JP2015521641A - アンドロゲン受容体拮抗薬としてのn−[4−(キノリン−4−イルオキシ)シクロヘキシル(メチル)](ヘテロ)アリールカルボキサミド類、医薬品としてのその製造および使用 - Google Patents
アンドロゲン受容体拮抗薬としてのn−[4−(キノリン−4−イルオキシ)シクロヘキシル(メチル)](ヘテロ)アリールカルボキサミド類、医薬品としてのその製造および使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
W741C変異によって、ビカルタミドがアゴニストとして作用するようになる別の証拠は、異種移植モデルによるデータを通じてもたらされた(Yoshidaら、Cancer Research, 65: 9611−9616, 2005)。
特に前立腺癌のこれらの進行期に対しては、過去50年間にわたる集中的な研究にもかかわらず、依然として効果的な治療法はない。これらの患者の5年生存率は、15%を下回る。
用語「C1−C3−アルコキシ」は、メトキシ−、エトキシ−またはプロポキシ−を表す。
is induced by flutamide: case series report and review of the literature, Ann Hepatol, 2011, 10(1): 93−8]。ビカルタミドは、生殖可能年齢の女性にはほとんど使用されない。その最長10日の長く変わりやすい薬物動態学的な半減期のために、女性が予想外に妊娠した場合に、男性胎児の損傷を確実に避けるのに十分なほど速やかに抗アンドロゲン作用が無効にならない[ID Cockshottら、The pharmacokinetics of Casodex in prostate cancer patients after single and during multiple dosing, Eur Urol, 1990, 18 Suppl 3: 10−17;HM Scottら、Steroidogenesis in the fetal testis and its susceptibility to disruption by exogenous compounds, Endocr Rev, 2009, 30(7): 883−925]。したがって、胎児の奇形を除外するために、抗アンドロゲン剤がしばしば、経口避妊薬と組み合わされる。経口避妊薬におけるゲスターゲンとの組み合わせに関しては、抗アンドロゲン剤が、ゲスターゲンの分解に影響を与えるべきではない。あるいは、抗アンドロゲンのゲスターゲンは、PCOSおよび多毛症を治療するために用いられる。この場合、両方の効果が1つの分子によって生じるため、抗アンドロゲン作用を最も適切に与えることができない。
131I−chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80−6946、BAY 1000394、refametinib (BAY 86−9766、RDEA 119)、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンディフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン+エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、エリプチニウムアセタート、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ホルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、glutoxim、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125シード、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチ
ニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム103シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガスパルガーゼ、PEGーエポエチンベータ(メトキシPEGーエポエチンベータ)、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカライドK、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム−223、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール+ギメラシル+オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−90ガラスマイクロスフェア類、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
略記
DMSO ジメチルスルホキシド
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート
HPLC 高圧(高性能)液体クロマトグラフィー
MHz メガヘルツ
MS 質量分析
m/z 電荷質量比
NMR 核磁気共鳴分光法
ppm 百万分率
RT 保持時間
T3P プロパンホスホン酸シクロ無水物
構成要素A1:cis−4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノメチル]シクロヘキシル−4−ニトロベンゾアート
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ [ppm] 1.20-1.65 (m, 16 H)、1.80 - 1.90 (m, 2 H)、2.75 - 2.85 (m, 2H)、5.10 - 5.20 (m, 1H)、6.80 - 6.90 (m, 1H)、8.15 (d, 2H)、8.35 (d, 2H)
構成要素A2:tert−ブチルN−[(cis−4−ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]カルバメート
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ [ppm] 1.18 - 1.38 (m, 14 H)、1.40 - 1.60 (m, 2 H)、2.74 (t, 2 H) 3.66 (m, 1 H)、4.19 (d, 1 H)、6.74 (t, 1 H)
構成要素A3:tert−ブチル−N−(cis−4−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート
構成要素B1:tert−ブチル−N−({trans−4−[(8−フルオロキノリン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}メチル)カルバメート
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ [ppm] 1.05 - 1.19 (m, 2 H)、1.35 (s, 9 H)、1.38 - 1.52 (m, 2 H)、1.70 - 1.82 (m, 2 H)、2.08 - 2.20 (m, 2 H)、2.80 (t, 2 H)、4.52 - 4.69 (m, 1 H)、6.84 (t, 1 H)、7.16 (d, 1 H)、7.39 - 7.61 (m, 2 H)、7.83 - 7.93 (m, 1 H)、8.69 (d, 1 H)
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ [ppm] 1.02 - 1.14 (m, 2 H)、1.21 - 1.34 (m, 1 H)、1.39 - 1.51 (m, 2 H)、1.80 - 1.89 (m, 2 H)、2.13 - 2.20 (m, 2 H)、3.13 (s, 2 H)、4.56 - 4.66 (m, 1 H)、7.15 (d, 1 H)、7.48−7.55 (m, 2 H)、7.86 - 7.93 (m, 1 H)、8.69 (d, 1 H)
N−({trans−4−[(8−フルオロキノリン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}メチル)−4−フルオロベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ [ppm] 1.19 - 1.29 (m, 2 H)、1.43 - 1.56 (m, 2 H)、1.60 - 1.70 (m, 1 H)、1.80 - 1.90 (m, 2 H)、2.14 - 2.24 (m, 2 H)、3.18 (t, 2 H)、4.57 - 4.76 (m, 1 H)、7.19 (d, 1 H)、7.28 (t, 2 H)、7.42 - 7.59 (m, 2 H)、7.86 - 7.97 (m, 3 H)、8.50 (t, 1 H)、8.72 (d, 1 H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ [ppm] 1.50−1.62 (m, 2 H)、1.78 - 1.95 (m, 2 H)、2.23 - 2.45 (m, 4 H)、2.52 (s, 3 H)、4.08 - 4.25 (br m, 1 H)、4.50 - 4.68 (br m, 1 H)、5.98 (d, 1 H)、6.42 (s, 1 H)、6.79 (d, 1 H)、7.38 (t, 1 H)、8.08 (d, 1 H)、8.20 (d, 1 H)、8.86 (d, 1 H)
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ [ppm] 1.48 - 1.70 (m, 4 H)、1.88 - 2.04 (m, 2 H)、2.15 - 2.30 (m, 2 H)、3.80 - 3.95 (m, 1 H)、4.60 - 4.72 (m, 1 H)、7.11 (d, 1 H)、7.45 - 7.56 (m, 2 H)、7.65 - 7.78 (m, 2 H)、7.84−7.93 (m, 2 H)、8.11 (d, 1 H)、8.48 (d, 1 H)、8.67 (d, 1 H)
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ [ppm] 1.50 - 1.70 (m, 4 H)、1.90 - 2.01 (m, 2 H)、2.17 - 2.29 (m, 2 H)、3.80 - 3.94 (m, 1 H)、4.67 - 4.79 (m, 1 H)、7.33 (d, 2 H)、7.44 - 7.53 (m, 1 H)、7.59 - 7.71 (m, 3 H)、8.31 (dd, 1 H)、8.36 - 8.45 (m, 2 H)、8.85 (d, 1 H).
野生型アンドロゲン受容体に対するトランス活性化アッセイ
アンドロゲン受容体依存性転写を測定するために、PC−3細胞からなる細胞アッセイシステムを用いた(Kaighnら、Invest.Urol.17: 16−23, 1979)が、これは、ヒトアンドロゲン受容体を安定して組換え発現させる(全長の野生型。Swiss−Prot Acc.No.P10275, Entry Version 159, Sequence Version 2参照)。さらに、これらのPC−3細胞は、市販のプラスミドpGL4.14に基づく、安定して組み込まれたレポーター遺伝子プラスミド(#E6691, Promega Corporation、米国ウィスコンシン州マディソン)を含み、また、MMTVプロモーターの制御下(Catoら、EMBO J.6: 363−368, 1987)で、アメリカのホタル(Photinus pyralis)のルシフェラーゼ遺伝子を含む。これらの細胞は、通常の細胞培養で、37℃、5% CO2で、90% RPMI 1640 (Invitrogen GmbH、ダルムシュタット、ドイツ)、100 U ペニシリン、100 μg/ml ストレプトマイシン (Invitrogen)、4 mM L−グルタミン (Invitrogen)、10% ウシ胎児血清 (FCS Serum Gold, PAA Laboratories GmbH、ケルベ、ドイツ)、600 μg/ml ジェネテシン (G418−sulphate, Invitrogen)および10 μg/ml ピューロマイシン (Sigma Aldrich GmbH、ドイツ)を含む培地で繁殖した。
PC−3細胞(Kaighnら、Invest.Urol.17: 16−23, 1979)を、活性炭処理したウシ血清(FCS Serum Gold, PAA Laboratories)を濃度5%(v/v)で含むRMPI 1640培地(F1235, Biochrom AG、ベルリン、ドイツ)中、96ウェル細胞培養プレートに10000細胞/ウェルの密度で播種した。翌日、細胞を、アンドロゲン受容体変異W741Cの配列を含むpSG5−vector(#216201 Stratagene)(Haapalaら、Lab Invest.81(12): 1647−51, 2001)、およびpGL4.14に基づくレポータープラスミド(#E6691, Promega)を、MMTVプロモーターの制御下のルシフェラーゼ遺伝子(Photinus pyralis製)(Catoら、EMBO J.6: 363−8, 1987)と共に用いて、過渡的にトランスフェクトした。細胞を、1x10−8 Mから1x10−10 Mの濃度の試験物質を用いて、1x10−10 MのR1881の存在下で処理し、一晩、37℃、5% CO2でインキュベートした。24時間後、ウェルあたり100 μlのSteady Glo Lysis and Detection試薬(E2550, Promega)を加え、ウェルあたり1秒間、発光をVictor3 Luminometer (PerkinElmer)で読み取った。得られた発光値を規格化したが、ここで、100%は、無刺激の対照(R1881なし)の効果に対応し、0%は、刺激の対照(試験物質の代わりに、R1881にDMSOを加えたもの)の効果に対応していた。IC50値を、4パラメータの式(最小、最大、IC50、Hill係数;Y=最大+(最小−最大)/(1+(X/IC50)Hill))に基づいて回帰分析により求めた。
PC−3細胞(Kaighnら、Invest.Urol.17: 16−23, 1979)を、活性炭処理したウシ血清(FCS Serum Gold, PAA Laboratories)を濃度5%(v/v)で含むRMPI 1640培地(F1235, Biochrom AG、ベルリン、ドイツ)中、96ウェル細胞培養プレートに10000細胞/ウェルの密度で播種した。翌日、細胞を、アンドロゲン受容体変異E709Yの配列(Georgetら、Mol.Endocrinol.20(4): 724−734, 2006)を含むpSG5−vector(#216201 Stratagene)、およびMMTVルシフェラーゼプラスミド(上述のアンドロゲン受容体変異W741Cに対するトランス活性化アッセイを参照)を用いて、過渡的にトランスフェクトした。細胞を、1x10−8 Mから1x10−10 Mの濃度の試験物質を用いて、1x10−10 MのR1881の存在下で処理し、一晩、37℃、5% CO2でインキュベートした。24時間後、ウェルあたり100 μlのSteady Glo Lysis and Detection試薬(E2550, Promega)を加え、ウェルあたり1秒間、発光をVictor3 Luminometer (PerkinElmer)で読み取った。得られた発光値を規格化したが、ここで、100%は、無刺激の対照(R1881なし)の効果に対応し、0%は、刺激の対照(試験物質の代わりに、R1881にDMSOを加えたもの)の効果に対応していた。IC50値を、4パラメータの式(最小、最大、IC50、Hill係数;Y=最大+(最小−最大)/(1+(X/IC50)Hill))に基づいて回帰分析により求めた。
LNCaP細胞(Horoszewiczら、「Models for Prostate Cancer」(ed.G.P.Murphy)、Alan R.Liss, New York 1981, p.115−132に記載;Horoszewiczら、Cancer Res.43: 1809−1818, 1983)を、活性炭処理したウシ血清(FCS Serum Gold, PAA Laboratories)を濃度5% (v/v)で含むRMPI 1640培地(F1275, Biochrom AG)中、96ウェル細胞培養プレートに2000細胞/ウェルの密度で播種した。3日後、細胞を、1x10−8 Mから1x10−10 Mの濃度の試験物質を用いて、1x10−10 MのR1881の存在下で処理した。細胞増殖は、AlamarBlue (DAL1100, Invitrogen)を用いた2時間のインキュベーションの後、7日後に測定した(Nakayamaら、J Immunol Methods, 204(2): 205−8, 1997)。得られた蛍光値を規格化したが、ここで、100%は、無刺激の対照(R1881なし)の効果に対応し、0%は、刺激の対照(試験物質の代わりに、R1881にDMSOを加えたもの)の効果に対応していた。IC50値を、4パラメータの式(最小、最大、IC50、Hill係数;Y=最大+(最小−最大)/(1+(X/IC50)Hill))に基づいて回帰分析により求めた。
LAPC−4細胞(Kleinら、Nat Med.3(4): 402−8, 1997)を、活性炭処理したウシ血清(FCS Serum Gold, PAA Laboratories)を濃度10% (v/v)で含むRMPI 1640培地(F1275, Biochrom AG)中、96ウェル細胞培養プレートに4000細胞/ウェルの密度で播種した。翌日、細胞を、1x10−8 Mから1x10−10 Mの濃度の試験物質を用いて、1x10−9 MのR1881の存在下で処理した。細胞増殖は、AlamarBlue (DAL1100, Invitrogen)を用いた2時間のインキュベーションの後、7日後に測定した(Nakayamaら、J Immunol Methods, 204(2): 205−8, 1997)。得られた蛍光値を規格化したが、ここで、100%は、無刺激の対照(R1881なし)の効果に対応し、0%は、刺激の対照(試験物質の代わりに、R1881にDMSOを加えたもの)の効果に対応していた。IC50値を、4パラメータの式(最小、最大、IC50、Hill係数;Y=最大+(最小−最大)/(1+(X/IC50)Hill))に基づいて回帰分析により求めた。
アンドロゲン受容体の阻害薬の増殖抑制作用を、異種移植動物モデルにおいて、ヒトの平滑筋腫からの皮下に移植された組織断片を用いて試験した。
観察した移植片の重量は、対数正規分布を有すると仮定した。治療の有効性を測定するために、「治療」を固定効果、「患者」を変量効果として混合線形モデルに重量の対数を用いた。マウスあたりの測定値間の相関を記述するために、「複合対称(compound symmetry)」構造を仮定した。自由度を不等分散性に対して調整し、ダネット検定により、すべての治療群をUL異種移植対照群と比較した。
アンドロゲン受容体の阻害薬の増殖抑制作用は、動物モデルにおいて、ジヒドロテストステロン(DHT)で置換した卵巣切除した(OVX)雌マウスにて試験する。
Claims (15)
- 一般式(I)
- R1は、水素、シアノ、フッ素または臭素を表し;Aは、フェニルまたは五員環ヘテロアリールを表し、このフェニルまたはこの五員環ヘテロアリールは、場合により:ハロゲン、シアノ、アルキル−、ハロアルキル−から互いに無関係に選択される1つまたは2つの置換基で置換され;n=0または1であり;あるいは、これらの塩の、これらの溶媒和物の、またはこれらの塩の溶媒和物のうちの1つであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R1は、水素、臭素、シアノまたはフッ素を表し;Aは、フェニルまたは五員環ヘテロアリールを表し、このフェニルまたはこの五員環ヘテロアリールは、場合により:フッ素、塩素、シアノ、メチルまたはトリフルオロメチルから互いに無関係に選択される1つまたは2つの置換基で置換され;n=0または1であり;あるいは、これらの塩の、これらの溶媒和物の、またはこれらの塩の溶媒和物のうちの1つであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- N−({trans−4−[(8−フルオロキノリン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}メチル)−4−フルオロベンズアミド、N−{trans−4−[(8−ブロモキノリン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、N−[trans−4−(4−キノリルオキシ)シクロヘキシル]−3,4−ジフルオロベンズアミド、N−({trans−4−[(8−フルオロキノリン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}メチル)−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド、N−({trans−4−[(8−フルオロキノリン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}メチル)−イソオキサゾール−5−カルボキサミド、N−({trans−4−[(8−フルオロキノリン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}メチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、N−({trans−4−[(8−フルオロキノリン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}メチル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、N−({trans−4−[(8−フルオロキノリン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}メチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、N−{[trans−4−(4−キノリルオキシ)シクロヘキシル]メチル}−3,4−ジフルオロベンズアミド、N−{[trans−4−(4−キノリルオキシ)シクロヘキシル]メチル}−3−フルオロベンズアミド、N−{[trans−4−(4−キノリルオキシ)シクロヘキシル]メチル}−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、N−{trans−4−[(8−ブロモキノリン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}−3−フルオロベンズアミド、N−{trans−4−[(8−ブロモキノリン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}−3,4−ジフルオロベンズアミド、N−{trans−4−[(8−ブロモキノリン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}−3−フルオロ−4−メチルベンズアミド、N−{trans−4−[(8−ブロモキノリン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}−4−シアノベンズアミド、N−{trans−4−[(8−ブロモキノリン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}−3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、N−{trans−4−[(8−ブロモキノリン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド、N−{trans−4−[(8−ブロモキノリン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}−3−クロロ−4−フルオロベンズアミド、N−{trans−4−(4−キノリルオキシ)シクロヘキシル}−3−フルオロベンズアミド、N−({trans−4−[(8−ブロモキノリン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}メチル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、N−({trans−4−[(8−ブロモキノリン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}メチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、N−{[trans−4−(4−キノリルオキシ)シクロヘキシル]メチル}−4−シアノベンズアミド、N−{trans−4−[(8−シアノキノリン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}−3−フルオロベンズアミド、N−{trans−4−[(8−シアノキノリン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}−3,4−ジフルオロベンズアミド、N−{trans−4−[(8−シアノキノリン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド、N−{trans−4−[(8−シアノキノリン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド、3−クロロ−N−{trans−4−[(8−シアノキノリン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}−4−フルオロベンズアミド、N−{trans−4−[(8−シアノキノリン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}−3−フルオロ−4−メチルベンズアミド、4−クロロ−N−{trans−4−[(8−シアノキノリン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}−3−フルオロベンズアミド、N−{trans−4−[(8−シアノキノリン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}−3,5−ジフルオロベンズアミド、N−({trans−4−[(8−シアノキノリン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}メチル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド、N−({trans−4−[(8−シアノキノリン−4−イル)オキシ]シクロヘキシル}メチル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミドから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1から4のいずれか一項に定義された化合物であって、医薬品としての使用のための化合物。
- 請求項1から4のいずれか一項に定義された化合物であって、異常増殖疾患の治療および/または防止における使用のための化合物。
- 前記異常増殖疾患が、アンドロゲン受容体依存性異常増殖疾患である、請求項9に記載の使用のための化合物。
- 請求項1から4のいずれか一項に定義された化合物を含む医薬品であって、別の活性物質と組み合わせた医薬品。
- 請求項1から4のいずれか一項に定義された化合物を含む医薬品であって、不活性で非毒性の薬剤的に適した賦形剤と組み合わせた医薬品。
- 異常増殖疾患の治療および/または防止における使用のための請求項11または12に記載の医薬品。
- アンドロゲン受容体依存性異常増殖疾患の治療および/または防止における使用のための請求項11または12に記載の医薬品。
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