KR100412167B1 - 다중약물내성의조절제로서의피페라진-2,5-디온유도체 - Google Patents
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Abstract
화학식 I의 피페라진디온 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 다중 약물 내성의 조절제로서의 활성을 갖는다.
[화학식 I]
상기식에서,
R1는 수소; 화학식 -COR3-(NH)t-COR3[여기서, t는 0 또는 1이고, R3은 (i) 화학식 A, (ii) 화학식 B, (iii) 화학식 C 및 (iv) 화학식 F중에서 선택된다]; 화학식 D의 그룹 및 화학식 E의 그룹중에서 선택되며;
R2는 수소 또는 상기 정의한 바와 같은 화학식 -COR3의 그룹이되,
단, R1및 R2중 하나는 수소이고 다른 것은 수소가 아니며,
[화학식 A]
[화학식 B]
[화학식 C]
[화학식 F]
상기 화학식 A, B, C 및 F에서,
v는 t가 1일 경우 0이고, t가 0일 경우 1이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
n 및 m중 하나 이상은 0 이외의 수이며;
p는 1 또는 2이며,
Z는 C2-C6알케닐 또는 비치환되거나 C1-C6알콕시에 의해 치환된 페닐 그룹이고,
R9는 C1-C6알킬, 피리미디닐 또는 비치환되거나 C1-C6알콕시에 의해 치환된 페닐이다.
Description
본 발명은 다중-약물 내성(multi-drug resistance: MDR)의 조절제로서 유용한 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 수의학적 조성물에 관한 것이다.
특정의 세포 독성제를 사용하는 치료에 대한 종양의 내성은 암 환자의 성공적인 화학요법적 처리에 있어 장애요인이다. 종양은 종래의 치료에서 사용된 세포독성제에 대해 내성을 획득할 수 있다. 또한 종양은 이전에 노출된 바 없고, 종래의 종양의 치료에 사용된 특정 제제에 대한 작용 메카니즘 또는 이의 구조와 관련되지 않는 세포독성제에 대해 고유의 내성 또는 가교-내성을 나타낼 수 있다.
유사하게, 특정의 병원체는 이들 병원체가 일으키는 질병 또는 질환의 종래의 치료 중에 사용된 약제학적 제제에 대해 내성을 획득할 수 있다. 병원체는 또한 이들이 이전에 노출된 바 없던 약제학적 제제에 대한 고유의 내성 또는 가교 내성을 나타낼 수 있다. 이들 효과의 예는 말라리아, 결핵, 레이슈마니아증 및 아메바성 이질의 다중-약물 내성 형태를 포함한다.
상술한 현상들을 총괄해서 다중-약물 내성(MDR)이라 칭한다. 하기에서 더욱 상세히 논의하는 바와 같이, 혈장막 당단백질(P-gp)은 MDR의 기초가 되는 메카니즘과 관련되어 있다. P-gp는 약물 결합 특성을 갖는다. 따라서, MDR을 조절하는 능력을 갖는 특정 제제는 혈액-뇌 장벽(barrier)을 통해 약물의 수송을 용이하게 하고 AIDS 및 AIDS-관련된 합병증을 치료하는데 유용할 수 있다.
지금까지 MDR을 조절하는데 사용되어온, 내성 조절제(resistance modifying agent: RMA)로 명명되는 약물의 단점은, 흔히 이들 약물의 약력학적 프로파일이 불량하고/하거나 MDR 조절에 요구되는 농도에서 독성이라는 점이다.
본 발명에 이르러 피페라진디온 유도체 계열이 다중-약물 내성의 조절제로서의 활성을 가짐이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 피페라진디온 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
[화학식 I]
상기식에서,
R1는 수소; 화학식 -(NH)t-COR3[여기서, t는 0 또는 1이고, R3은 (i) 화학식 A, (ii) 화학식 B, (iii) 화학식 C 및 (iv) 화학식 F로부터 선택된다]; 화학식 D의 그룹 및 화학식 E의 그룹으로부터 선택되며;
R2는 수소 또는 상기 정의한 바와 같은 화학식 -COR3의 그룹이되,
단, R1및 R2중 하나는 수소이고 다른 것은 수소가 아니며,
[화학식 A]
[화학식 B]
[화학식 C]
[화학식 D]
[화학식 E]
[화학식 F]
상기 화학식 A 내지 F에서,
v는 t가 1일 경우 0이고, t가 0일 경우 1이며;
n은 0 또는 1이고;
m은 0,1,2 또는 3이고;
n 및 m중 하나 이상은 0 이외의 수이며;
(a) R4는 H 또는 C1-C6알킬이며,
R5는 비치환되거나 1 또는 2개의 페닐 그룹(여기서, 페닐 그룹은 비치환되거나 1 또는 2개의 C1-C6알콕시 그룹에 의해 치환된다)에 의해 치환된 C1-C6알킬이거나,
(b) R4및 R5는 이들이 부하된 질소 원자와 함께 화학식 1 내지 4의 그룹 중에서 선택된 헤테로사이클릭 그룹
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
(상기식에서, R6및 R7은 동일하거나 상이하고, H 또는 C1-C6알콕시이거나, R6및 R7이 함께는 메틸렌디옥시 그룹을 형성하며; Y는 0 또는 -NR8이고, R8은 C1-C6알킬 또는 비치환되거나 CF3에 의해 치환된 페닐 그룹이다)을 형성하며;
p는 1 또는 2이며,
Z는 C2-C6알케닐 또는 비치환되거나 C1-C6알콕시에 의해 치환된 페닐 그룹이고;
R9는 C1-C6알킬, 피리미디닐 또는 비치환되거나 C1-C6알콕시에 의해 치환된 페닐 그룹이며;
w는 1, 2 또는 3이고,
L은 상기 정의한 화학식 1의 헤테로사이클릭 그룹이며;
R10및 R11은 각각 동일하거나 상이하며, C1-C6알킬이고;
s는 0 또는 1이며;
r은 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 1, 2 또는 3이다.
알킬 그룹은 직쇄이거나 측쇄일 수 있다. C1-C6알킬 그룹은 통상적으로 C1-C4알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸 그룹이다. C1-C6알콕시 그룹은 통상적으로 C1-C4알콕시 그룹, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 2급-부톡시 또는 3급-부톡시 그룹이다.
R1이 화학식 -(NH)t-COR3인 경우, t는 그룹이 화학식 -COR3인 경우에 0일 수 있다. 이 경우 화학식 A중 정수 v는 1이다. R3이 화학식 A의 그룹인 경우, n이 통상적으로 1이고 m이 0,1,2 또는 3이거나, n이 0이고 m이 2이다. R4및 R5는 (a)하에 정의된 바와 같을 수 있으며, 이 경우, R4는 바람직하게는 C1-C6알킬, 예를 들면 메틸이다. R5는 바람직하게는 말단 탄소 원자상에서 1 또는 2개의 페닐 그룹에 의해 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬, 예를 들면 메틸 또는 에틸이다. 이들 페닐 그룹은 결국 1 또는 2개의 메톡시 그룹에 의해 치환 또는 비치환된다. 예를 들어,R5는 디페닐메틸, 2-2-디페닐에틸 또는 3,4-디메톡시페닐에틸 그룹일 수 있다. 또한, R4및 R5는 (b)하에 정의된 바와 같을 수 있다. R4및 R5가 함께 헤테로사이클릭 환(1)을 형성하는 경우, R6및 R7은 통상적으로 동일하며, 바람직하게는 수소 또는 메톡시이거나, 함께 메틸렌디옥시 그룹을 형성한다. R4및 R5가 함께 헤테로사이클릭 환 (2)을 형성하는 경우, Y는 0 또는 -NR8(여기서, R8은 바람직하게는 메틸, 페닐 또는 3-트리플루오로페닐이다)이다.
R3이 화학식 B의 그룹인 경우, Z는 바람직하게는 에테닐, 프로프-1-에닐 또는 프로프-2-에닐이거나 1 또는 2개의 C1-C6알콕시 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹, 바람직하게는 메톡시 그룹이다. 바람직하게는 페닐 환은 메톡시 그룹에 의해 3,4-이치환된다.
R3이 화학식 C의 그룹인 경우, R9는바람직하게는 메틸, 에틸, 피리미디닐 및 페닐로부터 선택되며, 여기서, 페닐은 C1-C6알콕시, 예를 들면 메톡시에 의해 2, 3 또는 4 위치에서 일치환되며, 더욱 바람직하게는 4-메톡시페닐 그룹이다.
R1이 화학식 D의 그룹인 경우, R10및 R11은 통상적으로 동일하며 바람직하게는 모두 메틸이다. R1이 화학식 E의 그룹인 경우, s는 0일 수 있으며, 이 경우 그룹의 화학식은 -(CH2)r-L이다. 화학식 E에서, 헤테로사이클릭 환중 치환체 R6및 R7은 통상적으로 동일하며 바람직하게는 모두 H 또는 메톡시이거나, 함께 메틸렌디옥시 그룹을 형성한다.
화학식 I의 화합물의 제 1 양태로서, t는 1이고, v는 0이며, R1은 수소이고, R2는 상기 정의한 바와 같이 화학식 -COR3의 그룹이며, 여기서, R3는 화학식 A의 그룹이다.
화학식 I의 제 2 양태로서, R2는 수소이고, R1은 상기 정의한 바와 같은 화학식 -COR3의 그룹이며, 여기서, R3는 화학식 A의 그룹, Z가 2개의 C1-C6알콕시 그룹에 의해 치환된 에테닐 또는 페닐인 화학식 B의 그룹 또는 R2가 메틸, 피리미디닐 또는 페닐인 화학식 C의 그룹이다. 2개의 C1-C6알콕시 그룹에 의해 치환된 페닐은 바람직하게는 3,4-디메톡시페닐이다.
상기 기술한 제 1 및 제 2 양태중 화학식 A의 화합물에서, n이 0이고 m이 2이거나, n이 1이고 m이 0, 1 또는 2이며,
(a) R4가 C1-C6알킬이고 R5가 말단 탄소 원자상에서 2개의 비치환된 페닐 그룹 또는 C1-C6알콕시 그룹에 의해 이치환된 1개의 페닐 그룹에 의해 치환된 C1-C6알킬이거나,
(b) R4및 R5가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 R6및 R7이 모두 H 또는 모두 C1-C6알콕시이거나, R6및 R7이 함께 메틸렌디옥시 그룹을 형성하는 화학식 1의 화합물; Y가 0 또는 -NR8이고, R8이 메틸, 페닐 또는 트리플루오로메틸페닐인 화학식 2의 화합물; 화학식 3의 화합물 및 화학식 4의 화합물의 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하는 것이 바람직하다.
바람직하게는 R4는 메틸이고 R5는 디페닐메틸 또는 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸이거나, R4및 R5가 함께 R6및 R7이 모두 H이거나 모두 OMe인 헤테로사이클릭 환(1)을 형성하거나, 함께 메틸렌디옥시 그룹을 형성한다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
1-(4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤조일)-4-(2-피리미딜)피페라진(9022)
1-(4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤조일)-4-메틸피페라진, 하이드로클로라이드(9052)
1-(4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤조일)-4-(4-메톡시페닐)피페라진, 하이드로클로라이드(9071)
N-알릴-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9070)
N-(2-디페닐메틸메틸아미노에틸)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드, 하이드로클로라이드(9076)
N-(2-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)에틸)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드, 하이드로클로라이드(9116)
N-(3,4-디메톡시펜에틸)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9117)
N-(4-(4-페닐-1-피페라지닐)메틸페닐)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드, 하이드로클로라이드(9104)
N-(2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9007)
N-(2-모르폴리노에틸)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드, 하이드로클로라이드(9053)
N-(4-모르폴리노페닐)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드, 하이드로클로라이드(9054)
N-(4-(2-(1, 2, 3, 4-테트라하이드로-β-카르볼린-2-일)에틸)페닐)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9080)
N-(4-(1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르볼린-2-일)메틸페닐)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9096)
N-(4-(2-(4-페닐-1-피페라지닐)에틸)페닐)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9103)
N-(4-(2-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)에틸)페닐)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9065)
N-(4-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐)에틸)페닐)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피폐라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9049)
N-(4-(2-(4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리디노)에틸)페닐-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9079)
N-(4-(2-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)에틸)페닐)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9006)
N-(2-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)에틸)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9008)
N-(4-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)메틸페닐)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드, 하이드로클로라이드(9064)
(3Z,6Z)-6-벤질리덴-3-(4-(3-디메틸아미노-2-하이드록시프로폭시)벤질리덴)-1-메틸-2,5-피페라진디온(9023)
(3Z,6Z)-6-벤질리덴-3-(4-(2-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)에틸)벤질리덴)-1-메틸-2,5-피페라진디온(9115)
N-(4-(2-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)에틸)페닐)-3-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드, 하이드로클로라이드(9051)
N-(4-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)메틸페닐)-3-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9128)
N-(2-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)에틸)-3-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9136)
N-(2-(3,4-디메톡시펜에틸)메틸아미노)에틸)-3-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9137)
N-(4-(2-((3,4-디메톡시펜에틸)메틸아미노)에틸)페닐)-3-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9138)
N-(4-(2-(4-페닐-1-피페라지닐)에틸)페닐)-3-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9083)
N-(4-(3-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)프로필)페닐)-3-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드, 하이드로클로라이드(9161)
N-(2-(2,2-디페닐에틸)메틸아미노에틸)-3-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9163)
(3Z,6Z)-6-벤질리덴-3-(4-(4-(2-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)에틸)벤질옥시)벤질리덴)-1-메틸-2,5-피페라진디온(9176)
(3Z,6Z)-6-벤질리덴-3-(3-(4-(2-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)에틸)벤질옥시)벤질리덴)-1-메틸-2,5-피페라진디온(9177)
N-(4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸페닐)-4-(2-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)에틸)벤즈아미드(9190)및
1-(4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤조일)-4-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴)메틸피페리딘(9200).
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 1-아세틸-3-벤질리덴-4-메틸-2,5-피페라진디온을 유기 용매중 염기의 존재하에 화학식 III의 알데하이드로 처리하고, 경우에 따라, 수득되는 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 포함하는 방법에 의해 제조한다.
[화학식 II]
[화학식 III]
상기식에서,
R1및 R2는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
적합한 염기는 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 칼륨 3급-부톡사이드 및 트리에틸아민을 포함한다.
적합한 유기 용매는 디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF) 및 칼륨 3급-부톡사이드, 3급-부탄올 및 이의 혼합물을 포함한다.
DMF가 용매로서 사용되는 경우, 온도는 통상적으로 0℃ 내지 환류 온도, 예를 들어, 탄산세슘이 염기로써 사용되는 경우 온도는 80℃ 내지 95℃이다.
수소화나트륨 또는 칼륨 3급-부톡사이드가 염기로서 사용되는 경우, 반응 혼합물은 통상적으로 0℃ 내지 실온 또는 40℃까지 가온된다.
반응 시간은 1 내지 4시간, 예를 들면 2 내지 3시간일 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 참조 실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 III의 화합물은 통상적인 방법, 특히 알데하이드의 확인에 따라 사용된 출발 물질 및 방법에 의해 시판되는 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, R1및 R2중 하나가 수소이고 나머지가 상기 정의한 바와 같은 화학식 -COR3의 그룹인 화학식 III의 알데하이드는 화학식 IV의 화합물을 불활성 유기 용매중에서 화학식 H-R3(여기서, R3은 상기 정의한 바와 같다)의 아민으로 처리함을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있으며, 이 반응은 R11또는 R21이 -COOH인 경우 커플링제의 존재하에 수행한다.
[화학식 IV]
상기식에서,
R11및 R21중 하나는 수소이고, 나머지는 -COOH, -COX(여기서, X는 할로겐이다) 또는 -CO(OCOR')(여기서, R'는 C1-C6알킬이다)이다.
R11또는 R12가 -COOH인 경우 사용하기에 적합한 커플링제는 1,3-디사이클로헥실카보디이미드, 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸)카보디이미드 메토-p-톨루엔설포네이트 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드를 포함한다.
R11또는 R21이 상기 정의한 바와 같은 그룹 -COX 또는 -CO(OCOR')인 경우, 이 반응은 임의로 염기, 예를 들어 Et3N과 같은 3급 아민 또는 피리딘의 존재하에 수행한다. 이 경우 용매는 디클로로메탄이 적합하다.
R11또는 R21이 -COX 또는 -CO(OCOR')인 화학식 IV의 활성화된 화합물은 R11또는 R21이 각각 카복시 그룹 -COOH인 화학식 IV의 상응하는 화합물로부터 유기 합성에서 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.
예를 들어, R11또는 R21이 -COX인 화합물은 카복시 화합물을 할로겐화제, 예를 들면 SOCl2, PCl3, 옥살릴 클로라이드 또는 PCl5와 같은 염소화제로 처리함으로써 제조할 수 있다.
R11또는 R21이 -CO(OCOR')인 화합물은 카복시 화합물을 3급 아민, 예를 들면, EtOCOCl 또는 iBuOCOCl의 존재하 Et3N의 존재하에 C1-C6알킬 할로포르메이트로 처리함으로써 제조할 수 있다. 이 경우에 일반적으로 수득되는 혼합물을 아민 H-R3으로 직접 처리함이 편리하다.
R3이 상기 정의한 바와 같이 n이 1이고 v가 1인 화학식 A의 그룹인 경우, 아민 H-R3는 화학식 V의 상응하는 니트로 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 V]
상기식에서,
m, R4및 R5는 화학식 A에 대해 상기 정의한 바와 같다.
환원은 적합하게는 메탄올중 철 분말 및 농축 염산을 사용하여, 통상적으로는 환류하에 수행할 수 있다. 대안적으로, 환원을 탄소상 팔라듐 촉매 상에서 수소를 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 V의 화합물은 화학식 VI의 화합물을 유기 용매중 염기의 존재하에 화학식 VII의 아민으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
[화학식 VI]
[화학식 VII]
상기식에서,
m은 화학식 V에서 정의한 바와 같고,
X는 할로겐이며,
R4및 R5는 화학식 A에서 정의한 바와 같다.
유기 용매는 통상적으로 DMF 또는 아세토니트릴이며, 염기는 통상적으로 K2CO3이다. 온도는 통상적으로 실온 내지 100℃, 예를 들면 60℃ 내지 80℃이다. 반응 시간은 일반적으로 1 내지 30시간, 예를 들면 2 내지 24시간, 통상적으로 약 8 내지 약 12시간이다.
R3이 상기 정의한 바와 같이 n이 0이고, v가 1인 화학식 A의 그룹인 경우, 아민 H-R3은 화학식 VIII의 상응하는 니트릴을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 VIII]
상기식에서,
m은 1,2 또는 3이고,
R4및 R5는 상기 화학식 A에서 정의한 바와 같다.
환원은 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중 0℃ 내지 40℃의 온도에서, 통상적으로는 0℃에서 실온으로 가온하면서, 예를 들면 0℃ 내지 20℃에서 LiAlH4를 사용하여 적합하게 수행할 수 있다. 기타 아민 H-R3도 공지된 출발 물질을 사용하여 유사한 방법으로 제조할 수 있거나, 시판되는 물질이다.
화학식 VIII의 니트릴은 상기 정의한 바와 같이 화학식 VII의 화합물을 유기용매중 염기의 존재하에 화학식 X의 화합물로 처리하여 제조할 수 있다.
[화학식 X]
상기식에서,
X는 할로겐이고,
m은 화학식 VIII에서 정의한 바와 같다.
용매는 적합하게는 아세토니트릴이다. 염기는 예를 들면, K2CO3일 수 있다. 반응은 통상적으로 용매의 환류 온도에서 1 내지 30시간, 예를 들면 1 내지 20시간 동안 수행한다.
R1이 화학식 D의 그룹인 화학식 III의 알데하이드는 화학식 XI의 화합물을 적합한 용매중 화학식 H-N(R10)(R11)(여기서, R10및 R11은 화학식 D에서 정의한 바와같다)의 아민으로 처리하여 제조할 수 있다.
[화학식 XI]
이러한 용매는 수성 THF를 포함한다. 결국 화학식 XI의 화합물은 4-하이드록시벤즈알데하이드를 1.5M 수산화나트륨으로 처리한 후 에피클로로하이드린으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 통상적으로 약 50℃에서 약 5시간 동안 수행한다.
R1이 화학식 E(여기서, r은 2이다)(화합물 5.1)의 그룹인 화학식 III의 알데하이드는 하기 참조 실시예 5에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 E중 r이 1 또는 3인 상응하는 알데하이드는 출발 물질로서 사용된 4-(2-브로모에틸)벤조산을 각각 4-브로모메틸벤조산 또는 4-(3-브로모프로필)벤조산으로 대체시키는 것을 제외한, 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 III의 알데하이드는 하기 참조 실시예 7에서 기술한 바와 같이 화학식 XII의 상응하는 니트릴을 포름산 및 라니 니켈로 처리함으로써 제조할 수 있다.
[화학식 XII]
화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해, 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있으며, 염은 통상적인 방법에 의해 유리 화합물로 전환시킬 수 있다. 적합한 염은 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기산과의 염을 포함한다. 무기산의 예는 염산, 황산 및 오르토인산을 포함한다. 유기산의 예는 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 무신산 및 석신산을 포함한다.
MDR 세포로 언급되는 다중-약물 내성을 나타내는 암 세포는 상응하는 약물-민감성 세포와 비교할때 세포내 약물 축적에 있어서의 감소를 나타낸다. 시험관내에서 기원한 DMR 세포주를 사용한 연구는 MDR이 약물 결합 특성을 갖는 혈장막 당 단백질(P-gp)의 증가된 발현과 흔히 연관됨을 보여준다. P-gp는 많은 소수성 화합물에 대한 유출 펌프로서 작용하는 것으로 고려되며, 클로닝된 P-gp를 사용한 감염 연구는 이의 과발현이 세포상에서 MDR 표현형을 부여할 수 있음을 나타낸다[참조: Ann. Rev. Biochem 58 137-171(1989)] .
정상 조직내에서 P-gp의 주요 작용은 세포로부터 세포내 독소를 배출하는 것이다. P-gp의 과발현이 다중-약물 내성에 있어 임상적인 역할을 할 수 있음을 제시해주는 증거들이 있다. 증가된 수준의 P-gp mRNA 또는 단백질은 많은 형태의 사람 암, 즉 백혈병, 임파종, 육종 및 암에서 검출된다. 또한 일부 경우에, P-gp 수준은 화학치료요법으로부터 재발후 입수된 종양 생검에서 증가되는 것으로 밝혀졌다.
P-gp 중재된 MDR에 있어서 P-gp 작용의 억제는 세포내에서 항암제의 축적을 가져오는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 공지된 칼슘 채널 차단제인 베라파밀은 시험관 및 생체내에서 빈카 알칼로이드에 대해 MDR 세포를 감작화시킴이 밝혀졌다[참조: Cancer Res., 41, 1967-1972(1981)]. 이러한 작용의 제안된 메카니즘은 P-gp에 대한 결합에 있어 항암제와 경쟁함을 포함한다. 이러한 메카니즘에 의해 작용하는 구조적으로 관련되지 않은 내성-변형제의 범위는 타목시펜(Nolvadex:ICI)과 관련 화합물 및 사이클로스포린 A와 유도체이다.
화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염(이후 "본 화합물"로서 언급)은 생물학적 시험에서 다중-약물 내성을 변형시키는 활성을 지님이 밝혀졌다. 이 결과는 하기 실시예 3에 나타나 있다. 따라서 본 화합물은 다중-약물 내성 변형제로서 사용될 수 있으며, 내성-변형제 또는 RMA로 명명될 수 있다. 본 화합물은 다중-약물 내성을 변형, 즉 감소시키거나 제거할 수 있다.
따라서, 본 화합물은 종양 세포에 대해 세포독성인 제제의 세포독성을 효능화시키는 방법중에 사용될 수 있다. 이러한 방법은 예를 들면, 본 화합물중 하나를 종양 세포에 투여하는 한편 종양 세포는 문제의 세포독성제에 노출시킴을 포함한다. 따라서, 화학치료요법제 또는 항신생물제의 치료학적 효과는 향상될 수 있다. 화학치료요법동안 세포독성제에 대한 종양 세포의 다중-약물 내성은 감소되거나 제거될 수 있다.
본 화합물은 또한 연관된 병원체가 다중-약물 내성을 나타내는 질병, 예를 들면 다중-약물 내성 형의 말라리아[플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum)], 결핵, 레이슈마리아중 및 아메바성 이질을 치료하는 방법중에 사용될 수 있다. 이러한 방법은 예를 들면, 연관된 병원체가 다중-약물 내성을 나타내는 약물과 함께(독립적으로, 동시에 또는 연속적으로) 본 화합물중 하나를 투여함을 포함한다. 따라서, 이러한 약물의 치료학적 효과는 증진될 수 있다.
종양을 지닌 사람 환자 또는 동물은 본 화합물중 하나를 이들에게 투여함을 포함하는 방법에 의해 화학치료요법제에 대한 내성에 대해 치료될 수 있다. 본 화합물은 상기 화학치료요법제의 세포독성을 효능화시키는데 효과적인 양으로 투여된다. 본 발명의 내용에 있어 바람직한 화학치료요법제 또는 항신생물제는 빈크리스틴 및 빈블라스틴과 같은 빈카 알칼로이드; 다우노루비신 및 독소루비신과 같은 안트라사이클린 항생제; 미톡산트론; 악티노마이신 D; 텍산(예: 탁솔), 에피포도필로톡신(예: 에토포포시드 및 폴리카마이신)을 포함한다.
또한, 연관 병원체가 다중-약물 내성을 나타내는 질병으로 고통받는 사람 환자 또는 동물은 본 화합물중 하나를 이에 투여함을 포함하는 방법에 의해 치료제에 대한 내성에 대해 치료될 수 있다.
이러한 질병의 예는 말라리아(플라스모디움 팔시파룸), 결핵, 레이슈마니아증 및 아메바성 이질의 다중-약물 내성형을 포함한다.
MDR 조절제는 또한 약물을 혈관-뇌 장벽으로 통과시키고 AIDS 및 AIDS-관련 합병증을 치료하는데 있어서의 용도를 갖는다. 본 화합물은 따라서 혈관 뇌 장벽을 통과하는 약물의 수송을 용이하게 하고 AIDS 또는 AIDS-관련 합병증을 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 이러한 치료가 필요한 사람 환자 또는 동물은 본 화합물중 하나를 이에 투여함을 포함하는 방법에 의해 치료할 수 있다.
본 화합물은 각종의 용량형, 예를 들면 정제, 캅셀제, 당- 또는 필름-피복정제, 액제 또는 현탁제의 형태로써 경구적으로, 또는 예를 들면, 근육내, 정맥내 또는 피하내로의 비경구적으로 투여할 수 있다. 본 화합물은 따라서 주사 또는 주입에 의해 제공될 수 있다.
투여량은 나이, 체중 및 환자의 상태 및 투여 경로를 포함하는 각종 인자에 따른다. 그러나 본 발명의 화합물을 성인에게 단독으로 투여하는 경우, 각각의 투여 경로에 대해 채택된 투여량은 체중 kg 당 0.001 내지 50mg, 더욱 일반적으로는 체중 kg 당 0.01 내지 5mg의 범위이다. 이러한 용량은 예를 들면 거환 주입에 의해 몇시간에 걸친 주입으로 1 내지 5회 및/또는 반복된 투여로 제공될 수 있다.
화학식 I의 피페라진디온 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 또한 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 담체 또는 회석제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 수의학적 조성물로서 사용하기 위해 제형화된다. 이러한 조성물은 통상적으로 하기의 일반적인 방법으로 제조하며, 약제학적으로 적합한 형태 또는 수의학적으로 적합한 형태로 투여한다. 본 화합물중 어느 하나를 포함하는 다중-약물 내성의 조절제로서 사용하기 위한 제제가 또한 제공된다.
예를 들면, 고체 경구형은 활성 화합물과 함께, 락토즈, 덱스트로즈, 사카로즈, 셀룰로즈, 옥수수 전분 또는 감자 전분과 같은 희석제; 실리카, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제; 전분, 아라비아 검, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제; 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 붕해제; 비등 혼합물; 염료; 감미제; 레시틴, 폴리소르베이트 또는 라우릴 설페이트와 같은 습윤제를 함유할 수 있다. 이러한 제제는 공지된 방식, 예를 들면, 혼합, 과립화, 타정, 당 피복 또는 필름-피복 공정의 수단에 의해 제조할 수 있다.
경구 투여용 액체 분산제는 시럽, 유제 및 현탁제일 수 있다. 시럽은 담체 예를 들면, 사카로즈 또는 글리세를 및/또는 만니톨 및/또는 솔비톨과의 사카로즈를 함유할 수 있다. 특히, 당뇨병 환자용 시럽제는 담체로서 글루코즈로 대사되지 않거나 단지 소량만이 글루코즈로 대사되는 생성물, 예를 들면 솔비톨을 함유할 수 있다. 현탁제 및 유제는 담체로서 예를 들면, 천연 검, 한천, 나트륨 알기네이트, 펙틴, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐 알콜을 함유할 수 있다.
근육 주사용 현탁제 또는 액제는 활성 화합물과 함께 멸균수, 올리브 오일, 에틸 올레이트, 글리콜(예; 프로필렌 글리콜)과 같은 약제학적으로 허용되는 담체 및 경우에 따라, 적합한 양의 리도카인 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다. 본 화합물 일부는 수중에 불용성이다. 이러한 화합물은 리포좀내에 봉입될 수 있다.
본 발명을 하기 실시예에서 추가로 기술할 것이다.
참조 실시예 1: 1-아세틸-3-벤질리덴-4-메틸-2,5-피페라진디온
1,4-디아세틸-2,5-피페라진디온[참조: Marcuccio and Elix in Aust. J. Chem, 1984, 37, 1791](25.0g, 126mmol)을 DMF(200ml)중 130℃에서 트리에틸아민 (17.6ml, 126mmol) 및 벤즈알데하이드(13.0ml, 126mmol)로 처리한다. 4시간 후 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(1000ml)중에 붓고 염수로 3회 세척한다. 이단계에서 형성된 고체는 여과한다. 여액을 건조(MgSO4)시키고 용매를 진공중에 제거한다. 잔사를 EtOAc:헥산으로부터 재결정화하여 1-아세틸-3-벤질리덴-2,5-피페라진디온 11.78g(38%)을 수득한다.
이 화합물을 NaH 및 MeI로 DMF:THF(1:5)중 0℃의 온도에서 처리하고 실온으로 가온되도록 하여 57% 수율의 표제 화합물을 수득한다.
참조 실시예 2: 치환된 니트로벤젠을 경유한 아민 H-R
3
의 제조
4-브로모에틸 니트로벤젠(2a)을 DMF중 K2CO3의 존재하에 80℃에서 8시간 동안 1-페닐피페라진 (2b)으로 처리한다. 화합물(2c)가 58%의 수율로 수득된다. 이어서, 화합물(2c)를 MeOH중 철 분말 및 농축 HCl로 환류 하에 3시간 동안 처리함으로써 환원시킨다. 목적한 아민 (2.1)을 40%의 수율로 수득한다.
유사한 합성 경로에 따르되, 경우에 따라 4-(2-브로모에틸)니트로벨젠(2a) 대신에 4-브로모메틸니트로벤젠 또는 4-(3-브로모프로필)니트로벤젠을 사용하고, 4-페닐피페라진(2b)을 화학식 VII의 적절한 화합물로 대체함으로써, 추가로 아민 H-R3을 표 1a 내지 표 1b에 나타낸 바와 같이 제조한다. 이들 추가의 아민의 제조시 각각의 단계에서 사용된 조건은 아민 (2.1)에 대해 상술한 바와 같으나, 단, 아민 (2.9)의 경우 환원 단계는 에탄올중 탄소상 팔랴듐위에서 50 p.s.i.로 수소를 사용하여 수행한다. 이 환원은 실온에서 2.5시간 동안 수행한다. 아민 (2.4)의 경우애, 니트로 그룹의 환원은 4-클로로페닐 그룹의 가수소분해에 의해 수행하여 아민(2.4)를 수득한다.
참조 실시예 3: 치환된 니트릴을 경유한 아민 H-R
3
의 제조
6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드(3a)를 환류하에 아세토니트릴중 K2CO3의 존재하에서 클로로아세토니트릴로 24시간 동안 처리한다. 화합물(3b)를 92%의 수율로 수득한다. 이어서, 화합물(3b)를 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중 LiAlH4로 실온에서 밤새 처리한다. 이어서, 온도를 40℃로 상승시키고 반응을 30분 동안 지속시킨다. 목적한 아민 (3.1)을 98% 수율로 수득한다.
유사한 합성 경로에 따르되, 경우에 따라 제 1단계의 조건을 변형시키고 화합물(3a)를 화학식 VII의 적절한 화합물로 대체함으로써, 표 2에 나열한 추가의 아민 H-R3을 제조한다.
참조 실시예 4: 추가의 아민 H-R
3
의 제조
1. (3,4-디메톡시펜에틸)메틸아민
2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민(4a)을 CH2Cl2중 트리에틸아민의 존재하에 MeOCOCl로 -78℃에서 처리하고 밤새 0℃로 가온시킨다. 화합물(4b)를 9%의 수율로 수득한다. 화합물(4b)을 THF 중 LiAlH4로 0℃의 온도에서 처리하고 밤새 실온으로 가온시킨다. 참조 실시예 2에서 화합물(2.9)를 제조하기 위해 사용된 출발 아민인 화합물(4.1)을 91%의 수율로 수득한다.
2. H
2
N-(CH
2
)
2
-NMe-CH
2
CHPh
2
2,2-디페닐에틸아민을 Et2O중 (CF3CO)2O로 0℃에서 1시간 처리한다. 정량적 수율로 수득된 생성 화합물(Ph)2-CH-CH2-NHCOCF3을 THF 중 KH로 0℃에서 처리한 후 MeI 및 18-크라운-6으로 실온에서 24시간 처리하여 (Ph)2-CH-CH2-NMeCOCF3를 91%의 수율로 수득한다. 이 화합물을 메탄올중 2M NaOH로 환류하에 2시간 동안 처리하여(Ph)2-CH-CH2NHMe를 81% 수율로 수득하고 이를 아세토니트릴중 K2CO3의 존재하에 클로로아세토니트릴로 환류하에 24시간 동안 처리하여 (Ph)2-CH-CH2-NMe-CH2CN을 83%의 수율로 수득한다. 이 화합물을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중에서 LiAlH4로 실온에서 2시간 환원시켜 화합물(4.2)인 표제 아민을 90%의 수율로 수득한다.
3. 아민(4.3)
화합물(4c)를 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 및 트리에틸아민의 존재하에 0℃에서 CH2Cl2중 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로 처리한다. 이 용액을 밤새 실온으로 가온시킨다. 93%의 수율로 수득된 화합물(4d)를 디클로로메탄중 트리플루오로아세트산으로 실온에서 30분 동안 처리한다. 화합물(4e)를 아세톤으로 연마한 후 10%의 수율로 수득한다. 화합물(4e)를 10℃에서 THF중 LiAlH4로 처리하고 밤새 실온으로 가온시킨다. 화합물(4.3)을 75%의 수율로 수득한다.
참조 실시예 5 : 알데하이드 (5.1)의 제조
화합물(5a)를 0℃에서 THF중 과량의 CH2N2으로 7시간 동안 처리한다. 화합물(5b)를 98%의 수율로 수득한다. 화합물(5b)를 K2CO3의 존재하에 실온에서 5일간 DMF중 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드로 처리하여 화합물(5c)를 56%의 수율로 수득한다. 화합물 (5c)를 THF중 LiAlH4로 실온에서 1시간 동안 처리함으로써 환원시켜 화합물(5d)를 80%의 수율로 수득하고 이를 CH2Cl2중 NaOAc로 완충된 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)로 실온에서 16시간 동안 처리한다. 화합물(5.1)을 25%의 수율로 수득한다.
참조 실시예 6 : 화학식 III의 알데하이드의 제조
방법 1
3-포르밀벤조산을 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드의 존재하에 0℃에서 CH2Cl2중 적절한 아민 H-R3(참조 실시예 2 및 3중 하나의 방법으로 제조한 화합물)으로 처리하여 화학식 IIIa의 알데하이드를 수득한다. 이 반응물을 밤새 실온으로 가온시킨다.
[화학식 IIIa]
방법 2
4-포르밀벤조일 클로라이드를 트리에틸아민의 존재하에 0℃에서 CH2Cl2중 적절한 아민 H-R3으로 처리하여 표 4a 내지 4c에 나타낸 화학식 IIIb의 알데하이드를 제조한다. 알데하이드 (6.32)의 경우, 4-카복시벤즈알데하이드를 4-포르밀벤조일 클로라이드 대신 사용하고 2-클로로-1-피리디늄 요오다이드를 반응 혼합물중에 추가로 첨가한다. 이 반응물을 밤새 실온으로 가온시킨다. 각각의 아민은 참조 실시예 2 및 3중 하나의 방법으로 제조한 화합물 또는 시판 산물이다.
[화학식 IIIb]
방법 3
THF중 상기 정의한 화학식 XI의 화합물을 실온에서 수성 HNMe2로 약 2시간 처리함으로써, 화학식 (III)의 알데하이드
를 91%의 수율로 수득한다.
방법 4
참조 실시예 5에서 기술한 화합물(5d)를 트리페닐포스핀 및 디에틸 아지도카복실레이트의 존재하에 0℃에서 THF중 4-하이드록시벤즈알데하이드로 처리하여 화학식 (III)의 알데하이드
4-하이드록시벤즈알데하이드대신 3-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하는 것외에는 상기 방법을 반복한다. 화학식 (III)의 알데하이드
참조 실시예 7 :
알데하이드 (7.1)의 제조
화합물(7a)를 톨루엔중 과량의 SOCl2및 촉매량의 DMF로 환류하에 4시간 동안 처리한다. 수득되는 화합물(7b)를 트리에틸아민의 존재하에 0℃에서 CH2Cl2중 4-아미노벤조니트릴로 처리한다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온한다. 섬광크로마토그래피(1:1 헥산:에틸 아세테이트)하여 화합물(7c)를 39%의 수율로 수득하고, 이를 환류하에 18시간 동안 아세토니트릴중 K2CO3의 존재하에 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로 처리한다. 섬광 크로마토그래피(에틸아세테이트중 10% 메탄올)로 화합물(7d)를 25%의 수율로 수득한다. 화합물(7d)를 포름산 및 라니 니켈의 수중 50% 슬러리로 환류하에 2시간 동안 처리한다. 이 알데하이드(7.1)을 71%의 수율로 수득한다.
실시예 1 : 화학식 I의 화합물의 제조
80 내지 90℃의 온도에서 Cs2CO3의 존재하에 참조 실시예 1에서 기술한 바와 같은 1-아세틸-3-벤질리덴-4-메틸-2,5-피페라진디온을 DMF중 참조 실시예 5, 6 또는 7중의 하나의 방법으로 제조한 알데하이드로 처리하여, 표 5a 내지 표 5b에 나타낸 화학식 I의 화합물을 제조한다.
화합물(9052), (9071), (9076), (9116), (9104), (9053), (9054), (9064) 및(9051)을 최종 단계에서 THF중 각각의 화합물의 용액을 통해 기체상 HCl을 바블링시킴으로써 이들의 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다(이들 화합물의 경우, 유리 염기 대신에 하이드로클로라이드 염을 실시예 3에 기술된 생물학적 시험에서 사용한다).
실시예 2 : 약제학적 조성물
각각 중량이 0.15g이고 본 발명의 화합물 25mg을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조한다.
10,000개의 정제에 대한 조성물
본 발명의 화합물(250g)
락토즈(800g)
옥수수 전분(415g)
활석 분말(30g)
마그네슘 스테아레이트(5g)
본 발명의 화합물, 락토즈 및 옥수수 전분 1/2을 혼합한다. 이어서, 이 혼합물을 0.5mm 체 크기의 시이브를 통과시킨다. 옥수수 전분(10g)을 온수(90ml)중에 현탁시킨다. 수득되는 페이스트를 사용하여 분말을 과립화한다. 과립을 건조시키고 1.4mm 체 크기의 시이브상에서 소 분획으로 파괴한다. 나머지 양의 전분, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 가하고, 조심스럽게 혼합하며 정제로 가공한다.
실시예 3 : MDR의 조절제로서의 화학식 I의 화합물의 시험
물질 및 방법
EMT6 마우스 유방암 세포주 및 MDR 내성 아계 AR 1.0을 5% CO2중 37℃에서 10% 소 태아 혈청과 2mM 글루타민을 함유하는 RPMI 1640 배지내에서 배양한다. 트립신처리(0.25% 트립신, 0.2gl-1, EDTA) 후, 세포를 200중 1 내지 2000중 1(모 세포주의 경우에는 20중 1이고 MDR 내성 아계의 경우에는 200중 1이다)로 계대배양한다.
1. 약물 측적 검정
AR 1.0세포를 96웰 불투명 배양 플레이트(Canberra Packard)내에서 종균 배양한다. 검정 배지는 연마된 다우노루비신(DNR), 세포독성제 및 표지되지않은 DNR(0.3μCi/ml; 2μM)의 혼합물을 함유한다. 화학식 I의 화합물을 5nM 내지 100μM의 농도 범위에서 검정 배지내에 일련 희석한다. 세포를 세척 및 세포 연관된 방사성을 측정하기 전에 1시간 동안 37℃에서 배양한다. 결과는 최대 축적%로 나타내며, 여기서 100% 축적은 100μM에서 공지된 RMA 베라파밀의 존재하에 관측된 것이다. 경우에 따라 IC50을 측정한다.
이 결과를 하기 표 6a 내지 표 6b에 나타낸다.
2. 독소루비신 독성의 상승작용
화학식 I의 화합물을 AR 1.0 세포중 독소루비신의 독성을 상승화시키는 능력에 대해 시험한다. 초기 증식 검정에서 화합물을 독소루비신의 고정 농도(0.86 ㎛)(이는 AR 1.0 세포에 대해 비 독성이다)에 대해 적정한다. 독소루비신과 함께 배양한지 4일 후, 비색계 설포르호다민 B 검정[참조: Skehan et al; J. Natl. Cancer Inst. 82 pp 1107-1112(1990)]을 사용하여 측정한다. 이 결과를 표 7에 나타낸다.
원래 고유 독성이 없는 0.86μM의 독소루비신에 대한 AR 1.0 세포를 감작화시킬 수 있음이 밝혀진 화합물을 추가의 연구를 위해 선택한다. 세포를 고정된 농도의 각각의 화합물의 존재하에 독소루비신(0.01nm 내지 50μM)을 적정하면서 4일간 배양한다. 증식을 문헌[참조: Skehan et al. loc cit]에 기술된 바와 같이 적량한다. 독소루비신 단독 및 각각의 화합물과 독소루비신에 대한 IC50(비처리 대조군의 50%로 증식을 감소시키는데 요구되는 농도) 값을 구하고 이를 하기 수학식 1의 상승작용 지수(PI)를 계산하는데 사용한다.
[수학식 1]
이 결과를 표 8에 나타낸다.
실시예 4 : 본 발명의 화합물의 특성화
앞서의 실시예에서 제조한 화합물 및 염을 질량 분광계적, 미세분석 및 양성자 nmr 기술에 의해 특성화한다. 이 결과를 표 9 및 표 10a 내지 10f에 나타낸다.
Claims (8)
- 화학식 I의 피페라진디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 I
상기식에서,R1는 수소; 화학식 -(NH)t-COR3[여기서, t는 0 또는 1이고, R3은 (i) 화학식 A, (ii) 화학식 B, (iii) 화학식 C 및 (iv) 화학식 F로부터 선택된다]; 화학식 D의 그룹 및 화학식 E의 그룹으로부터 선택되며;R2는 수소 또는 상기 정의한 바와 같은 화학식 -COR3의 그룹이되,단, R1및 R2중 하나는 수소이고 다른 것은 수소가 아니며,화학식 A
화학식 B
화학식 C
화학식 D
화학식 E
화학식 F
상기 화학식 A 내지 F에서,v는 t가 1일 경우 0이고, t가 0일 경우 1이며;n은 0 또는 1이고,m은 0, 1, 2 또는 3이고;n 및 m 중 하나 이상은 0 이외의 수이며;(a) R4는 H 또는 C1-C6알킬이며,R5는 비치환되거나 1 또는 2개의 페닐 그룹(여기서, 페닐 그룹은 비치환되거나 1 또는 2개의 C1-C6알콕시 그룹에 의해 치환된다)에 의해 치환된 C1-C6알킬이거나,(b) R4및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 화학식 1 내지 4의 그룹 중에서 선택된 헤테로사이클릭 그룹화학식 1
화학식 2
화학식 3
화학식 4
(상기식에서, R6및 R7은 동일하거나 상이하고, H 또는 C1-C6알콕시이거나, R6및 R7이 함께는 메틸렌디옥시 그룹을 형성하며; Y는 0 또는 -NR8이고, R8은 C1-C6알킬 또는 비치환되거나 CF3에 의해 치환된 페닐 그룹이다)을 형성하며;p는 1 또는 2이며;Z는 C2-C6알케닐 또는 비치환되거나 C1-C6알콕시에 의해 치환된 페닐 그룹이고;R9는 C1-C6알킬, 피리미디닐 또는 비치환되거나 C1-C6알콕시에 의해 치환된 페닐 그룹이며;w는 1, 2 또는 3이고,L은 상기 정의한 화학식 1의 헤테로사이클릭 그룹이며;R10및 R11은 각각 동일하거나 상이하며, C1-C6알킬이고;s는 0 또는 1이며;r은 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 1, 2 또는 3이다. - 제1항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 -COR3(여기서 R3는 화학식 A의 그룹이다)의 그룹인 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 수소이고, R1이 화학식 -(NH)t-COR3(여기서 t는 0이고 R3는 화학식 A의 그룹, Z가 에테닐 또는 2개의 C1-C6알콕시 그룹으로 치환된 페닐인 화학식 B의 그룹 또는 R9가 메틸, 피리미디닐 또는 페닐인 화학식 C의 그룹이다)의 그룹인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 A의 화합물에서, n이 0이고 m이 2이거나, n이 1이고 m이 0, 1, 2 또는 3이거나, 또는 n이 1이고 m이 0이며,(a) R4가 C1-C6알킬이고, R5가 말단 탄소 원자상에서 2개의 비치환된 페닐 그룹 또는 C1-C6알콕시 그룹에 의해 이치환된 1개의 페닐 그룹에 의해 치환된 C1-C6알킬이거나,(b) R4및 R5가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 R6및 R7이 모두 H 또는 모두 C1-C6알콕시이거나, R6및 R7이 함께 메틸렌디옥시 그룹을 형성하는 화학식 1의 화합물; Y가 0 또는 -NR8이고, R8이 메틸, 페닐 또는 트리플루오로메틸페닐인 화학식 2의 화합물; 화학식 3의 화합물 및 화학식 4의 화합물의 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 수소이고, R1이 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 D 또는 화학식 E의 그룹인 화합물.
- 1-(4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤조일)-4-(2-피리미딜)피페라진(9022)1-(4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤조일)-4-메틸피페라진, 하이드로클로라이드(9052)1-(4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤조일)-4-(4-메톡시페닐)피페라진, 하이드로클로라이드(9071)N-알릴-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9070)N-(2-디페닐메틸메틸아미노에틸)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드, 하이드로클로라이드(9076)N-(2-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)에틸)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드, 하이드로클로라이드(9116)N-(3,4-디메톡시펜에틸)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9117)N-(4-(4-페닐-1-피페라지닐)메틸페닐)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드, 하이드로클로라이드(9104)N-(2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9007)N-(2-모르폴리노에틸)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드, 하이드로클로라이드(9053)N-(4-모르폴리노페닐)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드, 하이드로클로라이드(9054)N-(4-(2-(1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르볼린-2-일)에틸)페닐)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9080)N-(4-(1,2,3,4-테트라하이드로-β -카르볼린-2-일)메틸페닐)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9096)N-(4-(2-(4-페닐-1-피페라지닐)에틸)페닐)-4-((3Z,62)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9103)N-(4-(2-(1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)에틸)페닐)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9065)N-(4-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라지닐)에틸)페닐)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9049)N-(4-(2-(4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리디노)에틸)페닐)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9079)N-(4-(2-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)에틸)페닐)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9006)N-(2-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)에틸)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9008)N-(4-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)메틸페닐)-4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드, 하이드로클로라이드(9064)(3Z,6Z)-6-벤질리덴-3-(4-(3-디메틸아미노-2-하이드록시프로폭시)벤질리덴)-1-메틸-2,5-피페라진디온(9023)(3Z,6Z)-6-벤질리덴-3-(4-(2-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)에틸)벤질리덴)-1-메틸-2,5-피페라진디온(9115)N-(4-(2-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)에틸)페닐)-3-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드, 하이드로클로라이드(9051)N-(4-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)메틸페닐)-3-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9128)N-(2-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)에틸)-3-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9136)N-(2-(3,4-디메톡시펜에틸)메틸아미노)에틸)-3-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9137)N-(4-(2-((3,4-디메톡시펜에틸)메틸아미노)에틸)페닐)-3-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9138)N-(4-(2-(4-페닐-1-피페라지닐)에틸)페닐)-3-((3Z,62)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9083)N-(4-(3-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)프로필)페닐)-3-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드, 하이드로클로라이드(9161)N-(2-(2,2-디페닐에틸)메틸아미노에틸)-3-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤즈아미드(9163)(3Z,6Z)-6-벤질리덴-3-(4-(4-(2-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)에틸)벤질옥시)벤질리덴)-1-메틸-2,5-피페라진디온(9176)(3Z,6Z)-6-벤질리덴-3-(3-(4-(2-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)에틸)벤질옥시)벤질리덴)-1-메틸-2,5-피페라진디온(9177)N-(4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸페닐)-4-(2-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-이소퀴놀릴)에틸)벤즈아미드(9190) 및1-(4-((3Z,6Z)-6-벤질리덴-1-메틸-2,5-디옥소-3-피페라지닐리덴)메틸벤조일)-4-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴)메틸피페리딘(9200) 중에서 선택된 화합물.
- 활성 성분으로서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 종양을 지닌 사람 환자 또는 동물에서 화학치료요법제에 대한, P-당단백질(P-gp)의 발현 또는 과발현으로 인해 유발되는 내성 치료용 약제학적 또는 수의학적 조성물.
- 1-아세틸-3-벤질리덴-4-메틸-2,5-피페라진디온을 유기 용매중 염기의 존재하에서 화학식 III의 알데하이드로 처리하고, 경우에 따라, 수득되는 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 포함하는 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법.화학식 III
상기 화학식에서,R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
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