HUT77740A - 2,5-Dioxo-piperazin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
2,5-Dioxo-piperazin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HUT77740A HUT77740A HU9800446A HU9800446A HUT77740A HU T77740 A HUT77740 A HU T77740A HU 9800446 A HU9800446 A HU 9800446A HU 9800446 A HU9800446 A HU 9800446A HU T77740 A HUT77740 A HU T77740A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- benzylidene
- dioxo
- piperazinylidene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Electron Tubes For Measurement (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
R hidrogénatom vagy -(NH)t-COR , ahol t 0 vagy 1, és 3
R jelentése (i) (A) általános képletű csoport, ahol v 0, ha t értéke 1, és
0, ha t értéke 0, vagy 1,
0, 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy n és m legalább egyike 0-tól eltérő,
Pa)--R—hidrogénatom vagy aikiícsoportés~ ^
R5 adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált alkil csoport/^ahol a fenilcsoport adott esetben s z ub s z t i tu á l-t~,—vagy-
• · · · ··
4 5
4fe-)-R-és—R—-a—közös—nitrogénatommal—egy—¢4-)—vagy ··· · 99 ·9
99 999
9
9 · ·9 (2) általános képletű vagy (3) vagy (4) képletű heterociklusos csoportot képez, ahol alkoxicsoport, vagy
7
R és R hidrogénatom v
7
R és R együtt! téliilén-dioxi-csoport, natom vagy.>NR , ahol alkil- vagy adott esetben szubsztituált--fen i 1 c s op o r t r-----— /ij il — Y I f; (ii) fBÍYáltalános képletű csoport, ahol ρ 1 vagy 2, és
Z alkenil- vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, (iii) általános képletű csoport, ahol 9
R alkil-, pirimidinil-vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport,
- Ογγγίώΰΐ-1'- j (iv) * <44 ['általános képletű csoport, ahol w 1, 2 vagy 3, és
L (1) általános képletű csoport, vagy (D) általános képletű csoport, ahol
R es R alkilcsoport, vagy (E) általános képletű csoport, ahol s 0 vagy 1, r mindegyike 1, 2 vagy 3, (4-)—általános kóplotű~7csöpört, és hidrogénatom vagy -COR általános képletű csoport,
2 azzal a megkötéssel, hogy R és R egyikének jelentése hidrogénatom és a másik jelentése hidrogénatomtól eltérő.
— V
PS80044S
A
S.B.G.&K. 64.131/BE
Nemzetközi
Szabadalmi Iroda
H-1062 Budapest, Andrássy út 113.
Telefon: 34-24-950, Fax. 34-24-323
KÖZZÉTÉTELÉ PÉLDÁNY’
2,5-Dioxo-piperazin-származékok mint—m ulti-drog—r k? í i; f •'ί ? Π fl<
XENOVA LIMITED, SLOUGH, BERKSHIRE, GB
Feltalálók:
ANSWORTH Philip Anthony, HUNJÁN Sukhjit, PRETSWELL lan Andrew, RYDER Hamish, BROCCHFNI Stephen James,
A bejelentés napja: 1995.12.22.
SLOUGH, BERKSHIRE, GB SLOUGH, BERKSHIRE, GB SLOUGH, BERKSHIRE, GB SLOUGH, BERKSHIRE, GB HIGHLAND PARK, NJ, US
Elsőbbsége: W6090?8P 1994.12.23? GB
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/GB95/03029
A nemzetközi közzététel száma: WO 96/20180 • · · · • · · · · · • ·
A találmány a nagyszámú gyógyszerrel vagy gyógyszerhatóanyaggal szembeni rezisztencia (a továbbiakban: multi-drog rezisztencia; MDR) modulátoraiként alkalmazható vegyületekre, a vegyületek előállítási eljárásaira, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyszer- és állatgyógyászati készítményekre vonatkozik.
A tumorok bizonyos citotoxikus szerekkel végzett kezeléssel szembeni rezisztenciája a rákos betegek eredményes kemoterápiás kezelésének komoly akadályát képezi. Egy tumor rezisztenssé válhat a korábbi kezelések során már alkalmazott citotoxikus szerekkel szemben. A tumor olyan citotoxikus szerekkel szemben is kifejleszthet belső rezisztenciát vagy keresztrezisztenciát, amely citotoxikus szerek hatásának a tumor a korábbiakban még nem volt kitéve, és amely citotoxikus szerek szerkezetileg vagy hatásmechanizmusukat tekintve nem állnak kapcsolatban a tumor korábbi kezelésében alkalmazott hatóanyagokkal .
Hasonló módon bizonyos patogének is rezisztenssé válhatnak az olyan gyógyszerhatóanyagokkal szemben, amelyeket az ilyen patogének által okozott betegségek vagy rendellenességek korábbi kezelésében alkalmaztak. Ezenkívül a patogének ugyancsak kifejleszthetnek belső rezisztenciát vagy keresztrezisztenciát az olyan gyógyszerhatóanyagokkal szemben is, amelyek hatásának a korábbiakban még nem voltak kitéve. Ilyenek például a malária, a tuberkulózis, a leishmaniosis és az amőbás dizentéria multi-drog rezisztens formái.
Ezeket a jelenségeket nevezzük együttesen multi-drog re• · ·
- 3 zisztenciának (MDR). Amint azt a későbbiekben részletesen tárgyaljuk, az MDR alapjául szolgáló mechanizmusban szerepet játszik egy plazma membrán glikoprotein (P-gp). A P-gp hatóanyagkötő tulajdonságokkal rendelkezik. Bizonyos az MDR módosítására képes szerek ezért felhasználhatók a hatóanyagoknak a vér-liquor gáton történő átjutásának elősegítésére, valamint az AIDS és az AIDS-hez kapcsolódó komplex betegség kezelésére.
A multi-drog rezisztencia módosítására alkalmazott anyagokat rezisztenciamódosító szereknek (resistance modifying agents; RMA) hívjuk. A túlságosan hosszú ideje alkalmazott rezisztenciamódosító szereknek az a hátrányuk, hogy az ilyen hatóanyagok gyakran gyenge farmakokinetikai profillal rendelkeznek és/vagy toxikusak a multi-drog rezisztencia módosításához szükséges koncentrációkban.
Azt találtuk, hogy bizonyos típusú dioxo-piperazin-származékok a multi-drog rezisztenciát módosító hatással rendelkeznek. A jelen találmány egy olyan (I) általános képletű dioxo-piperazin-származékra vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójára vonatkozik, amelynek képletében
3
R jelentése hidrogénatom vagy - (NH) t-COR általános képletű csoport, ahol ·* t értéke 0 vagy 1, és
R^ jelentése (i) (A) általános képletű csoport, ahol v értéke 0, ha t értéke 1, és v értéke 0, ha t értéke 0, n értéke 0 vagy 1, m
(a) (b) (ü) (B)
P
Z értéke 0, 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy n és m legalább egyikének értéke 0-tól eltérő,
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
R5 jelentése adott esetben egy vagy két fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy
5
R és R azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy (1) vagy (2) általános képletű vagy (3) vagy (4) képletű heterociklusos csoportot képez, ahol az általános képletekben 6 7
R és R jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, vagy
7
R és R együtt metilén-dioxi-csoportot képez, θ
Y jelentése oxigénatom vagy >NR általános képletű csoport, ahol
Q
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, általános képletű csoport, ahol értéke 1 vagy 2, és jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, • « (iii) (C) általános képletű csoport, ahol . .
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, pinmidinilcsoport vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, (iv) (F) általános képletű csoport, ahol w értéke 1, 2 vagy 3, és
L jelentése egy fentiekben meghatározott (1) általános képletű csoport, vagy jelentése (D) általános képletű csoport, ahol
R10 és R11 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy jelentése (E) általános képletű csoport, ahol s értéke 0 vagy 1, r mindegyikének értéke azonosan vagy egymástól eltérően
1, 2 vagy 3, és
L jelentése egy fentiekben meghatározott (1) általános képletű csoport, és jelentése hidrogénatom vagy -COR általános képletű csoport, ahol 3 jelentése a fentiekben meghatározott,
2 azzal a megkötéssel, hogy R és R egyikének jelentése hidrogénatom és a másik jelentése hidrogénatomtól eltérő.
Az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek.
Egy 1-6 szénatomos alkilcsoport jellegzetesen egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport. Egy 1-6 szénatomos alkoxicsoport jellegzetesen egy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, • « ··♦ például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, szek-butoxi- vagy fcerc-butoxi-csoport.
3
Ha R jelentése - (NH) t~COR általános képletű csoport, t 1 3 értéke 0 is lehet, amikor R jelentése -COR általános képletű csoportnak felel meg. Ebben az esetben az (A) általános képlet3 ben v értéke 1. Ha R jelentése (A) általános képletű csoport, akkor n értéke jellegzetesen 1, és m értéke 0, 1, 2 vagy 3, 4 5 vagy n értéke 0, és m értéke 2. Ha R és R jelentése az (a) 4 pontban meghatározott, akkor R jelentese előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport. R5 jelentése előnyösen olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport, amely a láncvégi szénatomon adott esetben fenilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált. Adott esetben egy vagy két metoxicsoport szubsztituálhatja az ilyen fenilcsoportot. Például R5 difenil-metil-, 2,2-difenil-etilvagy 3,4-dimetoxi-fenetil-csoport lehet. Egy másik megoldás ér4 5 telmében R és R jelentése a (b) pontban meghatározott. Ameny4 5 nyiben R és R együtt egy (1) általános képletű heterociklusos 6 7 csoportot képez, R és R jelentése jellegzetesen azonos és 6 , 7 előnyösen hidrogénatom vagy metoxicsoport, vagy R es R együtt 4 5 metilén-dioxi-csoportot kepez. Amennyiben R es R együtt egy ♦ (2) általános képletű heterociklusos csoportot képez, Y jelenQ tése oxigénatom vagy >NR általános képletű csoport, amelyben 8
R jelentése előnyösen metil-, fenil- vagy 3-(trifluor-metil)-fenil-csoport.
Ha R jelentése (B) általános képletű csoport, Z jelentése előnyösen vinil-, 1-propenil-, allilcsoport vagy 1-6 szénatomos • · · · · · « · · · • ··· • · · • · · · · alkoxicsoporttal, előnyösen metoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport. Az ily módon szubsztituált fenilcsoport előnyösen 3,4-dimetoxi-fenil-csoport.
9
Amennyiben R jelentése (C) általános képletű csoport, R jelentése előnyösen metil-, etil-, pirimidinilcsoport vagy olyan fenilcsoport, amely a 2-es, 3-as vagy 4-es helyzetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal egyszeresen szubsztituált; az ily módon szubsztituált fenilcsoport még előnyösebben 4-metoxi-fenil-csoport.
Ha R1 jelentése (D) általános képletű csoport, R10 és R11 jelentése jellegzetesen azonos és előnyösen mindkettő metilcsoport. Amennyiben R1 jelentése (E) általános képletű csoport, s értéke 0 is lehet, amikor R1 jelentése a -(CH2)r-L általános képletű csoportnak felel meg. Az (1) általános képletű csoport6 7 bán R és R jelentése jellegzetesen azonos és előnyösen mind6 7 kettő jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, vagy R és R együtt metilén-dioxi-csoportot képez.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik első megoldása értelmében t értéke 1, v értéke 0, R'*’ jelentése hidrogénatom,
3 és R jelentése egy fentiekben meghatározott -COR általános képletű csoport, amelyben R jelentése (A) általános képletű csoport.
Egy második megoldás értelmében az (I) általános képletben 2 1
R jelentése hidrogénatom, és R jelentése egy fentiekben meg3 3 határozott -COR általános képletű csoport, amelyben R jelentése (A) általános képletű csoport, (B) általános képletű csoport, ahol Z jelentése vinilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi« ·
- 8 csoporttal kétszeresen szubsztituált fenilcsoport, vagy (C) ál9 talános képletű csoport, ahol R jelentése metil-, pirimidinilvagy fenilcsoport. Az 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal kétszeresen szubsztituált fenilcsoport előnyösen 3,4-dimetoxi-fenil-csoport.
Az előbbiekben ismertetett első és második megoldásban az (A) általános képletben előnyösen n értéke 0, és m értéke 2, vagy n értéke 1, és m értéke 0, 1 vagy 2, és
5 (a) R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R jelentése olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely a láncvégi szénatomján szubsztituálatlan fenilcsoporttal kétszeresen, vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal kétszeresen szubsztituált fenilcsoporttal egyszeresen szubsztituált; vagy
5 (b) R és R azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy (1) vagy (2) általános képletű vagy (3) vagy (4) képletű heterociklusos csoportot képez, ahol az általános kép6 7 letekben R és R mindegyikének jelentése azonosan hidrogénatom 6 7 vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, vagy R és R együtt metiβ lén-dioxi-csoportot képez, Y jelentése oxigénatom vagy >NR álβ talános képletű csoport, ahol R jelentése metil-, fenil- vagy (trifluor-metil)-fenil-csoport.
5
Előnyösen R jelentése metilcsoport, és R jelentése dife4 ml-metil- vagy 2-(3,4-dimetoxr-fenil)-etil-csoport, vagy R és 5
R együtt egy (1) általános képletű heterociklusos csoportot 6 7 képez, amelyben R és R mindegyikének jelentése azonosan hid6 . 7 rogenatom vagy metoxicsoport, vagy R es R együtt metilén-dioxi-csoportot képez.
Az alábbiakban bemutatjuk az (I) általános képletű vegyületek néhány előnyös példáját:
1- [4 — { [ (32, €>Z) -6-benzilidén-l-metil-2, 5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzoil]-4-(2-pirimidinil)-piperazin (9022. vegyület);
1-[4-{[(32,62)-6-benzilidén-l-metil-2, 5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzoil]-4-metil-piperazin—hidroklorid (9052. vegyület);
1-[4-{[(32,6Z)-6-benzilidén-1-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzoil]-4-(4-metoxi-fenil)-piperazin— —hidroklorid (9071. vegyület);
N-allil-4-{[ (32,62)-6-benzilidén-l-metil-2, 5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9070. vegyület);
N-{2-[N- (difenil-metil)-N-metil-amino]-etil}-4-{ [(32,62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9076. vegyület);
N- [2- (1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-4-{[(3Z,6Z)-6-benzilidén-l-metil-2, 5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9116. vegyület);
N- [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-{[(3Z,6Z)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9117.
vegyület);
N- {4-[(4-fenil-l-piperazinil)-metil]-fenil}-4-{[(3Z, 6Z) -6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9104. vegyület);
N- [2-(4-metil-l-piperazinil)-etil]-4-{[(32,62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}• · · • · · • · ··· · · ··
-benzamid (9007. vegyület);
N-(2-morfolino-etil)-4-{[(3Z,6Z)-6-benzilidén-1-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9053. vegyület);
N- (4-morfolino-fenil)-4-{[(3Z, 62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9054. vegyület);
JV-{4-[2-(l,2,3, 4-tetrahidro~P-karbolin-2-il) -etil ] -fenil} -4-{[(3Z,62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9080. vegyület);
N- {4-[(1,2,3,4-tetrahidro-0-karbolin-2-il)-metil]-fenil}-4-{[(3Z,6Z)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9096. vegyület);
N-{4-[2-(4-fenil-l-piperazinil)-etil]-fenil-4-{[(32,62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9103. vegyület);
N- {4-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-4-{[(3Z,6Z)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9065. vegyület);
N- {4-[2-{4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-1-piperazinil}-etil]-fenil}-4-{[(3Z,62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9049. vegyület);
N- (4—{2—[4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidino]-etil}-fenil]-4-{[(32,62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9079. vegyület);
N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-4-{[(32,62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3• · · · • · · • · • * ·*
-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9006. vegyület);
N-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-4-{[(3Z,6Z)-6-benzilidén-l-metil-2, 5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9008. vegyület);
N-{4-[(6, 7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-metil]-fenil}-4-{[(32,62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9064. vegyület);
(32,62)-6-benzilidén-3-{4-[3-(dimetil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-benzilidén}-l-metil-2,5-dioxo-piperazin (9023.
vegyület);
(32, 62)-6-benzilidén-3-{4-(2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-benzilidén)-l-metil-2,5-dioxo-piperazin (9115. vegyület);
N- {4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-3-{[(32,62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9051. vegyület);
N-{4-((6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-metil]-fenil}-3-{[(32,62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9128. vegyület);
N-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-3-{[(32,62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9136. vegyület);
N- [2-{N- [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino}-etil]-3-{[(32,62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9137. vegyület);
N-{4-[2-{N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino}-etil]-fenil}-3-{[(32,62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3• *·· ·» • · · • ··· • · · • · · •·« ··» • « • · ··
4·*· *·
-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9138. vegyület);
N-{4-[2-(4-fenil-1-piperazinil)-etil]-fenil-3-{[(3Z, 6Z)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9083. vegyület);
N-{4-[3- (6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-propil]-fenil}-3-{[(3Z,6Z)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9161. vegyület);
N-[2-[N-(2,2-difenil-etil)-N-metil-amino]-etil}-3-{[(3Z,6Z)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9163. vegyület);
(3Z,6Z)-6-benzilidén-3-{4-[{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinőlil)-etil]-benzil}-oxi]-benzilidén)-1-metil-2,5-dioxo-piperazin (9176. vegyület);
(3Z,6Z)-6-benzilidén-3-{3-[{4-[2-(6,7-dimetoxi-l, 2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-benzil}-oxi]-benzilidén}-1-metil-2,5-dioxo-piperazin (9177. vegyület);
N- [4-{[(3Z,6Z)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-fenil]-4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-benzamid (9190. vegyület);
1-[4-{[(3Z,6Z)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzoil]-4-[(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-metil]-piperidin (9200. vegyület).
Az (I) általános képletű vegyületeket egy olyan eljárással állíthatjuk elő, amelynek során (II) képletű vegyületet, azaz l-acetil-3-benzilidén-4-metil-2,5-dioxo-piperazint szerves oldószerben és bázis jelenlétében egy (III) általános képletű . 1 2 aldehiddel — amelynek képletében R és R jelentése az (I) ál-
talános képletnél meghatározott — reagáltatunk, és kívánt esetben az így nyert vegyületet átalakítjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható sójává.
Az alkalmas bázisok közé tartoznak például a következők: cézium-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrid, kálium-terc-butanolát és trietil-amin.
Alkalmas szerves oldószer például az N,N-dimetil-formamid (DMF), a tetrahidrofurán (THF) és a kálium-terc-butanolát esetében a terc-butil-alkohol, valamint keverékeik.
Amennyiben oldószerként N, W-dimetil-formamidot használunk, a hőmérséklet jellegzetesen 0 °C és refluxhőmérséklet közötti, például ha az alkalmazott bázis cézium-karbonát, 80 ’C és 95 °C közötti értékű.
Ha bázisként nátrium-hidridet vagy kálium-terc-butanolátot alkalmazunk, a reakciókeveréket jellegzetesen 0 °C-ról szobahőmérsékletre vagy 40 °C-ra melegítjük.
A reakciót 1-4 óra alatt hajtjuk végre, például 2-3 órán keresztül végezzük.
A (II) képletű vegyületet az 1. intermedier-előállítási példa szerint állíthatjuk elő. A (III) általános képletű vegyületeket kereskedelmi úton beszerezhető kiindulási anyagokból szokásos eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő. A konkrét kiindulási anyagot és az alkalmazott módszert az aldehid jellege határozza meg. Például egy olyan (III) általános képletű al1 2 dehidet, amelyben R és R egyikének jelentése hidrogénatom, , 3 míg a másik jelentése egy fentiekben meghatározott -COR általános képletű csoport, egy olyan eljárással állíthatunk elő, • · amelynek során egy (IV) általános képletű vegyületet — amely11 21 nek képletében R és R egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése karboxilcsoport, -COX általános képletű csoport, amelyben X jelentése halogénatom, vagy -CO(OCOR') általános képletű csoport, amelyben R’ jelentése 1-6 szénatomos al11 12 kilcsoport — inért oldószerben és ha R vagy R jelentése 3 karboxilcsoport, egy kapcsolószer jelenlétében egy H-R általános képletű aminnal reagáltatunk.
21
Ha R vagy R jelentése karboxilcsoport, alkalmas kapcsolószer lehet például az 1,3-diciklohexil-karbodiimid, az 1-ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)-karbodiimid-meto-p-toluolszulfonát vagy a 2-klór-l-metil-piridinium-jodid.
21
Ha R vagy R egy fentiekben meghatározott -COX vagy
-CO(OCOR’) általános képletű csoportot jelent, a reakciót adott esetben bázis, például egy tercier amin, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre. Ebben az esetben alkalmas oldószer például a metilén-diklorid.
Az aktivált (IV) általános képletű vegyületeket, azaz 11 12 amelyek képletében R vagy R jelentése -COX vagy -CO(OCOR') általános képletű csoport, a szerves szintézisekben szokásosan alkalmazott eljárásokkal a megfelelő olyan (IV) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, amelyekben — az előbbi
21 sorrendnek megfelelően — R vagy R jelentése karboxilcsoport .
Például az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, 11 21 amelyek képletében R vagy R jelentése -COX általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a karboxivegyületet egy ** » * ··· >· · « ··· ··' · <
halogénezószerrel, például egy klórozószerrel, így szulfinil-kloriddal, foszfor(III)-kloriddal, oxalil-dikloriddal vagy foszfor(V)-kloriddal reagáltatjuk.
Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek kép11 21 létében R vagy R jelentése -CO(OCOR') általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a karboxivegyületet egy tercier amin, például trietil-amin jelenlétében egy (1-6 szénatomos alkil)-halogén-formiáttal, például izobutil-klór-formiáttal vagy etil-klór-formiáttal reagáltatjuk.
Ha R jelentése egy olyan, a fentiekben meghatározott (A) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1, és v értéke 1, a H-R általános képletű amint a megfelelő (V) általános képle4 tű nitrovegyület — amelynek kepleteben m értéké, valamint R 5 és R jelentése az (A) általános képletnél a fentiekben meghatározott — redukciójával állíthatjuk elő. A redukciót alkalmasan vaspor és tömény sósav metanolos oldatának alkalmazásával, jellegzetesen refluxhőmérsékleten hajtjuk végre. Egy másik megoldás értelmében a redukciót palládium/szén katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük.
Az (V) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet — amelynek képletében m értéke az (V) általános képletnél meghatározott, és X jelentése halogénatom — szerves oldószerben és bázis jelenlétében egy (VII) általános képletű aminnal — amelynek képletében
5
R és R jelentése az (A) általános képletnél meghatározott — reagáltatunk. A szerves oldószer jellegzetesen N, N-dimetil-formamid vagy acetonitril, és a bázis jellegzetesen kálium• · ·
- 16 -karbonát. A reakció-hőmérséklet jellegzetesen szobahőmérséklet és 100 °C, például 60 ’C és 80 °C közötti. A reakcióidő szokásosan 1-30 óra, például 2-24 óra, jellegzetesen körülbelül 8-12 óra.
Ha R jelentése olyan, a fentiekben meghatározott (A) általános képletű csoport, amelyben n értéke 0, és v értéke 1, a
H-R általános képletű amint a megfelelő (VIII) általános kép5 letű nitril — amelynek képletében m értéke 1, 2 vagy 3, és R jelentése az (A) általános képletnél meghatározott — redukciójával állíthatjuk elő. A redukciót alkalmasan etilénglikol-dimetil-éterben, 0 °C és 40 °C közötti hőmérséklet-tartományban, jellegzetesen 0 °C-ról szobahőmérsékletre, például 0 °C-ról 20 °C-ra történő melegítéssel, lítium-alumínium-hidriddel hajtjuk 3 végre. Egyéb H-R általános képletű aminokát analóg eljárások útján, ismert kiindulási anyagok vagy kereskedelmi termékek alkalmazásával állíthatunk elő.
A (VIII) általános képletű nitrileket úgy állíthatjuk elő, hogy egy fentiekben meghatározott (VII) általános képletű vegyületet szerves oldószerben és bázis jelenlétében egy (X) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében X jelentése halogénatom, és m értéke a (VIII) általános képletnél meghatáw rozott — reagáltatunk. Az oldószer alkalmasan acetonitril. A bázis például kálium-karbonát lehet. A reakciót jellegzetesen az oldószer refluxhőmérsékletén, 1 óra és 30 óra, például 1 óra és 20 óra közötti időtartamban hajthatjuk végre.
Az olyan (III) általános képletű aldehideket, amelyek képletében R1 jelentése (D) általános képletű csoport, úgy állít17 hatjuk elő, hogy a (XI) képletű vegyületet alkalmas oldószerben egy H-N (R10) (R11) általános képletű aminnal reagáltatjuk. Alkalmas oldószer például a vizes tetrahidrofurán. A (XI) képletű vegyületet ezenkívül előállíthatjuk úgy is, hogy 4-hidroxibenzaldehidet előbb 1,5 M nátrium-hidroxiddal, majd 1,2-epoxi-3-klór-propánnal reagáltatunk. A reakciót jellegzetesen körülbelül 50 °C-on és körülbelül 5 óra alatt hajtjuk végre.
Az olyan (III) általános képletű aldehidet, amelynek képletében r! jelentése (E) általános képletű csoport, amelyben r értéke 2, azaz az (5.1) képletű vegyületet az 5. intermedier-előállítási példa szerint állíthatjuk elő. A megfelelő olyan aldehideket, amelyekben az (E) általános képletű csoportban r értéke 1 vagy 3, analóg eljárások útján állíthatjuk eló, amelyekben a 4-(2-bróm-etil)-benzoesav helyett kiindulási anyagként — az előbbi sorrendnek megfelelően — 4-(bróm-metil)-benzoesavat vagy 4-(3-bróm-propil)-benzoesavat alkalmazunk.
A (III) általános képletű aldehideket ezenkívül úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (XII) általános képletű nit1 2 rilt — amelynek képletében R és R jelentése a fentiekben meghatározott — hangyasavval és Raney-nikkellel reagáltatunk, például a 7. intermedier-előállítási példában megadott körülmények között.
Szokásos eljárások útján alakíthatjuk át az (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókká, illetve ugyancsak hagyományos módszerek segítségével alakíthatjuk át a sókat a szabad vegyületekké. Az alkalmas sók közé tartoznak a gyógyszerészeti szempontból elfogadható, szer·· · ·
- 18 vetlen vagy szerves savakkal képezett sók. Az ilyen szervetlen savak magukban foglalják — egyebek mellett — például a következőket: hidrogén-klorid, kénsav és ortofoszforsav. A szerves savak példái közé tartozik a p-toluolszulfonsav, a metánszulfonsav, a nyálkasav és a borostyánkősav.
A multi-drog rezisztens ráksejtek (MDR sejtek) — a megfelelő hatóanyagokkal szemben érzékeny sejtekkel összehasonlítva — csökkentett intracelluláris hatóanyag-akkumulációt mutatnak.
Az in vitro eredetű MDR sejtvonalak alkalmazásával végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a multi-drog rezisztencia gyakran együttjár egy hatóanyagkötő tulajdonságokkal rendelkező plazma membrán glikoprotein (P-gp) fokozott expressziójával. A P-gp-ről feltételezik, hogy számos hidorfób vegyület számára kifolyópumpaként funkcionál; a klónozott P-gp-vel végzett transzfekciós vizsgálatok azt mutatták, hogy a P-gp túlzott expressziója multi-drog rezisztens fenotípust hozhat létre a sejtekben [lásd például: Ann. Rév. Biochem., 58, 137-171 (1989)].
Normál szövetekben a P-gp elsődleges funkciója az intracelluláris toxinoknak a sejtekből történő eltávolítása. A P-gp klinikai szerepet játszhat a multi-drog rezisztenciában. A korábbiakban a humán rákok számos formájában (leukémiákban, lymphomákban, szarkómákban és karcinomákban) észleltek már fokozott P-gp koncentrációjú mRNS-t vagy proteint. Néhány esetben azt találták, hogy a kemoterápia befejezése után nyert tumor biopsziákban a P-gp koncentráció magasabb értékű volt.
A P-gp által szabályozott multi-drog rezisztenciában a P-gp funkció gátlása a rákellenes hatóanyagnak a sejtekben tör- 19 ténő teljes akkumulációját eredményezte. Például az ismert kalciumcsatorna-blokkoló verapamil a vinka-alkaloidokkal szemben in vitro és in vivő szenzitizálta a multi-drog rezisztens sejteket [Cancer Rés., 41, 1967-1972 (1981)]. A feltételezett hatásmechanizmus szerint versengés indul a rákellenes szerrel a P-gp-hez történő kötődés érdekében. Az e szerint a mechanizmus szerint működő, egymással szerkezeti kapcsolatban nem álló rezisztenciamódosító anyagok számos példáját ismertették már, ilyen például a tamoxifen (Nolvadex: ICI) és rokonvegyületei, valamint a cyclosporin A és származékai.
A biológiai tesztek során az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik (a továbbiakban ezeket a vegyületeket együttesen a találmány szerinti vegyületek összefoglaló néven említjük) esetén azt találtuk, hogy a vegyületek a multi-drog rezisztenciát módosító hatással rendelkeznek. Az eredményeket a későbbi 3. példában foglaljuk össze. A találmány szerinti vegyületek ennek alapján felhasználhatók a multi-drog rezisztenciát módosító szerekként, más néven rezisztenciamódosító szerekként (RMA). A találmány szerinti vegyületek alkalmasak a multi-drog rezisztencia módosítására, azaz csökkentésére vagy kiküszöbölésére.
A találmány szerinti vegyületek ennélfogva felhasználhatók egy tumorsejtre nézve citotoxikus szer citotoxicitásának potencírozási eljárásában. Az ilyen eljárások során például a találmány szerinti vegyületek egyikét bejuttatjuk a tumorsejthez, miközben a tumorsejtet a kérdéses citotoxikus szerrel kezeljük. Ily módon fokozhatjuk egy kemoterápiás vagy anti-neoplasztikus
szer terápiás hatását. A tumorsejteknek a citotoxikus szerekkel szembeni multi-drog rezisztenciája a kemoterápia ideje alatt csökkenthető vagy megszüntethető.
A találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk egy olyan betegség kezelési eljárásában is, amely betegségben az adott patogén multi-drog rezisztenciát mutat, amilyenek például a malária (Plasmodium falciparum}, a tuberkulózis, a leishmaniosis és az amőbás dizentéria multi-drog rezisztens formái. Az ilyen eljárás során azzal a hatóanyaggal együtt, amellyel szemben az adott patogén multi-drog rezisztenciát mutat, elkülönítve, egyidejűleg vagy egymást követően beadunk egy találmány szerinti vegyületet. Ily módon fokozhatjuk a hatóanyag terápiás hatását.
Egy tumorbeteg humán vagy állati páciens esetén a kemoterápiás szerekkel szembeni rezisztenciát egy olyan eljárással kezelhetjük, amelynek során beadjuk a páciensnek a találmány szerinti vegyületek egyikét. A találmány szerinti vegyületeket olyan mennyiségben adjuk be, ami hatásosan potencírozza a kemoterápiás szer citotoxicitását. A jelen találmánnyal összefüggésben előnyös kemoterápiás vagy anti-neoplasztikus hatóanyagok közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: vinka-alkaloidok, például vinkrisztin és vinblasztin; antraciklin-antibiotikumok, például daunorubicin és doxorubicin; mitoxantron; aktinomicin D; taxánok, például taxol; epipodofillotoxinok, például etopozid és plikamicin.
Ezenkívül egy olyan betegségben szenvedő humán vagy állati beteget, amely betegségben a betegségért felelős patogén multi-
-drog rezisztenciát mutat, a rezisztenciára nézve kezelhetünk egy olyan eljárással, amelynek során egy találmány szerinti vegyületet adunk be.
Az ilyen betegségek példái közé tartoznak például a malária (Plasmodium falciparum), a tuberkulózis, a leishmaniosis és az amőbás dizentéria multi-drog rezisztens formái.
Az MDR modulátorok felhasználhatók a hatóanyagoknak a vérliquor gáton történő átjuttatására, valamint az AIDS és az
AIDS-hez kapcsolódó komplex betegség kezelésére. Ily módon a találmány szerinti vegyületek is felhasználhatók a hatóanyagoknak a vér-liquor gáton történő átjutásának elősegítésére, valamint az AIDS és az AIDS-hez kapcsolódó komplex betegség kezelésére. Az ilyen kezelést igényló humán vagy állati betegek kezelési eljárása során beadunk egy találmány szerinti vegyületet.
A találmány szerinti vegyületeket különféle dózisformákban adhatjuk be, így például orális úton történő beadásra szolgáló tabletták, kapszulák, cukor- vagy filmbevonatos tabletták, folyékony oldatok vagy szuszpenziók formájában, illetve parenteralis, így intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután beadásra szolgáló kompozíciók formájában. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek beadhatók injekciós vagy infúziós úton is.
A dózis nagysága különféle tényezőknek, így a beteg korának, testtömegének és állapotának, illetve a beadási módnak a függvénye. Felnőtt embereknél egy találmány szerinti vegyület önmagában történő beadásakor a bármely beadásra mód esetén alkalmazható jellegzetes dózis nagysága 0,001-50 mg/testtömeg-kg, leggyakrabban 0,01-5 mg/testtömeg-kg. Ezeket az adagokat példá·· · ·
- 22' ul napi 1-5 alkalommal — egyebek mellett — bolus infúzió, többórás infúzió és/vagy ismételt beadás útján juttathatjuk be a szervezetbe.
Az (I) általános képletű dioxo-piperazin-származékokat vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat egy gyógyszerészetileg vagy állatgyógyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítót is tartalmazó gyógyszer- vagy állatgyógyászati készítményekké formáljuk. A kompozíciókat általában hagyományos eljárások szerint állítjuk elő, és gyógyszerészeti vagy állatgyógyászati szempontból alkalmas formákban adjuk be. Ily módon egy multi-drog rezisztencia modulátorként történő felhasználásra alkalmas, a találmány szerinti vegyületek valamelyikét tartalmazó szert állítunk elő.
Például az orális beadásra szolgáló készítményformák a hatóanyagon kívül — egyebek mellett — a következő komponenseket tartalmazhatják: hígítók, például laktóz, dextróz, szacharóz, cellulóz, kukoricakeményítő vagy burgonyakeményítő; síkosítószerek (lubrikánsok) , például szilícium-dioxid, talkum, sztearinsav, magnézium- vagy kalcium-sztearát és/vagy polietilénglikolok; kötőanyagok, például keményítők, gumiarábikumok, zselatin, metil-cellulóz, (karboxi-metil)-cellulóz vagy poli(vinil-pirrolidon); szétesést elősegítő szerek, például keményítő, alginsav, alginátok vagy nátrium-keményítő-glikolát; pezsgőkeverékek; színezőanyagok, édesítőszerek; nedvesítőszerek, például lecitin, poliszorbátok, lauril-szulfátok. Az ilyen készítményeket ismert módszerekkel, például keverési, granulálási, tablettázási, cukorbevonási vagy filmbevonási eljárások alkalmazá• · · • · · sával állíthatjuk elő.
Az orális beadásra szolgáló folyékony diszperziók például szirupok, emulziók vagy szuszpenziók lehetnek. A szirupok hordozóként például szacharózt vagy szacharózt glicerinnel és/vagy mannittal és/vagy szorbittal tartalmazhatnak. A diabeteses betegeknek beadandó szirupok hordozóként csak olyan termékeket tartalmazhatnak, amelyek nem, illetve csak igen kis mennyiségben metabolizálódnak glükózzá; ilyen termék lehet például a szorbit. A szuszpenziók és az emulziók hordozóként például természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, (karboxi-metil)-cellulózt vagy poli(vinil-alkohol)-t tartalmazhatnak .
Az intramuszkuláris injekciók céljára szolgáló szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyag mellett egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, így propilénglikolt és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain—hidrokloridot tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyületek közül néhány vízben oldhatatlan.
A vegyületeket liposzómákba kapszulázhatjuk.
Az alábbi példák a találmány további illusztrálására szolgálnak.
1. intermedier-előállítási példa l-Acetil-3-benzilidén-4-metil-2,5-dioxo-piperazin
25,0 g (126 mmol) 1,4-diacetil-2,5-dioxo-piperazin [S. M.
Marcuccio and J. A. Elix, Aust. J. Chem., 37, 1791 (1984)] 200 ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 17,6 • ·· · ···· ·· ······ · · ··· · ··· ··· • · · · · ·· ····· · · ml (126 mmol) trietil-amint és 13,0 ml (126 mmol) benzaldehidet, majd a reakciókeveréket 4 órán keresztül 130 °C-on melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük és 1000 ml etil-acetátra öntöttük. Az így nyert keveréket telített, vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mostuk.
Az ebben a lépésben képződött szilárd anyagot kiszűrtük, a szűrletet vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot etil-acetát/hexán oldószerrendszerből átkristályosítva 11,78 g (38 %) l-acetil-3-benzilidén-2,5-dioxo-piperazint nyertünk.
Az utóbbi vegyületet 1:5 térfogatarányú N, W-dimetil-formamid/tetrahidrofurán oldószerelegyben 0 ’C-on nátrium-hidriddel és metil-jodiddal reagáltattuk, majd a reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. Ennek eredményeként 57 %-os kitermeléssel nyertük a címvegyületet.
2. intermedier-előállítási példa 3
H-R általános képletű aminok előállítása szubsztituált nitro-benzolokból {[A] reakcióvázlat}
A (2a) képletű 4-(2-bróm-etil)-nitro-benzolt N, W-dimetil-formamidban és kálium-karbonát jelenlétében 80 ’C-on 8 órán
-e· keresztül (2b) képletű 1-fenil-piperazinnal reagáltattuk. Ennek eredményeként 58 %-os kitermeléssel a (2c) képletű vegyületet nyertük. Ezt követően a (2c) képletű vegyülethez vasport és tömény sósav metanolos oldatát adtuk, majd a reakciókeveréket 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A kívánt (2.1) képletű amint 40 %-os kitermeléssel nyertük.
• · ·· ··· · ·· • · · ··· ··»
Analóg eljárással, azonban a (2a) képletű 4-(2-bróm-etil)-nitro-benzolt kívánt esetben 4-(bróm-metil)-nitro-benzollal vagy 4-(3-bróm-propil)-nitro-benzollal, valamint a (2b) 1-fenil-piperazint a megfelelő (VII) általános képletű vegyületek3 kel helyettesítve, az 1. táblázatban látható további H-R általános képletű aminokat állítottuk elő. Ezeknek a további aminoknak az előállítása során ugyanolyan reakciókörülményeket alkalmaztunk, mint a (2.1) képletű vegyület előállításánál, kivéve a (2.9) képletű amint, amelynek szintézisében a redukciós lépést etanolban, palládium/szén katalizátor jelenlétében 345 kPa (50 psi) végzett hidrogénezéssel hajtottuk végre. A redukciót ebben az esetben szobahőmérsékleten 2,5 órán keresztül végeztük. A (2.4) képletű amin esetén a nitrocsoport redukcióját a 4-klór-fenil-csoport hidrogenolízisével hajtottuk végre.
1. táblázat
| (VI) ált. képletű vegyület amelyben m értéke | (VII) ált. képletű vegyület | ... amin |
| 2 | OMe HCI.HN JL·! .. OMe | /xzv0* (2.2) |
| 2 | OO | (2.3) |
a ··• · • ··· • · ·· · ·
1. táblázat (folytatás)
| (VI) ált. képletű vegyület amelyben m értéke | (VII) ált. képletű vegyület | „ «3 H-R amin |
| 2 | -¾. | (2.4) |
| 2 | OqO H | h,nAJ (2.5) |
| 1 | HN NPh | NPh (2.6) |
| 1 | HCI.HN 1 OMe | n-OX Η,Ν'^ (2.7) |
| 1 | •OqO H | Η,Ν'^^ H (2.8) |
| 2 | rr°* ΜβΝΗΖ~χ-ζ'^'''Ί3Μ· | Me 1 ^^OMe (2.9) |
| HCI.HN Jl | xx/V'0*** ca_ (2.10) |
·· ·
3. intermedier-előállítási példa 3
H-R általános képletű aminok előállítása szubsztituált nitrilekből {[B] reakcióvázlat}
A (3a) képletű 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin— —hidrokloridot acetonitrilben és kálium-karbonát jelenlétében 24 órán keresztül visszafolyató hűtó alatt forralva klór-acetonitrillel reagáltattuk. A (3b) képletű vegyületet 92 %-os kitermeléssel nyertük. Ezt követően a (3b) képletű vegyületet etilénglikol-dimetil-éterben szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül lítium-aluminium-hidriddel reagáltattuk. A hőmérsékletet 40 ’C-ra emeltük, majd 30 percen át folytattuk a reakciót. A (3.1) képletű kívánt amint 98 %-os kitermeléssel nyertük.
Analóg eljárással, de a (3a) képletű vegyületet a megfelelő (VII) általános képletű vegyülettel helyettesítve és szükséges esetben az első lépés reakciókörülményeit módosítva a 2.
táblázatban felsorolt további PHR általános képletű aminokat állítottuk elő.
• · · »· ·· *·· · · **
2. táblázat
| (VII) ált. képletű vegyület | Az első lépés reakciókörülményei | „ r>3 H-R amin |
| HN^_/NMe | K2CO3, cich2cn, CH3CN, reflux, 20 óra | /~\ Μ NMe \_/ (3.2) |
| Me ^Ph CH >h | k2co3, cich2cn, CH3CN, reflux, 24 óra | Me ^Ph (3.3) |
| CO | k2co3, cich2cn, CH3CN, reflux, 24 óra | „-CO (3.4) |
| rrr°“· ΙΟ-ΛΛ». | k2co3, cich2cn, CH3CN, reflux, 24 óra | --- (3.5) |
| XV Μ·ΝΗ | k2co3, cich2cn, CH3CN, reflux, 24 óra | 1 Me (3.6) |
4. intermedier-előállítási példa
További H-R általános képletű aminok előállítása
1_. , N- [2- (3, 4-Dimetoxi-fenil) -etil] -N-metil-amin { [C] reakcióvázlat }
A (4a) képletű [2-(3, 4-dimetoxi-fenil)-etil]-amint metilén-dikloridban és trietil-amin jelenlétében -78 ’C-on metil-klór-formiáttal reagáltattunk, majd a reakciókeveréket egy éjszaka alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. Ennek eredményeként 9 %-os kitermeléssel a (4b) képletű vegyületet nyertük.
e ··* * 9*9· ·» ·· r * w «, «· *·· • · · ·«· · * ·*
Ezt követően a (4b) képletű vegyületet tetrahidrofuránban 0 °Con lítium-alumínium-hidriddel reagáltattuk, majd a reakciókeveréket egy éjszaka alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. A
2. intermedier-előállítási példában a (2.9) képletű vegyület előállításához kiindulási anyagként alkalmazott (4.1) képletű vegyületet 91 %-os kitermeléssel nyertük.
. 2- [JV- (2,2-Difenil-etil) -N-metil-amino] -etil-amin (H2N-(CH2)2-NCH3-CH2CH(C6H5)2 [(4.2) képletű vegyület] } (2,2-Difenil-etil)-amint dietil-éterben 0 °C-on egy órán keresztül trifluor-ecetsavanhidriddel reagáltattunk. Kvantitatív hozammal nyertük az N- (2-difenil-etil)-trifluor-acetamidot, amit ezt követően tetrahidrofuránban előbb 0 °C-on kálium-hidriddel, majd szobahőmérsékleten 24 órán keresztül metil-jodiddal és 18-korona-6 éterrel (1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekánnal) reagáltattunk. Ennek eredményeként 91 %-os kitermeléssel az N- (2-difenil-etil)-W-metil-trifluor-acetamidot állítottuk elő. Az utóbbi vegyületet metanolban refluxhőmérsékleten két órán keresztül 2 M nátrium-hidroxiddal reagáltattuk, és így 81 %-os kitermeléssel az N- (2-difenil-etil)-W-metil-amint nyertük. Ezt a vegyületet acetonitrilben és kálium-karbonát jelenlétében refluxhőmérsékleten 24 órán keresztül klór-acetonitril♦ lel reagáltatva 83 %-os kitermeléssel az [N- (2-difenil-etil)-N-metil-amino]-acetonitrilt állítottuk elő. A vegyületet etilénglikol-dimetil-éterben szobahőmérsékleten két órán keresztül lítium-alumínium-hidriddel redukálva 4,2 g mennyiségben (90 %os kitermeléssel) nyertük a (4.2) képletű címvegyületet.
3. (4.3) képletű amin {[D] reakcióvázlat} • · · ·· • · · • · ·· • · · · • · · · · · • · • · · · · • · ··
A (4c) képletű vegyületet metilén-dikloridban és 2-klór-l-metil-piridinium-jodid, valamint trietil-amin jelenlétében 0 °C-on 6,7-dimetoxi-l,2,3, 4-tetrahidroizokinolinnal reagáltattuk. Az oldatot egy éjszaka alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. Az ily módon 93 %-os kitermeléssel nyert (4d) képletű vegyületet metilén-dikloridban szobahőmérsékleten 30 percen keresztül trifluor-ecetsavval reagáltattuk. Aceton alatt végzett eldörzsölést követően 10 %-os kitermeléssel nyertük a (4e) képletű vegyületet. A (4e) képletű vegyület tetrahidrofuránnal készített és 10 °C-ra hűtött oldatához lítium-alumínium-hidridet adtunk, majd a reakciókeveréket egy éjszaka alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. Ennek eredményeként 75 %-os kitermeléssel nyertük a (4.3) képletű vegyületet.
5. intermedier-előállítási példa (5.1) képletű aldehid előállítása {[E] reakcióvázlat)
Az (5a) képletű vegyületet tetrahidrofuránban 0 °C-on 7 órán keresztül diazo-metán feleslegével reagáltattuk. A 98 %-os kitermeléssel előállított (5b) képletű vegyületet NrN-dimetil-formamidban és kálium-karbonát jelenlétében szobahőmérsékleten öt napon keresztül 6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin— —hidrokloriddal reagáltattuk. Ezt követően az 56 %-os kitermeléssel nyert (5c) képletű vegyületet tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten egy órán keresztül lítium-alumínium-hidriddel redukáltuk. A 80 %-os kitermeléssel előállított (5d) képletű vegyületet metilén-dikloridban szobahőmérsékleten 16 órán keresztül nátrium-acetáttal puffereit piridinium-klór-kromáttal (PCC) reagáltattuk. Ennek eredményeként 25 %-os kitermeléssel nyertük az (5.1) képletű vegyületet.
6. intermedier-előállítási példa (III) általános képletű aldehidek előállítása
1. eljárás
A 3. táblázatban felsorolt (Illa) általános képletű aldehideket úgy állítottuk elő, hogy 3-formil-benzoesavat metilén-dikloridban és 2-klór-l-metil-piridinium-jodid jelenlétében 0 °C-on a 2. vagy 3. intermedier-előállítási példában előállított 3 megfelelő H-R általános képletű aminnal reagáltattunk, majd a reakciókeveréket egy éjszaka alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni.
• · · ·
3. táblázat (Illa) képletű aldehidek
| Aldehid száma | R3 | 3 H-R amin kepletszám |
| 6.1. | (2.2) | |
| 6.2. | (2.1) | |
| 6.3. | (2.7) | |
| 6.4 . | M· | (2.9) |
| 6.5. | ΌΟΓ —NH | (3.5) |
| 6.6. | Μ· » —X | (3.6) |
| 6.29. | Ph | (4.2) |
2. eljárás
A 4. táblázatban felsorolt (Illb) általános képletű aldehideket úgy állítottuk elő, hogy 4-formil-benzoil-kloridot metilén-dikloridban és trietil-amin jelenlétében 0 °C-on a megfe3 lelő H-R általános képletű aminnal reagáltattunk. A 6.32. számú aldehid esetében a 4-formil-benzoil-klorid helyett 4-karboxi-benzaldehidet alkalmaztunk és ekkor a reakciókeverék 2-klór-1-metil-piridinium-jodidot is tartalmazott. A reakciókeveréket • · · · egy éjszaka alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. A kiindulási anyagként alkalmazott amin a 2. vagy 3. intermedier-előállítási példa szerinti eljárással előállított egyik amin, illetve kereskedelmi termék volt.
4. táblázat (Illb) képletű aldehidek
| Aldehid száma | R3 | 3 H-R amin képletszám |
| 6.7. | (2.2) | |
| 6.8. | NMe —\_/ | (3.2) |
| 6.9. | (3.1) | |
| 6.10 . | kereskedelmi termék | |
| 6.11. | kereskedelmi termék | |
| 6.12. | —t/ \lMe ♦ | kereskedelmi termék |
| 6.13. | —\_/ | kereskedelmi termék |
| 6.14 . | —NH—V-N^ D \=/ \_z | kereskedelmi termék |
| 6.15. | (2.7) |
4. táblázat (folytatás)
| Aldehid száma | R3 | 3 H-R amin képletszám |
| 6.16. | (2.3) | |
| 6.17. | —nh-ch2ch=ch2 | kereskedelmi termék |
| • 6.18. | —/ y~°Me | kereskedelmi termék |
| 6.19. | —NH-CH2CH2—N-CHPhj Me | (3.3) |
| 6.20. | /-OH | (2.4) |
| 6.21. | —H | (2.5) |
| 6.22. | (2.8) | |
| 6.23. | fjz^<'x/N\_/Nph | (2.1) |
| 6.24 . | (2.6) | |
| 6.25. | NH^CO | (3.4) |
| 6.26. | JT7· | kereskedelmi termék |
| 6.27. | (2.10) | |
| 6.32. | -OXCC | (4.3) |
3. eljárás
A (XI) képletű vegyületet tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten két órán keresztül vizes dimetil-amin-oldattal reagáltatva 91 %-os kitermeléssel nyertük a (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó (6.28) képletű vegyületet.
4. eljárás
Az 5. intermedier-előállítási példa szerinti (5d) képletű vegyületet tetrahidrofuránban, trifenil-foszfin és dietil-azido-karboxilát jelenlétében 0 °C-on 4-hidroxi-benzaldehiddel reagáltatva 40 %-os kitermeléssel a (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó (6.30) képletű vegyületet nyertük.
Megismételve az előbbi eljárást, azonban a 4-hidroxi-benzaldehid helyett 3-hidroxi-benzaldehidet alkalmazva 50 %-os kitermeléssel a (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó (6.31) képletű vegyületet állítottuk elő.
7. intermedier-előállítási példa (7.1) képletű aldehid előállítása {[F] reakcióvázlat}
A (7a) képletű vegyület toluollal készített oldatához szulfinil-kloridot és katalitikus mennyiségű N, W-dimetil-formamidot adtunk, majd a reakciókeveréket 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Az így nyert (7b) képletű vegyületet metilén-dikloridban és trietil-amin jelenlétében 0 ’C-on 4-amino-benzonitrillel reagáltattuk. A reakciókeveréket egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre melegítettük. A nyers terméket gyorskromatográfáltuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Az ily • · · • - 36 módon 39 %-os kitermeléssel előállított (7c) képletű vegyületet acetonitrilben és kálium-karbonát jelenlétében 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinnal reagáltattuk, majd a reakciókeveréket 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A nyers terméket gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. A 25 %-os kitermeléssel nyert (7d) képletű vegyületet ezt követően 2 órán keresztül refluxhőmérsékleten hangyasavval és 50 %-os vizes Raney-nikkel-szuszpenzióval reagáltattuk. Ennek eredményeként 71 %-os kitermeléssel nyertük a (7.1) képletű vegyületet.
1. példa (I) általános képletű vegyületek előállítása
Az 1. intermedier-előállítási példa szerinti l-acetil-3benzilidén-4-metil-2,5-dioxo-piperazint N, N-dimetil-formamidban és cézium-karbonát jelenlétében 80 °C és 90 °C közötti hőmérséklet-tartományban egy 5., 6. vagy 7. intermedier-előállítási példa szerinti aminnal reagáltatva állítottuk elő az 5. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket.
5. táblázat
| Aldehid száma | (I) ált. képletű vegyület száma |
| 6.7 . | 9006. |
| 6.8. | 9007. |
| 6.9. | 9008. |
| 6.10. | 9022. |
| 6.28 . | 9023. |
| 6.11. | 9049. |
| 6.1. | 9051. |
| 6.12 . | 9052 . |
| 6.13. | 9053. |
| 6.14 . | 9054 . |
| 6.15. | 9064 . |
| 6.16. | 9065. |
| 6.17 . | 9070. |
| 6.18 . | 9071. |
| 6.19. | 9076. |
| 6.20 . | 9079. |
| 6.21. | 9080 . |
| 6.2 . | 9083. |
| 6.22 . | 9096. |
| 6.23. | 9103. |
| 6.24 . | 9104. |
| 5.1. | 9115 . |
| 6.25. | 9116. |
···· ·· · *··· ·· • · · · · · ·
5. táblázat (folytatás)
| Aldehid száma | (I) ált. képletű vegyület száma |
| 6.26 . | 9117 . |
| 6.3. | 9128 . |
| 6.5. | 9136. |
| 6.6. | 9137 . |
| 6.4 . | 9138 . |
| 6.27 . | 9161. |
| 6.29. | 9163. |
| 6.30 . | 9176. |
| 6.31 . | 9177 . |
| 7.1. | 9190 . |
| 6.32. | 9200 . |
A 9052., 9071., 9076., 9116., 9104., 9053., 9054., 9064.
és a 9051. számú vegyületet egy utolsó lépésben átalakítottuk a hidrokloridsójává, amelynek során a vegyület tetrahidrofurános oldatába hidrogén-klorid-gázt buborékoltattunk. (Ezeknek a vegyületeknek az esetében a 3. példában ismertetett biológiai vizsgálatokban a szabad bázisok helyett inkább a hidrokloridsókat alkalmaztuk).
2. példa
Gyógyszerkészítmény
Egyenként 0,15 g tömegű és 25 mg találmány szerinti vegyületet vagy sóját tartalmazó tablettákat állíthatunk elő a kö- 39 ·· ··· · ♦ ·· vetkezők szerint:
Összetétel 10 000 tablettához találmány szerinti vegyület (250 g) laktóz (800 g) kukoricakeményítő (415 g) talkumpor (30 g) magnézium-sztearát (5 g)
A találmány szerinti vegyületet, a laktózt és a kukoricakeményítő felét összekeverjük. A keveréket 0,5 mm-es hálóméretű szitán nyomjuk keresztül. 10 g kukoricakeményítőt 90 ml meleg vízben szuszpendálunk. Az így nyert pasztát használjuk a por granulálására. A granulátumot szárítjuk és 1,4 mm-es hálóméretű szitán kis fragmentumokká tördeljük. A keményítő maradékát, a talkumot és a magnézium-sztearátot hozzáadjuk a fragmentumokhoz, a keveréket óvatosan összekeverjük, majd tablettákká alakítjuk .
3. példa
Az (I) általános képletű vegyületek MDR modulátorokként történő tesztelése
Anyagok és módszerek
Az EMT6 egér emlő karcinóma sejtvonalat és a multi-drog rezisztens AR 1.0 alvonalat 10 % magzati borjúszérumot és 2 mM glutamint tartalmazó RPMI 1640 médiumban 37 °C hőmérsékleten, 5 %-os szén-dioxid-atmoszférában tenyésztettük. Tripszinizálás (0,25 % tripszin, 0,2 gl \ EDTA) után a sejteket átoltottuk (az elsődleges sejtvonal esetén 1-200 és 1-2000 közötti pasz-
százsszámot, míg az multi-drog rezisztens alvonal esetén 1-20 és 1-200 közötti passzázsszámot alkalmaztunk).
1. A hatóanyag-akkumuláció vizsgálata
AR 1.0 sejteket 96 vájatú átlátszatlan tenyésztőlemezekre (Canberra Packard) oltottunk. A vizsgálati táptalaj triciált Daunorubicin (DNR) (0,3 pCi/ml; 2 μΜ) , egy citotoxikus szer és nem jelzett DNR keverékét tartalmazta. Az (I) általános képletű vegyületekből 5 nM és 100 μΜ közötti koncentrációtartományban hígítási sorozatot készítettünk a vizsgálati táptalajjal. A sejteket a mosás és a radioaktív sejtek számlálása előtt egy órán keresztül 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk. Valamennyi vizsgálat magában foglalt egy verapamil mint pozitív kontroll alkalmazásával végzett titrálást. Az eredményeket a maximális akkumuláció százalékában fejeztük ki, ahol a 100 %-os akkumuláció a 100 μΜ verapamil jelenlétében megfigyelt értéknek felelt meg. Ahol lehetőség volt rá, IC50 értéket határoztunk meg.
Az eredményeket az alábbi 6. táblázatban foglaljuk össze.
• · ··
6. táblázat
| Vegyületszám | IC50 (μΜ) akkumuláció | A maximális akkumuláció %-a |
| 900 6. | °'4 | |
| 9007. | 30 | |
| 9008 . | 3,0 | |
| 9022 . | 7,0 | |
| 9023. | 30 | |
| 9049. | 20 | |
| 9051. | 0, 15 | |
| 9052 . | 100 | |
| 9053. | 50 | |
| 9054 . | 0,3 | |
| 9064. | 0,3 | |
| 9065. | 6 | |
| 9070 . | 5 | |
| 9071. | 6 | |
| 9076. | 44 | |
| 9079. | 80 | |
| 9080 . | 18 | |
| 9083. | 2 | |
| 9096. | 20 | |
| 9103. | 20 | |
| 9104. | 5 | |
| 9115. | 5 | |
| 9116. | 4 |
• · · · · ·
6. táblázat (folytatás)
| Vegyületszára | IC50 (μΜ) akkumuláció | A maximális akkumuláció %-a |
| 9117 . | 5 | |
| 9128 . | 3 | |
| 9136. | 0,9 | |
| 9137 . | 2 | |
| 9138 . | o co | |
| 9161. | 20 | |
| 9163 . | 2,0 | |
| 9176. | 1,000 | |
| 9177. | 1,750 | |
| 9190. | 0,350 | |
| 9200. | 1,700 |
2. A doxorubicin toxicitásának potenzírozása
Az (I) általános képletű vegyületeket arra nézve vizsgáltuk, hogy milyen mértékben képesek az AR 1.0 sejtekben potencírozni a doxorubicin toxicitását. A kezdeti proliferációs vizsgálatokban a vegyületeket a doxorubicinnek egy olyan rögzített koncentrációjával (0,86 μΜ) titráltuk, amely önmagában nem toxikus az AR 1.0 sejtekre. A doxorubicinnel végzett inkubálásokat négy napon keresztül végeztük azt megelőzően, hogy a szulforodamin B vizsgálat [Skehan et al., J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107-1112 (1990)] alkalmazásával elvégeztük volna a proliferáció mennyiségi meghatározását. Az eredmények a 7. táblázatban láthatók.
• ··· ··
A további vizsgálatok céljaira kiválasztottuk azokat a vegyületeket, amelyek jelentős saját toxikusság nélkül alkalmasak voltak az AR 1.0 sejtek 0,86 μΜ doxorubicinnel szembeni szenzitizálására. A sejteket négy napon keresztül 0,01 nM - 50 μΜ koncentrációjú doxorubiricinnel, valamint rögzített koncentrációkban jelenlévő (I) általános képletű vegyületekkel tenyésztettük. A proliferáció mennyiségi értékelését Skehan módszere szerint végeztük [Skehan et al., J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107-1112 (1990)]. A potencírozási index (Pl) kiszámításához a doxorubicin önmagában történő alkalmazásakor nyert IC50 értékeket (az IC50 a kezeletlen kontroll proliferációjának 50 %-os csökkentéséhez szükséges koncentrációt jelenti), valamint a verapramillal történő együttes alkalmazásakor kapott IC50 értékeket használtuk fel a következő összefüggésben:
IC5Q doxorubicin Pl = IC50 doxorubicin + RMA
Az eredmények a 8. táblázatban láthatók.
7. táblázat
| Vegyületszám | A vegyület toxicitása (IC50 μΜ) | Toxicitás citotoxikus szerrel (IC50 μΜ) |
| 9006. | 2 | 0,04 |
| 9008. | 10 | 2,0 |
| 9022. | 35 | 0,8 |
···· ·· · ·*·· ·* • · ···· * · t ««· · ··· ««· • · · · · · ·· ·· · · · · * ·*
Ί. táblázat (folytatás)
| Vegyületszám | A vegyület toxicitása (IC50 μΜ) | Toxicitás citotoxikus szerrel (IC50 μΜ) |
| 9023. | 10 | 5,0 |
| 9049. | 2 | 0,2 |
| 9051. | 2 | 0, 01 |
| 9053. | 40 | 4,0 |
| 9054 . | 50 | 30 |
| 9064 . | 2 | 0, 01 |
| 9065. | 2 | 0,2 |
| 9070. | 40 | 4,0 |
| 9071 . | 6 | 0,2 |
| 9079. | 2 | 1,7 |
| 9083. | 3 | 0,1 |
| 9104. | 40 | 0,05 |
| 9115. | 60 | 2, 0 |
| 9116. | 8 | 1 |
| 9117 . | 8 | 3 |
| 9128 . | 10 | 2 |
| 9136. | 13 | 2 |
| 9137 . | 12 | 4,5 |
| 9138 . | 8 | 1,0 |
| 9163. | 10 | 0,5 |
| 9176. | 10 | 0,2 |
| 9177. | 15 | 0,5 |
| 9190. | 15 | 0,05 |
| 9200. | 13 | 0, 8 |
. táblázat
| Vegyületszám | Potencírozási index | A Pl meghatározásnál az RMA koncentráció (μΜ) |
| 9006. | 1000 | 1 |
| 9022 . | 5 | 1 |
| 9049. | 15 | 1 |
| 9051. | 2000 | 1 |
| 9064 . | 750 | 1 |
| 9065. | 15 | 1 |
| 9071. | 4 | 1 |
| 9079. | 3 | 1 |
| 9104 . | 17 | 1 |
| 9136. | 25 | 1 |
| 9138 . | 333 | 1 |
| 9163. | 6,7 | 1 |
| 9176. | 300,0 | 1 |
| 9177. | 75,0 | 1 |
| 9190 . | 75, 0 | 0,3 |
| 10,0 | 0,1 | |
| 3, 3 | 0,03 | |
| 1,4 | 0,01 |
4. példa
A találmány szerinti vegyületek jellemzése
Az előző példákban előállított vegyületeket és sókat tömegspektroszkópiás és protonmagmágneses rezonanciaspektroszkópiás adataikkal jellemezzük. Az eredményeket a 9. és 10. táblázatban foglaljuk össze.
- 46 ·♦*· ·* táblázat
CTi +>
V
H
Λ '«
Xi b>
«
N α
n :O
| Γ- | 1 | ζ | 1 | |||||||
| LD | ζ | ο | <-Η | 'Φ | ||||||
| s. | CM | Ζ | ζ | γ-Η | τ’ | ζ | Ν | |||
| CM | *— | ΓΩ | Γ—i | CM | 03 | |||||
| ·*-* | C0 | ζ | CM | —' | ||||||
| S. | CM | r~1 | S. | |||||||
| Ο | ΓΩ | η | S. | ·*“* | s. | 00 | ζ | |||
| Ό | S. | Ο | σ | S | Γ~- | |||||
| Ώ | 0) | LD | Sí | — | ||||||
| Γ' | ΓΩ | S. | Γ | |||||||
| S. | *» | 1 | S. | «Γ-S | ο | |||||
| ζ | x-S | ο | s. | ζ | m | 03 | ο | |||
| γ-Η | 03 | ο | C0 | |||||||
| — | κ | ε | ε | ο | ||||||
| Γ- | ^-s | ζ | γ-Η | |||||||
| ΟΟ | γΗ | ζ | s. | 00 | 03 | ι-1 | S | |||
| ΓΟ | ζ | 00 | *-* | ζ | κ | |||||
| 00 | S. | 03 | LD | ,τ—. | ||||||
| CM | ε | CM | Φ | m | *-* | Ό | ||||
| σ> | <—< | 00 | ||||||||
| σ | κ | CM | •φ | Κ | ο | S. | ||||
| S. | ζ | ^-S | Ν | CO | ζ | |||||
| 03 | ΩΜ | «~4 | 03 | 03 | CM | |||||
| Γ* | S. | Γ* | ||||||||
| κ | S, | 1 | S | *» | >τ—. | 1 | ||||
| ζ | 00 | 00 | ζ | ζ | 03 | CM | ΙΓ) | |||
| CO | Ό | Ο | ΓΜ | .«r—x | ΓΩ | ΓΩ | CO | |||
| Ό | *« | 0) | —* | 03 | S. | S, | ||||
| Γ~ | φ | Φ | Γ*- | Γ^· | ||||||
| LO | ι—1 | ΙΓ) | ο | ι-Η | ||||||
| σ | ζ | S, | •φ | Γ* | ΓΩ | •Φ | •S | •S | ||
| «-Η | Ν | Ν | ^~s | |||||||
| CM | — | ε | ε | 0) | CM | CQ | 03 | 03 | τ) | |
| >0 | Ν | |||||||||
| Μ | Ν | ΓΤΪ | ||||||||
| Φ | rr* | |||||||||
| Μ | *2 | |||||||||
| '03 | Ο | |||||||||
| Ρ | ο | Ο | ||||||||
| ο | ΓΩ | |||||||||
| Μ | ||||||||||
| Φ | <0 | |||||||||
| Ν | ΓΟ | Τ3 | ||||||||
| α | f-1 | 1 | ||||||||
| Ό | ο | ο | ||||||||
| •ο | £_) | cn | ||||||||
| Η | Ο | 2 | ||||||||
| ο | α |
03
Φ Z ι—1 •Φ
N
00 σ
s. s *3«
O 03 ΤΓ
- 03 ΓΩ (I) rH
- v(l)
N
0) 03 z z γω tt co σ σ σ o
Ό
S +
OQ <
ti m
>*S <·
Ό o
Ζ cm — τ) cm ·ω Ζ ~
- CM 0) Γ~- CM Ζ r—1—1 1—( £
οο > co X *.οο rΌ ο
Γ-f co ιη ζ - CM — Γ~ 03
I η σ «. τΓ οο ζ
CM CO Γ~Ο
Ο
ΓΩ
CO
Ό
I
Ο η
Q α
•«J
0».tJ
N .§ c £ ·
H 4J c
•rl
CM
CM
TT
TT
O cn
Z r·
CM
Z
TT
CM
U n
CM
O σ
| S, | |
| r>-s | S. — S. |
| Ο | ^-s ^s Ο |
| ο ο | Ο LO LD Ο |
| ι-Η ΙΓ) | ω η |
| '—τ' —τ' | >— |
| ι-1 τ~Η | ΟΊ ΟΟ Η ω |
| ΓΩ ΓΩ | Ο Ο ΓΩ Γ- |
| ΤΓ ΓΩ | 1 η 1 Γ) C0 <-Η |
(Ω
O tT
Z
CO
CM z
in
CM
U
CM ir>
o σι
ΤΙ· ο
3·
Ζ οο
CM
Ζ ο
<Ω
U ιη ο
σ
- 47 10. táblázat
| ·. | £ co r- | m), 07 | o in | fc | cn | <^r σ\ | fc | !9- ί | X X | |||||||||||||
| 00 | o | |||||||||||||||||||||
| s | fc | fcfc | CN | fcfc | fc | cn | fc | ·. | τι | £ | fc | fc | ||||||||||
| X | kO | 00 | x*fc | fc | r- | c- | X | kO | fc | r~ | ||||||||||||
| fc | CN | 1 | fcfc | cn | X | fc | cn | X-fc | fc | fc | ||||||||||||
| X | —* | * | o | o | o | fc | fc | X | X | fc | w | X | X | |||||||||
| 00 | X-fc | CN | 1“1 | cn | t—1 | X-fcfc | x-fc | cn | CN | X-fc | CN | X | Xfc^ | X-fc | ||||||||
| — | cn | fc | Φ | —’ | £ | £ | cn | fc | cn | τι | ||||||||||||
| un | r- | fc | <—1 | X | ||||||||||||||||||
| cn | fc | fc | x—«. | χφ | cn | fc | fc | CN | m | fc | ι—1 | Γ | r- | fc | fc | |||||||
| CM | *^r | X | fc | 0 | N | Γ* | X | X | o | 00 | X | — | o | X | X | |||||||
| *» | 1 | i—1 | X-fc | cn | fc | CN | co | x-fc | fc | fc | i—1 | fc | fc | t—1 | X | X—fc | ||||||
| cn | o | cn | n | CN | *— | n | cn | cn | r- | r- | •o | |||||||||||
| 1 | CM | X | fc | 1 | o | 1 | ||||||||||||||||
| e>O | cn | ν. | CN | fc | rH | X | σ | σ | fc | fc | fc | fc | un | 00 | o | fc | ||||||
| 00 | 00 | X | ·*-* | t—1 | <sT | in | X | x-fc | x-fc | kD | r- | x-fc | X | o | X | X | ||||||
| fc | fc | r—1 | ·*-* | fc | fcfc | CN | £ | £ | ·» | £ | fc | fc | fc | X | ||||||||
| X | fc | co | **-* | O | CN | cn | r· | CO | fc | X | Γ | r- | ||||||||||
| χ-fc | cn | rH | 1 | fc | fc | χ-fc | fc | |||||||||||||||
| fc | cn | fc | CTt | ·> | O | fc | fc | 00 | kO | X | X | fc | cn | X | fc | fc | fc | cn | ||||
| x-fc | X-fc | o | o | fc | X-fcfc | X—fc | CN | 00 | co | sr | X-fc | co | X-fc. | x-fc | X-fc. | X-fc | 00 | |||||
| Ej | cn | fc | cn | fc | !—1 | cn | cn | fc | fc | * | cn | cn | τι | cn | 4-) | £ | fc | |||||
| X | X | r- | t-1 | Γ~ | Γ* | Φ | 00 | |||||||||||||||
| SS | fc | cn | fc | fc | fc | fc | o | o | fc | r—( | cn | K. | fc | fc | ||||||||
| « | X | X | X | fcfc | X-fc | fc | X | X | fc | fc | σ | Γ- | X | 'Φ | X | X | X | X | fc | |||
| cn | X | ι—1 | X-fc | £ | —fc | cn | cn | x-fc | X-fc | fc | fc | r—1 | N | «^ | CN | X | «—1 | kO | X-fc | |||
| «Η | '*-* | cn | cn | '—· | cn | τι | CN | cn | cn | r- | '—' | τ | ||||||||||
| r- | cn | 00 | fc | X | un | CN | fc | fc | kO | i—1 | un | fc | r- | un | CM | kD | cn | fc | ||||
| 00 | [- | r- | X | on | X | cn | O | X | X | r~- | kO | un | X | CN | X | o | X | •^r | X | |||
| fc | fc | fcfc | t-H | »—1 | i—) | fc | fc | r—i | CN | fc | fc | fc | i—1 | fc | fc | fc | fc | fc | X | |||
| Cxl | cn | kO | —r | CN | cn | CN | cn | kO | Γ | cn | kO | '— | ||||||||||
| 40 | N | |||||||||||||||||||||
| M | JT1 | N | N | N | ||||||||||||||||||
| O | 2 | 2C | χ; | |||||||||||||||||||
| M | 2 | 2 | ||||||||||||||||||||
| 'Φ | o | |||||||||||||||||||||
| P | o | o | O | o | ||||||||||||||||||
| o | o | o | ||||||||||||||||||||
| *3* | ||||||||||||||||||||||
| 4) | LO | |||||||||||||||||||||
| N | Ό | cn | cn | cn | ||||||||||||||||||
| 01 | I | f—1 | r—1 | |||||||||||||||||||
| Ό | o | CJ | o | o | ||||||||||||||||||
| Ό | cn | Ű | Q | a | ||||||||||||||||||
| rH | 2 | u | O | o | ||||||||||||||||||
| o | a | |||||||||||||||||||||
| Ό | M | M | HH | 1-1 | ||||||||||||||||||
| e | Ό | cn | cn | GQ | X | |||||||||||||||||
| 3 | S | W | ω | ω | ω | |||||||||||||||||
| M | ||||||||||||||||||||||
| 4J | ||||||||||||||||||||||
| Φ | ||||||||||||||||||||||
| 0. | u | |||||||||||||||||||||
| n | '«J | |||||||||||||||||||||
| tp S | Ü* <D | -P •H | ||||||||||||||||||||
| g | 5 | N | o | o | o | x-fc | o | |||||||||||||||
| :ö | •8 | C | o | o | o | o | o | |||||||||||||||
| E-l | Φ | i—1 | Γ—< | r—t | CM | j—l | ||||||||||||||||
| •P | fc— | fc— | ||||||||||||||||||||
| c | cn | r~ | X | i—l | ||||||||||||||||||
| Ή | co | σ | cn | |||||||||||||||||||
| kO | un | cn | ||||||||||||||||||||
| » | ||||||||||||||||||||||
| +1 | ||||||||||||||||||||||
| « | ||||||||||||||||||||||
| H | ||||||||||||||||||||||
| CL | ||||||||||||||||||||||
| 'Φ | ||||||||||||||||||||||
| X | ||||||||||||||||||||||
| tP | uo | cn | n | cn | ||||||||||||||||||
| V | o | o | o | o | ||||||||||||||||||
| ¢4 | CM | m | ΙΟ | |||||||||||||||||||
| (0 | 2 | 2 | 2 | 2 | ||||||||||||||||||
| 00 | t-4 | ’tr | MO | |||||||||||||||||||
| cn | m | cn | CM | |||||||||||||||||||
| :O | X | X | X | X | ||||||||||||||||||
| σ» | r | cn | 00 | |||||||||||||||||||
| cn | CM | cn | CM | |||||||||||||||||||
| o | o | υ | o | |||||||||||||||||||
| 1 | co | c^· | 00 | CN | ||||||||||||||||||
| o | o | o | CM | |||||||||||||||||||
| o | o | o | o | |||||||||||||||||||
| σι | σ | σ | σ |
···· «I• · * «·· « · •r ··
10. táblázat (folytatás)
• · « »*’ « · ·· » ·
10. táblázat (folytatás)
| w rH | tO | » rH - ε -σ -- — t— ld χ — £ - - cn m X -(--- - TT - X “ co - «η χ tt σ <-e — CN - £ - m X r- O - r-l - M5 TT —' X - ST - ι m^-- m ο σ — Ό o —. 1 i—1 00 ι—1 ül O - - Ld - σ tt <o τ χ - ω - - ON — CD CN - - (~~ — p r-l — — 1 ><D - m <n ο σ - n co r- χ σι m - - - - cn X X Γ— Γ— —' - - eo χ χ X X - - 0-1 ON C0 CN CN O — - η Ό - 00 TT r— ο o - - <o 00 (~- 00 X X - - - - - τ—l CN —. O f\i ci vo — — η h | 2,65-3,10 (UH, m) , 3,74 (2H, s), 6,95-8,10 (21H, m) | 3,05 (3H, s), 4,15 (2H, t) , 5,35 (2H, m) , 5,95 (IH, m) , 6,24 (IH, széles s), 7,10 (IH, s), 7,32-7,46 (6H, m) , 7,53 (2H, d) , 7,90 (2H, d), 8,05 (IH, széles s) | 2,88 (3H, s), 3,12 (4H, m) , 3,69 (4H, m) , 3,72 (3H, s) , 6,86-6,89 (3H, m) , 7,02 (2H, d) , 7,11 (IH, s), 7, 35-7,52 (7H, m) , 7,63 (2H, d), 10,36 (IH, széles s) (70 °C) |
| Oldószer/térerő | N O O ID Ό 1 O co S Q | N O O T CO I—( U Q U | N O O co co «—H Q U | N O O CO co TJ 1 o CQ s Q | |
| Tömegspektrum | Mód 1---- | ESI | Cl | Cl | + X < tj |
| Tömeg (intenzitás) L- .....— - - ---- | 629 (100) | 582(10) , 449 (30), 331 (100) | 388 (100) | 523(100), 331 (75) , 162 (60) | |
| Összegképlet | rH u m O tr 2 10 co X 00 co a | CO o Z co X r* co U | co O co Z r—f CN X co CN O | 1-1 u X Tl< o 2 o to X r—< co O | |
| Szám | 9064 . . .. | t-O co o | 9070 . | 9071. |
oO <0 «
M
-fc.
M ®
N n
Ό •o m
Φ
CM
I I
| 01 | r-4 | fc | fc | σ | o | fc | o | CM | o | ||||
| 'Φ | x-fc | x-> | o | fc | x-fc | cn | CM | o | |||||
| fc | 01 | N | ε | 01 | 00 | 01 | fc | fc | fc | ||||
| —-fc | Φ | 01 | Γ | LD | r~ | 00 | Γ- | ||||||
| 01 | <—1 | fc | fc | fc. | fc | LD | |||||||
| 'Φ | fc. | X | X | ·. | x-fc | X | fc | «» | fc | fc | |||
| fc | N | X | CM | co | x—. | ε | cn | x-fc | x—. | x-fc, | o | ||
| X | 01 | c~H | —' | 01 | — | 01 | 01 | ε | rH | ||||
| ω | cn | fc | |||||||||||
| — | fc | 0] | σ | fc. | X | LD | fc | fc | fc | fc | |||
| X | m | CD | 00 | X | c- | x-fc | 00 | X | X | X | fc | ||
| o | ,—l | CO | 01 | fc. | fc | i-H | r—l | cn | fc | T-1 | ί-1 | 01 | |
| CTs | *—* | fc | Φ | CM | CM | ·*-* | CM | ||||||
| fc | cn | rH | 1 | fc | |||||||||
| CM | m | χφ | 00 | fc | Γ* | CD | X | fc | 00 | o | CM | X | |
| σ | fc. | N | 00 | x-fc | 00 | 00 | r—1 | x~fc | 00 | Γ—1 | r~ | ||
| fc | X-fc. | 01 | fc | ε | «. | fc | *—* | ε | fc | fc | fc | ||
| —-fc | ε | i—1 | LD | n- | LD | [-- | Γ~ | ||||||
| ε | fc. | fc | 1 | σ | fc | cn | |||||||
| fc | X | fc | X | fc | r· | t—1 | X | fc | fc | fc | r~l | ||
| fc. | x-s | X | rH | x-fc | 00 | x-fc | r*H | fc | 00 | x-fc | x-fc | x-fc | fc |
| X | 01 | rH | ε | *—* | 01 | fc | o | 01 | ε | ε | o | ||
| CM | T-1 | Γ”! | |||||||||||
| «fc | m | «fc | CM | fc | o | fc | fc | fc | |||||
| X | σι | X | 00 | X | fc | σ | X | X | X | fc | |||
| cn | cn | m | fc | CM | fc | «—I | x-fc | CM | CM | cn | -—fc | ||
| fc | fc | r-t | ·*-” | CM | *-* | ω | T3 | CM | —* | Ί3 | |||
| 00 | 1 | 1 | |||||||||||
| 1 | m | 1 | CM | o | c- | «,. | fc | 00 | 00 | fc | |||
| Γ— | o | o | fc. | LD | Γ- | X | X | LD | LD | o | X | ||
| fc | fc | fc | fc | ·. | fc | ·—1 | CM | fc | fc | fc | fc | CM | |
| CM | co | 01 | t”1 | CM | CM | co | r- | r- | —' | ||||
| N | N | ||||||||||||
| N | !Tj | Π! | |||||||||||
| X | Τ’ | 5: | |||||||||||
| 2 | |||||||||||||
| O | o | ||||||||||||
| o | CD | o | |||||||||||
| o | ’T | ’sT | |||||||||||
| cn | ''«fc |
lű
Ό i
O to
S
Q lű
T)
I
O cn
Q cn
W
M
-P λ:
« &
οι tp
Eh in o cn in
LD
Γ in
| —. | -—, | |
| o ~ | fc fc >—«». | o |
| ο σ | --fc kO o | CD |
| rH oo | in cn o | γΉ |
| fc—· fc— | fc—' — J—J | fc— |
| r- 00 | Γ' LD | CM |
| LO o | CM m m | CM |
| i—1 r—1 | η ω | LD |
10. táblázat (folytatás)
M Φ ί-I 0. '0 Λί Ö> Φ
N n
I—( u
ro
O <3* *3« co
X kO co *rr
O co
X σ>
co co
O lO m
co
X ö>
CO <0
C*· o
σι
ΟΊ
ΓO cn o
oo o
σ
| O - | fc | fc. | fc —-fc | |
| CO X | X | X | X | 01 |
| » CM | CM | σι | CM | |
| CM — | fc—’ | fc—· | fc— | fc. |
| X | ||||
| fc o | m | o | o | |
| —fc r- | CD | m | o | —- |
| ε - | fc | fc | fc | |
| CO | Γ' | 00 | CM | |
| fc | 1 | 1 | <fcO | |
| X «- | o | o | fc | fc |
| CM - | <n | CM | X-fc | o |
| — 01 | fc | ε | r“H | |
| LD | r~ | |||
| Ο X. | fc | «. | ||
| (fc X | fc | fc | X | |
| x CM | fc | —-fc | 01 | |
| CM — | 01 | 01 | ||
| fc 00 | fc | fc | o | X |
| m | X | X | 00 | |
| 01 v | r—t | ,—1 | fc | |
| CO | —' | r- | ||
| fc. | 1 | Γ- | ||
| X fc | 00 | CD | m | CM |
| cn | CO | i—1 | LD | fc |
| — ε | fc | fc | fc | o |
| <l£> | c- | c- | r-í | |
| sT «. r- χ | fc | fc. | ||
| fc CM | z—fc | X—fc | x—fc | |
| CM — | 01 | ε | ε | -φ |
lű
Ό
I o
cn rH Ο σ LD CM co
O in co co
X
CO
LQ σ
o σ
| fc | m r- fc | fc a CM | ·. tO £ o | i—( r—11 | fc a | ·» | ||
| x—fc | MO | fc | r-4 | fc | ι—l | Ό | ||
| £ | x—. | fc | co | |||||
| % | o | £ | a «. | fc | ||||
| fc | x—fc | CTi | CO x— | fc | in | a | ||
| X | £ | s. | fc | <n | CM | |||
| CM | to | a | co | fc | ||||
| fc | co | LT) fc | MO | |||||
| a | fc | r- a | V | o | ||||
| in | x-fc | *» r*4 | a | fc. | <30 | |||
| r* | CQ | CM | [ | co | X—fc | fc | ||
| fc | — | co | M> | |||||
| CM | (“H | ·. | r* | - m | ||||
| τ—l | a | I-1 | m | fc | ,fc | |||
| fc | »—1 | fc | £ - | 00 | a | x-fc | ||
| x-fc | co | X—. | o | fc | CM | co | ||
| £ | co | fc t—1 | X-fc | CM | * | |||
| fc | 00 | a | cn | fc. | ||||
| fc | χ—. | 00 | fc | r* - | in | a | ||
| X | to | s | a | ’ x-fc | co | X—. | fc | t-4 |
| IX) | to | <-1 | Ό | Φ | £ | co | 00 | |
| fc | σ\ | Γ—1 | ||||||
| a | fc | - | 'Φ | fc | fc | 00 | ||
| MO | co | T—1 | - a | N | a | X-fc | 00 | |
| fc | +J | fc | Γ- CM | CO | £ | fc | ||
| CM | r~ | 1 | MO | |||||
| 1 | m | fc | 00 | fc | fc | |||
| m | 00 | a | - | CM t-H | a | in | a | fc. |
| fc | fc | r~H | X-fc | fc fc | fc | sr | X—. | |
| CM | CM | Ό | r- oo | CM | +0 |
I
CM fc rfc
E a
m
CM fc r~fc co fc
X ι
| m | M> | fc | |||||
| i-H | fc | r—1 | σ\ | a | |||
| fc. | X—fc | fc | fc | Γ-i | |||
| 00 | £ | r~- | Γ | fc | —' | ||
| X—fc | |||||||
| fc | fc | fc | fc | co | CM | ||
| χ—fc | a | x—fc | X—. | ||||
| £ | o | co | Ό | co | fc | ||
| r~i | Φ | o | |||||
| fc | fc | fc | 1-J | t—1 | |||
| a | a | a | 'Φ | ||||
| co | 00 | t—1 | CM | N | »« | ||
| *— | fc | *—- | (0 | x—fc | |||
| ’T | co | ||||||
| in | 1 | i—I | 00 | fc | |||
| Γ | o | c—1 | tO | a | co | ||
| fc | fc | fc | fc | t—4 | Φ | ||
| (~- | co | Γ- | r- | *-* | r—1 | ||
| 'Φ | |||||||
| fc | fc | fc | fc | O | N | ||
| χ—fc | X—fc | X—fc | X—fc | r- | co | ||
| £ | co | to | £ | fc | |||
| 00 | fc | ||||||
| fc | fc | fc | fc | a | |||
| a | a | a | a | fc | r—1 | ||
| Γ | χ—fc | C0 | i—4 | σ | X—fc | X—fc | |
| — | Ό | — | —' | Ό | co | ||
| Φ | |||||||
| ΟΊ | fc. | o | M0 | o | fc | C0 | r-H |
| *^r | a | cn | 00 | in | a | fc | 'Φ |
| CM | fc | fc | fc | CM | o | N | |
| r~ | CM | MO | r- | r—l | CO |
10. táblázat (folytatás)
| '0 u | N | N | N | |
| 0 | § | Σ | jTj | |
| H | Σ | |||
| '« | O | o | ||
| +J | O | o | σ | |
| 'v. | co | |||
| h | \ | ω | ||
| 0 | tO | to | \ | |
| N | T> | TJ | co | |
| n | 1 | 1 | i—1 | |
| Ό | o | o | u | |
| Ό | cn | co | Q | |
| rH | s | s | O | |
| o | Q | Q | ||
| Ό | 1—1 | M | 1—l | |
| S | u | u | u | |
| +> | ||||
| u | ||||
| 0 | X—fc | |||
| CL | n | |||
| u | '0 | |||
| θ' | 0» ti | |||
| 0 | Sj -H | fc x—fc | X—. | X—fc |
| β | e 5 | >—κ o | o | o |
| •ο | *o 6 | r- o | o | o |
| Ε-ι | g | 00 t—1 | i—l | r~1 |
| M 4J | fc-— fc-— | |||
| G | cm m | 00 | r- | |
| rl | i-ι | G0 | o | |
| fc-* | MO r-4 | in | in | |
| * | ||||
| 4J | ||||
| 0 | ||||
| rH | r~-1 | |||
| 0, | Γ—i | u | ||
| '0 | o | a | ||
| a | • | |||
| tP | co | • | co | |
| o | o | o | ||
| n | n | |||
| (0 | 2 | 2 | 2 | |
| Γ- | n | o | ||
| co | co | co | ||
| =o | a | a | a | |
| 00 | r-H | |||
| co | co | co | ||
| u | o | υ | ||
| co | MJ | |||
| o | o | t—1 | ||
| i—l | ι—1 | i-l | ||
| σ | σ> |
CO >o
M '0
P
-χ
H
N
Ό
Ό • ·· · ·« « · • · · · · I
M
P
CL
0» tP :0 '0
P •rl
N
C
P c
•H
10. táblázat (folytatás)
P i-l
CL '0
0»
N n
:O
| o | ||||||||||||||||
| ΟΊ | X | X | ||||||||||||||
| LO x | X | r- | χ | OT | m | X | X | in | r-H | X | ||||||
| Γ- X | 10 | ’T | X | X | 10 | x | X | Z-X | 00 | — | cn | X | ||||
| < cn | 1 | X | CM | z-x | X | X | X | CT> | ε | X | r—1 | z-x | ||||
| cn · | r-1 | r- | OT | X | 10 | r“H | cn | σ | -r | OT | ||||||
| 00 | 1 | CM | X | m | ||||||||||||
| - CM | X | o | i-H | X | ' | X | I—1 | X | X | X | o | X | ||||
| σ\ | LO | cn | OO | X | z-x | 00 | m | 00 | Z-X | LO | LO | X | ||||
| m - | X | X | cn | CM | OT | σ | X | ''-, | OT | X | 1-1 | |||||
| cn | X | r- | r- | '—r | in | X | r- | X | r- | —” | ||||||
| X | z-x | X | X | 10 | 1 | m | X | z—χ | 1 | |||||||
| X - | P | X | X | r~ | cn | X | 00 | co | X | OT | m | 00 | ||||
| cn —X | ZX | X | »—1 | x | CM | X | CN | rH | <T> | |||||||
| OT | OT | OT | Ό | OT | CM | X | Z-X | X | CM | X | X | X | ||||
| 0 | 0 | z-x | OT | Γ' | 1 | X | r~ | |||||||||
| m - | ·—t | X | X | <—1 | X | OT | ί—H | Γ*· | r~- | τ—1 | ||||||
| o X | '0 | X | X | '0 | z-x | <0 | X | X | in | X | X | |||||
| x cn | N | i-H | CM | N | ε | ω | X | X | z-x | X | X | ZX | ZX | |||
| cn — | OT | OT | 0 | 10 | f—( | OT | CM | cn | CM | OT | ε | |||||
| X | <—~l | — | m | |||||||||||||
| χ o | X | 00 | r—t | X | X | '0 | X | X | X | X | X | X | x | |||
| z-x Cn | X | o | m | X | N | Z-x | co | X | ZX | zx | <0 | X | X | Z-X | ||
| P - | t—1 | X | X | t—1 | OT | OT | X | ί-1 | ε | OT | ι—1 | rH | OT | |||
| cn | r- | r- | — | LO | X | —' | —' | |||||||||
| x | CM | X | X | X | X | z-x | X | |||||||||
| X - | O | X | X | Γ- | X | X | x | r~ | X | X | OT | O | m | X | ||
| CM | CM | z—x | z~x | o | X | TT | 10 | z-x | o | CM | cn | i—1 | 00 | rH | ||
| — σ | X | ε | ε | X | CM | —' | OT | X | — | — | X | X | X | x-z | ||
| LO | 00 | 1 | r^- | X | r- | r- | ||||||||||
| cn - | X | X | cn | cn | X | CN | CTi | cn | 00 | |||||||
| σι χ | X | X | X | X | io | 00 | <0 | X | X | cn | σ | X | X | X | o | |
| - CM | Z-X | cn | LO | s-r. | X | X | X | i-t | Z—x | z-x | X | X | CN | Z-X | z-x | X |
| CM —' | OT | Ό | CN | CM | cn | w | ε | r—1 | CM | OT | ε | 00 |
o o
cn
O o
X.
lű
TS
I
O cn
Q
LT)
| X | |
| z-x X | χ cn |
| O —x | —. o |
| o o o | in o |
| 1-t rH CN | i—t |
| X-Z X-Z X—· | X-Z X-Z |
| cm in oo | ΚΓ o |
| «—i r- i—i | cm σ |
| in cm h | Lf) r-1 |
m
O cn σι cm
X o
cn
U σι rΓιο n*
O cn cn cn
X
CM <n tj
LO
C7>
o
O n<
o n·
X o
n>
U
LO r—t cn
- 53 «5
I
| X | σ> | CM | χ | LO | ι—1 χ | σ) | ΙΓ) | χ | χ | 00 | ||||||
| CM | X | ο | σ | XX | Ο | ο χ - | ο | X | σ | XX | χχ | ο | ε | |||
| XX | κ | X | ε | χ | «. CM — | X | r- | X | Φ | φ | X | |||||
| ε | r- | Γ- | 00 | C0 Φ | Γ- | Γ- | Γ- | χ | ||||||||
| σι | X | χχ | χ | X | X | X | ||||||||||
| 00 | X | V | X | X | χ | Φ | _ σ - | X | χΧ | X | X | X | χ | ο | ||
| CM | 35 | χχ | χχ | -χ | — <ο χ | χχ | ε | 00 | Χ-Χ | ι—1 | ||||||
| X | 'T | Ό | ε | Φ | η | ε ·· co | Φ | φ | '—’ | —' | φ | |||||
| 1 | Φ | co | X | |||||||||||||
| CM | X | X | γΗ | X | •-Η | χ | X | X | χ | ο | χ | 00 | ||||
| 00 | LO | 35 | X | L0 | X | 'φ | X - ΙΟ | X | ο | X | σ | 00 | X | Γ* | ||
| X | CM | CM | kű | χ | ι-Η | Ν | Cs| —χ 00 | ι—1 | ι—1 | ι—4 | χ | χ | ι—1 | χ | ||
| CM | X. | —' | ·*—* | r· | Φ | — φ - | '**' | *—* | 00 | σ | Γ* | |||||
| co | I | C0 | 1 | |||||||||||||
| X | <Ο | σ\ | co | Γ- | X | C0 X | 00 | CM | X | X | Ο | |||||
| XX | χ | σ\ | CM | LD | σ | X | 00 X - | LO | σ | χΧ | χχ | L0 | CM | |||
| ε | X»X | χ | X | X | χ | ι—ί | χ CM -τ | X | X | X | ε | ε | X | χ | ||
| ω | L0 | Γ- | [- | Γ~~ | ' | CM Φ | <0 | Γ- | r- | L0 | r- | |||||
| X | 1 | 1 | χ | χ | ||||||||||||
| X | X | X | ο | X | X | 00 | «. LO ·. | X | U0 | X | X | X | X | χ | ||
| kO | 35 | χ—X | CM | XX | χχ | ιθ | — ιο χ | χχ | CM | χΧ | Μ0 | χχ | χΧ | XX | ||
| -—· | co | -Ρ | X | ε | ε | X | ε - co | Φ | X | ε | —' | Φ | ε | φ | ||
| γ-- | 00 | C0 “ | Γ- | |||||||||||||
| CM | X | χ | X | χ | X | X | ο | C\J | χ | χ | χ | |||||
| Γ“* | ΟΛ | X | X | X | X | χ | X - CM | X | X | X | Γ- | X | X | X | ||
| X | σ | ι—1 | χχ | V | γ—1 | X | CM 00 | ι—1 | ΤΓ | X | X | πΗ | CM | rH | ||
| CM | X» | η | --- | Φ | — φ < | φ | φ | CM | οο | '— | — | '— | ||||
| 1 | CM | C0 | 1 | 1 | ||||||||||||
| CM | 00 | χ | <Ν | ιθ | χ | χ | σ | χ | χ | LT) | ο | «—1 | ||||
| 10 | X | 00 | X | 00 | X | Γ X χ | Τ | X | 10 | X | Γ | <ο | ΙΓ) | ι—1 | 00 | |
| X | XX | V | ι—1 | X | χ | «—( | - co | χ | ι—1 | χ | γ-4 | X | X | χ | χ | χ |
| CM | ε | ΜΟ | —' | Γ | r- | — | CM Φ | ΜΟ | —' | Γ- | Χ-* | CM | οο | κο | Γ- | Γ |
10. táblázat (folytatás)
| «0 | ||||
| Μ | Ν | Ν | Ν | |
| Φ | χ | ρτ] | ρτ] | |
| Η | § | § | 2 | |
| 'Φ | ||||
| μ | Ο | Ο | ο | |
| \ | Ο | Ο | ο | |
| Μ | ST | ST | τ | |
| Φ | \ | \ | \ | |
| Ν | 00 | 00 | 00 | |
| α | r—1 | f—i | f—1 | |
| Ό | Ο | υ | υ | |
| τ3 | Ω | Q | Q | |
| γΗ | Ο | U | Ο | |
| ο | ||||
| Ό | Μ | Μ | ||
| £ | Ό | ω | ω | |
| § | X | ω | ω | |
| Μ | ||||
| -μ | ||||
| Μ | ||||
| φ | χ-χ | |||
| 0. | η | |||
| η | '« | |||
| 0» | (Ρ | |||
| φ | φ Η | XX | χ-Χ | ,—. |
| e | ε a | ο | Ο | ο |
| :0 | •8 fi | ο | σ | σ |
| Ε-» | «—( | <—1 | ι-Η | |
| Μ JJ | Τ—' | -«—· | Χ-* | |
| C5 | CM | σ | Γ- | |
| Η | «—1 | CN | kO | |
| kO | kO | LT) | ||
| μ | ||||
| Φ | ||||
| »Η | ||||
| CL | ||||
| 'Φ | ||||
| X | ||||
| CP | Ο0 | ιη | m | |
| φ | ο | ο | ο | |
| ΙΓ) | Ό1 | TJ1 | ||
| m | 2 | 2 | 2 | |
| k0 | ’ί’ | |||
| οο | οο | 00 | ||
| Ο | X | X | X | |
| 00 | 00 | οο | ||
| 00 | 00 | οο | ||
| υ | ο | ο | ||
| § | σ | 00 | <0 | |
| 'Ο | 00 | CM | co | |
| ο | τ—1 | ι—| | ||
| CT) | σ> | σι |
Ρ
Λ!
CU α
θ' e
•ο
Η
10. táblázat (folytatás)
Ρ ι-Ι
Λ .0
Λ
0»
Ν η
η
Ο .9
Ν ω
| ta | ο | 1 | tata | -ςτ | .ta | ||||||
| z-ta | ta | ΙΟ | Lf) | Z-ta | r—1 | ta | |||||
| £ | z-ta | tata | CU | £ | — | z-ta | CA | ||||
| £ | kD | ta | ta | CA | |||||||
| r- | ta | Z-ta | o | tata | |||||||
| 2 | Κ | ta | 2 | CA | IO | ta | 2 | ||||
| kD | 2 | ζ—. | tata | Z-ta | 00 | ta | 2 | CO | |||
| —' | CU | ω | z—«» | n | ta | Γ- | τΉ | ||||
| ca | 2 | 1 | |||||||||
| Ο | κ | ta. | CU | CO | «sT | σ | |||||
| 00 | «τ | 2 | ta | 2 | 00 | X | o | Γ- | Ϊ—♦ | ||
| ta | lf) | C0 | 2 | rH | ta. | CU | tata | σ | ta | ||
| CM | Κ. | ·*—- | rH | CU | tata | n | |||||
| I | η | 1 | r- | ||||||||
| οθ | CU | ι | γ*Η | σ | o | lf) | ta | ta | |||
| kD | kD | 00 | kD | c- | kD | 00 | Z-ta | tata | |||
| ta | tata | tata | ta | £ | --ta | £ | |||||
| η | ta | η | r- | Γ- | CU | n | •o | ||||
| C0 | tata | ta | |||||||||
| ta | ta | tata | tata | tata | ta | 2 | ta | 2 | |||
| z-ta | z-ta | Z—ta | Z—ta | Z-ta | CO | 2 | z—ta | CO | |||
| Ü) | ζ—. | cn | £ | £ | ω | cn | t—( | CA | |||
| ω | |||||||||||
| Κ | ta | ta | tata | ta | CU | ta | n | ||||
| 2 | ta | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 00 | 2 | σ\ | ||
| η | 2 | η | lf) | σ | n | n | ta | 00 | i-H | ta | |
| η | — | ·*-' | —' | ·—' | kD | ta | ’ta—’ | CU | |||
| —'- | r- | 1 | |||||||||
| 00 | Lf) | lf) | lf) | 00 | kD | 00 | r- | CU | |||
| co | CU | Γ- | 00 | n | n | σ | IO | ta | o | Γ- | |
| κ. | «ta. | tata | tata | tata | ta | ta | ta | z—ta | ta | ta | |
| CU | co | co | kD | r- | CU | CM | kD | £ | 00 | CU | |
| Ο | |||||||||||
| Μ | Ν | N | N | ||||||||
| 0 | ρτ! | fr! | !T! | ||||||||
| Μ | § | 2 | 5: | ||||||||
| .0 | |||||||||||
| Ρ | Ο | o | O | ||||||||
| \ | ο | o | O | ||||||||
| Μ | |||||||||||
| 0 | |||||||||||
| Ν | Γ0 | Γ0 | σ' | ||||||||
| 0 | «-Η | >~A | l—f | ||||||||
| Ό | ο | υ | o | ||||||||
| •ο | α | ω | Q | ||||||||
| Η | υ | ο | U | ||||||||
| ο |
. CM <3·
LT)
..CFtO «. ifl I M lű I i—I < *. CU . — r- r- —' ι ι sr <N (N m ο m m σι ta ta ta ta
Γ' r~ Γ' Γη
X - - - .
η £ ε £ . UO ·». »» *. <
.ω ϊ X ϊ ΐ
Η CM ι—I ι—I lf) Ο <7ι CU ta ta
CM
-Ρ Τί ta *
33 cu cu η η <0 ντ cu η £
I—I co ω . Ο . kD ta kD
Ο ΙΌ Η ta Η 03 £ κ κ κ rH γ- r— γι οο κ < ω ο co
- ε £ γ— αο
- 33 33 η ν £ “ - CA ca £
00 CU η cu
33 η η
ΙΟ Ο η .-ι cu η ω
ο
CU
-Ι-> οο ι
Lf) 33 Ο r—t *. Γ α
01 Η 8« :§ <= Ε4
C +»
C
Η η
<3Ί σι γ<0 Lf) η η ίΠ
Ο ^1* lű ω
Γ0 γο
Ο
Γση ο <-1 Ο Γ— r-l η ιο ντ ο kD γΜ lf)
Ο
-3· ο
Ο) <η
Ο co οο <Τι σ>
kD ω
lf)
Ο ιο
ΓΟΟ
Ο
Lf)
LO σ>
LO
Lf)
Ο
ΓΟΟ
Ο co kD • · · · • · · · · ·
- 55 CO »0 ©
Φ
-P
P «
N
0)
O •a •ö
Ό s
tn
X w en
Ki ο m o x
X CN ro χ CM
CD ε ro
35' 00 — ω oo χ σ m - CN CN — I
O ICO t- iű
K K cm en •χ 00 κ £ in χ ,—1 κ ι—1
I
Η Η H 10 CM <Ti
K *x K ko r- r·
35 35 I—I TT CN
-P
Λ!
©
CU n
0» «
ti n
'«J ö'-w
N
C :g c
rl
O CM in h ao r— r1 — χ o - m —χ o —. tn v g tn r- φ
*. *. t—1
- 35 -Φ
CN ^-χ Γ- N — m —- cn r-
| CD | κ | 10 | ||||||||
| X. | *. κ | 00 | χ 0 | X | χ | 10 | ||||
| Τ 35 | σ | tn | 10 m | CM | Κ | cn | 0 | |||
| cn | 1—1 | κ | «X | X | «X | |||||
| κ | Γ- | ^ΤΧχ | κ | κ Γ*» | σ | Γ- | ||||
| κ | x | 1 | tn | X | r—X 1 | m | — | X | ||
| χ | tn τ-ι | CM | CM | tn m —χ | cn | •χ | ^-χ | |||
| en | m | ι—1 | cn | ^—· | ι—ι £ | «X | CM | X | Ζ—X | ε |
| κ κ | κ | φ | Κ «X | CN | «X | CM | tn | |||
| 35 10 | Γ- | ι“Ή | ιη | xi- χ | 1 | cn | ||||
| ι—1 | ΓΟ | 'φ | 10 | rd X | m | *χ | X | |||
| σ | X -X | κ | Ν | «χ | — - ιη | ΓΟ | X | τ—1 | ||
| *. | CM | ^Χχ | tn | cn | X. | «X | ^-Χχ | 00 | ι—1 | ι-Η |
| ΓΜ | — <η | ε | γο cn | ΓΜ | ε | V | ||||
| Κ | «χ | ιη γμ | Γ0 | |||||||
| κ | ιο - | *χ | X | ^-χ | χ - σ | Χχ | κ | ο | uo | |
| Γ- 35 | X | ι—1 | ε | <0 χ - | X | κ | <0 | ιη | ||
| ε | κ τ—1 | cn | ι-ι γ- | ε | ζ—χχ | »χ | X. | |||
| ΓΟ — | κ | - 1 | —- | tn | <0 | Γ— | ||||
| κ | ιη | X | ^χ ΟΟ | κ | 1 | |||||
| 35 | - ιη | m | Ο | ι—1 | cn οο co | X | «X | •χ | ο | |
| 00 | σ | *χ | ι—1 | Ο κ | σ | 00 | X | CM | ||
| tn - | κ | 00 | Κ S. Γ | --- | < | CM | tn | κ | ||
| 1x0 | <0 | X Γ- | CM | |||||||
| cn | Χχ | 1 | »χ | cn | 0 | 1 | X. | |||
| 00 | X - | CN | 0 | χ κ —χ | 0 | CM | ιη | X | »χ | |
| κ | (Ν — | 00 | ε | κ | cm — ε | κ | U5 | m | 1—1 | ^χ |
| <Ν | — tn | κ | ΓΟ | —· tn | CN | •χ | »x | ω | ||
| 1 | <0 | X. | 1 | κ | 1 | CN | γο | |||
| CM | Γ- κ | X | ο | ιη - χ | m | CM | X. | |||
| 1.0 | m χ | Κ | CN | Γ* | 00 X ι—1 | 0 | κ | «X | m | X |
| „X | - 0x1 | X» | ι—1 | •χ | Κ ι—1 ι—1 | Κ | S. | χ-χ. | X. | ι—1 |
| CN | οο — | tn | CM | m | ι—4 | Ό | C0 | <0 | — | |
| Ν | Ν | Ν | ||||||||
| 3 | X | |||||||||
| 2 | 2 | 2 | ||||||||
| Ο | σ | Ο | ||||||||
| ο | ο | ο | ||||||||
| ’φ |
ro r—| u
o u
cn ω
| X | |
| CM | |
| γο | cn |
| -—' | |
| Γ0 | ο |
| vr | CM |
| 10 | L0 |
10. táblázat (folytatás)
4J ©
H
0.
X©
Λ ο» φ
Ν η
η =Ο η
Ο
3«
Ζ αΰ οη σι οο
Ο ιΠ
Ο
Ν'
Ζ ο
Ν' γοο
Ο
Ν
Γσο
Γ
Γο σο σι ο
ο
CN σ
·· · ·» • · • · · · · • ··· ··
Claims (10)
1. Egy (I) általános képletű dioxo-piperazin — amelynek képletében
1 3
R jelentése hidrogénatom vagy -(NH)t-COR általános képletű csoport, ahol t értéke 0 vagy 1, és 3
R jelentése (i) (A) általános képletű csoport, ahol
(a) R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
R5 jelentése adott esetben egy vagy két fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy *·
4 5 (b) R és R azzal a nitrogénatommal együtt, amely-
R és R jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alko57 ··· · ·· •·· ··« • « • · ·· xicsoport, vagy 6 7
R és R együtt metilén-dioxi-csoportot képez, θ
Y jelentése oxigénatom vagy >NR általános képletű csoport, ahol
Q
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, (ii) (B) általános képletű csoport, ahol p értéke 1 vagy 2, és
Z jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, (iii) (C) általános képletű csoport, ahol 9
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, pirimidinilcsoport vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, (iv) (F) általános képletű csoport, ahol w értéke 1, 2 vagy 3, és
L jelentése egy fentiekben meghatározott (1) általános képletű csoport, vagy
R1 jelentése (D) általános képletű csoport, ahol
R10 és R11 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R1 jelentése (E) általános képletű csoport, ahol s értéke 0 vagy 1, r mindegyikének értéke azonosan vagy egymástól eltérően
1, 2 vagy 3, és • · ·
L jelentése egy fentiekben meghatározott (1) általános képletű csoport, és
2 3
R jelentése hidrogénatom vagy -COR általános képletű csoport, ahol
R3 4 jelentése a fentiekben meghatározott,
1 2 azzal a megkötéssel, hogy R és R egyikének jelentése hidrogénatom és a másik jelentése hidrogénatomtól eltérő — vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében 1 2
R jelentése hidrogénatom, és R jelentése egy 1. igénypontban
3 3 meghatározott -COR általános képletű csoport, amelyben R jelentése (A) általános képletű csoport.
3. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében 2 1
R jelentése hidrogénatom, és R jelentése egy 1. igénypontban
3 3 meghatározott -COR általános képletű csoport, amelyben R jelentése (A) általános képletű csoport, (B) általános képletű csoport, amelyben Z jelentése vinilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal kétszeresen szubsztituált fenilcsoport, vagy 9 (C) általános képletű csoport, amelyben R jelentése metil-, pirimidinil- vagy fenilcsoport.
4. Egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben az (A) általános képletű csoportban n értéke 0, és m értéke 2, vagy n értéke 1, és m értéke 0, 1, 2 vagy 3, vagy n értéke 1, és m értéke 0, és
4 5 (a) R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R jelentése olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely a láncvégi szénatomján szubsztituálatlan fenilcsoporttal kétszeresen, vagy 1-6 ···· ·· · ···· ·· • · ···· · · • ··· · ··* ··· • · · · · · ·· ·· ··· · · ·*
- 59 szénatomos alkoxicsoporttal kétszeresen szubsztituált fenilcsoporttal egyszeresen szubsztituált; vagy
4 5 (b) R és R azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy (1) vagy (2) általános képletű vagy (3) vagy (4) képletű heterociklusos csoportot képez, ahol az általános kép6 7 letekben R és R mindegyikének jelentése azonosan hidrogénatom
6 7 vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, vagy R és R együtt meti8 lén-dioxi-csoportot képez, Y jelentése oxigénatom vagy >NR alg talános képletű csoport, ahol R jelentése metil-, fenil- vagy (trifluor-metil)-fenil-csoport.
5. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében
2 1 R jelentése hidrogénatom, és R jelentése egy 1. igénypont szerinti (D) vagy (E) általános képletű csoport.
6. Egy 1. igénypont szerinti vegyület a következők közül:
1-[4-{[(32,62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzoil]-4-(2-pirimidinil)-piperazin (9022. vegyület);
1—[4 —{[(32,62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzoil]-4-metil-piperazin—hidroklorid (9052. vegyület);
1-[4—{[(32,62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3*
-piperazinilidén]-metil}-benzoil]-4-(4-metoxi-fenil)-piperazin— —hidroklorid (9071. vegyület);
N-allil-4-{[(32,62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9070. vegyület);
N- {2-[N- (difenil-metil)-N-metil-amino]-etil}-4-{[(32, 62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}• · ·· ···» ·» • · · · · · · · • ··· · ··» ··· • · · · · · ·· ·· ····· ·♦
- 60 -benzamid—hidroklorid (9076. vegyület);
N- [2-(1,2,3, 4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-4-{[(32,62)-6-benzilidén-1-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9116. vegyület);
N- [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-4-{[(32,62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9117 . vegyület);
N- {4-[(4-fenil-1-piperazinil)-metil]-fenil}-4-{[(3Z, 62)-6-benzi1idén-1-meti1-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9104. vegyület);
N- [2-(4-metil-1-piperazinil)-etil]-4-{[(32,62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9007. vegyület);
N- (2-morfolino-etil)-4-{[(32,62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9053.
vegyület);
N- (4-morfolino-fenil)-4-([(3Z, 62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9054. vegyület);
N-{4-[2-(l,2,3, 4-tetrahidro-p-karbolin-2-il) -etil] -fenil} -4-{[(3Z,6Z)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9080. vegyület);
N- {4-[(1,2,3,4-tetrahidro-p-karbolin-2-il)-metil]-fenil}-4-{[(32,62)-6-benzilidén-1-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9096. vegyület);
N- {4-[2-(4-fenil-1-piperazinil)-etil]-fenil-4-{[(32, 62)-6-benzilidén-1-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil]·* ·♦· ·* • » ·· ··· ·**
-benzamid (9103. vegyület) ,Ν-(4-(2-(1,2,3, 4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-4-{[(32,62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9065. vegyület);
N- {4-[2-{4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-1-piperazinil}-etil]-fenil}-4-{((32, 62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9049. vegyület) ,Ν- [4- {2- [4- (4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidino]-etil}-fenil]-4-{[(32,62)-6-benzilidén-1-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9079. vegyület) ,Ν-{ 4- [2- (6, 7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-4-{[(32, 62)-6-benzilidén-1-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9006. vegyület) ,Ν- [2- (6, 7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-4-{[(32,62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid (9008. vegyület) ,Ν- { 4- [ (6,7-dimetoxi-l,2,3, 4-tetrahidro-2-izokinolil)-metil]-fenil}-4-{[(32,62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9064. vegyület);
(32.62) -6-benzilidén-3-{4-[3-(dimetil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-benzilidén}-1-metil-2,5-dioxo-piperazin (9023.
vegyület);
(32.62) -6-benzilidén-3-{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-benzilidén}-l-metil-2,5-dioxo-piperazin (9115. vegyület) ,Ν- { 4- [2- (6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-fenil}-3-{[(32,62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3- 62 • Μ · · 9 ν · ·»>.· *·
1 - # · · » * “ * *<· * ··· ·«<
piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9051. vegyület); N-{4-[(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)metil]-fenil}-3-{[(3Z,6Z)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3piperazinilidén]-metil}-benzamid (9128. vegyület);
N- [2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)etil]-3-{[(3Z,6Z)-6-benzilidén-l-metil-2, 5-dioxo-3piperazinilidén]-metil}-benzamid (9136. vegyület);
N- [2-{N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino}etil]-3-{[(3Z,6Z)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3piperazinilidén]-metil}-benzamid (9137. vegyület);
N- {4-[2-{N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino}etil]-fenil}-3-{ [(3Z,6Z)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3piperazinilidén]-metil}-benzamid (9138. vegyület);
N-{4-[2-(4-fenil-l-piperazinil)-etil]-fenil—3—{[(3Z, 6Z)-6benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil]benzamid (9083. vegyület);
N-(4-[3-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)propil]-fenil}-3-{[(3Z,6Z)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3piperazinilidén]-metil}-benzamid—hidroklorid (9161. vegyület);
N-{2-[N-(2,2-difenil-etil)-TV-metil-amino]-etil}-3{[(3Z,6Z)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]metil}-benzamid (9163. vegyület);
(3Z,6Z)-6-benzilidén-3-{4-[{4-[2-(6, 7-dimetoxi-l,2,3,4tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-benzil}-oxi]-benzilidén}-1metil-2,5-dioxo-piperazin (9176. vegyület);
(3Z,6Z)-6-benzilidén-3-{3-[{4-[2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-benzil}-oxi]-benzilidén}-1- *·· *
·>·
-metil-2,5-dioxo-piperazin (9177. vegyület);
N- [4 — {[(32,62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-fenil]-4-[2-(6, 7-dimetoxi-l, 2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-etil]-benzamid (9190. vegyület);
1-[4-{[(32,62)-6-benzilidén-l-metil-2,5-dioxo-3-piperazinilidén]-metil}-benzoil]-4-[(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-metil]-piperidin (9200. vegyület).
7. Gyógyszer- vagy állatgyógyászati készítmény, amely gyógyszerészetileg vagy állatgyógyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítót, valamint hatóanyagként egy, az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
8. Eljárás egy 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy l-acetil-3-benzilidén-4-metil-2,5-dioxo-piperazint szerves oldószerben és bázis jelenlétében egy (III) általános képletű aldehiddel — amelynek képle1 2 tében R és R jelentése az 1. igénypontban meghatározott — reagáltatunk, és kívánt esetben az így nyert vegyületet átalakítjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható sójává.
9. Egy, az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület multi-drog rezisztencia modulátoraként történő felhasználásra.
10. Egy, az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása egy multi-drog rezisztencia modulátoraként történő alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
A meghatalmazott ·· · ·
800446 •·6'4.·13Τ?ΒΕ
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY 1/9
-NH_(CH2lp-Z (Β) - (ΛΛ - R’ (C) — 0 — CH2CH(OH)
CH9—N 2 \r11 (F)
77 748 ΙΆΚν
2/9 ^9800446 (I)
CH?j—ν:
'R• · · · • · · · · · • · · • ··· ’’δ4Ί317ΒΕ
3/9
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
CHo-ΗΧ (VI)
Η—-Ν
R4
R5
NC CHC?X (XII) ···· ·· · Σ · ······ * • ··· · ··· *
*.·* .·* ··· · · *
64.131 / BE 4/ 9
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY ···:
•·64Ί317&*Ε
P98ÖÖ446 üzzétételi példány 5/9 (3.1)
Ρ9300Λ46 ^ÉTÉTELI PÉLDÁNY
Ο
·. ··; : · ·64.ϊ3ΐΎ0Ε
6/9
MeHN
OMe (4b)
OMe (4.1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9426090.8A GB9426090D0 (en) | 1994-12-23 | 1994-12-23 | Pharmaceutical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT77740A true HUT77740A (hu) | 1998-07-28 |
Family
ID=10766502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9800446A HUT77740A (hu) | 1994-12-23 | 1995-12-22 | 2,5-Dioxo-piperazin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5935955A (hu) |
| EP (1) | EP0799210B1 (hu) |
| JP (1) | JPH10511385A (hu) |
| KR (1) | KR100412167B1 (hu) |
| CN (1) | CN1108294C (hu) |
| AT (1) | ATE204569T1 (hu) |
| AU (1) | AU700891B2 (hu) |
| BG (1) | BG63305B1 (hu) |
| BR (1) | BR9510429A (hu) |
| CA (1) | CA2207548A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ288935B6 (hu) |
| DE (1) | DE69522342T2 (hu) |
| DK (1) | DK0799210T3 (hu) |
| ES (1) | ES2160726T3 (hu) |
| FI (1) | FI972661A (hu) |
| GB (2) | GB9426090D0 (hu) |
| HK (1) | HK1001974A1 (hu) |
| HU (1) | HUT77740A (hu) |
| IL (1) | IL116526A (hu) |
| MY (1) | MY131762A (hu) |
| NO (1) | NO308532B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ297849A (hu) |
| PL (1) | PL186851B1 (hu) |
| PT (1) | PT799210E (hu) |
| SK (1) | SK283385B6 (hu) |
| UA (1) | UA61879C2 (hu) |
| WO (1) | WO1996020180A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA9510908B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9708805D0 (en) | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9810876D0 (en) | 1998-05-20 | 1998-07-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| MA26696A1 (fr) | 1998-10-08 | 2004-12-20 | Smithkline Beecham Plc | Derives de tetrahydrobenzazepine nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| US6828412B1 (en) * | 1999-09-03 | 2004-12-07 | School Of Pharmacy, University Of London | Degradable polymers |
| AU7346400A (en) * | 1999-09-03 | 2001-04-10 | School Of Pharmacy, University Of London, The | Degradable polymers |
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| ATE377048T1 (de) | 2000-09-06 | 2007-11-15 | Ap Pharma Inc | Abbaubare polyacetal-polymere |
| US6693099B2 (en) | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
| US20030109448A1 (en) * | 2001-11-07 | 2003-06-12 | Crowley Kathleen S. | Methods of promoting uptake and nuclear accumulation of polyamides in eukaryotic cells |
| US8710062B2 (en) * | 2011-03-11 | 2014-04-29 | Taipei Medical University | Piperazinedione compounds |
| CN103396372B (zh) * | 2013-08-09 | 2015-05-20 | 中国科学院南海海洋研究所 | 一类2,5-二酮哌嗪衍生物及其制备方法和在制备抗海洋污损生物防除剂中的应用 |
| AU2019416623B2 (en) * | 2018-12-27 | 2022-12-08 | Holosmedic | Novel compound and pharmaceutical composition comprising same for enhancing anticancer activity |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5663179A (en) * | 1992-07-10 | 1997-09-02 | Laboratoires Glaxo Sa | Certain isoquinoline derivatives having anti-tumor properties |
| GB9217331D0 (en) * | 1992-08-14 | 1992-09-30 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US5460977A (en) * | 1992-08-14 | 1995-10-24 | Torii & Co. | Peptide having allergenicity |
| GB9402807D0 (en) * | 1994-02-14 | 1994-04-06 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB9410387D0 (en) * | 1994-05-24 | 1994-07-13 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
-
1994
- 1994-12-23 GB GBGB9426090.8A patent/GB9426090D0/en active Pending
-
1995
- 1995-12-21 ZA ZA9510908A patent/ZA9510908B/xx unknown
- 1995-12-22 ES ES95941799T patent/ES2160726T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 CA CA002207548A patent/CA2207548A1/en not_active Abandoned
- 1995-12-22 WO PCT/GB1995/003029 patent/WO1996020180A1/en active IP Right Grant
- 1995-12-22 NZ NZ297849A patent/NZ297849A/en unknown
- 1995-12-22 GB GB9712179A patent/GB2311780B/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 CZ CZ19971902A patent/CZ288935B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 UA UA97062956A patent/UA61879C2/uk unknown
- 1995-12-22 DE DE69522342T patent/DE69522342T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 SK SK835-97A patent/SK283385B6/sk unknown
- 1995-12-22 CN CN95197673A patent/CN1108294C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 HU HU9800446A patent/HUT77740A/hu unknown
- 1995-12-22 BR BR9510429A patent/BR9510429A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-12-22 PT PT95941799T patent/PT799210E/pt unknown
- 1995-12-22 AT AT95941799T patent/ATE204569T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 AU AU43102/96A patent/AU700891B2/en not_active Ceased
- 1995-12-22 JP JP8520303A patent/JPH10511385A/ja not_active Ceased
- 1995-12-22 US US08/860,328 patent/US5935955A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 EP EP95941799A patent/EP0799210B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 DK DK95941799T patent/DK0799210T3/da active
- 1995-12-22 IL IL11652695A patent/IL116526A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 KR KR1019970704226A patent/KR100412167B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 PL PL95320915A patent/PL186851B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-23 MY MYPI95004072A patent/MY131762A/en unknown
-
1997
- 1997-06-11 BG BG101601A patent/BG63305B1/bg active Active
- 1997-06-19 FI FI972661A patent/FI972661A/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-06-23 NO NO972938A patent/NO308532B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-11 HK HK98101043A patent/HK1001974A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2004213616B2 (en) | A process of preparing imatinib | |
| US20080293711A1 (en) | Chemokine receptor modulators | |
| RU2535200C2 (ru) | Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина | |
| HUT71593A (en) | Diketopiperazines, pharmaceutical compositions containing and process for producing the compounds | |
| HUT77740A (hu) | 2,5-Dioxo-piperazin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| CA2325587A1 (en) | Imidazolone anorectic agents: ii. phenyl derivatives | |
| HUT77943A (hu) | 2,5-Dioxo-piperazin-származékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk, valamint közbenső termékei | |
| JP2009503060A (ja) | Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体及びそれの調製のための工程 | |
| WO2005000778A1 (ja) | Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤 | |
| CN111051300A (zh) | 作为组蛋白脱乙酰基酶1和/或2(hdac1-2)的选择性抑制剂的新杂芳基酰胺衍生物 | |
| TWI406839B (zh) | 正纈胺酸衍生物及其醫藥組成物 | |
| JP5583201B2 (ja) | キノキサリン誘導体並びに良性の及び悪性の腫瘍疾患の治療のためのその使用 | |
| TW201136897A (en) | New crystalline form of a cyclopropyl benzamide derivative | |
| TW479058B (en) | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazine derivatives | |
| CA3050255A1 (en) | Inhibitors of the n-terminal domain of the androgen receptor | |
| JP2022517984A (ja) | 環内チアミジノアミド－アリールアミド系化合物及びｂ型肝炎を治療するためのその使用 | |
| JP2834112B2 (ja) | 新規ムスカリン様レセプターアゴニスト | |
| BG63336B1 (bg) | Нови производни на хидроксамови киселини, фармацевтични състави на тяхна основа и метод за получаването им | |
| JP4030578B2 (ja) | 新規の抗痙攣作用を有する４位に二置換アミン基を有する１−アリール（アラルキル）−イミダゾリン−２−オンおよびその製法 | |
| JP3223193B2 (ja) | インドール誘導体およびそれらを有効成分とする抗癌剤耐性克服物質 | |
| JPH06234753A (ja) | イソオキサゾール化合物およびその塩 | |
| WO2013064029A1 (zh) | 具有抗癌活性的苯甲酰脲衍生物及其制备方法和用途 | |
| JPS6183163A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JP2747013B2 (ja) | ブテン酸又はプロペン酸誘導体 | |
| WO1996020179A1 (en) | Piperazine-2,5-dione derivatives as modulators of multi-drug resistance |