composición farmacéutica |
EP2939676A1 (en) | 2007-12-06 | 2015-11-04 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
CN101969774A (zh) * | 2007-12-06 | 2011-02-09 | 细胞内治疗公司 | 有机化合物 |
MX2011005935A (es) | 2008-12-06 | 2011-12-16 | Intra Cellular Therapies Inc | Compuestos organicos. |
EP2358204B1 (en) | 2008-12-06 | 2015-08-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | 4,5,7,8-tetrahydro-4-oxo-2H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[3,4-e]pyrimidine compounds as PDE1 inhibitors. |
US8536159B2 (en) | 2008-12-06 | 2013-09-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
AU2009322903A1 (en) | 2008-12-06 | 2010-06-10 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
CN102223799A (zh) | 2008-12-06 | 2011-10-19 | 细胞内治疗公司 | 有机化合物 |
WO2010098839A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Pde 1 inhibitors for ophthalmic disorders |
EA023857B1 (ru) | 2009-03-23 | 2016-07-29 | Гленмарк Фармасеутикалс С.А. | Сочлененные производные пиримидиндионов в качестве модуляторов trpa1 |
KR20120001746A (ko) | 2009-03-23 | 2012-01-04 | 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. | Trpa1 조절자로서 이소티아졸로-피리미딘디온 유도체 |
US8623880B2 (en) | 2009-03-23 | 2014-01-07 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Fused pyrimidine-dione derivatives as TRPA1 modulators |
PL2411395T3 (pl) | 2009-03-23 | 2013-10-31 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Pochodne furopirymidynodionu jako modulatory TRPA1 |
US9468637B2 (en) | 2009-05-13 | 2016-10-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
SI3127427T1 (sl) | 2009-05-29 | 2020-07-31 | Novartis Ag | Postopki dajanja spojin agonista trombopoetina |
WO2011016861A2 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel regulatory proteins and inhibitors |
TW201206937A (en) | 2010-05-31 | 2012-02-16 | Intra Cellular Therapies Inc | Organic compounds |
JP5894148B2 (ja) | 2010-05-31 | 2016-03-23 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 有機化合物 |
WO2011153138A1 (en) | 2010-05-31 | 2011-12-08 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
EP2575817A4 (en) | 2010-05-31 | 2014-01-08 | Intra Cellular Therapies Inc | ORGANIC CONNECTIONS |
JP6051210B2 (ja) | 2011-06-10 | 2016-12-27 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 有機化合物 |
AU2013273118B2 (en) | 2012-06-08 | 2015-11-05 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Amides of 2-amino-4-arylthiazole compounds and their salts |
US9801882B2 (en) | 2013-02-17 | 2017-10-31 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Phosphodiesterase-1 inhibitors and their use in treatment of cardiovascular diseases |
CA2906640C (en) | 2013-03-15 | 2021-07-20 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Substituted imidazo-[1,2-a]pyrazolo[4.3-e]pyrimidin-4[5h]-one compounds and pharmaceutical compositions and use therof as pde1 inhibitors |
EP2968338B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-01-09 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Pde1 inhibitors for use in the treatment and/or prevention of cns injuries, and pns diseases, disorders or injuries |
EP3091983B1 (en) | 2014-01-08 | 2019-10-02 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising a pde-1 inhibitor and a pde-2 inhibitor |
DK3157926T3 (da) | 2014-06-20 | 2019-08-19 | Intra Cellular Therapies Inc | Organiske forbindelser |
US10285992B2 (en) | 2014-08-07 | 2019-05-14 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Combinations of PDE1 inhibitors and NEP inhibitors and associated methods |
US9546175B2 (en) | 2014-08-07 | 2017-01-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
WO2016022893A1 (en) | 2014-08-07 | 2016-02-11 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
MX2017003646A (es) | 2014-09-17 | 2017-07-13 | Intra Cellular Therapies Inc | Compuestos y metodos. |
CN107205993B (zh) | 2014-12-06 | 2021-03-09 | 细胞内治疗公司 | 有机化合物 |
WO2016090380A1 (en) | 2014-12-06 | 2016-06-09 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
JP2019510039A (ja) | 2016-03-28 | 2019-04-11 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 新規組成物および方法 |
WO2018015088A1 (en) * | 2016-06-23 | 2018-01-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel [1,2,31triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives |
JP7134168B6 (ja) | 2016-09-12 | 2024-02-02 | イントラ-セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 新規使用 |
EP3746081A4 (en) | 2018-01-31 | 2021-10-27 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | INNOVATIVE USES |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1982003626A1 (en) * | 1981-04-22 | 1982-10-28 | Gauri Kailash Kumar | New derivatives of pyrazolo(3,4-d)pyrimidine,preparation method thereof and remedy containing them |
US4603203A (en) * | 1983-12-14 | 1986-07-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 3-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives and production thereof |
EP0237289A3 (en) * | 1986-03-14 | 1988-07-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine derivatives, their production and use |
CZ284157B6 (cs) * | 1992-12-17 | 1998-08-12 | Pfizer Inc. | Pyrazolové a pyrazolopyrimidinové sloučeniny jako takové a pro léčbu chorob a farmaceutické prostředky na jejich bázi |
TW444018B (en) * | 1992-12-17 | 2001-07-01 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
-
1997
- 1997-04-15 SE SE9701398A patent/SE9701398D0/xx unknown
-
1998
- 1998-04-07 WO PCT/SE1998/000640 patent/WO1998046606A1/en active IP Right Grant
- 1998-04-07 CA CA002286078A patent/CA2286078A1/en not_active Abandoned
- 1998-04-07 JP JP54380398A patent/JP2001520645A/ja not_active Ceased
- 1998-04-07 PL PL98336230A patent/PL336230A1/xx unknown
- 1998-04-07 AT AT98917859T patent/ATE245648T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-07 CN CN98806075A patent/CN1259951A/zh active Pending
- 1998-04-07 KR KR1019997009435A patent/KR20010006350A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-04-07 SK SK1356-99A patent/SK135699A3/sk unknown
- 1998-04-07 DE DE69816608T patent/DE69816608T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-07 IL IL13215398A patent/IL132153A0/xx unknown
- 1998-04-07 AU AU70909/98A patent/AU733066B2/en not_active Ceased
- 1998-04-07 TR TR1999/02538T patent/TR199902538T2/xx unknown
- 1998-04-07 BR BR9808540-9A patent/BR9808540A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-07 EP EP98917859A patent/EP0975636B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-07 EE EEP199900465A patent/EE9900465A/xx unknown
- 1998-04-07 HU HU0002104A patent/HUP0002104A3/hu unknown
- 1998-04-07 ID IDW991207A patent/ID22746A/id unknown
- 1998-08-07 US US09/068,304 patent/US6028074A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-09-27 IS IS5198A patent/IS5198A/is unknown
- 1999-10-14 NO NO995006A patent/NO995006L/no not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102227167A (zh) * | 2008-12-06 | 2011-10-26 | 细胞内治疗公司 | 有机化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69816608T2 (de) | 2004-04-15 |
WO1998046606A1 (en) | 1998-10-22 |
US6028074A (en) | 2000-02-22 |
AU733066B2 (en) | 2001-05-03 |
IS5198A (is) | 1999-09-27 |
PL336230A1 (en) | 2000-06-19 |
BR9808540A (pt) | 2000-05-23 |
CA2286078A1 (en) | 1998-10-22 |
AU7090998A (en) | 1998-11-11 |
JP2001520645A (ja) | 2001-10-30 |
EE9900465A (et) | 2000-04-17 |
IL132153A0 (en) | 2001-03-19 |
HUP0002104A2 (hu) | 2001-01-29 |
NO995006D0 (no) | 1999-10-14 |
ATE245648T1 (de) | 2003-08-15 |
NO995006L (no) | 1999-10-14 |
SK135699A3 (en) | 2000-05-16 |
TR199902538T2 (xx) | 2000-02-21 |
HUP0002104A3 (en) | 2002-03-28 |
ID22746A (id) | 1999-12-09 |
DE69816608D1 (de) | 2003-08-28 |
SE9701398D0 (sv) | 1997-04-15 |
EP0975636A1 (en) | 2000-02-02 |
EP0975636B1 (en) | 2003-07-23 |
KR20010006350A (ko) | 2001-01-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1259951A (zh) | 新化合物 | |
CN1156477C (zh) | 作为p38蛋白激酶的抑制剂的烷基氨基-取代的双环氮杂环类化合物 | |
CN1041726C (zh) | 1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]喹啉-2-酮衍生物的制备方法 | |
CN1281606C (zh) | 含氮杂环化合物 | |
CN1064361C (zh) | 具有终端胺化炔醇侧链的黄嘌呤化合物 | |
CN1247571C (zh) | 新颖的2h-哒嗪-3-酮衍生物、含有它们的药物组合物和活性成分的制备方法 | |
CN1278263A (zh) | 2,3-二芳基-吡唑并[1,5-b]哒嗪衍生物,其制备方法和用作环氧酶2(cox-2)抑制剂的用途 | |
US8975400B2 (en) | 2,3-dihydroimidazo[1, 2-c] pyrimidin-5(1 H)-one compounds use as LP-PLA2 inhibitors | |
CN1893948A (zh) | 蕈毒碱性乙酰胆碱受体拮抗剂 | |
CN1044094A (zh) | α-氨基嘧啶酮衍生物 | |
CN1186492A (zh) | 咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物 | |
CN1331693A (zh) | 1,2-稠合的喹啉衍生物 | |
CN1246119A (zh) | 吡咯并[3,4-d]-嘧啶酮衍生物及其作为药物的用途 | |
CN1898233A (zh) | 罗苏伐他汀( e )-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基 ]嘧啶-5-基] (3r , 5s)-3, 5-二羟庚-6-烯酸钙盐及其结晶中间体的制备方法 | |
CN1202168A (zh) | 作为血清素拮抗剂的喹诺-2(1h)-酮衍生物 | |
CN1835936A (zh) | 用于治疗阿尔茨海默氏病的大环β-分泌酶抑制剂 | |
CN1942437A (zh) | 作为环氧化酶-1-环氧化酶-2抑制剂的取代氮杂环丁烷化合物及其制备方法和作为药物的用途 | |
CN1169149A (zh) | 止痛组合物 | |
CN1863773A (zh) | 四氢吡啶衍生物 | |
CN1711260A (zh) | 吡啶并嘧啶酮化合物、其制备方法和含有它们的药物 | |
CN1058216A (zh) | 新的取代的噻唑基和取代的吡啶基衍生物 | |
CN1048014C (zh) | 取代的吡咯类化合物及其制法、药物组合物和用途 | |
CN1030605C (zh) | 4-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的制备方法 | |
CN1030753A (zh) | 制备新的取代n-(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺的方法 | |
CN1065863A (zh) | 增强抗肿瘤药物活性的嘧啶类衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: ASTRA PHARMACEUTICALS LTD. TO: ASTRAZENCA AB |
|
CP03 | Change of name, title or address |
Address after: British Sodertalje Applicant after: Astra Zeneca Aktiebolag Address before: Hertfordshire Applicant before: British Astra Pharmaceuticals Ltd. |
|
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |