EA028063B1

EA028063B1 - N-[4-(хинолин-4-илокси)циклогексил(метил)](гетеро)арилкарбоксамиды в качестве антагонистов андрогенного рецептора, их получение и применение в качестве лекарственных средств

Info

Publication number: EA028063B1
Application number: EA201500039A
Authority: EA
Inventors: Дуй Нгуен; Германн Кюнцер; Гортензия Фаус Гименец; Беньямин Бадер; Зильке Кёр; Мартин Фрич; Клара Муно; Хельга Кюнцер; Эрих Кюнцер; Мартин Кюнцер; Кристель Бернсдорф
Original assignee: Байер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date: 2012-06-26
Filing date: 2013-06-24
Publication date: 2017-10-31
Also published as: MA37700B1; TN2014000532A1; US9428460B2; PT2864291T; TW201400460A; DK2864291T3; JP6181172B2; KR20150023880A; HK1206346A1; AP3919A; PH12014502869A1; CR20140593A; SI2864291T1; AP2014008141A0; HUE032306T2; JO3342B1; CN104684896A; PL2864291T3; JP2015521641A; AR091565A1

Abstract

Изобретение относится к N-[4-(хинолин-4-илокси)циклогексил(метил)](гетеро)арилкарбокса-мидам формулы (I)промежуточным продуктам и способам их получения, к их применению для лечения и/или предупреждения заболеваний, к их применению для получения лекарственных средств и к их применению для лечения и/или предупреждения заболеваний, в особенности гиперпролиферативных заболеваний.

Description

Изобретение относится к Ы-[4-(хинолин-4-илокси)циклогексил(метил)](гетеро)арилкарбоксамидам, промежуточным продуктам и к способам их получения, к их применению для лечения и/или предупреждения заболеваний, к их применению для приготовления лекарственных средств и к применению последних для лечения и/или предупреждения заболеваний, в особенности гиперпролиферативных заболеваний.

В промышленно развитых странах карцинома предстательной железы является второй после рака легких главной причиной смерти от рака у мужчин. У мужчин в возрасте старше 55 лет 4% всех смертей можно отнести к опухоли предстательной железы, и предполагается, что у мужчин старше 80 лет соотношение возрастает до 70% смертей. Следует признать, что коэффициент смертности остается все ещё относительно низким, но он ежегодно увеличивается приблизительно на 14%. Количество мужчин, у которых диагностировали опухоль предстательной железы, в последние годы увеличилось на 30%, что можно отнести не так к увеличивающемуся количеству новых случаев заболевания, как к факту, что население в целом становится старше, что были улучшены методы диагностики и что были введены систематические программы массового обследования (ЕЕ. 8та11, Ό.Μ. Кеезе, Сигг. Ορί. Опсо1. 2000, 12, 265272).

На ранних стадиях рост опухоли предстательной железы является андрогензависимым. При условии, что опухоль ограничивается локально предстательной железой, ее можно удалить путем хирургического вмешательства или с помощью лучевой терапии, но эти способы связаны с соответствующими рисками. В случаях, когда опухоль больше не ограничена локально и уже образовала метастазы, опухоль лечат путем сокращения поступления андрогена к опухоли. Этого достигают или хирургическим путём посредством кастрации, или консервативным путем посредством лечения антиандрогенами (бикалутамид, ципротерона ацетат, флутамид), агонистами ГВЛГ (леупролид, гозерелин, бузерелин, золадекс), антагонистами ГВЛГ (цетрореликс) или ингибиторами 5а-редуктазы (финастерид). Так как при хирургической кастрации отсутствует воздействие на синтез надпочечного андрогена, то в последнее время часто применяют комбинированное хирургическое и лекарственное лечение (8. Ьее№ап5ап§1оп§, Ε.Ό. Сгате£огй, Епйосгше-Ке1а1ей Сапсег 1998, 5, 325-339). Тем не менее, успех такого лечения является лишь временным, потому что, как правило, самое позднее через два года опухоль возобновляет рост, и тогда в большинстве случаев является устойчивой к существующим методам лечения химической кастрацией (Ь.Е Иешз, К. ОпГГнк 8етш. ш 8игд. Опс. 2000, 18, 52-74).

Имеются различные данные того, что андрогенный рецептор играет важную роль в развитии и росте опухоли предстательной железы не только на ранних, гормонозависимых, но также и на более поздних, кастрационно-резистентных стадиях.

Андрогенный рецептор принадлежит к семейству рецепторов стероидных гормонов, которые действуют в качестве лигандзависимых факторов транскрипции. Цитоплазматический, не связанный с лигандом андрогенный рецептор, образует комплекс с шаперонами. После связывания андрогенов с андрогеным рецептором происходит изменение в их конформации. Шапероны отделяются от комплекса, и связанный с лигандом андрогенный рецептор перемещается в клеточное ядро. Там, после связывания так называемыми андрогенчувствительными ДНК элементами и при участии некоторых кофакторов, он активирует или подавляет некоторые гены-мишени (Ό.Ε ЬатЬ е1 а1., Уйат. Ногт. 2001, 62, 199-230).

Исследования опухолей предстательной железы показывают, что амплификация генного локуса андрогенного рецептора была обнаружена в 30% запущенных опухолей. В других случаях было обнаружено несколько мутаций в гене андрогенного рецептора, которые локализуются в различных доменах молекулы андрогенного рецептора и приводят к измененным свойствам рецептора. Мутировавшие рецепторы могут либо иметь более высокое сродство к андрогенам, становиться конститутивно активными, изменять их специфичность лиганда так, что они активируются другими стероидными гормонами или даже антиандрогенами, быть активированными через взаимодействия с молекулами из других ускоряющих рост путей сигнальной трансдукции, которые изменяют взаимодействие с кофакторами, или активировать другие гены-мишени (ЕР. Е1о, Т. У1закогр1, Апп. Мей. 2001, 33, 130-41).

Были получены некоторые клинические данные в отношении взаимосвязи между рецидивом рака после введения антиандрогенного лекарственного средства и мутациями андрогенного рецептора.

Мутации андрогенного рецептора наблюдались у 5 из 17 пациентов, которые перенесли рецидив рака предстательной железы после эндокринной терапии комбинацией флутамида и кастрацией, все из которых имели миссенс-мутацию аминокислоты в положении 877 андрогенного рецептора (ТарПп е1 а1., Сапсег Кез., 59: 2511-2515, 1999). Было установлено, что в отношении этих мутантов в положении 877, некоторые антиандрогенные лекарственные средства, включая флутамид, вели себя как агонисты и стимулировали пролиферацию клеток рака предстательной железы (УеИзсНоПе е1 а1., ВюсНет. ВюрНуз. Кез. Соттип., 173: 534-540, 1990).

Наара1а е1 а1. (ЬаЬ. 1пуез1.. 81: 1647-1651, 2001) описали разные мутации андрогенного рецептора, которые были идентифицированы в образцах биопсии от пациентов, которые перенесли рецидив рака предстательной железы после эндокринной терапии комбинацией бикалутамида и хирургической кастрации. Три из обнаруженных мутаций были миссенс-мутациями (01668, А741С, Μ749Ι), а две характеризовались скрытым полиморфизмом. Ни одна из исследованных опухолей не демонстрировала ампли- 1 028063 фикации андрогенного рецептора.

Наара1а с1 а1., делают вывод, что выделяют разные типы изменений андрогенного рецептора в опухолях предстательной железы во время различных типов гормональной терапии.

Нага с1 а1. (Сапсег Кезеагсй, 63: 149-153, 2003) продемонстрировали, что бикалутамид, который является наиболее часто используемым антиандрогеном, действует в качестве агониста и для А741С, и для А741Ь мутантов андрогенного рецептора. А741С и А741Ь мутации затрагивают один и тот же кодон 741 в лигандсвязывающем домене андрогенного рецептора. В одном случае кодон 741, ТСС (триптофан), мутирует в ТСТ (цистеин). В другом случае он мутирует в ТТС (лейцин). В рамках всего лишь 6-13 недель после ίη νίίτο воздействия бикалутамида, клетки ЬМСаР-РСС, рост которых был первоначально подавлен, начинают использовать бикалутамид в качестве агониста андрогенного рецептора для выживания вследствие мутации кодона 741.

Дополнительное подтверждение, что А741С мутация заставляет бикалутамид действовать в качестве агониста, было предоставлено посредством данных из модели ксенотрансплантата (УозЫба е1 а1., Сапсег Кезеагсй, 65: 9611-9616, 2005).

Сеогде! е1 а1. (Мо1еси1аг Епбосгшо1о§у, 20(4): 724-734, 2006) доказывают, что Ε709Υ мутация вызывает превращение бикалутамида в частичный агонист.

Исследования с нестероидными антиандрогенами показали, что они обладают преимуществами по сравнению со стероидными соединениями и вследствие этого им отдается предпочтение. Таким образом, при помощи нестероидных соединений может быть достигнуто более селективное действие, с меньшими побочными эффектами. В отличие от стероидных антиандрогенов известным нестероидным лекарственным средствам бикалутамид и флутамид не хватает, например, прогестагенной активности, и к тому же их применение приводит к повышению уровня тестостерона в сыворотке крови, который клинически может привести к сохранению потенции (Р. КеЛ Р. КаШоГЕ А. Ой, йгуезОдайогий Ые\у Эгидз 1999, 17, 271-284).

Несмотря на интенсивные исследования в течение последних 50 лет до сих пор нет эффективного лечения именно этих поздних стадий рака предстательной железы. 5-летняя выживаемость этих пациентов составляет менее 15%.

Вследствие этого все еще существует большая потребность в новых антиандрогенах, пригодных для лечения и/или предупреждения гиперпролиферативных заболеваний, в особенности зависимых от андрогенного рецептора гиперпролиферативных заболеваний, и обладающих преимуществами по сравнению с традиционными антиандрогенами, такими как улучшенная активность, улучшенный профиль селективности для лечения гиперпролиферативных заболеваний, улучшенный профиль побочных эффектов (например, меньше нежелательных побочных эффектов, сниженная токсичность), улучшенные физико-химические свойства (например, растворимость в воде), улучшенные фармакокинетические свойства (например, приводящие к снижению необходимой дозы) или упрощенный или более экономичный способ получения.

Идентификация антиандрогенов, предпочтительно ингибирующих не только форму дикого типа андрогенного рецептора (8\\4зз-Рго1 Асс. Ыо. Р10275, Εηίτγ Уетзюп 159, §ециепсе Уетзюп 2), а также и некоторые мутировавшие формы андрогенного рецептора и/или клеточный рост клеток, которые сверхэкспрессируют андрогенный рецептор, вероятно, были бы весьма пригодны для лечения опухолей предстательной железы, даже на поздних стадиях.

Вследствие этого существует потребность в дополнительных соединениях, действующих в качестве антагонистов андрогенного рецептора (антиандрогены) и которые пригодны для лечения рака предстательной железы, в особенности (кастрационно-резистентного) рака предстательной железы.

До настоящего времени Ы-[4-(хинолин-4-илокси)циклогексил](гетеро)арилкарбоксамиды или N-[4(хинолин-4-илокси)циклогексилметил](гетеро)арилкарбоксамиды не были описаны в уровне техники.

Соединения, наиболее близкородственные структурно, существенно отличаются от структур в соответствии с изобретением, тем, что или вместо циклогексильного кольца они имеют другую кольцевую систему (такую как ароматическая или гетероароматическая), и/или тем, что вместо ароматической группы, расположенной на карбонильной группе амида, они обладают неароматическим кольцом, несущим оксогруппу на одном из его кольцевых атомов и/или тем, что хинолин является частично гидрогенизированным, а также несет оксогруппу. Эти соединения в отличие от соединений в соответствии с изобретением являются ингибиторами киназ, цитокина М1Р или рецепторов, сопряжённых с С-белком, таких как рецептор 5-НТ2с.

Таким образом, в АО 2006/116713 А1 описаны замещенные амидные производные в качестве ингибиторов протеинкиназы для предупреждения и лечения заболеваний, опосредованных ФРГ (фактор роста гепатоцитов), включая рак, и в АО 2009/140549 А1 описаны комбинации ингибиторов УЕСРК и ингибиторов фактора роста гепатоцитов (с-Ме1) для лечения рака, которые на карбонильной группе амида вместо (гетеро)ароматического кольца имеют дополнительное 3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразольное

- 2 028063 кольцо и, кроме того, замещены метоксигруппой на хинолине в положении 7.

В АО 2006/117552 А1 и АО 2005/117570 А1 описаны хинолины и хиноксазолины в качестве ингибиторов киназы, обладающих ароматическим кольцом вместо циклогексильного кольца и, кроме того, показывают на хинолиновом кольце образец замещения, который полностью отличается от соединений в соответствии с изобретением, в особенности сложным заместителем в положении 7, например 4-амино4-циклопентилоксикарбонилбут-1 -илоксигруппой.

Несмотря на то, что общая формула в п.11 заявки АО 2010/039248 А1 только обеспечивает ненасыщенные кольца между хинолином и амидной связью, описаны 3 соединения с циклогексильным кольцом, тем не менее все из которых имеют другое замещенное 3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразольное кольцо вместо обязательного (гетеро)ароматического на карбонильной группе амида в соединениях в соответствии с изобретением. Применение относится к способам лечения рака, в особенности по меньшей мере одним ингибитором НОР-Ме1 и по меньшей мере одним ингибитором БОРК.

В АО 2007/146824 А2, предлагаются хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназ для лечения гиперпролиферативных заболеваний. Из общего числа прибл. 100 примеров, все из которых обладают (гетеро)ароматическим вместо циклогексильного кольца, очень немногие представляют собой амидную структуру с открытой цепью, в которой, тем не менее, кольцо, присутствующее на карбонильной группе не является моноциклическим ароматическим или ароматическим и в последнем случае несет оксогруппу.

В АО 2012/009649 А1 описаны ингибиторы М1Р для лечения М1Р-ассоциированных заболеваний, которые отличаются структурно даже еще более от соединений в соответствии с изобретением, так как хинолин является частично гидрогенизированным и несет 2-оксогруппу и 3-цианогруппу, циклогексильное кольцо замещено гетероциклами, такими как азетидин, пиперидин или пирролидин, и кислородный мостик между хинолином и следующим кольцом отсутствует или возникает азотный мостик.

Неожиданно было обнаружено, что Х-[4-(хинолин-4-илокси)циклогексил](гетеро)арилкарбоксамиды или Х-[4-(хинолин-4-илокси)циклогексилметил](гетеро)арилкарбоксамиды общей формулы (I) обладают антагонистическим действием в отношении андрогенного рецептора.

Задача, решаемая настоящим изобретением, состоит в создании соединений с антагонистическим действием в отношении андрогенного рецептора для лечения гиперпролиферативных заболеваний.

В соответствии с изобретением задача решается при помощи Х-[4-(хинолин-4илокси)циклогексил(метил)](гетеро)арилкарбоксамидов общей формулы (I).

Поэтому настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)

в которой

К¹ означает Н, циано, фтор или бром;

А означает фенил или 5-членный гетероарил, который означает ароматический, моноциклический остаток с 5 кольцевыми атомами и до 3 гетероатомами из 3, О и Ν, при этом этот фенил или этот 5членный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными независимо друг от друга из галогена, циано, Οι-Сз-алкила-, Οι-Сз-галогеналкила-;

η = 0 или 1;

или его физиологически приемлемой соли, сольвату или сольвату соли.

Соединения в соответствии с изобретением представляют собой соединения формулы (I) и их соли, сольваты и сольваты солей, соединения указанных ниже формул, охватываемые формулой (I), и их соли, сольваты и сольваты солей и соединения, указанные ниже в качестве практических примеров, охватываемые формулой (I), и их соли, сольваты и сольваты солей, обеспечивающие указанные ниже соединения, охватываемые формулой (I), уже не являются солями, сольватами и сольватами солей.

В контексте настоящего изобретения, физиологически приемлемые соли соединений в соответствии с изобретением предпочтительны в виде солей. Тем не менее, также включены соли, которые сами не пригодны для фармацевтического применения, но могут быть использованы, например, для выделения или очистки соединений в соответствии с изобретением.

Физиологически приемлемые соли соединений в соответствии с изобретением охватывают кислотно-аддитивные соли минеральных кислот, карбоновых кислот и сульфоновых кислот, например соли соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафталендисульфоновой кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, мо- 3 028063 лочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты.

Физиологически приемлемые соли соединений в соответствии с изобретением также включают соли обычных оснований, такие как, например и предпочтительно, соли щелочных металлов (например, соли натрия и калия), соли щёлочно-земельных металлов (например, соли кальция и магния) и соли аммония, полученные из аммиака или органических аминов с 1-16 атомами углерода, например и предпочтительно этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, Ν-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин и Ν-метилпиперидин.

В контексте изобретения понятие сольваты означает те формы соединений в соответствии с изобретением, которые в твердом или жидком состоянии образуют комплекс путем координации с молекулами растворителя. Гидраты представляют собой особую форму сольватов, в которой координация происходит с водой.

Соединения в соответствии с изобретением могут существовать в различных стереоизомерных формах в зависимости от их структуры, т.е. в форме конфигурационных изомеров или по выбору также в виде конформационных изомеров (энантиомеры и/или диастереомеры, включая таковые в случае атропоизомеров). Вследствие этого настоящее изобретение включает энантиомеры и диастереомеры и их соответствующие смеси. Стереоизомерно однородные составляющие могут быть выделены известным образом из указанных смесей энантиомеров и/или диастереомеров; для этого предпочтительно применяют хроматографические способы, в особенности ВЭЖХ на ахиральной или хиральной фазе.

Если соединения в соответствии с изобретением могут встречаться в таутомерных формах, то настоящее изобретение включает все таутомерные формы.

Настоящее изобретение также включает все пригодные изотопные варианты соединений в соответствии с изобретением. Изотопный вариант соединения в соответствии с изобретением в данном случае следует понимать как соединение, в котором по меньшей мере один атом в соединении в соответствии с изобретением обменивается на другой атом того же самого атомного числа, но с атомной массой, отличающейся от атомной массы обычно или в основном встречающихся в природе. Примерами изотопов, которые могут быть встроены в соединение в соответствии с изобретением, являются изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, серы, фтора, хлора, брома и йода, такие как ²Н (дейтерий), ³Н (тритий), ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹³Ν, ¹⁵Ν, ¹⁵О, ¹⁷О, ¹⁸О, ³³8, ³⁴8, ³⁵8 ¹²⁹1 и ¹³¹1. Конкретные изотопные

8, ¹⁸Р, ³⁶С1, Вг, I, I варианты соединения в соответствии с изобретением, такие как, в частности, те, в которые встроены один или несколько радиоактивных изотопов, могут быть пригодными, например, для исследования механизма действия или распределения действующего вещества в организме; поскольку они могут быть сравнительно легко получены и обнаружены, то для этого, в частности, пригодны соединения, меченные посредством ¹³Н- или ¹⁴С-изотопов. Кроме того, встраивание изотопов, например дейтерия, может привести к некоторым терапевтическим преимуществам в результате более высокой метаболической стабильности соединения, как, например, увеличение периода полураспада в организме или снижение требуемой эффективной дозы; поэтому указанные модификации соединений в соответствии с изобретением по выбору также могут представлять собой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Изотопные варианты соединений в соответствии с изобретением могут быть получены с помощью обычных способов, известных специалисту в данной области техники, таким образом, например, описанными ниже способами и техническими условиями, приведенными в практических примерах, используя соответствующие изотопные модификации соответствующих реагентов и/или исходных соединений.

К тому же настоящее изобретение также включает пролекарства соединений в соответствии с изобретением. Понятие пролекарства включает соединения, которые сами по себе могут быть биологически активными или неактивными, но во время их нахождения в организме превращаются в соединения в соответствии с изобретением (например, метаболически или гидролитически).

Настоящее изобретение к тому же относится ко всем возможным кристаллическим или полиморфным формам соединений в соответствии с изобретением, при этом полиморфы могут присутствовать или в виде отдельных полиморфов, или в виде смесей нескольких отдельных полиморфов во всех интервалах концентрации.

В контексте настоящего изобретения заместители, если не указано другое, имеют следующее значение.

Галоген означает фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно фтор, хлор и бром, в особенности предпочтительно фтор и хлор.

Понятие 5-членный гетероарил означает ароматический, моноциклический остаток с 5 кольцевыми атомами и до 3, предпочтительно до 2 гетероатомов из рядов 8, О и Ν, например оксазолил, изоксазолил, пиразолил, тиенил, фурил, пирролил, тиазолил, имидазолил, предпочтительно изоксазолил и пиразолил, в особенности предпочтительно изоксазолил.

Алк и алкил в алкокси-, алкиламино-, алкилциклоалкиламино-, алкилкарбониламино-, алкилсульфанил-, алкилсульфонил-, алкиламиносульфонил-, алкоксикарбонил- означает линейный или раз- 4 028063 ветвленный алкильный остаток, как правило, с 1, 2, 3, 4, 5 или 6, предпочтительно 1, 2 или 3, в особенности предпочтительно 1 или 2 атомами углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, пентил и гексил.

Понятие алкил означает линейный или разветвленный алкильный остаток с конкретно указанным количеством атомов углерода. Например, понятие С₁-С₃ включает один, два или три атома углерода, например метил, этил, пропил, изопропил. Если количество атомов углерода конкретно не указано, то понятие алкил означает линейный или разветвленный алкильный остаток с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (= С₁-С₆алкил-) атомами углерода. Предпочтительны алкильные группы с 1, 2 или 3 атомами углерода (= С₁-С₃алкил), в особенности предпочтителен метил.

Галогеналкил- означает частично или полностью галогенированный алкил-. В случае многократно галогенированного галогеналкила- атомы галогена могут быть одинаковыми или различными. Предпочтительными атомами галогена являются фтор или хлор, в особенности фтор. Предпочтительным галогеналкилом является трифторметил-.

Циклоалкил означает циклоалкильную группу, как правило, с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 (= С₃-С₈циклоалкил), в особенности 3, 4, 5 или 6 (= С₃-С₆-циклоалкил) атомами углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Циклоалкил предпочтительно означает С₃-С₆циклоалкил. Понятие С₃-С₆-циклоалкил означает циклоалкильную группу с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода.

Понятие гетероциклил означает моно- или полициклический, предпочтительно моно- или бициклический неароматический гетероциклический остаток, как правило, с 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, предпочтительно 4, 5, 6, 7 или 8 кольцевыми атомами и до 3, предпочтительно до 2 гетероатомами и/или гетерогруппами из рядов Ν, О, 3, 80, ЗО₂, предпочтительно гетерогруппами из рядов Ν, О, 3. Гетероциклильные остатки могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, предпочтительно они являются насыщенными. Например, можно отметить азетидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пергидроазепинил.

Алкокси- означает, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси. Предпочтение отдается С1-С₃-алкокси-, в особенности предпочтителен метокси-.

Понятие С₁-С₃-алкокси означает метокси-, этокси- или пропокси-.

Понятие фторалкокси- относится к алкокси-остатку, как определено выше, в котором один или несколько атомов водорода были заменены на один или несколько атомов фтора, предпочтение отдается С1-С₃-фторалкокси-. Понятие С1-С₃-фторалкокси- означает разветвленный или линейный фторалкокси-остаток с 1, 2 или 3 атомами углерода. Например, понятие С1-С₃-фторалкокси означает трифторметокси-, дифторметокси-, тетрафторэтокси-, пентафторэтокси-, предпочтительно трифторметокси-.

Понятие циклоалкилокси- относится к циклоалкильному остатку, как определено выше, в котором атом водорода был заменен на атом кислорода. Например, понятие означает циклопропилокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклогексилокси- и циклогептилокси-, предпочтение отдается С3-С6циклоалкилокси-. Понятие С₃-С₆-циклоалкилокси- означает циклоалкилокси-остаток с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, предпочтение отдается циклопропилокси-.

Алкиламино- означает алкиламино-остаток с линейным или разветвленным алкильным заместителем, предпочтительно означает С₁-С₃-алкиламино-.

Понятие С1-С₃-алкиламино- означает, например, моноалкиламино-остаток с 1, 2 или 3 атомами углерода. Например, следует указать метиламино-, этиламино-, пропиламино-, изопропиламино-.

Понятие диалкиламино- означает алкиламино-остаток с двумя (выбранными независимо друг от друга) линейными или разветвленными алкильными заместителями, предпочтительно означает (С1-С3)диалкиламино-. Понятие (С1-С3)-диалкиламино- означает, например, диалкиламино-остаток в каждом случае с 1, 2 или 3 атомами углерода на алкильный заместитель. Например, следует указать диметиламино-, диэтиламино-, этилметиламино-, метилпропиламино-, изопропилпропиламино-.

Циклоалкиламино- означает циклоалкиламино остаток с циклоалкильным заместителем, как определено выше, предпочтительно означает С₃-С₆-циклоалкиламино-. Понятие С₃-С₆-циклоалкиламино- означает, например, моноциклоалкиламино-остаток с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода. Например, следует указать: циклопропиламино-, циклобутиламино-, циклопентиламино- и циклогексиламино-, предпочтение отдается циклопропиламино-.

Понятие алкилциклоалкиламино- означает амино-остаток с двумя заместителями, выбранными независимо друг от друга, алкил- и циклоалкильный заместитель предпочтительно означает С1-С3-алкилС3-С6-циклоалкиламино-. Понятие С1-С3-алкил-С3-С6-циклоалкиламино- означает, например, аминоостаток с алкильным заместителем с 1, 2 или 3 атомами углерода и циклоалкильный остаток с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода. Например, понятие алкилциклоалкиламино- означает: бутилциклогексиламино-, пропилциклогексиламино-, этилциклогексиламино-, пропилциклопропиламино-, этилциклопропиламино-, метилциклопропиламино-.

Понятие дициклоалкиламино- означает циклоалкиламино-остаток с двумя (выбранными независимо друг от друга) циклоалкильными заместителями, предпочтительно (С₃-С₆)-дициклоалкиламино-.

- 5 028063

Понятие (Сз-Сб)-дициклоалкиламино- означает, например, дициклоалкиламино-остаток в каждом случае с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода на циклоалкильный заместитель. Например, следует указать дициклопропиламино-, дициклогексиламино-, циклопропилциклогексиламино-.

Понятие алкилкарбониламино- означает линейный или разветвленный алкилкарбониламиноостаток с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (С1-С₆-алкилкарбониламино-), предпочтительно 1, 2 или 3 атомами углерода (С1-С₃-алкилкарбониламино-). Неограничивающие примеры включают метилкарбониламино, этилкарбониламино, н-пропилкарбониламино, изопропилкарбониламино, н-бутилкарбониламино, третбутилкарбониламино, н-пентилкарбониламино и н-гексилкарбониламино.

Понятие циклоалкилкарбониламино- означает циклоалкилкарбониламино остаток, который имеет, например, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в циклоалкильной группе (= С₃-С₆циклоалкилкарбониламино-). Неограничивающие примеры включают циклопропилкарбониламино-, циклобутилкарбониламино-, циклопентилкарбониламино- и циклогексилкарбониламино-.

Алкилсульфанил- означает алкилсульфанильный остаток с линейным или разветвленным алкильным заместителем, предпочтительно означает С₁-С₃-алкилсульфанил-. Понятие С₁-С₃-алкилсульфанил- означает, например, алкилсульфанильный остаток с 1, 2 или 3 атомами углерода. Например, следует указать метилсульфанил-, этилсульфанил-, η-пропилсульфанил-, изопропилсульфанил-.

Понятие циклоалкилсульфанил- означает циклоалкилсульфанильный остаток с циклоалкильным заместителем, предпочтительно означает С₃-С₆-циклоалкилсульфанил. Понятие С₃-С₆циклоалкилсульфанил- означает, например, циклоалкилсульфанильный остаток с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода. Например, следует указать циклопропилсульфанил-, циклобутилсульфанил-, циклопентилсульфанил-, циклогексилсульфанил-.

Алкилсульфонил- означает алкилсульфонильный остаток с линейным или разветвленным алкильным заместителем, предпочтительно означает С1-С3-алкилсульфонил-. Понятие С1-С3-алкилсульфонил- означает, например, алкилсульфонильный остаток с 1, 2 или 3 атомами углерода. Например, следует указать метилсульфонил-, этилсульфонил-, η-пропилсульфонил-, изопропилсульфонил-.

Понятие циклоалкилсульфонил- означает циклоалкилсульфонильный остаток с циклоалкильным заместителем, предпочтительно означает С₃-С₆-циклоалкилсульфонил-. Понятие С₃-С₆циклоалкилсульфонил- означает, например, циклоалкилсульфонильный остаток с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода.

Например, следует указать циклопропилсульфонил-, циклобутилсульфонил-, циклопентилсульфонил-, циклогексилсульфонил-.

Алкиламиносульфонил- означает алкиламиносульфонильный остаток с одним или двумя (выбранными независимо друг от друга) линейными или разветвленными алкильными заместителями, например, означает С₁-С₆-алкиламиносульфонил-. Понятие С₁-С₆-алкиламиносульфонил- означает моноалкиламиносульфонильный остаток с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода или означает диалкиламиносульфонильный остаток в каждом случае с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода на алкильный заместитель, например означает метиламиносульфонил-, этиламиносульфонил-, η-пропиламиносульфонил-, изопропиламиносульфонил-, трет-бутиламиносульфонил-, η-пентиламиносульфонил-, η-гексиламиносульфонил-, диметиламиносульфонил-, диэтиламиносульфонил-, этилметиламиносульфонил-, метил-ηпропиламиносульфонил-, изопропил-щпропиламиносульфонил-, трет-бутилметиламиносульфонил-, этил-η-пентиламиносульфонил- и η-гексилметиламиносульфонил-. Алкиламиносульфонил- предпочтительно означает С₁-С₃-алкиламиносульфонил-.

Понятие С1-С3-алкиламиносульфонил- означает, например, моноалкиламиносульфонильный остаток с 1, 2 или 3 атомами углерода или означает диалкиламиносульфонильный остаток в каждом случае с 1, 2 или 3 атомами углерода на алкильный заместитель.

Понятие циклоалкиламиносульфонил- означает циклоалкиламиносульфонильный остаток с одним или двумя (выбранными независимо друг от друга) циклоалкильными заместителями, например, означает С₃-С₆-циклоалкиламиносульфонил- или С₅-С₆-циклоалкиламиносульфонил-. Следует указать циклопропиламиносульфонил-, циклобутиламиносульфонил-, циклопентиламиносульфонил-, циклогексиламиносульфонил-. С₃-С₆-циклоалкиламиносульфонил- означает, например, моноциклоалкиламиносульфонильный остаток с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода или означает дициклоалкиламиносульфонильный остаток в каждом случае с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода на циклоалкильный заместитель.

Алкоксикарбонил означает линейный или разветвленный алкоксикарбонильный остаток с от 1 до 6 (С₁-С₆-алкоксикарбонил-), предпочтительно от 1 до 4 (С₁-С₄- алкоксикарбонил-) и в особенности предпочтительно от 1 до 3 атомами углерода (С₁-С₃-алкоксикарбонил-).

Предпочтительные примеры включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, η-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой

К¹ означает Н, циано, фтор или бром;

А означает фенил, изоксазолил или пиразолил, причем этот фенил, изоксазолил или пиразолил по выбору замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из одной другой формы:

- 6 028063 фтор, хлор, циано, метил, трифторметил; η = 0 или 1;

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой К¹ означает Н или циано.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой К¹ означает фтор или циано.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой К¹ означает фтор.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой К¹ означает Н.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой К¹ означает циано.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой А означает фенил или 5-членный гетероарил, причем этот фенил или этот 5-членный гетероарил по выбору замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из одной другой формы фтор, хлор, циано, метил, этил, пропил, изопропил, трифторметил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой А означает фенил, причем этот фенил по выбору замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из одной другой формы фтор, хлор, циано, метил, трифторметил.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой А означает изоксазолил, причем данный изоксазолил по выбору замещен метильной группой.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой А означает метилизоксазолил, предпочтительно 5-метилизоксазолил.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой А означает фенил, причем этот фенил по выбору замещен заместителем фтор-.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой А означает фторфенил, предпочтительно означает 3-фторфенил.

Определения остатков, указанных подробно в соответствующих комбинациях или предпочтительные комбинации остатков, также замещены любыми другими определениями остатков других комбинаций независимо от соответствующих комбинаций указанных остатков.

В высшей степени предпочтительны комбинации двух или нескольких указанных выше диапазонов.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), выбранным из ]У-({транс-4-[(8-фторхинолин-4-ил)окси]циклогексил}метил)-4фторбензамид,

1У-{транс-4-[(8-бромхинолин-4-ил)окси] циклогексил}-5-метилизоксазол-3карбоксамид,

1У-[транс-4-(4-хинолилокси)циклогексил]-3,4-дифторбензамид, ]У-({транс-4-[(8-фторхинолин-4-ил)окси]циклогексил}метил)-3метилизоксазол-4-карбоксамид, ]У-({транс-4-[(8-фторхинолин-4-ил)окси]циклогексил}метил)-изоксазол-5карбоксамид, ]У-({транс-4-[(8-фторхинолин-4-ил)окси]циклогексил}метил)изоксазол-3карбоксамид, ]У-({транс-4-[(8-фторхинолин-4-ил)окси]циклогексил}метил)-5метилизоксазол-3 -карбоксамид,

Ν-( {транс-4-[(8-фторхинолин-4-ил)окси]циклогексил } метил)- 1Н-пиразол-3карбоксамид,

- 7 028063

Ν-{[транс-4-(4-хинолилокси)циклогексил] метил }-3,4-Д ифторбензамид,

Ν-{[транс-4-(4-хинолилокси)циклогексил] метил }-3-фторбензамид,

Ν-{ [транс-4-(4-хинолилокси)циклогексил] метил}-5-метилизоксазол-3 карбоксамид,

Ν-{транс-4-[(8-бромхинолин-4-ил)окси] циклогексил }-3-фторбензамид, 14-{транс-4-[(8-бромхинолин-4-ил)окси] циклогексил}-3,4-д ифторбензамид,

Ν-{транс-4-[(8-бромхинолин-4-ил)окси] циклогексил }-3-фтор-4метилбензамид,

Ν-{транс-4-[(8-бромхинолин-4-ил)окси] циклогексил }-4-цианобензамид,

Ν-{транс-4-[(8-бромхинолин-4-ил)окси] циклогексил }-3-фтор-4(трифторметил)бензамид,

Ν-{транс-4-[(8-бромхинолин-4-ил)окси] циклогексил }-4-фторбензамид,

Ν-{транс-4-[(8-бромхинолин-4-ил)окси] циклогексил }-3-хлор-4фторбензамид,

М-{транс-4-(4-хинолилокси)циклогексил}-3-фторбензамид,

М-({транс-4-[(8-бромхинолин-4-ил)окси]циклогексил}метил)-5метилизоксазол-3 -карбоксамид,

М-({транс-4-[(8-бромхинолин-4-ил)окси]циклогексил}метил)изоксазол-3карбоксамид,

Ν-{[транс-4-(4-хинолилокси)циклогексил] метил }-4-цианобензамид, М-{транс-4-[(8-цианохинолин-4-ил)окси]циклогексил}-3-фторбензамид, М-{транс-4-[(8-цианохинолин-4-ил)окси]циклогексил}-3,4-дифторбензамид, М-{транс-4-[(8-цианохинолин-4-ил)окси]циклогексил}-4-фторбензамид,

Ν-{транс-4-[(8-цианохинолин-4-ил)окси]циклогексил }-5-метилизоксазол-3 карбоксамид,

3- хлор-Ν-}транс-4-[(8-цианохинолин-4-ил)окси] циклогексил}-4фторбензамид,

П-{транс-4-[(8-цианохинолин-4-ил)окси]циклогексил}-3-фтор-4метилбензамид,

4- χπορ-Ν- {транс-4-[(8-цианохинолин-4-ил)окси] циклогексил }-3фторбензамид,

П-{транс-4-[(8-цианохинолин-4-ил)окси]циклогексил}-3,5-дифторбензамид,

Ν-( {транс-4-[(8-цианохинолин-4-ил)окси] циклогексил }метил)изоксазол-3карбоксамид,

Ν-( {транс-4-[(8-цианохинолин-4-ил)окси] циклогексил} метил)-5 метилизоксазол-3-карбоксамид.

Синтез соединений в соответствии с изобретением

Получение соединений в соответствии с изобретением может быть представлено следующей схемой синтеза:

- 8 028063

Изобретение относится к способу получения соединений в соответствии с изобретением общей формулы (I), причем соединения в соответствии с изобретением общей формулы (I) образуются посредством реакции аминных элементарных звеньев общей формулы (II) с хлорангидридом кислоты А-СОС1 в присутствии основания или с карбоновой кислотой А-СООН в присутствии пригодного связующего реагента и основания. Полученные соединения в соответствии с изобретением формулы (I) по выбору превращают с соответсвующими (ΐ) растворителями и/или (ц) основаниями или кислотами до получения их сольватов, солей и/или сольватов солей, причем К¹, А и η имеют значение, описанное в связи с соединениями в соответствии с изобретением общей формулы (I).

Пригодными органическими основаниями для реакции амина общей формулы (II) с хлорангидридом кислоты А-СОС1 являются, например, триэтиламин (ИЗ 2003/232854), пиридин (ШО 2008/40934) или Х-этил-НХ-диизопропиламин (ШО 2009/23655). В связи со способом в соответствии с изобретением предпочтительно триэтиламин применяют в качестве органического основания для реакции амина общей формулы (II) с хлорангидридом карбоновой кислоты А-СОС1.

Реакция амина общей формулы (II) с хлорангидридом карбоновой кислоты А-СОС1 в присутствии органического основания происходит в апротонных полярных растворителях, таких как, например, ацетонитрил (ШО 2008/64432), Ν,Ν-диметилформамид (ШО 2006/117570) или апротонных неполярных растворителях, таких как, например дихлорметан (ИЗ 2003/232854). В связи со способом в соответствии с изобретением Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ) и пиридин предпочтительно применяют в качестве растворителей для реакции амина общей формулы (II) с хлорангидридом карбоновой кислоты общей формулы А-СОС1.

Пригодные связующие реагенты для реакции амина общей формулы (II) с карбоновой кислотой АСООН представляют собой, например, О-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-Х,Х,Х,Х-тетраметилурония гексафторфосфат, также называемый НАТИ (ШО 2005/115972, ШО 2006/52722), дициклогексилкарбодиимид (I. Ат. Сйет. Зое. 1992, 114, 9327 и на др. сс.) или комбинация из 1Н-бензотриазол-1-ола и 1-этил-3[3-(диметиламино)пропил]карбодиимид гидрохлорида (ИЗ 2007/185148). В связи со способом в соответствии с изобретением, НАТИ предпочтительно применяют в качестве связующего реагента.

Пригодными органическими основаниями для реакции амина общей формулы (II) с карбоновой кислотой А-СООН являются, например, 4-(диметиламино)пиридин (I. Ат. Сйет. Зос. 1992, 114, 9327 и на др. сс.), диизопропилэтиламин (ШО 2005/115972, ШО 2006/527522) или триэтиламин (ИЗ 2007/185148). В связи со способом в соответствии с изобретением диизопропилэтиламин предпочтительно применяют в качестве органического основания для реакции амина общей формулы (II) с карбоновой кислотой АСООН.

Пригодными растворителями для данной реакции являются, например, апротонные полярные (например, Ν,Ν-диметилформамид, см., например, ШО 2005/115972, ШО 2006/527522) или апротонные неполярные растворители (например, дихлорметан [ИЗ 2007/185148] или тетрагидрофуран [I. Ат. Сйет. Зос. 1992, 114, 9327 и на др. сс.]. В связи со способом в соответствии с изобретением тетрагидрофуран (ТГФ) и Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ) предпочтительно применяют для реакции амина общей формулы (II) с карбоновой кислотой А-СООН.

Реакция аминных элементарных звеньев общей формулы (II) с карбоновой кислотой А-СООН или хлорангидридом кислоты А-СОС1 происходит при температурах между 15 и 30°С, предпочтительно при комнатной температуре (20°С). Охлаждение реакционной смеси является по выбору необходимым при добавлении реагентов в реакцию соединений общей формулы (II) с хлорангидридом кислоты А-СОС1.

Реакция аминных элементарных звеньев общей формулы (II) с хлорангидридом кислоты А-СОС1 или карбоновой кислотой А-СООН происходит в течение периода времени между 9 и 72 ч, предпочти- 9 028063 тельно между 12 и 30 ч.

Тем не менее, для связывания амидной связи также пригодны другие способы, такие как конденсация между амином и кислотой с применением ангидрида пропанфосфоновой кислоты (Т3Р) в качестве связующего реагента в соответствии с информацией в Огд. Ьей. 2011, 5048-5051.

При помощи такой методики продукт часто получают в твердом виде после водного осаждения, так что для дальнейшей очистки требуется рекристаллизация.

Аминные элементарные звенья общей формулы (II) получают из отщепления третбутилкарбаматной защитной группы, также известной как Вос-защитная группа, элементарных звеньев общей формулы (III). Для отщепления Вос-защитной группы специалист в данной области техники знаком со следующими способами, например, применяя трифторуксусную кислоту с дихлорметаном в качестве растворителя (ИЗ 2006/293341), применяя смесь из хлороводорода и уксусной кислоты (№О 2005/30732), применяя раствор хлороводорода в 1,4-диоксане с дихлорметаном (№О 2008/40934) или ацетоном (№О 2007/91694) в качестве растворителя и в смеси растворителей из этанола и хлороформа (№О 2004/67516).

Предпочтительно для отщепления трет-бутилкарбаматной группы применяют трифторуксусную кислоту.

Настоящее изобретение также относится к аминным элементарным звеньям общей формулы (II)

Ν-Вос-защищенные амино(метил)циклогексанол элементарные звенья общей формулы (IV) являются коммерчески доступными как в виде цис/транс-смеси, так и в виде чистого транс-изомера (АВСК, Ве1арйагш).

Для получения элементарных звеньев общей формулы (III) применяли следующий способ, исходя из цис-изомеров спиртовых элементарных звеньев общей формулы (IV) и коммерчески доступных производных 4-гидроксихинолина (АЫпсй, Асйуа1е) общей формулы (V): применяя диизопропилазодикарбоксилат, также называемый ^IА^, с трифенилфосфином в тетрагидрофуране (ЕР1712235) или в толуоле в качестве альтернативного растворителя (ЕР1550657) при комнатной температуре. Вместо диизопропилазодикарбоксилата, также можно применять диэтилазодикарбоксилат (ΌΕΑΌ).

Используя данный способ, стереохимия на карбинольном центре элементарных звеньев общей формулы (IV) инвертируется в реакции (МйзипоЪи, О. Зуп1йе818, 1981, 1-28).

цис-Элементарные звенья общей формулы (IV) могут быть получены инверсией карбинольного центра посредством так называемой реакции Митсунобу (МйзипоЪи, О. Зуп1йе818, 1981, 1-28).

- 10 028063

Альтернативно, цис-элементарное звено аминоциклогексанол (п = 0) может быть также получено следующим способом, описанным в литературном источнике: Те!. Бей. 1998, 39. 2059-2062.

Нижеследующий альтернативный способ синтеза может быть использован для получения соединений в соответствии с изобретением общей формулы (I), которые имеют циано-заместитель на хинолине С8 (соединения общей формулы (VIII)). Исходя из производных бром-заме пенных на хинолине С8 общей формулы (VII) цианогруппа может быть вставлена при помощи бром/циано-реакции обмена (I. Огд. СЬет. 2005, 70, 1508-1510).

Соединения в соответствии с изобретением проявляют непредвиденный, ценный фармакологический и фармакокинетический спектр действия. Вследствие этого они пригодны для применения в качестве лекарственных средств для лечения и/или предупреждения заболеваний у людей и животных.

Понятие лечение в контексте настоящего изобретения включает профилактику.

Фармацевтическую эффективность соединений в соответствии с изобретением можно пояснить их действием в качестве антагонистов андрогенного рецептора.

К тому же настоящее изобретение относится к применению соединений в соответствии с изобретением для лечения и/или предупреждения заболеваний, предпочтительно гиперпролиферативных заболеваний, в особенности предпочтительно зависимых от андрогенного рецептора гиперпролиферативных заболеваний.

Гиперпролиферативные заболевания, которые можно лечить посредством применения соединений в соответствии с изобретением, в частности, включают группу раковых и опухолевых заболеваний. В контексте настоящего изобретения, в частности, они включают следующие заболевания, но не ограничиваются ними, карциномы молочной железы и опухоли молочной железы (злокачественные новообразования молочной железы, включая протоковые и дольковые формы, также т δϊΐυ), опухоли дыхательных путей (мелкоклеточная и немелкоклеточная карцинома, бронхиальные карциномы), опухоли головного мозга (например, ствола мозга и гипоталамуса, астроцитома, эпендимома, глиобластома, глиомы, медуллобластома, менингиомы и нейро-эктодермальные и шишковидные опухоли), опухоли органов пищеварения (карциномы пищевода, желудка, желчного пузыря, тонкой кишки, толстой кишки, прямой кишки и анального отверстия), опухоли печени (включая гепатоцеллюлярную карциному, холангиокарциному и смешанную гепатоцеллюлярную и холангиокарциному), опухоли головы и шеи (карциномы гортани, подглоточника, носоглотки, ротоглотки, губы и полости рта, внутриротовые меланомы), опухоли кожи (базалиомы, карциномы щиповидных клеток, сквамозные эпителиальные карциномы, саркома Капоши, злокачественные меланомы, немеланомный рак кожи, рак кожи из клеток Меркеля и опухоли тучных клеток), опухоли опорной и соединительной ткани (включая саркомы мягких тканей, остеосаркомы, зло- 11 028063 качественные фиброзные гистиоцитомы, хондросаркомы, фибросаркомы, гемангиосаркомы, лейомиосаркомы, липосаркомы, лимфосаркомы и рабдомиосаркомы), опухоли глаз (включая внутриглазную меланому и ретинобластому), опухоли эндокринных и экзокринных желез (например, щитовидной железы и паращитовидной железы, поджелудочной железы и слюнной железы, аденокарциномы), опухоли мочевыводящих путей (опухоли мочевого пузыря, полового члена, почки, почечной лоханки и мочеточника) и опухоли репродуктивных органов (карциномы эндометрия, шейки матки, яичников, влагалища, вульвы и матки у женщин, и карциномы предстательной железы и яичек у мужчин). Они также включают пролиферативные заболевания крови, лимфатической системы и спинного мозга в солидной форме и в виде клеток циркулирующей крови, такие как лейкемии, лимфомы и миелопролиферативные заболевания, например острая миелоидная, острая лимфобластная, хроническая лимфоцитарная, хроническая миелогенная и волосатоклеточная лейкемия, и лимфомы, связанные со СПИДом, лимфомы Ходжкина, неходжкинские лимфомы, кожные Т-клеточные лимфомы, лимфомы Беркитта и лимфомы в центральной нервной системе.

Эти хорошо изученные у людей заболевания могут также встречаться со сходной этиологией и у других млекопитающих, при этом они также могут подвергаться лечению при помощи соединений согласно настоящему изобретению.

Лечение приведенных выше раковых заболеваний с применением соединений в соответствии с изобретением включает как лечение солидных опухолей, так и лечение их метастазирующих или циркулирующих форм.

В контексте настоящего изобретения понятие лечение или лечить используется стандартно и означает уход и тактику ведения пациента с целью борьбы с заболеванием, снижения, ослабления или облегчения заболевания или нарушения и улучшения качества жизни, которое ухудшается вследствие указанного заболевания, такого как, например, раковое заболевание.

Предпочтительно соединения в соответствии с изобретением пригодны для лечения и/или предупреждения зависимых от андрогенного рецептора гиперпролиферативных заболеваний.

Понятие гиперпролиферативное заболевание, зависимое от андрогенного рецептора в контексте настоящего изобретения, в частности, означает андроген-зависимый рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак предстательной железы, доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) и доброкачественные гиперпролиферативные заболевания эндометрия (например, эндометриоз) и миометрия (например, миомы матки, лейомиомы матки).

Предпочтительно соединения в соответствии с изобретением могут быть применены для лечения и/или предупреждения гиперпролиферативных заболеваний миометрия, в особенности для лечения и/или предупреждения миом матки и/или лейомиом матки. В \УО 2011029782 показано, что антагонисты андрогенного рецептора в принципе пригодны для лечения и/или предупреждения гиперпролиферативных заболеваний миометрия.

Предпочтительно соединения в соответствии с изобретением могут быть применены для лечения и/или предупреждения рака предстательной железы, в особенности предпочтительно андрогензависимого рака предстательной железы, кастрационно-резистентного рака предстательной железы и доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).

В особенности предпочтительно соединения в соответствии с изобретением могут быть применены для лечения и/или предупреждения кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

Настоящее изобретение к тому же относится к применению соединений в соответствии с изобретением для лечения и/или предупреждения заболеваний у женщин, которые сопровождаются повышенным уровнем андрогенов, в особенности СПКЯ (синдром поликистозных яичников) и гирсутизма, предпочтительно для лечения и/или предупреждения СПКЯ.

Описаны различные синдромы у женщин, которые вызваны повышенной скоростью синтеза и повышенным наличием андрогенов. Этиология повышенного синтеза андрогенов и действия, как правило, неизвестны; опухоль обнаруживается в качестве инициирующего фактора только в нескольких случаях [Ό. Касйой, Э1ГГегепОа1 й1адпо818 оГ Ьуретапйгодеш8т ίη \\отсп \νί11ι ро1усу8Йе оуагу 8упйготе, Ехр С1ш Епйосг1по1 Э|аЬе1е8. 2012, 120(4): 205-209]. Вызванные симптомы могут встречаться независимо друг от друга или совместно, но в совокупности все они имеют повышенный уровень андрогенов в крови женщин, что также является важным диагностическим маркером [Амстердам Консенсус 3-го Симпозиума при поддержке рабочей группы Е8НКЕ/А8КМ (европейского Общества репродукции и эмбриологии человека и американского Общества репродуктивной медицины) по аспектам женского здоровья синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), Нит Вергой., 2012, 27(1): 14-24]. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) характеризуется множеством незрелых фолликулов с задержкой развития в яичнике женщины, которые за счет повышенной стимуляции ЛГ увеличили высвобождение андрогенов [8. Уагак е! а1., Нуретапйгодеш8т апй 8кш: ро1усу8Йс оуагу 8упйготе апй репрйега1 т8и1ш те8181апсе. Ап. Вга8. Эетта!о1. [онлайн] 2005, 80(4): 395-410]. Повышенный уровень андрогенов в крови женщин, обусловленный СПКЯ, но также может иметь и другие причины, является причиной для развития гирсутизма, т.е. роста волос по мужскому типу, например видимый рост растительности на лице, а также рост волос на груди или на спине. Кроме того, из-за повышенного уровня андрогенов, у многих женщин проявляется рези- 12 028063 стентность к инсулину, а затем и развитие диабета [Амстердам, Консенсус 3-го Симпозиума при поддержке рабочей группы ΕδΗΚΕ/ΆδΚΜ (европейского Общества репродукции и эмбриологии человека и американского Общества репродуктивной медицины) по аспектам женского здоровья синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), Нит Кергоб, 2012, 27(1): 14-24].

Чистый антиандроген флутамид с успехом применяют для лечения различных симптомов избытка андрогенов у женщин. Лечение флутамидом приводит к снижению роста волос по мужскому типу у женщин с гирсутизмом [II Мибегпк е! а1., сравнение двух доз флутамида (250 и 500 мг/сут.) при лечении гирсутизма, Рейй §!етй., 1997, 68(4): 644-7]. Существующая практика лечения СПКЯ представляет собой комбинацию антиандрогенов с лекарственным средством против диабета [Амстердам, Консенсус 3-го Симпозиума при поддержке рабочей группы ΕδΗΚΕ/ΆδΚΜ (европейского Общества репродукции и эмбриологии человека и американского Общества репродуктивной медицины) по аспектам женского здоровья синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), Нит Кергоб, 2012, 27(1): 14-24]. Антиандроген флутамид, тем не менее, можно также применять только один для лечения СПКЯ и диабета, который часто его сопровождает [А. СатЬшеп е! а1., Действие флутамида и метформина, вводимых отдельно или в комбинации при диете женщин с ожирением с синдромом поликистозного яичника, С1ш Εη6οετίηο1, 2004, 60: 241-249]; очевидно, что только один антиандроген также приводит к улучшенному поглощению глюкозы в клетках при стимуляции инсулином [А СогЬои1б Сйтошс !ек!ок!егопе !геа!теп! шбисек ке1есЦуе ткиПп гекМапсе ίη кнЬсШапеоик аб1росу!ек о! \уотеп (Хроническое лечение тестостероном вызывает селективную резистентность к инсулину в подкожных жировых клетках женщин), I. Нпбосппок 2007, 192: 585-594]. В настоящее время не существует действительно пригодного селективного антиандрогена для длительного лечения женщин. Флутамид может привести к острой печеночной недостаточности, особенно у женщин [I. Втайт е! а1., Аси!е апб Ги1ттап1 йераййк шбисеб Ьу Йи!ат1бе: саке кепек герой апб ге\ае\у оГ !йе Шега!иге (Острый и молниеносный гепатит, индуцированный флутамидом: отчет об исследовании серии случаев и обзор литературных источников), Апп Нера!о1, 2011, 10 (1): 93-8]. Бикалутамид практически не используется у женщин репродуктивного возраста. По причине своего долгого и переменного фармакокинетического периода полураспада до 10 дней, антиандрогенное действие не может быть отменено достаточно быстро для надежного предотвращения поражения плода мужского пола, если женщина неожиданно забеременела [Ι.Ό. Сосккйо!! е! а1., Тйе рйаттасокшебск оГ Сакобех ш ргок!а!е сапсег рабеп!к аГ!ег кшд1е апб биттд тиШр1е бокшд (Фармакокинетики Казодекса у пациентов с раком предстательной железы после единственной и во время многократного приема дозы), Ειιγ Ито1, 1990, 18 §ирр1 3: 10-17; Н.М. §со!! е! а1., Стероидогенез в эмбриональных семенниках и его восприимчивость к нарушениям экзогенными соединениями, Ει^^ Кеу, 2009, 30(7): 883-925]. С целью исключения пороков развития плода антиандрогены часто комбинируют с пероральным контрацептивом. Для комбинации с гестагеном в пероральном контрацептиве антиандроген не должен влиять на распад гестагенов. Альтернативно, антиандрогенные гестагены используют для лечения СПКЯ и гирсутизма; так как в этом случае оба эффекта получают от одной молекулы, антиандрогенное действие не может быть дозировано оптимально.

Поэтому для достоверного и эффективного лечения заболеваний у женщин, которые могут быть вызваны избытком андрогенов, например, посредством СПКЯ, например гирсутизма и диабетов, не существует совместимого, селективного антиандрогена с фармакокинетическим периодом полураспада менее чем три, предпочтительно менее чем два дня, который препятствует действию гестагенов только в незначительной степени и предпочтительно не препятствует вообще.

Помимо этого настоящее изобретение относится к применению соединений в соответствии с изобретением для лечения и/или предупреждения заболеваний, в особенности указанных выше заболеваний.

К тому же настоящее изобретение относится к соединениям в соответствии с изобретением для применения в качестве лекарственных средств.

Настоящее изобретение к тому же относится к применению соединений в соответствии с изобретением для изготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения заболеваний, в особенности указанных выше заболеваний.

Настоящее изобретение к тому же относится к соединениям в соответствии с изобретением, применяемым для лечения и/или предупреждения заболеваний, в особенности указанных выше заболеваний.

Настоящее изобретение к тому же относится к применению соединений в соответствии с изобретением в способе лечения и/или предупреждения заболеваний, в особенности указанных выше заболеваний.

Кроме того, соединения в соответствии с изобретением можно использовать в способе лечения и/или предупреждения заболеваний, в особенности указанных выше заболеваний, применяя эффективное количество по меньшей мере одного из соединений в соответствии с изобретением.

Соединения в соответствии с изобретением можно применять по отдельности или при необходимости в комбинации с одним или несколькими другими фармакологически эффективными веществами, при условии, что эта комбинация не приводит к нежелательным и неприемлемым побочным эффектам.

К тому же соединения в соответствии с изобретением можно использовать в лекарственных средствах, содержащих по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и одно или несколько

- 13 028063 других действующих веществ, в особенности для лечения и/или предупреждения указанных выше заболеваний.

Например, соединения настоящего изобретения можно комбинировать с известными антигиперпролиферативными, цитостатическими или цитотоксическими веществами для лечения каровых заболеваний. Кроме того, соединения в соответствии с изобретением можно также применять в комбинации с лучевой терапией и/или оперативным вмешательством.

В качестве примеров могут быть указаны нижеследующие пригодные для комбинации действующие вещества:

1311-сЬТЫТ, арабеликс, абиратерон, акларубицин, альдеслейкин, алемтузумаб, алитретиноин, альтретамин, аминоглутетимид, амрубицин, амсакрин, анастрозол, арглабин, триоксид мышьяка, аспарагиназа, азацитидин, базиликсимаб, ΒΑΥ 80-6946, ΒΑΥ 1000394, рефаметиниб (ΒΑΥ 86-9766, ΡΌΕΑ 119), белотекан, бендамустин, бевацизумаб, бексаротен, бикалутамид, бисантрен, блеомицин, бортезомиб, бусерелин, бусульфан, кабазитаксел, кальция фолинат, кальция левофолинат, капецитабин, карбоплатин, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, целмолейкин, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цисплатин, кладрибин, клодроновая кислота, клофарабин, кризантаспаз, циклофосфамид, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, дарбепоэтин альфа, дазатиниб, даунорубицин, децитабин, дегареликс, денилейкин дифтитокс, денозумаб, деслорелин, диброспидий хлорид, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубицин, доксорубицин + эстрон, экулизумаб, эдреколомаб, эллиптиний ацетат, элтромбопаг, эндостатин, эноцитабин, эпирубицин, эпитиостанол, эпоэтин альфа, эпоэтин бета, эптаплатин, эрибулин, эрлотиниб, эстрадиол, эстрамустин, этопозид, эверолимус, эксеместан, фадрозол, филграстим, флударабин, флуроурацил, флутамид, форетиниб, форместан, фотемустин, фульвестрант, нитрат галлия, ганиреликс, гефитиниб, гемцитабин, гемтузумаб, глутоксим, гозерелин, гистамина дигидрохлорид, гистрелин, гидроксикарбамид, семена Σ-125, ибандроновая кислота, ибритумомаб тиуксетан, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, имиквимод, импросульфан, интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, ипилимумаб, иринотекан, иксабепилон, ланреотид, лапатиниб, леналидомид, ленограстим, лентинан, летрозол, лейпрорелин, левамизол, лизурид, лобаплатин, ломустин, лонидамин, мазопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, мелфалан, мепитиостан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, метиламинолевулинат, метилтестостерон, мифамуртид, милтефозин, мириплатин, митобронитол, митогуазон, митолактол, митомицин, митотан, митоксантрон, недаплатин, неларабин, нилотиниб, нилутамид, нимотузумаб, нимустин, нитракрин, офатумумаб, омепразол, опрелвекин, оксалиплатин, р53 генная терапия, паклитаксел, палифермин, палладий-103 семена, памидроновая кислота, панитумумаб, пазопаниб, пегаспаргаза, ПЭГ-эпоэтин бета (метокси ПЭГ-эпоэтин бета), пегфилграстим, пэгинтерферон альфа-2Ъ, пеметрексед, пентазоцин, пентостатин, пепломицин, перфосфамид, пицибанил, пирарубицин, плериксафор, пликамицин, полиглузам, полиэстрадиол фосфат, полисахарид-К, порфимер натрия, пралатрексат, преднимустин, прокарбазин, квинаголид, радий-223 хлорид, ралоксифен, ралтитрексед, ранибизумаб, ранимустин, разоксан, регорафениб, ризедроновая кислота, ритуксимаб, ромидепсин, ромиплостим, саракатиниб, сипулейцел-Т, сизофиран, собузоксан, натрия глицидидазол, сорафениб, стрептозоцин, сунитиниб, талапорфин, тамибаротен, тамоксифен, тазонермин, тецелейкин, тегафур, тегафур + гимерацил + отерацил, темопорфин, темозоломид, темсиролимус, тенипозид, тестостерон, тетрофосмин, талидомид, тиотепа, тимальфазин, тиогуанин, тоцилизумаб, топотекан, торемифен, тозитумомаб, трабектедин, трастузумаб, треосульфан, третиноин, трилостан, трипторелин, трофосфамид, триптофан, убенимекс, вальрубицин, вандетаниб, вапреодит, вемурафениб, винбластин, винкристин, виндезин, винфлунин, винорелбин, вориностат, ворозол, иттрий-90 стеклянные микрошарики, циностатин, циностатин стималамер, золедроновая кислота, зорубицин.

Настоящее изобретение предпочтительно относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и одно или несколько следующих действующих веществ, в особенности для лечения и/или предупреждения пролиферативных заболеваний, зависимых от андрогенного рецептора:

агонисты ГВЛГ (гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон), антагонисты ГВЛГ (гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон), ингибиторы С(17,20)-лиазы, ингибиторы 5а-редуктазы типа I, ингибиторы 5а-редуктазы типа II, ингибиторы смешанной 5а-редуктазы типа Т/Н, радиофармацевтические препараты, излучающие α-излучение для лечения метастазов в кости, например радий-223 хлорид, цитостатики, ингибиторы АЕОР (фактор роста эндотелия сосудов)-киназы, антигестагены, антиэстрогены, антитела ФРЭ,

- 14 028063 эстрогены, или другие антагонисты андрогенного рецептора.

К тому же настоящее изобретение относится к лекарственным средствам в соответствии с изобретением, применяемым для лечения и/или предупреждения заболеваний, в особенности указанных выше заболеваний.

Соединения в соответствии с изобретением могут иметь системное и/или местное действие. Для этой цели они могут быть введены приемлемым способом, таким как, например, перорально, парентерально, пульмонально, назально, сублингвально, лингвально, трансбуккально, ректально, дермально, чрескожно, конъюктивально или в ухо или в виде импланта или стента.

Для этих способов введения соединения в соответствии с изобретением могут быть введены в виде приемлемых форм применения.

Для перорального введения пригодны формы применения, которые действуют в соответствии с известным уровнем техники и доставляют соединения в соответствии с изобретением быстро и/или модифицировано, и которые содержат соединения в соответствии с изобретением в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворенной форме, например таблетки (непокрытые или покрытые оболочкой таблетки, например, с устойчивыми к желудочному соку или обеспечивающими замедленное растворение, или нерастворимыми покрытиями, которые контролируют высвобождение соединений в соответствии с изобретением), таблетки, которые быстро распадаются в ротовой полости, или пленки/облатки, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), драже, гранулы, пеллеты, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.

Парентеральное введение может осуществляться с исключением стадии абсорбции (например, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, интраспинально или интралюмбально) или с включением стадии абсорбции (например, внутримышечно, подкожно, внутрикожно, подкожно или внутрибрюшинно). Формами применения, пригодными для парентерального введения, в частности, являются составы для инъекций и инфузий в виде растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.

Формы, пригодные для других путей введения, представляют собой, например, фармацевтические формы для ингаляции (например, порошковые ингаляторы, небулайзеры), назальные капли, растворы и спреи; таблетки, пленки/пластинки или капсулы для лингвального, подъязычного или трансбуккального введения, суппозитории, препараты для ушей или глаз, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, встряхиваемые смеси), липофильные суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пенки, присыпки, имплантаты или стенты.

Соединения в соответствии с изобретением могут быть переведены в указанные выше формы применения. Это может происходить известным по себе способом путем смешивания с инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными вспомогательными наполнителями. Эти наполнители включают носители (например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннит), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы и диспергаторы или смачивающие агенты (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитанолеат), связующие вещества (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, такие как, например, оксиды железа) и вещества, улучшающие вкус и/или запах.

Настоящее изобретение к тому же относится к лекарственным средствам, которые содержат по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением, как правило, совместно с одним или несколькими инертными, нетоксическими, фармацевтически пригодными наполнителями, и к их применению для указанных выше целей.

Нижеследующие практические примеры поясняют изобретение. Изобретение не ограничивается примерами.

Процентные отношения в последующих тестах и примерах, если не указано иное, даны по весу; части указаны по весу. Соотношения растворителей, соотношения разбавления и концентрации, приведенные для жидкости/жидких растворов, каждый раз представлены в пересчете на объем.

- 15 028063

Сокращения.

Примеры

ДМСО диметилсульфоксид

НАТи О-(7-азабензотриазол-1-ил)-А,А,А',А'тетраметилурония гексафторфосфат

ΌΙΑΌ диизопропилазодикарбоксилат

ΌΕΑϋ диэтилазодикарбоксилат

НРЬС высокого давления (высокоэффективная) жидкостная хроматография

МГц мегагерц

МС масс-спектроскопия ш/ζ отношение массы к заряду (МС)

ЯМР спектроскопия ядерного магнитного резонанса част, на млн. частей на миллион

ВУ время удерживания

ТЗР циклоангидрид пропанфосфоновой кислоты

Получение элементарных звеньев.

Элементарное звено А1: цис-4-[(трет-бутоксикарбонил)аминометил]циклогексил-4-нитробензоат

трет-Бутил [(транс-4-гидроксициклогексил)метил]карбамат (5.0 г, 21.15 ммоль), 4-нитробензойную кислоту (5.3 г, 31.72 ммоль) и трифенилфосфин (8.32 г, 31.72 ммоль) помещали в тетрагидрофуран (290 мл). После добавления диэтилазодикарбоксилата (13.81 г, 31.72 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Добавляли воду и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические фазы затем промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия. После удаления осушающего агента и остатков растворителя с последующей хроматографией остатка получали целевой продукт с выходом 60% (4.81 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ [ч. на млн] 1.20 - 1.65 (т, 16Н), 1.80 -1.90 (т, 2Н), 2.75 - 2.85 (т, 2Н), 5.10 - 5.20 (т, 1Н), 6.80 - 6.90 (т, 1Н), 8.15 (ά, 2Н), 8.35 (ά, 2Н).

Элементарное звено А2: трет-бутил ^[(цис-4-гидроксициклогексил)метил]карбамат

цис-4-[(трет-Бутоксикарбонил)аминометил]циклогексил-4-нитробензоат (4.81 г, 12.7 ммоль) растворяли в метаноле (345 мл) и добавляли гидроксид натрия (10.17 г, 254.2 ммоль). Через 20 ч при комнатной температуре метанол удаляли под вакуумом. Остаток ресуспендировали в воде и экстрагировали этилацетатом. После высушивания органической фазы над сульфатом натрия и удаления осушающего реагента и остатков растворителя под вакуумом получали продукт с выходом 88% (2.57 г) и применяли без очистки в следующей реакции.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а₆) δ [ч. на млн] 1.18 - 1.38 (т, 14Н), 1.40-1.60 (т, 2Н), 2.74 (ί, 2Н), 3.66 (т, 1Н), 4.19 (ά, 1Н), 6.74 (ί, 1Н).

Элементарное звено А3: трет-бутил^-(цис-4-гидроксициклогексил)карбамат

Это элементарное звено получали в соответствии с данными из литературного источника: ТеГ ЕеИ. 1998, 39, 2059-2062.

Элементарное звено В1 трет-бутил-^({транс-4-[(8-фторхинолин-4-ил)окси]циклогексил}метил) карбамат

- 16 028063

8-Фторхинолин-4-ол (948 мг, 5.81 ммоль), трифенилфосфин (1.52 г, 5.81 ммоль) и ΌΙΆΌ (1.17 г, 5.81 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (140 мл). После добавления трет-бутил-Ы-[(цис-4гидроксициклогексил)метил]карбамата (1.11 г, 4.84 ммоль) реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли с водой, экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия. После удаления остатков растворителя и хроматографической очистки остатка получали продукт с выходом 42% (960 мг).

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ [ч. на млн] 1.05-1.19 (т, 2Н), 1.35 (δ, 9Н), 1.38 - 1.52 (т, 2Н), 1.70 1.82 (т, 2Н), 2.08 - 2.20 (т, 2Н), 2.80 (ΐ, 2Н), 4.52 - 4.69 (т, 1Н), 6.84 (ΐ, 1Н), 7.16 (ά, 1Н), 7.39 - 7.61 (т, 2Н), 7.83 - 7.93 (т, 1Н), 8.69 (ά, 1Н).

Следующие элементарные звенья в табл. 1 получали подобным образом.

Таблица 1

Элементарное звено	Структура	Данные анализа	Выход
В2		МС Ε8Ι+: т/ζ 357	34 %
	да/?еда-бутил -Ы-{[транс-4(4-хинолил- окси)циклогексил]метил} карбамат
ВЗ	Н сн, ХЯП-+ ф Вг трет-6утиА-И-{транс-4-	^ХН ЯМР (300 МГц, дмсоί/б) δ [част, на млн.] 1.36 (δ, 11 Н), 1.47 - 1.63 (ш, 2 33), 1.78 - 1.89 (ш, 2 Н), 2.07-2.19 (ш, 2 33), 3.303.40 (т, 1 Н), 4.57-4.70 (т, 1 33), 6.87 (ά, 1 Н), 7.20	58 %
	[(8-бром- хинолин-4- ил)окси]циклогексил}- карбамат	(ά, 1 Н), 7.40 (ΐ, 1 Н), 8.01 - 8.16 (т, 2 Н), 8.75 (ά, 1 Н)
В4	С0 третХ5утил-1Е-[транс-4- (4- хинолилокси)циклогексил] карбамат	Дз ЯМР (300 МГц, СОС13) δ [част, на млн.] 1.30-1.55 (т, 11 Н), 1.47 - 1.63 (т, 2 Н), 1.64 - 1.84 (т, 2 Н), 2.10 - 2.35 (т, 4 Н), 3.50 - 3.70 (т, 1 Н), 4.35 -4.60 (т, 2 33), 6.71 (ά, 1 Н), 7.48 (ΐ, 1 Н), 7.68 (ΐ, 1 Н), 8.04 (άά, 1 Н), 8.20 (άά, 1 Н), 8.70 (ά, 1 Н)	48 %

Элементарное звено С1: транс-{4-[(8-фторхинолин-4-ил)окси]циклогексил}метиламин

трет-Бутил-Ы-({транс-4-[(8-фторхинолин-4-ил)окси]циклогексил}метил)карбамат (950 мг, 2.54 ммоль) растворяли в дихлорметане (7.0 мл) и при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (2.0 мл, 25.4 ммоль). Через 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали выпариванием и затем совместно выпаривали с толуолом. Остаток ресуспендировали в аммиачном растворе метанола (7Ν) и вновь концентрировали выпариванием до сухости. После хроматографии получа- 17 028063 ли целевой продукт с выходом 68% (470 мг).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ [ч. на млн] 1.02-1.14 (т, 2Н), 1.21 -1.34 (т, 1Н), 1.39- 1.51 (т, 2Н), 1.80- 1.89 (т, 2Н), 2.13 -2.20 (т, 2Н), 3.13 (δ, 2Н), 4.56 - 4.66 (т, 1Н), 7.15 (ά, 1Н), 7.48-7.55 (т, 2Н), 7.86 7.93 (т, 1Н), 8.69 (ά, 1Н).

Следующие элементарные звенья в табл. 2 получали подобным образом.

Таблица 2

Элементарное звено	Структура	Данные анализа	Выход
С2	ЦТ- С0 транс-[4- (хинолилокси)циклогексил] метиламин	*Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-г/б) δ [част, на млн.] 1.17 - 1.29 (ш, 2 Н), 1.47 - 1.58 (ш, 2 Н), 1.62 - 1.73 (ш, 1 Н), 1.87 - 1.96 (ш, 2 Н), 2.21 2.29 (ш, 2 Н), 2.72-2.78 (гп, 2 33), 4.63 -4.71 (ш, 1 Н), 7.12 (а, 1 Н), 7.53 7.58 (ш, 1 Н), 7.72 - 7.77 (ш, 1 Н), 7.94 (ά, 1 Н), 8.13 - 8.17 (ш, 1 Н), 8.72 (а, 1 Н)	27 %
СЗ	.0' Ф Вг /7//%///с-4-[(8-бромхинолин-4- ил)окси]циклогексиламин	ЙЗ ЯМР (300 МГц, ДМСО-г/б) δ [част, на млн.] 1.26 (з, 2 Н), 1.42 1.63 (ш, 2 Н), 1.73 - 1.89 (ш, 2 33), 2.03 -2.16 (ш, 2 Н), 2.60 - 2.76 (ш, 1 Н), 4.52 - 4.72 (ш, 1 Н), 7.17 (а, 1 Н), 7.41 (1, 1 Н), 8.00 - 8.17 (ш, 2 Н), 8.76 (4 1 Н)	78 %
С4	00 транс-А-(А- хинолилокси)циклогексил- амин	Продукт применяли в следующей стадии без дополнительной очистки	79 %
С5	А Вг [да/?ш/с-{4-[(8-бромхинолин- 4- ил)окси]циклогексил} метил амин	ЙЗ ЯМР (300 МГц, СОСЦ) δ [част, на млн.] 1.08 -2.05 (зег ш, 11 Н), 2.25 - 2.35 (ш, 2 Н), 2.62 (δ, 2 33), 4.40 - 4.55 (ш, 1 Н), 6.80 (а, 1 Н), 7.30 (1, 1 Н), 8.02 (а, 1 Н), 8.20 (а, ι н), 8.86 (а, ι н)	45 %

Пример 1: П-({транс-4-[(8-фторхинолин-4-ил)окси]циклогексил}метил)-4-фторбензамид

{транс-4-[(8-Фторхинолин-4-ил)окси]циклогексил}метиламин (1.82 г мг, 6.63 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (415 мл). После добавления НАТИ (2.78 г, 7.30 ммоль), диизопропилэтиламина (1.30 мл, 7.30 ммоль) и 4-фторбензойной кислоты (1.02 г, 7.30 ммоль) реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После хроматографии получали целевой продукт с выходом 71% (1.96 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ [ч. на млн] 1.19 - 1.29 (т, 2Н), 1.43 -1.56 (т, 2Н), 1.60 - 1.70 (т, 1Н), 1.80 - 1.90 (т, 2Н), 2.14-2.24 (т, 2Н), 3.18 (ί, 2Н), 4.57 - 4.76 (т, 1Н), 7.19 (ά, 1Н), 7.28 (ί, 2Н), 7.42 - 7.59 (т, 2Н), 7.86 -7.97 (т, 3Н), 8.50 (ί, 1Н), 8.72 (ά, 1Н).

Пример 2: П-{транс-4-[(8-бромхинолин-4-ил)окси]циклогексил}-5-метилизоксазол-3-карбоксамид

- 18 028063

транс-4-[(8-Бромхинолин-4-ил)окси]циклогексиламин (321 мг, 1.0 ммоль), и 5-метилизоксазол-3карбоновая кислота (153 мг, 1.2 ммоль) помещали в пиридин (4.0 мл) и добавляли циклоангидрид пропанфосфоновой кислоты (637 мг, 2.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду до образования осадка. Через последующие 10 мин осадок отфильтровывали отсасыванием и промывали водой. После высушивания получали целевое соединение с выходом 92% (400 мг).

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1э) δ [ч. на млн] 1.50-1.62 (т, 2Н), 1.78 - 1.95 (т, 2Н), 2.23 - 2.45 (т, 4Н), 2.52 (8, 3Н), 4.08 - 4.25 (Ьг т, 1Н), 4.50 - 4.68 (Ьг т, 1Н), 5.98 (ά, 1Н), 6.42 (8, 1Н), 6.79 (ά, 1Н), 7.38 (1, 1Н), 8.08 (ά, 1Н), 8.20 (ά, 1Н), 8.86 (ά, 1Н).

Пример 3: №[транс-4-(4-хинолилокси)циклогексил]-3,4-дифторбензамид

транс-4-(4-Хинолилокси)циклогексиламин (400 мг, 1.65 ммоль) помещали в пиридин (12 мл) и добавляли каталитические количества триэтиламина. При 0°С добавляли 3,4-дифторбензоил хлорид (291 мг, 1.65 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и осадок отфильтровывали отсасыванием. После высушивания получали целевой продукт с выходом 96% (610 мг).

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЩ₆) δ [ч. на млн] 1.48-1.70 (т, 4Н), 1.88 -2.04 (т, 2Н), 2.15 -2.30 (т, 2Н), 3.80-3.95 (т, 1Н), 4.60-4.72 (т, 1Н), 7.11 (ά, 1Н), 7.45- 7.56 (т, 2Н), 7.65 - 7.78 (т, 2Н), 7.84-7.93 (т, 2Н), 8.11 (ά, 1Н), 8.48 (ά, 1Н), 8.67 (ά, 1Н).

Нижеследующие соединения в соответствии с изобретением в табл. 3 получали подобным образом.

Таблица 3

Пример	Структура	Данные анализа	Выход
4	Ж	*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-	17 %
	ί/₆) δ [част, на млн.] 1.13 -	(реакция с
	1.27 (ш, 2 Н), 1.44 - 1.65 (ш, 3 И), 1.79 - 1.90 (ш, 2	идти, карбоновая
		Н), 2.13 -2.23 (ш, 2 И),	кислота)в
	1 Р А-({да/?ш/с-4-[(8фторхинолин-4ил)окси]циклогексил}метил)3 -метилизоксазол-4карбоксамид	2.35 (з, 3 Н), 3.10 (ΐ, 2 Н), 4.73 - 4.85 (ш, 1 Н), 7.36 (ά, 1 Н), 7.56 - 7.63 (ш, 1 Н), 7.66 - 7.74 (ш, 1 Н), 7.98 (ά, 1 Н), 8.32 (ΐ, 1 Н), 8.83 (ά, 1 И), 9.21 (₈, 1 Н)	ДМФ

- 19 028063

А-({да/?анс-4-[(8фторхинолин-4ил)окси]циклогексил}метил)изоксазол-5-карбоксамид

А-({да/?а//с-4-[(8фторхинолин-4ил)окси]циклогексил} метил) изоксазол-3 -карбоксамид

Х-({транс-4-[(у,фторхинолин-4ил)окси]циклогексил}метил)5-метилизоксазол-Зкарбоксамид

И-({транс-4-[(у>фторхинолин-4ил)окси]циклогексил}метил)1Н-пиразол-3-карбоксамид

Ν-{{транс-4-(4хинолилокси)циклогексил] метил}-3,4-дифторбензамид

И-{\транс-4-(4хинолилокси)циклогексил] метил } -3 -фторбензамид

И-{\транс-4-(4хинолилокси)циклогексил] метил}-5-метилизоксазол-3карбоксамид р

Вг

И-{транс-4-{(убромхинолин-4ил)окси]циклогексил}-3фторбензамид ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО<7₆) δ [част, на млн.] 1.15 —

1.28 (ш, 2 Н), 1.44 - 1.58 (ш, 2 Н), 1.58 - 1.71 (ш, 1 Н), 1.78 - 1.87 (ш, 2 Н), 2.14 - 2.22 (ш, 2 Н), 3.15 (1, 2 Н), 4.75 - 4.85 (ш, 1 Н), 7.03 (ά, 1 Н), 7.37 (ά, 1 Н), 7.54 - 7.64 (ш, 1 Н), 7.66 - 7.74 (ш, 1 Н), 7.98 (ά, 1 Н), 8.70 (ά, 1 Н), 8.83 (ά, 1 Н), 8.96 (1, 1 Н) 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСОί/₆) δ [част, на млн.] 1.09 1.27 (ш, 2 Н), 1.38 - 1.54 (ш, 2 Н), 1.57 - 1.72 (ш, 1 Н), 1.76 - 1.86 (ш, 2 Н),

2.12 - 2.25 (ш, 2 Н), 3.14 (1, 2 Н), 4.58 - 4.70 (ш, 1 Н), 6.85 (ά, 1 Н), 7.17 (ά, 1 Н), 7.42 - 7.56 (ш, 2 Н), 7.89 (ά, 1 Н), 8.69 (ά, 1 Н), 8.81 (ΐ, 1 Н), 9.04 (ά, 1 Н) 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСОί/₆) δ [част, на млн.] 1.09 1.26 (ш, 2 Н), 1.38 - 1.69 (ш, 3 Н), 1.74 - 1.88 (ш, 2 Н), 2.09 - 2.26 (ш, 2 Н), 2.42 (з, 3 Н), 3.12 (1, 2 Н), 4.68 - 4.81 (ш, 1 Н), 6.49 (ά, 1 Н), 7.30 (ά, 1 Н), 7.49 - 7.70 (ш, 2 Н), 7.95 (ά, 1 Н), 8.71 (ί, 1 Н), 8.78 (ά, 1

Н)_ ^ГН ЯМР (400 МГц, ДМСОί/б) δ [част, на млн.] 1.13 1.28 (ш, 2 Н), 1.45 - 1.69 (ш, 3 Н), 1.76 - 1.86 (ш, 2 Н), 2.14-2.22 (ш, 2 Н),

3.13 (1, 2 Н), 4.77 - 4.87 (т, 1 Н), 6.62 (ά, 1 Н), 7.41 (ά, 1 Н), 7.57 - 7.65 (т, 1 Н), 7.69 - 7.77 (т, 2 Н), 8.00 (ά, 1 Н), 8.16 (ί, 1 Н), 8,85 (ά, 1 Н)_ ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО<7₆) δ [част, на млн.] 1.15 1.26 (т, 2 Н), 1.41 - 1.53 (т, 2 Н), 1.57 - 1.69 (т, 1 Н), 1.79 - 1.88 (т, 2 Н),

2.13 - 2.24 (т, 2 Н), 3.16 (1, 2 Н), 4.57 - 4.67 (т, 1 Н), 7.05 (ά, 1 Н), 7.46-7.56 (т, 2 Н), 7.65 - 7.76 (т, 2 Н), 7.83-7.91 (т, 2 Н), 8.09 (άά, 1 Н), 8.56 (ΐ, 1 Н), 8.65 (Г 1 Н)_ 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСОб/₆) δ [част, на млн.] 1.19 1.29 (т, 2 Н), 1.45 - 1.58 (т, 2 Н), 1.64 - 1.73 (т, 1 Н), 1.85 - 1.92 (т, 2 Н),

2.19 - 2.27 (т, 2 Н), 3.21 (ΐ, 2 Н), 4.61 -4.69 (т, 1 Н), 7.09 (ά, 1 Н), 7.38 (ΐά, 1 Н), 7.49 - 7.55 (т, 2 Н),

7.64 - 7.74 (т, 3 Н), 7.92 (ά, 1 Н), 8.13 (άά, 1 Н),

8.61 (ΐ, 1 Н), 8.69 (ά, 1 Н) 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСОί/б) δ [част, на млн.] 1.09 1.25 (т, 2 Н), 1.40 - 1.53 (т, 2 Н), 1.55 - 1.68 (т, 1 Н), 1.74 - 1.85 (т, 2 Н),

2.12 - 2.22 (т, 2 Н), 2.42 (8, 3 Н), 3.12 (ΐ, 2 Н), 4.55 -4.67 (т, 1 Н), 6.49 (ά, 1 Н), 7.05 (ά, 1 Н), 7.49 (άάά,

Н), 7.68 (άάά, 1 Н), 7.88 (ά, 1 Н), 8.08 (ά, 1 Н), 8.65 (ά, 1 Н), 8.71 (ί, 1 Н) 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСОί/б) δ [част, на млн.] 1.501.70 (т, 4 Н), 1.89 - 2.00 (т, 2 Н), 2.16-2.29 (т, 2 Н), 3.81-3.94 (т, 1 Н),

4.63 - 4.76 (т, 1 Н), 7.24 (ά, 1 Н), 7.29 - 7.54 (т, 3 Н), 7.59 - 7.71 (т, 2 Н),

8.08 (άά, 1 Н), 8.15 (άά, 1 Н), 8.36 (ά, 1 Н), 8.78 (ά, 1 Н) %

(реакция с ΗΑτυ, карбоновая кислота) в ДМФ %

(реакция с идти, карбоновая кислота)в ТГФ %

(реакция с ΗΑτυ, карбоновая кислота) в ДМФ %

(реакция с

ΗΑτυ, карбоновая кислота)

ДМФ %

(реакция с ΗΑτυ, карбоновая кислота)в ТГФ %

(реакция с хлорангидри дом карбоновой кислоты в ДМФ) %

(реакция с ΗΑτυ, карбоновая кислота)в ТГФ

- 20 028063

13		'Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ [част, на млн.] 1.48-1.65 (ш,2Н), 1.78 - 1.92 (т, 2	87 % (реакция с хлорангид
	Ό'	Н), 2.25 - 2.40 (т, 4 Н), 4.05-4.18 (Ьгт, 1 Н), 4.52 - 4.62 (Ьгт, 1 Н),	ридом карбоновой КИСЛОТЫ в
	90 Вг %-{да/?анс-4-[(8- бромхинолин-4- ил)окси]циклогексил}-3,4- дифторбензамид	5.98 (ά, 1 Н), 6.85 (ά, 1 Н), 7.19 - 7.25 (т, 1 Н), 7.50 7.60 (т, 2 Н), 7.65 (ΐ, 1 Н), 8.12 (4, 1 Н), 8.46 (ά, 1 Н), 8.90 (а, 1 Н)	пиридине)
14	с,/Г	'Н ЯМР (300 МГц, СОСЬ) δ [част, на млн.] 1.40-1.58	87 % (реакция с
		(т, 2 Н), 1.75 - 1.91 (т, 2	хлорангид
	ГТ	Н), 2.20 - 2.38 (т, 4 Н), 2.36 (8, 3 Н), 4.05 -4.20 (Ьгт, 1 Н), 4.48-4.62	ридом карбоновой КИСЛОТЫ в
	00 Вг %-{да/?анс-4-[(8- бромхинолин-4- ил)окси]циклогексил}-3- фтор-4-метилбензамид	(Ьгт, 1 Н), 5.95 (4, 1 Н), 6.80 (4, 1 Н), 7.20 -7.50 (зег т, 4 Н), 8.04 (4, 1 Н), 8.21 (4, 1 Н), 8.88 (4, 1 Н)	пиридине)
15	гг^см	Щ ЯМР (300 МГц, СОСЬ)	85 %
		δ [част, на млн.] 1.45-1.60	(реакция с
	ХГ	(т, 2 Н), 1.75 - 1.92 (т, 2 Н), 2.20 - 2.42 (т, 4 Н),	хлорангид ридом
	А	4.06 - 4.22 (Ьгт, 1 Н),	карбоновой
	Γιΐ	4.48 - 4.65 (Ьгт, 1 Н),	КИСЛОТЫ в
	Вг Ч-{транс-4-[(^- бромхинолин-4- ил)окси]циклогексил}-4- цианобензамид	6.10 (4, 1 Н), 6.80 (4, 1 Н), 7.36 (ΐ, 1 Н), 7.75 (4, 2 Н), 7.90 (4, 2 Н), 8.05 (4, 1 Н), 8.22 (4, 1 Н), 8.88 (4, 1 Н)	пиридине)
16	Р СР	Щ ЯМР (300 МГц, дмсо-	10 %
	о ЛУ ³	б/₆) δ [част, на млн.] 1.50-	(реакция с
		1.72 (т, 4Н), 1.90-2.05	хлорангид
	ХА	(т, 2Н), 2.15 -2.31 (т, 2 Н), 3.80 - 3.97 (т, 1 Н), 4.64 - 4.78 (т, 1 Н), 7.26	ридом карбоновой КИСЛОТЫ в
	00 Вг 1/-{транс-4-[(&- бромхинолин-4- ил)окси]циклогексил}-3- фтор-4- (трифторметил)бензамид	(4, 1 Н), 7.46 (ΐ, 1 Н), 7.80 - 7.98 (т, 3 Н), 8.08 (4, 1 Н), 8.14 (4, 1 Н), 8.61 (4, 1 Н), 8.78 (4, 1 Н)	пиридине)
17		Щ ЯМР (600 МГц, СОСЬ)	81 %
		δ [част, на млн.] 1.45-1.56	(реакция с
	_ОХГ	(т, 2 Н), 1.78 - 1.89 (т, 2 Н), 2.25 - 2.40 (т, 4 Н),	хлорангид ридом
	А	4.08 - 4.20 (Ьгт, 1 Н),	карбоновой
		4.48 - 4.60 (Ьгт, 1 Н),	КИСЛОТЫ в
	Вг Ч-{транс-4-[(8- бромхинолин-4- ил)окси]циклогексил}-4- фторбензамид	5.96 (4, 1 Н), 6.80 (4, 1 Н), 7.10-7.15 (т, 2 Н), 7.35 (ΐ, 1 Н), 7.76-7.81 (т, 2 Н), 8.04 (44, 1 Н), 8.22 (44, 1 Н), 8.86 (4, 1 Н)	пиридине)
18	АГ А	Щ ЯМР (300 МГц, дмсо-	86 %
	ί/₆) δ [част, на млн.] 1.48-	(реакция с
	1.72 (т, 4 Н), 1.88-2.05 (т, 2 Н), 2.12-2.30 (т, 2 Н), 3.76 - 3.95 (т, 1 Н),	хлорангид ридом карбоновой
		4.61 - 4.78 (т, 1 Н), 7.25	КИСЛОТЫ в
	Вг Ч-{транс-4-[(&- бромхинолин-4- ил)окси]циклогексил}-3- хлор-4-фторбензамид	(4, 1 Н), 7.48- 7.55 (т, 2 Н), 7.82 - 7.92 (т, 1 Н), 8.02-8.10 (т, 2 Н), 8.16 (4, 1 Н), 8.45 (4, 1 Н), 8.78 (4, 1Н)	пиридине)
19	ψΑ	'Н ЯМР (300 МГц, дмсо-	84 %
	ί/б) δ [част, на млн.] 1.50-	(реакция с
	АТ	1.70 (т, 4 Н), 1.88-2.02 (т, 2Н), 2.18-2.30 (т, 2	хлорангид ридом
		Н), 3.80 - 3.98 (т, 1 Н),	карбоновой
	00	4.59 - 4.72 (т, 1 Н), 7.11	КИСЛОТЫ в
	1/-{транс-4-(4- хинолилокси)циклогексил}- 3-фторбензамид	(4, 1 Н), 7.30 - 7.75 (зег т, 6 Н), 7.90 (4, 1 Н), 8.11 (4, 1 Н), 8.38 (4, 1 Н), 8.68 (4, 1Н)	пиридине)
20	О Н	'Н ЯМР (300 МГц, СОСЬ)	73 %
	Π'^Αίν^	δ [част, на млн.] 1.19-1.36	(реакция с
	_ОА> Ν-ο 0 Вг 4- ({транс-4-[(^бромхинолин-4ил)окси]циклогексил}метил)- 5- метилизоксазол-Зкарбоксамид	(т, 2 Н), 1.53-1.82 (т, 3 Н), 1.93 - 2.07 (т, 2 Н), 2.24 - 2.40 (т, 2 Н), 2.50 (з, 3 Н), 3.30 - 3.45 (т, 2 Н), 4.42 - 4.58 (Ьгт, 1 Н), 6.45 (з, 1 Н), 6.78 (4, 1 Н), 6.88 (ΐ, 1 Н), 7.31 (ΐ, 1 Н), 8.03 (4, 1 Н), 8.20 (4, 1 Н), 8.85 (4, 1 Н)	ТЗР в пиридине)

- 21 028063

21	,.0'Ά	Я ЯМР (300 МГц, СИС1з) δ [част, на млн.] 1.20-1.32 (ш, 2 И), 1.57-1.82 (ш, 3	58 % (реакция с ТЗР в
	Вг А-({т/?алс-4-[(8бромхинолин-4ил)окси]циклогексил} метил) изоксазол-3-карбоксамид	Н), 1.95 - 2.10 (ш, 2 Н), 2.28 - 2.38 (т, 2 И), 3.44 (1, 2 Н), 4.44 - 4.55 (Ьг т, 1 Н), 6.79 (ά, 1 Н), 6.85 (δ, 1 Н), 6.93 (ί, 1 Н), 7.32 (ί, 1 Н), 8.04 (άά, 1 Н), 8.20 (άά, 1 И), 8.50 (δ, 1Н), 8.86 (ά, 1Н)	пиридине)
22		^ХН-ЯМР (300МГц, СОСЬ):	26 %
	ОХАХ	δ [част, на млн.] 1.53 -	(реакция с
	1.85 (т, 5Н), 1.94-2.03	хлорангид
		(т, 2Н), 2.26 -2.39 (т,	ридом
	кДХ	2Н), 3.43 (ΐ, 2Н), 4.42 -	карбоновой
	Ы-{[транс-4-(4-	4.56 (т, 1Н), 6.33 (ί, 1Н),	кислоты в
	хинолилокси)циклогексил] метил}-4-цианобензамид	6.72 (ά, 1Н), 7.48 (ΐ, 1Н), 7.68 (ΐ, 1Н), 7.76 (ά, 2Н), 7.89 (ά, 2Н), 8.01 (ά, 1Н), 8.20 (ά, 1Н), 8.71 (ά, 1Н).	пиридине)

Пример 23: Н-{транс-4-[(8-цианохинолин-4-ил)окси]циклогексил}-3-фторбензамид

Н-{транс-4-[(8-Бромхинолин-4-ил)окси]циклогексил}-3-фторбензамид (500 мг, 1.13 ммоль) (см. пример 12), карбонат натрия (120 мг, 1.13 ммоль) и ацетат палладия(П) (13 мг, 0.06 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилацетамиде (23 мл) и добавляли мелко растертый гексацианоферрат калия (105 мг, 2.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали под атмосферой азота в течение 3 ч при 120°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли с водой и насыщенным раствором хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, затем сульфат натрия и остатки растворителя удаляли.

После хроматографии остатка получали целевой продукт с выходом 43% (190 мг).

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ [ч. на млн] 1.50-1.70 (т, 4Н), 1.90 -2.01 (т, 2Н), 2.17 - 2.29 (т, 2Н), 3.80 - 3.94 (т, 1Н), 4.67 - 4.79 (т, 1Н), 7.33 (ά, 2Н), 7.44 - 7.53 (т, 1Н), 7.59 - 7.71 (т, 3Н), 8.31 (άά, 1Н), 8.36 - 8.45 (т, 2Н), 8.85 (ά, 1Н).

Следующие соединения в соответствии с изобретением в табл. 4 получали подобным образом.

Таблица 4

Пример	Структура	Данные анализа	Выход
24	Ху Ό' 0 ΟΝ	¹Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ [част, на млн.] 1.48-1.65 (т, 2 Н), 1.78 - 1.92 (т, 2 Н), 2.25 2.40 (т, 4 Н), 4.05 - 4.18 (Ьг т, 1 Н), 4.52 - 4.62 (Ьг т, 1 Н), 5.98 (ά, 1 Н), 6.85 (ά, 1 Н), 7.19 - 7.25 (т, 1 Н), 7.50 - 7.60 (т, 2 Н), 7.65 (ΐ, 1 И), 8.12 (ά, 1 Н), 8.46 (ά, 1 Н), 8.90 (ά, 1 Н)	38 %
	Ы-{транс-4-[(у>цианохинолин-4ил)окси]циклогексил )-3,4дифторбензамид
25	Л 0 ΟΝ Ы-{транс-4-[(у>- цианохинолин-4- ил)окси]циклогексил}-4- фторбензамид	’Н ЯМР (300 МГц, СЦС1з) δ [част, на млн.] 1.46-1.60 (т, 2 Н), 1.80 - 1.90 (т, 2 Н), 2.25 2.40 (т, 4 Н), 4.08 - 4.20 (Ьг т, 1 Н), 4.52 - 4.65 (Ьг т, 1 Н), 6.02 (ά, 1 Н), 6.88 (ά, 1 Н), 7.22 (ΐ, 1 Н), 7.40-7.63 (зег т, 4 Н), 8.10 (ά, 1 Н), 8.48 (ά, 1 Н), 8.90 (ά, 1 Н)	43 %
26		’Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άβ) δ [част, на млн.] 1.50-1.70 (т, 4 Н), 1.82 - 1.98 (т, 2 Н), 2.10 -	16 %

- 22 028063

	У °γ4' Хг- ςύ	2.30 (ш, 2 Н), 2.41 (з, 3 Н), 3.75 - 3.94 (Ьг ш, 1 Н), 4.60-4.80 (Ьг ш, 1 Н), 6.50 (8, 1,Н), 7.30 (ά, 1 Н), 7.65 (ΐ, 1 Н), 8.30 (ά, 1 Н), 8.40 (ά, 1 Н), 8.62 (ά, 1 Н), 8.85 (а, 1 Н)
	ΟΝ А-{да/?ш/с-4-[(8цианохинолин-4ил)окси]циклогексил}-5метилизоксазол-3 карбоксамид
27		'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-сЦ) δ [част, на млн.] 1.48-1.72 (ш, 4 Н), 1.88 - 2.04 (ш, 2 Н), 2.12 -	38 %
		2.30 (ш, 2 Н), 3.80 - 3.94 (Ьг ш,
	χτ	1 Н), 4.67 - 4.80 (Ьг ш, 1 Н), 7.33 (ά, 1 Н), 7.50 (ΐ, 1 Н), 7.68
		(ΐ, 1 Н), 7.82 - 7.91 (ш, 1 Н), 8.06 (άά, 1 Н), 8.30 (άά, 1 Н),
	ΟΝ	8.38-8.48 (ш, 2 Н), 8.86 (ά, 1 Н)
	3 -хлор-У-{ тран с-4-[(8цианохинолин-4ил)окси]циклогексил}-4фторбензамид
28	X	'н ЯМР (300 МГц, ΟϋΟ1₃) δ [част, на млн.] 1.44-1.58 (ш, 2 Н), 1.75 - 1.95 (ш, 2 Н), 2.24 2.44 (ш, 4 Н), 2.35 (₈, 3 Н), 4.05 -4.20 (Ьгш, 1 Н), 4.52-4.65 (Ьг ш, 1 Н), 5.95 (ά, 1 Н), 6.88 (ά, 1 Н), 7.20-7.35 (ш, 1 Н), 7.407.51 (ш, 2 Н), 7.60 (ΐ, 1 Н), 8.10 (άά, 1 Н), 8.48 (ά, 1 Н), 8.90 (ά, 1 Н)	51 %
0
СЫ
А-{да/?ш/с-4-[(8- цианохинолин-4- ил)окси]циклогексил}-3- фтор-4-метилбензамид
29		'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άβ) δ [част, на млн.] 1.48-1.72 (ш, 4 Н), 1.88 - 2.04 (ш, 2 Н), 2.12 2.30 (ш, 2 Н), 3.80 - 3.94 (Ьг ш,	35 %
	Р	1 Н), 4.67 - 4.80 (Ьг ш, 1 Н),
	о/Г хг 00	7.33 (ά, 1 Н), 7.50 (ΐ, 1 Н), 7.68 (ΐ, 1 Н), 7.82-7.91 (ш, 1 Н), 8.06 (άά, 1 Н), 8.30 (άά, 1 Н), 8.388.48 (ш, 2 Н), 8.86 (ά, 1 Н)
	4-хлор-А^,-[/7//х///с-4-[(8- цианохинолин-4- ил)окси]циклогексил}-3-
30	фторбензамид X А'	'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-άβ) δ [част, на млн.] 1.52-1.70 (ш, 4 Н), 1.92 -2.02 (ш, 2Н), 2.18 - 2.30 (ш, 2 Н), 3.80 - 3.94 (Ьг ш, 1 Н), 4.68 - 4.80 (Ьг ш, 1 Н), 7.32 (ά, 1 Н), 7.39-7.48 (ш, 1 Н), 7.52-7.60 (ш, 2 Н), 7.68 (ΐ, 1 Н), 8.30 (ά, 1 Н), 8.38-8.48 (ш, 2 Н), 8.85 (ά, 1 Н)	41 %

СЫ
	А^,-[/77/7б///С-4-[(8- цианохинолин-4- ил)окси]циклогексил}-3,5- дифторбензамид
31		¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ [част, на млн.] 1.20-1.38 (ш, 2 Н), 1.53-1.85 (ш, 3 Н), 1.96 -
		2.12 (ш, 2 Н), 2.27 -2.42 (ш, 2
		Н), 3.38 - 3.34 (ш, 1 Н), 4.48 -
	Τ СЫ	4.60 (Ьг ш, 1 Н), 6.80-6.90 (ш, 2
	Α^,-(ί/77/7έ7//6'-4-[(8цианохинолин-4ил)окси]циклогексил} метил) изоксазол-3 -карбоксамид	Н), 6.95 (ΐ, 1 Н), 7.52 (ΐ, 1 Н), 8.08 (άά, 1 Н), 8.42 (άά, 1 Н), 8.48 (₈, 1 Н), 8.87 (ά, 1 Н)

32		'Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ [част, на млн.] 1.18-1.35 (ш, 2
	Ν-Ο 0 Α^,-(ί/77/7έ7//6'-4-[(8- цианохинолин-4-	Н), 1.50-1.82 (ш, 3 Н), 1.94 2.08 (ш, 2 Н), 2.25 - 2.38 (ш, 2 Н), 2.50 (8, 3 Н), 3.36 (1, 2 Н), 4.45 - 4.58 (ш, 1 Н), 6.46 (δ, 1 Н), 6.84 (ά, 1 Н), 6.89 (ΐ, 1 Н), 7.53 (1, 1 Н), 8.08 (άά, 1 Н), 8.44 (άά, 1 Н), 8.88 (ά, 1 Н)
	ил)окси]циклогексил}метил)- 5-метилизоксазол-З- карбоксамид

- 23 028063

Фармакологическая характеристика соединений в соответствии с изобретением

Анализ трансактивации для андрогенного рецептора человека дикого типа.

Для определения транскрипции, зависящей от андрогенного рецептора, использовали клеточный анализ, состоящий из РС-3 клеток (ГСпдНп е! а1., ГСуез!. Цго1. 17: 16-23, 1979), которые экспрессируют андрогенный рецептор человека устойчиво и рекомбинантно (полноразмерный, форма дикого типа, см. Зшзз-Рго! Асе. Νο. Р10275, Еп1гу Уегзюп 159, Зециепсе Уегзюп 2). К тому же, эти РС-3 клетки содержат устойчиво интегрированную плазмиду репортерного гена, которая имеет в своей основе коммерчески доступную плазмиду рОЬ4.14 (#Е6691, Рготеда СогрогаЪоп, МаФзоп, АТ, США) и содержит ген люциферазы от американского светляка (РНоИпиз ругаНз) под контролем промотора ММТУ (Са1о е! а1., ЕМВО

1. 6: 363-368, 1987). Эти клетки размножали в стандартной клеточной культуре при 37°С и 5% СО₂ в среде, содержащей 90% КРМI 1640 ЦпуЦгодеп ОтЪН, Дармштадт, Германия), 100 и пенициллин, 100 мкг/мл стрептомицин ЦпуЦгодеп), 4 мМ Ь-глутамин ЦпуЦгодеп), 10% фетальную телячью сыворотку (РСЗ Зегит Оо1б, РАА ЬаЪогаФпез ОтЪН, Со1Ъе, Германия), 600 мкг/мл генетицина (О418-сульфат, Ътхг 1годеп) и 10 мкг/мл пуромицина (§1дта АЫпсЬ ОтЪН, Германия).

Для осуществления анализов трансактивации прибл. 1000 клеток на лунку высевали в 384луночный планшет для клеточных культур в среду, которая содержит обработанную активированным углем телячью сыворотку (РСЗ Зегит Оо1б, РАА ЬаЪогаФпез) с концентрацией в 5% (об./об.). Исследуемые вещества добавляли в сериях концентраций от 5.12х10¹² до 1х10⁵ М в присутствии 1х10¹⁰ К1881 (метилтриенолон). Тестируемые планшеты инкубировали в течение ночи при 37°С и 5% СО₂. Через 16 ч добавляли 15 мкл реагента для лизиса и обнаружения 31еабу О1о (Е2550, Рготеда СогрогаЪоп, МаФзоп, АЕ США) на лунку и люминесценцию считывали в люминометре Торсоип! (РегктЕ1тег, АаЕЬат, МА, США) в течение 4 с на лунку. Полученные значения люминесценции были нормализованы, при этом 100% соответствовало эффекту нестимулированного контроля (без К1881), и 0% соответствовало эффекту стимулированного контроля (К1881 плюс ДМСО вместо исследуемого вещества). Значение Κ'.'₅₀ определяли при помощи регрессионного анализа на основе равенства четырех параметров (минимум, максимум, Κ₅₀, коэффициент Хилла; Υ = Мах + (Мт - Мах)/(1 + (Χ/Ϊ^ο)™)).

Для соединений в соответствии с изобретением, используя данный анализ, были определены следующие значения К'А, принимая во внимание андрогенный рецептор дикого типа:

- 24 028063

Анализ трансактивации для мутанта андрогенного рецептора \\'741С.

РС-3 клетки (Ка1дЬп е! а1., 1пуе8!. Цго1. 17: 16-23, 1979) высевали плотностью в 10000 клеток на лунку 96-луночного планшета для клеточных культур в среде ВМР1 1640 (Р1235, ВюсЬгот АО, Берлин, Германия), которая содержала телячью сыворотку, обработанную активированным углем (РСЗ Зегит Оо1й, РАА БаЬога!ог1е8) с концентрацией в 5% (об./об.). На следующий день кратковременно трансфицировали посредством рЗО5-вектора (#216201 З!га!адепе), который содержал последовательность мутанта андрогенного рецептора \741С (Наара1а е! а1., БаЬ 1пуе8!. 81(12): 1647-51, 2001), и репортерной плазмидой на основе рОБ4.14 (#Е6691, Рготеда) с геном люциферазы (от РЬоЬпи8 ругаЙ8) под контролем промотора ММТУ (Са!о е! а1., ЕМВО I. 6: 363-8, 1987). Клетки обрабатывали исследуемыми веществами в концентрациях от 1х10^-8 до 1х10^-10 М в присутствии 1х10^-10 М К1881 и инкубировали в течение ночи при 37°С и 5% СО₂. Через 24 ч добавляли 100 мкл реагента для лизиса и обнаружения З!еайу О1о (Е2550, Рготеда) на лунку и люминесценцию считывали в люминометре У1с!ог3 (РегктЕ1тег) в течение 1 с на лунку. Полученные значения люминесценции были нормализованы, при этом 100% соответствовало эффекту нестимулированного контроля (без В1881), и 0% соответствовало эффекту стимулированного контроля (К1881 плюс ДМСО вместо исследуемого вещества). Значение 1С₅₀ определяли при помощи регрессионного анализа на основе равенства четырех параметров (минимум, максимум, 1С₅₀, коэффициент Хилла; Υ = Мах + (М1п -Мах)/(1 + (Х/1С50)^НШ))·

Для выбранных соединений в соответствии с изобретением, используя данный анализ, были определены следующие значения 1С₅₀:

Пример	1С50 (мкМ)
9	0.072
10	0.220
23	0.030
24	0.072

Анализ трансактивации для мутанта андрогенного рецептора Ε709Υ.

РС-3 клетки (Ка1дЬп е! а1., 1пуе8!. Цто1. 17: 16-23, 1979) высевали плотностью в 10000 клеток на лунку 96-луночного планшета для клеточных культур в среде ВМР1 1640 (Р1235, ВюсЬгот АО Берлин, Германия), которая содержала телячью сыворотку, обработанную активированным углем (РСЗ Зегит Оо1й, РАА БаЬога!опе8) при концентрации в 5% (об./об.). На следующий день клетки кратковременно трансфицировали посредством рЗО5-вектора (#216201 З!га!адепе), который содержал последовательность мутанта андрогенного рецептора Ε709Υ (Оеогде! е! а1., Мо1. Епйосппо1. 20(4): 724-734, 2006), и с плазмидой ММТУ-люциферазы (см. выше, анализ трансактивации для мутанта андрогенного рецептора \741С). Клетки обрабатывали исследуемыми веществами в концентрациях от 1х10^-8 до 1х10^-10 М в присутствии 1х10^-10 М К1881 и инкубировали в течение ночи при 37°С и 5% СО₂. Через 24 ч добавляли 100 мкл реагента для лизиса и обнаружения З!еайу О1о (Е2550, Рготеда) на лунку и люминесценцию считывали в люминометре Ую!ог3 (РегктЕ1тег) в течение 1 с на лунку. Полученные значения люминесценции были нормализованы, при этом 100% соответствовало эффекту нестимулированного контроля (без В1881), и 0% соответствовало эффекту стимулированного контроля (К1881 плюс ДМСО вместо исследуемого вещества). Значение 1С₅₀ определяли при помощи регрессионного анализа на основе равенства четырех параметров (минимум, максимум, 1С₅₀, коэффициент Хилла; Υ = Мах + (Мт - Мах)/(1 + (Х/1С₅₀)^НШ)).

Для выбранных соединений в соответствии с изобретением, используя данный анализ, были обнаружены следующие значения 1С₅₀:

Пример	1С50 (мкМ)
9	0.056
10	0.175
23	0.009
24	0.014

Анализ пролиферации с клетками I Л'СаР.

Р\СаР клетки (11ого8/е\У1с/ е! а1., в Мойе18 Гог Рго8!а!е Сапсег (ей. О.Р. МигрЬу), А1ап В. Ь188, \е\у Уогк 1981, сс. 115-132; 11ого8/е\У1с/ е! а1., Сапсег Ке8. 43: 1809-1818, 1983) высевали плотностью в 2000 клеток на лунку 96-луночного планшета для клеточных культур в среде ВМР1 1640 (Р1275, ВюсЬгот АО), которая содержала телячью сыворотку, обработанную активированным углем (РСЗ Зегит Оо1й, РАА БаЬога!ог1е8) при концентрации в 5% (об./об.). Через три дня клетки обрабатывали исследуемыми веществами в концентрациях от 1х10^-8 до 1х10^-10 М в присутствии 1х10^-10 М К1881. Пролиферацию клеток определяли спустя семь дней после инкубации в течение 2 ч с А1атагВ1ие (0ЛГ1100, 1пуЬгодеп) (Лакауата е! а1., I. 1ттипо1 Ме!Ьой8, 204(2): 205-8, 1997). Полученные значения флуоресценции были нормализованы, при этом 100% соответствовало эффекту нестимулированного контроля (без В1881), и 0% соответствовало эффекту стимулированного контроля (В1881 плюс ДМСО вместо исследуемого вещества). Значение 1С₅₀ определяли при помощи регрессионного анализа на основе равенства четырех параметров (минимум, максимум, 1С₅₀, коэффициент Хилла; Υ = Мах + (Мт - Мах)/(1 + (Х/1С₅₀)^НШ)).

- 25 028063

Для выбранных соединений в соответствии с изобретением, используя данный анализ, были определены следующие значения ГС₅₀:

Анализ пролиферации с клетками 1.ЛРС-4.

ΕΑΡΟ4 клетки (К1ет е! а1., Иа! Меб. 3(4): 402-8, 1997) высевали плотностью в 4000 клеток на лунку 96-луночного планшета для клеточных культур в среде КΜΡI 1640 (£'1275, ВюсЬгот ΑΟ), которая содержала телячью сыворотку, обработанную активированным углем (£С8 8егит Оо1б, ΡΑΑ БаЪога1ог1ез) при концентрации в 10% (об./об.). На следующий день клетки обрабатывали исследуемыми веществами в концентрациях от 1х10^-8 до 1 χ 10^-10 М в присутствии 1 χ 10^-9 М К1881. Пролиферацию клеток определяли спустя семь дней после инкубации в течение 2 ч с Л1атагВ1не (ΌΑΕ1100, Шуйгодеп) (Иакауата е! а1., 1. Iттиηо1 Ме!Ьобз, 204(2): 205-8, 1997). Полученные значения флуоресценции были нормализованы, при этом 100% соответствовало эффекту нестимулированного контроля (без К1881), и 0% соответствовало эффекту стимулированного контроля (К1881 плюс ДМСО вместо исследуемого вещества). Значение Ш₅₀ определяли при помощи регрессионного анализа на основе равенства четырех параметров (минимум, максимум, ГС₅₀, коэффициент Хилла; Υ = Мах + (Μΐη - Мах)/(1 + (ХЛС^)™¹)).

Для избранных соединений в соответствии с изобретением, используя данный анализ, были определены следующие значения !С\₀:

Пример	1С50 (мкМ)
9	0.045
10	0.13
11	0.118
19	0.048
23	0.086

Рост ксенотрансплантатов из лейомиомной ткани у иммунодефицитных мышей.

Ингибирующее рост действие ингибиторов андрогенного рецептора проверяли в результате исследований на ксенотрансплантатных животных с подкожно трансплантированными фрагментами ткани из лейомиомной ткани.

Ткань лейомиомы матки человека получали после оперативного вмешательства, которое на основе диагноза осуществляли или путем гистерэктомии, или миомэктомии. Затем лейомиомы матки (ЛМ) свободно препарировали из удаленной матки или путем миомэктомии ΐη зйи; последним указанным способом, миомы удаляли полностью или по частям из абдоминальной полости.

После этого препарированные миомы немедленно вводят в пригодный стерильный буфер (Уйгоп ν7 Ви££ег (Патент США 5328821) или буфер для трансплантологии \лазрап) при 4°С для последующей транспортировки. После этого на стерильном столе с постоянным увлажнением ткань ЛМ нарезали на маленькие куски с длиной разреза 2х2х2 мм или 2х4х4 мм и куски ткани хранили в планшете для клеточных культур в ФСБ при комнатной температуре до трансплантации (М. РгйзсЬ е! а1. 2010, ^ОЕ аЪз!гас! & ргезеШайоп).

Иммунодефицитных мышей ДСК 8СГО, СВ17 8СГО, ШК-НгИт 8СГО или 8СГО бежевые мыши) подвергали овариэктомии в возрасте 6-8 недель (ОУХ). Самое ранее через одну неделю после овариэктомии, шарики, высвобождающие 17в-эстрадиол (Е2, 0.05 мг/90 сут., Iηηоνаίΐνе КезеагсЬ о£ Лтепса, номер по каталогу ΝΕ-121) и прогестерон (Р, 25 мг/60 сут., Iηηоνаίΐνе КезеагсЬ о£ Лтепса, номер по каталогу 8Ρ131) Дппоуабуе КезеагсЬ о£ Лтепса, 8агазо!а, Р1опба/США) трансплантировали в область шеи животных. Альтернативно, животным можно было применить заместительную терапию при помощи других им- 26 028063 плантатов или способов, которые обеспечивают непрерывное высвобождение гормонов 17в-эстрадиол и прогестерон. Сюда включены, например, имплантаты на основе других матриц, миниосмотические насосы или также силиконовые трубочки, наполненные гормонами и запечатанные.

Одновременно с гормональными шариками каждое животное получало трансплантаты из восьми 2x2x2 мм или четырех 2x4x4 мм ЛМ кусков ткани подкожно в абдоминальную область. Контрольные группы и терапевтические группы, каждая, получали одинаковое количество ксенотрансплантатов на пациента. Как правило, использовали 4-5 мышей на терапевтическую группу и ткань от пациентов.

После оперативного вмешательства раны закрывали зажимами или тканевым клеем на основе акрила (Н181оасгу1, Вгаип). Примерно через 10-14 дней после оперативного вмешательства мышей разделяли на две группы. Контрольная группа получала один или два раза в сутки через желудочный зонд долговременный совместимый наполнитель, который был пригодным для вещества, о котором идет речь, например 1% тилоза МН 300/2.5% ПЭГ 400 в воде или 10% НМП/90% ПЭГ-300. Терапевтическая группа получала исследуемое вещество один или два раза в сутки в том же самом наполнителе. Типичный экспериментальный план для эксперимента с ЛМ ксенотрансплантатом был следующим:

Группа	Лечение	Доза мг/кг/д	Длительность лечения	Размер группы
1	Е2 0.05 мг/90 сут шарик Р 25 мг/60 сут шарик Наполнитель перорально	0.022 16.6	50 дней	5 мышей на донора, 3-5 доноров/эксперимент
2	Е2 0.05 мг/90 сут шарик Р 25 мг/60 сут шарик Антиандроген перорально	0.022 16.6 X	50 дней	5 мышей на донора, 3-5 доноров/эксперимент (доноры являются идентичны донорам в контрольной группе)

После продолжительности исследования в 50-60 дней мышей умерщвляли и ксенотрансплантаты ЛМ удаляли и препарировали. В случае соединений с сильным действием продолжительность исследования должна быть уменьшена до 40 дней.

Ткань ЛМ ίη л1и. как правило, отличалась чрезмерным синтезом и накоплением белков внеклеточного матрикса и повышенной клеточной пролиферацией, которые привели к увеличению веса или объема трансплантатов. При помощи описанного выше экспериментального способа происходил непрерывный подкожный, гормонозависимый рост ксенотрансплантатов ЛМ у мыши, и гистологически у них были типичные свойства, указанные выше (М. НпЕсИ е! а1., 2010, КОЕ аЪз1гас! & !а1к). Вследствие этого к концу исследования вес трансплантата был принят в качестве основного параметра для оценки роста ксенотрансплантатов. Если конкретные механизмы действия исследуемых веществ были известны или предполагались, то в дополнение к пролиферации клеток и/или соотношению внеклеточного матрикса были определены посредством гистологического окрашивания.

Статистический анализ эксперимента.

Полученный путём наблюдения вес трансплантата, как предполагалось, должен иметь логарифмически нормальное распределение. Для определения терапевтического эффекта логарифмы веса были использованы в смешанной линейной модели с лечением как фиксированным и пациент как случайным эффектом. Для того чтобы описать корреляцию между измерениями на мышь, предполагалась структура составная симметрия. Степени свободы были приспособлены для гетероскедастичности и все терапевтические группы сравнивали с контрольной группой ЛМ-ксенотрансплантата с помощью теста Даннета.

Для более простого оценивания также предполагалось, что вес трансплантатов должен иметь логарифмически нормальное распределение и логарифмы веса терапевтических групп сравнивали с ЛМксенотрансплантатной контрольной группой с помощью теста Даннета (ОгарЬРадРпзт ν.5.04).

Для соединения в соответствии с изобретением примера 23 ингибирующее действие на рост ксенотрансплантатов ЛМ определяли с помощью этого анализа (см. чертеж).

На чертеже показано значительное ингибирование роста ксенотрансплантатов лейомиомы матки с дозировкой в 70 мг/кг/сут. примера 23 в 3 из 4 независимых экспериментов, проведенных с тканью лейомиомы от разных доноров. Среднее ингибирование нормализованного роста ксенотрансплантата больше, чем трансплантационный вес в день 0 (показан пунктирной линией при 40 мг) составляет -24% для дозы 25 мг/кг/сут. примера 23 и -59% для дозы 70 мг/кг/сут.

Исследование роста миометрия у андроген-замещенной мыши после овариэктомии.

Ингибирующее рост действие ингибиторов андрогенного рецептора испытывают на животных моделях у овариэктомированных (ОУХ) самок мышей, замещенных дигидротестостероном (ДГТ).

Исследование роста матки у овариэктомированных самок грызунов, замещенных 17в-эстрадиолом, например крысы и мыши, представляет собой установленный анализ для определения эффективности веществ с эстрогенным или антиэстрогенным действием. Тем не менее, миометрий матки также является андроген-зависимым органом.

Экспрессия андрогенного рецептора, которая может быть стимулирована эстрогенами, была опре- 27 028063 делена иммуногистологически в миометрий и в ЛМ (^еФиа е! а1. (2002) ΒίοΙ. Вергой., 67: 616£; Мег!еп8 е! а1. (2001) Еиг I ОЬ81е1 Оупесо1 Вергой Вю1), и метаболизм молекулы предшественника андростендиона в активные андрогены тестостерон и дигидротестостерон (йазопш е! а1. (1982) I 81егоФ Вюсйеш). В животной модели андрогены стимулируют рост слоя миометрия матки (МоЫш Раг е! а1. (2007) Еиг I ОЬ8!е! Оупесо1 Вергой Вю1; Хап!егше! е! а1. (2005) Епйосппо1оду), который может ингибироваться посредством введения антиандрогенов. Вследствие этого исследование роста миометрия может быть применено в качестве ускоренного испытания для вещества с андрогенным/антиандрогенным действием.

Для этого 4-6-недельных самок крыс или 6-8-недельных мышей подвергали овариэктомии. Самое ранее через одну неделю после овариэктомии животные получали ежедневно в течение 7 дней 10 мг/кг дигидротестостерона в бензилбензоат/касторовое масло (1+4) в виде подкожной инъекции. Одновременно в течение периода в семь дней животным ежедневно вводили перорально исследуемые вещества в НМП/ПЭГ-300 1+9. В конце исследования животных умерщвляли и вес препарированной матки определяли в качестве первичного параметра для стимулирующего рост эффекта андрогенов. При более тщательном гистологическом анализе дополнительно в гистологических срезах могут быть определены высота или площадь миометрия в качестве параметра для роста миометрия. Экспериментальная группа, которой перорально вводили только дигидротестостерон и наполнитель вещества, представляет собой положительный контроль; в качестве отрицательного контроля группа, которой вводили только наполнитель дигидротестостерона подкожно и наполнитель перорально.

Для эксперимента исследование роста матки осуществляли на четырехнедельных самках крыс (линия: Нап-^181аг). Животных подвергали овариэктомии и через 1-2 недели в течение семи дней осуществляли лечение при помощи 10 мг/кг ДГТ и соответствующего исследуемого вещества в дозах 20 мг/кг и 50 мг/кг, как описано выше. После этого животных умерщвляли и матку удаляли и взвешивали. Вес матки нормализовали относительно массы тела животных с 0% ростом, соответствующим относительному весу матки в контрольной группе без дигидротестостерона и без вещества, и со 100% ростом, соответствующим контрольной группе с дигидротестостероном, но без вещества.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение общей формулы (I) в которой

В¹ означает Н, циано, фтор или бром;

А означает фенил или 5-членный гетероарил, который означает ароматический, моноциклический остаток с 5 кольцевыми атомами и до 3 гетероатомами, выбранными из 8, О и Ν, при этом указанный фенил или указанный 5-членный гетероарил необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными независимо друг от друга из галогена, циано, Сх-С₃-алкила-, Сх-С₃-галогеналкила-;

п = 0 или 1;

или его физиологически приемлемая соль, сольват или сольват соли.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что _В1 означает Н, циано, фтор или бром;

А означает фенил, изоксазолил или пиразолил, причем указанные фенил, изоксазолил или пиразолил необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными независимо друг от друга из фтора, хлора, циано, метила, трифторметила;

п = 0 или 1;

или его физиологически приемлемая соль, сольват или сольват соли.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А означает фенил, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными независимо друг от друга из фтора, хлора, циано, метила, трифторметила.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А означает фторфенил.
5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что В¹ означает фтор или циано.
6. Соединение по п.1, выбранное из ^({транс-4-[(8-фторхинолин-4-ил)окси]циклогексил}метил)-4-фторбензамид, ^{транс-4-[(8-бромхинолин-4-ил)окси]циклогексил}-5-метилизоксазол-3-карбоксамид,

- 28 028063

Ы-[транс-4-(4-хинолилокси)циклогексил]-3,4-дифторбензамид,

Ы-({транс-4-[(8-фторхинолин-4-ил)окси]циклогексил}метил)-3-метилизоксазол-4-карбоксамид,

Ы-({транс-4-[(8-фторхинолин-4-ил)окси]циклогексил}метил)изоксазол-5-карбоксамид,

Ы-({транс-4-[(8-фторхинолин-4-ил)окси]циклогексил}метил)изоксазол-3-карбоксамид,

Ы-({транс-4-[(8-фторхинолин-4-ил)окси]циклогексил}метил)-5-метилизоксазол-3-карбоксамид,

Ы-({транс-4-[(8-фторхинолин-4-ил)окси]циклогексил}метил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид,

Ы-{[транс-4-(4-хинолилокси)циклогексил]метил}-3,4-дифторбензамид,

Ы-{[транс-4-(4-хинолилокси)циклогексил]метил}-3-фторбензамид,

Ы-{[транс-4-(4-хинолилокси)циклогексил]метил}-5-метилизоксазол-3-карбоксамид,

Ы-{транс-4-[(8-бромхинолин-4-ил)окси]циклогексил}-3-фторбензамид,

Ы-{транс-4-[(8-бромхинолин-4-ил)окси]циклогексил}-3,4-дифторбензамид,

Ы-{транс-4-[(8-бромхинолин-4-ил)окси]циклогексил}-3-фтор-4-метилбензамид,

Ы-{транс-4-[(8-бромхинолин-4-ил)окси]циклогексил}-4-цианобензамид,

Ы-{транс-4-[(8-бромхинолин-4-ил)окси]циклогексил}-3-фтор-4-(трифторметил)бензамид,

Ы-{транс-4-[(8-бромхинолин-4-ил)окси]циклогексил}-4-фторбензамид,

Ы-{транс-4-[(8-бромхинолин-4-ил)окси]циклогексил}-3-хлор-4-фторбензамид,

Ы-{транс-4-(4-хинолилокси)циклогексил} -3-фторбензамид,

Ы-({транс-4-[(8-бромхинолин-4-ил)окси]циклогексил}метил)-5-метилизоксазол-3-карбоксамид,

Ы-({транс-4-[(8-бромхинолин-4-ил)окси]циклогексил}метил)изоксазол-3-карбоксамид,

Ы-{[транс-4-(4-хинолилокси)циклогексил]метил}-4-цианобензамид,

Ы-{транс-4-[(8-цианохинолин-4-ил)окси]циклогексил}-3-фторбензамид,

Ы-{транс-4-[(8-цианохинолин-4-ил)окси]циклогексил}-3,4-дифторбензамид,

Ы-{транс-4-[(8-цианохинолин-4-ил)окси]циклогексил}-4-фторбензамид,

Ы-{транс-4-[(8-цианохинолин-4-ил)окси]циклогексил}-5-метилизоксазол-3-карбоксамид,

3- хлор-Ы-{транс-4-[(8-цианохинолин-4-ил)окси]циклогексил}-4-фторбензамид, Ы-{транс-4-[(8-цианохинолин-4-ил)окси]циклогексил}-3-фтор-4-метилбензамид,

4- хлор-Ы-{транс-4-[(8-цианохинолин-4-ил)окси]циклогексил}-3-фторбензамид, Ы-{транс-4-[(8-цианохинолин-4-ил)окси]циклогексил}-3,5-дифторбензамид, Ы-({транс-4-[(8-цианохинолин-4-ил)окси]циклогексил}метил)изоксазол-3-карбоксамид, Ы-({транс-4-[(8-цианохинолин-4-ил)окси]циклогексил}метил)-5-метилизоксазол-3-карбоксамид.
7. Соединение, которое представляет собой Ы-{транс-4-[(8-бромхинолин-4-ил)окси]циклогексил}-5метилизоксазол-3-карбоксамид.
8. Соединение, которое представляет собой Ы-[транс-4-(4-хинолилокси)циклогексил]-3,4дифторбензамид.
9. Соединение, которое представляет собой Ы-{транс-4-[(8-бромхинолин-4-ил)окси]циклогексил}-3фторбензамид.
10. Соединение, которое представляет собой Ы-{транс-4-[(8-бромхинолин-4-ил)окси]циклогексил}3-фтор-4-метилбензамид.
11. Соединение, которое представляет собой фторбензамид.
12. Соединение, которое ил)окси]циклогексил}-3-фторбензамид.
13. Соединение, которое ил)окси]циклогексил}-5-метилизоксазол-3-карбоксамид.
14. Соединение, которое ил)окси]циклогексил}-3-фтор-4-метилбензамид.
15. Соединение, которое представляет собой ил)окси]циклогексил}-3-фторбензамид.
16. Соединение, которое представляет собой ил)окси]циклогексил}-3,5-дифторбензамид.
17. Способ получения соединения формулы (I) или его соли, сольвата или сольвата соли по п.1, отличающийся тем, что соединения общей формулы (II)

Ν- {транс-4-(4-хинолилокси)циклогексил} -3-

представляет собой Ν представляет собой Ν карбоксамид. представляет собой Ν

Ы-{транс-4-[(8-цианохинолин-4№{транс-4- [(8-цианохинолин-4№{транс-4- [(8-цианохинолин-44-хлор-№{транс-4-[(8-цианохинолин-4№{транс-4- [(8-цианохинолин-4-

- 29 028063 в которой К¹ и п имеют значение, определенное в п.1, подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты А-СОС1, причем А имеет значение, определенное в п.1, в присутствии основания, выбранного из группы, включающей триэтиламин, пиридин или Х-этил-ХА-диизопропиламин, и обрабатывают полученные соединения формулы (I) соответствующими (ΐ) растворителями и/или (ΐΐ) основаниями или кислотами с получением их сольватов, солей и/или сольватов солей.
18. Способ получения соединения формулы (I) или его соли, сольвата или сольвата соли по п.1, отличающийся тем, что соединения общей формулы (II) в которой А имеет значение, определенное в п.1, в присутствии связующего реагента, выбранного из группы, включающей О-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-Х,Х,Х',Х'-тетраметилурония гексафторфосфат (НАТИ), дициклогексилкарбодиимид или комбинацию из 1Н-бензотриазол-1-ола и 1-этил-3-[3(диметиламино)пропил]карбодиимид гидрохлорида, и основания, выбранного из группы, включающей 4(диметиламино)пиридин, диизопропилэтиламин или триэтиламин, и обрабатывают полученные соединения формулы (I) соответствующими (ΐ) растворителями и/или (ΐΐ) основаниями или кислотами с получением их сольватов, солей и/или сольватов солей.
19. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, в которой К¹ означает циано, или его соли, сольвата или сольвата соли, отличающийся тем, что соединения общей формулы (I) в которой п и А имеют значение, определенное в п.1, а К¹ означает Вг, подвергают реакции обмена бром/циано и обрабатывают подученные соединения формулы (I), в которой К¹ означает циано, соответствующими (ι) растворителями и/или (ΐΐ) основаниями или кислотами с получением их сольватов, солей и/или сольватов солей.
20. Применение соединения по одному из пп.1-16 в качестве лекарственного средства, обладающего активностью антагониста андрогенного рецептора.
21. Применение соединения по одному из пп.1-16 для лечения и/или предупреждения гиперпролиферативных заболеваний.
22. Применение по п.21, где гиперпролиферативное заболевание представляет собой зависимое от андрогенного рецептора гиперпролиферативное заболевание.
23. Применение по п.21, где гиперпролиферативное заболевание представляет собой рак предстательной железы.
24. Применение по п.21, где гиперпролиферативное заболевание представляет собой синдром поликистозных яичников.
25. Применение по п.21, где гиперпролиферативное заболевание представляет собой гирсутизм.
26. Лекарственное средство, обладающее активностью антагониста андрогенного рецептора, содержащее соединение по одному из пп.1-16, в комбинации с инертным, нетоксичным, фармацевтически пригодным наполнителем.
27. Соединение общей формулы (II)