UA61879C2 - Piperazine-2,5-dione derivatives as resistance modulators to many preparations - Google Patents
Piperazine-2,5-dione derivatives as resistance modulators to many preparations Download PDFInfo
- Publication number
- UA61879C2 UA61879C2 UA97062956A UA97062956A UA61879C2 UA 61879 C2 UA61879 C2 UA 61879C2 UA 97062956 A UA97062956 A UA 97062956A UA 97062956 A UA97062956 A UA 97062956A UA 61879 C2 UA61879 C2 UA 61879C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- benzylidene
- dioxo
- methylbenzamide
- piperazinylidene
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical class O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,3-dione Chemical compound O=C1NCCNC1=O JTHRRMFZHSDGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(N)=O XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 5
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 18
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 9
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N Heliamine Chemical compound C1CNCC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001986 Amoebic dysentery Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-(propylamino)benzoic acid Chemical compound CCCNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOUHYARYYWKXHS-UHFFFAOYSA-N 4-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 GOUHYARYYWKXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYDIVWLLJXNXCE-UHFFFAOYSA-N 4-formylbenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 FYDIVWLLJXNXCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHOWAGCIRTUYNA-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].C1C[NH2+]CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 SHOWAGCIRTUYNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N n-hydroxy-4-[[(2r)-3-oxo-2-(thiophen-2-ylmethyl)-2,4-dihydroquinoxalin-1-yl]methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CS1 HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 1
- QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecylcarbamoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)NCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CBBKKVPJPRZOCM-UHFFFAOYSA-N 1,4-diacetylpiperazine-2,5-dione Chemical compound CC(=O)N1CC(=O)N(C(C)=O)CC1=O CBBKKVPJPRZOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTURQZFFJDCTMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCBr)C=C1 NTURQZFFJDCTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQUGTTJYNYXZSW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropyl)-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCCBr)C=C1 QQUGTTJYNYXZSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZKUYKZMOUIHKN-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-3-benzylidene-4-methylpiperazine-2,5-dione Chemical compound CN1C(=O)CN(C(C)=O)C(=O)C1=CC1=CC=CC=C1 ZZKUYKZMOUIHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJCOATFQVUUHFN-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-3-benzylidenepiperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C(=O)C)CC(=O)NC1=CC1=CC=CC=C1 MJCOATFQVUUHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CN)C1=CC=CC=C1 RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLTIMEXKPRJOIS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-methyl-2H-pyridine hydroiodide Chemical compound I.CN1C=CC=CC1Cl KLTIMEXKPRJOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BKMRWJWLBHHGCF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CCBr)C=C1 BKMRWJWLBHHGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHDEMMOFNSQES-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CCCBr)C=C1 NMHDEMMOFNSQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQQSQBRPAJSTFB-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 CQQSQBRPAJSTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101100042265 Caenorhabditis elegans sem-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940126559 Compound 4e Drugs 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N Chemical compound NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- JRZBPELLUMBLQU-UHFFFAOYSA-N carbonazidic acid Chemical compound OC(=O)N=[N+]=[N-] JRZBPELLUMBLQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035567 cellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- SCVYCFKOEGAQJY-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;potassium Chemical compound [K].CCN(CC)CC SCVYCFKOEGAQJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Electron Tubes For Measurement (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к соединениям, которье могут бьть использовань! в качестве 2 модуляторов множественной лекарственной резистентности, к их получению, а также к фармакологическим и ветеринарньіїм составам, содержащим указаннье соединения.
Резистентность опухолей к лечению с помощью различньїх цитотоксических веществ является препятствием для успешного химиотерапевтического лечения больньїх с раковьіми заболеваниями. Опухоль может приобрести устойчивость к цитотоксическим веществам, использовавшимся при предьідущем лечении. Опухоль 70 может также проявлять внутреннюю резистентность или перекрестную резистентность к цитотоксическому веществу, воздействию которого она ранее не подвергалась, при зтом структура или механизм действия указанного вещества могут бьть не связаньь с любьмм веществом, использовавшимся ранее при лечений опухоли.
Аналогично зтому, определеннье патогеньі могут приобрести резистентность к фармакологическим 72 веществам, использовавшимся при предьідущем лечений заболеваний или расстройств, вьізванньїх данньми патогенами. Патогеньі! также могут иметь внутреннюю или перекрестную резистентность к фармакологическим веществам, воздействию которьїх они ранее не подвергались. Примерами зтому могут служить множественнье лекарственнье резистентнье формь! малярии, туберкулеза, лейшманиоза и амебной дизентерии.
Вьішеуказаннье явления носят название "множественная лекарственная резистентность" (МОК). Как описьваєтся далее болеє подробно, в механизм МОВ. вовлечен плазменно-мембранньй гликопротеин (Р-ор), обладающий свойствами связьшать лекарственнье средства. Определеннье вещества, способнье модулировать МОК могут бьіть использованьі по зтой причине для облегчения проникновения лекарственньх веществ через барьер в виде крови и мозга, а также при лечений СПИД и СПИД-ассоциированного комплекса.
Недостатками лекарственньїх средств, использовавшихся до настоящего времени для модулирования МОК, с 22 назьіваемьїх модифицирующими резистентность веществами или ВМАзв, является то, что они часто обладают Го) плохими фармакокинетическими свойствами и/или являются токсичньіми при концентрациях, необходимьїх для
МОК модулирования.
Бьіло обнаружено, что ряд пиперазиндионовьїх производньїх обладают активностью в качестве модуляторов множественной лекарственной резистентності. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает о пиперазиндионовое производное формульі (1): - (0) о се) в! ій й: МН Ге;
Мем хо. й н « о - с где В! представляет собой: "» - водород, " - группу формуль! -МНУ-СОВ, где - о или 1, а ЕЗ представляєт собой: (0) 4 (А)
Ф у о А
Оу с 50 У п -І гдемМм -0,еслиї-1,иМ-1,еслиї -0, и со гдеп-Оили1,ат - 0, 1, 2 или З, при зтом по крайней мере одиниз Н и т не равен 0, и либо: (а) Е7 представляет Н или С.-Сб алкил и Е? представляет С 1-Св алкил, необязательно замещенньй одной 99 или двумя фенильньми группами, при зтом фенильная группа или группь! необязательно замещеньї одной или
ГФ) двумя С1-Св алкокси-группами, или
Ге (5) 27 и 2? вместе с атомом азота, к которому они прикрепленьі, образуют гетероциклическую группу, вьібранную из (1)-(4): 60 б5 дб а / у у | -і Юм ри р щ М / (1) (2) он 7 щ - М й | У ра Н п я (3) (4) где ВЗ и В", одинаковье или различнье, представляют собой Н или С .-Св алкокси или ЗИ в вместе образуют метилендиокси-груггпу; ХУ представляет О или -МЕ 8. где ЕЗ представляєт собой С.-Св алкил или фенильную группу, необязательно замещенную СЕ»; (ІІ) - МН - (СНо)р - 2 (В), сч где р - 1 или 2, а 7 представляет собой С 5-Св алкенильную или фенильную группу, необязательно г) замещенную С.--Сб алкокси; и (1) тв Ф -М М-вЗ й їч- где КО представляет собой С 4-Сб алкил, пиримидинил или фенильную группу, необязательно со замещенную С.4-Св алкокси; и (ім) «- меш 5-х СН» / І що
М где МУ - 1, 2 или 3, а Ї представляет собой гетероциклическую группу формульі (1), как указано вьіше; « - группа формульі (0): 10 оф) З с Кк й :з» т- (о; т- сн.сп(оН) т сн, -/1Х"Щ а в І б где каждьй из КО и ВК, которье могут бьіть одинаковьіми или различньми, представляет собой С 1-Св з алкил; и - группа формули (Е): со | (Є - и Мнц У осн» сонеті шо Х г ЛВ Т где 5 - 0 или 1 и каждьй из г, которье могут бьїть одинаковьіми или различнь/ми, равен 1, 2 или З, аї. представляет собой гетероциклическую группу формуль! (1), как указано вьіше: и В 2 представляет собой о водород или группу формуль! -СОРКЗ как указано вьіше, при условий, что один из В! и БК? представляет собой водород в то время, как другой не является водородом; а также его фармацевтически приемлемую соль. іме) Алкильная группа может бьіть линейной пли разветвленной. С1-С6 Алкильная группа обьічно представляет собой С.і-С,. алкильную группу, например, метили вую. зтильную, пропильную, н-пропильную, н-бутильную, бо втор-бутилькую или трет-бутильную группу. Сі-Св Алкокси-группа обьчно представляет собой С 4-Су алкокси-группу, например, метокси, зтокси, пропокси, н-пропокси, н-бутокси, вт.-бутокси или трет.-бутокси группу.
Если В! представляєт собой группу формуль!: -(МН) -СОВ, Ї может бьіть равно 0. в зтом случає группа имеет формулу: -«СОКЗ. Тогда целоеє число М в формуле (А) равно 1. Если КЗ представляєт собой группу бо формуль! (А), п обьічно равно(а т -0,1,2 илиЗ, илип- Оа т - 2. ВЕ и 22 могут иметь значения указанньєе в
(а), в зтом случає В" предпочтительно представляєт собой С.-Се алкил, например, метил. В? предпочтительно представляет собой С 3-Св алкил, например, метил или зтил, незамещенньй или замещенньй на конечном атоме углерода одной или двумя фенильньмми группами. Зти фенильнье группьї, в свою очередь, являются незамещенньми или замещенньми одной или двумя метокси-группами. Например, Б" может представлять собой дифенилметильную 2-2- дифенилотильну ю или 3,4-диметоксифенетильную группу.
Альтернативно. В" и ВЗ могут иметь значения, указанньєе в (Б).
Если В" и 2? вместе образуют гетероциклическое котьцо (1). 2? и В" обьічно одинаковне и предпочтительно представляют собой водород или метокси, или вместе образуют метилендиокси-группу. Если ВК" и КЗ вместе то образуют гетероциклическоеє кольцо (2). У представляєет О или -МЕ. З где КЗ предпочтительно представляет собой метил, фенил или З-трифторметилфенил.
Если КЗ представляєт собой группу формуль! (В), то 7 предпочтительно представ.ляет собой зтенил, иро-1-енил или ПРОП-2-енил, или фенильную группу, замещенную одной или двумя С.4-Св алкоксн-группами, /5 предпочтительно, метокси-группами. Предпочтительно, фенильное кольцо представляет собой кольцо, 3,4-дизамещенное метокси-группами.
Если КЗ представляєт собой группу формуль (С), В У предпочтительно вьібираєтся из метила, зтила, пиримидинилай фенила, при зтом фенил монозамещается в позиции 2, З или 4 С 4-Се алкокси, например, метокси, более предпочтительно, представляя собой 4-метоксифенил-группу.
Если ВЕ! представляєт собой группу формуль (0), то ВЗ и В! обьічно одинаковье и предпочтительно оба представляют собой метил. Если В! представляет собой группу формуль! (Е), то з может бьть равен 0, в зтом случає группа имеет формулу; (СНо)-Ї. В формуле (Е) заместители КУ и БК" в гетероциклическом кольце обьічно одинаковьі и предпочтительно оба представляют собой Н или метокси, или вместе образуют метилендиокси-труппу. с
В первом варианте формульі (1), где ї - 1 и Т - 0. В! представляєт собой водород, а К? представляєт собой г) группу формуль!: -СОВЗ как указано вьіше., где ЕЗ представляєт собой группу формуль А.
Во втором варианте формуль (1) Б? представляєт собой водород, а Б представляєт собой группу формуль!: -СОКУ, как указано вьіше, где ЕЕ? представляет собой группу формуль! (А), группу формуль (В), где 7 Фо зо представляет собой зтенил или фенил, замещенньй двумя С .4-Се5 алкокси-группами, или группу формуль! (С), где ВЕ? представляєт собой метил, пиримидинил или фенил. Фенил, замещенньй двумя С1-Св алкокси-группами - предпочтительно представляет собой 3,4-диметоксифенил. со
В формуле (А) в вьішеописанном первом и втором варианте п предпочтительно равноб, ат -2, илип-1т, а т - 01 или 2, и либо: -- (а) В" представляет собой С 1-Сб алкил и КЕ? представляет собой С1-Св алкил, замещенньй на конечном Ге) атоме С двумя незамещенньми фенильньми группами или одной фенильной группой, дизамещенной С .4-Св алкокси-группами; либо (5) 27 и КЕ? образуют вместе с атомом азота, к которому они прикрепленьі, гетероциклическую группу, « вьібранную из групп формул: (1). где БЕЗ и ВК" оба представляют собой Н или оба - С.-Св алкокси, или КУ и В" вместе образуют метилендиокси-группу; (2), где У - 0 или -МЕ8, где ЕЗ представляєт собой метил, фенил или З с трифторметилфенил; (3), и (4).
Із» Предпочтительно. БК? представляєт собой метил, а Б ? представляет собой дифенилметил или 2-(3,4-диметоксифенил) зтил, или В? и В? вместе образуют взамен гетероциклическое кольцо (1). где В? и В оба представляют собой Н или оба - ОМе, или вместе образуют метилендиокси-группу. б» 15 Примерами предпочтительньїх соединений формульї (1) являются следующие соединения: 1-(4-((37,67)-6-Бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензоил)-4-(2-пиримидил)пиперази -й н (9022) бо 1--4-(327,62)-6-Бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензоил)-4-метилпиперазин, гидрохлорид (9052) -і 20 1--4-((327,67)-6-Бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензоил)-4-(4-метоксифенил)пипер с азин, гидрохлорид (9071)
М-Аллил-4-((37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилнден)метилбензамид (9070)
М
--2-Дифенилметилметиламинозтил)-4-(37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбенз 59 амид, гидрохлорид (9076)
ГФ) М-(2-(1,2,3,4-Тетрагидро-2-изохинолил)зтил)-4-((37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден) 7 метилбензамид, гидрохлорид (9116)
М-(3,4-Диметоксифенетил)-4-(37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден). метилбензамид (9117) 60 М-(4--4-Фенил-1-пиперазинил)метилфенил)-4-((37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден) метилбензамид, гидрохлорид (9104)
М-(2-(4-Метил-1-пиперазинил)зтил)-4-((37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден) метилбензамид (9007)
М-(2-Морфолинозтил)-4-((37,67)-6-бензилиден-1-метил2,5-диоксо-3-пиперазинилиден) метилбензамид, бо гидрохлорид (9153)
М-(4-Морфолинофенил)-4-((37,67)-6-бензилиден-І-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден) метилбензамид, гидрохлорид (9054)
М-(4-(2-(1,2,3,4-Тетрагидро- р -карболин-2-ил)зтил)фенил)-4-((37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксО-3-пиперазинилиден). метилбензамид (9080)
М-(4-(1,2,3,4-Тетрагидро- Д -карболин-2-ил)зтил)метил-фенил)-4-((32,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилнден) метилбензамид (9096) 70 М -(4--2--4-Фенил-1-пиперазинил)зтил)фенил)-4-((37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден) метилбензамид (9103)
М
-(4-(2-(1,2,3,4-Тетрагидро-2-изохинолил)зтил)фенил)-4-((37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-шшеразинил 75 иден) метилбензамид (9065)
М
-(4--2-(4--3-Триіфторметилфенил)-1-переразинил)зтил)фенил)-4-(37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пип еразинилиден) метилбензамид (9049)
М
-(4-(2-(4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидино)зтил)фенил)-4-(327,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пипер азинилиден) метилбензамид (9079)
М
-(4-(2-(6,7-Диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)зтил)фенил)-4-((37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-
З-пиперазинилиден)метилбензамид (9006) Га
М о -(2-(6,7-Диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)зтил)-4-((37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пипераз инилиден)метилбензамид (9008) -(4-(6,7-Диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил) метилфенил)-4-(37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид, гидрохлорид Ге») зо (9064) (37,67)-6-Бензилиден-3-(4-(З-диметисамино-2-гидрооксипропокси)бензилиден)-1-метил-2,5-пиперезиндион т (9023) ее) (37,67)-6-Бензилиден-3-(4-(2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)зтил)бензилиден)-1-метил-2,5- пиперазиндион (9115) -
М (Се; -(4-(2-(6,7-Диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохино-лил)фенил)-3-(37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пи перазинилиден)метилбензамид, гидрохлорид (9051)
М « -(4-(6,7-Диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)метилфенил)-3-((37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3- пиперазинилиден)метилбензамид (9128) - с М ц -(2-(6,7-Диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)зтил)-3-((32,62)-6-бензилидея-1-метил-2,5-диоксо-3-пипераз "» инилиден)метилбензамид (9136)
М
-(2-(3,4-Диметоксифензтил)метиламино)зтил)-3-(327,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)
Ге) метилбензамид (9137) -3з -(4-(-2-(3,4-Диметоксифензтил)метиламино)зтил) фенил 3-3-((32,67)-6-вВензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид (9138) (ее) М 0 -(4-(2-(4-Фенил-1-пиперазинил)зтил)фенил)-3-(37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден) метилбензамид (9083) (32) М -(4-(3-(6,7-Диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)пропил)фенил)-3-((37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диокК со-3-пиперазинилиден)метилбензамид, гидрохлорид (9161)
М-(2-(-2,2-Дифенилотил)метиламинозтил)-3-((37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диокео-3-пиперазинилиден) метилбензамид (9163) о (37,67)-6-Бензилиден-3-(4-(4-(2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)зтил)бензилокси)бензилиде ко н)-1-метил-2,5-пиперазиндион (9176) (37,67)-6-Бензилиден-3-(3-(4-(2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)зтил)бензилокси)бензилиде 60 н)-1-метил-2,5-пиперазиндион (9177)
М
-(4-((32,62)-6-Бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилфенил)-4-(2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетра гидро-2-изохинолил)зтил)бензамид (9190) 1-(4-((37,62)-6-Бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензоил)-4-(6,7-диметокси-1,2,3,4-т 65 етрагидроизохинолил)метилпиперидин (9200).
Соединения формульй (1) ополучают с использованием способа, включающего обработку тацетил в бензили дено метил-я в пиперазиндиона, имеющего формулу (11): во й: МАс хх. Мем я о с альдегидом, имеющим следующую формулу (1): ді (1) 7 онс- - й где КБ! и ВК? имеют такиє же значения, как и в формуле (І), в органическом растворителе в присутствий основания, и, при желанийи, превращение получаемого соединения в его фармацевтически приемлемую соль.
Подходящими основаниями являются карбонат цезия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия, трет-бутилат и тризтиламин калия.
Подходящими органическими растворителями являются диметилформамид, тетрагидрофуран, а в случае использования трет-бутилата калия трет-бутанол и его смеси.
При использований диметилформамида в качестве растворителя, температура обьічно находится в интервале между 0"С и температурой дефлегмации, например, от 80"С до 957С в том случає, если в качестве сч основания используется карбонат цезия. Го)
При использований гидридаМмеили трет-бутилата калия в качестве основания, реакционная смесь обьічно нагреваєтся от 0"С до комнатной температурь или до 40"с.
Продолжительность реакции может составлять от 1 до 4 час, например, от 2 до З часов.
Соединение формуль! (ІІ) может бьїть получено как описано в приводимом ниже Ссьілочном Примере 1. Ф 3о Соединения формуль! (І) могут бьть приготовленьь из коммерчески доступньїх исходньїх материалов с - помощью обьічньїх методов, при зтом вьібор конкретньїх исходньїх материалов и используемого метода зависит со от идентичности альдегида. Например, альдегид формуль! (ІІ), где один из ви в2 представляет собой водород, а другой представляєет собой группу формуль: -СОВ З, как указано вьіше, может бьть получен с 00/87
З5 Использованием способа, включающего обработку соединения формульї (ІМ): «о дії 29
ІХ ; шю ОНС в/!2 в с где один из В"! и 2/2 представляєт собой водород, а второй -СООН, -СОХ, где Х представляєт собой :з» галоген, или -«СО(ОСОК), где К представляет собой С4-Се алкил, с амином формульі: н- в 415 где КЗ имеет указаннье вьше значения, в инертном органическом растворителе, при зтом реакции
Ге» проводятся в присутствиий связующего вещества в том случає, если В 1! или В? представляют собой -СООН. з Подходящими связующими веществами в том случає, когда Б 7! или ВК? представляют собой -СООН. являются 1.3-дициклогексилкарбодиимид, 1-циклогексил-3-(2-морфолино-зтил)укарбодиийимид о мета-р-толуолсульфонат и 2-хлор-1-метилпиридиний иодид. - 50 В том случає, когда ЕК!" или К/2 представляєт собой группу -«СОХ или -СО(ОСОРК)), как указано вьіше, реакцию можно проводить в присутствиий основания, например, третичного амина, такого как ЕЇЗМ или пиридин. іЧе) В зтом случае подходящим растворителем является дихлорметан.
Активированнье соєдинения формуль (ІМ), где В! или В? представляет собой -СОХ или -СО(ОСОРВ), могут бьіть приготовленьі из соответствующего соединения формуль (ІМ), где В! или В", соответственно, 255 представляет собой карбокси-группу -СООН, с помощью обьічньїх способов, которне традиционно применяются
Ф! в органическом синтезе.
Например, соединения, где Кк 7оили В"? представляют собой -СОХ, могут бьіть приготовленьі путем по обработки карбокси-соединения галогенирующим веществом, например, хлорирующим веществом, таким как
ОСІ», РСІЗ, оксалил хлорид или РеСів. 60 Соединения, в которьх В! или ВК? представляют собой -«СО(ОСОР)), могут бьть получень! путем обработки карбокси-соединения с помощью С 4-Све алкил галоформата в присутствий третичного амина, например,
ЕОСОСІ или ІВНОСОСІ в присутствиий ЕМ. В зтом случае обьічно удобно обрабатьвать полученную смесь с помощью амина Н-К3. 65 В том случає, если КЗ представляет собой группу формуль! (А), как указано вьіше, в которой п - 1. а М - 1. амин Н-ВЕЗ может бьгть приготовлен путем восстановления соответствующего нитросоединения формуль! (М):
/ х ре
МО» Й сн ше 95 где т, В! и ВЕ? имеют значения, указанньє вьіше для формуль! (А). Восстановление обьічно проводится с использованием порошка железа и концентрированной соляной кислоть! в метаноле, обьічно с дефлегмацией.
Альтернативно, восстановление может бьіть проведено с использованием водорода над палладии углеродном катализатором.
Соединение формуль! (М) может бьїть приготовлено путем обработки соединения следующей формульі то / | (МІ): чо сн Х
Кот где т имеет значения, указаннье для формуль! (М), а Х представляет собой галоген, с амином формуль! (МІ): р ві (МІ) н- М ве БІ
Кк где В? и ВЕ? имеют значения, указаннье вьіше для формуль! (А), в органическом растворителе в присутствий основания. Органическим растворителем обьічно является диметилформамид или ацетонитрил, а основанием обьічно является К 5СО3. Температура обьічно находится в интервале от комнатной температурь! до 1007С, с например, от 607С до 80"С. Продолжительность реакции обьічно составляеєт от 1 до 30 часов, например, 2-24. (У часа, обьічно приблизительно от 8 до 12 часов.
В том случає, если КЗ представляет собой группу формуль! (А), как указано вьіше, в которой п - 0. а М - 1. амин Н-ВЗ может бьть получен путем восстановления соответствующего нитрила формуль (МІ): Фо / х ва (МІ) щі
Мо-іСна Мов ши ще в со где т - 1. 2 или 3. а В7 и ЕР имеют значения, указаннье вьіше для формуль (А). Восстановление можно «-- з5 Проводить с помощью ЦАЇІНУа в зтиленгликольдиметилафире при температуре между около 0" и 40"С, при «со нагреваний обьчно от 02С до комнатной температурь, например, от 02С до 202С. Другие аминьі Н-КЗ могут бьть приготовленьї аналогичньмми способами с использованием. известньїх исходньїх материалов или являются
Коммерческим продуктом.
Нитрил формульї (МІ) может бьіть приготовлен путем обработки соединения формульї! (МІ), как указано «
Вьіше, соединением формуль! (Х): з х
Фо мсдснд А-Х ОО :з» Мам где Х представляеєет собой галоген, а т имеет значение, указанное для формуль! (МІ), в органическом растворителе в присутствий основания. Подходящим растворителем может бьіть ацетинитрил, а основанием
Ге») может бьїіть, например, КСО». з Реакция обьічно проводится при температуре дефлегмации растворителя в течение периода времени от 1 до З часов, от 1 до 20 часов. (ее) Альдегид формуль! (ІІ). в котором ЕК! представляет собой группу формуль (0), может бьіть приготовлен - 50 путем обработки соединения формуль! (ХІ): о (ХІ) с оту о 7 онс7 - юю с амином формуль: Н-М(В'9ХВ 7), в котором ВО ий В"! имеют значения, указанньє для формуль! (0), в подходящем растворителе. Такие растворители включают водньій тетрагидрофуран. Соединение формульі (ХІ) может, в свою очередь, бьть приготовлено путем обработки 4-гидроксибензальдегида с помощью 1,5М бо гидроксида натрия, а затем зпихлоргидрином. Зта реакция обьічно проводится при температуре около 50"С в течение приблизительно 5 часов.
Альдегид формульї (ІІ). в котором ВЕ! представляет собой группу формуль! (Е), где г - 2 (соединение 5.1), может бьіть получен как описано в приводимом ниже Ссьілочном Примере 5. Соответственно альдегидь, в бе Которьх г в формуле (Е) равен 1 или 3, могут бьїть полученьії аналогичньм способом, путем замещения 4-(2-бромзтил)бензойной кислотьї, используемой в качестве исходного материала, 4-бромметилбензойной кислотой или 4-(3-бромпропил)бензойной кислотой, соответственно.
Альдегид формуль! (ІП) может бьть также приготовлен путем обработки соответствующего нитрила формуль (ХІЇ): до)
Мо о й 70 муравьиной кислотой и никелем Ренея, например, как описано в приводимом ниже Ссьілочном Примере 7.
Соединения формульї (І) могут бьіть превращеньі в фармацевтически приемлемьсе соли, а соли могут бьіть превращень! в свободнье основания с помощью обьічньїх методов. Подходящими солями являются соли с фармацевтически приегмлемьми неорганическими или органическими кислотами. Примерами неорганических солей являются соляная кислота, серная кислота и ортофосфорная кислота. Примерами органических кислот /5 Являются п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, слизевая (муциновая) кислота и янтарная кислота.
Раковье клетки, проявляющие множественную лекарственную резистентность (далее клетки МОК), показьивают снижение межклеточного накопления лекарственного средства по сравнению с соответствующими сенситивньми к указанному лекарственному средству клетками. Рісследования, проведеннье с использованием
МОК клеточньїх линий, полученньх іп міго, показали, что МОК часто ассоциируется с повьішенной зкспрессией плазменно-мембранного гликопротеина (Р-др), обладающего лекарственно-связующими свойствами.
Предполагается, что Р-др действует по отношению ко многим гидрофобньмм соединениям как вьікачивающий насос, а трансфекционнье исследования с использованием клонированного Р-др показали, что его сверхзкспрессия может обеспечить фенотип МОК клеток: см., например, Апп. Кеу. Віоспет 58, 137-171 (1989). сч
Главной функцией Р-др в нормальньїх тканях является вьіведение межклеточньїх токсинов из клетки. Есть основания предполагать, что сверхзокспрессия Р-др может сьмграть клиническую роль во множественной о лекарственной резистентности. Во многих видах человеческого рака, таких как лейкемии, лимфомь!, саркомь! и карциномь!і, бьіил обнаружен повьішенньій уровень плазменно -мембранного глнкопротеина Р-др тАфМА или протеина. В самом деле, в некоторьїх случаях в опухолевьх биопсиях, полученньїх после рецидива в Фу зр результате химиотерапии, обнаруживался повьішенньй уровень указанного гликопротеина.
Ингибирование Р-др функции в Р-др медиированной МОР, как оказалось, приводит к ячеистому накоплению (/--їч- антиракового вещества в клетках. Например, бьіло показано, что Верапамил, известньй блокатор каналов со кальция, сенситизирует МОК клетки к алкалоидам Міпса іп міго и іп мімо: Сапсег Кез., 41, 1967-1972 (1981).
Предлагаемьй механизм действия включает состязание (борьбу) с противораковьм веществом за связььивание с о 00ж7
Р-др. Бьіл описан ряд структурно несвязанньїх, изменяющих сопротивляемость веществ, действующих в с соответствии с таким механизмом, таких как тамоксифен (Новладекс : ІСІ) и родственнье соединения, а также циклоспорин А и производньєе.
В результате проведения биологических тестов бьіло обнаружено, что соединения формуль | и их фармацевтически приемлемье соли (в дальнейшем именуемье "настоящие соединения") способнь « 70 Модулировать множественную лекарственную резистентность. Результатьі приводятся ниже в Примере 3. -о
Позтому настоящие соединения могут бьть использованьь в качестве модифицирующих множественную с лекарственную резистентность веществ. Настоящие соединения (далее назьваемье резистентность :з» модифицирующие вещества), могут модулировать, например, уменьшать или устранять множественную лекарственную резистентность. 415 Позтому настоящие соединения могут бьіть использованьій в способе потенцирования цитотоксичности о вещества, цитотоксичного к опухолевьм клеткам. Такой способ включает, например, введение одного из настоящих соединений в опухолевую клетку, в то время, как зта клетка подвергается воздействию - определенного цитотоксичного вещества. Таким образом можно усилить терапевтическое действие о химиотерапевтического или противоопухолевого вещества. Множественная лекарственная устойчивость опухолевой клетки к цитотоксичному веществу во время химиотерапии может бьіть снижена или устранена. - Настоящие соединения могут бьіть также использовань! в способе борьбь (лечения) с таким заболеванием, с в котором определенньй патоген проявляет множественную лекарственную резистентность, например, к множественньм лекарственньм резистентньм формам малярии (Ріазтодадіцт ТаіІсірагит), туберкулез, лейшманиоз и амебная дизентерия. Такой способ включает, например, введение одного из настоящих соединений с (отдельно, одновременно или последовательно) лекарственньм средством, по отношению к которому определенньй патоген имеет множественную лекарственную устойчивость. Таким образом (Ф. терапевтическое действие лекарственного препарата может бьіть усилено. г Устойчивость человека или животного, имеющего опухоль, к химиотерапевтическому веществу может изменяться с помощью способа, включающего введение одного из настоящих соединений. Настоящее бо боединение вводится в количестве, достаточном для потенцирования цитотоксичности Ууказанного химиотерапевтического вещества. Примерами химиотерапев-тических или противоопухолевьїх веществ, являющихся предпочтительнь!ми в соответствии с настоящим изобретением, включают алкалоидь Міпса, такие как винкристин и винбластин; антрациклиновье антибиотики, такие как даунорубицин и доксорубицин; митоксантрон, актиномицин О; таксаньії, например, таксол; зпиподофиллотоксиньі), например, зтопопозид и б5 пликамицин.
Кроме того, человек или животное, страдающее от болезни, при которой ответственньій патоген проявляет множественную лекарственную резистентность, можно лечить воздействуя на резистентность терапевтического средства введением одного из настоящих соединений.
Примерами таких заболеваний являются множественнье лекарственнье резистентнье формьі! малярий (Ріазтодіцт Таісірагит), туберкулез, лейшманиоз и амебная дизентерия. МОК модуляторь! также способнь переносить лекарственнье вещества через барьер в виде крови и мозга, а также при лечений СПИД и
СПИиИД-ассоциированного комплекса. Позтому настоящие соединения могут бьть использовань! в способе облегчения проникновения лекарственньїх веществ через барьер в виде крови и мозга, а также при лечений
СПИД или СПИД-ассоциированного комплекса. Человек или животное, нуждающееся в таком лечении, могут 7/0 подвергаться лечению с помощью способа, включающего введение одного из настоящих соединений.
Настоящие соединения могут вводиться в виде различньїх лекарственньїх форм, например, орально в виде таблеток, капсул, таблеток с сахарньм или пленочньм покрьтием, жидких растворов или суспензий , или парентерально, например, внутримьшечно, внутривенно или подкожно. Позтому настоящие соединения могут вводиться с помощью иньекций или вливаний.
Доза зависит от многих факторов, включая возраст, вес и состояние больного, а также способ введения.
Однако обьічно доза, принятая для каждого споосба введения в том случає, если только одно соединение в соответствии с настоящим изобретением вводится взрослому пациенту, составляет 0,001-5Омг/кг, чаще в интервале 0.01-5мг/кг веса тела. Такая доза может вводиться, например, от 1 до 5 раз в день в виде болюсньх вливаний, вливаний в течение нескольких часов и/или повторного введения.
Пиперазиндионовое производное формуль! (1) или его фармакологически приемлемая соль готовится для использования в качестве фармацевтического или ветеринарного состава также с включением фармацевтически или ветеринарно приемлемого носителя или разбавителя. Обьічно зти составь! готовятся с использованием традиционньїх методов и вводятся в подходящем фармацевтическом или ветеринарном виде.
В связи с зтим предлагается вещество, которое может бьть использовано в качестве модулятора с об Множественной лекарственной устойчивости, включающего одно из настоящих соединений.
Например, твердье оральнье формь! могут содержать, вместе с активньім соединением, растворители, і) такие как лактоза, декстроза, сахароза, целлюлоза, кукурузньй или картофельньй крахмал; смазочнье вещества, такие как двуокись кремния, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния или кальция и/или полизтиленгликоли; связующие, такие как крахмаль, арабские камеди, желатин, метилцеллюлоза, б зо карбоксиметилцеллюлоза или поливинилпирролидон; расщепители, такие как крахмал, альгиновая кислота, альгинать! или глюколят крахмала натрия; шипучие смеси, красители, подслащиватели, увлажнители, такие как - лецитин, полисорбатьі, лаурилсульфать. Такие препарать! могут бьіть изготовленьі известньми способами, о например, путем смешивания, гранулирования, таблетирования, покрьїтия сахаром или пленкой.
Жидкие дисперсии для орального введения могут представлять собой сиропьі, змульсии и суспензии. -- з5 Сиропьі! могут включать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннит, со и/или собит. В частности, сироп для диабетиков может содержать в качестве носителей только такие продукть, например, сорбит, которье не преобразуются в глюкозу или которье дают очень небольшое количество глюкозьі. Суспензии и змульсийи могут содержать в качестве носителя, например, натуральную смолу, альгинат натрия, агар, пектин, метилце ллю лозу, карбоксиметил-деллюлозу или поливиниловьй спирт. «
Суспензия или растрать! для внутримьшечньїх иньекций могут включать вместе с активньмм соегдинением в с фармацевтически приегмлемьй носитель, такой как стерильная вода, оливковое масло, зтилолеат, гликоли, такие как пропиленгликоль, и, при желаниий, нужное количество лидокайна гидрохлорида. Некоторье из ;» настоящих соединений нерастворимьї! в воде. Такие соединения могут бьіть инкапсулировань! внутри липосом.
Настоящее изобретение иллюстрируется нижеследующими Примерами.
Ссьілочньй пример 1: 1-ацетил-.3-бензилиден.-4-метил-2,5-пиперазиндион
Ге» 1,4-Диацетил-2,5-пиперазиндион (описанньій Магсиссіо и ЕїЇїх в А!йцеї. У. Спет, 1984, 37, 1791) (25,0г, 126 ммол) обрабатьшаєтся при 130" в диметилформамиде (200мл) тризтиламином (17,бмл, 126 ммол) и - бензальдегидом(13,Омл, 126 ммол). Через 4 часа смесь охдаждаєется до комнатной температурь! и вливаєтся в
Го! ЕЮАс (1000мл), промьюшваєтся З раза рассолом. Все твердье чатсицьі, образующиеся на зтой стадий 5о отфильтровьшваются. Фильтрат вьісушиваєтся (МоЗО 4) и растворитель удаляется в вакууме. Остаток ш- рекристаллизуется из Е(оАс:гексана, давая при зтом 11,78г (3895) 1-ацетил-З-бензилид ен-2,5-пиперазиндиона.
Ге) Последнее соединение обрабатьваєтся с помощью Ман и Ме! в диметилформамиде:тетрагидрофуране (1:5) при температуре 0"С и нагревается до комнатной температурьі, при зтом получаєется целевое соединение, вьіїход которого составляет 5790.
Ссьілочньй Пример 2: Приготовление аминов Н-ЕЗ через замешенньй нитробензол
Ф) іме) 60 б5 ом нм 73 ї-
МРИ
ВГ
2а . ож р у я-в ще 7 с
НМ
- сн НК | с с. ще ге) що
Й (о) їч- р со «- 4-Бромзтилнитробензол (2а) обрабатьвается с помощью 1-фенилпиперазина (25) в присутствий К»СОП, в диметил-формамиде при 807С в течение 8 часов. Вьїход соединения 2с составляет 58956. Соединение 2с затем (се) восстанавливаєтся путем обработки порошком железа и концентрированной Не! в МеонН с дефлегмацией в течение З часов. Вьїход желаемого амина 2.1 составляет 4095.
Применяя аналогичньій синтетический способ, но используя при необходимости 4-бромметилнитробензол « или 4-(3-бромпропил)-нитробензол вместо 4-(2-бромзтил)нитро-бензола (2а), и замещая 4-фенилпиперазин (26) соответствующим соединением формуль! (МІЇ). Далее аминьі Н-ЕЗ готовятся как показано в Таблице 1. Условия, т с используемье на каждой стадии приготовления указанньїх аминов, такие же, как и условия, описаннье вьіше "з для амина 2.1, за исключением амина 2.9, где стадия восстановления проводится с использованием водорода " при давлении 50 фунтов на квадратньй дюйм (3,б16бкг/см") с палладием на углероде в зтаноле. Такое восстановление проводится в течение 2,5 часов при комнатной температуре. При получений амина 2.4 восстановление нитрогруппь! сопровождаєтся гидрогенолизом группь!ї 4-хлорфенил, давая при зтом амин 2.4. (о) - (ее) - 50 іЧе) іме) 60 б5
ТАБЛИЦА 1 кі
Согдинение (УТ)
Амино нН-в! но, -сні-|-я с (ме) 0 -Х 1. г оединение
Где мМ «г: У11 2 те Ома СС нс КО Кут ме
ОМео на (2:) в 2
Нм с ру
НьМм (23) он он сем 2 ни й 7 сус о сі п (24), , Ге») н у вщ н со ни (255 «ч- (Се) « - с з
Ге») шк (ее) -0.750 (Че) (Ф. ко 60 65 мл тк 1 | ни МРа М Меп " чшИ КМ / 5 . НМ (2.6) оМе Ома ех нм (27) су 1 нн | | - ще І м М н нем н 2.8 й (28У 2 Ома Ма
АЖЖ : см» манн Ома ви ше нм Ома с 129) і9)
З с Ома ОМе і: СХ Ф зо ки фа -Ооме Ї Ома нт їч- (2.10) с
Ссьілочньй Пример 3: Приготовление аминов Н-ЕЗ через замещенньй нитрил «--
ОМе ОМе о;
СС
НИМ МО. ОМе « : ОМе - ін За 3р ц .
І» 15 ОМе (22) т м чия со да ОМе г -І 3е) 31 6,7-Диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин гидрохлорид (За) обрабатьшваєтся хлорацетонитрилом в присутствии К»СО»з в ацетонитриле с дефлегмацией в течение 24 часов. Вход соединения ЗБ составляет 92965.
Ге! Соединение 38 затем подвергается обработке с помощью ГіАІН я в зтиленгликоль диметиловом зфире при комнатной температуре в течение ночи. Затем температура поднимается до 40"С и реакция продолжается в ко течение 30 минут. Вьїход желаемого амина 3.1 составляет 9895.
Применяя аналогичньій синтетический способ, но изменяя при необходимости условия первой стадий и 60 замещая соединение За соответствующим соединением формуль! МІІЇ, приготавливаются следующие аминь!
Н-К, перечисленньсе в Таблице 2. б5 таїлица 8
ОЇ бовдяненне 010 Условия пез- 00300430 оединаенине словил пез- т за ! щ | нина дмин В-ВО (д), і
Формули УТІ Ї вой сталий | г у дих К.С, , Ні У
НМ ММме сісн,сМ, СсН.сМ н птн риЙ ММе . . о - г хх /
Ку деслегудция В течедкив 20 час. (323
Же к.Со, Ме нА-М РИ сісн,сМ, М РП "сн СНІСМ дежлегма- в кое ж .
РА ция з течение 3.3 242 чесов (33)
К.со,
Ше: нм д дефлегманця в Ал о теченке 24 час, (34) сісн.сн нахнМ 2 ' М чом сНУсМ ні зом - хафбфлегмация в (13) со теченине са час. - хо лом К.СО., Де ш (Се)
АХ, сс, паситчн ки зоме
Менн Ме сн.Ісю ме деФтлегмация в « теченне 4 час, (36) - -) с Ссьілочньй Пример 4: Приготовление следующих аминов Н-КЗ "» 1. (3,4-Диметокскфекетил)меткламин " ОМе ОМе 8)
Х
Ф НМ ОМе Ммео7 см ОМе - Н
Со да 46 - 50 іЧе)
ОМе 7 АХ о -Мемн ОМе іме) 60 2-(3,4-Диметоксифенил)зтиламин (4а) обрабатьваєтся с помощью Меососі в присутствиийи тризтиламина в
СНе»СІ» при -78"С и нагреваєтся до 0"С в течение ночи. Вьїход соединения 48 составляет 9956. Соединение 46 обрабатьвается с помощью ГІАІН.; в тетрагидрофуране при температуре 0"С и нагревается до комнатной температурьі в течение ночи. Соединение 4.1, являющееся амином, используемьім для приготовления б5 соединения 2.9 в Ссьілочном Примере 2, на вьіходе дает 9195. 2. Н»М-(СНЬІ)»-ММе-СНОСНРН»
2,2-Дифенилотиламин обрабатьшваеєется с помощью (СЕ 320)2О0 в ЕБЕБО при 0"С в течение 1 часа.
Количественньій вьїход полученного соединения (Рі) 2-СН-СНоО-МНСОСЕ»з обрабатьваєтся с помощью КН в тетрагидрофуране при 0"С, а затем с помощью Меї и 18-корона-6 при комнатной температуре в течение 24 часов, давая (Р!) 2-СН-СНО.-ММесСосСтЕз, вьїход которого составляет 9195. Последнее соединение обрабатьшваєтся с помощью 2М МаонН в метаноле с дефлегмацией в течение 2 часов, давая при зтом (Рт»-СН-СНО-МНМе, вьіїход которого составляет 8195 и которьій, в сваю очередь обрабатьваеєется с помощью хлорацетонитрила в присутствий К»СО3 в ацетонитриле с дефлегмацией в течение 24 часов, давая при зтом (РТ»-СН-СНО-ММе-СНЬСМ, вьіїход которого составляет 8395. Восстановление данного соединения с помощью 7/0. МАІНуА в зтиленгдикольдиметиловом зфире при комнатной температуре в течение 2 часов дает желаемьй амин, т.е. соединение 4.2, вьіход которого составляет 90905.
З. Амин 4.3
СОН ОМе
М нн й вОосМ ос
ОМе с о о с ОМе
Нім й і -
ОМе со «- 4де (Се)
ОМе ч
М шЗ с НМ 2» ОМе 45 . (22) - 4.3
Со 50 Соединение 4с обрабатьвается с помощью 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина а СНоСіо при 07С -і в присутствий 2-хлор 7-1-метиллиридиний иодида и тризтиламина. Раствор нагревается до комнатной с температурь! в течение ночи. Соединение 4д, вьіход которого составил 9395, обрабатьвается трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре в течение 30 минут. После измельчения с помощью ацетона, вьіїход полученного соединения 4е составил 1095. Соединение 4е обрабатьївается с помощью ГіАГН у в тетрагидрофуране при 107С и нагреваєтся в течение ночи до комнатной температурь!. Вьіїход соединения 4.3 составляет 75905.
ГФ) Ссьілочньій Пример 5: Приготовление альдегида 5.1 іме) 60 б5
Г
Вг В уощИ нос мес за 55
ОоМе І
С хе ОМе --ь я
Ме
Зс
ОМе
СХ се
ОоМе о р і за м-
ОМе со
Що їй
М --Е (Се) у оШИ е он « - є 5.1 :з» Соединение 5а обрабатьвается избьіточньім количеством СНоМ»о в тетрагидрофуране при 0"С в течение 7 часов. Вьіїход получаемого соединения 50 составляет 9895. Затем соединение 50 обрабатьїваєтся с помощью 15 6б,7-днметокси-1,2,3,4-тетра--сидроизохинолина гидрохлорида в днметилформамиде в присутствий К».СО3з при б комнатной температуре в течение 5 дней, давая соединение 5с, вьіход которого составляет 5695. Соединение 5с восстанавливаєтся путем обработки с помощью ГіІАІН ; в тетрагидрофуране при комнатной температуре в тд течение 1 часа, давая соединение 5 д (вьіход - 8095), в свою очередь, обрабатьвваєтся с помощью пиридиния бо хлорхромата, забуференного с помощью МаОАс в СНоСі»о при комнатной температуре в течение 16 часов; вьїход получаемого соединения 5.1 составляет 2590. -і Ссьілочньйй Пример 6: Приготовление альдегидов формуль! (ПП):
Способ 1 (Че)
Альдегидьі формуль Ша, перечисленнье ниже в Таблице 3, приготавливаются путем обработки
З-формилбензойной кислоть! с помощью соответствующего амина Н-ВЕЗ (приготовленное соединение является
ОДНИМ ИЗ соединений по СсьілОочньім Примерам 2 и 3) в СНЬСІ» в присутствий 2-хлор-1-метилпи-ридиний иодида при 0"С. Реакцию нагревают до комнатной температурь! в течение ночи. (Ф) ко бо б5
Таблица 3: Альдегидь Формуль Ша фі (Ша) оне сов . | ; ді Соответотвуюший сальдагидтя: --о амик 8-8 і 6.1 со 2.2
ДИ
6.2 їх 2.1
Нр ду -кк с о 6.3 ССС 2.7
Б ! 6. о 4 Ома й нн б 2 їч- б. ве ж. їй їй щі 5.5 ! , 3.5 Те; пове « 20 б. Ме со 3.6 З с д то :з» Ме
Ме рн 2.2 б» 6.29 і
Й їх - 1 -ЩН7 ки со :
Способ 2
Ш- Альдегидьі формуль ПШЬ, перечисленнье ниже в Таблице 4, приготавливаются путем обработки (Че) 4-формилбензоил хлорида соответствующим амином Н-КЗ в СНоСі» в присутствий тризтиламина при 02. При приготавливают альдегида 6.32 вместо 4-формилбензоил хлорида используется 4-карбоксибензальдегид, при зтом в реакционной смеси дополнительно присутствует 2-хлор-1-пириднний иодид. Реакция нагреваєтся при
Комнатной температуре в течение ночи. Все аминь! представляют собой соединения, приготовленнье в одном о из Ссьілочньїх Примеров 2 и 3, или коммерческий продукт. іме) 60 б5
Таблица 4: Альдегидьі формуль: ЦПІб /ош
Щ оНс (ШЬ) тв Альдегид М. ві Соответствуютий амик н-в3
Е.7 ССС 2.2 с Оме: ' - МН й 3.2
Мо Кме! Й о -м хи о 3.1
ОМе (2) й АЖ я 1 -ХМХН ОМе со 6.10 Коммерческий - тк ок ! зв --- В; г, продукт со 6.11 ся Ч«оммерческий « ю о ДЯ продукт 2 с ду :з» - нн тя 5.12 т-- з коммерческий
Ф 45 -М ММе - продукт шк ее) -І 50 со (Ф) о бо б5
6.13 , г кни о ; | Коммерческий продукт 6.14, -й Ук о Коммерчески?
Щ Що ; поодУкт 70 Му їй 6.15 ме 2.7 " суч ом й -мн и 6.16 ' Фо 2.3 прОоШ 6.17 мн--сн.сн--сН Комкезррчески? вия г го4рукто сч о 6.18 т Чоммерческий -к хом С. продукт
К/ І й | б щі
Щ 6.19 3.3 ща - Мюн-онН.СнН.-М-СНРИ 2СН; ; 2 КІ. со
Ме пиши щі | ге 5.20 у тудн 2.4 ! гу - ОО, -Ни : « : - с 65.21 2.5 » " СОЮ, нн
І -МН (є) : - 6.22 2.8 й тов - -КН о 6.23 т 2.1
МО МР
ШИ ч ; - Мн - (Ф) г) 6.24 уд 2.56 гу" Ме бо - Мн інн . б5
6.25 й 3.4
Ж Ма г - Мн 6.26 - '
А МОР І Й
70 не мч, ж Коммерческий -Мн продукт 6.27 . 2.10 ва 15 . -нн ,
ТД
; 6.32 ше | 4.3 " ооо т шт н ; а" ' ОМе ж с
Способ З о
Путем обработки указанного вьіше соединения формуль (Хі) в тетрагидрофуране с помощью водного
НММе» при комнатной температуре в течение около 2 часов, біл получен следующий альдегид формуль! (І), вьіїход которого составил 91905.
ОН б й о. АХ лює о - «- он (Се) 6.28
Способ 4
Соединение 5д, описанное в Ссьілочном Примере 5, обрабатьвваєется с помощью 4-гидроксибензальдегида в « тетрагидрофуране при 0"С в присутствий трифенилфосфина и дизтил азидокарбоксилата с получением з 70 следующего альдегида формульі (ІІ), вніход которого составляет 4090: с « ОМе й вв
М й ВОДИ ОМе - о со й - 70 УЕ се ОНС
Вьішеуказанньій процесс бьл оповторен, при зтом вместо 4-гидроксибензальдегида используется
З-гидроксибензальдегид. Бьіл получен следующий альдегид формульї (Ії), вніход которого составил 5096: их
Ф; | р.
ОМе їХ шле
ОМе б5 6.31
Ссьілочньій Пример 7: Приготовление альдегида 7.1
Вг Ві пай ї щ Ї -- но СОС ю їа 7о
Вг
Н
І. .
С Ї (8) уй чо й СС
М сч -ЩХ о
Ме
Н | о
М у-Е -----3 о (22)
Мо м 7а со «-
ОМе Те) ши и в: ОМе «
Я
--- - -ж М ро - с г п І » АЛ А и шо. о оно б» па а 71 бо Соединение 7а обрабатьюшвается избьточньм количеством ЗОСІ о и каталитическим обьемом диметилформамида в толуоле при дефлегмации в течение 4 часов. Образующееся соединение 7 5 -і обрабатьвается с помощью 4-аминобензонитрила в СНьоСі» в присутствии тризтиламина при 0"С. Реакционная с смесь нагревается до комнатной температурь в течение ночи. С помощью флзш-хроматографии (1:11 гексанбзтил ацетат) получают соединение 7с, вьіїход которого составляет 3995 и которое обрабатьвается 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидрайзо-хинолином в присутствий К»СОз в ацетонитриле с дефлегмацией в течение 18 часов. В результате флзш-хроматографии (1090 метанола в зтилацетате) получают соединение 7д, вьіход которого составляет 2595. Соединение 7д обрабатьшаєтся муравьиной кислотой и 5095 водной
ГФ) суспензией никеля Ренея с дефлегмацией в течение 2 часов. Вьїход получаемого альдегида 7.1 составляет 7 7190.
Пример 1: Приготовление соединений формуль! () Путем обработки во 1-ацетил.-3-бензилиден-4-метил-2,5-пиперазиндиона, как описано в Ссьлочном Примере 1, альдегидом, приготовленньмм в соответствии с одним из Ссьілочньїх Примеров 5, б или 7, в диметилформамиде в присутствиий С52СО»3 при температуре в интервале 80-907С, готовятся соединения формульі 1, перечисленньсе в
Таблице 5: б5
ОтТАБЛИНА 5 2 - ТТ ТАТА ТТ з006 п Ех 9007 ни 5008. сч о
Ф їч- со - (Се) « - с з
Ф шк со - 50 с
Ф) о бо б5
5.10 9022 3049 3051 о 9052 2053 3054 й 3064 зо зо7о й 3071 3076 се з 5079 о зово 083 Ф 2095 к- 9103 со вва 6.24 9104 со я15 9115 « 2 9117 2 5 128 хз» ' 6.3 9136 а І І 137 зорова 5138 со 6.27 9161 -І 50 і В спткттек 2 сі с 6.29 58163
Е.З0 я- | 2176 2.21 | 5177 о | 7.1 | 3190 то нини чТлТтТтипРчвнинини 5.32 | 5209 бо Соединения 9052, 9071, 9076, 9116, 9104, 9053, 9054, 9064 и 9051 подвергаются превращению на последней стадийи в их гидрохлориднье соли путем барботирования газообразной НСІ через раствор каждого соединения в тетрагидрофуране. (В биологическом тестированиий, описанном в Примере 3, для зтих соединений использовалась гидрохлоридная соль, а не свободное основание.)
Пример 2: Фармацевтическая композиция бо Таблетки, каждая весом 0,15г и содержащая 25мг соединения в соответствии с настоящим изобретением,
могут бьіть изготовленьї следующим образом:
Композиция для 10000 таблеток - соединение в соответствий с настоящим изобретением - 250г - лактоза - 800г - кукурузньійй кхрахмал - 415г - порошок талька - ЗОг - стеарат магния - 5г
Соединение в соответствии с настоящим изобретением, лактоза и половина кукурузного крахмала 7/0 перемешиваются. Смесь затем пропускается через сито, имеющее размер ячеек 0,5мм. Кукурузньій крахмал (10г) суспендируется в теплой воде. Образующаяся паста используется для гранулирования порошка. Гранулят вьісушиваєется и делится на небольшие части с использованием сита, имеющего размер ячеек 1,4 мм.
Добавляется оставшееся количество крахмала, талька и стеарата магния, тщательно перемешивается и формуется в таблетки.
Пример 3: Тестирование соединений (І) в качестве модулятора МОК
Материаль и методь
Клеточная линия карциномь! грудной железьї мьіший МОК сублиния АК 1.0, резистентная к множественньм лекарственньмм средствам, культивируются в среде КРМІ 1640, содержащей 1095 фетальной телячьей сьворотки и 2ММ глютамина при 377"С в 5906 СО». Клетки пассировались между 1 в 200 и 1 в 2000" при 2о тестирований родительской клеточной линии, и между 1 в 20 и 1 в 200 при тестированиий сублинии, резистентной к множественньм лекарственньм средствам, после трипсинизации (0,2596 трипсина, 0,2гл",
ЗДТА). 1. Определение накопления лекарственного вещества
Клетки АК 1.0 вьісевались в 96-луночнье непрозрачнье культуральнье пластики (Сапрегта РаскКкага). Среда для определения содержит смесь меченного триптием Дауно-рубицина, цитотоксическое вещество и с
Немеченньй Дауно-рубицин (0,3 у Сі/мл; 2 М). Соединения формуль! | серийно разбавлялись в среде для о определения в интервале концентрации от 5НМ до 100 уМ. Клетки инкубировались при 37"С в течение 1 часа перед промьіванием и определением клеточно-ассоциированніи радисактивности. Результать вьражались в 96 максимального накопления, где 10095 накопления означаєт накопление, наблюдаемое в присутствиий такого известного вещества, модифицирующего устойчивость, как верапамил, при 100 М. По /Ф) возможности определялась ІСво. їч-
Результать! приводятся ниже в Таблице 6.
ТАБЛИГСА б со ян «- ( ) й (се) тй тя т - 2 10. ГА -ІН ОО
Соедичение 7) 5 У 7
Бакоплениеє накоплечие ; « 9006 | 0.4 не) с й и?
Ф 9022 7.0 - (ее) -і 3е) іме) 60 б5
У ПО зох з049 нн шшЕиш зо51 ники 3052 о 3053 вові 111 вва 13 нин ши ши вот нини п зо 6 3075 ннншшшиши ПИШИ чи 3079 во с з зово ни шини ше 503 пиши шини зо96 04гоя3 3103 ни нишнИ ше с 3104 5 ншсзни и пи МО зв 9115 5 як 3116 нити 8 нин пиши ше: 2 вів нн ши ше: чи пише Ше ПО хз» 313 9137 311 (2) 2138 ни! 9161 205 со : я 2.0 -І вл - с 3176 1.000 іт з о 1.700 іме) 2. Потенцирование токсичности Доксорубицина во Изучалась способность соединений формульі (І) потенцировать токсичность доксорубицина в клетках АК 1.0.
В первоначальньїх анализах по определению пролиферации соединения титровались против постоянной концентрации доксорубицина (0,86 М), которьій один является нетоксичньм для клеток АК 1.0. После четьірех-дневного инкубирования с помощью доксорубицина, измерялась пролиферация с использованием колорометрического анализа посредством сульфородамина (ЗКепап еї аї; Май). Сапсег шві. 82 рр 1107-1112 65 (1990)). Результать показань в Таблице 7.
Соединения, показавшие свою способность сенситизировать клетки АК 1.0 по отношению к 0,86 ЯМ доксорубицину без вьісокой природной токсичности отбирались для дальнейшего изучения. Клетки культивировались в течение 4 дней с титрованием доксорубицина (0,01 нм - 50 уМ) в присутствии каждого соединения, имеющего постоянную концентрацию. Пролиферация определялась количественно, как описано ЗКейап еї аїЇ, ос сії Определялась ІС 5о (концентрация, необходимая для снижения пролиферации необработанньїх контрольньїх соединений до 5095) для одного доксорубицина и вместе с каждьм соединением и использовалась для определения индекса потенцирования (РІ): й ІЇСед только дпяДоксорубиц ина
ІС дпя Доксорубиц ина ї-вещ ество модифициру ющеєе устойчивос ть
Результать! показань! в Таблице 8. с щі 6) (о) ча (ее) «- (Се) - с . и? (о) - (ее) - 50 іЧе) іме) 60 б5
ТАБЛИЦА 7 ддвгиненив З Токсичность Токсичность пи соелинения вместе с о гето- бори токсических 70 й вешеством Іво, 9005 2 0.04 я зов 10 9022 | 35 0.8 3023 9029 2 | 0.2 5051 | 2 сч о 5054 5О зо зов 2 0.1 ; Ф зо 9055 | 2 0.2 й 9070 20 д.о со 2071 Б 0.2 - 3079 2 1.7 | Ф 9104 | 40 0.05 | ч ші с 2115 БО | 2.0 з» 2116 8 | 1 18 9117 8 З
Ф 2128 10 | 2 т 01081361 со 9136 13 2 -0.20 9137 12 4.5
Ф 5238. Е а1Е3 10 0.5 й 2175 10 0.2 1 й -
Ф) ю 9177 | 15 0.5 о 3190 15 | 0.05 5200 б5
ТАБЛИЦА 8 ; Индексь потенцировання
Соединенне Лю Йндекс потенцирования то (вещество, модифипирующее устойчивость при М) 9006 : 1000 92272 З 3049 15 Є 9051 2000 9064 750 9065 15 сч - о 9071 4 3079 З (о) 9124 17 ї- 9136 25 со 9138 333 й (Се) 9163 6.7 9176 300.0 « 5177 . 75.0 З с з» 91990 75.0 (измерен при 0.3 ДМ) 10.0 Сизмерен при 0.1 М)
Ф 3.3 (измерен при 0.03 ДМ) т 1.4 (измерен при 0.01 дМ) со | Й
Пример 4: Характеристики настоящих соединений -| 50 Соединения и соли, приготовленньое в соответствии с предшествующими примерами, характеризовались с с помощью методов масс-спектроскопиий, микроанализа и протонного ядерно-магнитного резонанса (ЯМР).
Результать! приводятся в Таблицах 9 и 10.
Claims (7)
- Формула винаходу(Ф. кю 1. Пиперазиндион общей формульі (1): ОО ;() во ц Е Ше МН міч пу г? б5 о где В! ввібран из: - водород, - группа формуль -«"МН)-СОВУ, где 1-0 или 1, а ВЗ вьібран из: () 4 Ж то (МАХ; САМ. ре А) п где м-0, если Ї-1, и м-1, если (-0, и где п-:0 или 1, а т-0, 1, 2 или 3, при зтом по крайней мере один из п и т не равен 0, и либо: (а) Е7 представляет Н или С.-Сб алкил и Е? представляет С 1-Св алкил, необязательно замещенньй одной или двумя фенильньїми группами, при зтом фенильная группа или группьї необязательно замещеньї одной или двумя С4-Св алкоксигруппами, или (5) 27 и 2? вместе с атомом азота, к которому они прикрепленьі, образуют гетероциклическую группу, Ввібранную из (1)-(4): ре: (у С дв ра в см (8) ит (2) - хм й КА Ф Зо ОН З) ї- - г) «- 35 (Се) , (4) ШІ А ще їх 40 ї ші с а где ВЗ и В", одинаковье или различнье, представляют собой Н или С .-Св алкокси, или 25 и В" вместе а . 8 8 5 образуют метилендиоксигруппу; М представляет О или -МК 7, где КО представляет собой С 3-Св алкил или фенильную группу, необязательно замещенную СЕ»; 45 (ії) ме) - МН - (СНо)р - 7, (В) - где р-1 или 2, а 7 представляет собой С 5-Сбе алкенильную или фенильную группу, необязательно замещенную С.4-Св алкокси; со (її) -1 50 лк ; (С) с - й М-ЕЗ где КО представляет собой С 4-Сб алкил, пиримидинил или фенильную группу, необязательно замещенную С41-Св алкокси; ГФ) (їм) юю (В -щїА-сни- 60 где м/-1, 2 или З, а Ї представляет собой гетероциклическую группу формульї (1), как указано вьіше; или В! вьібран из: - группа формульі (0): б5 ра ; (6) - Ж 25- Ясон СснОоН--- св (З В где каждьй из КО и ВК, которье могут бьіть одинаковьіми или различньми, представляет собой С 1-Св алкил; и - группа формуль (Е): ши) фено з й где 5-0 или 71 и каждьй из г, которье могут бьіть одинаковьми или различньми, равен 1, 2 или З, аї. представляєет собой гетероциклическую группу формуль! (1), как указано вьіше; и БК 2 представляет собой водород или группу формуль! -СОВ, как указано вьіше, при условиий, что один из В! и В? представляєт собой водород, в то время, как другой не является водородом; или его фармацевтически приемлемая соль.
- 2. Соєдинение по п. 1, в котором КЕ! представляєт собой водород, ВК? представляєт собой группу формуль -СОВ, как указано в п. 1, где Е? представляет собой группу формуль! (А).
- 3. Соединение по п. 1, в котором 2 представляєт собой водород, Б! представляєт собой группу формуль! -СОБЗ, как указано в п. 1, где КЗ представляєет собой группу формуль (А), группу формуль (В), где 7 представляет собой зтенил или фенил, замещенньй двумя С 41-Се алкоксигруппами, или группу формуль! (С), с где ВЕ? представляєт собой метил, пиримидинил или фенил. Го)
- 4. Соединение по любому из предьідущих пунктов, где в формуле (А) п-0, а т-2, или п-ї, а т-0,1ї, 2 или 3, или п-1, а т-0, и либо (а) В" представляет собой С 1-Сб алкил и КЕ? представляет собой С1-Св алкил, замещенньй на конечном Фу зр атоме С двумя незамещенньми фенильньми группами или одной фенильной группой, дизамещенной С 4-Св алкоксигруппами; либо о (б) 27 и КЕ? образуют вместе с атомом азота, к которому они прикрепленьі, гетероциклическую группу, со вьібранную из групп формуль! (1), где КЗ и ВЕ" оба представляют собой Н или оба -С4і-Св алкокси, или вместе образуют метилендиоксигруппу; формуль! (2), где У-О или -МАЗ, где З представляет собой метил, фенил или -- трифторметилфенил; формульї (3); и формуль (4). (Се)
- 5. Соединение по п. 1, в котором 2 представляет собой водород, а Б! представляет собой группу формуль! (0) или (Е), как указано в п. 1.
- 6. Соединение по п.1, вьібранное из: « 1-(4-(37,62)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензоил)-4--2-пиримидил)пиперазин40. (9022; т с 1-(4-((37,62)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензоил)-4-метилпиперазин, ч гидрохлорид (9052); » 1-(4-((37,62)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензоил)-4-(4-метоксифенил)пипер азин, гидрохлорид (9071); М-аллил-4-(37,672)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид (9070); (2) М-(2-дифенилметилметиламинозтил)-4-((37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метил - бензамид, гидрохлорид (9076); ІМ-(2-(1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)зтил)-4-((37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден) (ог) метилбензамид, гидрохлорид (9116); - 20 ІМ-(3,4-диметоксифенетил)-4-((37,672)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид (9117); Ме) М-(4--4-фенил-1-пиперазинил)метилфенил)-4-((37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден) метилбензамид, гидрохлорид (9104); ІМ-(2-(4-метил-1-пиперазинил)зтил)-4-(37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбе 22 нзамид (9007); Ге! М-(2-морфолинозтил)-4-((37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден) метилбензамид, гидрохлорид (9053); де М-(4-морфолинофенил)-4-(37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид, гидрохлорид (9054); 60 М-(4-(2-(1,2,3,4-тетрагидро-В-карболин-2-ил)зтил)фенил)-4-((37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пипер азинилиден)метилбензамид (9080); ІМ-(4-(1,2,3,4-тетрагидро-В-карболин-2-ил)зтил)метилфенил)-4-((37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пи перазинилиден) -метилбензамид (9096); ІМ-(4-(2-(4-фенил-1-пиперазинил)зтил)фенил)-4-(37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиде 65 н)метилбензамид (9103); ІМ-(4-(2-(1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)зтил)фенил)-4-((37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пипераз инилиден)метилбензамид (9065); ІМ-(4-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1-пиперазинил)зтил)фенил)-4-((37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3 -пиперазинилиден)метилбензамид (9049); М-(4-(2-(4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидино)зтил)фенил)-4-((37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-п иперазинилиден)метилбензамид (9079); М-(4-(2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)зтил)фенил)-4-((37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-ди оксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид (9006); ІМ-(2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)зтил)-4-(37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пип 70 еразинилиден)метилбензамид (9008); М-(4-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)метилфенил)-4-((37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диок со-3-пиперазинилиден) метилбензамид, гидрохлорид (9064); (37,67)-6-бензилиден-3-(4--З3-диметиламино-2-гидрооксипропокси)бензилиден)-1-метил-2,5-пиперазиндион (9023); (37,67)-6-бензилиден-3-(4-(2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)зтил)бензилиден)-1-метил-2,5- пиперазиндион (9115); М-(4-(2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)зтил)фенил)-3-((37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-ди оксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид, гидрохлорид (9051); М-(4-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)метилфенил)-3-((37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диок со-3-пиперазинилиден)метилбензамид (9128); ІМ-(2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)зтил)-3-(37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пип еразинилиден)метилбензамид (9136); ІМ-(2-(3,4-диметоксифенетил)метиламино)зтил)-3-(37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилид ен)метилбензамид (9137); сч ІМ-(4-(2-(3,4-диметоксифенетил)метиламино)зтил)фенил)-3-((37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пипе разинилиден)метилбензамид (9138); і) ІМ-(4-(2-(4-фенил-1-пиперазинил)зтил)фенил)-3-(37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиде н)метилбензамид (9083); М(4-(3-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)пропил)фенил)-3-((37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-д Ге! зо иоксо-3-пиперазинилиден)метилбензамид, гидрохлорид (9161); ІМ-(2-(-2,2-дифенилзтил)метиламинозтил)-3-((37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)ме - тилбензамид (9163); со (37,67)-6-бензилиден-3-(4-(4-(2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)зтил)бензилокси)бензилиден )-1-метил-2,5-пиперазиндион (9176); -- (37,67)-6-бензилиден-3-(3-(4-(2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)зтил)бензилокси)бензилиден «о )-1-метил-2,5-пиперазиндион (9177); ІМ-(4-((37,67)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден) метилфенил)-4-(2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)зтил)бензамид (9190); 1-(4-(37,62)-6-бензилиден-1-метил-2,5-диоксо-3-пиперазинилиден)метилбензоил)-4-(6,7-диметокси-1,2,3,4-те « трагидроизохинолил)метилпиперидин (9200). з с
- 7. Соединение по любому из предшествующих пп. 1-6, используемое в качестве модулятора множественной Й лекарственной устойчивости. и? (22) - (ее) - 50 іЧе) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9426090.8A GB9426090D0 (en) | 1994-12-23 | 1994-12-23 | Pharmaceutical compounds |
| PCT/GB1995/003029 WO1996020180A1 (en) | 1994-12-23 | 1995-12-22 | Piperazine-2,5-dione derivatives as modulators of multidrug resistance |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA61879C2 true UA61879C2 (en) | 2003-12-15 |
Family
ID=10766502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97062956A UA61879C2 (en) | 1994-12-23 | 1995-12-22 | Piperazine-2,5-dione derivatives as resistance modulators to many preparations |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5935955A (uk) |
| EP (1) | EP0799210B1 (uk) |
| JP (1) | JPH10511385A (uk) |
| KR (1) | KR100412167B1 (uk) |
| CN (1) | CN1108294C (uk) |
| AT (1) | ATE204569T1 (uk) |
| AU (1) | AU700891B2 (uk) |
| BG (1) | BG63305B1 (uk) |
| BR (1) | BR9510429A (uk) |
| CA (1) | CA2207548A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ288935B6 (uk) |
| DE (1) | DE69522342T2 (uk) |
| DK (1) | DK0799210T3 (uk) |
| ES (1) | ES2160726T3 (uk) |
| FI (1) | FI972661A (uk) |
| GB (2) | GB9426090D0 (uk) |
| HK (1) | HK1001974A1 (uk) |
| HU (1) | HUT77740A (uk) |
| IL (1) | IL116526A (uk) |
| MY (1) | MY131762A (uk) |
| NO (1) | NO308532B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ297849A (uk) |
| PL (1) | PL186851B1 (uk) |
| PT (1) | PT799210E (uk) |
| SK (1) | SK283385B6 (uk) |
| UA (1) | UA61879C2 (uk) |
| WO (1) | WO1996020180A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA9510908B (uk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9708805D0 (en) | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9810876D0 (en) | 1998-05-20 | 1998-07-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| MA26696A1 (fr) | 1998-10-08 | 2004-12-20 | Smithkline Beecham Plc | Derives de tetrahydrobenzazepine nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| US6828412B1 (en) * | 1999-09-03 | 2004-12-07 | School Of Pharmacy, University Of London | Degradable polymers |
| AU7346400A (en) * | 1999-09-03 | 2001-04-10 | School Of Pharmacy, University Of London, The | Degradable polymers |
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| ATE377048T1 (de) | 2000-09-06 | 2007-11-15 | Ap Pharma Inc | Abbaubare polyacetal-polymere |
| US6693099B2 (en) | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
| US20030109448A1 (en) * | 2001-11-07 | 2003-06-12 | Crowley Kathleen S. | Methods of promoting uptake and nuclear accumulation of polyamides in eukaryotic cells |
| US8710062B2 (en) * | 2011-03-11 | 2014-04-29 | Taipei Medical University | Piperazinedione compounds |
| CN103396372B (zh) * | 2013-08-09 | 2015-05-20 | 中国科学院南海海洋研究所 | 一类2,5-二酮哌嗪衍生物及其制备方法和在制备抗海洋污损生物防除剂中的应用 |
| AU2019416623B2 (en) * | 2018-12-27 | 2022-12-08 | Holosmedic | Novel compound and pharmaceutical composition comprising same for enhancing anticancer activity |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5663179A (en) * | 1992-07-10 | 1997-09-02 | Laboratoires Glaxo Sa | Certain isoquinoline derivatives having anti-tumor properties |
| GB9217331D0 (en) * | 1992-08-14 | 1992-09-30 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US5460977A (en) * | 1992-08-14 | 1995-10-24 | Torii & Co. | Peptide having allergenicity |
| GB9402807D0 (en) * | 1994-02-14 | 1994-04-06 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB9410387D0 (en) * | 1994-05-24 | 1994-07-13 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
-
1994
- 1994-12-23 GB GBGB9426090.8A patent/GB9426090D0/en active Pending
-
1995
- 1995-12-21 ZA ZA9510908A patent/ZA9510908B/xx unknown
- 1995-12-22 ES ES95941799T patent/ES2160726T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 CA CA002207548A patent/CA2207548A1/en not_active Abandoned
- 1995-12-22 WO PCT/GB1995/003029 patent/WO1996020180A1/en active IP Right Grant
- 1995-12-22 NZ NZ297849A patent/NZ297849A/en unknown
- 1995-12-22 GB GB9712179A patent/GB2311780B/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 CZ CZ19971902A patent/CZ288935B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 UA UA97062956A patent/UA61879C2/uk unknown
- 1995-12-22 DE DE69522342T patent/DE69522342T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 SK SK835-97A patent/SK283385B6/sk unknown
- 1995-12-22 CN CN95197673A patent/CN1108294C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 HU HU9800446A patent/HUT77740A/hu unknown
- 1995-12-22 BR BR9510429A patent/BR9510429A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-12-22 PT PT95941799T patent/PT799210E/pt unknown
- 1995-12-22 AT AT95941799T patent/ATE204569T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 AU AU43102/96A patent/AU700891B2/en not_active Ceased
- 1995-12-22 JP JP8520303A patent/JPH10511385A/ja not_active Ceased
- 1995-12-22 US US08/860,328 patent/US5935955A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 EP EP95941799A patent/EP0799210B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 DK DK95941799T patent/DK0799210T3/da active
- 1995-12-22 IL IL11652695A patent/IL116526A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 KR KR1019970704226A patent/KR100412167B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 PL PL95320915A patent/PL186851B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-23 MY MYPI95004072A patent/MY131762A/en unknown
-
1997
- 1997-06-11 BG BG101601A patent/BG63305B1/bg active Active
- 1997-06-19 FI FI972661A patent/FI972661A/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-06-23 NO NO972938A patent/NO308532B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-11 HK HK98101043A patent/HK1001974A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3442971B1 (en) | Estrogen receptor modulators | |
| CN114761003B (zh) | 具有雄激素受体降解活性的新型脲类及其用途 | |
| UA61879C2 (en) | Piperazine-2,5-dione derivatives as resistance modulators to many preparations | |
| KR20060037409A (ko) | 피페라진 유도체 및 그의 치료제로서의 용도 | |
| KR102499522B1 (ko) | 세레브론 단백질의 조절제로서의 치환된 n-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아릴설폰아미드 유사체 | |
| MX2014007544A (es) | Inhibidores de la trayectoria de señalizacion notch y uso de los mismos en el tratamiento de canceres. | |
| WO1991007966A1 (fr) | Immunosuppresseur et procede de preparation d'un tel medicament | |
| HUT77943A (hu) | 2,5-Dioxo-piperazin-származékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk, valamint közbenső termékei | |
| Akinboye et al. | Design, synthesis and cytotoxicity studies of dithiocarbamate ester derivatives of emetine in prostate cancer cell lines | |
| WO2015116947A1 (en) | Itraconazole analogues and methods of use thereof | |
| CA3211378A1 (en) | Tetrahydronaphthalene compound, and preparation method therefor and use thereof in medicine | |
| EP4438603A1 (en) | Chimeric compound for targeted degradation of androgen receptor protein, preparation method therefor, and medical use thereof | |
| WO2022159650A1 (en) | HETEROBIFUNCTIONAL COMPOUNDS AS DEGRADERS OF eEF1A2 | |
| CN116120296A (zh) | 一种多环化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途 | |
| BRPI0911990A2 (pt) | compostos de piridina prolinamida e seu uso na terapia | |
| WO2020062883A1 (zh) | 基于知母菝契皂苷元结构的衍生物、药物组合物及其应用 | |
| KR20150023880A (ko) | 안드로겐 수용체 길항제로서의 ｎ-[4-(퀴놀린-4-일옥시)사이클로헥실(메틸)](헤테로)아릴카복사미드, 그의 제조, 및 의약품으로서의 그의 용도 | |
| HUE031082T2 (en) | Benzazepine Compound | |
| CN116891457A (zh) | 一种用于雄激素受体蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| KR20200097301A (ko) | 이미다조피리딘 유도체 및 이의 약제로서의 용도 | |
| EP3560914A1 (en) | Sulfonyl amidine as indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor, and preparation method therefor and use thereof | |
| CN115677662A (zh) | 吲唑类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| Kumar et al. | Synthesis and evaluation of novel peripherally restricted κ-opioid receptor agonists | |
| TWI280242B (en) | Pharmaceutical compounds | |
| WO1996020179A1 (en) | Piperazine-2,5-dione derivatives as modulators of multi-drug resistance |