CN1108294C - 作为多药抗性调节剂的哌嗪－2,5－二酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

通式(I)的哌嗪二酮及其药物上可接受的盐具有作为多药抗性调节剂的活性，式中R1选自氢；一种式-(NH)t-COR3的基团，式中t是0或1，R3选自(i)：(A)，式中当t是1时v是0或1，当t是0时v是1；n是0或1，m是0、1、2或3，n和m中至少有1个不是0；(ii)：(B)，式中p是1或2，Z是C2-C6链烯基或任选地被C1-C6烷氧基取代的苯基；和(iii)：(C)，式中R9是C1-C6烷基、任选地被C1-C6烷氧基取代的嘧啶基或苯基；和(iv)：式(F)的基团；R2是氢或上面定义的式-COR3的基团，其条件是R1和R2中有一个是氢，而另一个则不是氢。

Description

作为多药抗性调节剂的 哌嗪-2，5-二酮衍生物
本发明涉及可用作多药抗性(MDR)调节剂的化合物、其制备方法以及含有这类化合物的医药和兽医药组合物。
肿瘤对用某些细胞毒性剂治疗的抗性，是癌症患者的成功化学疗法治疗的一个障碍。肿瘤可能获得对以前治疗中使用的细胞毒性剂的抗性。肿瘤也可能对它以前没有暴露过的细胞毒性剂表现出固有的抗性或交叉抗性，该药剂在结构上或作用机理上与该肿瘤的以前治疗中使用的任何药剂毫无关系。
类似地，某些病原体可能获得对那些病原体所引起的疾病或病症的以前治疗中使用的药剂的抗性。病原体也可能对它们以前没有暴露过的药剂表现出固有的抗性或交叉抗性。这种效应的实例包括疟疾、结核病、利什曼病和阿米巴痢疾的多药抗性形式。
以上现象统称为多药抗性(MDR)。如同稍后更充分讨论的，质膜糖蛋白(P-gp)与奠定MDR基础的机理有关。P-gp有约束药物的性质。因此，某些有MDR调节能力的药剂也可用于促进药物穿越血脑屏障的输送，和用于治疗AIDS和与AIDS有关的综合症。
迄今为止用来调节MDR的药物(称为抗性改性剂或RMAs)的缺点在于，它们往往具有不良的药物动力学形象，和/或在MDR调节所需要的浓度时有毒。
现在已经发现，一系列哌嗪二酮衍生物具有作为多药抗性调节剂的活性。因此，本发明提供一种通式(I)的哌嗪二酮衍生物或其药物上可接受的盐：式中R1选自：——氢；——通式-(NH)t-COR3的基团，式中t是0或1且R3选自：
(i)
Figure C9519767300071
式中t为1时v是0，而t为0时v是1；且式中n是0或1，m是0、1、2或3，n和m中至少一个不是0，且或者
(a)R4是H或C1-C6烷基，R5是任选地有一个或两个苯基取代的C1-C6烷基，所述苯基任选地有一个或两个C1-C6烷氧基取代；或者
(b)R4和R5连同它们所连接的氮原子一起，形成一个选自(1)～(4)的杂环基团：式中R6和R7可以相同或不同，可为H或C1-C6烷氧基，或者R6和R7一起形成一个亚甲二氧基；Y是O或-NR8，式中R8是C1-C6烷基或一个任选地有CF3取代的苯基；
(ii)
    -NH-(CH2)p-Z                (B)式中p是1或2，Z是C2-C6链烯基或一个任选地有C1-C6烷氧基取代的苯基；
(iii)式中R9是C1-C6烷基、嘧啶基或一个任选地有C1-C6烷氧基取代的苯基；和
(iv)
Figure C9519767300082
式中w是1、2或3，L是一个如以上定义的通式(1)的杂环基团；——通式(D)的基团：
Figure C9519767300083
式中R10和R11可以相同或不同，每一个都是C1-C6烷基；和—通式(E)的基团：
Figure C9519767300084
式中s是0或1，每个r可以相同或不同，均为1、2或3，且L是一个如以上定义的通式(1)的杂环基团；
而R2是氢或一个如以上所定义的通式-COR3的基团，其先决条件是R1和R2中一个是氢而另一个不是氢。
烷基可以是线型的或枝化的。C1-C6烷基典型地是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。C1-C6烷氧基典型地是C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
当R1是通式-(NH)t-COR3所示的基团时，t可以是0，在这种情况下该基团的通式为-COR3。因此，通式(A)中的整数v是1。当R3是通式(A)的基团时，n典型地是1而m是0、1、2或3，或者n是0，而m是2。R4和R5可以是如(a)所定义的那样，在这种情况下R4较好是C1-C6烷基，例如甲基。R5较好是C1-C6烷基，例如甲基或乙基，其末端碳原子上要么没有取代基，要么有一个或两个苯基取代。这些苯基又是没有取代基或者有一个或两个甲氧基取代。例如，R5可以是一个二苯甲基、2，2-二苯乙基或3，4-二甲氧基苯基乙基。另外，R4和R5可以是如(b)所定义的那样。当R4和R5一起形成杂环(1)时，R6和R7典型地是相同的，而且较好是氢或甲氧基，或一起形成一个亚甲二氧基。当R4和R5一起形成杂环(2)时，Y是0或-NR8，式中R8较好是甲基、苯基或3-(三氟甲基)苯基。
当R3是通式(B)所示的基团时，Z较好的是乙烯基、丙-1-烯基或丙-2-烯基，或者有一个或两个C1-C6烷氧基、较好是甲氧基取代的苯基。较好的是，该苯环是在3和4位上有两个甲氧基取代的。
当R3是通式(C)的基团时，R9较好是选自甲基、乙基、嘧啶基和苯基，该苯基是在2、3或4位上有C1-C6烷氧基如甲氧基一取代的，更好的是4-甲氧基苯基。
当R1是通式(D)的基团时，R10和R11典型地是相同的，较好两个都是甲基。当R1是通式(E)的基团时，s可以是0，在这种情况下该基团的通式为-(CH2)r-L。在通式(E)中，杂环上的取代基R6和R7典型地是相同的，而且较好都是H或甲氧基，或一起形成一个亚甲二氧基。
在t＝1且v＝0的通式(I)第一实施方案中，R1是氢，而R2是一个如以上所定义的通式-COR3的基团，其中R3是通式A的基团。
在通式(I)的第二实施方案中，R2是氢，而R1是一个如以上所定义的通式-COR3的基团，其中R3是通式(A)的基团；通式(B)的基团，式中Z是乙烯基或有两个C1-C6烷氧基取代的苯基；或通式(C)的基团，式中R9是甲基、嘧啶基或苯基。有两个C1-C6烷氧基取代的苯基较好是3，4-二甲氧基苯基。
在以上所述的第一和第二实施方案中的通式(A)中，较好的是n为0且m为2，或n为1且m＝0、1或2，且或者
(a)R4是C1-C6烷基，且R5是在末端C原子上有2个无取代苯基或有一个有C1-C6烷氧基双取代的苯基取代的C1-C6烷基；或者
(b)R4和R5连同它们所连接的氮原子一起形成一个杂环基团，该杂环基选自通式(1)的基团，式中R6和R7都是H或都是C1-C6烷氧基，或式中R6和R7一起形成一个亚甲二氧基；通式(2)的基团，式中Y是O或-NR8，式中R8是甲基、苯基或(三氟甲基)苯基；通式(3)的基团；和通式(4)的基团。
较好的是，R4是甲基且R5是二苯甲基或2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基，或R4和R5一起形成杂环(1)，其中R6和R7都是H或都是OMe；或一起形成一个亚甲二氧基。
通式(I)的较好化合物的实例如下：
1-(4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰)-4-(2-嘧啶基)哌嗪(9022)
1-(4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰)-4-甲基哌嗪·盐酸盐(9052)
1-(4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪·盐酸盐(9071)
N-烯丙基-4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9070)
N-(2-二苯甲基甲胺基乙基)-4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9076)
N-(2-(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)-4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9116)
N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9117)
N-(4-(4-苯基-1-哌嗪基)甲基苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9104)
N-(2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基)-4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9007)
N-(2-吗啉代乙基)-4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9053)
N-(4-吗啉代苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9054)
N-(4-(2-(1，2，3，4-四氢-β-咔啉-2-基)乙基)苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9080)
N-(4-(1，2，3，4-四氢-β-咔啉-2-基)甲基苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9096)
N-(4-(2-(4-苯基-1-哌嗪基)乙基)苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9103)
N-(4-(2-(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9065)
N-(4-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基)乙基)苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9049)
N-(4-(2-(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶子基)乙基)苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9079)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9006)
N-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)-4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9008)
N-(4-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)甲基苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9064)
(3Z，6Z)-6-亚苄基-3-(4-(3-二甲胺基-2-羟基丙氧基)亚苄基)-1-甲基-2，5-哌嗪二酮(9023)
(3Z，6Z)-6-亚苄基-3-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)亚苄基)-1-甲基-2，5-哌嗪二酮(9115)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基)-3-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9051)
N-(4-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)甲基苯基)-3-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9128)
N-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)-3-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9136)
N-(2-(3，4-二甲氧基苯乙基)甲胺基)乙基)-3-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9137)
N-(4-(2-(3，4-二甲氧基苯乙基)甲胺基)乙基)苯基)-3-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9138)
N-(4-(2-(4-苯基-1-哌嗪基)乙基)苯基)-3-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9083)
N-(4-(3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)丙基)苯基)-3-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9161)
N-(2-(2，2-二苯基乙基)甲胺基乙基)-3-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9163)
(3Z，6Z)-6-亚苄基-3-(4-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苄氧基)亚苄基)-1-甲基-2，5-哌嗪二酮(9176)
(3Z，6Z)-6-亚苄基-3-(3-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苄氧基)亚苄基)-1-甲基-2，5-哌嗪二酮(9177)
N-(4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯基)-4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯甲酰胺(9190)
1-(4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰)-4-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)甲基哌啶(9200)
通式(I)化合物的生产工艺包括在一种有机溶剂中，在一种碱的存在下，用如下通式(III)的一种醛处理化学式(II)的1-乙酰-3-亚苄基-4-甲基-2，5-哌嗪二酮；而且，如果希望，把所得到的化合物转化成其药物上可接受的盐：
Figure C9519767300131
式中R1和R2同对通式(I)的定义一样。
适用的碱包括碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾和三乙胺。
适用的有机溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃(THF)，和叔丁醇钾情况下的叔丁醇，及其混合物。
当使用DMF作为溶剂时，温度典型地在0℃与回流温度之间，例如，当用碳酸铯作为碱时是80℃～95℃。
当使用氢化钠或叔丁醇钾作为碱时，反应混合物典型地从0℃升温至室温或40℃。
反应持续时间可以是1～4小时，例如2～3小时。
化学式(II)化合物可以像以下参考例1中所述的那样制备。通式(III)化合物可以从市售起始原料用常用方法制备，所采用的具体起始原料和方法取决于该醛的名称。例如，其R1和R2中一个是氢而另一个是如以上所定义的通式-COR3基团的通式(III)的醛，可以用如下工艺制备，包括在一种惰性有机溶剂中，用一种通式H-R3(式中R3如以上所定义)的胺处理通式(IV)的化合物：式中R11和R21中一个是氢而另一个是-COOH，其X为卤素的-COX、或其R′为C1-C6烷基的-CO(OCOR′)；当R11或R21是-COOH时反应是在一种偶合剂的存在下进行的。
当R11和R21是-COOH时适合于使用的偶合剂包括1，3-二环己基碳化二亚胺、1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺·甲基对甲苯磺酸盐和碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓。
当R11或R21是以上所定义的-COX或-CO(OCOR′)基团时，反应任选地在一种碱例如一种叔胺如Et3N或吡啶的存在下进行。因此，适用的溶剂是二氯甲烷。
R11或R21为-COX或-CO(OCOR′)的通式(IV)的活化化合物，可以分别从R11或R21为羧基-COOH的通式(IV)的对应化合物用有机合成中常规的普通方法制备。
例如，R11或R21为-COX的化合物可以通过用一种卤化剂，例如一种氯化剂如SOCl2、PCl3、草酰氯或PCl5，处理该羧基化合物来制备。
R11或R12为-CO(OCOR′)的化合物，可以通过在一种叔胺的存在下用卤甲酸C1-C6烷酯，例如在Et3N的存在下用EtOCOCl或异BuOCOCl，处理该羧基化合物来制备。在这种情况下，一般来说，方便的是用胺H-R3直接处理所形成的混合物。
当R3是如以上所定义的、n为1且v为1的通式(A)的基团时，胺H-R3可以通过使通式(V)的对应硝基化合物还原来制备：式中m、R4和R5如以上对通式(A)所定义的。该还原可以在甲醇中，典型地在回流下，用铁粉和浓盐酸适当地进行。此外，该还原也可以在炭载钯催化剂上用氢气进行。
通式(V)化合物可按如下制备：在一种有机溶剂中，在碱的存在下，对如下通式(VI)的化合物：
Figure C9519767300152
式中m如对通式(V)所定义的且X是卤素，用通式(VII)的胺处理：式中R4和R5如以上对通式(A)所定义的。有机溶剂典型地是DMF或乙腈，碱典型地是K2CO3。温度典型地是从室温到100℃，例如从60℃到80℃。反应持续时间通常是1～30小时，例如2～24小时，典型地是约8小时～约12小时。
当R3是如以上所定义的、n为0且v为1的通式(A)的基团时，胺H-R3可以通过使通式(VIII)的对应腈还原来制备：式中m是1、2或3，R4和R5是如以上对通式(A)的定义。此还原可在0～40℃的温度、典型地从0℃升温至室温，例如从0℃升温至20℃，在乙二醇二甲醚中用LiAlH4适当地进行。其它胺H-R3可利用已知起始原料按类似方法制备，也可以是市售产品。
通式(VIII)的腈，可以在一种有机溶剂中，在一种碱的存在下，对以上所定义的通式(VII)化合物用通式(X)化合物处理：式中X是一种卤素，m是如以上对通式(VIII)的定义。适用的溶剂是乙腈。碱可以是诸如K2CO3。此反应典型地是在该溶剂的回流温度下进行1小时～30小时，例如1小时～20小时的时间。
其R1是通式(D)的基团的通式(III)的醛，可以通过在一种适用溶剂中对通式(XI)的化合物：用通式H-N(R10)(R11)的胺处理，式中R10和R11如同对通式(D)的定义。这样的溶剂包括THF水溶液。通式(XI)化合物又可以通过对4-羟基苯甲醛用1.5M氢氧化钠处理、随后用表氯醇处理来制备。这个反应典型地是在约50℃进行约5小时。
其R1是r为2的通式(E)的基团的通式(III)的醛(化合物5.1)，可以像以下参考例5中所述那样制备。其通式(E)中r为1或3的对应醛可以用类似工艺制备，只是作为起始原料使用的4-(2-溴乙基)苯甲酸分别换成4-溴甲基苯甲酸或4-(3-溴丙基)苯甲酸。
通式(III)的醛，也可以通过用甲酸和Raney镍处理通式(XII)的对应腈来制备，例如，像以下参考例7中所述的那样：
通式(I)的化合物可以用常用方法转化成药物上可接受的盐，而且盐也可以用常用方法转化成游离化合物。适用的盐包括与药物上可接受的无机酸或有机酸形成的盐。无机酸的实例包括盐酸、硫酸或正磷酸。有机酸的实例包括对甲苯磺酸、甲磺酸、粘酸和琥珀酸。
显示出多药抗性的癌细胞(简称为MDR细胞)，与对应的药物敏感细胞相比，表现出细胞内药物积累量减少。用离体衍生MDR细胞系进行的研究已经显示，MDR往往与具有药物结合性质的质膜糖蛋白(P-gp)表达增多有关。P-gp被认为起到很多疏水化合物的射出泵的作用，而且用克隆P-gp进行的转移感染研究已经表明，其过度表达会赋予细胞以MDR表现型：参阅，例如， Ann.Rev.Biochem， 58，137-171(1989)。
P-gp在正常组织中的主要功能是使细胞内毒素从该细胞中输出。有证据表明，P-gp的过度表达可能扮演多药抗性的临床角色。在人体癌症的许多形式-白血病、淋巴瘤、肉瘤和癌-中已经检测到P-gp mRNA或蛋白水平有所提高。的确，在一些情况下，从化学疗法起，在复发后得到的肿瘤活体检查中已经发现P-gp水平提高了。
P-gp传递的MDR中P-gp功能的抑制，已被显示会导致细胞中抗癌剂的净积累。例如，戊脉安(Verapamil)，即一种已知钙通道阻塞剂，已被证实在离体试验和活体试验中均可使MDR细胞对长春花属(Vinca)生物碱敏化： Cancer Res.，41，1967-1972(1981)。所提出的作用机理包括与该抗癌剂竞争对P-gp的结合。已有人描述了通过这种机理起作用的一系列结构上无关的抗性改性剂，例如三苯氧胺(Nolvades：ICI)和有关化合物，以及环孢多肽A和衍生物。
通式I化合物及其药物上可接受的盐(以下简称“本发明化合物”)已被发现，在生物学试验中有调节多药抗性方面的活性。结果在随后的实例3中列出。因此，本发明化合物可用作多药抗性改性剂，也称为抗性改性剂，或RMAs。本发明化合物能调节如减少或消除多药抗性。
因此，本发明化合物可用于一种对肿瘤细胞有细胞毒性的药剂的细胞毒性增强方法。这样一种方法包括，例如，对该肿瘤细胞施用一种本发明化合物，同时使该肿瘤细胞暴露于所施用的细胞毒性剂。从而可以增强一种化学治疗剂或抗肿瘤剂的疗效。因而可以减少或消除化学疗法期间肿瘤细胞对细胞毒性剂的多药抗性。
本发明化合物也可用于一种其所涉及的病原体显示出多药抗性的疾病，例如疟疾( Plasmodium  falciparum)、结核病、利什曼病和阿米巴痢疾的多药抗性形式的治疗方法。这样一种方法包括，例如，本发明化合物之一与所涉及病原体对其显示出多药抗性的药剂一起(分别、同时或顺序)给药。这样，可以提高该药剂的疗效。
长有肿瘤的人体或动物患者，可以用一种包括对其施用一种本发明化合物的方法治疗其对化学治疗剂的抗性。本发明化合物是以一种能有效增强所述化学治疗剂的细胞毒性的数量给药的。在本发明范围内较好的化学治疗剂或抗肿瘤剂的实例，包括长春花属生物碱如长春新碱和长春花碱；蒽环型抗生素如柔毛霉素和阿霉素；米托蒽醌(mitoxantrone)；放线菌素D；红豆杉提取物(taxanes)如红豆杉醇；表鬼臼脂素如鬼臼乙叉甙和普卡霉素(plicamycin)。
此外，患有其责任病原体显示出多药抗性的疾病的人体或动物患者，可以用一种包括对其施用一种本发明化合物的方法治疗其对治疗剂的抗性。
此类疾病的实例包括疟疾( Plasmodium  falciparum)、结核病、利什曼病和阿米巴痢疾的多药抗性形式。
MDR调节剂在输送药物穿越血脑屏障和治疗AIDS及与AIDS有关的复合病症方面也有效用。因此，本发明化合物可用于促进药物穿越血脑屏障的方法和用于治疗AIDS及与AIDS有关的复合病症。需要此类治疗的人类或动物患者可以用一种包括向其施用一种本发明化合物的方法治疗。
本发明化合物可以以各种各样的剂型，例如以片剂、胶囊剂、糖衣或薄膜包衣片剂、液体溶液剂或悬浮液剂等剂型经口或非经肠如经肌内、经静脉内或经皮下给药。因此，本发明化合物可以通过注射或输注给药。
剂量取决于各种各样的因素，包括患者的年龄、体重和症状以及给药途径。然而，典型地说，当本发明化合物只对成年人给药时每种给药途径所采用的剂量是0.001～50mg/kg、最常用的范围为0.01～5mg/kg体重。这样一种剂量可以通过团式输注、若干小时内输注和/或重复给药，每天给药1～5次。
通式(I)的哌嗪二酮衍生物或药物上可接受的盐加以配制，以用作也包含医药上可兽医药上可接受的载体或稀释剂的医药或兽医药组合物。这些组合物典型地按照常用方法配制，以医药上或兽医药上适用的剂型给药。因此，提供一种用作包含本发明任何一种化合物的多药抗性调节剂的药剂。
例如，固体经口剂型可以连同该活性化合物一起含有稀释剂，如乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或钙和/或聚乙二醇；粘结剂如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮；崩解剂，如淀粉、藻酸、藻酸盐或淀粉羟乙酸钠；沸腾复合剂；染料，增甜剂；润湿剂，如卵磷脂、缩聚山梨醇油酸酯、硫酸月桂酸盐。这样的制剂可以用已知方式，例如用混合、造粒、压片、糖包衣或薄膜包衣工艺等，来制造。
经口给药用的分散液剂可以糖浆剂、乳液剂和悬浮液剂。糖浆剂中，作为载体，可以含有诸如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇。具体地说，糖尿病患者用的糖浆剂中，作为载体，只能含有不代谢成葡萄糖或只使非常少量代谢成葡萄糖的产品，例如山梨糖醇。悬浮液剂和乳液剂中，作为载体，可以含有诸如天然胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维或聚乙烯醇。
肌内注射用悬浮液剂或溶液剂可以连同该活性化合物一起含有一种药物上可接受的载体，如无菌的水、橄榄油、油酸乙酯、二醇类如丙二醇，如果希望，还可含有适量利多卡因盐酸盐。本发明的一些化合物是不溶于水的。这样的化合物可以包封在脂质体内。
本发明将用以下实例进一步说明。
参考例1：1-乙酰-3-亚苄基-4-甲基-2，5-哌嗪二酮
1，4-二乙酰-2，5-哌嗪二酮(参阅Marcuccio和Elix，Aust.J.Chem，1984，37，1791)(25.0g，126mmol)在DMF(200ml)中于130℃用三乙胺(17.6ml，126mmol)和苯甲醛(13.0ml，126mmol)处理。4小时后，使混合物冷却到室温，倾入EtOAc(1000ml)中，用食盐水洗3次。此阶段形成的任何固体都要滤出。滤液干燥(MgSO4)，真空脱除溶剂。残留物用EtOAc∶己烷重结晶，给出11.78g(38％)1-乙酰-3-亚苄基-2，5-哌嗪二酮。
后一种化合物在DMF∶THF(1∶5)中在0℃的温度用NaH和MeI处理，并使之回升至室温，给出57％产率的标题化合物。
参考例2：通过有取代的硝基苯制备胺H-R 3
Figure C9519767300201
4-溴乙基硝基苯(2a)在K2CO3的存在下，在DMF中，在80℃用1-苯基哌嗪(2b)处理8小时。以58％产率得到化合物2c。然后，通过用铁粉和浓HCl处理，在MeOH中回流3小时，使2c还原。以40％产率得到所希望的胺2.1。
按照类似合成路线，但在必要时使用4-溴甲基硝基苯或4-( 3-溴丙基)硝基苯代替4-(2-溴乙基)硝基苯(2a)，用通式(VII)的适用化合物代替4-苯基哌嗪(2b)，进一步制备了表1中所示的胺H-R3。这些进一步的胺的制备中每一个阶段采用的条件如同以上对胺2.1所描述的，只是胺2.9例外，其还原步骤是在炭载钯上用50p.s.i.(磅/平方英寸)的氢在乙醇中进行的。此还原在室温下进行2.5小时。在胺2.4的情况下，硝基的还原伴随着4-氯苯基的氢解而给出胺2.4。
                     表1 参考例3：通过有取代的腈制备胺H-R 3
6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉·盐酸盐(3a)在K2CO3的存在下，在乙腈中，用氯乙腈回流处理24小时。以92％产率得到化合物3b。然后，在乙二醇二甲醚中，在室温下，用LiAlH4处理3b过夜。然后使温度升至40℃，反应继续进行30分钟，以98％产率得到所希望的胺3.1。
按照类似的合成路线，但必要时改变第一步的条件，用通式VII的适当化合物代替化合物3a，制备了表2所列的另外的胺H-R3：
                          表2 参考例4：另外的胺H-R 3 的制备1.(3，4-二甲氧基苯乙基)甲胺
Figure C9519767300252
2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺(4a)在三乙胺的存在下，在CH2Cl2中，在-78℃用MeOCOCl处理，使之升温至0℃过夜。以9％产率得到化合物4b。4b在THF中在0℃的温度用LiAlH4处理，使之升温到室温过夜。化合物4.1，即用来制备参考例2中的化合物2.9的起始胺，是以91％产率得到的。
2. H2N-(CH2)2-NMe-CH2CHPh2
2，2-二苯基乙胺在Et2O中在0℃用(CF3CO)2O处理1小时。以定量产率得到的，所生成的化合物(Ph)2CH-CH2-NHCOCF3，在THF中的0℃用KH处理，随后在室温用MeI和18-冠醚-6处理24小时，以91％产率给出(Ph)2-CH-CH2-NMeCOCF3。后一种化合物用2MNaOH在甲醇中回流处理2小时，以81％产率给出(Ph)2-CH-CH2-NHMe，后者又在K2CO3的存在下在乙腈中用氯乙腈回流处理24小时，以83％产率给出(Ph)2-CH-CH2-NMe-CH2CN。此化合物在乙二醇二甲醚中在室温用LiAlH4还原2小时，以90％产率给出标题胺，即化合物4.2。
3.胺4.3
化合物4c在CH2Cl2中，在0℃，在碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓和三乙胺的存在下，用6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉处理。让该溶液回升至室温过夜。以93％产率得到的化合物4d在二氯甲烷中，在室温下，用三氟乙酸处理30分钟。在用丙酮研制后，以10％产率得到化合物4e。化合物4e在THF中在10℃用LiAlH4处理，放置过夜以回升至室温。以75％产率得到化合物4.3。
参考例5：醛5.1的制备
Figure C9519767300281
化合物5a在THF中，在0℃，用过量CH2N2处理7小时。以98％产率得到5b。然后，化合物5b在DMF中，在K2CO3的存在下，在室温，用6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉处理5天，以56％产率给出5c。化合物5c在THF中，在室温，用LiAlH4处理还原1小时，给出5d(80％产率)，后者又在CH2Cl2中在室温用NaOAc缓冲的氯铬酸吡啶鎓(PCC)处理16小时。以25％产率得到化合物5.1。
参考例6：通式(III)的醛的制备
方法1
以下表3中所列的、通式IIIa的醛，是通过在CH2Cl2中，在碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓的存在下，在0℃用适当的胺H-R3(参考例2和3之一中制备的化合物)处理3-甲酰苯甲酸来制备的。让该反应回升至室温过夜。
                    表3：通式IIIa的醛
Figure C9519767300291
Figure C9519767300292
方法2
以下表4中所列的、通式IIIb的醛，是通过在CH2Cl2中，在三乙胺的存在下，在0℃用适当的胺H-R3处理4-甲酰苯甲酰氯来制备的。在醛6.32的情况下，用4-羧基苯甲醛代替4-甲酰苯甲酰氯，而且在反应混合物中还存在碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓。让反应回升至室温过夜。每种胺或者是参考例2和3之一中制备的化合物，或者是一种市售产品。
              表4：通式IIIb的醛
Figure C9519767300311
方法3
通过在THF中，在室温下，对以上定义的通式(XI)化合物用HNMe水溶液处理约2小时，以91％产率产生了如下通式(III)的醛：
Figure C9519767300322
方法4
参考例5中所述的化合物5d在THF中，在0℃，在三苯膦和叠氮羧酸二乙酯的存在下，用4-羟基苯甲醛处理，以40％产率给出如下通式(III)的醛：
重复以上工艺，但使用3-羟基苯甲醛代替4-羟基苯甲醛。以50％产率产生了如下通式(III)的醛：
参考例7：醛7.1的制备
Figure C9519767300333
Figure C9519767300341
7a在甲苯中用过量SOCl2和催化量DMF回流处理4小时。所得到的化合物7b在CH2Cl2中，在三乙胺的存在下，在0℃用4-氨基苄腈处理，反应混合物回升至室温过夜。闪急色谱法(1∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化以39％产率给出7c，后者在K2CO3的存在下在乙腈中用6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉回流处理18小时。闪急色谱法(10％甲醇的乙酸乙酯溶液)纯化以25％产率给出7d。7d用甲酸和50％雷尼镍水浆状物回流处理2小时。以71％产率得到醛7.1。
实例1：通式(I)化合物的制备
通过在DMF中，在Cs2CO3的存在下，在80～90℃之间的温度，用参考例5、6或7之一中制备的醛处理参考例1中所述的1-乙酰-3-亚苄基-4-甲基-2，5-哌嗪二酮，制备了表5中所列的通式I化合物：
              表5
    醛代号     通式I化合物
    6.7     9006
6.8 9007
    6.9     9008
    6.10     9022
    6.28     9023
    6.11     9049
    6.1     9051
    6.12     9052
    6.13     9053
    6.14     9054
    6.15     9064
    6.16     9065
    6.17     9070
    6.18     9071
    6.19     9076
    6.20     9079
    6.21     9080
    6.2     9083
    6.22     9096
    6.23     9103
    6.24     9104
    5.1     9115
    6.25     9116
    6.26     9117
    6.3     9128
    6.5     9136
    6.6     9137
    6.4     9138
    6.27     9161
    6.29     9163
    6.30     9176
    6.31     9177
    7.1     9190
    6.32     9200
在最终步骤中，让气态HCl通过每一种化合物的THF溶液鼓泡，使化合物9052、9071、9076、9116、9104、9053、9054、9064和9051转化成它们的盐酸盐。(对于这些化合物来说，在实例3中所述的生物学试验中使用的是它们的盐酸盐而不是游离碱。)
实例2：医药组合物
每片重0.15g、含25mg本发明化合物的片剂可按如下方法制造：
10,000片的组成
本发明化合物(250g)
乳糖(800g)
玉米淀粉(415g)
滑石粉(30g)
硬脂酸镁(5g)
将本发明化合物、乳糖和一半玉米淀粉混合。然后使该混合物强制通过0.5mm目径的筛网。使玉米淀粉(10g)悬浮在温水(90ml)中。所形成的膏状物用来将粉末造粒。将颗粒干燥并破碎成1.4mm目径的筛上小碎块。添加剩余数量的淀粉、滑石粉和硬脂酸镁，仔细混合，加工成片剂。
实例3：化合物(I)作为MDR调节剂的试验
材料与方法
EMT6小鼠乳腺癌细胞系和MDR抗性亚系AR1.0，在含有10％胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中，在37℃和5％CO2中培养。在胰酶消化(0.25％胰蛋白酶，0.2g/l，EDTA)后，在亲本细胞系的情况下细胞传代率为1/200～1/2000，在MDR抗性亚系的情况下细胞传代率为1/20～1/200。
1.药物积累试验
把AR1.0细胞接种到96孔不透明培养板(Canbrra Packard)上。试验培养基含有氚标记柔毛霉素(DNR)、细胞毒性剂和无标记DNR的混合物(0.3μCi/ml；2μM)。通式I化合物用试验培养基进行系列稀释，使其浓度范围为5nM～100μM。这些细胞在37℃温育1小时，然后洗涤，测定细胞缔合的放射性。结果表达为％最大积累，其中100％积累是在已知RMA戊脉安的存在下以100μM观察到的积累。只要可能，都测定IC50。
结果列于以下表6中。
                     表6
    化合物号     IC50(μM)积累     最大积累
    9006     0.4
    9007     30％
    9008     3.0
    9022     7.0
    9023     30％
    9049     20％
    9051     0.15
    9052     100
    9053     50
    9054     32％
    9064     0.3
    9065     6
    9070     5
    9071     6
    9076     44％
    9079     80
    9080     18％
    9083     2
    9096     20％
    9103     20％
    9104     5
    9115     5
    9116     4
    9117     5
    9128     3
    9136     0.9
    9137     2
    9138     0.8
    9161     20％
    9163     2.0
    9176     1.000
    9177     1.750
    9190     0.350
    9200     1.700
2.阿霉素毒性的增强
对通式(I)化合物考察其在AR1.0细胞中使阿霉素毒性增强的能力。在初期增殖试验中，对于单独存在时对AR1.0细胞无毒的、固定浓度的阿霉素(0.86μM)，滴定各化合物。与阿霉素一起温育4天后，用比色硫氰酸胺(sulphorhodamine)B试验(Skehan等人；J.Natl.Cancer Inst.， 82，1107-1112(1990))测定增殖情况。结果列于表7中。
显示出能使AR1.0细胞对0.86μM阿霉素敏化而内在毒性不高的化合物，挑选出来做进一步研究。将细胞培养4天，在固定浓度的每种化合物存在下滴定阿霉素(0.01nM-50μM)。按Skehan等人在上述文献中所述的方法量化增殖情况。推算阿霉素单独和与每一种化合物一起的IC50(使增殖减少到无处理对照组的50％所需要的浓度)，用来计算增强指数(PI)：
Figure C9519767300391
结果列于表8中：
                      表7
    化合物号     化合物毒性(IC50μM)     与细胞毒性剂一起时的毒性(IC50μM)
    9006     2     0.04
    9008     10     2.0
    9022     35     0.8
    9023     10     5.0
    9049     2     0.2
    9051     2     0.01
    9053     40     4.0
    9054     50     30
    9064     2     0.01
    9065     2     0.2
    9070     40     4.0
    9071     6     0.2
    9079     2     1.7
    9083     3     0.1
    9104     40     0.05
    9115     60     2.0
    9116     8     1
    9117     8     3
9128 10 2
    9136     13     2
9137 12 4.5
    9138     8     1.0
    9163     10     0.5
    9176     10     0.2
    9177     15     0.5
    9190     15     0.05
    9200     13     0.8
                表8
           增强指数
    化合物号     增强指数(RMA为1μM)
    9006     1000
    9022     5
    9049     15
    9051     2000
    9064     750
    9065     15
    9071     4
    9079     3
    9104     17
    9136     25
    9138     333
    9163     6.7
    9176     300.0
    9177     75.0
    9190     75.0(RMA为0.3μM)
    10.0(RMA为0.1μM)
    3.3(RMA为0.03μM)
    1.4(RMA为0.01μM)
实例4：本发明化合物的表征
上述实例中制备的化合物和盐用质谱技术、元素分析技术和质子核磁共振(nmr)技术表征。结果列于表9和表10中：
                                                              表9
  化合物号   分子式            质谱数据                         1H nmr数据                      元素分析
  质量(强度)   方式   溶剂/磁场                  δ       计算值         实测值
  9023   C24H27N3O4   422(100)   ESI   CDCl3/400MHz   2.35(6H，s)，2.41(1H，dd)，2.57(1H，dd)，2.99(3H，s)，4.02(2H，m)，4.08(1H，m)，7.00-7.03(3H，m)，7.28-7.42(8H，m)，7.95(1H，b)   CHN     68.396.469.97    68.096.449.81   68.266.429.81
  9052   C25H26N4O3HCl   431(100)，331(50)   FAB+   d6-DMSO/300MHz   2.75(3H，s)，2.88(3H，s)，3.10-3.30(4H，bs)，3.35(4H，bs)，6.85(1H，s)，7.12(1H，s)，7.32-7.40(5H，m)，7.48(2H，d)，7.65(2H，d)，10.30(1H，bs)   CHN     64.35.8512.0    64.35.8011.6
  9054   C30H28N4O4HCl   509(40)，508(45)，331(35)，178(100)   CI   d6-DMSO/300MHz   2.96(3H，s)3.40(4H，bs)，3.99(4H，bs)，6.98(1H，s)，7.20(1H，s)，7.43-7.56(7H，m)，7.82(2H，d)，7.89(2H，d)，8.12(2H，d)10.43(1H，s)，10.83(1H，s)   CHN     66.15.3510.3    66.05.3010.3
                                                            表10
化合物号 分子式            质谱数据                                       1H nmr数据
  质量(强度)   方式   溶剂/磁场   δ
  9006   C39H38N2O5   643(100)   ESI   d6-DMSO/400MHz   2.87(3H，s)，2.89-3.23(8H，m)，3.73(2×3H，s)，4.20-4.54(2H，m)，6.78(1H，s)，6.82(1H，s)，6.88(1H，s)，7.09(1H，s)，7.20-8.07(13H，m)，10.30(1H，s)，10.62(1H，s)，11.01(1H，bs)
  9007   C27H31N5O3   474(100)   ESI   CDCl3/400MHz   2.35(3H，s)，2.49-2.73(10H，m)，3.02(3H，s)，3.59(2H，m)，7.07(1H，s)，7.28-7.44(6H，m)，7.50(2H，d)，7.86(2H，d)
  9008   C33H34N4O5   567(100)   ESI   CDCl3/400MHz   2.76-2.90(6H，m)，3.02(3H，s)，3.61-3.70(4H，m)，3.85(2×3H，s)，6.55(1H，s)，6.64(1H，s)，6.94(1H，bs)，7.07(1H，s)，7.277.43(6H，m)，7.47(2H，d)，7.85(2H，d)
  9022   C28H26N6O3   495(20)，331(100)   ESI   CDCl3/400MHz   3.02(3H，s)，3.35-4.07(8H，m)，6.56(1H，t)，7.08(1H，s)，7.29-7.43(6H，m)，7.50(2H，d)，7.55(2H，d)，8.83(2H，d)
  9049   C39H36F3N5O3   680(100)   ESI   CDCl3/400MHz   2.64-2.75(6H，m)，2.87(2H，m)，3.04(3H，s)，3.23-3.31(4H，m)，7.04-7.10(3H，m)，7.12(1H，s)7.23-7.42(9H，m)，7.55(2H，d)，7.59(2H，d)，7.78(1H，s)，7.96(2H，d)
  9051   C39H38N4O5.HCl   643(22)，348(30)，206(100)   CI   d6-DMSO/400MHz   2.86(3H，s)，2.92-3.18(6H，m)，3.36-3.48(2H，m)，3.73(2×3H，s)，4.22-4.55(2H，m)，6.78(1H，s)，6.82(1H，s)，6.89(1H，s)，7.09(1H，s)，7.28-8.14(13H，m)10.29(1H，s)，10.69(2H，bs)
  化合物号   分子式              质谱数据                                      1H nmr数据
  质量(强度)  方式   溶剂/磁场     δ
  9053   C26H28N4O4.HCl   461(100)，331(10)  FAB+   d6-DMSO/300MHz     2.82(3H，s)，3.05-3.20(2H，bs)，3.45-3.62(2H，bs)，3.68-3.78(4H，bs)，3.80-3.90(2H，bs)，3.90-4.00(2H，bs)，6.82(1H，s)，7.07(1H，s)，7.33-7.48(5H，m)，7.66(2H，d)7.96(2H，d)，8.80-9.05(1H，bs)，10.15(1H，s)，10.95-11.15(1H，bs)
  9064   C38H36N4O5.HCl   629(100)  ESI   d6-DMSO/400MHz     2.87(3H，s)，2.90-3.40(4H，m)，3.70(2×3H，s)，4.10-4.52(4H，m)，6.80(2×1H，s)，6.89(1H，s)，7.11(1H，s)，7.30-7.45(5H，m)，7.59(2H，d)，7.73(2H，d)，7.91(2H，d)8.02(2H，d)，10.46(1H，s)，10.64(2H，bs)
  9065   C37H34N4O3   582(10)，449(30)，331(100)  CI   CDCl3/400MHz     2.65-3.10(11H，m)，3.74(2H，s)，6.95-8.10(21H，m)
  9070   C23H21N3O3   388(100)  CI   CDCl3/300MHz     3.05(3H，s)，4.15(2H，t)，5.35(2H，m)，5.95(1H，m)，6.24(1H，bs)，7.10(1H，s)，7.32-7.46(6H，m)，7.53(2H，d)，7.90(2H，d)，8.05(1H，bs)
  9071   C31H30N4O4.HCl   523(100)，331(75)，162(60)  FAB+   d6-DMSO/300MHz     2.88(3H，s)，3.12(4H，m)，3.69(4H，m)，3.72(3H，s)，6.86-6.89(3H，m)，7.02(2H，d)，7.11(1H，s)，7.35-7.52(7H，m)，7.63(2H，d)，10.36(1H，bs)(70℃)
  9076   C36H34N4O3.HCl   571(35)，196(50)，167(100)，108(80)  CI   CDCl3/300MHz     2.7-4.3(4H，m)，2.90(3H，s)，3.05(3H，s)，4.95(1H，bs)7.0-8.5(21H，m)，9.35(1H，bs)，11.95(1H，bs)
  化合物号   分子式              质谱数据                                       1H nmr数据
  质量(强度)   方式   溶剂/磁场     δ
  9079   C39H38N4O4   627(5)，156(36)，85(100)   CI   d6-DMSO/400MHz     1.62(2H，m)，1.88-2.04(2H，m)，2.40-2.82(8H，m)，2.89(3H，s)，4.77(1H，s)，6.87(1H，s)，7.09(1H，s)，7.17-7.80(17H，m)，8.02(2H，d)，10.19(1H，s)
  9080   C39H35N5O3   622(100)   ESI   d6-DMSO/400MHz     2.64-2.90(8H，m)，2.86(3H，s)，3.68(2H，s)，6.88(1H，s)，6.90-7.04(2H，m)，7.10(1H，s)，7.22-7.48(9H，m)，7.72(4H，m)，8.00(2H，d)，10.19(1H，s)，10.67(1H，s)
  9096   C38H33N5O3   608(15)，291(100)   CI   d6-DMSO/400MHz     2.74(3H，s)，2.70(2H，m)，2.80(2H，m)，3.58(2H，s)，3.70(2H，s)，6.88(1H，s)，6.90-7.05(2H，m)，7.10(1H，s)，7.20-7.50(9H，m)，7.65-7.80(4H，m)，8.00(2H，d)，10.27(1H，s)，10.62(1H，s)
  9103   C38H37N5O3   612(87)，175(100)   CI   d6-DMSO/400MHz     2.5-2.6(6H，m)，2.75(2H，m)，2.85(3H，s)，3.11(4H，m)，6.75(1H，t)，6.88(1H，s)，6.90(2H，d)，7.1(1H，s)，7.2(3H，m)，7.28-7.49(7H，m)，7.75(3H，m)，8.1(2H，d)，10.15(1H，s)，10.6(1H，bs)
  9104   C37H35N5O.HCl   598(100)   CI   d6-DMSO/400MHz     2.5(4H，m)，2.85(3H，s)，3.11(4H，m)，3.5(2H，s)，6.75(1H，t)，6.88(1H，s)，6.90(2H，d)，7.1(1H，s)，7.2(3H，m)，7.28-7.49(7H，m)，7.75(3H，m)，8.1(2H.d)
  9116   C31H30N4O3.HCl   507(100)   CI   CDCl3/300MHz     2.90(3H，s)，3.0-4.8(10H，m)，6.86(1H.s)，7.11(1H，s)，7.15-7.50(9H，m)，7.68(2H，d)，7.96(2H，d)，8.77(1H，bs)，10.34(1H，bs)，10.42(1H，b)
化合物号 分子式             质谱数据                                          1H nmr数据
  质量(强度)  方式   溶剂/磁场     δ
  9117   C30H29N3O5   529(5)，512(100)，275(10)，118(20)  CI   CDCl3/300MHz     2.93(2H，t)，3.05(3H，s)，3.76(2H，q)，3.90(3H，s)，3.92(3H，s)，6.20(1H，bt)，6.81-6.90(3H，m)，7.08(1H，s)，7.30-7.47(6H，m)，7.51(2H，d)，7.81(2H，d)，8.04(1H，bs)
  9115   C32H33N3O4   524(95)，190(100)  CI   d6-DMSO/400MHz     2.63-2.72(4H，m)，2.7(3H，s)，2.84(4H，bs)，3.52(2H，s)，3.69(6H，s)，6.61(1H，s)，6.65(1H，s)，6.8(1H，s)，6.98(1H，s)，7.07(1H，s)，7.28-7.51(9H，m)
  9161   C40H40N4O5   657(7)  CI   CDCl3/400MHz     1.92(2H，m)，2.47-2.85(8H，m)，2.99(3H，s)，3.57(2H，s)，3.85(2×3H，s)，6.52(1H，s)，6.59(1H，s)，7.10(1H，s)，7.15-7.60(13H，m)，7.85(1H，m)，7.98(1H，s)，8.08(1H，s)
  9083   C38H37N5O3   612(100)  ESI   CDCl3/400MHz     2.62-2.72(6H，m)，2.82-2.89(2H，m)，2.99(3H，s)，3.25(4H，m)，6.88(1H，t)，6.96(2H，d)，7.09(1H，s)，7.20-7.29(6H，m)，7.32-7.42(4H，m)，7.53-7.61(4H，m)，7.85(1H，m)，7.97(1H，s)，8.05(1H，s)8.53(1H，bs)
  9128   C38H36O5N4   629(100)  ESI   CDCl3/400MHz     2.74(m，2H)，2.83(m，2H)，3.01(s，3H)，3.55(s，2H)，3.69(s，2H)，3.82(s，3H)，3.85(s，3H)，6.49(s，1H)，6.58(s，1H)，7.09(s，1H)，7.25-7.44(10H，m)，7.58-7.64(4H，m)，7.92(1H，s)，7.96(1H，s)
  9136   C33H34N4O5   567(100)  CI   CDCl3/400MHz     2.75-2.90(6H，m)，3.00(3H，s)，3.60-3.72(4H，m)，3.84(6H，s)，6.54(1H，s)，6.60(1H，s)，7.03-7.11(2H，m)，7.24-7.78(10H，m)，7.84(1H，s)
化合物号 分子式           质谱数据                                1H nmr数据
  质量(强度)  方式   溶剂/磁场     δ
  9137   C33H36N4O5   569(95)，357(100)  CI   CDCl3/400MHz     2.38(3H，s)，2.62-2.80(6H，m)，3.2(3H，s)，3.46-3.54(2H，m)，3.75(3H，s)，3.81(3H，s)，6.60-6.85(5H，m)，7.6(1H，s)，7.25-7.55(9H，m)，7.79(1H，s)
  9138   C39H40N4O5   645(71)，106(100)  CI   CDCl3/400MHz     2.38(3H，s)，2.60-2.82(8H，m)，2.96(3H，s)，3.85(2×3H，s)，6.68-6.82(3H，m)，7.04-7.60(14H，m)，7.81(1H，d)，7.97(1H，s)，8.07(1H，s)
  9155   C37H36N4O5S   649(100)  ESI   CDCl3/400MHz     2.72-2.93(8H，m)，3.19(3H，s)，3.65(2H，s)，3.85(2×3H，s)，6.54(1H，s)，6.60(1H，s)，7.04(1H，m)，7.08-7.10(2H，m)，7.22-7.29(3H，m)，7.45(1H，m)，7.52-7.60(4H，m)，7.81(1H，m)，7.95(2H，s)8.38(1H，s)
  9163   C37H36N4O3   585(100)  ESI   CDCl3/400MHz     2.36(3H，s)，2.65(2H，t)，2.95-3.10(5H，m)，3.45(2H，d)，4.20(1H，t)，6.38(1H，brs)，7.05-8.20(22H，m)
  9176   CDCl3/400MHz     2.70-2.98(8H，m)，3.00(3H，s)，3.65(2H，s)，3.82(2×3H，s)，5.09(2H，s)，6.53(1H，s)，6.61(1H，s)，7.00-7.10(4H，m)，7.21-7.58(7H，m)，7.82(2H，d)，7.91(1H，brs)
  9177   CDCl3/400MHz     2.62-2.89(8H，m)，2.91(3H，s)，3.57(2H，s)，3.76(2×3H，s)，4.97(2H，s)，6.45(1H，s)，6.51(1H，s)，6.82-6.95(3H，m)，7.12-7.38(12H，m)，8.05(1H，brs)
  9190   C39H38N4O3   643(3)  CI   CDCl3/400MHz     2.70-3.04(11H，m)，3.65(2H，s)，3.85(2×3H，s)，6.53(1H，s)，6.60(1H，s)，7.03(1H，s)，7.15-7.50(11H，m)，7.68-7.92(5H，m)
  化合物号   分子式         质谱数据                                   1H nmr  数据
  质量(强度)   方式  溶剂/磁场     δ
  9200   C37H40N4O5   620(32)   EI  CDCl3/400MHz     1.05-2.00(9H，m)，2.35-2.45(2H，d)，2.62-2.84(4H，m)，3.2(3H，s)，3.55(2H，s)，3.84(2×3H，s)，6.52(1H，s)，6.60(1H，s)，7.06(1H，s)，7.20-7.55(11H，m)

Claims (8)

1.通式(I)的哌嗪二酮或其药物上可接受的盐：式中R1选自：—氢；和—通式-(NH)t-COR3的基团，式中t是0且R3是下式的基团：式中v是1，n是0或1，而m是0、1、2或3，n和m中至少一个不是0，且
R4和R5连同与它们相连接的氮原子一起，形成一个选自(1)～(4)的杂环基团：式中R6和R7可以相同或不同，可为H或C1-C6烷氧基，或者R6和R7一起形成一个亚甲二氧基；Y是O或-NR8，式中R8是C1-C6烷基或一个任选地被CF3取代的苯基；
而R2是氢或一个如以上所定义的通式-COR3的基团，其先决条件是R1和R2中一个是氢而另一个不是氢。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1是氢而R2是一个如权利要求1所定义的通式-COR3的基团。
3.按照权利要求1的化合物，其中R2是氢而R1是一个如权利要求1所定义的通式-COR3的基团。
4.按照以上权利要求中任何一项的化合物，其中，在通式(A)中，n是0而m是2，或n是1而m是0、1、2或3，或n是1而m是0，且
R4和R5连同与它们相连接的氮原子一起，形成一个选自如下基团的杂环基团：通式(1)，式中R6和R7都是H或都是C1-C6烷氧基，或一起形成一个亚甲二氧基；通式(2)，式中Y是O或-NR8，其中R8是甲基、苯基或三氟甲基苯基；通式(3)；和通式(4)。
5.根据权利要求1的一种化合物，该化合物是选自下列化合物中的一种化合物和其药学上可接受的盐：
N-(4-(4-苯基-1-哌嗪基)甲基苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9104)
N-(2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基)-4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9007)
N-(2-吗啉代乙基)-4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9053)
N-(4-吗啉代苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9054)
N-(4-(2-(1，2，3，4-四氢-β-咔啉-2-基)乙基)苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9080)
N-(4-(1，2，3，4-四氢-β-咔啉-2-基)甲基苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9096)
N-(4-(2-(4-苯基-1-哌嗪基)乙基)苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9103)
N-(4-(2-(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9065)
N-(4-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基)乙基)苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9049)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9006)
N-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)-4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9008)
N-(4-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)甲基苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9064)
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)苯基)-3-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9051)
N-(4-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)甲基苯基)-3-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9128)
N-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)乙基)-3-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9136)
N-(4-(2-(4-苯基-1-哌嗪基)乙基)苯基)-3-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9083)
N-(4-(3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)丙基)苯基)-3-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰胺·盐酸盐(9161)
1-(4-((3Z，6Z)-6-亚苄基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亚哌嗪基)甲基苯甲酰)-4-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)甲基哌啶(9200)
6.一种医药或兽医药组合物，该组合物包含医药上或兽医药上可接受的载体或稀释剂，和以上任何一项权利要求中所述的化合物作为其主活性组分。
7.权利要求1中所定义的化合物的制备方法，该方法包括在一种有机溶剂中，在一种碱的存在下，用通式(III)的醛处理1-乙酰-3-亚苄基-4-甲基-2，5-哌嗪二酮：式中R1和R2同权利要求1中的定义；且如有需要，可使所生成的化合物转化成其药物上可接受的盐。
8.权利要求1～5中任何一项所定义的化合物用于制造一种用作多药抗性调节剂的药剂的用途。
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