KR20150023880A - 안드로겐 수용체 길항제로서의 ｎ-[4-(퀴놀린-4-일옥시)사이클로헥실(메틸)](헤테로)아릴카복사미드, 그의 제조, 및 의약품으로서의 그의 용도 - Google Patents

안드로겐 수용체 길항제로서의 ｎ-[4-(퀴놀린-4-일옥시)사이클로헥실(메틸)](헤테로)아릴카복사미드, 그의 제조, 및 의약품으로서의 그의 용도 Download PDF

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헤르만 쿤제르
기메네즈 호르텐시아 파우스
벤자민 바더
실케 쾨르
마르틴 프리치
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Abstract

본 발명은 N-[4-(퀴놀린-4-일옥시)사이클로헥실(메틸)](헤테로)아릴카복사미드 화합물, 그의 중간체 및 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 의약품의 제조를 위한 그의 용도, 및 질환, 특히 과증싱석 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

안드로겐 수용체 길항제로서의 Ｎ-[4-(퀴놀린-4-일옥시)사이클로헥실(메틸)](헤테로)아릴카복사미드, 그의 제조, 및 의약품으로서의 그의 용도{N-[4-(Quinolin-4-yloxy)cyclohexyl(methyl)](hetero)arylcarboxamides as androgen receptor antagonists, production and use thereof as medicinal products}
본 발명은 N-[4-(퀴놀린-4-일옥시)사이클로헥실(메틸)](헤테로)아릴카복사미드 화합물, 그의 중간체 및 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 의약품의 제조를 위한 그의 용도, 및 질환, 특히 과증싱석 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
산업화된 국가에서, 전립선암은 남성에서 폐암 다음으로 암으로 인한 사망의 두번째 주 요인이다. 55세를 넘는 남성에서, 전체 사망의 4%는 전립선 종양 질환으로 기인할 수 있으며, 80세 이상의 남성에서 그로 인한 사망율은 70% 까지 상승한 것으로 추정된다. 사망율은 아직 비교적 낮지만, 매년 약 14% 정도 증가되고 있다. 전립선 종양의 진단을 받은 남성의 수는 최근 수년간 30% 정도 증가되었는데, 이는 새로운 질환의 수가 증가한 것이라기 보다는 집단이 일반적으로 노령화되고 있으며, 진단 방법이 개선되고 있고 체계적인 선별 프로그램이 도입되었다는 사실에 기인할 수 있다(E. J. Small, D. M. Reese, Curr. Opi. Oncol. 2000, 12, 265-272).
초기에 전립선 종양 성장은 안드로겐-의존성이다. 종양이 전립선에 국소 한정되는 한, 이는 외과적으로 제거되거나, 방사선 요법에 의하여 치료될 수 있지만, 이들 방법은 상응하는 위험을 수반한다. 종양이 더 이상 국소적으로 한정되지 않고, 이미 전이를 형성하는 경우에서는 종양에 안드로겐의 공급을 감소시켜 종양을 치료한다. 이는 외과적으로 거세시키거나 또는 의약으로 항안드로겐(비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트, 플루타미드), LHRH-효능제(류프롤리드, 고세렐린, 부세렐린, 졸라덱스), LHRH-길항제(세트로렐릭스) 또는 5α-리덕타제 억제제(피나스테리드)로 처치하여 실시된다. 외과적 거세는 부신 안드로겐 합성에 영향을 주지 않기 때문에, 보다 최근들어서는 외과 및 의약의 병용 치료가 종종 실시되고 있다(S. Leewansangtong, E. D. Crawford, Endocrine-Related Cancer 1998, 5, 325-339). 그러나, 이러한 처치는, 일반적으로 최종 2년후 새로운 종양 성장이 관찰되고, 대부분의 경우 기존의 화학적 거세 요법에 대하여 내성을 갖게 되기 때문에, 일시적으로만 성공적이다(L. J. Denis, K. Griffith, Semin. in Surg. Onc. 2000, 18, 52-74).
안드로겐 수용체가 종양 진행의 초기 호르몬-의존성에서 뿐만 아니라 후기 거세-내성 단계에서, 전립선 종양의 발생 및 성장에 중요한 역할을 한다는 여러 증거가 존재한다.
안드로겐 수용체는 리간드-의존성 전사 인자로서 작용하는 스테로이드 호르몬 수용체의 계열에 속한다. 세포질의 리간드 연결되지 않은 안드로겐 수용체는 샤프론 단백질과 복합물을 형성한다. 안드로겐이 안드로겐 수용체에 결합한 후, 그의 입체형태 변화가 일어난다. 샤프론이 복합체로부터 해리되며, 리간드 연결된 안드로겐 수용체는 세포 핵으로 전위된다. 소위 안드로겐-반응성 DNA 요소에 결합 후, 특정 공인자의 동원으로, 안드로겐 수용체는 특정 표적 유전자를 활성화하거나 억제한다(D. J. Lamb et. al., Vitam. Horm. 2001, 62, 199-230).
전립선 종양 연구는 안드로겐 수용체 유전자 자리의 증폭이 진행 종양의 30%에서 검출되었음을 증명하였다. 다른 사례에서 안드로겐 수용체 분자의 다양한 도메인에 국소화되어 수용체 성질을 변경시키기에 이르는 다수의 돌연변이가 안드로겐 수용체 유전자에서 관찰되었다. 돌연변이화된 수용체는 안드로겐에 대해 고친화성을 지니고, 구성적으로 활성적으로 되며, 그의 리간드 특이성을 변경함으로써 다른 스테로이드 호르몬 또는 심지어는 항안드로겐에 의해 활성화되고, 다른 성장 촉진 신호 전달 경로로부터의 분자와의 상호작용으로 활성화되어, 공인자와의 상호작용을 변경하거나, 또는 다른 표적 유전자를 활성화한다(J. P. Elo, T. Visakorpi, Ann. Med. 2001, 33, 130-41).
항-안드로겐 약물 투여후 암 재발과 안드로겐 수용체 돌연변이 간 상호작용에 관한 몇몇 임상 소견이 보고되었다.
안드로겐 수용체 돌연변이가 플루타미드 및 거세 병용으로의 내분비 요법 후 전립선 암 재발을 경험한 17명의 환자중 5명 에게서 발견되었으며, 그들은 모두 안드로겐 수용체의 877번 위치 아미노산의 과오 돌연변이였다(Taplin et al., Cancer Res., 59: 2511-2515, 1999). 877번 위치에서의 이들 돌연변이체의 경우, 플루타미드를 비롯한 일부 항-안드로겐 약물은 효능제처럼 행동하여 전립선 암 세포 증식을 촉진하는 것으로 발견되었다(Veldscholte et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 173: 534-540, 1990).
문헌[Haapala et al., Lab. Invest., 81: 1647-1651, 2001]에는 비칼루타미드 및 외과적 거세의 병용을 사용한 내분비 요법후 재발된 전립선암을 경험한 환자로부터 생검 샘플에서 확인된 안드로겐 수용체의 각종 돌연변이가 기재되어 있다. 검출된 돌연변이중 3종은 과오 돌연변이(G166S, W741C, M749I)이며, 2종은 침묵 다형성이다. 조사한 종양 어느 것에서도 안드로겐 수용체의 증폭을 나타내지는 않았다.
하팔라 등(Haapala et al.)은 전립선 종양에서 각종 유형의 안드로겐 수용체 변경이 다양한 유형의 호르몬 요법 중에 선택되는 것으로 결론지었다.
문헌[Hara et al., Cancer Research, 63: 149-153, 2003]에는 가장 보편적으로 사용되는 항안드로겐인 비칼루타미드가 W741C 및 W741L 안드로겐 수용체 돌연변이체 모두에 대한 효능제로서 작용하는 것으로 입증되었다. W741C 및 W741L 돌연변이는 안드로겐 수용체의 리간드 결합 도메인에서 동일한 코돈 741에 영향을 미친다. 한 사례에서, 코돈 741, TGG(트립토판)는 TGT(시스테인)으로 돌연변이된다. 다른 사례에서는 TTG(류신)로 돌연변이된다. 비칼루타미드에 시험관내 노출의 단 6 내지 13주 이내에 초기에 성장이 억제되었던 LNCaP-FGC 세포가 코돈 741의 돌연변이로 인하여, 생존을 위한 안드로겐 수용체 효능제로서 비칼루타미드를 사용하게 되었다.
W741C 돌연변이가 비칼루타미드를 효능제로서 작용하도록 한다는 추가의 증거가 이종이식 모델로부터의 데이타를 통하여 제공되었다. 문헌[Yoshida et al., Cancer Research, 65: 9611-9616, 2005].
문헌[Georget et al., Molecular Endocrinology, 20(4): 724-734, 2006]에서는 E709Y 돌연변이가 비칼루타미드를 부분 효능제로의 전환을 야기하는 것으로 입증되었다.
비-스테로이드성 항안드로겐과의 연구로 이들이 스테로이드성 화합물에 비해 이점을 갖고 따라서 바람직한 것으로 입증되었다. 요컨대, 비-스테로이드성 화합물로 더 적은 부작용으로 보다 선택적인 작용이 달성될 수 있다. 스테로이드성 항안드로겐과 비교해, 공지 비-스테로이드성 약물인 비칼루타미드 및 플루타미드는 예컨대 프로게스타겐성 활성이 결여되어 있으며, 또한 그의 사용으로 혈청 테스토스테론 수준이 증가하고, 임상적으로 효능 정체로 이어질 수 있다(P. Reid, P. Kantoff, W. Oh, Investigational New Drugs 1999, 17, 271-284).
특히, 이들 진행된 단계의 전립선 암에 대해 과거 50년간 집중적인 연구가 이루어졌음에도 불구하고 아직까지 효과적인 치료가 존재하지 않는다. 이들 환자에 대한 5년 생존률은 15% 아래이다.
따라서, 과증식성 질환, 특히 안드로겐 수용체-의존성 과증식성 질환을 치료 및/또는 예방하는데 적합하고, 통상적인 항안드로겐에 비해, 예컨대 다음과 같은 이점을 가지는 새로운 항안드로겐에 대한 요구가 높다.
- 개선된 활성,
- 과증식성 질환의 치료를 위한 개선된 선택성 프로파일,
- 개선된 부작용 프로파일(예를 들어, 바람직하지 않은 부작용 감소, 독성 감소),
- 개선된 물리화학적 성질(예를 들어, 수용해도),
- 개선된 약물속도론적 특성(예를 들어, 필요한 용량 감소로 이어지는 것과 같은), 또는
- 단순하거나 좀 더 경제적인 제조방법.
바람직하게는 안드로겐 수용체의 야생형(Swiss-Prot Acc. No. P10275, Entry Version 159, Sequence Version 2), 뿐 아니라 특정 돌연변이화된 형태의 안드로겐 수용체 및/또는 안드로겐 수용체를 과발현하는 세포의 세포 증식을 억제하는 항안드로겐의 규명이 심지어 진행 단계의 전립선 종양을 치료하는데 매우 유용할 수 있을 것으로 짐작된다.
따라서, 안드로겐 수용체 길항제(항-안드로겐)로서 작용하고 전립선 암, 특히 (거세-내성) 전립선 암의 치료에 적합한 추가 화합물에 대한 요구가 있다.
지금까지, N-[4-(퀴놀린-4-일옥시)사이클로헥실](헤테로)아릴카복사미드 또는 N-[4-(퀴놀린-4-일옥시)사이클로헥실메틸](헤테로)아릴카복사미드가 선행기술에서 기술된 적은 없다.
구조적으로 가장 밀접하게 관련된 화합물은 사이클로헥실 고리 대신 다른 고리 시스템(예컨대 방향족 또는 헤테로방향족)을 갖고, 및/또는 아미드의 카보닐기 상에 방향족 기가 위치하는 대신, 그의 고리 원자중 하나에 옥소기를 가지는 비-방향족 고리를 가지고 있고, 및/또는 퀴놀린이 부분적으로 수소화되고 또한 옥소기를 가진다는 점에서, 본 발명에 따른 구조와 매우 상이하다. 이들 화합물은 본 발명에 따른 화합물과 달리, 키나제, 사이토킨 MIF 또는 5-HT2c 수용체와 같은 GPCR의 저해제이다.
요컨대, WO 2006/116713 A1호에 암을 비롯한 HGF-매개 질환의 예방 및 치료를 위한 단백질 키나제 저해제로서의 치환된 아미드 유도체가 기재되었고, WO 2009/140549 A1호에 암을 치료하기 위한 VEGFR 저해제 및 간세포 성징인자(c-Met) 저해제의 조합물이 기재되었는데, 이는 아미드의 카보닐기 상에 (헤테로)방향족 고리 대신 추가 치환된 3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸 고리를 갖고 7번 위치의 퀴놀린에서 메톡시기로 더 치환되었다.
WO 2006/117552 A1호 및 WO 2005/117570 A1호는 사이클로헥실 고리 대신 방향족 고리를 갖고 퀴놀린 고리 상에서 본 발명에 따른 화합물과 완전 상이한 치환 패턴(특히 7번 위치에서 복잡한 치환기, 예를 들어 4-아미노-4-사이클로펜틸옥시카보닐부트-1-일옥시 기를 통해)을 나타내는 퀴놀린 및 퀴녹사졸린을 키나제 저해제로서 기술하였다.
WO 2010/039248 A1호의 청구항 11에서 화학식은 퀴놀린과 아미드 결합 사이에불포화 고리가 가능하지만, 사이클로헥실 고리를 가지는 세 화합물은 모두 본 발명에 따른 화합물의 아미드의 카보닐기에서 필수적인 (헤테로)방향족 대신 다른 치환된 3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸 고리를 가진다. 상기 출원은 특히 적어도 하나의 HGF-Met 저해제 및 적어도 하나의 EGFR 저해제로 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
WO 2007/146824 A2호에서, 퀴놀린이 과증식성 질환의 치료를 위한 티로신 키나제의 저해제로서 제안되었다. 총 대략 100개의 실시예는 모두 사이클로헥실 고리 대신 (헤테로)방향족을 가지며, 개방쇄 아미드 구조를 가지는 것은 얼마 안되며, 이들은 카보닐기 상에 존재하는 고리가 모노사이클릭 방향족 또는 방향족이 아니고, 후자는 옥소기를 가진다.
WO 2012/009649 A1호에 MIF-관련 질환의 치료를 위한 MIF 저해제가 기재되었는데, 이는 퀴놀린이 부분적으로 수소화되고 2-옥소기 및 3-시아노기를 가지며, 사이클로헥실 고리가 아제티딘, 피페리딘 또는 피롤리딘과 같은 헤테로사이클로 대체되었고 퀴놀린과 다음 고리간 산소 다리가 존재하지 않거나 질소 다리로 존재하기 때문에, 본 발명에 따른 화합물과 구조적으로 더욱 상이하다.
놀랍게도, 본 발명에 따라 화학식 (I)의 N-[4-(퀴놀린-4-일옥시)사이클로헥실](헤테로)아릴카복사미드 또는 N-[4-(퀴놀린-4-일옥시)사이클로헥실메틸](헤테로)아릴카복사미드가 안드로겐 수용체 길항 작용을 가지는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에서 해결하고자 하는 문제는 과증식성 질환의 치료를 위해 안드로겐 수용체 길항 작용을 가지는 화합물을 제공하는 것이다.
이러한 문제는 화학식 (I)의 N-[4-(퀴놀린-4-일옥시)사이클로헥실(메틸)](헤테로)아릴카복사미드를 가지고 본 발명에 따라 해결되었다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그 염의 용매화물중 하나에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 H, 시아노, 불소, 염소 또는 브롬을 나타내고;
A는 각각 할로겐, 시아노, C1-C3-알킬-, 할로알킬-, 사이클로알킬-, 헤테로사이클릴-, 하이드록시, 알콕시-, 플루오로알콕시-, 사이클로알킬옥시-, 아미노-, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 사이클로알킬아미노-, 알킬사이클로알킬아미노-, 디사이클로알킬아미노-, 알킬카보닐아미노-, 사이클로알킬카보닐아미노-, 알킬설파닐-, 사이클로알킬설파닐-, 알킬설포닐-, 사이클로알킬설포닐-, 아미노설포닐-, 알킬아미노설포닐-, 사이클로알킬아미노설포닐-; 알콕시카보닐- 중에서 서로 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 5-원 헤테로아릴을 나타내고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 그 염의 용매화물, 화학식 I에 포함되는 하기에서 인용된 화학식의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 그 염의 용매화물 및, 화학식 I에 포함되며 하기에서 예시의 실시양태로서 언급된 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 그 염의 용매화물이며, 여기서 화학식 I에 포함되며 하기에서 인용된 화합물은 이미 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아니다.
본 발명에 대하여 본 발명에 따른 화합물의 생리학상 무해한 염이 "염"으로서 바람직하다. 그러나, 자체는 약제 용도로 적합치 않지만, 본 발명에 따른 화합물을 분리 또는 정제하기 위해 사용될 수 있는 염도 또한 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 무해한 염은 무기 산, 카복실산 및 설폰산의 산부가염, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌디설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 무해한 염은 또한 통상의 염기의 염, 예를 들어 바람직하게는 암모니아 또는 1 내지 16개의 C 원자를 갖는 유기 아민, 예를 들어 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘으로부터 유래하는 알칼리 금속 염(예를 들면 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예를 들면 칼슘 및 마그네슘 염) 및 암모늄 염을 포함한다.
"용매화물"은 본 발명에서 고체 또는 액체 상태로 배위에 의하여 용매 분자와 복합체를 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 형태를 의미한다. 수화물은 배위가 물을 사용하여 일어나는 용매화물의 특수한 형태이다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 구조에 따라, 상이한 입체이성체 형태, 즉 구조적 이성체 또는 임의로 또한 형태 이성체(아트로피소머의 것을 포함한 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체)로 존재할 수 있다. 그러므로, 본 발명은 거울상이성체 또는 부분입체이성체 및 그의 각각의 혼합물을 포함한다. 입체이성체적으로 균질한 성분은 공지의 방식으로 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체의 상기 혼합물로부터 분리될 수 있으며; 크로마토그래피 방법, 특히 아키랄 또는 키랄상 HPLC 크로마토그래피가 바람직하게는 이를 위해 채용된다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성체 형태로 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 모든 호변이성체 형태를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 모든 적절한 동위원소 변형을 포함한다. 이 경우 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형은, 본 발명에 따른 화합물 내의 적어도 하나의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 주로 발생하는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 또 다른 원자로 교환된 화합물을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 본 발명에 따른 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I이다. 본 발명에 따른 화합물의 특정 동위원소 변형체, 예를 들면 하나 이상의 방사성 동위원소가 도입된 것은 예를 들어 작용 기전 또는 체내 활성 물질의 분포를 조사하는데 유용할 수 있다; 3H 또는 14C-동위원소로 표지된 화합물이 비교적 용이하게 제조 및 검출될 수 있기 때문에, 이를 위해 특히 적합하다. 또한 중수소와 같은 동위원소의 도입은 화합물의 보다 큰 대사 안정성의 결과로서 특별한 치료 이점, 예를 들어 체내 반감기 연장 또는 요구되는 활성 용량의 감소를 유발할 수 있고; 따라서 본 발명에 따른 화합물의 상기 변형체가 임의로 또한 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체는 일반적으로 당업자들에 공지된 통상의 방법을 이용하여, 예를 들어 하기 기재된 방법 또는 실시예에 기재된 방법에 의해 각각의 시약 및/또는 출발 화합물의 상응하는 동위원소 변형을 이용하여 제조될 수 있다.
그밖에, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 "전구약물"은 그 자체는 생물학적 활성 또는 불활성일 수 있지만, (예를 들면 대사 또는 가수분해에 의하여) 체내에서의 그의 체류 시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 전환되는 화합물을 포함한다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 화합물의 모든 가능한 결정성 및 다형체에 관한 것이며, 여기서 다형체는 개별 다형체, 또는 복수 다형상의 모든 농도 비의 혼합물로서 존재할 수 있다.
본 발명에서 치환기는 달리 언급이 없으면, 다음의 의미를 가진다:
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬, 특히 바람직하게는 불소 및 염소를 나타낸다.
용어 "5-원 헤테로아릴"은 5개의 고리 원자 및 S, O 및 N으로부터의 헤테로원자를 3개 이하, 바람직하게는 2개 이하로 가지는 방향족, 모노사이클릭 잔기를 나타내며, 예를 들면 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 바람직하게는 이속사졸릴 및 피라졸릴, 특히 바람직하게는 이속사졸릴이다.
알콕시-, 알킬아미노-, 알킬사이클로알킬아미노-, 알킬카보닐아미노-, 알킬설파닐-, 알킬설포닐-, 알킬아미노설포닐-, 알콕시카보닐-에서 "Alk" 및 "알킬"은 일반적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개, 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 특히 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지형 알킬 잔기를 나타내고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 펜틸 및 헥실이다.
용어 "알킬"은 특정적으로 언급된 탄소 원자 개수를 가지는 선형 또는 분지형 알킬 잔기를 나타낸다. 예를 들어 용어 C1-C3은 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 포함하며, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필이다. 탄소 원자의 수가 특정되지 않았으면, 용어 "알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지형 알킬 잔기(= C1-C6-알킬-)를 나타낸다. 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 가지는 알킬기(= C1-C3-알킬)가 바람직하고, 메틸이 특히 바람직하다.
"할로알킬-"은 부분 또는 완전 할로겐화된 알킬-을 나타낸다. 다중 할로겐화된 할로알킬-의 경우, 할로겐 원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직한 할로겐 원자는 불소 또는 염소, 특히 불소이다. 바람직한 할로알킬은 트리플루오로메틸-이다.
"사이클로알킬"은 일반적으로 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개(= C3-C8-사이클로알킬), 특히 3, 4, 5 또는 6개(= C3-C6-사이클로알킬)의 탄소 원자를 가지는 사이클로알킬기를 나타내고, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. "사이클로알킬"은 바람직하게는 C3-C6-사이클로알킬을 나타낸다. 용어 "C3-C6-사이클로알킬"은 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 사이클로알킬기를 나타낸다.
용어 "헤테로사이클릴"은 일반적으로 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개, 바람직하게는 4, 5, 6, 7 또는 8개의 고리 원자 및 3개 이하, 바람직하게는 2개 이하의 N, O, S, SO, SO2로부터의 헤테로원자 및/또는 헤테로기, 바람직하게는 N, O, S로부터의 헤테로기를 가지는 모노- 또는 폴리사이클릭, 바람직하게는 모노- 또는 비사이클릭, 비-방향족 헤테로사이클릭 잔기를 나타낸다. 헤테로사이클릴 잔기는 포화 또는 부분 불포화일 수 있으며, 이들은 바람직하게는 포화이다. 예를 들면, 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 퍼하이드로아제피닐이 언급될 수 있다.
"알콕시-"는 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시를 나타낸다. "C1-C3-알콕시-"가 바람직하고, 메톡시-가 특히 바람직하다.
용어 "C1-C3-알콕시"는 메톡시-, 에톡시- 또는 프로폭시-를 나타낸다.
용어 "플루오로알콕시-"는 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 불소 원자로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알콕시 잔기를 가리키고, "C1-C3-플루오로알콕시-"가 바람직하다. 용어 "C1-C3-플루오로알콕시-"는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 가지는 분지형 또는 선형 플루오로알콕시 잔기를 나타낸다. 예를 들어, 용어 "C1-C3-플루오로알콕시"는 트리플루오로메톡시-, 디플루오로메톡시-, 테트라플루오로에톡시-, 펜타플루오로에톡시-, 바람직하게는 트리플루오로메톡시-를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬옥시-"는 수소 원자가 산소 원자로 대체된 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 잔기를 가리킨다. 예를 들어 상기 용어는 사이클로프로필옥시-, 사이클로부틸옥시-, 사이클로펜틸옥시-, 사이클로헥실옥시- 및 사이클로헵틸옥시-를 나타내고, C3-C6-사이클로알킬옥시-가 바람직하다. 용어 "C3-C6-사이클로알킬옥시-"는 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 가지는 사이클로알킬옥시 잔기를 나타내고, 사이클로프로필옥시-가 바람직하다.
"알킬아미노-"는 선형 또는 분지형 알킬 치환기를 가지는 알킬아미노 잔기, 바람직하게는 C1-C3-알킬아미노-를 나타낸다. 용어 "C1-C3-알킬아미노-"는 예를 들어 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 가지는 모노알킬아미노 잔기를 나타낸다. 예를 들어 메틸아미노-, 에틸아미노-, 프로필아미노-, 이소프로필아미노-가 언급될 수 있다.
용어 "디알킬아미노-"는 2개(서로 독립적으로 선택됨)의 선형 또는 분지형 알킬 치환기를 가지는 알킬아미노 잔기, 바람직하게는 (C1-C3)-디알킬아미노-를 나타낸다. 용어 "(C1-C3)-디알킬아미노-"는 예를 들어 각 경우 알킬 치환기당 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 가지는 디알킬아미노 잔기를 나타낸다. 예를 들어 디메틸아미노-, 디에틸아미노-, 에틸메틸아미노-, 메틸프로필아미노-, 이소프로필프로필아미노-가 언급될 수 있다.
"사이클로알킬아미노-"는 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 치환기를 가지는 사이클로알킬아미노 잔기, 바람직하게는 C3-C6-사이클로알킬아미노-를 나타낸다. 용어 "C3-C6-사이클로알킬아미노-"는 예를 들어 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 모노사이클로알킬아미노 잔기를 나타낸다. 예를 들어 사이클로프로필아미노-, 사이클로부틸아미노-, 사이클로펜틸아미노- 및 사이클로헥실아미노-가 언급될 수 있으며, 사이클로프로필아미노-가 바람직하다.
용어 "알킬사이클로알킬아미노-"는 서로 독립적으로 선택되는 2개의 치환기, 알킬- 및 사이클로알킬 치환기를 가지는 아미노 잔기, 바람직하게는 C1-C3-알킬-C3-C6-사이클로알킬아미노-를 나타낸다. 용어 "C1-C3-알킬-C3-C6-사이클로알킬아미노-"는 예를 들어 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 가지는 알킬 치환기 및 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 사이클로알킬 잔기를 포함하는 아미노 잔기를 나타낸다. 예를 들어 용어 "알킬사이클로알킬아미노-"는 부틸사이클로헥실아미노-, 프로필사이클로헥실아미노-, 에틸사이클로헥실아미노-, 프로필사이클로프로필아미노-, 에틸사이클로프로필아미노-, 메틸사이클로프로필아미노-를 나타낸다.
용어 "디사이클로알킬아미노-"는 2개(서로 독립적으로 선택됨)의 사이클로알킬 치환기를 가지는 사이클로알킬아미노 잔기, 바람직하게는 (C3-C6)-디사이클로알킬아미노-를 나타낸다. 용어 "(C3-C6)-디사이클로알킬아미노-"는 예를 들어 각 경우 사이클로알킬 치환기당 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 디사이클로알킬아미노 잔기를 나타낸다. 예를 들어 디사이클로프로필아미노-, 디사이클로헥실아미노-, 사이클로프로필사이클로헥실아미노-가 언급될 수 있다.
용어 "알킬카보닐아미노-"는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개("C1-C6-알킬카보닐아미노-"), 바람직하게는 1, 2 또는 3개("C1-C3-알킬카보닐아미노-")의 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지형 알킬카보닐아미노 잔기를 나타낸다. 비제한적인 예로서 메틸카보닐아미노, 에틸카보닐아미노, n-프로필카보닐아미노, 이소프로필카보닐아미노, n-부틸카보닐아미노, tert-부틸카보닐아미노, n-펜틸카보닐아미노 및 n-헥실카보닐아미노를 포함한다.
용어 "사이클로알킬카보닐아미노-"는 예를 들어 사이클로알킬기에 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 사이클로알킬카보닐아미노 잔기 (= C3-C6-사이클로알킬카보닐아미노-)를 나타낸다. 비제한적인 예로서 사이클로프로필카보닐아미노-, 사이클로부틸카보닐아미노-, 사이클로펜틸카보닐아미노- 및 사이클로헥실카보닐아미노-를 포함한다.
"알킬설파닐-"은 선형 또는 분지형 알킬 치환기를 가지는 알킬설파닐 잔기, 바람직하게는 C1-C3-알킬설파닐-을 나타낸다. 용어 "C1-C3-알킬설파닐-"은 예를 들어 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 가지는 알킬설파닐 잔기를 나타낸다. 예를 들어 메틸설파닐-, 에틸설파닐-, n-프로필설파닐-, 이소프로필설파닐-이 언급될 수 있다.
용어 "사이클로알킬설파닐-"은 사이클로알킬 치환기를 가지는 사이클로알킬설파닐 잔기, 바람직하게는 C3-C6-사이클로알킬설파닐을 나타낸다. 용어 "C3-C6-사이클로알킬설파닐-"은 예를 들어 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 사이클로알킬설파닐 잔기를 나타낸다. 예를 들어 사이클로프로필설파닐-, 사이클로부틸설파닐-, 사이클로펜틸설파닐-, 사이클로헥실설파닐-이 언급될 수 있다.
"알킬설포닐-"은 선형 또는 분지형 알킬 치환기를 가지는 알킬설포닐 잔기, 바람직하게는 C1-C3-알킬설포닐-을 나타낸다. 용어 "C1-C3-알킬설포닐-"은 예를 들어 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 가지는 알킬설포닐 잔기를 나타낸다. 예를 들어 메틸설포닐-, 에틸설포닐-, n-프로필설포닐-, 이소프로필설포닐-이 언급될 수 있다.
용어 "사이클로알킬설포닐-"은 사이클로알킬 치환기를 가지는 사이클로알킬설포닐 잔기, 바람직하게는 C3-C6-사이클로알킬설포닐-을 나타낸다. 용어 "C3-C6-사이클로알킬설포닐-"은 예를 들어 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 사이클로알킬설포닐 잔기를 나타낸다. 예를 들어 사이클로프로필설포닐-, 사이클로부틸설포닐-, 사이클로펜틸설포닐-, 사이클로헥실설포닐-이 언급될 수 있다.
"알킬아미노설포닐-"는 1 또는 2개(서로 독립적으로 선택되는)의 선형 또는 분지형 알킬 치환기를 가지는 알킬아미노설포닐 잔기, 예를 들어 "Cl-C6-알킬아미노설포닐-"을 나타낸다. 용어 "Cl-C6-알킬아미노설포닐-"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 모노알킬아미노설포닐 잔기 또는 각 경우 알킬 치환기당 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 디알킬아미노설포닐 잔기, 예를 들어 메틸아미노설포닐-, 에틸아미노설포닐-, n-프로필아미노설포닐-, 이소프로필아미노설포닐-, tert-부틸아미노설포닐-, n-펜틸아미노설포닐-, n-헥실아미노설포닐-, 디메틸아미노설포닐-, 디에틸아미노설포닐-, 에틸메틸아미노설포닐-, 메틸-n-프로필아미노설포닐-, 이소프로필-n-프로필아미노설포닐-, tert-부틸메틸아미노설포닐-, 에틸-n-펜틸아미노설포닐- 및 n-헥실메틸아미노설포닐-을 나타낸다. "알킬아미노설포닐-"는 바람직하게는 "Cl-C3-알킬아미노설포닐-"을 나타낸다. 용어 "Cl-C3-알킬아미노설포닐-"은 예를 들어 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 가지는 모노알킬아미노설포닐 잔기 또는 각 경우 알킬 치환기당 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 가지는 디알킬아미노설포닐 잔기를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬아미노설포닐-"은 1 또는 2개(서로 독립적으로 선택됨)의 사이클로알킬 치환기를 가지는 사이클로알킬아미노설포닐 잔기, 예를 들어 C3-C6-사이클로알킬아미노설포닐- 또는 C5-C6-사이클로알킬아미노설포닐-을 나타낸다. 사이클로프로필아미노설포닐-, 사이클로부틸아미노설포닐-, 사이클로펜틸아미노설포닐-, 사이클로헥실아미노설포닐-이 언급될 수 있다. C3-C6-사이클로알킬아미노설포닐-은 예를 들어 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 모노사이클로알킬아미노설포닐 잔기 또는 각 경우 사이클로알킬 치환기당 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 디사이클로알킬아미노설포닐 잔기를 나타낸다.
"알콕시카보닐"은 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6-알콕시카보닐-), 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자(C1-C4- 알콕시카보닐-) 및 특히 바람직하게는 1 내지 3개(C1-C3-알콕시카보닐-)의 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지형 알콕시카보닐 잔기를 나타낸다. 바람직한 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐 및 tert-부톡시카보닐을 포함한다.
다른 실시양태에 있어서, 본 발명은
R1이 H, 시아노, 불소 또는 브롬을 나타내고;
A는 각각 할로겐, 시아노, C1-C3-알킬-, 할로알킬- 중에서 서로 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 5-원 헤테로아릴을 나타내고;
n은 0 또는 1인
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그 염의 용매화물중 하나에 관한 것이다.
다른 실시양태에 있어서, 본 발명은
R1이 H, 시아노, 불소 또는 브롬을 나타내고;
A는 각각 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸중에서 서로 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐, 이속사졸릴 또는 피라졸릴을 나타내고:
n은 0 또는 1인
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그 염의 용매화물중 하나에 관한 것이다.
다른 실시양태에 있어서, 본 발명은 R1이 H, 시아노, 불소, 염소 또는 브롬을 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에 있어서, 본 발명은 R1이 H, 시아노, 불소 또는 브롬을 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명은 R1이 H 또는 시아노를 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명은 R1이 불소 또는 시아노를 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명은 R1이 불소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명은 R1이 H를 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명은 R1이 시아노를 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에 있어서, 본 발명은 A가 각각 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸중에서 서로 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 5-원 헤테로아릴을 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에 있어서, 본 발명은 A가 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸중에서 서로 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명은 A가 메틸기로 임의로 치환된 이속사졸릴을 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
특히 바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명은 A가 메틸이속사졸릴, 바람직하게는 5-메틸이속사졸릴을 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명은 A가 플루오로- 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
특히 바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명은 A가 플루오로페닐, 바람직하게는 3-플루오로페닐을 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에 있어서, 본 발명은 n이 0, 1 또는 2, 바람직하게는 n이 0 또는 1인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
잔기의 각 조합 또는 바람직한 조합에서 상세히 언급된 잔기들의 정의는 또한 열거한 잔기들의 각 조합과 무관하게 다른 조합의 잔기들의 임의의 다른 정의들로 대체된다.
상기 언급된 바람직한 범위의 2 이상의 조합이 매우 특히 바람직하다.
다른 바람직한 실시양태에 있어서, 본 발명은 다음 중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
N-({트랜스-4-[(8-플루오로퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}메틸)-4-플루오로벤즈아미드,
N-{트랜스-4-[(8-브로모퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-5-메틸이속사졸-3-카복사미드,
N-[트랜스-4-(4-퀴놀릴옥시)사이클로헥실]-3,4-디플루오로벤즈아미드,
N-({트랜스-4-[(8-플루오로퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}메틸)-3-메틸이속사졸-4-카복사미드,
N-({트랜스-4-[(8-플루오로퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}메틸)-이속사졸-5-카복사미드,
N-({트랜스-4-[(8-플루오로퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}메틸)이속사졸-3-카복사미드,
N-({트랜스-4-[(8-플루오로퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}메틸)-5-메틸이속사졸-3-카복사미드,
N-({트랜스-4-[(8-플루오로퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}메틸)-1H-피라졸-3-카복사미드,
N-{[트랜스-4-(4-퀴놀릴옥시)사이클로헥실]메틸}-3,4-디플루오로벤즈아미드,
N-{[트랜스-4-(4-퀴놀릴옥시)사이클로헥실]메틸}-3-플루오로벤즈아미드,
N-{[트랜스-4-(4-퀴놀릴옥시)사이클로헥실]메틸}-5-메틸이속사졸-3-카복사미드,
N-{트랜스-4-[(8-브로모퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-3-플루오로벤즈아미드,
N-{트랜스-4-[(8-브로모퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-3,4-디플루오로벤즈아미드,
N-{트랜스-4-[(8-브로모퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드,
N-{트랜스-4-[(8-브로모퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-4-시아노벤즈아미드,
N-{트랜스-4-[(8-브로모퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
N-{트랜스-4-[(8-브로모퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-4-플루오로벤즈아미드,
N-{트랜스-4-[(8-브로모퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-3-클로로-4-플루오로벤즈아미드,
N-{트랜스-4-(4-퀴놀릴옥시)사이클로헥실}-3-플루오로벤즈아미드,
N-({트랜스-4-[(8-브로모퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}메틸)-5-메틸이속사졸-3-카복사미드,
N-({트랜스-4-[(8-브로모퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}메틸)이속사졸-3-카복사미드,
N-{[트랜스-4-(4-퀴놀릴옥시)사이클로헥실]메틸}-4-시아노벤즈아미드
N-{트랜스-4-[(8-시아노퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-3-플루오로벤즈아미드,
N-{트랜스-4-[(8-시아노퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-3,4-디플루오로벤즈아미드,
N-{트랜스-4-[(8-시아노퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-4-플루오로벤즈아미드,
N-{트랜스-4-[(8-시아노퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-5-메틸이속사졸-3-카복사미드,
3-클로로-N-{트랜스-4-[(8-시아노퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-4-플루오로벤즈아미드,
N-{트랜스-4-[(8-시아노퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드,
4-클로로-N-{트랜스-4-[(8-시아노퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-3-플루오로벤즈아미드,
N-{트랜스-4-[(8-시아노퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-3,5-디플루오로벤즈아미드,
N-({트랜스-4-[(8-시아노퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}메틸)이속사졸-3-카복사미드,
N-({트랜스-4-[(8-시아노퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}메틸)-5-메틸이속사졸-3-카복사미드.
본 발명에 따른 화합물의 합성:
본 발명에 따른 화합물의 제조는 다음의 합성 반응식으로 나타내어질 수 있다.
Figure pct00002
본 발명은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 여기서 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 아민 빌딩 블록을 염기의 존재하에 산 클로라이드 A-COCl 또는 적합한 커플링 시약 및 염기의 존재하에 카복실산 A-COOH와 반응시켜 형성된다. 생성된 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물을, 임의로 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산에 의해 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키며, 여기서 R1, A 및 n은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 기술된 의미를 가진다.
화학식 (II)의 아민과 산 클로라이드 A-COCl의 반응을 위한 적합한 유기 염기는 예를 들어 트리에틸아민 (US2003/232854), 피리딘 (WO2008/40934) 또는 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (WO2009/23655)이다. 본 발명에 따른 방법과 관련하여, 트리에틸아민이 바람직하게는 화학식 (II)의 아민과 카복실산 클로라이드 A-COCl의 반응을 위한 유기 염기로서 사용된다.
유기 염기의 존재하에 화학식 (II)의 아민과 카복실산 클로라이드 A-COCl의 반응은 비프로톤성 극성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 (WO2008/64432), N,N-디메틸포름아미드 (WO2006/117570) 또는 비프로톤성 비극성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 (US2003/232854) 중에서 수행된다. 본 발명에 따른 방법과 관련하여, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 및 피리딘이 바람직하게는 화학식 (II)의 아민과 카복실산 클로라이드 A-COCl의 반응을 위한 용매로서 사용된다.
화학식 (II)의 아민과 카복실산 A-COOH의 반응을 위한 적합한 커플링 시약은 예를 들어 O-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU로도 칭해짐) (WO 2005/115972, WO 2006/52722), 디사이클로헥실카보디이미드 (J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 9327 ff.) 또는 1H-벤조트리아졸-1-올과 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카보디이미드 하이드로클로라이드의 조합물 (US2007/185148)이다. 본 발명에 따른 방법에서 HATU가 바람직하게는 커플링 시약으로서 사용된다.
화학식 (II)의 아민과 카복실산 A-COOH의 반응을 위한 적합한 유기 염기는 예를 들어 4-(디메틸아미노)피리딘 (J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 9327 ff.), 디이소프로필에틸아민 (WO 2005/115972, WO 2006/527522) 또는 트리에틸아민 (US 2007/185148)이다. 본 발명에 따른 방법에서는 디이소프로필에틸아민이 바람직하게는 화학식 (II)의 아민과 카복실산 A-COOH의 반응을 위한 유기 염기로서 사용된다.
본 반응에 적합한 용매는 예를 들어 비프로톤성 극성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, WO 2005/115972, WO 2006/527522 참조) 또는 비프로톤성 비극성 용매 (예를 들어, 디클로로메탄 [US 2007/185148] 또는 테트라하이드로푸란 [J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 9327 ff.]이다. 본 발명에 따른 방법에서는, 테트라하이드로푸란 (THF) 및 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)가 바람직하게는 화학식 (II)의 아민과 카복실산 A-COOH의 반응을 위해 사용된다.
화학식 (II)의 아민 빌딩 블록과 카복실산 A-COOH 또는 산 클로라이드 A-COCl의 반응은 15℃ 내지 30℃의 온도, 바람직하게는 실온(20℃)에서 수행된다. 화학식 (II)의 화합물과 산 클로라이드 A-COCl의 반응에서 반응물 첨가시 반응 혼합물의 냉각이 임의로 필요하다.
화학식 (II)의 아민 빌딩 블록과 산 클로라이드 A-COCl 또는 카복실산 A-COOH의 반응은 9 내지 72 시간, 바람직하게는 12 내지 30 시간의 기간에 걸쳐 일어난다.
그러나, 아미드 결합의 커플링을 위해, 다른 방법, 예컨대 문헌[Org. Lett. 2011, 5048-5051]에서의 정보에 따라 커플링 시약으로서 프로판포스폰산 무수물 (T3P)을 사용한 아민과 산 사이의 축합이 또한 적합하다
상기 절차로, 생성물은 수성 침전후 보통 고체 형태로 수득되며, 따라서 추가 정제를 위해 재결정이 필요하다.
화학식 (II)의 아민 빌딩 블록은 화학식 (III)의 빌딩 블록의 tert-부틸카바메이트 보호기(Boc 보호기로도 지칭됨) 절단으로 생성된다. Boc 보호기의 절단을 위해, 당업자들은 예를 들어 다음과 같은 방법을 알고 있다:
- 용매로서 디클로로메탄과 함께 트리플루오로아세트산 사용 (US 2006/293341)
- 염화수소 및 아세트산의 혼합물 사용 (WO2005/30732)
- 에탄올 및 클로로포름의 용매 혼합물중에서, 그리고 용매로서 디클로로메탄 (WO2008/40934) 또는 아세톤 (WO2007/91694)과 함께 1,4-디옥산중 염화수소의 용액 사용 (WO2004/67516).
트리플루오로아세트산이 바람직하게는 tert-부틸카바메이트기의 절단을 위해 사용된다.
본 발명은 또한 화학식 (II)의 아민 빌딩 블록에 관한 것이다:
Figure pct00003
상기 식에서, R1 및 n은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 기술된 의미를 가진다.
화학식 (IV)의 N-Boc 보호된 아미노(메틸)사이클로헥산올 빌딩 블록은 시스/트랜스 혼합물로서 및 순수한 트랜스-이성체로서 둘 다 상업적으로 구입가능하다 (ABCR, Betapharm).
다음의 방법이 화학식 (IV)의 알콜 빌딩 블록의 시스-이성체와 화학식 (V)의 시판 4-하이드록시퀴놀린 유도체 (Aldrich, Activate)로부터 출발하여 화학식 (III)의 빌딩 블록을 제조하는데 사용되었다:
실온에서 테트라하이드로푸란 (EP1712235) 또는 대체 용매 (EP1550657)로서 톨루엔중 트리페닐포스핀과 함께 디이소프로필아조디카복실레이트(DIAD로도 칭해짐) 사용. 디이소프로필아조디카복실레이트 대신, 디에틸아조디카복실레이트 (DEAD)를 사용하는 것도 가능하다.
이 방법을 사용하면, 화학식 (IV)의 빌딩 블록의 카비놀 중심에서의 입체화학이 반응시 전도된다 (Mitsunobu, O. Synthesis, 1981, 1-28)
화학식 (IV)의 시스 빌딩 블록은 소위 미츠노부(Mitsunobu) 반응에 의해 카비놀 중심의 전도로 제조될 수 있다 (Mitsunobu, O. Synthesis, 1981, 1-28).
Figure pct00004
다른 한편으로, 시스-빌딩 블록 아미노사이클로헥산올 (n= 0)은 또한 문헌에 기술된 방법으로 제조될 수 있다 (Tet. Lett. 1998, 39. 2059-2062).
퀴놀린 C8 상에 시아노 치환기를 가지는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물(화학식 (VIII)의 화합물)을 제조하기 위해 다음의 대안적인 합성 경로가 채용될 수 있다. 화학식 (VII)의 퀴놀린 C8 상에서 브롬-치환된 유도체로부터 출발하여 브롬/시아노 교환 반응에 의해 시아노기가 삽입될 수 있다 (J. Org. Chem. 2005, 70, 1508-1510).
Figure pct00005
본 발명에 따른 화합물은 예측할 수 없었던 유용한 약리 및 약물동태학적 작용 스펙트럼을 나타낸다. 따라서, 이들은 인간 및 동물에서 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약품으로서 사용하기에 적합하다.
본 발명에서 용어 "치료"는 예방을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 약학적 효능은 안드로겐 수용체 길항제로서의 그의 작용으로 설명될 수 있다.
본 발명은 또한 질환, 바람직하게는 과증식성 질환, 특히 바람직하게는 안드로겐 수용체-의존성 과증식성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 과증식성 질환에는 특히 암 및 종양 질환의 그룹이 포함된다. 본 발명에 있어서 이들은 특히, 하기 질환의 의미로서 이해하면 되지만, 이로 제한되지는 않는다: 유방암종 및 유방종양 (유관 및 소엽 형태, 또한 제자리를 포함하는 유방암), 기도 종양 (소세포 및 비소세포 폐암종, 기관지 암종), 뇌 종양 (예를 들면, 뇌간 및 시상하부, 성상세포종, 상의세포종, 교아종, 교종, 수모세포종, 뇌수막종, 및 신경외배엽 및 송과체 종양), 소화관 종양 (식도, 위, 담낭, 소장, 대장, 직장, 항문 암종), 간 종양 (특히, 간세포 암종, 담관세포 암종 및 혼합 간세포 및 담관세포 암종), 두경부 (후두, 하인두, 비인두, 구인두, 구순 및 구강 암종, 및 구강 흑색종) 종양, 피부종양 (기저세포종, 가시세포 암종, 편평세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 비흑색종 등의 피부암, 메르켈 세포 피부암, 비만세포 종양), 지지 및 연조직 종양 (연조직 육종, 골육종, 악성 섬유 조직구종, 연골육종, 섬유육종, 혈관육종, 평활근육종, 지방육종, 림프육종 및 횡문근육종 포함), 안 종양 (안내 흑색종 및 망막아종 포함), 내분비 및 외분비선 종양 (예를 들면, 갑상선 및 부갑상선, 췌장 및 타액선 암종, 선암 포함), 요로 종양 (방광, 음경, 신장, 신우, 요관 종양), 생식기관 종양 (여성에서 자궁내막, 자궁경부, 난소, 질, 외음부 및 자궁 암종, 및 남성에서 전립선암 및 고환암종). 이들 장애는 또한 고형의 혈액, 림프계 및 척수 증식성 질환 및 순환 세포, 예컨대 림프종, 백혈병 및 골수증식성 질환, 예를 들면 급성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 모발상세포 백혈병, 및 AIDS-관련 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 및 중추 신경계에서의 림프종을 포함한다.
이들 잘-특정된 인간 질환은 또한 다른 포유동물에서 비슷한 병리론을 가지고 일어날 수 있고, 따라서 이들 또한 본 발명의 화합물로 치료될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 사용한 상기 언급된 암 질환의 치료는 고형 종양의 치료 및 그의 전이 형태나 순환 형태의 치료 모두를 포함한다.
용어 "치료" 또는 "치료하다"는 본 발명과 관련하여 통상적으로 사용되며, 질환 또는 장애와의 투쟁, 그의 감소, 경감, 개선, 및 상기 질환, 예컨대 암 질환으로 악화된 삶의 질을 개선할 목적으로 환자를 관리 및 보호하는 것을 의미한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 안드로겐 수용체-의존성 과증식성 질환을 치료 및/또는 예방하는데 적합하다.
본 발명과 관련하여 용어 "안드로겐 수용체-의존성 과증식성 질환"은 특히 안드로겐-의존성 전립선 암, 거세-내성 전립선 암, 양성 전립선 비대(BPH) 및 자궁내막의 양성 과증식성 질환(예를 들어, 자궁내막증) 및 자궁근층의 양성 과증식성 질환(예를 들어, 자궁유섬유종, 자궁평활근종)을 의미한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 자궁근층의 과증식성 질환을 치료 및/또는 예방하는데, 특히 자궁유섬유종 및/또는 자궁평활근종을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다. WO2011029782호는 안드로겐 수용체의 길항제가 원칙적으로 자궁근층의 과증식성 질환을 치료 및/또는 예방하는데 적합함을 보여준다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 전립선 암, 특히 바람직하게는 안드로겐-의존성 전립선 암, 거세-내성 전립선 암 및 양성 전립선 비대(BPH)의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 거세-내성 전립선 암의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 상승된 안드로겐 수준으로 동반되는 여성 질환, 특히 PCOS(다낭성난소증후군) 및 다모증의 치료 및/또는 예방, 바람직하게는 PCOS의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
여성에서, 다양한 증후군이 안드로겐의 합성 및 이용성 비율 증가로 야기된다고 기술되었다. 안드로겐 합성 및 작용 증가의 병인론은 대체로 알려지지 않았다; 종양만이 다수 사례에서 촉발제(trigger)로서 관찰되었다[D Rachon, Differential diagnosis of hyperandrogenism in women with polycystic ovary syndrome, Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2012, 120(4): 205-209]. 발생 증상은 서로 독립적으로 또는 함께 일어날 수 있으나, 이들은 모두 공통적으로 여성의 혈액에서 안드로겐 수준이 상승되었으며, 또한 중요한 진단 마커를 구성한다[Amsterdam ESHRE/ASRM-sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS), Hum Reprod., 2012, 27(1): 14-24]. 다낭성난소증후군(PCOS)은 여성의 난소에서 발육 정지의 미숙 난포가 많으며, LH-자극 증가를 통해 안드로겐의 방출 증가가 특징이다[S. Yarak et al., Hyperandrogenism and skin: polycystic ovary syndrome and peripheral insulin resistance. An. Bras. Dermatol. [online] 2005, 80(4): 395-410]. PCOS로 초래되나 또한 다른 요인을 가질 수 있는 여성의 혈액중 안드로겐 수준의 상승은 다모증 발생, 즉 남성형 털 성장, 예를 들어 눈에 보이는 수염 성장, 또한 가슴 또는 등의 털 성장의 원인이 된다. 또한, 상승된 안드로겐 수준때문에, 많은 여성들은 인슐린 저항성 및 후기 당뇨 발생을 나타낸다[Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS), Hum Reprod, 2012, 27(1): 14-24].
순수한 항안드로겐 플루타미드가 여성에 안드로겐 과다에 의한 다양한 증상의 치료를 위해 성공적으로 사용중에 있다. 플루타미드로의 치료는 다모증이 있는 여성에서 남성형 털 성장의 감소로 이어진다[II Muederris et al., A comparison between two doses of flutamide (250　mg/d and 500　mg/d) in the treatment of hirsutism, Fertil Steril., 1997, 68(4): 644-7]. PCOS 치료를 위한 현재의 실정은 항안드로겐과 당뇨에 대한 약물의 병용이다[Amsterdam ESHRE/ASRM-sponsored 3rd PCOS, Consensus Workshop Group Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS), Hum Reprod, 2012, 27(1): 14-24]. 그러나, 항안드로겐 플루타미드는 PCOS 및 종종 그와 동반되는 당뇨의 치료를 위해 단독으로도 사용될 수 있으며[A Gambineri et al., Effect of flutamide and metformin administered alone or in combination in dieting obese women with polycystic ovary syndrome, Clin Endocrinol, 2004, 60: 241-249]; 명백히 항안드로겐 단독만으로도 인슐린 자극하에서 세포내 글루코스의 흡수 개선으로 이어질 수 있다[A Corbould Chronic testosterone treatment induces selective insulin resistance in subcutaneous adipocytes of women, J Endocrinol, 2007, 192: 585-594]. 현재, 여성에서 장기 치료를 위해 실제로 적합한 선택적 항안드로겐은 없다. 플루타미드는 특히 여성에서 급성 간부전을 일으킬 수 있다 [J Brahm et al., Acute and fulminant hepatitis induced by flutamide: case series report and review of the literature, Ann Hepatol, 2011, 10(1): 93-8]. 비칼루타미드는 생식기 연령의 여성에게 거의 사용되지 않는다. 최대 10일에 이르는 그의 장기적이면서 가변적인 약동학적 반감기 때문에, 여성이 예상치 않게 임신이 된 경우, 항안드로겐성 작용은 남자 태아에게 손상을 신뢰성있게 모면할 정도로 충분히 빠르게 소진되지 않는다[ID Cockshott et al., The pharmacokinetics of Casodex in prostate cancer patients after single and during multiple dosing, Eur Urol, 1990, 18 Suppl 3: 10-17; HM Scott et al., Steroidogenesis in the fetal testis and its susceptibility to disruption by exogenous compounds, Endocr Rev, 2009, 30(7): 883-925]. 따라서, 태아의 기형을 막기 위해, 항안드로겐은 보통 경구 피임제와 함께 병용된다. 경구 피임제중 게스타겐과의 병용을 위해, 항안드로겐은 게스타겐 분해에 영향을 미치지 않아야 한다. 다른 한편으로, 항안드로겐성 게스타겐이 PCOS 및 다모증의 치료를 위해 사용된다; 이 경우 양자 효과는 하나의 분자에 의해 발생되기 때문에, 항안드로겐성 작용은 최적으로 투여되지 않을 수 있다.
따라서, 안드로겐 과다, 예를 들면 PCOS로 야기될 수 있는 여성의 질환, 예컨대 다모증 및 당뇨를 신뢰성있게 효과적으로 치료하기 위한, 3개월 미만, 바람직하게는 2개월 미만의 약동학적 반감기를 가져 게스타겐의 작용을 약간만 방해하고, 바람직하게는 전혀 방해하지 않는 양립적인 선택적 항안드로겐은 없다.
본 발명은 또한 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약품으로 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방용 의약품의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 사용하여 질환, 특히 상기 언급된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로 사용되거나, 필요에 따라 하나 이상의 다른 약물학적으로 효과적인 물질과 함께 병용될 수 있는데, 단 상기 병용으로 바람직하지 않고 허용되지 않는 부작용을 일으켜서는 안된다.
따라서 본 발명은 또한 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 다른 활성 물질을 함유하는, 특히 상기 언급된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 의약품에 관한 것이다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 암 질환의 치료를 위해 공지 항-과증식성, 세포증식억제성 또는 세포독성 물질과 함께 병용될 수 있다. 또, 본 발명에 따른 화합물은 또한 방사선요법 및/또는 수술과 병용하여 사용될 수 있다.
적합한 병용 활성 물질의 예로서 다음을 들 수 있다:
131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주마브, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 바실릭시마브, BAY 80-6946, BAY 1000394 레파메티니브(BAY 86-9766, RDEA 119), 벨로테칸, 벤다무스틴, 베바시주마브, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조미브, 부세렐린, 부설판, 카바지탁셀, 칼슘 폴리네이트, 칼슘 레보폴리네이트, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소마브, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세툭시마브, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 크리산타스파제, 사이클로포스파미드, 사이프로테론, 사이타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다사티니브, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수마브, 데슬로렐린, 디브로스피듐 클로라이드, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 에쿨리주마브, 에드레콜로마브, 엘립티늄 아세테이트, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티니브, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 포르메스탄, 포테무스틴, 풀베스트란트, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티니브, 겜시타빈, 겜투주마브, 글루톡심, 고세렐린, 히스타민 디하이드로클로라이드, 히스트렐린, 하이드록시카르바미드, I-125 시드, 이반드론산, 이브리투모마브 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티니브, 이미퀴모드, 임프로설판, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이필리무마브, 이리노테칸, 익사베필론, 란레오티드, 라파티니브, 레날리도미드, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 리수라이드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸 아미노레불리네이트, 메틸테스토스테론, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 네다플라틴, 넬라라빈, 닐로티니브, 닐루타미드, 니모투주마브, 니무스틴, 니트라크린, 오파투무마브, 오메프라졸, 오프레베킨, 옥살리플라틴, p53 유전자 치료제, 파클리탁셀, 팔리페르민, 팔라듐-103 시드, 파미드론산, 파니투무마브, 파조파니브, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 페르포스파미드, 피시바닐, 피라루비신, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리사카라이드-K, 포르피머 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 퀴나골리드, 라듐-223 클로라이드, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 라족산, 레고라페니브, 리세드론산, 리툭시마브, 로미뎁신, 로미플로스팀, 사르그라모스팀, 시플류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소라페니브, 스트렙토조신, 수니티니브, 탈라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 테소네르민, 테세류킨, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티오구아닌, 토실리주마브, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모마브, 트라벡테딘, 트라스투주마브, 트레오설판, 트레티노인, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트로포스파미드, 트립토판, 우베니멕스, 발루비신, 반데타니브, 바프레오티드, 베무라페니브, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 미소구, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸드론산, 조루비신.
본 발명은 바람직하게는 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 하기 활성 물질을 함유하는, 안드로겐 수용체-의존성 과증식성 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 의약품에 관한 것이다:
LHRH(황체형성 호르몬-분비 호르몬) 효능제,
LHRH(황체형성 호르몬-분비 호르몬) 길항제,
C(17,20)-리아제 저해제,
5-알파-리덕타제 저해제 I형,
5-알파-리덕타제 저해제 II형,
혼합 5-알파-리덕타제 저해제 I/II형,
골전이 치료를 위한 알파-방사선 방출 방사선의약품, 예를 들면 라듐-223 클로라이드,
세포증식억제제,
VEGF(혈관 내피 성장 인자)-키나제 저해제
항게스타겐,
항에스트로겐,
EGF 항체,
에스트로겐 또는
기타 안드로겐 수용체 길항제.
본 발명은 또한 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 의약품에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 전신적으로 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이를 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예컨대 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 혀, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로, 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
이들 적용 경로를 위해, 본 발명의 화합물은 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 투여 형태는 선행기술에 따라 기능하며 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 및/또는 변경된 방식으로 방출하고, 본 발명에 따른 화합물을 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 함유하는 투여 형태, 예를 들면, 정제 (비코팅 정제, 또는 장용 코팅을 가지거나, 불용 또는 지연 용해 및 본 발명에 따른 화합물의 방출을 조절하는 코팅을 갖는 코팅 정제), 구강 내에서 신속하게 붕해되는 정제, 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들면, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅 정제, 과립, 펠렛, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이다.
비경구 적용은 흡수 단계 없이 (예를 들면, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내), 또는 흡수 단계를 포함하여 (예를 들면, 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복막내) 수행될 수 있다. 적합한 비경구 투여 형태는 특히 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 및 멸균 분말 형태의 주사 및 주입을 위한 제제를 포함한다.
그밖의 적용 경로에 적합한 투여 형태는, 예를 들면, 흡입용 투여 형태 (특히, 분말 흡입기, 네뷸라이저), 점비제, 용액 및 스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여용 정제, 필름/와퍼 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 눈을 위한 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친유성 현탁액, 연고, 경피 치료 시스템 (예를 들면, 패치), 크림, 밀크, 페이스트, 발포제, 살포용 분말, 이식물 또는 스텐트이다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 명시된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 그 자체로 공지된 방식으로 약학적으로 적합한 비독성의 불활성 부형제와 혼합하는 방식으로 일어난다. 이들 부형제로는 특히 담체 (예를 들면, 미정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들면, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들면, 나트륨 도데실 설페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들면, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들면, 알부민), 안정제 (예를 들면, 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산), 착색제 (예를 들면, 무기 안료, 예를 들면, 산화철) 및 향미제 및/또는 냄새 차폐제를 포함한다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물을 보통 하나 이상의 약학적으로 적합한 비활성의 비독성 부형제와 함께 함유하는 의약품, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
다음 실시예가 본 발명을 설명한다. 본 발명은 이들 실시예로 한정되지 않는다.
하기 표 및 실시예에서 백분율은 달리 언급이 없으면, 중량 백분율이고; 부는 중량부이다. 액체/액체 용액에 대한 용매비, 희석비 및 농도 데이터는 각각 부피에 기초한다.
실시예
약어
DMSO 디메틸설폭사이드
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
DIAD 디이소프로필아조디카복실레이트
DEAD 디에틸아조디카복실레이트
HPLC 고압(고성능) 액체 크로마토그래피
MHz 메가헤르츠
MS 질량분광분석법
m/z 전하당 질량
NMR 핵자기 공명 분광법
ppm 백만분율
RT 체류 시간
T3P 프로판포스폰산 사이클로무수물
빌딩 블록의 제조:
빌딩 블록 A1: 시스-4-[(tert-부톡시카보닐)아미노메틸]사이클로헥실-4-니트로벤조에이트
Figure pct00006
Tert-부틸 [(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸]카바메이트 (5.0　g, 21.15　mmol), 4-니트로벤조산 (5.3　g, 31.72　mmol) 및 트리페닐포스핀 (8.32　g, 31.72　mmol)을 테트라하이드로푸란 (290　mL)에 가하였다. 디에틸아조디카복실레이트 (13.81　g, 31.72　mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모아진 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 뒤, 황산나트륨에서 건조하였다. 건조제 및 용매 잔사를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피하여 목적 생성물을 60% 수율로 수득하였다 (4.81　g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm] 1.20 - 1.65 (m, 16 H), 1.80 - 1.90 (m, 2 H), 2.75 - 2.85 (m, 2H), 5.10 - 5.20 (m, 1H), 6.80 - 6.90 (m, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.35 (d, 2H)
빌딩 블록 A2: tert-부틸 N-[(시스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸]카바메이트
Figure pct00007
시스-4-[(tert-부톡시카보닐)아미노메틸]사이클로헥실-4-니트로벤조에이트 (4.81　g, 12.7　mmol)를 메탄올 (345　mL)에 용해시키고, 수산화나트륨 (10.17　g, 254.2　mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20 시간후, 메탄올을 진공하에 제거하였다. 잔사를 물에 취하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨에서 건조한 후, 건조제 및 용매 잔사를 진공하에 제거하고, 생성물을 88% 수율 (2.57　g)로 얻은 뒤, 다음 반응에 추가 정제없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm] 1.18 - 1.38 (m, 14 H), 1.40 - 1.60 (m, 2 H), 2.74 (t, 2 H) 3.66 (m, 1 H), 4.19 (d, 1 H), 6.74 (t, 1 H)
빌딩 블록 A3: tert-부틸-N-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)카바메이트
Figure pct00008
상기 빌딩 블록을 문헌 정보에 따라 수득하였다: Tet. Lett. 1998, 39, 2059-2062.
빌딩 블록 B1 tert-부틸-N-({트랜스-4-[(8-플루오로퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}메틸)카바메이트
Figure pct00009
8-플루오로퀴놀린-4-올 (948　mg, 5.81　mmol), 트리페닐포스핀 (1.52　g, 5.81　mmol) 및 DIAD (1.17　g, 5.81　mmol)를 테트라하이드로푸란 (140　mL)에 용해시켰다. tert-부틸-N-[(시스-4-하이드록시사이클로헥실)메틸]카바메이트 (1.11　g, 4.84　mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한 뒤, 모아진 유기상을 황산나트륨에서 건조하였다. 용매 잔사를 제거하고 잔사를 크로마토그래피 정제하여 생성물을 42% 수율로 수득하였다 (960　mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm] 1.05 - 1.19 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.38 - 1.52 (m, 2 H), 1.70 - 1.82 (m, 2 H), 2.08 - 2.20 (m, 2 H), 2.80 (t, 2 H), 4.52 - 4.69 (m, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.39 - 7.61 (m, 2 H), 7.83 - 7.93 (m, 1 H), 8.69 (d, 1 H)
하기 표 1의 빌딩 블록을 유사하게 제조하였다.
Figure pct00010

빌딩 블록 C1 트랜스-{4-[(8-플루오로퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}메틸아민
Figure pct00011
tert-부틸-N-({트랜스-4-[(8-플루오로퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}메틸)카바메이트 (950　mg, 2.54　mmol)를 디클로로메탄 (7.0　mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.0　mL, 25.4　mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간후 반응 혼합물을 증발하여 농축한 다음, 톨루엔과 공증발시켰다. 잔사를 암모니아성 메탄올 용액 (7N)에 취하고, 또다시 증발하여 농축건조하였다. 크로마토그래피후, 목적 생성물을 68% 수율로 수득하였다 (470　mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm] 1.02 - 1.14 (m, 2 H), 1.21 - 1.34 (m, 1 H), 1.39 - 1.51 (m, 2 H), 1.80 - 1.89 (m, 2 H), 2.13 - 2.20 (m, 2 H), 3.13 (s, 2 H), 4.56 - 4.66 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.48-7.55 (m, 2 H), 7.86 - 7.93 (m, 1 H), 8.69 (d, 1 H)
하기 표 2의 빌딩 블록을 유사하게 제조하였다.
Figure pct00012

실시예 1:
N-({트랜스-4-[(8-플루오로퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}메틸)-4-플루오로벤즈아미드
Figure pct00013
{트랜스-4-[(8-플루오로퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}메틸아민 (1.82　g mg, 6.63　mmol)을 테트라하이드로푸란 (415　mL)에 용해시켰다. HATU (2.78　g, 7.30　mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.30　mL, 7.30　mmol) 및 4-플루오로벤조산 (1.02　g, 7.30　mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 크로마토그래피후, 목적 생성물을 71% 수율로 수득하였다 (1.96　g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm] 1.19 - 1.29 (m, 2 H), 1.43 - 1.56 (m, 2 H), 1.60 - 1.70 (m, 1 H), 1.80 - 1.90 (m, 2 H), 2.14 - 2.24 (m, 2 H), 3.18 (t, 2 H), 4.57 - 4.76 (m, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.28 (t, 2 H), 7.42 - 7.59 (m, 2 H), 7.86 - 7.97 (m, 3 H), 8.50 (t, 1 H), 8.72 (d, 1 H)
실시예 2: N-{트랜스-4-[(8-브로모퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-5-메틸이속사졸-3-카복사미드
Figure pct00014
트랜스-4-[(8-브로모퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실아민 (321　mg, 1.0　mmol) 및 5-메틸이속사졸-3-카복실산 (153　mg, 1.2　mmol)을 피리딘 (4.0　mL)에 가하고, 프로판포스폰산 사이클로무수물 (637　mg, 2.0　mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 침전이 형성될 때까지 첨가하였다. 10 분후, 침전을 흡인여과하고, 물로 세척하였다. 건조후, 목적 화합물을 92% 수율로 수득하였다 (400　mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ [ppm] 1.50-1.62 (m, 2 H), 1.78 - 1.95 (m, 2 H), 2.23 - 2.45 (m, 4 H), 2.52 (s, 3 H), 4.08 - 4.25 (br　m, 1 H), 4.50 - 4.68 (br　m, 1 H), 5.98 (d, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.86 (d, 1 H)
실시예 3: N-[트랜스-4-(4-퀴놀릴옥시)사이클로헥실]-3,4-디플루오로벤즈아미드
Figure pct00015
트랜스-4-(4-퀴놀릴옥시)사이클로헥실아민 (400　mg, 1.65　mmol)을 피리딘 (12　mL)에 가하고, 촉매량의 트리에틸아민을 첨가하였다. 0℃에서, 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드 (291　mg, 1.65　mmol)를 첨가하였다. 이어, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 침전을 흡인여과하였다. 건조후, 목적 생성물을 96% 수율로 수득하였다 (610　mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.48-1.70 (m, 4 H), 1.88 - 2.04 (m, 2 H), 2.15 - 2.30 (m, 2 H), 3.80 - 3.95 (m, 1 H), 4.60 - 4.72 (m, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.45- 7.56 (m, 2 H), 7.65 - 7.78 (m, 2 H), 7.84-7.93 (m, 2 H), 8.11 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.67 (d, 1 H)
하기 표 3의 본 발명에 따른 화합물을 유사하게 제조하였다.
Figure pct00016
표 3- 계속
Figure pct00017
표 3- 계속
Figure pct00018
표 3- 계속
Figure pct00019
표 3- 계속
Figure pct00020
표 3- 계속
Figure pct00021

실시예 23:: N-{트랜스-4-[(8-시아노퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-3-플루오로벤즈아미드
Figure pct00022
N-{트랜스-4-[(8-브로모퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-3-플루오로벤즈아미드 (500　mg, 1.13　mmol) (실시예 12 참조), 탄산나트륨 (120　mg, 1.13　mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (13　mg, 0.06　mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 (23　mL)에 용해시키고, 미세 연마한 포타슘 헥사시아노페레이트 (105　mg, 2.5　mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 120℃에서 3 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기상을 황산나트륨에서 건조하고, 용매 잔사를 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피하여 목적 생성물을 43% 수율로 수득하였다 (190　mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm] 1.50-1.70 (m, 4 H), 1.90 - 2.01 (m, 2 H), 2.17 - 2.29 (m, 2 H), 3.80 - 3.94 (m, 1 H), 4.67 - 4.79 (m, 1 H), 7.33 (d, 2 H), 7.44 - 7.53 (m, 1 H), 7.59 - 7.71 (m, 3 H), 8.31 (dd, 1 H), 8.36 - 8.45 (m, 2 H), 8.85 (d, 1 H).
하기 표 4의 본 발명에 따른 화합물을 유사하게 제조하였다.
Figure pct00023
표 4- 계속
Figure pct00024

표 4- 계속
Figure pct00025

본 발명에 따른 화합물의 약리학적 특성화
야생형 안드로겐 수용체에 대한 전사촉진 분석
안드로겐 수용체-의존성 전사를 결정하기 위해, 인간 안드로겐 수용체를 안정하고 재조합적으로 발현하는(전장, 야생형, Swiss-Prot Acc. No. P10275, Entry Version 159, Sequence Version 2 참조) PC-3 세포(Kaighn et al., Invest. Urol. 17: 16-23, 1979)로 구성된 세포 분석 시스템을 사용하였다. 또한, 이들 PC3 세포는 MMTV 프로모터(Cato et al., EMBO J. 6:363-8, 1987) 조절하에 미국 반딧불이(Photinus pyralis) 유래 루시페라제 유전자를 함유하고 시판 플라스미드 pGL4.14(#E6691, Promega Corporation, Madison, WI, USA)를 기반으로 하는 안정적으로 통합된 리포터 유전자 플라스미드를 함유한다. 이들 세포를 90% RPMI 1640(Invitrogen GmbH, Darmstadt, Germany), 100 U 페니실린, 100　㎍/ml 스트렙토마이신(Invitrogen), 4　mM L-글루타민(Invitrogen), 10% 송아지 태자 혈청(FCS Serum Gold, PAA Laboratories GmbH, Coelbe, Germany), 600　㎍/ml 제네티신(G418-설페이트, Invitrogen) 및 10　㎍/ml 퓨로마이신(Sigma Aldrich GmbH, Germany)을 함유하는 배지에서 37℃ 및 5% CO2 하에 통상적인 세포 배양으로 증식시켰다.
전사촉진 분석의 수행을 위해, 활성 차콜-처리 송아지 혈청(FCS Serum Gold, PAA Laboratories)을 5% (v/v)의 농도로 함유한 배지중의 384-웰 세포 배양 플레이트에 1웰당 약 1,000개의 세포를 플레이팅하였다. 시험 물질을 1x10-10 R1881(메틸트리에놀론)의 존재하에 5.12×10-12 내지 1×10-5 M의 농도 시리즈로 첨가하였다. 시험 플레이트를 밤새 37℃ 및 5% CO2에서 배양하였다. 16 시간후, 15 ㎕의 스테디 글로 분해물(Steady Glo Lysis) 및 검출 시약(Detection reagent)(E2550, Promega Corporation, Madison, WI, USA)을 웰마다 첨가하고, 발광을 Topcount Luminometer(PerkinElmer, Waltham, MA, USA)에서 웰마다 4 초간 판독하였다. 얻은 발광값을 정규화하였는데, 이때 100%는 비자극 대조군(R1881 없음)의 효과에 상응하는 것이고, 0%는 자극 대조군(시험 물질 대신 R1881 + DMSO)의 효과에 상응하는 것이다. 4 매개 변수 방정식(최소, 최대, IC50, 힐(Hill) 계수; Y = Max + (Min - Max)/(1 + (X/IC50)Hill))에 기반한 회귀분석으로 IC50 값을 결정하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대해, 상기 분석을 이용하여 야생형 안드로겐 수용체에 대해 하기 IC50 값이 결정되었다:
Figure pct00026
Figure pct00027

안드로겐 수용체 돌연변이체 W741L에 대한 전사활성 분석
PC-3 세포[Kaighn et al., Invest. Urol. 17:16-23, 1979]를 5% (v/v)의 농도로 활성 차콜 처리 송아지 혈청(FCS Serum Gold, PAA Laboratories)을 함유한 RMPI 1640 배지(F1235, Biochrom AG, Berlin, Germany) 중 96-웰 세포 배양 플레이트에 웰당 10,000개의 세포 밀도로 플레이팅하였다. 다음날, 세포를 안드로겐 수용체 돌연변이체 W741L(Haapala et al., Lab Invest. 81(12): 1647-51, 2001)의 서열을 함유한 pSG5-벡터(#216201 Stratagene), 및 MMTV 프로모터(Cato et al., EMBO J. 6: 363-8, 1987) 조절하의 루시페라제-유전자(Photinus pyralis 유래)와 함께 pGL4.14(#E6691, Promega)에 기반한 리포터 플라스미드로 일시적으로 형질감염시켰다. 세포를 1×10-10 M R1881의 존재하에 시험 물질로 1×10-8 내지 1×10-10 M의 농도로 처리하고, 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 배양하였다. 24 시간후, 100 ㎕의 스테디 글로 용해물 및 검출 시약(E2550, Promega)을 웰마다 첨가하고, 발광을 Victor3 Luminometer(PerkinElmer)에서 웰마다 1 초간 판독하였다. 얻은 발광값을 정규화하였는데, 이때 100%는 비자극 대조군(R1881 없음)의 효과에 상응하는 것이고, 0%는 자극 대조군(시험 물질 대신 R1881 + DMSO)의 효과에 상응하는 것이다. 4 매개 변수 방정식(최소, 최대, IC50, 힐(Hill) 계수; Y = Max + (Min - Max)/(1 + (X/IC50)Hill))에 기반한 회귀분석으로 IC50 값을 결정하였다.
본 발명에 따라 선택된 화합물에 대해, 상기 분석을 이용하여 하기 IC50 값이 확인되었다:
Figure pct00028

안드로겐 수용체 돌연변이체 E709Y에 대한 전사활성 분석
PC-3 세포[Kaighn et al., Invest. Urol. 17:16-23, 1979]를 5% (v/v)의 농도로 활성 차콜 처리 송아지 혈청(FCS Serum Gold, PAA Laboratories)을 함유한 RMPI 1640 배지(F1235, Biochrom AG, Berlin, Germany) 중 96-웰 세포 배양 플레이트에 웰당 10,000개의 세포 밀도로 플레이팅하였다. 다음날, 세포를 안드로겐 수용체 돌연변이체 E709Y(Georget et al., Mol. Endocrinol. 20(4): 724-734, 2006)의 서열을 함유한 pSG5-벡터(#216201 Stratagene), 및 MMTV-루시페라제 플라스미드(상기 안드로겐 수용체 돌연변이체 W741C에 대한 전사활성 분석 참조)로 일시적으로 형질감염시켰다. 세포를 1×10-10 M R1881의 존재하에 시험 물질로 1×10-8 내지 1×10-10 M의 농도로 처리하고, 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 배양하였다. 24 시간후, 100 ㎕의 스테디 글로 용해물 및 검출 시약(E2550, Promega)을 웰마다 첨가하고, 발광을 Victor3 Luminometer(PerkinElmer)에서 웰마다 1 초간 판독하였다. 얻은 발광값을 정규화하였는데, 이때 100%는 비자극 대조군(R1881 없음)의 효과에 상응하는 것이고, 0%는 자극 대조군(시험 물질 대신 R1881 + DMSO)의 효과에 상응하는 것이다. 4 매개 변수 방정식(최소, 최대, IC50, 힐(Hill) 계수; Y = Max + (Min - Max)/(1 + (X/IC50)Hill))에 기반한 회귀분석으로 IC50 값을 결정하였다.
본 발명에 따라 선택된 화합물에 대해, 상기 분석을 이용하여 하기 IC50 값이 확인되었다:
Figure pct00029

LNCaP 세포를 사용한 증식 분석
LNCaP 세포([Horoszewicz et al., in "Models for Prostate Cancer" (ed. G.P. Murphy), Alan R. Liss, New York 1981, p. 115-132; Horoszewicz et al., Cancer Res. 43: 1809-1818, 1983)를 5% (v/v)의 농도로 활성 차콜 처리 송아지 혈청(FCS Serum Gold, PAA Laboratories)을 함유한 RMPI 1640 배지(F1235, Biochrom AG) 중 96-웰 세포 배양 플레이트에 웰당 2,000개의 세포 밀도로 플레이팅하였다. 3 일후, 세포를 1×10-10 M R1881의 존재하에 시험 물질로 1×10-8 내지 1×10-10 M의 농도로 처리하였다. 알라마 블루(Alamar Blue)(DAL1100, Invitrogen) (Nakayama et al., J Immunol Methods, 204(2): 205-8, 1997)와 2 시간동안 인큐베이션한 후 7 일후에 세포 증식을 결정하였다. 형광값을 정규화하였는데, 이때 100%는 비자극 대조군(R1881 없음)의 효과에 상응하는 것이고, 0%는 자극 대조군(시험 물질 대신 R1881 + DMSO)의 효과에 상응하는 것이다. 4 매개 변수 방정식(최소, 최대, IC50, 힐(Hill) 계수; Y = Max + (Min - Max)/(1 + (X/IC50)Hill))에 기반한 회귀분석으로 IC50 값을 결정하였다.
본 발명에 따라 선택된 화합물에 대해, 상기 분석을 이용하여 하기 IC50 값이 확인되었다:
Figure pct00030

LAPC-4 세포를 사용한 증식 분석
LAPC-4 세포(Klein et al., Nat Med. 3(4): 402-8, 1997)를 5% (v/v)의 농도로 활성 차콜 처리 송아지 혈청(FCS Serum Gold, PAA Laboratories)을 함유한 RMPI 1640 배지(F1275, Biochrom AG) 중 96-웰 세포 배양 플레이트에 웰당 4,000개의 세포 밀도로 플레이팅하였다. 다음날, 세포를 1×10-9 M R1881의 존재하에 시험 물질로 1×10-8 내지 1×10-10 M의 농도로 처리하였다. 알라마 블루(Alamar Blue)(DAL1100, Invitrogen) (Nakayama et al., J Immunol Methods, 204(2): 205-8, 1997)와 2 시간동안 인큐베이션한 후 7 일후에 세포 증식을 결정하였다. 형광값을 정규화하였는데, 이때 100%는 비자극 대조군(R1881 없음)의 효과에 상응하는 것이고, 0%는 자극 대조군(시험 물질 대신 R1881 + DMSO)의 효과에 상응하는 것이다. 4 매개 변수 방정식(최소, 최대, IC50, 힐(Hill) 계수; Y = Max + (Min - Max)/(1 + (X/IC50)Hill))에 기반한 회귀분석으로 IC50 값을 결정하였다.
본 발명에 따라 선택된 화합물에 대해, 상기 분석을 이용하여 하기 IC50 값이 확인되었다:
Figure pct00031

면역결핍 마우스에서 평활근종 조직으로부터 인간 이종이식의 성장
안드로겐 수용체 저해제의 성장-억제 작용을 인간 평활근종으로부터 피하 이식된 조직편을 가지는 이종이식 동물 모델에서 시험하였다.
인간 자궁 평활근종 조직을 수술로 얻었는데, 진단에 기초해 자궁절제술 또는 근종적출중 어느 하나가 시행되었다. 이어, 자궁 평활근종(UL)을 제거된 자궁으로부터 또는 근종적출에 의해 동소에서 준비하였다; 마지막에 언급된 방법에서, 근종은 전체가 또는 복강에서부터 세절술로 제거되었다.
준비한 근종을 추가 이동을 위해 즉시 4℃의 적당한 멸균 완충액(Vitron V7 Buffer(미국 특허 제5328821호) 또는 Viaspan 장기 이식 완충액)에 투입하였다. 이어, 일정하게 습윤되는 멸균 벤치에서, UL 조직을 2x2x2　mm 또는 2x4x4　mm의 가장자리 길이를 가지는 작은 블록으로 절단하고, 조직편을 실온에서 PBS 중의 세포 배양 접시에 이식 때까지 저장하였다(M Fritsch et al. 2010, ISGE abstract & presentation).
6-8 주령의 면역결핍 마우스(ICR SCID, CB17 SCID, ICR-Hrhr SCID 또는 SCID 베이지 마우스)에 난소 절제술을 하였다(OVX). OVX 후 첫 주에, 17β-에스트라디올(E2, 0.05　mg/90 d, Innovative Research of America, catalogue number NE-121) 및 프로게스테론(P, 25　mg/60 d, Innovative Research of America, catalogue number SP-131) 방출 펠렛(Innovative Research of America, Sarasota, Florida/USA)을 동물의 경부에 이식하였다. 선택적으로, 동물에게 호르몬 17β-에스트라디올 및 프로게스테론의 연속 방출을 보장하는 다른 이식물 또는 방법으로의 치환 요법이 주어질 수 있다. 이는 예를 들어, 다른 기질에 기반한 이식, 미니-삼투 펌프, 또는 또한 호르몬으로 채워져 봉해진 실리콘 튜브를 포함한다.
호르몬 펠렛과 동시에, 동물에 각각 8개의 2x2x2　mm 또는 4개의 2x4x4　mm UL 조직편을 복부에 피하 이식하였다. 대조군 및 치료군에 각각 환자당 동일한 수의 이종이식편을 투여하였다. 일반적으로, 치료군 및 환자로부터의 조직당 4 내지 5 마리의 마우스가 사용되었다.
수술후 상처를 클립 또는 아크릴-기반 조직 접착제(Histoacryl, Braun)로 봉합하였다. 수술 약 10 내지 14 일후, 마우스를 두 군으로 나누었다. 대조군에는 해당 물질에 적합한 장기 적합성 비히클, 예를 들어 수중 1% 틸로스 MH 300/2.5% PEG 400 또는 10% NMP/90% PEG-300을 위관으로 1일 1 또는 2회 투여하였다. 치료군에는 동일한 비히클중 시험 물질을 1일 1 또는 2회 투여하였다. UL 이종이식 실험을 위한 전형적인 실험 계획은 다음과 같다:
Figure pct00032
시험을 약 50 내지 60 일간 지속한 후, 마우스를 희생시키고, UL 이종이식편을 제거한 후, 준비하였다. 작용이 강한 화합물인 경우에는 시험 기간이 40 일로 단축될 수 있다.
동소의 UL 조직은 일반적으로 세포외 기질 단백질의 과다 합성 및 축적과 세포 증식 증가를 특징으로 한다. 양자 모두 이식 무게 또는 부피를 증가시킨다. 상술된 실험 방법에 의해, 마우스에서 UL 이종이식편의 연속적인 피하 호르몬-의존성 증식이 있었으며, 조직학적으로 그의 전형적인 상기 언급된 특성을 나타내었다(M Fritsch et al. 2010, ISGE abstract & talk). 따라서, 시험 마지막에, 이식 무게를 이종이식편의 증식을 평가하기 위한 주요 파라미터로서 채용하였다. 시험 물질의 특정 작용 기전을 알거나 추정이 된다면, 세포 증식 및/또는 세포외 기질의 비율이 또한 조직학적 염색으로 결정되었다.
실험의 통계학적 평가
관찰된 이식편 무게는 대수 정규 분포를 가지는 것으로 간주되었다. 치료 효과를 결정하기 위해, 무게의 대수를 "치료"를 고정으로, "환자"를 변동 효과로 한 혼합 선형 모델에 사용하였다. 마우스당 측정간 상관관계를 기술하기 위해, "화합물 대칭" 구조를 가정하였다. 자유도가 이분산성에 대해 조정되었고, 모든 치료군을 듀넷 검정(Dunnett's test) 수단에 의해 UL-이종이식 대조군과 비교하였다.
더 간단한 평가로, 이식편 무게를 또 대수 정규 분포를 가지는 것으로 간주하고, 치료군의 무게 대수를 듀넷 검정 수단(GraphPadPrism v.5.04)에 의해 UL-이종이식 대조군과 비교하였다.
본 분석을 이용하여 본 발명에 따른 화합물 실시예 23에 대해, UL 이종이식편 증식에 대한 저해 효과가 결정되었다(도 1 참조).
도 1은 실시예 23의 70　mg/kg/일의 용량으로 상이한 공여자 유래 평활근종 조직으로 수행된 네 독립 실험중 세 실험에서 자궁 평활근종 이종이식 증식의 유의적인 저해를 나타낸다. 0 일에 이식 무게에 대해 정규화된 이종이식편 무게의 평균 저해(40　mg에서 파선으로 나타냄)는 실시예 23의 25　mg/kg/일의 용량에서 -24%이고, 70　mg/kg/일의 용량에서 -59%이었다.
난소절제된 안드로겐-치환 마우스에서 자궁근층 증식 시험
안드로겐 수용체 저해제의 성장-억제 작용을 디하이드로테스토스테론(DHT)으로 치환된 난소 절제(OVX) 암컷 마우스의 동물 모델에서 시험하였다. 17β-에스트라디올로 치환된 난소 절제 암컷 설치류, 예를 들어 래트 마우스에서의 자궁 증식 시험은 에스트로겐 또는 항-에스트로겐 작용을 가지는 물질의 강도를 결정하는데 있어 확립되어 있는 어세이다. 그러나, 자궁의 자궁근층은 또한 안드로겐-의존성 기관이다. 에스트로겐으로 자극될 수 있는 안드로겐 수용체의 발현이 자궁근층 및 UL에서(Weihua et al. (2002) Biol. Reprod., 67: 616f; Mertens et al. (2001) Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol), 및 활성 안드로겐 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론에 대한 전구체 분자 안드로스텐디온의 대사(Jasonni et al. (1982) J Steroid Biochem) 시에 면역조직화학적으로 검출되고 있다. 동물 모델에서, 안드로겐은 자궁의 자궁근선층의 증식을 촉진하며(Mobini Far et al. (2007) Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol; Nantermet et al. (2005) Endocrinology), 이들 항안드로겐의 투여로 저해될 수 있다. 따라서, 자궁근층 증식 시험은 물질의 안드로겐성/항안드로겐성 작용에 대한 신속한 시험으로서 채용될 수 있다. 이를 위해, 4 내지 6 주령의 암컷 래트 또는 6 내지 8 주령의 마우스를 난소 절제하였다. 난소절제술후 첫 1 주에, 동물에게 벤질벤조에이트/피마자유(1+4) 중 디하이드로테스토스테론 10　mg/kg을 7 일간 피하 주사로 투여하였다. 동시에, 7 일간에 걸쳐, 동물에 NMP/PEG-300　1+9 중의 시험 물질을 매일 경구 투여하였다. 시험 끝에 동물을 희생시키고, 준비한 자궁의 무게를 안드로겐의 성장-촉진 효과에 대한 주요 파라미터로서 측정하였다. 보다 자세한 조직학적 분석을 위해, 추가적으로 조직 분절에서 자궁근층의 높이 또는 면적이 자궁근층 증식에 대한 파라미터로서 측정될 수 있다. 디하이드로테스토스테론 및 물질의 비히클만으로 경구 처리된 시험군을 양성 대조군으로 제공하고; 피하로 디하이드로테스토스테론 비히클 및 경구로 비히클만으로 처리된 군을 음성 대조군으로 제공하였다.
실험을 위해, 자궁 증식 시험을 4 주령 암컷 래트(품종: Han-Wistar)에서 수행하였다. 동물을 난소 절제하고, 1 내지 2 주후에 10　mg/kg DHT 및 각 시험 물질을 20　mg/kg 및 50　mg/kg의 용량으로 상술된 바와 같이 7 일동안 처리하였다. 이어서 동물을 희생시키고, 자궁을 제거하여 무게를 재었다. 자궁 무게를 동물의 체중에 대해 정규화하였는데, 0%는 디하이드로테스토스테론 비처리 및 물질 비처리된 대조군의 상대적 자궁 무게에 상당하는 증식이고, 100%는 디하이드로테스토스테론 처리되었으나 물질로 처리되지 않은 대조군에 상당하는 증식이다.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그 염의 용매화물중 하나:
    Figure pct00033

    상기 식에서,
    R1은 H, 시아노, 불소, 염소 또는 브롬을 나타내고;
    A는 각각 할로겐, 시아노, 알킬-, 할로알킬-, 사이클로알킬-, 헤테로사이클릴-, 하이드록시, 알콕시-, 플루오로알콕시-, 사이클로알킬옥시-, 아미노-, 알킬아미노-, 디알킬아미노-, 사이클로알킬아미노-, 알킬사이클로알킬아미노-, 디사이클로알킬아미노-, 알킬카보닐아미노-, 사이클로알킬카보닐아미노-, 알킬설파닐-, 사이클로알킬설파닐-, 알킬설포닐-, 사이클로알킬설포닐-, 아미노설포닐-, 알킬아미노설포닐-, 사이클로알킬아미노설포닐-; 알콕시카보닐-중에서 서로 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 5-원 헤테로아릴을 나타내고;
    n은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 H, 시아노, 불소 또는 브롬을 나타내고;
    A는 각각 할로겐, 시아노, 알킬-, 할로알킬-중에서 서로 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 5-원 헤테로아릴을 나타내고;
    n은 0 또는 1을 나타냄을 특징으로 하는,
    화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그 염의 용매화물중 하나.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 H, 브롬, 시아노 또는 불소를 나타내고;
    A는 각각 불소, 염소, 시아노, 메틸 또는 트리플루오로메틸중에서 서로 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 또는 5-원 헤테로아릴을 나타내고;
    n은 0 또는 1을 나타냄을 특징으로 하는,
    화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그 염의 용매화물중 하나.
  4. 제1항에 있어서,
    N-({트랜스-4-[(8-플루오로퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}메틸)-4-플루오로벤즈아미드,
    N-{트랜스-4-[(8-브로모퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-5-메틸이속사졸-3-카복사미드,
    N-[트랜스-4-(4-퀴놀릴옥시)사이클로헥실]-3,4-디플루오로벤즈아미드,
    N-({트랜스-4-[(8-플루오로퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}메틸)-3-메틸이속사졸-4-카복사미드,
    N-({트랜스-4-[(8-플루오로퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}메틸)-이속사졸-5-카복사미드,
    N-({트랜스-4-[(8-플루오로퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}메틸)이속사졸-3-카복사미드,
    N-({트랜스-4-[(8-플루오로퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}메틸)-5-메틸이속사졸-3-카복사미드,
    N-({트랜스-4-[(8-플루오로퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}메틸)-1H-피라졸-3-카복사미드,
    N-{[트랜스-4-(4-퀴놀릴옥시)사이클로헥실]메틸}-3,4-디플루오로벤즈아미드,
    N-{[트랜스-4-(4-퀴놀릴옥시)사이클로헥실]메틸}-3-플루오로벤즈아미드,
    N-{[트랜스-4-(4-퀴놀릴옥시)사이클로헥실]메틸}-5-메틸이속사졸-3-카복사미드,
    N-{트랜스-4-[(8-브로모퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-3-플루오로벤즈아미드,
    N-{트랜스-4-[(8-브로모퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-3,4-디플루오로벤즈아미드,
    N-{트랜스-4-[(8-브로모퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드,
    N-{트랜스-4-[(8-브로모퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-4-시아노벤즈아미드,
    N-{트랜스-4-[(8-브로모퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-{트랜스-4-[(8-브로모퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-4-플루오로벤즈아미드,
    N-{트랜스-4-[(8-브로모퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-3-클로로-4-플루오로벤즈아미드,
    N-{트랜스-4-(4-퀴놀릴옥시)사이클로헥실}-3-플루오로벤즈아미드,
    N-({트랜스-4-[(8-브로모퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}메틸)-5-메틸이속사졸-3-카복사미드,
    N-({트랜스-4-[(8-브로모퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}메틸)이속사졸-3-카복사미드,
    N-{[트랜스-4-(4-퀴놀릴옥시)사이클로헥실]메틸}-4-시아노벤즈아미드
    N-{트랜스-4-[(8-시아노퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-3-플루오로벤즈아미드,
    N-{트랜스-4-[(8-시아노퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-3,4-디플루오로벤즈아미드,
    N-{트랜스-4-[(8-시아노퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-4-플루오로벤즈아미드,
    N-{트랜스-4-[(8-시아노퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-5-메틸이속사졸-3-카복사미드,
    3-클로로-N-{트랜스-4-[(8-시아노퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-4-플루오로벤즈아미드,
    N-{트랜스-4-[(8-시아노퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-3-플루오로-4-메틸벤즈아미드,
    4-클로로-N-{트랜스-4-[(8-시아노퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-3-플루오로벤즈아미드,
    N-{트랜스-4-[(8-시아노퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}-3,5-디플루오로벤즈아미드,
    N-({트랜스-4-[(8-시아노퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}메틸)이속사졸-3-카복사미드,
    N-({트랜스-4-[(8-시아노퀴놀린-4-일)옥시]사이클로헥실}메틸)-5-메틸이속사졸-3-카복사미드
    중에서 선택되는 화합물.
  5. 화학식 (II)의 화합물을 염기의 존재하에 산 클로라이드 A-COCl(여기서, A는 제1항에 정의된 바와 같다)과 반응시킨 후, 생성된 화학식 (I)의 화합물을, 임의로 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산에 의해 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그 염의 용매화물중 하나의 제조방법:
    Figure pct00034

    상기 식에서, R1 및 n은 제1항에 정의된 바와 같다.
  6. 화학식 (II)의 화합물을 적합한 커플링 시약 및 염기의 존재하에 산 A-COOH(여기서, A는 제1항에 정의된 바와 같다)와 반응시킨 후, 생성된 화학식 (I)의 화합물을, 임의로 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산에 의해 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그 염의 용매화물중 하나의 제조방법:
    Figure pct00035

    상기 식에서, R1 및 n은 제1항에 정의된 바와 같다.
  7. 화학식 (VII)의 화합물을 브롬/시아노 교환 반응시킨 후, 생성된 R1이 시아노인 화학식 (I)의 화합물을, 임의로 상응하는 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산에 의해 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시킴을 특징으로 하는, R1이 시아노인 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 그의 용매화물 또는 그 염의 용매화물중 하나의 제조방법:
    Figure pct00036

    상기 식에서, n 및 A는 제1항에 정의된 바와 같다.
  8. 의약품으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  9. 과증식성 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 과증식성 질환이 안드로겐 수용체-의존성 과증식성 질환인 화합물.
  11. 다른 활성 물질과 조합하여, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물을 함유하는 의약품.
  12. 약학적으로 적합한 비독성의 불활성 부형제와 조합하여, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물을 함유하는 의약품.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 과증식성 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 의약품.
  14. 제11항 또는 제12항에 있어서, 안드로겐 수용체-의존성 과증식성 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 의약품.
  15. 화학식 (II)의 화합물
    Figure pct00037

    상기 식에서, R1 및 n은 제1항에 정의된 바와 같다.
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