CN1067656A - 氨甲基取代的2，3-二氢吡喃并[2，3-b]吡啶类，制备方法和在医药中的应用 - Google Patents

氨甲基取代的2，3-二氢吡喃并[2，3-b]吡啶类，制备方法和在医药中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1067656A
CN1067656A CN92104841A CN92104841A CN1067656A CN 1067656 A CN1067656 A CN 1067656A CN 92104841 A CN92104841 A CN 92104841A CN 92104841 A CN92104841 A CN 92104841A CN 1067656 A CN1067656 A CN 1067656A
Authority
CN
China
Prior art keywords
carbon atoms
branched
straight
alkyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN92104841A
Other languages
English (en)
Inventor
D·阿尔特
H·-G·海因
R·肖赫-卢普
T·格拉泽
J·M·V·德弗瑞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of CN1067656A publication Critical patent/CN1067656A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

氨甲基取代的2，3-二氢吡喃并(2，3-b)吡啶类 化合物可以通过相应胺类化合物烷基化而制得。本 发明新的氨甲基取代的二氢吡喃并(2，3-b)吡啶类化 合物可以用作为药物，尤其可用于治疗中枢神经系统 疾病药物的有效成分。

Description

本发明涉及氨甲基取代的2，3-二氢吡喃并〔2，3-b〕吡啶类化合物、它们的制备方法和它们在医药中，尤其是在中枢神经系统疾病中的应用。
现在已经知道，N-取代的氨甲基四氢化萘衍生物和它们的杂环类似物对5-HT1类型的受体具有高度的亲和性，并且对心血管和中枢神经系统均有活性（参见欧洲专利352，613 A2）。
此外，具有抗高血压作用的2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶-4-醇衍生物及其4-羧酸衍生物作为醛糖还原酶抑制剂已有报道（参见J.Med.Chem.33（11），3023～3027;33（7），1859～1865）。
本发明涉及通式（Ⅰ）氨甲基取代的2，3-二氢吡喃并〔2，3-b〕吡啶类及它们的盐，
Figure 921048416_IMG12
其中R1和R2可以相同或不同，并且可以代表氢、卤素、硝基、三氟甲基、羟基或各有直到8个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，
a代表整数零或1，
A代表各有直到8个碳原子的直链或支链的亚烷基或亚链烯基，
D代表有3～8个碳原子的环烷基或有6～10个碳原子的芳基，或者代表式-NR4R5、-OR6、-CO2R7或-CO-NR8R9基团，这里
R4和R5可以相同或不同，并且可以代表氢、有3～8个碳原子的环烷基、苄基、有直到8个碳原子的直链或支链的烷基，或代表式-CO-R10或者-SO2R11基团，这里
R10和R11可以相同或不同，并且可以代表有直到8个碳原子的直链或支链的烷基，或代表苄基、有6～10个碳原子的芳基或有直到4个选自S、N或O杂原子的五元～七元不饱和的杂环，它们各自可以任意地由硝基、氰基、三氟甲基、卤素、氨基、羧基、羟基或各有直到6个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代，或者
R4和R5与氮原子一起形成下式基团，
Figure 921048416_IMG13
其中
d和f可以相同或不同，它们可以代表整数1或2，
e代表整数零、1或2，
R6代表氢、有3～8个碳原子的环烷基、各有直到6个碳原子的直链或支链的烷基、烷基羰基或氨基甲酰基，或者代表苄基、有6～10个碳原子的芳基或有直到4个选自N、S或O杂原子的五元不饱和杂环，它们各自可以任意地由硝基、氰基、三氟甲基、卤素、氨基、羧基、羟基或各有直到6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代，
R7代表氢、有直到6个碳原子的直链或支链的烷基或苄基，
R8和R9可以相同或不同，它们可以代表氢、有直到8个碳原子的直链或支链的烷基、苄基或有直到6～10个碳原子的芳基，
R3代表氢、有直到8个碳原子的直链或支链的烷基或苄基，或者代表-A-D基团，
其中A和D的定义同上。
本发明化合物还能够以它们的盐的形式存在。一般来讲，这里可以提到的是与无机酸或有机酸生成的盐。优先选用生理上适用的盐。
本发明化合物能够以立体异构的形式存在，它们或者互为实物与镜像（对映体），或者不互为实物与镜像（非对映体）。本发明涉及上述对映体以及外消旋形式和非对映体混合物。外消旋形式和非对映体可以用已知方法分离成立体化学上单一的成分（参见E.L.Eliel，Stereochemistry  of  Carbon  Compounds，McGraw  Hill，1962）。
氨甲基取代的2，3-二氢吡喃并〔2，3-b〕吡啶类化合物的生理上适用的盐可以是本发明的物质与无机酸、羧酸或磺酸生成的盐。最好的是例如与盐酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或苯甲酸生成的盐。
以上定义的杂环一般代表五～七元芳香环，该芳香环可以含有氧、硫和/或氮作为杂原子并且可任意地与另一芳香环稠合。较好的是五和六元芳香环，该芳香环含有氧、硫和/或直到2个氮原子并且任意地与苯并基稠合。可以提到的特别好的芳香杂环基有噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹啉并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基和吲哚基。
较好的式（Ⅰ）化合物及它们的盐是
其中R1和R2可以相同或不同，并且可以代表氢、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、羟基或有直到6个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，
a代表整数零或1，
A代表各有直到6个碳原子的直链或支链的亚烷基或亚链烯基，
D代表环丙基、环戊基、环己基或苯基，或者代表式-NR4R5、-OR6、-CO2R7或-CO-NR8R9基团，这里
R4和R5可以相同或不同，并且可以代表氢、环丙基、环戊基、环己基、苄基、有直到6个碳原子的直链或支链的烷基，或为式-CO-R10或-SO2R11基团，这里
R10和R11可以相同或不同，并且可以代表有直到6个碳原子的直链或支链的烷基，或代表苄基或苯基，它们各自可以任意地由硝基、氰基、三氟甲基、氟、氯、羧基、羟基或各有直到4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基取代，
R4和R5可以与氮原子一起形成下式基团，
Figure 921048416_IMG14
这里d和f可以相同或不同，并且代表整数1或2，
e代表整数零、1或2，
R6代表氢、各有直到4个碳原子的直链或支链的烷基、烷基羰基或氨基甲酰基，或代表各自由硝基、氰基、三氟甲基、卤素、氨基、羧基、羟基或由各自有直到6个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧基羰基任意取代的苯基或苄基，
R7代表氢、有直到4个碳原子的直链或支链的烷基或苄基，
R8和R9可以相同或不同，并且可以代表氢、有直到6个碳原子的直链或支链的烷基、苄基或苯基，
R3代表氢、有直到6个碳原子的直链或支链的烷基或苄基，或代表基团-A-D，这里
A和D的定义同上。
特别好的式（Ⅰ）化合物及它们的盐是
其中R1和R2可以相同或不同，并且可以代表氢、氟、氯、三氟甲基、羟基或各有直到4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，
a代表整数零或1，
A代表各有直到4个碳原子的直链或支链的亚烷基或亚链烯基，
D代表环丙基、环戊基、环己基、羟基或苯基，或代表式-NR4R5基团，这里
R4和R5可以相同或不同，并且代表氢、环丙基、环戊基、环己基、苄基或有直到4个碳原子的直链或支链的烷基，或者
R4和R5与氮原子一起形成下式基团，
Figure 921048416_IMG15
这里
e代表整数零或1，
R3代表氢、有直到4个碳原子的直链或支链的烷基或苄基，或者代表式-A-D基团，这里
A和D的定义同上。
此外，已发现制备本发明通式（Ⅰ）化合物的方法，其特征在于按照一般的方法使通式（Ⅱ）的胺与通式（Ⅲ）的化合物有选择地在碱和反应促进剂存在下在惰性溶剂中反应，并且在R3不代表氢的情况下接着进行烷基化;在2，3-二氢吡喃并〔2，3-b〕吡啶N-氧化物（a＝1）的情况下，接着进行氧化反应，
其中R1和R2的定义同上，
L-A-D（Ⅲ）
其中A和D的定义同上，
L代表典型的离去基团，如溴、氯、碘、甲苯磺酰基或甲磺酰基，最好为溴。
应用的溶剂可以是在反应条件下不起反应的水或普通有机溶剂。在这方面，较好的是醇，如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或者是醚，如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或丁基甲基醚，或者是酮，如丙酮或丁酮，或者是酰胺，如二甲基甲酰胺或六甲基磷酸三酰胺，或者是二甲基亚砜、乙腈、乙酸乙酯，或者是卤代烃，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或者是吡啶、甲基吡啶或N-甲基哌啶。同样，也可以应用上述溶剂的混合液。二甲基甲酰胺较好。
合适的碱是常用的无机或有机碱。在这方面，较好的是碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾，或者是碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾，或者是碱金属醇盐，如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾，或者是有机胺，如三乙胺、甲基吡啶或N-甲基哌啶，或者是氨化物，如氨基钠或二异丙基氨基锂，或者是有机金属化合物，如丁基锂或苯基锂。三乙胺较好。
相对于1摩尔通式（Ⅲ）化合物，这里应用的碱量为1～5摩尔，以1～2摩尔为较好。与式（Ⅱ）化合物相比，通式（Ⅲ）化合物的用量优选过量3倍，特别优选过量1.5倍。
应用的反应促进剂通常为碱金属碘化物，优选碘化钠或碘化钾，相对于1摩尔通式（Ⅲ）化合物，碘化物用量为0.01～0.5摩尔，以0.01～0.1摩尔较好。
反应通常在0℃-+150℃范围内进行，以室温～+80℃较好。
反应通常在标准压力下进行。但是在升高或降低的压力（例如0.5～3巴）下进行反应同样是可以的。
烷基化反应通常在上述一种溶剂中进行，在二甲基甲酰胺中进行较好，反应温度范围为0℃～+158℃，以室温～+100℃较好。
在上述方法中应用的烷基化剂可以是例如（C1～C8）烷基卤、磺酸酯、取代或未取代的（C1～C8）二烷基硫酸酯或（C6～C10）二芳基硫酸酯，最好是碘甲烷、对甲苯磺酸酯或硫酸二甲酯。
氧化为N-氧化物的反应通常在一种上述溶剂中进行，最好在二氯甲烷中，应用氧化剂如间氯过苯甲酸、过氧化氢或过乙酸进行氧化，优选间氯过苯甲酸，温度为0℃～120℃，以20℃～80℃较好。
氧化反应和烷基化反应一般在标准压力下进行。但是在升高或降低的压力（例如0.5～3巴）下进行上述反应同样是可以的。
通式（Ⅱ）化合物是新的，可以首先由式（Ⅳ）化合物（任意地为混合物，其中T为溴和T为氯）与邻苯二甲酰亚胺钾在惰性溶剂中于保护气流中进行反应，得到式（Ⅴ）化合物，下一步是使式（Ⅴ）化合物与2-氨基乙醇或水合肼反应，得到含胺官能团的化合物。
Figure 921048416_IMG17
式（Ⅳ）中R1和R2的定义同上，
T代表卤素，最好为溴和/或氯，
Figure 921048416_IMG18
式（Ⅴ）中R1和R2的定义同上。
与邻苯二甲酰亚胺钾/2-氨基乙醇反应合适的溶剂是上述的溶剂，优先选用二甲基甲酰胺和甲苯，在第二步反应中2-氨基乙醇应用大量过量，其本身在反应中可任意地用作为溶剂。
反应在+50℃～+150℃（最好在+60℃～+120℃）和大气压下进行。
通式（Ⅲ）化合物是已知的（参见Beilstein  2，197，201，250，278;3，9，10;21，401，462，463）。
通式（Ⅴ）化合物是新的，可以按以上所述方法制备。
通式（Ⅳ）化合物也是新的，可以按下法制得：首先将通式（Ⅵ）化合物溴化，溴化最好用元素溴于上述一种溶剂（二氯甲烷较好）中进行，使通式（Ⅵ）化合物转变成通式（Ⅶ）化合物，然后，第二步通过与稀盐酸和碳酸钠/碳酸氢钠溶液反应使通式（Ⅶ）化合物闭环，得到六元杂环，
Figure 921048416_IMG19
式（Ⅵ）中R1和R2的定义同上，
Figure 921048416_IMG20
式（Ⅶ）中R1和R2的定义同上。
通式（Ⅶ）化合物也是新的。
通式（Ⅵ）化合物是新的，可以按下法制得：首先将通式（Ⅷ）化合物用一般的氯化剂（亚硫酰氯较好）于上述一种溶剂（二氯甲烷较好）中进行氯化，下一步用例如活化的锌铜于上述一种溶剂（甲醇较好）中，或者用氢化三丁基锡于烃类溶剂（甲苯较好）中，将氯化产物进行还原。
Figure 921048416_IMG21
式（Ⅷ）中R1和R2的定义同上。
上述反应通常在0℃～+120℃（优选20℃～+100℃）和大气压下进行。
通式（Ⅷ）化合物也是新的，可以例如通过2-甲氧基吡啶-3-甲醛（R1/R2＝H）（文献中已有报道）或其取代衍生物（R1/R2≠H）与烯丙基溴和铝于氯化汞（Ⅱ）存在下，在上述一种溶剂（四氢呋喃较好）中反应制得。
反应通常在-60℃～+50℃（优选-60℃～+25℃）和大气压下进行。
本发明的化合物对中枢神经系统具有令人惊奇的有利作用，因此可以用于治疗人和动物的疾病。与现有已知的、结构上有关的化合物相比，本发明化合物的特点是对5HT1A受体具有较高的选择性，对某些5-羟色胺具有拮抗作用，并且副作用较少。
本发明化合物对5-羟色胺受体具有激动作用、部分激动作用或拮抗作用。与结构上有关的已知化合物相比，本发明化合物令人惊奇地具有较广泛的治疗作用。
因此，本发明所述5-羟色胺-1-受体的高度亲和性配位体是控制病患的有效成分，其特征在于干扰含血清素的系统，尤其是干扰对5-羟色胺（血清素）（5-HT1-型）具有高度亲和性的受体。所以本发明化合物适用于治疗中枢神经系统疾病，如焦虑、紧张和抑郁、与中枢神经系统有关的性机能障碍、睡眠障碍、养料吸收障碍。此外，本发明化合物还适用于消除识别缺损、改进学习和记忆能力、治疗阿尔茨海默氏疾病。
此外，上述有效成分还适用于调整心血管系统。它们也参与大脑供血的调节，因此是控制偏头痛的有效药剂。
本发明化合物还适用于预防和控制脑梗塞的病症，如中风、脑局部出血及它们所产生的后果。本发明化合物也可以用于控制肠道疾病，其特征是干扰含血清素的系统，和碳水化合物的平衡。
对5-HT1-受体的亲和性
表1举例列出了本发明化合物对5-羟色胺受体亚型1的高度亲和性。列出的数据是用腓肠海马膜标本根据受体结合试验得到的。用于该试验的放射性同位素标记的配位体是3H-5-羟色胺。
本发明还涉及药用制剂，它除了含有惰性无毒的药用添加剂和赋形剂之外，还含有一个或一个以上通式（Ⅰ）化合物，或者该制剂是由一个或一个以上式（Ⅰ）有效成分所组成，此外，本发明还涉及制备所述制剂的方法。
在所述制剂中通式（Ⅰ）有效成分的量占总混合物重量的0.1～99.5%，以占总混合物重量的0.5～95%较好。
除了式（Ⅰ）有效成分之外，药用制剂还可以含有其他药用有效成分。
可以按照已知的方法，用一般的方式，例如用添加剂或赋形剂制备上述药用制剂。
现已证明，为获得所期疗效，按以下剂量给药是有益的，每24小时给式（Ⅰ）有效成分总量为0.01～约100毫克/公斤体重，总量为约1毫克/公斤体重～50毫克/公斤体重较好，任意地以多次独立剂量的形式给药。
但是如果需要，改变上述剂量也是有益的，尤其需要根据病体的类型和体重、对于药物的个体反应、疾病的类型和严重程度、制剂和应用的形式、以及给药及时程度和/或间隔的时间等因素决定。
起始化合物
实例Ⅰ
3-（1-羟基-丁-3-烯-1-基）-2-甲氧基吡啶
在氩气流下将29.9克（1.1克原子）薄铝片和100毫克氯化汞（Ⅱ）悬浮于300ml无水四氢呋喃中。混合物加热至40℃，首先缓慢地滴加1-2ml214.0克（1.77摩尔）烯丙基溴的250ml无水四氢呋喃溶液。在该期间温度上升至大约50℃。然后在搅拌下以溶液温度不超过50℃的速度再滴加烯丙基溴溶液。随后将该溶液于60℃搅拌1小时，冷却至-60℃，在该温度下滴加112.4克（0.765摩尔）2-甲氧基吡啶-3-甲醛的250ml无水四氢呋喃溶液。混合物再于0℃搅拌1小时，于20℃搅拌2小时。接着在冷却下滴加500ml饱和氯化铵溶液，将混合物搅拌0.5小时，过滤，滤液在真空下浓缩。残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸钠干燥。分馏后得到136.1克淡黄色的油状物。
产率：110.9克（理论值的81%）
B.P.：91～100℃/0.5mmHg。
实例Ⅱ
3-（1-氯-丁-3-烯-1-基）-2-甲氧基吡啶
Figure 921048416_IMG24
将56.5克（0.32摩尔）实例Ⅰ化合物置于含277ml（3.8摩尔）亚硫酰氯的400ml无水二氯甲烷中，于20～30℃搅拌过夜。然后于20～30℃将二氯甲烷和未反应的亚硫酰氯用水真空泵抽除。残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。分出有机相，干燥并真空蒸发。得到59.3克粗制的标题化合物，为油状物。
产率：理论值的94%。
实例Ⅲ
3-（J-3-烯-1-基）-2-甲氧基吡啶
Figure 921048416_IMG25
向118.5克（0.54摩尔）实例Ⅱ化合物的1000ml无水甲醇溶液中加入总量为71.4克活化的锌-铜，将混合物回流2小时。滤出沉淀，随后滤液在真空下蒸发。残余物经分馏后得到20.0克标题化合物，b.p.为96℃/20mmHg。
产率：理论值的23%。
实例Ⅳ
3-（3，4-二溴-J-1-基）-2-甲氧基吡啶
Figure 921048416_IMG26
在搅拌下，于20～30℃向14.0克（88毫摩尔）实例Ⅲ化合物的70ml无水二氯甲烷溶液中滴加14.4克（88毫摩尔）溴的30ml无水二氯甲烷溶液。15分钟后将冷的饱和碳酸氢钠溶液加入反应混合物中，再加数ml亚硫酸钠溶液，进行相分离。二氯甲烷相经干燥和真空蒸发，得到28.1克粗制的标题化合物，为油状物。
产率：理论值的100%。
实例Ⅴ和实例Ⅵ
（2-溴甲基）-2，3-二氢吡喃并（2，3-b）吡啶（实例Ⅴ）
Figure 921048416_IMG27
（2-氯甲基）-2，3-二氢吡喃并（2，3-b）吡啶（实例Ⅵ）
Figure 921048416_IMG28
将28.1克（88毫摩尔）粗制的实例Ⅳ化合物置于212ml  5%盐酸水溶液中，在氮气流和搅拌下回流4.5小时。冷却至20℃后反应混合物用正己烷萃取。然后水相用苏打溶液调至碱性，并用二氯甲烷萃取。在真空下蒸发有机相后得到15.0克结晶状产物，含标题化合物的比例（Ⅴ/Ⅵ）为12∶5。
产率：约理论值的79%。
实例Ⅶ
2-邻苯二甲酰亚胺甲基-2，3-二氢吡喃并（2，3-b）吡啶
Figure 921048416_IMG29
将15.0克（70毫摩尔）实例Ⅴ和Ⅵ化合物（比例为12∶5）的混合物与16.0克（86毫摩尔）邻苯二甲酰亚胺钾的150ml二甲基甲酰胺溶液一起在氮气流下于100℃加热、搅拌20小时。然后在真空下蒸除二甲基甲酰胺，残余物在二氯甲烷和水之间进行分配。得到24.0克熔点为152～158℃的结晶状物。
NMR（CDCl3）：1.70-2.00（m，1H）;2.00-2.20（m，1H）2.80-2.90（m，2H）;3.80-3.95 and 4.10-4.25（AB system，2H）;4.50-4.65（m，1H）;6.75-6.90（m，1H）;7.30-7.40（m，1H）;7.65-7.80（m，2H）;7.80-7.95（m，2H）and 8.00-8.10（m，1H）ppm.
产率：约理论值的100%。
实例Ⅷ
2-氨甲基-2，3-二氢吡喃并（2，3-b）吡啶
Figure 921048416_IMG30
将3.2克（11毫摩尔）实例Ⅶ化合物和9.2克（150毫摩尔）2-氨基乙醇在氮气流下加热至80℃。5分钟后将混合物冷却，反应混合物在70ml甲苯和92ml  5%NaCl溶液之间进行分配。进行相分离，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相经干燥和真空蒸发，得到1.7克标题化合物，为淡黄色油状物。
产率：理论值的94%。
NMR（CDCl3）：1.73-1.85（m，1H）;1.93-2.00（m，3H，2H加D2O进行交换;2.74-2.95（m） and 2.96（quasi d，4H）;4.09-4.18（m，1H）;6.81-6.86（m，1H）;7.35-7.37（m，1H）and 8.04-8.05（m，1H）ppm.
制备实例
实例1和实例2
2-N-双-（4-丁基邻磺酰苯甲酰亚胺基）-氨甲基-2，3-二氢吡喃并〔2，3-b〕吡啶（1）
Figure 921048416_IMG31
2-N-（4-丁基邻磺酰苯甲酰亚胺基）-氨甲基-2，3-二氢吡喃并〔2，3-b〕吡啶（2）
Figure 921048416_IMG32
将2.1克（11毫摩尔）实例Ⅷ化合物、3.5克（11毫摩尔）4-溴丁基邻磺酰苯甲酰亚胺、1.1克（11毫摩尔）三乙胺和10毫克碘化钠置于10ml二甲基甲酰胺中，在氩气流下于60℃搅拌9小时（完全转化）。于0.01mmHg和60℃蒸出二甲基甲酰胺。残余物在水和二氯甲烷之间进行分配，进行相分离。有机相用0.1N  NaoH调至碱性。用水洗涤，然后经硫酸钠干燥、蒸发，得到4.0克淡黄色油状物，经200克硅胶层析，用甲苯/乙酸乙酯进行梯度洗脱。得到0.7克2-N-双（4-丁基邻磺酰苯甲酰亚胺基）-氨甲基-2，3-二氢吡喃并〔2，3-b〕吡啶（1）。
产率：理论值的10%。
NMR（CDCl3）：1.54-1.86（m，9H）;2.19-2.34（m，1H）;2.54-2.86（m，8H）;3.76-3.82（m，4H）;4.20-4.30（m，1H）;6.77-6.82（m，1H）;7.34-7.37（m，1H）;7.78-7.91（m，6H）;and 8.01-8.04（m，3H）ppm.
水相（pH5.5）用0.1N  NaOH碱化，并与二氯甲烷一起振摇。随后二氯甲烷萃取液用水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。残余物（1.2克）经60克硅胶层析，用甲苯/乙酸乙酯（1∶1）洗脱，得到0.2克2-N-（4-丁基邻磺酰苯甲酰亚胺基）-氨甲基-2，3-二氢吡喃并〔2，3-b〕吡啶（2）。
产率：理论值的5%。
NMR（CDCl3）：1.62-2.05（m，6H）;2.74-3.40（m，7H）;3.76-3.82（m，2H）;4.32-4.00（m，1H）;6.80-6.85（m，1H）;7.36-7.39（m，1H）;7.79-7.93（m，3H）and 8.02-8.05（m，2H）ppm.
实例3
2-N-双（4-丁基邻磺酰苯甲酰亚胺基）-氨甲基-2，3-二氢吡喃并〔2，3-b〕吡啶盐酸盐
Figure 921048416_IMG33
将0.7克实例1化合物溶于100ml乙醚中，用1M乙醚的氯化氢溶液调至弱酸性（pH4～5）。得到0.5克标题化合物，为无定形的盐。
C31H34N4O7S2×2HCl
计算值：C52.32  H5.10  N7.87
实测值：C53.1～53.5  H5.01～5.02  N7.88～7.97
实例4
2-N-（4-丁基邻磺酰苯甲酰亚胺基）-氨甲基-2，3-二氢吡喃并〔2，3-b〕吡啶盐酸盐
将0.2克实例2化合物溶于50ml乙醚中，用1M乙醚的氯化氢溶液调至弱酸性（pH4～5）。抽滤出吸湿性沉淀，用乙醚洗涤。得到0.1克标题化合物的盐，为结晶状物，熔点为42～50℃。
NMR（CDCl3/DMSO-d6）： 特征信号 at 4.6-4.8（宽峰m，2-3H）;7.0-7.1（m，1H），7.7-7.8（m，1H）;7.9-8.1（m，4H）;8.2-8.3（m，1H）and 9.3 and 9.5（m，各 1H）ppm.

Claims (10)

1、具有通式(Ⅰ)的氨甲基取代的2，3-二氢吡喃并[2，3-b]吡啶及它们的盐，
Figure 921048416_IMG1
其中R1和R2可以相同或不同，并且可以代表氢、卤素、硝基、三氟甲基、羟基或各有直到8个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，
a代表整数零或1，
A代表各有直到8个碳原子的直链或支链的亚烷基或亚链烯基，
D代表有3～8个碳原子的环烷基或有6～10个碳原子的芳基，或者代表式-NR4R5、-OR6、-CO2R7或-CO-NR8R9基团，这里
R4和R5可以相同或不同，并且可以代表氢、有直到3～8个碳原子的环烷基、苄基、有直到8个碳原子的直链或支链的烷基，或代表式-COR10或者-SO2R11基团，这里
R10和R11可以相同或不同，并且可以代表有直到8个碳原子的直链或支链的烷基，或代表苄基、有6～10个碳原子的芳基或有直到4个选自S、N或O杂原子的五元～七元不饱和的杂环，它们各自可以任意地由硝基、氰基、三氟甲基、卤素、氨基、羧基、羟基或各有直到6个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代，或R4和R5与氮原子一起形成下式基团，
Figure 921048416_IMG2
其中d和f可以相同或不同，它们可以代表整数1或2，
e代表整数零、1或2，
R6代表氢、有3～8个碳原子的环烷基、各有直到6个碳原子的直链或支链的烷基、烷基羰基或氨基甲酰基，或者代表苄基、有6～10个碳原子的芳基或有直到4个选自N、S或O杂原子的五元不饱和杂环，它们各自可以任意地由硝基、氰基、三氟甲基、卤素、氨基、羧基、羟基或各有直到6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代，
R7代表氢、有直到6个碳原子的直链或支链的烷基或苄基，
R8和R9可以相同或不同，它们可以代表氢、有直到8个碳原子的直链或支链的烷基、苄基或有直到6～10个碳原子的芳基，
R3代表氢、有直到8个碳原子的直链或支链的烷基或苄基，或者代表-A-D基团，
其中A和D的定义同上。
2、按照权利要求1所述的氨甲基取代的2，3-二氢吡喃并〔2，3-b〕吡啶及它们的盐，其中
R1和R2可以相同或不同，并且可以代表氢、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、羟基或各有直到6个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，
a代表整数零或1，
A代表各有直到6个碳原子的直链或支链的亚烷基或亚链烯基
D代表环丙基、环戊基、环己基或苯基，或者代表式-NR4R5、-OR6、-CO2R7或-CO-NR8R9基团，这里
R4和R5可以相同或不同，并且可以代表氢、环丙基、环戊基、环己基、苄基、有直到6个碳原子的直链或支链的烷基，或者代表式-CO-R10或-SO2R11基团，这里
R10和R11可以相同或不同，并且可以代表有直到6个碳原子的直链或支链的烷基，或代表苄基或苯基，它们各自可以任意地由硝基、氰基、三氟甲基、氟、氯、羧基、羟基或各有直到4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代，或者
R4和R5与氯原子一起形成下式基团，
Figure 921048416_IMG3
其中  d和f可以相同或不同，它们可以代表整数1或2，
e代表整数0、1或2，
R6代表氢、各有直到4个碳原子的直链或支链的烷基、烷基羰基或氨基甲酰基，或代表苄基或苯基，它们各自可以任意地由硝基、氰基、三氟甲基、卤素、氨基、羰基、羟基或各有直到6个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代，
R7代表氢、有直到4个碳原子的直链或支链的烷基或苄基，
R8和R9可以相同或不同，它们可以代表氢、有直到6个碳原子的直链或支链的烷基、苄基或苯基，
R3代表氢、有直到6个碳原子的直链或支链的烷基或苄基，或者代表-A-D基团，
其中A和D的定义同上。
3、按照权利要求1所述的氨甲基取代的2，3-二氢吡喃并〔2，3-b〕吡啶及它们的盐，其中
R1和R2可以相同或不同，并且可以代表氢、氟、氯、三氟甲基、羟基或各有直到4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，
a代表整数零或1，
A代表各有直到4个碳原子的直链或支链的亚烷基或亚链烯基，
D代表环丙基、环戊基、环己基、羟基或苯基，或者代表式-NR4R5基团，这里
R4和R5可以相同或不同，并且可以代表氢、环丙基、环戊基、环己基、苄基、有直到4个碳原子的直链或支链的烷基，或者
R4和R5与氮原子一起形成下式基团，
Figure 921048416_IMG4
其中  e代表整数零或1，
R3代表氢、有直到4个碳原子的直链或支链的烷基或苄基，或者代表-A-D基团，
其中A和D的定义同上。
4、制备通式（Ⅰ）氨甲基取代的2，3-二氢吡喃并〔2，3-b〕吡啶及它们的盐的方法，
Figure 921048416_IMG5
其中R1和R2可以相同或不同，并且可以代表氢、卤素、硝基、三氟甲基、羟基或各有直到8个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，
a代表整数零或1，
A代表各有直到8个碳原子的直链或支链的亚烷基或亚链烯基，
D代表有3～8个碳原子的环烷基或有6～10个碳原子的芳基，或者代表式-NR4R5、-OR6、-CO2R7或-CO-NR8R9基团，这里
R4和R5可以相同或不同，并且可以代表氢、有直到3～8个碳原子的环烷基、苄基、有直到8个碳原子的直链或支链的烷基，或代表式-CO-R10或者-SO2R11基团，这里
R10和R11可以相同或不同，并且可以代表有直到8个碳原子的直链或支链的烷基，或代表苄基、有6～10个碳原子的芳基或有直到4个选自S、N或O杂原子的五元～七元不饱和杂环，它们各自可以任意地由硝基、氰基、三氟甲基、卤素、氨基、羧基、羟基或各有直到6个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代，或者
R4和R5与氮原子一起形成下式基团，
Figure 921048416_IMG6
其中  d和f可以相同或不同，它们可以代表整数1或2，
e代表整数零、1或2，
R6代表氢、有3～8个碳原子的环烷基、各有直到6个碳原子的直链或支链的烷基、烷基羰基者氨基甲酰基，或者代表苄基、有6～10个碳原子的芳基或代表有直到4个选自N、S或O杂原子的五元不饱和杂环，它们各自可以任意地由硝基、氰基、三氟甲基、卤素、氨基、羧基、羟基或各有直到6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧基羰基取代，
R7代表氢、有直到6个碳原子的直链或支链的烷基或苄基，
R8和R9可以相同或不同，它们可以代表氢、有直到8个碳原子的直链或支链的烷基、苄基或有直到6～10个碳原子的芳基，
R3代表氢、有直到8个碳原子的直链或支链的烷基或苄基，或者代表-A-D基团，
其中A和D的定义同上，该方法的特征在于按照一般的方法使通式（Ⅱ）的胺与通式（Ⅲ）的化合物在碱和反应促进剂的存在下于惰性溶剂中反应，并且在R3不代表氢的情况下接着进行烷基化;在2，3-二氢吡喃并〔2，3-b〕吡啶N-氧化物（a＝1）的情况下，接着进行氧化反应，
Figure 921048416_IMG7
其中R1和R2的定义同上，
L-A-D（Ⅲ）
其中A和D的定义同上，
L代表典型的离去基团，如溴、氯、碘、甲苯磺酰基或甲磺酰基，最好为溴。
5、含有权利要求1所述氨甲基取代的2，3-二氢吡喃并〔2，3-b〕吡啶的药物。
6、制备权利要求5所述药物的方法，该方法的特征在于使氨甲基取代的2，3-二氢吡喃并〔2，3-b〕吡啶有选择地借助于添加剂和赋形剂转变成合适的服用剂型。
7、应用权利要求1所述氨甲基取代的2，3-二氢吡喃并〔2，3-b〕吡啶制备药物。
8、应用权利要求1所述氨甲基取代的2，3-二氢吡喃并〔2，3-b〕吡啶控制疾病。
9、通式（Ⅱ）的胺，
Figure 921048416_IMG8
其中R1和R2可以相同或不同，并且可以代表氢、卤素、硝基、三氟甲基、羟基或各有直到8个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基。
10、制备通式（Ⅱ）化合物的方法，
Figure 921048416_IMG9
其中R1和R2可以相同或不同，并且可以代表氢、卤素、硝基、三氟甲基、羟基或各有直到8个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基，该方法的特征在于首先由通式（Ⅳ）化合物（任意地为混合物，其中T为溴和T为氯）与邻苯二甲酰亚胺钾在惰性溶剂中于保护性气体流下进行反应，得到通式（Ⅴ）化合物，下一步是使式（Ⅴ）化合物与2-氨基乙醇或水合肼反应得到含胺官能团的化合物，
其中R1和R2的定义同上，T代表卤素，最好是溴和/或氯，
Figure 921048416_IMG11
其中R1和R2的定义同上。
CN92104841A 1991-06-20 1992-06-20 氨甲基取代的2，3-二氢吡喃并[2，3-b]吡啶类，制备方法和在医药中的应用 Pending CN1067656A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4120322A DE4120322A1 (de) 1991-06-20 1991-06-20 Aminomethyl-substituierte 2,3-dihydropyrano(2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DEP4120322.4 1991-06-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1067656A true CN1067656A (zh) 1993-01-06

Family

ID=6434336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN92104841A Pending CN1067656A (zh) 1991-06-20 1992-06-20 氨甲基取代的2，3-二氢吡喃并[2，3-b]吡啶类，制备方法和在医药中的应用

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5250540A (zh)
EP (1) EP0519291B1 (zh)
JP (1) JP3135170B2 (zh)
KR (1) KR930000520A (zh)
CN (1) CN1067656A (zh)
AT (1) ATE147388T1 (zh)
AU (1) AU649331B2 (zh)
CA (1) CA2071398A1 (zh)
CZ (1) CZ177892A3 (zh)
DE (2) DE4120322A1 (zh)
DK (1) DK0519291T3 (zh)
ES (1) ES2095984T3 (zh)
FI (1) FI922874A (zh)
GR (1) GR3022557T3 (zh)
HU (1) HU209890B (zh)
IE (1) IE922004A1 (zh)
IL (1) IL102227A0 (zh)
MX (1) MX9202983A (zh)
NO (1) NO922198L (zh)
NZ (1) NZ243191A (zh)
RU (1) RU2044737C1 (zh)
SK (1) SK177892A3 (zh)
TW (1) TW221439B (zh)
ZA (1) ZA924517B (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3650398B2 (ja) * 1993-08-19 2005-05-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 血管収縮性置換ジヒドロピラノピリジン
BR9810842A (pt) * 1997-07-31 2000-07-25 Du Pont Pharm Co Processo para a sìntese de ciclopropilacetileno e composto
US6235957B1 (en) 1998-06-29 2001-05-22 Dupont Pharmaceuticals Company Process for the preparation of cyclopropylacetylene
WO2000000472A1 (en) 1998-06-30 2000-01-06 Du Pont Pharmaceuticals Company 5-ht7 receptor antagonists
US6288297B1 (en) 1998-10-01 2001-09-11 Dupont Pharmaceuticals Company Process for the preparation of cyclopropylacetylene
WO2000018706A1 (en) 1998-10-01 2000-04-06 Du Pont Pharmaceuticals Company Process for the preparation of cyclopropylacetylene
JP2001131177A (ja) * 1999-11-08 2001-05-15 Ohara Yakuhin Kogyo Kk ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピンの製造方法及びその製造中間体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR930005004B1 (ko) * 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법
US4748182A (en) * 1986-03-05 1988-05-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
CA2015296C (en) * 1989-05-31 2001-08-07 Karnail Atwal Pyranyl cyanoguanidine derivatives
EP0429341A3 (en) * 1989-11-20 1991-11-13 Rhone-Poulenc Sante Heterocyclic derivatives, their preparation and pharmaceuticals containing them
FR2662696A2 (fr) * 1989-12-13 1991-12-06 Rhone Poulenc Sante Antagonistes de la serotonine, leur preparation et medicaments les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
HU9202066D0 (en) 1992-09-28
DE4120322A1 (de) 1992-12-24
JPH05202054A (ja) 1993-08-10
KR930000520A (ko) 1993-01-15
US5250540A (en) 1993-10-05
GR3022557T3 (en) 1997-05-31
ATE147388T1 (de) 1997-01-15
RU2044737C1 (ru) 1995-09-27
DE59207824D1 (de) 1997-02-20
EP0519291A1 (de) 1992-12-23
AU649331B2 (en) 1994-05-19
HU209890B (en) 1994-11-28
TW221439B (zh) 1994-03-01
IE922004A1 (en) 1992-12-30
HUT64959A (en) 1994-03-28
SK177892A3 (en) 1995-03-08
EP0519291B1 (de) 1997-01-08
IL102227A0 (en) 1993-01-14
NO922198L (no) 1992-12-21
DK0519291T3 (da) 1997-06-09
NO922198D0 (no) 1992-06-04
CA2071398A1 (en) 1992-12-21
AU1739292A (en) 1992-12-24
ZA924517B (en) 1993-03-31
MX9202983A (es) 1992-12-01
NZ243191A (en) 1994-04-27
FI922874A (fi) 1992-12-21
FI922874A0 (fi) 1992-06-18
ES2095984T3 (es) 1997-03-01
JP3135170B2 (ja) 2001-02-13
CZ177892A3 (en) 1993-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1066739C (zh) 膦酸二酯衍生物
CN1129597C (zh) 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤剂
CN1028992C (zh) 1，4，-苯并硫杂吖庚因衍生物的制备方法
CN1068314C (zh) 三唑化合物的及其作为多巴胺d3配位体的应用
CN1092422A (zh) 药物
CN1015057B (zh) 哌嗪基-杂环化合物的制备方法
CN1446212A (zh) 具有vegf抑制活性的喹啉衍生物
CN1429200A (zh) 邻氨基苯甲酸酰胺及其作为药物的应用
CN86104539A (zh) 羟基和烷氧基嘧啶类
CN1044605C (zh) 苯并吡喃和苯并嗪衍生物
CN1040025A (zh) 新的四氢苯并吲哚丙酸磺酰胺的制备
CN1826335A (zh) 1,2,4－三唑化合物的制造方法以及其中间体
CN1176908C (zh) 制备吡啶衍生物的方法
CN1835922A (zh) 制备4－芳基－烟酰胺衍生物的方法
CN1105360A (zh) 1-[2h-1-苯并吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪衍生物
CN86107544A (zh) 黄酮衍生物的制备方法
CN1088459C (zh) 1,4－二取代的哌嗪
CN1067656A (zh) 氨甲基取代的2，3-二氢吡喃并[2，3-b]吡啶类，制备方法和在医药中的应用
CN1216547A (zh) 质子泵抑制剂
CN1108294C (zh) 作为多药抗性调节剂的哌嗪－2,5－二酮衍生物
CN1288153C (zh) 2－氨基－4－吡啶基甲基－二氢噻唑衍生物作为诱导型no－合酶抑制剂的用途
CN1075480A (zh) 新型芳基羰基氨基烷基-二氢-氧代吡啶类化合物及其生产与应用
CN1069491A (zh) 2-(哌啶-1-基)乙醇衍生物，其制法及其治疗应用
CN1069022A (zh) 用于治疗肥胖及相关状态的4-[2-(2-羟基-2-苯乙氨基)乙氧基]苯乙酸衍生物
CN1134149A (zh) 苯基吲哚化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication