CN1246119A

CN1246119A - 吡咯并[3,4－d]－嘧啶酮衍生物及其作为药物的用途

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Publication number: CN1246119A
Application number: CN97181811A
Authority: CN
Inventors: M·库珀; D·彻斯雷; D·多纳德; M·弗伯; M·佩尔里; R·哈里森; N·汤姆金森
Original assignee: BRITISH ASTRA PHARMACEUTICALS Ltd
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1996-12-21
Filing date: 1997-12-18
Publication date: 2000-03-01
Also published as: EP0946562A1; AU717429B2; US6046204A; ID21682A; AU5580998A; TR199901433T2; HUP0002839A3; WO1998028301A1; IS5082A; CZ289925B6; NO993027L; CA2275312A1; US20030162798A1; NZ336124A; SK76699A3; EP0946562B1; US6136974A; PL334228A1; GB9626643D0; US6229013B1

Abstract

本发明提供一些新的根据通式(Ⅰ)的5－取代的吡咯并[3,4－d]－嘧啶－2,4－二酮、它们的制备方法、含有它们的药用组合物、制备所述药用组合物的方法及涉及其用途的治疗方法。

Description

吡咯并[3，4-d]-嘧啶酮衍生物及其作为药物的用途

本发明提供一些新的5-取代的吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4-二酮，它们的制备方法，含有它们的药用组合物，制备所述药用组合物的方法，及涉及其用途的治疗方法。

T-细胞在免疫应答中起着重要作用，然而，在自身免疫性疾病中，T-细胞针对特定的组织被激活，如引起与类风湿性关节炎有关的炎症。白细胞介素-2(IL-2)为T-细胞必需的自泌生长因子，因而抑制IL-2转录有利于调节自身免疫性疾病。IL-2启动子上激活的T-细胞-1(NFAT-1)蛋白核因子的转录配合物的形成对于IL-2转录是必需的。因此，提出NFAT-1介导的转录为免疫调节的合适的分子靶，Y.Baine等，J.Immunol.，1995，154，3667-3677。

W.F.Michne等在J.Med.Chem.(1995)38，2557-2569中公开一些喹唑啉-2，4-二酮和吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4-二酮，它们抑制NFAT-1蛋白结合的DNA区调节的转录。

WO 96/17610公开下面通式化合物及其盐作为抗缺血剂的用途，其中R1、R2和R3可以相同或不同，为N或CH；X1和X2可以相同或不同，为氢、羟基或任选取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳基或杂环基及Z1和Z2可以相同或不同，为氢、羟基、酮基或任选取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳基或杂环基或Z1和X1及Z2和X2中之一在1，6或2，3位形成双键的第二键，前提是基团R1Z1X1、R2Z2X2和R1X1Z2中至少一个形成异羟肟酸酯部分(-N(OH)C(＝O)-)，其中R1和/或R2是N，Z1和/或Z2为＝O及X1和/或X2是OH或R1是N，Z2为＝O基，X1是OH和B为下式的5-或6-元环其中R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10可以相同或不同，为CH或N，前提是B环不能含有3个以上的环氮原子且所述B环可以任选被一个或多个羟基、酮基及任选取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳基或杂环基取代。WO96/17610的优选化合物包括其中B环不含有取代基的化合物。

根据本发明，提供根据下列通式的化合物或其药学上可接受的衍生物：

其中W表示-CH₂-或键；Q表示Ar¹或Ar²；在W表示-CH₂-的情况下，Q表示芳基Ar¹，其中Ar¹表示萘基、苯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基或苯并噻吩基；在W表示键的情况下，Q表示芳基Ar²，其中Ar²表示苊基、芴基或2，3-二氢化茚基；其中Ar¹和Ar²表示的环体系都可以由一个和多个选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素或三氟甲基的取代基任选取代；R¹⁰表示X-(A)_p-Y；X表示S(O)_n、C≡C、(CH₂)₂、CH＝CH或CH₂CH＝CH；n表示0、1或2；A表示C_1-6链烯基；p是0或1；Y表示CN、OR¹¹、CO₂R¹²、CONR¹³R¹⁴、NR¹⁵R¹⁶、NHSO₂R¹⁷、NHCOR¹⁸或任选取代的芳基或杂芳基，前提是当X表示S(O)_n且Y不是任选取代的芳基或杂芳基时，则p是1且另外的前提是当X表示S(O)_n、p是1和Y表示OH时，则n不是0；R¹³和R¹⁴独立表示H、C_1-5烷基或苯基，后一基团可以由一个和多个选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素或CO₂R²¹的取代基取代；及R¹、R²、R¹¹、R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸和R²¹独立表示H或C_1-5烷基。

在本说明书中，除非另有所指，烷基取代基或在烷氧基、烷氧基羰基、烷基磺酰胺基、(二)烷基氨基、(二)烷基氨基或酰基氨基取代基上的烷基部分可以是线性的或支链的。

当W在式(I)中表示-CH₂-时，则Q表示芳基Ar¹，其中Ar¹优选表示萘基或苯基，特别是萘基，所述芳基任选由一个和多个(优选1-4个，特别是1或2个)选自C_1-4烷基(如甲基或乙基)、C_1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、卤素(如氟、氯或溴)或三氟甲基的取代基取代。Ar¹优选为未取代的萘基。

当W在式(I)中表示键时，则Q表示芳基Ar²，其中Ar²优选表示2，3-二氢化茚基，其可任选由一个和多个(优选1-4个，特别是1或2个)选自C_1-4烷基(如甲基或乙基)、C_1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、卤素(如氟、氯或溴)或三氟甲基的取代基取代。Ar²优选为未取代的2，3-二氢化茚基。

优选是，X表示S(O)_n(其中n是0、1或2)、C≡C、(CH₂)₂、或CH₂CH＝CH。特别有利的式(I)化合物是其中X表示S(O)_n(其中n是0、1或2)的式(I)化合物。

当p是1时，A优选表示C_1-4链烯基，更优选CH₂、(CH₂)₂或(CH₂)₃。

基团R¹、R²、R¹¹、R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸和R²¹中的每一个优选表示氢、C_1-4烷基。R¹最优选为环C_3-4烷基或支链C_3-4烷基如1-甲基乙基或2-甲基丙基，及R²最优选为甲基。

基团R¹³和R¹⁴中的每一个优选表示氢、C_1-3烷基或苯基，后一基团可以由一个和多个(如1-4个)选自C_1-4烷基(如甲基或乙基)、C_1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、卤素(如氟、氯或溴)或CO₂R²¹的取代基取代。

更优选，基团R¹³和R¹⁴中的每一个表示氢、C_1-3烷基或苯基，后一基团可以由1或2个选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素或CO₂R²¹的取代基取代。

最优选，基团R¹³和R¹⁴中的每一个表示氢、C_1-3烷基或苯基，特别是氢。

基团Y表示任选取代的芳基或杂芳基。当Y表示任选取代的芳基或杂芳基时，优选p是0。芳基或杂芳基的实例包括苯基、呋喃基、咪唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基和噻吩基。最优选苯基、2-吡啶基、4-吡啶基和5-四唑基。可以存在于芳基或杂芳基中的取代基的实例包括自C_1-4烷基(如甲基或乙基)、C_1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、卤素(如氟、氯或溴)、羟基和三氟甲基。可以存在一个和多个(如1、2、3或4个)取代基，但优选只存在一个取代基。

优选的式(I)化合物的亚组为其中W表示-CH₂-或键；Q表示Ar¹或Ar²的式(I)化合物；在W表示-CH₂-的情况下，Q表示芳基Ar¹，其中Ar¹表示萘基或苯基；在W表示键的情况下，Q表示芳基Ar²，其中Ar²表示2，3-二氢化茚基；其中Ar¹和Ar²表示的环系都可以由一个和多个(如1、2、3或4个)选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素或三氟甲基的取代基任选取代；R¹⁰表示X-(A)_p-Y；X表示S(O)_n、C≡C、(CH₂)₂或CH₂CH＝CH；n表示0、1或2；A表示C_1-6链烯基；p是0或1；Y表示CN、OR¹¹、CO₂R¹²、CONR¹³R¹⁴、NR¹⁵R¹⁶或任选取代的苯基、吡啶基或四唑基，前提是当X表示S(O)_n且Y不是任选取代的芳基或杂芳基时，则p是1且另外的前提是当X表示S(O)_n、p是1和Y表示OH时，则n不是0；R¹³和R¹⁴独立表示H、C_1-5烷基或苯基，后一基团可以由一个和多个(如1、2、3或4个)选自C_{1- 4}烷基、C_1-4烷氧基、卤素或CO₂R²¹的取代基取代；及R¹、R²、R¹¹、R¹²、R¹⁵、R¹⁶和R²¹独立表示H或C_1-5烷基。

特别优选的式(I)化合物的亚组为其中W表示-CH₂-或键，Q表示Ar¹或Ar²的式(I)化合物；在W表示-CH₂-的情况下，Q表示芳基Ar¹，其中Ar¹表示萘基；在W表示键的情况下，Q表示芳基Ar²，其中Ar²表示2，3-二氢化茚基；R¹⁰表示X-(A)_p-Y；X表示S(O)_n、C≡C、(CH₂)₂或CH₂CH＝CH；n表示0、1或2；A表示C_1-3链烯基；p是0或1；Y表示CN、OR¹¹、CO₂R¹²、CONR¹³R¹⁴、NR¹⁵R¹⁶或任选由羟基或甲氧基取代的苯基、吡啶基或四唑基，前提是当X表示S(O)_n且Y不是任选取代的芳基或杂芳基时，则p是1且另外的前提是当X表示S(O)_n、p是1和Y表示OH时，则n不是0；R¹³和R¹⁴独立表示H；及R¹、R²、R¹¹、R¹²、R¹⁵和R¹⁶独立表示H或C_1-4烷基。

优选的式(I)化合物的特别实例为：(i) 5-[(3-羟丙基)亚磺酰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(ii) 5-[(3-羟丙基)磺酰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(iii) 4-[(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酸甲酯；(iv) 5-[(3-甲氧基丙基)硫代]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(v) 5-[(2-羟乙基)亚磺酰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(vi) 4-[(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酸；(vii) 4-[(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酸，钠盐；(viii)5-[(2-二甲基氨基乙基)硫代]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(ix) 6-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-[(3-羟丙基)亚磺酰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(x) 6-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-[(3-羟丙基)磺酰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(xi) 5-[(3-羟丙基)亚磺酰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(xii) 4-[(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酰胺；(xiii) 5-(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]戊-3-烯酸；(xiv) 5-(5-羟基戊-1-炔基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(xv) 5-(5-羟戊基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(xvi) 5-(4-羟基丁-1-炔基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(xvii) 5-(4-羟丁基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(xviii) 5-(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)戊酸；(xix) 4-[(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁腈；(xx) 5-[(3-(1H-四唑-5-基)丙基)硫代]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(xxi) 3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(2-吡啶基)硫代]-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(xxii) 3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(2-吡啶基)亚磺酰基]-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(xxiii) 3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(4-吡啶基)硫代]-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(xxiv) 5-([3-甲氧基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(xxv) 5-([3-羟基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(xxvi) 5-([4-甲氧基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(xxvii) 5-([4-羟基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；(xxviii) 5-([2-甲氧基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；及(xxix) 5-([2-羟基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮。

根据本发明，也提供制备式(I)化合物的方法，其包括：(a)当X表示S(O)_n和n是1或2时，在本领域技术人员熟知的条件下，在适当量的合适的氧化剂(如3-氯代过氧苯甲酸或过氧一硫酸钾，在商标名“OXONE”下销售)和适宜的有机溶剂(如二氯甲烷)存在下，氧化下面通式的化合物

其中R¹、R²、A、p、Y、W和Q如前定义，包括附带条件；(b)当Y表示OR¹¹和R¹¹表示C_1-5烷基时，使其中Y表示OH的相应的式(I)化合物于25℃在合适的碱(如氢化钠)和适当的有机溶剂(如四氢呋喃)存在下，与通式

R^11aHal (III)的烷基卤反应，其中R^11a表示C_1-5烷基，Hal表示卤原子如溴或碘；(c)当Y表示CO₂R¹²及R¹²表示C_1-5烷基时，在本领域技术人员熟知的条件下，用通式

R^12aOH (IV)的醇(其中R^12a表示C_1-5烷基)使相应的式(I)化合物(其中Y表示CO₂H)酯化；(d)当Y表示CONR¹³R¹⁴时，使其中Y表示CO₂H的相应的式(I)化合物于25℃在合适的肽合成剂(如二异丙基碳化二亚胺和N，N-二甲基-氨基吡啶或，可选择地，氯代甲酸乙酯和三乙胺)和适当的有机溶剂(如二氯甲烷)存在下，与通式

R¹³R¹⁴NH (V)的胺反应，其中R¹³和R¹⁴如前定义。(e)当Y表示CO₂H时，用合适的碱(如氢氧化锂或氢氧化钠)在适当的溶剂(如四氢呋喃水溶液)中，于0℃-80℃的温度，使其中Y表示CO₂R¹²和R¹²表示C_1-5烷基的相应的式(I)化合物水解；(f)当X表示S，A表示C_1-6链烯基，Y表示CO₂R¹²及R¹²表示C_1-5烷基时，在合适的碱如二异丙基氨基化锂存在下，在适当的溶剂如四氢呋喃中，于-78℃-室温的温度下，使具有下面通式的化合物

其中R¹、R²、W和Q如前定义，与通式

L-S-A-C(OR¹²)₃ (VII)的化合物反应，其中L为合适的离去基团如对甲苯亚磺酸酯，A和R¹²如前定义，接着水解生成的原酸。(g)当X表示S，A表示C_2-6链烯基，Y表示NR¹⁵R¹⁶及R¹⁵和R¹⁶如前定义，在合适的溶剂如四氢呋喃中，用适当的还原剂如二硼烷使如前定义的相应的式(II)化合物(其中A表示C_1-5链烯基，Y表示CONR¹³R¹⁴及R¹³和R¹⁴分别与R¹⁵和R¹⁶相等)还原；(h)当X表示S，A表示C_1-6链烯基，Y表示NR¹⁵R¹⁶及R¹⁵和R¹⁶如前定义，在适当的碱如三乙胺存在下，通常在合适的溶剂如二甲基甲酰胺中，使下面通式的相应化合物其中L’为合适的离去基团如对甲苯磺酸酯，R¹、R²、A、W和Q如前定义，与式(V)化合物反应，其中R¹³和R¹⁴分别与R¹⁵和R¹⁶相等；(j)当X表示C≡C、CH＝CH或CH₂CH＝CH时，在钯催化剂(如双-三苯基膦氯化钯(II))存在下，使下面通式的化合物

其中Hal表示卤原子如溴或碘，及R¹、R²、W和Q如前定义，与通式(X)化合物，H-X’-(A)_p-Y反应，其中X’表示C≡C、CH＝CH或CH＝CHCH₂及A、p和Y如前定义；并任选在钯炭催化剂存在下，使获得的式(I)化合物(其中X表示C≡C或CH＝CH)氢化以产生另外的式(I)化合物(其中X表示(CH₂)₂)；(k)当X表示S，A表示C_1-6链烯基及Y表示CN时，使如前定义的式(VIII)化合物与氰化钠(NaCN)反应；(l)当X表示S，A表示C_1-6链烯基，Y表示NHSO₂R¹⁷时，使相应的式(I)化合物(其中Y表示NH₂)与通式(XI)化合物，R¹⁷SO₂Cl反应，其中R¹⁷如前定义；(m)当X表示S，A表示C_1-6链烯基，Y表示NHCOR¹⁸时，使相应的式(I)化合物(其中Y表示NH₂)与通式(XII)化合物，R¹⁸COCl反应，其中R¹⁸如前定义；(n)当X表示S，Y表示任选取代的芳基或杂芳基时，使如前定义的式(VI)化合物与下面的通式化合物反应

Y’-(A)_p-S-S-(A)_p-Y’ (XIII)其中Y’表示任选取代的芳基或杂芳基及p和A如前定义；或(p)当X表示S，A表示C_1-6链烯基及Y表示四唑基时，在回流条件下，通常在溶剂如甲苯中，使式(I)化合物(其中X表示S，A表示C_1-6链烯基及Y表示CN)与三烷基锡叠氮化物(如叠氮化三甲基锡)反应；并任选形成其药学上可接受的衍生物。

在合适的碱如二异丙基氨基化锂存在下，在适当的溶剂如四氢呋喃中，于约-70℃通过使如前定义的式(VI)化合物与下面通式的化合物反应

L”-S-A-OR²² (XIV)其中L”为合适的离去基团如对甲苯亚磺酸酯，A如前定义，及R²²为H或合适的保护基团如叔-丁基二甲基硅烷基，可以制备式(II)化合物(其中Y表示OH)。

根据上面步骤(b)-(d)、(l)和(m)中所述方法，可以从相应的式(II)化合物(其中Y合适时表示OH、CO₂H或NH₂)制备式(II)化合物，其中Y表示OR¹¹、CO₂R¹²、CONR¹³R¹⁴、NHSO₂R¹⁷或NHCOR¹⁸及其中R¹¹和R¹²合适时表示C_1-5烷基及合适时R¹³和R¹⁴或R¹⁷或R¹⁸如前定义。

式(VI)化合物可从J.Med.Chem.(1995)38，2557中得知或通过在此所述的类似方法制备。

式(VIII)化合物可通过本领域技术人员已知的技术，由式(II)化合物(其中Y表示OH)制备。

式(IX)化合物可通过使式(VI)化合物与二异丙基氨基化锂于-78℃反应，接着再加入卤素制备。

其它的式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VII)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)和(XIV)化合物可从市售获得，或在文献中已知或使用已知技术可以容易地制备。

本领域技术人员可以理解，在上述方法中，中间体化合物的官能基团(如羟基或氨基)可能需要通过保护基团加以保护。在制备式(I)化合物的最后阶段可以包括一个和多个保护基团的除去。

官能基团的保护和去保护在“Protective Groups in OrganicChemistry”，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和“Protective Groups in Organic Synthsis”，2nd edition，T WGreene & P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)。

式(I)化合物的药学上可接受的衍生物包括溶剂化物和盐。

式(I)化合物的盐可以通过使游离酸，或其盐或游离碱，或其盐或衍生物，与一当量或几当量合适的碱或酸反应而形成。该反应可以在所述盐不溶的溶剂或介质中，或在所述盐可溶的溶剂如乙醇、四氢呋喃或乙醚中进行，所述溶剂可以经真空或通过冷冻干燥除去。该反应也可以是置换的过程或可以在离子交换树脂上进行。优选非毒性的生理学上可接受的盐，尽管例如在分离或纯化产物时，其它盐可能是有用的。

可被提及的特别的盐包括钠盐、钾盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磺酸盐、对甲苯磺酸盐和甲磺酸盐。

式(I)化合物可以表现为互变异构体现象。所有的互变异构体及其混合物均包括在本发明范围内。

式(I)化合物具有一些手性中心并可以存在于各种立体异构体中。本发明通过所有旋光的和立体异构体，及其外消旋混合物。所述异构体可以通过常规技术如层析或分步结晶拆分或分离。对映体可通过采用常规技术如手性HPLC分离所述化合物的外消旋体或其它混合物而分离。另外，所需的旋光异构体可以通过合适的旋光活性原料在不引起外消旋化的条件下的反应而制备，或通过，例如与同手性酸的衍生化，接着通过常规技术(如HPLC硅胶层析)分离非对映体衍生物衍生作用制备或可以用非手性原料及手性试剂制备。所有的立体异构体均包括在本发明范围内。

采用常规技术可以将式(I)化合物从其反应混合物中分离出来。

式(I)化合物由于其在人和非人动物中具有药理活性，因而是有用的。因此，它们适合用作药物。特别是，由于其具有免疫抑制活性(如下列所述实验所证实)，因而是有用的。

因此本发明化合物适用于治疗和预防对移植的器官和组织如肾、心、肺、骨髓、皮肤和角膜的抵抗，自身免疫性疾病、炎症、增生及过度增生性疾病(包括癌)，及免疫学上介导的疾病的皮肤表现：如类风湿性关节炎、红斑狼疮、全身性红斑狼疮、Hashimoto’s甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、眼色素层炎、肾病综合征、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿症性皮炎、脂溢性皮炎、神经性皮炎、大疱性天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、脉管炎、红斑、皮肤嗜酸细胞增多、局限性脱发、嗜酸细胞性筋膜炎和动脉硬化。

式(I)化合物也适用于治疗呼吸道疾病，例如，结节病、农民肺及相关疾病、纤维化肺、自发间质性肺炎和可逆性阻塞性呼吸道疾病，后者包括诸如哮喘(如支气管哮喘、过敏性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘和尘埃性哮喘)，特别是慢性和不可逆性哮喘(如晚期哮喘及呼吸道反应过强)和支气管炎。

而且，式(I)化合物也适用于治疗选自下列的疾病：肠道炎症/过敏如Coeliac病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、Crohn’s病和溃疡性结肠炎；及食物有关的过敏性疾病，这些疾病具有远离胃肠道的症状表现如偏头痛、鼻炎和湿疹。

为上述治疗用途，给予的剂量当然将随所用的化合物、给药途径、所需的治疗及适应的疾病而变化。

式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物可以按其本身使用，但常常以药用组合物的形式给予，在药用组合物中，所述化合物或衍生物(活性组分)与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合。药用组合物优选含有0.05-80％w(重量百分比)，更优选0.10-50％w的活性成分，及优选20-99.95％w，更优选50-99.90％w的药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。

因此，本发明也提供含有式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合的药用组合物。

本发明还提供制备根据本发明的药用组合物的方法，其包括将式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合。

根据本发明的另一个方面，提供影响免疫抑制的方法，其包括给予病人治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。

本发明也提供治疗患有可逆性阻塞性呼吸道疾病或面临所述疾病危险的病人或减轻其危险的方法，其包括给予病人治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。

通过参考下列实施例将进一步说明本发明，在这些实施例中MS和NMR分别是质谱和核磁共振的缩写。

实施例1

5-[(3-羟丙基)亚磺酰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(1)和5-[(3-羟丙基)磺酰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(2)

将3-氯-过氧苯甲酸(55-60％；0.526g)加入到5-[(3-羟丙基)硫代]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4-二酮(0.39g；0.864mmol，J.Med.Chem.(1995)38，2557)的二氯甲烷(20ml)的搅拌溶液中。30分钟后，用二氯甲烷(80ml)稀释该反应物并用含有偏亚硫酸氢钠(1g)的碳酸氢钠溶液(50ml)洗涤。经硫酸镁(MgSO₄)干燥有机层，真空浓缩并经硅胶层析，用己烷∶丙酮(3∶2)洗脱，分离得到两种标题化合物，随后将其分别从己烷∶乙酸乙酯[1∶2]重结晶。

标题化合物1

熔点：204-206℃

元素分析(％)：

理论值：C 64.22，H 6.25，N 8.99，S 6.86

实测值：C 64.10，H 6.51，N 9.22，S 6.53

MS(FAB)468(M+H)⁺

标题化合物2

熔点：201-202℃

元素分析(％)：

理论值：C 62.09，H 6.04，N 8.69，S 6.63

实测值：C 61.84，H 6.21，N 8.62，S 6.22

MS(FAB)484(M+H)⁺

实施例2

4-[(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酸甲酯

a)对-甲苯硫代磺酸4，4，4-三甲氧基丁酯

于室温下，将对-甲苯硫代磺酸钾盐(24mmol)、4-溴代原丁酸三甲酯(22ml)和六甲基磷酰胺(30ml)的混合物搅拌48小时，然后倾入10∶1己烷/乙醚(500ml)中并剧烈振荡。用水(2×200ml)，然后用盐水洗涤该混合物。收集有机相，经硫酸镁(MgSO₄)干燥，真空蒸发至干得到含有约7％的对-甲苯(二硫代过氧基)磺酸4，4，4-三甲氧基丁酯的副标题酯，为油状物(5.3g)。¹H NMR(CDCl₃)δ1.95(2H，m)，2.37(2H，t)，2.44(3H，s)，3.02(2H，t)，3.16(9H，s)，7.33(2H，d)，7.80(2H，d)

(b)4-[(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酸甲酯

于-78℃、氮气下，向3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(1.4mmol)四氢呋喃(4ml)溶液加入新鲜配制的1M二异丙基氨化锂(8.5mmol)的四氢呋喃溶液，接着加入对-甲苯硫代磺酸4，4，4-三甲氧基丁酯(2.3mmol)。使该反应物温热至室温，然后通过顺序加入饱和氯化铵水溶液和盐水使该反应淬灭。将该混合物萃取到乙醚中，收集乙醚层，经硫酸镁(MgSO₄)干燥并真空蒸发至干。将残留的油状物再溶解于甲醇/水中，用冰醋酸处理0.5小时。然后通过加入固体碳酸氢钠碱化该反应物。将该混合物萃取到乙醚中，用盐水洗涤，经硫酸镁(MgSO₄)干燥并真空蒸发至干。将残留的油状物层析(硅胶)两次，用(1∶3)己烷∶乙醚洗脱，得到为油状物的标题化合物(133mg)。¹H NMR(CDCl₃)δ0.88(6H，d)，1.85(2H，m)，2.12(1H，m)，2.40(2H，m)，3.04(2H，m)，3.42(3H，s)，3.55(2H，d)，3.62(3H，s)，5.84(2H，s)，6.35(1H，s)，6.80(1H，d)，7.39(1H，t)，7.57(2H，m)，7.82(1H，d)，7.91(2H，m)

实施例3

5-[(3-甲氧基丙基)硫代]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

在氮气下，将5-[(3-甲氧基丙基)硫代]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(0.20g)的无水四氢呋喃(10ml)加入到氢化钠在矿物油(0.035g，0.886mmol)中的60％的悬浮液中。于室温下，搅拌该混合物30分钟，加入碘甲烷(0.055ml)，并继续搅拌18小时。将该混合物加入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)中并用乙酸乙酯(20ml)提取。经无水硫酸镁干燥有机层，过滤并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷∶丙酮(4∶1)洗脱，然后经硅胶柱层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱。使生成的油状物从乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶，得到标题化合物(95mg)。熔点：92-94℃MS(FAB)466(M+H)⁺ ¹H NMR(CDCl₃)δ0.87(6H，d)，1.81(2H，quin)，2.12(1H，m)，3.07(2H，t)，3.25(3H，s)，3.38(2H，t)，3.43(3H，s)，3.54(2H，d)，5.84(2H，s)，6.34(1H，s)，6.82(1H，d)，7.39(1H，t)，7.53-7.59(2H，m)，7.83(1H，d)，7.91-7.93(2H，m)

实施例4

5-[(2-羟乙基)亚磺酰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

(a)双-[二甲基(1，1-二甲基)甲硅烷氧基乙基]二硫化物

将二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基氯加入2-羟乙基二硫化物(2g)和咪唑(5.3g)的二氯甲烷(100ml)的搅拌溶液中。搅拌该溶液过夜，然后用乙醚稀释。用稀盐酸洗涤该混合物，接着用碳酸氢钠溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥。真空浓缩，接着经硅胶层析(己烷∶乙醚/20∶1)，得到副标题化合物，为澄清油状物(3.75g)。

MS(EI)382((M-CH₃)⁺)。(b)5-(2-羟乙基)-硫代3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

于-78℃，将二异丙基氨化锂(2.78mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液滴加到3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4，6-二酮((J.Med.Chem.(1995)38，2557；0.50g)和双-[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷氧基乙基]二硫化物(1.06g)的无水四氢呋喃(15ml)的搅拌溶液中。于-78℃再搅拌该溶液30分钟，然后温热至室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤并用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥有机提取液并真空浓缩。将残留物溶于乙腈(10ml)并于室温下用40％氢氟酸水溶液处理。搅拌该溶液1小时，然后用碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥有机萃取物并真空浓缩。经硅胶层析(乙醚)，得到副标题化合物(0.47g)，为白色固体。

熔点：138-141℃

MS(FAB)353((M+H)⁺)。(c)5-[(2-羟乙基)亚磺酰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

将过氧一硫酸钾(在商标名“OXONE”下销售)(300mg)的水溶液(10ml)加入5(2-羟乙基)硫代3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(100mg)的甲醇(20ml)的搅拌溶液中。搅拌10分钟后，用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥有机萃取物并真空浓缩。经硅胶层析(乙酸乙酯)，得到标题化合物(70mg)，为白色泡沫物。MS(FAB)454((M+H)⁺)。¹H NMR(CDCl₃)δ0.85(3H，d)，0.87(3H，d)，2.05-2.13(1H，m)，3.21-3.33(1H，m)，3.36(3H，s)，3.49-3.61(2H，m)，3.65-3.73(1H，m)，3.84-4.05(2H，m)，6.17-6.27(2H，m)，6.42(1H，s)，6.95(1H，d)，7.44(1H，t)，7.54-7.66(2H，m)和7.87-7.98(3H，m)

实施例5

4-[(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酸

将实施例2的化合物4-[(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酸甲酯(400mg)溶于3∶1∶1四氢呋喃/甲醇/1M氢氧化锂的混合物中，搅拌1.5小时，然后通过滴加浓盐酸(HCl)酸化。用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机相。经硫酸镁(MgSO₄)干燥并真空蒸发至干。残留的黄色油状物经层析(硅胶)，用200∶10∶1二氯甲烷/甲醇/冰醋酸洗脱。将残留的红色油状物溶于甲苯中，然后蒸发，接着用三氯甲烷进行类似的操作。得到粉红色泡沫物，使泡沫物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到129mg标题化合物。

MS(APCI+ve)(M+H)⁺480

元素分析(％)：

理论值：C 65.11，H 6.10，N 8.76，S 6.69

实测值：C 65.15，H 6.24，N 8.83，S 6.70¹H NMR(CDCl₃)δ0.88(6H，d)，1.85(2H，quin)，2.10(1H，m)，2.47(2H，t)，3.02(2H，t)，3.42(3H，s)，3.55(2H，d)，5.84(2H，s)，6 37(1H，s)，6.79(1H，d)，7.38(1H，t)，7.56(2H，m)，7.82(1H，d)，7.91(2H，m)

实施例6

4-[(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酸，钠盐

将实施例5的化合物4-[(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酸(200mg)溶于二氧六环(5ml)中，加入氢氧化钠溶液(2.5M，0.163ml)。蒸发除去溶剂并冷冻干燥得到标题化合物，为与碳酸钠的比为1∶1的混合物。

C₂₇H₂₈N₃Na₃O₇S的元素分析(％)：

理论值：C 53.37，H 4.65，N 6.92，S 5.28

实测值：C 53.51，H 5.15，N 6.65，S 5.07

熔点：＞163℃缓慢融化

MS(APCI)480(M+H)⁺ ¹H NMR(DMSO)δ0.85(6H，d)，1.4-1.6(2H，m)，1.80(2H，t)，2.0-2.2(1H，m)，2.88(2H，t)，3.57(2H，d)，5.89(2H，s)，6.57(1H，d)，7.12(1H，s)，7.41(1H，t)，7.5-7.7(2H，m)，7.86(1H，d)，7.99(1H，d)，8.18(1H，d)

实施例7

5-[(2-二甲基氨基乙基)硫代]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

将3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(J.Med.Chem.，1995，38，2557；473mg)和双-(2-二甲基氨基乙基)二硫化物(0.6ml)溶于四氢呋喃(10ml)中并冷却至-78℃。滴加在四氢呋喃(2.5eq)中的二异丙基氨化锂，将生成的深红色溶液于-78℃搅拌75分钟。移去冷浴并再搅拌该溶液60分钟。顺序加入碳酸氢钠(水溶液)和乙醚，分离各相。用乙醚萃取水相两次。合并有机相并用盐水洗涤两次，然后干燥、过滤并浓缩。生成的油状物经柱层析纯化(洗脱剂，二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺450∶50∶0.2)，然后从乙醚-异己烷中重结晶，得到标题化合物(230mg)。熔点：140-144℃MS(APCI+ve)465(M+H)⁺ ¹H NMR(DMSO d6)δ0.87(6H，d)，2.01(6H，s)，2.10-2.16(1H，m)，2.25(1H，t)，2.99(2H，t)，3.25(3H，s)，3.59(2H，d)，5.92(2H，s)，6.54(1H，d)，7.18(1H，s)，7.41(1H，t)，7.58-7.67(2H，m)，7.86(1H，d)，7.99(1H，d)，8.17(1H，d)

实施例8

6-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-[(3-羟丙基)亚磺酰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

(a)6-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

将3，6-二甲基-5-甲酰基-1-(1-甲基乙基)嘧啶-2，4-二酮(J.Med.Chem.，1995，38，2557；1.70g)溶于氯仿(25ml)中并使该溶液加热至50℃。用24分钟将溴(0.413ml)的氯仿(20ml)溶液滴加至该醛溶液中。将反应物维持于50℃另外15分钟，然后使冷却至室温。用二氯甲烷稀释反应混合物，顺序用水、稀硫代硫酸钠溶液(两次)和盐水洗涤。干燥生成的溶液，过滤并蒸发至粗油，使其溶解于乙醇(50ml)中。将三乙胺(3.38ml)加入该溶液中，接着加入2-氨基1，2-二氢化茚(1.49g)，在氮气下搅拌该混合物过夜。过滤反应混合物，用少量乙醇洗涤收集的白色固体。蒸发滤液得到棕色油状物。将乙酸乙酯加热该油中，通过过滤收集生成的沉淀物并用少量乙酸乙酯洗涤。用盐酸(HCl)(2.5M)和盐水顺序洗涤滤液。干燥生成的乙酸乙酯相，过滤并蒸发至油状物。该油经层析纯化，用异己烷∶丙酮(4∶1)洗脱得到固体，经用热乙酸乙酯∶异己烷(3∶1)研磨，得到副标题化合物(0.50g)。熔点：158-160℃

MS(APCI+ve)3.24(M+H)⁺(b)6-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-[(3-羟丙基)硫代]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

将6-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(165mg)和S-{3-[1，1-二甲基乙基)-二甲基硅烷基]氧基丙基}甲苯硫代磺酸酯(J.Med.Chem.，1995，38，2557；362mg)溶于四氢呋喃(6ml)中并使生成的溶液冷却至-78℃。向该冷却的溶液滴加在四氢呋喃(3 eq)中的二异丙基氨化锂，将生成的溶液于-78℃搅拌75分钟，然后移去冷浴。将该溶液再搅拌75分钟，然后加入碳酸氢钠(水溶液)。用乙醚萃取反应混合物三次。合并有机相并用盐水洗涤两次，然后干燥、过滤并蒸发。生成的油状物经柱层析纯化(洗脱剂，异己烷∶乙酸乙酯7∶2)。

将产物溶于乙腈(10ml)并加入氢氟酸(40％，6滴)。于室温下搅拌该溶液30分钟，然后加入碳酸氢钠(水溶液)。将乙醚-乙酸乙酯混合物(约1∶1)加入到反应混合物中，分离各相。用乙醚-乙酸乙酯混合物萃取水相两次。合并有机相并用盐水洗涤两次，然后干燥、过滤并浓缩。从乙醚-环己烷中重结晶得到副标题化合物(141mg)。熔点：123-125℃MS(APCI+ve)414(M+H)⁺(c)6(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-[(3-羟丙基)亚磺酰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

将6-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-[(3-羟丙基)硫代]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(100mg)溶于甲醇(40ml)中。加入水(10ml)和过氧一硫酸钾(在商标名“OXONE”下销售)(185mg)并将该溶液搅拌15分钟。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取三次。合并萃取物，用盐水洗涤，然后干燥，过滤并蒸发溶剂。生成的油状物异己烷研磨，然后从乙酸乙酯-异己烷的混合物中重结晶，得到标题化合物(15mg)。熔点：164-165℃MS(APCI+ve)430(M+H)⁺。¹H NMR(DMSO d6)δ1.35(6H，d)，1.73(2H，quin)，3.19(3H，s)，3.26-3.56(8H，m)，4.65(1H，t)，4.71(1H，sept)，6.08-6.12(1H，m)，7.22-7.32(4H，m)，7.50(1H，s)

实施例9

6-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-[(3-羟丙基)磺酰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

将实施例8的化合物6-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-[(3-羟丙基)亚磺酰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(80mg)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入3-氯代过氧苯甲酸(57-85％，50mg)。将反应混合物搅拌75分钟，然后加入水和偏亚硫酸氢钠(45mg)，搅拌该混合物5分钟。分离各相，用碳酸氢钠(水溶液)洗涤有机相，然后干燥，过滤并蒸发。将生成的泡沫物从异己烷-乙酸乙酯-乙醚中重结晶，得到标题化合物(15mg)。

熔点：171-172℃

MS(APCI+ve)446(M+H)⁺ ¹H NMR(DMSO d6)δ1.34(6H，d)，1.73-1.83(2H，m)，3.22(3H，s)，3.39-3.50(6H，m)，3.77-3.83(2H，m)，4.66(1H，t)，4.64-4.72(1H，m)，6.24(1H，quin)，7.22-7.32(4H，m)，7.54(1H，s)

实施例10

5-[(3-羟丙基)亚磺酰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

以类似于以上实施例8(c)的方法，从5-[(3-羟丙基)硫代]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(J.Med.Chem.，1995，38，2557)制备标题化合物熔点：184-185℃MS(APCI+ve)(M+H)⁺ ¹H NMR(CDCl₃)δ1.35(3H，d)，1.37(3H，d)，1.97-2.07(2H，m)，2.60(1H，t)，3.24-3.51(2H，m)，3.72-3.86(2H，m)，4.68-4.70(1H，m)，6.23(2H，s)，6.48(1H，s)，7.00(1H，d)，7.44(1H，t)，7.53-7.62(2H，m)，7.86-7.94(2H，m)，7.99-8.02(1H，m)

实施例11

4-[(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酰胺

将实施例5的化合物4-[(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酸(100mg)溶于四氢呋喃(3ml)中并在冰中冷却该溶液。依次加入三乙胺(30μl)，氯代甲酸乙酯(21μl)；移去冰浴，搅拌溶液15分钟，然后再于冰浴上冷却。加入氨的水溶液(比重0.88，1ml)，搅拌该混合物3天。将该混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，干燥、过滤并蒸发，得到油状物，经层析纯化，先用乙酸乙酯∶异己烷∶乙酸(75∶25∶1)，然后用乙酸乙酯∶乙酸(199∶1)洗脱，得到标题化合物(70mg)。熔点：162-165℃MS(APCI+ve)479(M+H)⁺ ¹H NMR(CDCl₃)δ0.94(6H，d)，1.86(2H，quin)，2.12-2.16(1H，m)，2.45(2H，t)，2.90(2H，t)，3.41(3H，t)，3.56(2H，d)，5.30(1H，br)，5.86(2H，s)，6.08(1H，br)，6.39(1H，s)，6.81(1H，d)，7.40(1H，dd)，7.58(2H，m)，7.84(1H，d)，7.91(2H，m)

实施例12

5-(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)戊-3-烯酸

(a)5-碘代-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

将3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4，6-二酮((J.Med.Chem.，1995，38，2557；500mg)溶于四氢呋喃(15ml)中并冷却至-78℃。于-78℃搅拌下，滴加二异丙基氨化锂(2 eq)的四氢呋喃(5ml)溶液。加入碘(350mg)并于-78℃搅拌反应混合物1小时，然后温热至室温。之后将该混合物倾入饱和氯化铵溶液中并用乙酸乙酯萃取两次。顺序用硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤合并的有机相，然后干燥并蒸发。生成的泡沫物用异己烷∶乙醚(1∶3)层析，得到泡沫物，经从乙醚/异己烷中重结晶，得到副标题化合物(350mg)，为淡黄色固体。熔点：140-142℃MS(APCI+ve)488(M+H)⁺

¹H NMR(CDCl₃)δ0.85(d，6H)，2.09(m，1H)，3.41(s，3H)，3.53(d，2H)，5.65(s，2H)，6.51(s，1H)，6.85(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.58(m，2H)，7.84-7.95(m，3H)(b)反式-5-(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)戊-3-烯酸

将5-碘代-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(100mg)、4-戊烯酸(0.042ml)、乙酸钯(5mg，)和三(邻-甲苯磺酰基)膦(13mg)溶于三乙胺(1ml)和乙腈(5ml)中，并于密封的压力管中加热至95℃3小时。使反应混合物冷却至室温，然后蒸发留下残留物，经用含有1％乙酸的乙酸乙酯层析得到油状物(160mg)。从乙醚/异己烷中重结晶，得到标题化合物(48mg)，为淡棕色固体。熔点：176-180℃MS(APCI+ve)460(M+H)⁺(APCI-ve)458(M-H)^- ¹H NMR(CDCl₃)δ0.89(d，6H)，2.14(m，1H)，2.98(d，2H)，3.40(s，3H)，3.56(d，2H)，3.82(d，2H)，5.50(dt，[J＝15Hz，6Hz]1H)，5.57(s，2H)，5.65(dt，[J＝15Hz，7Hz]1H)，6.71(s，1H)，6.69(d，1H)，7.39(m，1H)，7.55(m，2H)，7.80-7.93(m，3H)

实施例13

5-(5-羟基戊-1-炔基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

将5-碘代-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(100mg)、4-戊炔-1-醇(0.080ml)、双-三苯基膦氯化钯(II)(3mg)和碘化亚铜(I)(1mg)溶于三乙胺(3ml)和乙腈(1ml)中，并于密封的压力管中加热至90℃3小时。使反应混合物冷却至室温，然后蒸发留下残留物，使其从乙酸乙酯中重结晶。层析生成的棕色固体，用乙酸乙酯洗脱，得到白色固体，用乙酸乙酯研磨之，得到标题化合物(45mg)。熔点：176-177℃MS(APCI+ve)444(M+H)⁺ ¹H NMR(CDCl₃)δ0.84(d，6H)，1.82(m，2H)，2.08(m，1H)，2.36(t，1H)，2.65(t，2H)，3.40(s，3H)，3.50(d，2H)，3.77(q，2H)，5.67(s，2H)，6.10(s，1H)，7.08(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.55(m，2H)，7.86-7.94(m，3H)

实施例14

5-(5-羟戊基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

将实施例13的化合物5-(5-羟基戊-1-炔基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(75mg)悬浮于乙醇(50ml)中。加入10％钯炭(7mg)在乙醇(3ml)中的悬浮液并氢化该混合物。当氢气吸收停止时，过滤反应混合物，通过旋转蒸发去除溶剂。粗产物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯∶异己烷(3∶1)洗脱，得到为油状的标题化合物(29mg)。MS(APCI+ve)448(M+H)⁺；(APCI-ve)446(M-H)^- ¹H NMR(CDCl₃)δ0.90(6H，d)，1.3-1.65(6H，m)，2.17(1H，m)，3.01(2H，t)，3.41(3H，s)，3.55-3.58(4H，m)，3.64(1H，t)，5.57(2H，s)，6.70(1H，d)，7.39(1H，t)，7.56-7.60(2H，m)，7.85-7.95(3H，m)

实施例15

5-(4-羟基丁-1-炔基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

以类似于以上实施例13的方法，从5-碘代-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮和3-丁炔1-醇制备标题化合物熔点：170-171℃MS(APCI+ve)430 M+H)⁺ ¹H NMR(CDCl₃)δ0.84(d，6H)，2.09(m，1H)，2.74(t，2H)，3.40(s，3H)，3.50(d，2H)，3.88(m，3H)，5.68(s，2H)，6.08(s，1H)，7.10(d，1H)，7.46(t，1H)，7.55(m，2H)，7.87-7.94(m，3H)

实施例16

5-(4-羟丁基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

以类似于以上实施例14的方法，从实施例15的化合物5-(4-羟基丁-1-炔基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮制备标题化合物。MS(APCI+ve)434(M+H)⁺；(APCI-ve)432(M-H)^- ¹H NMR(CDCl₃)δ0.88(6H，d)，1.56-1.72(4H，m)，2.18(1H，m)，2.3(1H，br)，3.01(2H，t)，3.41(3H，s)，3.57(2H，d)，3.65-3.70(2H，m)，5.58(2H，s)，6.69(1H，d)，7.41(1H，t)，7.56-7.62(2H，m)，7.84(1H，d)，7.88-7.95(2H，m)

实施例17

5-(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)戊酸

(a)5-(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)戊-4-炔酸

以类似于以上实施例13的方法，在双三甲基硅烷基三氟乙酰胺存在下从5-碘代-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮和4-戊炔酸制备副标题化合物。MS(APCI+ve)458(M+H)⁺；(APCI-ve)456(M-H)^- ¹H NMR(CDCl₃)δ0.85(d，6H)，2.07(m，1H)，2.61(m，2H)，2.80(t，2H)，3.39(s，3H)，3.48(d，2H)，5.65(s，2H)，6.09(s，1H)，7.11(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.53(m，2H)，7.88-7.94(m，3H)(b)5-(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)戊酸

以类似于以上实施例14的方法，从5-(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)戊-4-炔酸制备标题化合物。熔点：146-147℃MS(APCI+ve)462(M+H)⁺；(APCI-ve)460(M-H)^- ¹H NMR(CDCl₃)δ0.90(d，6H)，1.66(m，4H)，2.16(m，1H)，2.34(t，2H)，3.02(t，2H)，3.40(s，3H)，3.56(d，2H)，5.56(s，2H)，6.15(s，1H)，6.69(d，1H)，7.38(t，1H)，7.53-7.62(m，2H)，7.82-7.94(m，3H)

实施例18

4-[(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁腈

(a)5-[(3-{甲磺酰氧基}丙基)硫代]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

将5-[(3-羟基丙基)硫代]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(J.Med.Chem.，1995，38，2557；260mg)、甲磺酰氯(54μl)和三乙胺(97μl)溶于二氯甲烷(15ml)中并搅拌该混合物过夜。将反应混合物倾入碳酸氢钠(水溶液)中并用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取物，干燥，过滤并蒸发，得到为胶状物的副标题化合物(391mg)。MS(+ve APCI)(M+H)⁺530(b)4-[(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁腈

将5-[(3-{甲磺酰氧基}丙基)硫代]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(391mg)溶于二甲基甲酰胺(15ml)，加入氰化钠(254mg)。超声处理该混合物4小时，然后倾入碳酸氢钠(水溶液)中。将该混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取物，用水洗两次，用盐水洗一次，然后干燥，过滤并蒸发。生成的油状物经层析，用乙醚∶异己烷(4∶5)洗脱，然后用环己烷-乙酸乙酯研磨得到标题化合物(95mg)。熔点：127-128℃MS(+ve APCI)(M+H)⁺461¹H NMR(CDCl₃)δ0.89(6H，d)，1.86(2H，quin)，2.07-2.19(1H，m)，2.48(2H，t)，3.02(2H，t)，3.42(3H，s)，3.57(2H，d)，5.85(2H，s)，6.42(1H，s)，6.77(1H，d)，7.37(1H，t)，7.56-7.63(2H，m)，7.85(1H，d)，7.91-7.95(2H，m)

实施例19

5-[(3-(1H-四唑-5-基)丙基)硫代]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

将实施例18的化合物4-[(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁腈(98mg)溶于甲苯(20ml)，加入三甲基锡叠氮化物(100mg)。将该溶液于回流下加热110小时，然后蒸发溶剂，残留物经层析，用乙醇∶二氯甲烷(1∶19)洗脱，得到标题化合物(30mg)。MS(+ve APCI)(M+H)⁺504¹H NMR(DMSO d-6)δ0.86(6H，d)，1.79(2H，quin)，2.05-2.16(1H，m)，2.87(2H，t)，2.91(2H，t)，3.23(3H，s)，3.59(2H，d)，5.90(2H，s)，6.54(1H，d)，7.19(1H，s)，7.38(1H，t)，7.57-7.66(2H，m)，7.85(1H，d)，7.99(1H，d)，8.17(1H，d)

实施例20

3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(2-吡啶基)硫代]-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

按照实施例7的方法，从3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(J.Med.Chem.，1995 38，2557)和2，2’-吡啶基二硫化物中制备。熔点：146-148℃MS(FAB)((M+H)⁺)471¹H NMR(CDCl₃)δ0.85(6H，d)，2.08(1H，m)，3.38(3H，s)，3.52(2H，d)，5.78(2H，s)，6.39(1H，s)，7.03(1H，m)，7.10(2H，m)，7.44(4H，m)，7.86(3H，m)，8.38(1H，d)

实施例21

3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(2-吡啶基)亚磺酰基]-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

按照实施例8c)的方法，从实施例20的化合物3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(2-吡啶基)硫代]-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮和过氧一硫酸钾(在商标名“OXONE”下销售)中制备。MS(FAB)((M+H)⁺)487¹H NMR(CDCl₃)δ0.81(6H，d)，2.04(1H，m)，3.43(3H，s)，3.49(2H，m)，5.83(1H，d)，5.94(1H，d)，6.24(1H，s)，6.64(1H，d)，7.07(1H，m)，7.20(1H，t)，7.47(3H，m)，7.70(2H，m)，7.84(1H，d)，7.92(1H，d)，8.48(1H，d)

实施例22

3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(4-吡啶基)硫代]-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

按照实施例7的方法，从3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(J.Med.Chem.，1995 38，2557)和4，4’-吡啶基二硫化物中制备。熔点：154-156℃MS(FAB)471((M+H)⁺)¹H NMR(CDCl₃)δ0.87(6H，d)，2.11(1H，m)，3.38(3H，s)，3.56(2H，d)，5.70(2H，s)，6.51(1H，s)，6.88(2H，m)，6.92(1H，d)，7.35(1H，t)，7.48(2H，m)，7.75(1H，d)，7.81(1H，d)，7.87(1H，d)，8.34(2H，d)

实施例23

5-([3-甲氧基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(a)3-甲氧基苯基二硫化物

于0℃将4-甲苯磺酰氯(8g)分次加入3-甲氧基苯硫酚(5ml)和三乙胺(5.6ml)的二氯甲烷(50ml)的溶液中。3.5小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物，用水洗一次，用稀盐酸洗两次，用饱和碳酸氢钠溶液洗两次和用盐水洗一次。经硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用异己烷/乙酸乙酯(19∶1)洗脱，得到为油状物的副标题化合物(2.65g)。MS(EI)(M⁺)278¹H NMR(CDCl₃)δ3.77(6H，s)，6.75(2H，dd)，7.06(2H，s)，7.07(2H，d)，7.21(2H，t)(b)5-([3-甲氧基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

于-70℃，将二异丙基氨化锂(2.79mmol)的四氢呋喃(7ml)溶液滴加到3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(0.50g)(J.Med.Chem.，1995，38，2557)和3-甲氧基苯基二硫化物(0.77g)的无水四氢呋喃(20ml)的搅拌溶液中。于-70℃再搅拌该溶液2小时，然后温热至室温。加入水(10ml)并用乙酸乙酯萃取。分离有机相，用水洗一次，用稀盐酸洗两次，用饱和碳酸氢钠溶液洗两次和用盐水洗一次。经硫酸镁干燥有机层并真空蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用异己烷/乙酸乙酯(4∶1-2∶1)洗脱，再用异己烷/乙酸乙酯(4∶1)重结晶，得到标题化合物(430mg)。熔点：130-133℃MS(APCI)500((M+H)⁺)。¹H NMR(DMSO)δ0.86(6H，d)，2.1-2.2(1H，m)，3.22(3H，s)，3.60(3H，s)，3.62(2H，d)，5.86(2H，s)，6.55-6.65(3H，m)，6.73(1H，dd)，7.16(1H，t)，7.33(2H，t)，7.50-7.60(2H，m)，7.83(1H，d)，7.96(1H，dd)，8.05(1H，dd)

实施例24

5-([3-羟基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

于室温下，将三溴化硼的二氯甲烷(1M，3ml)溶液加入5-([3-甲氧基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(200mg)(实施例23的化合物)的二氯甲烷(20ml)溶液中。6小时后，小心加入水(10ml)，并使反应混合物在二氯甲烷和盐水之间分配。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真空蒸发。经硅胶层析纯化，用异己烷/乙酸乙酯(2∶1-1∶1)洗脱，接着从异己烷/乙酸乙酯(3∶1)重结晶，得到标题化合物(120mg)。熔点：150-151℃MS(APCI)486((M+H)⁺)。¹H NMR(DMSO)δ0.86(6H，d)，2.1-2.2(1H，m)，3.23(3H，s)，3.61(2H，d)，5.83(2H，s)，6.45(1H，t)，6.53(2H，dt)，6.63(1H，d)，7.03(1H，t)，7.30(1H，s)，7.36(1H，t)，7.50-7.60(2H，m)，7.85(1H，d)，7.96(1H，dd)，8.05(1H，dd)，9.51(1H，brs)

实施例25

5-([4-甲氧基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

根据实施例23的方法，从3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(0.50g)(J.Med.Chem.，1995，38，2557)和4-甲氧基苯基二硫化物中制备。熔点：60-63℃(泡沫)MS(APCI)500((M+H)⁺)。¹H NMR(DMSO)δ0.81(6H，d)，2.1-2.2(1H，m)，3.24(3H，s)，3.58(2H，d)，3.68(3H，s)，5.91(2H，s)，6.50(1H，d)，6.80(2H，d)，7.20(3H，d)，7.31(1H，t)，7.55-7.60(2H，m)，7.83(1H，d)，7.98(1H，dd)，8.08(1H，dd)

实施例26

5-([4-羟基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

根据实施例24的方法，从实施例25的化合物制备熔点：228-230℃MS(APCI)486((M+H)⁺)。¹H NMR(DMSO)δ0.83(6H，d)，2.1-2.2(1H，m)，3.24(3H，s)，3.56(2H，d)，5.91(2H，s)，6.52(1H，d)，6.63(2H，d)，7.14-7.16(3H，m)，7.35(1H，t)，7.55-7.60(2H，m)，7.84(1H，d)，7.97(1H，dd)，8.06(1H，dd)，9.59(1H，s)

实施例27

5-([2-甲氧基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

根据实施例23的方法，用3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(0.50g)(J.Med.Chem.，1995，38，2557)和2-甲氧基苯基二硫化物中制备。熔点：153℃MS(APCI)500((M+H)⁺)。¹H NMR(DMSO)δ0.87(6H，d)，2.1-2.2(1H，m)，3.21(3H，s)，3.61(2H，d)，3.69(3H，s)，5.85(2H，s)，6.59(1H，d)，6.69(1H，dd)，6.81(1H，dt)，6.91(1H，dd)，7.12(1H，dt)，7.34(2H，t)，7.55-7.60(2H，m)，7.82(1H，d)，7.96(1H，dd)，8.05(1H，dd)

实施例28

5-([2-羟基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

按照实施例24的方法，从实施例27的化合物中制备。熔点：190-192℃MS(APCI)486((M+H)⁺)。¹H NMR(DMSO)δ0.85(6H，d)，2.1-2.2(1H，m)，3.22(3H，s)，3.59(2H，d)，5.88(2H，s)，6.63(1H，d)，6.69(1H，dd)，6.79(2H，dt)，7.00(1H，dt)，7.26(1H，s)，7.37(1H，t)，7.55-7.60(2H，m)，7.85(1H，d)，7.96(1H，dd)，8.05(1H，dd)，10.02(1H，s)

实施例29

人混合淋巴细胞反应(MLR)的抑制

MLR试验在96-孔平底微量滴定板中进行。将化合物制备为在二甲亚砜中的10mM原液。将其在得自Roswell Park Memorial Institute(RPMI 1640培养基)的细胞培养液中稀释50倍。由该溶液制备系列稀释液。将10μl的50倍稀释原液或其稀释液加入各孔中，产生在该测定中的9.5μm的起始浓度并降低。将得自两个响应供体中每一个的1.5×10⁵个细胞以终体积0.2ml RPMI 1640培养基置于各孔中，该培养基补充有10％人血清、2mM L-谷氨酰胺和青霉素/链霉素。使该细胞于37℃，潮湿的环境下，及5％二氧化碳中孵育120小时。在孵育的最后6小时加入³H-胸苷(0.5μCi)。然后测定细胞结合的放射活性水平，其为T-细胞增殖的测定。

在上述试验中，发现实施例1-28的标题化合物显示出低于1×10^-6M的IA₅₀值。

Claims

1.根据下列通式的化合物或其药学上可接受的衍生物：其中W表示-CH₂-或键；Q表示Ar¹或Ar²；在W表示-CH₂-的情况下，Q表示芳基Ar¹，其中Ar¹表示萘基、苯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基或苯并噻吩基；在W表示键的情况下，Q表示芳基Ar²，其中Ar²表示苊基、芴基或2，3-二氢化茚基；其中Ar¹和Ar²表示的环系都可以由一个和多个选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素或三氟甲基的取代基任选取代；R¹⁰表示X-(A)_p-Y；X表示S(O)_n、C≡C、(CH₂)₂、CH＝CH或CH₂CH＝CH；n表示0、1或2；A表示C_1-6链烯基；p是0或1；Y表示CN、OR¹¹、CO₂R¹²、CONR¹³R¹⁴、NR¹⁵R¹⁶、NHSO₂R¹⁷、NHCOR¹⁸或任选取代的芳基或杂芳基，前提是当X表示S(O)_n且Y不是任选取代的芳基或杂芳基时，则p是1且另外的前提是当X表示S(O)_n、p是1和Y表示OH时，则n不是0；R¹³和R¹⁴独立表示H、C_1-5烷基或苯基，后一基团可以由一个和多个选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素或CO₂R²¹的取代基取代；及R¹、R²、R¹¹、R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸和R²¹独立表示H或C_1-5烷基。

2.权利要求1的化合物，其中在式(I)中，W表示-CH₂-而Q表示芳基Ar¹，其中Ar¹表示萘基或苯基，其中任何一个可由一个和多个选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素或三氟甲基的取代基任选取代。

3.权利要求1的化合物，其中在式(I)中，W表示键而Q表示芳基Ar²，其中Ar²表示2，3-二氢化茚基，其可由一个和多个选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素或三氟甲基的取代基任选取代。

4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中在式(I)中，X表示S(O)_n(其中n是0、1或2)、C≡C、(CH₂)₂或CH₂CH＝CH。

5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中在式(I)中，X表示S(O)_n，其中n是0、1或2。

6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中在式(I)中，A表示C_1-4链烯基。

7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中在式(I)中，基团R¹、R²、R¹¹、R¹²、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸和R²¹各自表示氢或C_1-4烷基。

8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中在式(I)中，基团R¹³和R¹⁴各自表示氢、C_1-3烷基或苯基，后者可以由一个和多个选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素或CO₂R²¹的取代基取代。

9.权利要求1的化合物，其中在式(I)中，W表示-CH₂-或键；Q表示Ar¹或Ar²；在W表示-CH₂-的情况下，Q表示芳基Ar¹，其中Ar¹表示萘基或苯基；在W表示键的情况下，Q表示芳基Ar²，其中Ar²表示2，3-二氢化茚基；其中Ar¹和Ar²表示的环系都可以由一个和多个(如1、2、3或4个)选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素或三氟甲基的取代基任选取代；R¹⁰表示X-(A)_p-Y；X表示S(O)n、C≡C、(CH₂)₂或CH₂CH＝CH；n表示0、1或2；A表示C_1-6链烯基；p是0或1；Y表示CN、OR¹¹、CO₂R¹²、CONR¹³R¹⁴、NR¹⁵R¹⁶或任选取代的苯基、吡啶基或四唑基，前提是当X表示S(O)_n且Y不是任选取代的芳基或杂芳基时，则p是1且另外的前提是当X表示S(O)_n、p是1和Y表示OH时，则n不是0；R¹³和R¹⁴独立表示H、C_1-5烷基或苯基，后者可以由一个和多个选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素或CO₂R²¹的取代基取代；及R¹、R²、R¹¹、R¹²、R¹⁵、R¹⁶和R²¹独立表示H或C_1-5烷基。

10.权利要求1的化合物，其中在式(I)中，W表示-CH₂-或键；Q表示Ar¹或Ar²；在W表示-CH₂-的情况下，Q表示芳基Ar¹，其中Ar¹表示萘基；在W表示键的情况下，Q表示芳基Ar²，其中Ar²表示2，3-二氢化茚基；R¹⁰表示X-(A)_p-Y；X表示S(O)_n、C≡C、(CH₂)₂或CH₂CH＝CH；n表示0、1或2；A表示C_1-3链烯基；p是0或1；Y表示CN、OR¹¹、CO₂R¹²、CONR¹³R¹⁴、NR¹⁵R¹⁶或任选由羟基或甲氧基取代的苯基、吡啶基或四唑基，前提是当X表示S(O)_n且Y不是任选取代的芳基或杂芳基时，则p是1且另外的前提是当X表示S(O)_n、p是1和Y表示OH时，则n不是0；R¹³和R¹⁴独立表示H；及R¹、R²、R¹¹、R¹²、R¹⁵和R¹⁶独立表示H或C_1-4烷基。

11.权利要求1的化合物为：5-[(3-羟丙基)亚磺酰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；5-[(3-羟丙基)磺酰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；4-[(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酸甲酯；5-[(3-甲氧基丙基)硫代]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；5-[(2-羟乙基)亚磺酰基]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；4-[(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酸；4-[(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酸，钠盐；或5-[(2-二甲基氨基乙基)硫代]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；6-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-[(3-羟丙基)亚磺酰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；6-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-[(3-羟丙基)磺酰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；5-[(3-羟丙基)亚磺酰基]-3-甲基-1-(1-甲基乙基)-6-(1-萘基-甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；4-[(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁酰胺；5-(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]戊-3-烯酸；5-(5-羟基戊-1-炔基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；5-(5-羟戊基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；5-(4-羟基丁-1-炔基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；5-(4-羟丁基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；5-(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)戊酸；4-[(2，3，4，6-四氢-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基-甲基)-2，4-二氧代-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-5-基)硫代]丁腈；5-[(3-(1H-四唑-5-基)丙基)硫代]-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(2-吡啶基)硫代]-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(2-吡啶基)亚磺酰基]-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-5-[(4-吡啶基)硫代]-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；5-([3-甲氧基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；5-([3-羟基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；5-([4-甲氧基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；5-([4-羟基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；5-([2-甲氧基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮；或5-([2-羟基苯基]硫代)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-6-(1-萘基甲基)-1H-吡咯并[3，4-d]-嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮。

12.制备权利要求1定义的式(I)化合物的方法，其包括：(a)当X表示S(O)_n而n是1或2时，氧化下面通式的化合物

其中R¹、R²、A、p、Y、W和Q如权利要求1所定义，包括前提条件；(b)当Y表示OR¹¹而R¹¹表示C_1-5烷基时，使其中Y表示OH的相应的式(I)化合物与通式

R^11aHal (III)的烷基卤反应，其中R^11a表示C_1-5烷基，Hal表示卤原子；(c)当Y表示CO₂R¹²而R¹²表示C_1-5烷基时，用通式

R^12aOH (IV)的醇，其中R^12a表示C_1-5烷基，使其中Y表示CO₂H的相应的式(I)化合物酯化；(d)当Y表示CONR¹³R¹⁴时，使其中Y表示CO₂H的相应的式(I)化合物与通式

R¹³R¹⁴NH (V)的胺反应，其中R¹³和R¹⁴如权利要求1所定义。(e)当Y表示CO₂H时，使其中Y表示CO₂R¹²且R¹²表示C_1-5烷基的相应的式(I)化合物水解；(f)当X表示S，A表示C_1-6链烯基，Y表示CO₂R¹²及R¹²表示C_1-5烷基时，使具有下面通式的化合物

其中R¹、R²、W和Q如权利要求1所定义，与通式

L-S-A-C(OR¹²)₃ (VII)的化合物反应，其中L为离去基团，A和R¹²如权利要求1所定义，接着水解生成的原酸酯。(g)当X表示S，A表示C_2-6链烯基，Y表示NR¹⁵R¹⁶及R¹⁵和R¹⁶如权利要求1所定义，使如前定义的相应的式(II)化合物还原，其中A表示C_1-5链烯基，Y表示CONR¹³R¹⁴及R¹³和R¹⁴分别与R¹⁵和R¹⁶相等；(h)当X表示S，A表示C_1-6链烯基，Y表示NR¹⁵R¹⁶及R¹⁵和R¹⁶如权利要求1所定义，使下面通式的相应化合物

其中L’为离去基团，R¹、R²、A、W和Q如权利要求1所定义，与式(V)化合物反应，其中R¹³和R¹⁴分别与R¹⁵和R¹⁶相等；(j)当X表示C≡C、CH＝CH或CH₂CH＝CH时，在钯催化剂存在下，使下面通式的化合物

其中Hal表示卤原子，R¹、R²、W和Q如权利要求1所定义，与通式(X)化合物，H-X’-(A)_p-Y反应，其中X’表示C≡C、CH＝CH或CH＝CH₂CH及A、p和Y如权利要求1所定义；并任选在钯炭催化剂存在下，使获得的式(I)化合物(其中X表示C≡C或CH＝CH)氢化以产生另外的式(I)化合物(其中X表示(CH₂)₂)；(k)当X表示S，A表示C_1-6链烯基及Y表示CN时，使如前定义的式(VIII)化合物与氰化钠反应；(l)当X表示S，A表示C_1-6链烯基，Y表示NHSO₂R¹⁷时，使相应的式(I)化合物(其中Y表示NH₂)与通式(XI)化合物，R¹⁷SO₂Cl反应，其中R¹⁷如权利要求1所定义；(m)当X表示S，A表示C_1-6链烯基，Y表示NHCOR¹⁸时，使相应的式(I)化合物(其中Y表示NH₂)与通式(XII)化合物，R¹⁸COCl反应，其中R¹⁸如权利要求1所定义；(n)当X表示S，Y表示任选取代的芳基或杂芳基时，使如前定义的式(VI)化合物与下面的通式化合物反应

Y’-(A)_p-S-S-(A)_p-Y’ (XIII)其中Y’表示任选取代的芳基或杂芳基，p和A如权利要求1所定义；或(p)当X表示S，A表示C_1-6链烯基及Y表示四唑基时，使式(I)化合物(其中X表示S，A表示C_1-6链烯基及Y表示CN)与三烷基锡叠氮化物反应；并任选形成其药学上可接受的衍生物。

13.含有权利要求1定义的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合的药用组合物。

14.制备权利要求13的药用组合物的方法，其包括使权利要求1定义的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合。

15.用于治疗的权利要求1定义的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。

16.权利要求1定义的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物在生产用于治疗的药物中的用途。

17.改善免疫抑制的方法，其包括给予患者治疗有效量的权利要求1定义的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。

18.治疗患有可逆性阻塞性呼吸道疾病或面临所述疾病危险的病人或减轻其危险的方法，其包括给予患者治疗有效量的权利要求1定义的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。