WO2023166450A1 - 신규한 헤테로 고리 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 헤테로 고리 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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WO2023166450A1
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alkyl
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compound
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stereoisomer
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권호석
이재웅
김현태
이장현
이혜미
현주영
유종석
이정민
김소희
김리경
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삼진제약주식회사
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel heterocyclic compound, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, and a pharmaceutical composition containing the same.
  • the Hippo signal pathway is a major signal pathway that regulates the proliferation of normal cells in the human body and the growth and size of tissues and organs such as skin, muscle, lung, and liver.
  • the Hippo signaling system is known as a tumor suppressor in normal cells or tissues, it has been reported to be involved in diseases such as tumors, revealing that it plays an important role in cancer development and growth.
  • the Hippo signal transduction system interacts (cross talk) with other signal transduction systems involved in previously known tumors, such as the Wnt, EGFR or TGF-beta signal transduction system, thereby enabling Hippo signal transduction in various carcinomas in the human body. It has been reported that systems may be involved.
  • the Hippo signal transduction system starts from a kinase cascade composed of MST-1/2 and LATS-1/2 and is activated by phosphorylating YAP or TAZ protein, which is a transcriptional activator. If the Hippo signaling pathway is not activated, YAP protein is not phosphorylated and moves from the cytoplasm to the nucleus, and binds to TEA domain (TEAD) proteins (TEAD1,2,3,4) in the nucleus to form CTGF, Cyr61 It acts as a transcription factor for genes involved in cell proliferation, such as , FGF 1, etc., and induces their expression.
  • TEAD TEA domain
  • MST-1/2 kinase and LATS-1/2 kinase which are upper proteins of the Hippo signaling pathway, phosphorylate YAP protein and inhibit its migration into the nucleus.
  • YAP proteins enter the nucleus This is because it can further promote overexpression of genes by combining with TEAD proteins after migration.
  • TEAD proteins are currently the only targets capable of inhibiting the Hippo signaling system.
  • S-palmitoylation of TEAD protein itself was found to be a very essential factor for the stability and function of TEAD protein (Cell Rep. 2020 Jun 23; 31(12): 107809). Accordingly, various methods for interfering with the binding between the YAP protein and the TEAD proteins or inhibiting the function of the TEAD proteins by binding to the TEAD proteins have been attempted.
  • TEAD proteins composed of TEAD1,2,3,4 have a very high similarity of amino acid composition with each other, about 70%. All TEAD proteins undergo a post-translational modification process called palmitoylation by binding a fatty acid called palmitate to a specific cysteine group. This process is known to improve the structural stability of TEAD protein or to promote binding to YAP or TAZ proteins to express genes (Chan, P. et al. Nat. Chem. Biol. (2016) 12 : 282-289; Noland, C. L. et al. Structure (2016) 24: 179—186; Mesrouze, Y. et al. Protein Sci. (2017) 26: 2399-2409).
  • the Hippo signal transduction system is a signal transduction system that is critically involved in diseases that cause excessive cell proliferation, such as cancer.
  • TEAD proteins located at the bottom of the signal transduction system are the only has been proposed as a therapeutic target. Accordingly, there is a demand for the development of low-molecular-weight compounds that inhibit palmitoylation of TEAD proteins to inhibit gene overexpression by the Hippo signaling pathway.
  • Non-Patent Document 0001 Cell 2011 Nov 11; 147(4):759—72
  • Non-Patent Document 0002 Folia Histochem Cytobiol. 2015; 53(2):105-119
  • Non-Patent Document 0006 Chan, P. et al. Nat. Chem. Biol. (2016) 12: 282-289
  • Non-Patent Document 0007 No 1 and, C. L. et al. Structure (2016) 24: 179-186
  • Non-Patent Document 0008 Mesrouze, Y. et al. Protein Sci. (2017) 26: 2399 -
  • the present invention provides a compound represented by formula (I), a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a hydrate or solvate thereof.
  • the present invention relates to compounds represented by Formula I, stereoisomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates or solvates thereof as active ingredients.
  • a pharmaceutical composition is provided.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising a compound represented by Formula I, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or a solvate thereof.
  • the present invention is located at the bottom of the signal transduction system of Hippo signaling, which is one of the very important signal systems for the development and growth of cells.
  • a compound represented by Formula I, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, or a compound represented by Formula I for the prevention or treatment of cancer, which is caused by excessive proliferation of cells by inhibiting the function of proteins and suppressing the expression of genes, or A pharmaceutical composition comprising the solvate is provided.
  • the present invention provides the use of the compound represented by Formula I, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, or a pharmaceutical composition containing the compound represented by Formula I for the prevention or treatment of cancer.
  • the present invention relates to the use of a compound represented by Formula I, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, or a pharmaceutical composition containing the same for the preparation of a drug for preventing or treating cancer. to provide.
  • the present invention is a novel TEAD inhibitor that inhibits palmitoylation of TEAD protein, which is structurally completely different from the substances that inhibit palmitoylation of TEAD protein reported so far, and has excellent intracellular permeability and in vivo stability. present the material Also, seen The invention contributes to the development of therapeutic agents for diseases involving the Hippo signaling system, such as anticancer drugs, using this novel substance.
  • the present invention will be described in more detail. All combinations of the various elements disclosed herein fall within the scope of the present invention. In addition, it cannot be seen that the scope of the present invention is limited by the specific description below.
  • a compound represented by the formula, its stereoisomer, its pharmaceutically acceptable Possible salt, hydrate or solvate thereof provides a compound according to any one of (1) to (6) below, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • Ri is H, C1-C3 alkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C8 cycloalkyl, C3-C8 cycloalkenyl, 6-14 membered aryl or 1-3 independently selected from the group consisting of N, 0 and 5-membered to 5-membered heteroatoms containing two heteroatoms in the ring
  • a 12-membered heteroaryl independently from the group consisting of C1-C3 alkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C8 cycloalkyl, C3-C8 cycloalkenyl, 6-14 membered aryl or N, 0 and
  • One or more groups of 5- to 12-membered heteroaryls containing 1 to 3 heteroatoms selected from are each independently C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C3-C8cycloalkyl, CF 2 H, CF 3I -OCFS, -OH, -(C1-C3 alky
  • Zi and Z2 are each independently N or CRa;
  • Ra is H or C1-C6 alkoxy
  • Qi and Q2 are each independently N, CH or CRb, and at least one of Qi and Q2 is CRb;
  • R 2 , RS and R5 are each independently H or C1-C6 alkyl
  • R4 is H, C1-C6 alkyl or halogen;
  • Ri is H, C1-C3 alkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C8 cycloalkyl, C3-C8 cycloalkenyl, 6-14 membered aryl or 1-3 independently selected from the group consisting of N, 0 and It is a 5- to 12-membered heteroaryl containing two heteroatoms in the ring, C1-C6 alkoxy of Ri, C3-C8cycloalkyl, C3-C8cycloalkenyl, 6- to 14-membered aryl or N, 0 And one or more groups of 5- to 12-membered heteroaryls containing 1 to 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of S in the ring are each independently C1-C6alkyl, C1-C6alkoxy, C3-C8cyclo may be unsubstituted or substituted with alkyl, CF 2 H, CF 3 , -OCFs, -OH, -CN, -NRxR
  • Zi is N or ;
  • Z2 is N or CRa
  • Ra is H or C1-C6 alkoxy
  • Qi and Q2 are each independently N, CH or CRb, and at least one of Qi and Q2 is CRb; ego;
  • R 2 and R5 are each independently H or C1-C6 alkyl
  • R3 is C1-C6 alkyl
  • R4 is H, C1-C6 alkyl or halogen
  • Ri is H, methoxy, cyclopentanyl, cyclohexanyl, cyclohexenyl, phenyl, pyridinyl, pyrazolyl, pyrimidinyl or thiophenyl, wherein Ri is methoxy, cyclohexanyl, cyclohexenyl, phenyl , pyridinyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, or one or more groups of thiophenyl are each independently methyl, isopropyl, tertbutyl, sec-butyl, methoxy, isobutoxy, cyclohexyl, CF 2 H, CF 3 , - OCFs , -OH, -CN, NH 2 or halogen may be unsubstituted or substituted;
  • Zi is N or ;
  • Z2 is N or CRa; Ra is H or methoxy;
  • Qi is N, CH or CRbi
  • Q2 is N, CH or CRb”
  • at least one of Qi and Q2 is CRbi or CRb 2 ;
  • Rbi is O or 0 0 ; ego,
  • R2 is H or methyl
  • R3 is isopropyl
  • R4 is H, methyl or halogen
  • the compound represented by Formula I may be a compound represented by Formula II below:
  • Li is a single bond or -(Cl-C6 alkylene)-;
  • Ri represents 1 to 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of H, C1-C6 alkoxy, C3-C8 cycloalkyl, C3-C8 cycloalkenyl, 6-14 membered aryl, N, 0 and 5- to 12-membered heteroaryl contained within, and the group consisting of C1-C6 alkoxy, C3-C8 cycloalkyl, C3-C8 cycloalkenyl, 6- to 14-membered aryl or N, 0 and S of Ri
  • One or more groups of 5- to 12-membered heteroaryls containing 1 to 3 heteroatoms independently selected from are each independently C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, CF 2 H, CF 3I -OCF3, may be unsubstituted or substituted with -OH, -CN, -NRxRy or halogen, wherein Rx and Ry are each independently H or C1-C6 alkyl;
  • Zi and Z2 are each independently N or two;
  • Qi and Q2 are each independently N, CH or CRb, and at least one of Qi and Q2 is CRb; Rb is ego;
  • R4 is H, C1-C6 alkyl or halogen.
  • the compound represented by Formula I may be a compound represented by Formula III:
  • Ri is H, C3-C8 cycloalkyl, 6-14 membered aryl or 5-12 membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, 0 and S in the ring.
  • the C3-C8 cycloalkyl of Ri, a 6- to 14-membered aryl or a 5- to 12-membered heteroatom containing 1 to 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, 0 and S in the ring one or more groups of aryl may each independently be unsubstituted or substituted with C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C8 cycloalkyl, CF 2 H, CF 3I -0CF 3 or halogen;
  • Zi is N or 2; Z2 is N or CRa;
  • Ra is H or C1-C6 alkoxy
  • Qi is N or 2
  • Q 2 is CRb ;
  • Rb is O or O
  • R2 is H or C1-C6 alkyl
  • R3 is C1-C6 alkyl
  • R4 is H, C1-C6 alkyl or halogen
  • At least one of Zi, Z 2 , Qi and Q2 is N.
  • the term “Cm-Cn” (where m and n are each independently an integer of 1 or more) means the number of carbon atoms, and for example, 'C1-C5 alkyl' means an alkyl having 1 to 5 carbon atoms. do.
  • substitution or “substituted with” depends on the valency of the substituted atom and substituent, and is a compound that is stable by substitution, for example, natural by rearrangement, cyclization, elimination, etc.
  • single bond means a case in which adjacent atoms or groups of atoms are directly bonded.
  • the formula may be represented by Formula la below.
  • “-” displayed between two atoms means a single bond or double bond between two atoms.
  • the dotted line is nothing (null)
  • the dotted line represents a solid line.
  • alkyl means a linear (or straight-chain, linear) saturated hydrocarbon group or a branched (or branched) saturated hydrocarbon group unless otherwise specified.
  • alkyl include at least one selected from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, and n-heptyl. may, but is not limited thereto.
  • alkylene means a divalent functional group derived from alkyl as defined above, unless otherwise specified.
  • alkenyl means an unsaturated hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon double bond in the above alkyl, unless otherwise specified.
  • alkoxy means a monovalent group derived from a straight-chain or branched-chain saturated hydrocarbon moiety represented by 0CnH2n+l, unless otherwise specified. Examples of alkoxy include at least one selected from methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, and hexoxy. Not limited.
  • cycloalkyl means a saturated hydrocarbon ring having 3 or more carbon atoms, unless otherwise specified, and the saturated hydrocarbon ring includes both monocyclic (monocyclic) and polycyclic (polycyclic) structures.
  • cycloalkyl include, but are not limited to, one or more selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • cycloalkenyl means a cyclic group containing at least one carbon-carbon double bond in the above cycloalkyl, unless otherwise specified.
  • cycloalkenyl examples include, but are not limited to, one or more selected from cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
  • heterocycloalkyl is, unless otherwise specified, at least one carbon atom constituting a ring in the cycloalkyl is each independently substituted with a heteroatom or functional group selected from the group consisting of N, 0, S, SO and S02. means a cyclic group.
  • heterocycloalkyl examples include oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrothiophenyl, oxepanyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl , Thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, aziridinyl, and one or more selected from azepanyl, etc., but is not limited thereto.
  • "aryl”, unless otherwise specified, means a monocyclic or polycyclic cyclic group having one or more aromatic rings, fused or non-fused.
  • aryl examples include, but are not limited to, at least one selected from phenyl, biphenyl, naphthalenyl, tetrahydronaphthyl, indenyl, and anthracenyl.
  • heteroaryl is a monocyclic or polycyclic ring containing at least one heteroatom selected from the group consisting of N, 0 and S and having one or more fused or non-fused aromatic rings. means a heterocyclic ring.
  • heteroaryl examples include thiazolyl, oxazolyl, thiophenyl, furanyl, pyrroleyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrid dajinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzthiazolyl, benzthiadiazolyl, benzthiazolyl At least one selected from triazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, purinyl and puropyridinyl, and the like, but is not limited thereto.
  • halogen may be F, Cl, Br or I unless
  • the compound represented by Formula I may be one or more compounds selected from the group consisting of compounds shown in Table 1 below:
  • stereoisomer includes diastereomers and optical isomers, and optical isomers include not only enantiomers but also mixtures and racemates of enantiomers.
  • pharmaceutically acceptable may mean that it is physiologically acceptable and does not cause an allergic reaction such as gastrointestinal disorder or dizziness or similar reaction when administered to a subject.
  • pharmaceutically acceptable salt means a salt commonly used in the pharmaceutical industry, for example, an inorganic ion salt prepared with calcium, potassium, sodium or magnesium; inorganic acid salts prepared from hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, iodic acid, perchloric acid or sulfuric acid; Acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, Succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid or vanillic acid, etc.
  • Organic acid salts prepared with; sulfonic acid salts prepared from methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or naphthalenesulfonic acid; amino acid salts made of glycine, arginine or lysine; and amine salts prepared with trimethylamine, triethylamine, ammonia, pyridine, or picoline.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be prepared by conventional methods known to those skilled in the art.
  • “Hydrate” of the present invention is a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (6) and water bound by non-covalent intermolecular forces, stoichiometric or non-stoichiometric It may contain an amount of water.
  • the hydrate may include water at a ratio of about 0.25 to about 10 moles based on 1 mole of the active ingredient, and more specifically, about 0.5 mole, about 1 mole, about 1.5 mole, about 2 mole, about 2.5 moles, about 3 moles, about 5 moles, and the like.
  • solvate refers to a compound, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (6) above, and a non-water solvent bonded by non-covalent intermolecular forces, Solvents may be included in stoichiometric or non-stoichiometric amounts.
  • the solvate may include solvent molecules in an amount of about 0.25 to about 10 moles based on 1 mole of the active ingredient, and more specifically, about 0.5 moles, about 1 moles, about 1.5 moles, about 2 moles, About 2.5 moles, about 3 moles, about 5 moles etc. can be included.
  • the compound according to any one of (1) to (6) of the present invention is located at the bottom of the signal transduction system of Hippo signaling, which is one of the very important signal systems for the development and growth of cells, and is involved in the development and growth of cells.
  • TEAD protein which serves as a switch that regulates the expression of genes, it inhibits the function of the protein and inhibits the expression of genes, and can be effectively used for preventing or treating cancer caused by excessive proliferation of cells.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound represented by Formula I, a treatment method using the same, and its use
  • the present invention relates to the compound according to any one of (1) to (6) above, a stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising the compound according to any one of (1) to (6), a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or a solvate thereof as an active ingredient provides
  • the cancer is lung cancer, stomach cancer, ovarian cancer, prostate cancer, esophageal cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, colon cancer, kidney cancer, testicular cancer, bladder cancer, breast cancer, uterine cancer, cervical cancer, head and neck cancer, blood cancer, bone cancer, liver cancer, thyroid cancer , parathyroid cancer, skin cancer, lymphoma, mesothelioma, leukemia, myeloma, sarcoma, and one or more types selected from virus-related cancers, but is not limited thereto.
  • the virus-related cancer is from nasopharyngeal cancer, vaginal cancer, vulvar cancer, penile cancer, Kaposi's sarcoma, Burkitt's lymphoma, T-cell lymphoma and Merkel cell cancer, etc. It may be one or more selected species, but is not limited thereto.
  • “prevention” refers to TEAD protein-related diseases by administration of a compound according to any one of (1) to (6) above, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or a solvate thereof, For example, it means any action that suppresses cancer or delays its onset.
  • treatment refers to a TEAD protein-related disease by administration of a compound according to any one of (1) to (6) above, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or a solvate thereof,
  • a pharmaceutically acceptable carrier in addition to 1 May include more than one species.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is one commonly used in the art at the time of formulation, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia gum, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, fine It may be one or more selected from crystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, and mineral oil. Not limited.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include lubricants, wetting agents, sweeteners, flavoring agents, emulsifiers, suspending agents, or preservatives in addition to the above components.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a cell signaling inhibitor (cell signal transduct ion inhibitors, mitosis inhibitors, alkylat ing agents, ant imetabol ites, antibiotics, growth factor inhibitors, cell cycle inhibitors cycle inhibitors) , topoisomerase inhibitors (topoisomerase inhibitors) , biological reaction modifiers] (biological react ion modifiers) , anti-hormonal agents] (ant i androgen) , cell differentiation /proliferation/survival inhibitors (cel l di ff erent i at ion/prol if erat ion/survival inhibitors) and apoptosis inducer (apoptosis inducer) may additionally include one or more drugs, the pharmaceutical of the present invention When formula
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically applied) according to the desired method, and the dosage is determined according to the condition and weight of the patient, and the disease. Depending on the degree, drug form, administration route and time, it can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the pharmaceutical composition of the present invention in addition to the compound according to any one of (1) to (6), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof, a hydrate or a solvate thereof, exhibits the same or similar effect, or is effective in combination It is also possible to further include one or more components that can bring about synergy.
  • the present invention provides a step of administering the compound according to any one of (1) to (6), a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, or a pharmaceutical composition containing the same to a subject.
  • Prevention or treatment of cancer including provides a way
  • the method for preventing or treating cancer of the present invention is the compound according to any one of (1) to (6), a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same. It may include administering a therapeutically effective amount.
  • therapeutically effective amount means an amount that is sufficient to treat a disease with a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment and does not cause side effects.
  • composition according to the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and may be administered single or multiple times. Considering all of the above factors, it is important to administer the amount that can obtain the maximum effect with the minimum amount without side effects, which can be easily determined by those skilled in the art.
  • the effective amount of the pharmaceutical composition of the present invention may vary depending on the patient's age, sex, condition, body weight, absorption rate, inactivation rate and excretion rate of the active ingredient in the body, type of disease, and concomitant drugs, generally About 0.01 to 300 mg per 1 kg of body weight, more specifically, about 0.1 to 100 mg may be administered daily or every other day, or divided into 1 to 3 times a day. However, since it may increase or decrease depending on the route of administration, severity of obesity, gender, weight, age, etc., the dosage is not within the scope of the present invention in any way. It is not limiting.
  • subject means a subject to be prevented or treated for a disease, and more specifically, it may mean a mammal such as a human, monkey, mouse, dog, cat, horse, cow, etc. , but is not limited thereto.
  • the present invention relates to a compound according to any one of (1) to (6) above, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same for preventing or treating cancer. provides the use of The present invention relates to the compound according to any one of (1) to (6), a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, or It provides the use of a pharmaceutical composition comprising it.
  • the present invention provides a compound having a novel structure and having excellent intracellular permeability and in vivo stability represented by Formula I, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a hydrate or solvate thereof. do.
  • the compound represented by Formula I of the present invention, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or a solvate thereof can be usefully used for preventing or treating cancer by inhibiting TEAD protein activity.
  • FIGS. 1 and 2 are results of evaluation of tumor growth inhibitory efficacy of the present compound using a xenotransplantation mouse model according to Experimental Example 4, and FIG. 2 is the result of day 24 of FIG. 1 .
  • Figure 3 is a result of evaluating the weight change of mice according to the administration of the present compound in Experimental Example 4.
  • CS2CO3 is cesium carbonate
  • Cui is copper (I) iodide
  • C112O is copper (I) oxide
  • DMSO dimethyl sulfoxide ( Dimethyl sulf oxi de)
  • NH4CI is Ammonium chloride
  • NMP is N-methyl-2-pyrrolidone
  • Zn Zinc.
  • the filtered solid was washed 4 times with distilled water (50 mL) and 2 times with diethyl ether (50 mL), and dried at 60 °C for 5 minutes in a vacuum for 2 hours. Thereafter, the target compound 3-methyl-5-nitro-1-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (8.34 g, 86.43%) was obtained without a separate purification process. Obtained as a white solid.
  • 1,4-dioxane/distilled water (3: 1 v/v, 120 mL) and 3-methyl-5-nitro- 1-(4-(trifluoromethyl)benzyl)- synthesized in [step a-1] above NH 4 C1 (9.98g, 186.56mmol) and Zn dust (12.20g, 186.56mmol) were added to a mixture of 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (8.34g, 24.87mmol) at 0°C. After adding it dropwise, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Thereafter, the reaction was terminated by slowly adding distilled water (100 mL) while the container containing the reaction mixture was placed in cooling water (0 to 5 °C).
  • reaction mixture was filtered while washing with distilled water (200mL) and ethyl acetate (200mL) after spreading CeliteTM.
  • the filtered filtrate was washed three times with brine (50mL), and the organic layer was separated, dried over magnesium sulfate (MgS04), and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the concentrated mixture was recrystallized from hexane and diethyl ether and filtered.
  • the obtained solid compound was washed three times with hexane (20mL) and dried at 60 °C for 5 minutes in a vacuum for 2 hours, and then the target compound 3-methyl-1-(4-(trifluoromethyl)benzyl was obtained without a separate purification process.
  • -1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-amine (4.81g, 63.34%) as a slightly yellowish white solid got it
  • Step c-1 Synthesis of N-(3-methyl-1-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)acrylamide, ( Compound 3): amide synthesis through reaction of acyl chloride and amine (Compound 3) 3-methyl-1-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-amine (4.81 synthesized in [Step b-1] above) g, 15.75mmol) and dichloromethane (80mL) at 0°C, while stirring under nitrogen, triethylamine (2.64mL, 18.91mmol) and acryloyl chloride (1.34mL, 16.54mmol) were added in turn, (dropwise), the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • reaction mixture was filtered while washing with methanol (50mL), dichloromethane (100mL) and ethyl acetate (100mL) after spreading CeliteTM.
  • the filtered filtrate was concentrated in vacuo, dissolved again in ethyl acetate (100 mL), and washed twice with distilled water (50 mL) and saturated brine.
  • Step a- 4 Synthesis of 1-cyclohexyl- 3 -methyl- 5 -nitro- 1H-pyrrolo [2,3- b] pyridine: using microwave [Step a- 1 of Preparation Example 1 ] starting material of compound 3-methyl-5-nitro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine (200 mg, 112 u mol), potassium carbonate (K2CO3) (460 mg, 338 u mol), LiCl (47 mg , 112 u mol), and Cui (21 mg, 11 u mol) were put into a microwave vial and mixed.
  • K2CO3 potassium carbonate
  • LiCl 47 mg , 112 u mol
  • Cui 21 mg, 11 u mol
  • reaction mixture was filtered while washing with distilled water (3mL) and ethyl acetate (Ethyl acetate) (3mL) 3 times each after spreading CeliteTM.
  • the organic layer of the filtered filtrate The mixture was separated, dried over magnesium sulfate (MgS04), and concentrated under reduced pressure.
  • the MCF-7 cell line injected to stably express the TEAD reporter gene that expresses firefly luciferase following TEAD response element (TRE) activation was developed by BPS bioscience (# 60618). This was cultured at 37 °C, 5% C0 2 conditions with a cell-specific culture medium (BPS bioscience) to which 10 ug/mL insulin (Sigma) was added. The cells were dispensed into a 96-well plate and 24 hours later, the example compounds or solvent (final 1% DMS0) were diluted with serum-free culture medium to a final concentration of 0.211M and treated. .
  • BPS bioscience BPS bioscience
  • ONE-Step Luciferase assay reagent BPS bioscience containing a luciferase substrate was added to each well. Each was treated and placed on a shaker for 15 minutes to mix well. Thereafter, the degree of luminescence generated by the luciferase expressed according to TEAD activation was measured using a microplate reader (TECAN). The relative activity (%) of luciferase was calculated based on the luminescence level of the vehicle group (solvent treatment control group) as 100%, and the results are shown in Table 8 below.
  • the resulting value was quantified using Image J (NIH), and the intensity of the band obtained from the streptavidin blot was analyzed for palmitoylation inhibitory ability based on the control group (DMS0). Normalization (110011 ⁇ 1du2 ⁇ 2011) for each sample was performed using the ant i-GST (91G1) (Cel 1 signal ing) antibody.
  • the NF2-deficient mesothelioma cell line NCI-H226 was purchased from ATCC (#CRL-5826). NCI-H226 cells were grown in RRPMI medium (ATCC) supplemented with penicillin (100 units/mL), streptomycin (100 ug/mL) and 10% fetal bovine serum (FBS) at 37 °C and 5% C0. It was cultured under 2 conditions.
  • the NCI-H226 cells were dispensed in a 96-well plate, and after 24 hours, the cell culture medium was removed, and each compound or solvent (vehicle) corresponding to a certain concentration range (0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10uM) ) (final 1% DMSO) was diluted with a culture medium containing 2% FBS, treated with lOOuL in each well, and incubated at 37 °C and 5% C0 2 conditions.
  • a certain concentration range 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10uM
  • H226 cells were cultured in RRPMI medium (ATCC) supplemented with penicillin (lOOuni t/mL), streptomycin (100 ug/mL) and 10% FBS at 37 °C and 5% C0 2 conditions.
  • the cultured cells were prepared to be 10 7 cells per 5-week-old BALE/ c nude (Char les r iver Japan) mice using PBS (Gibco) buffer before inoculation, and cell transplantation was completed through subcutaneous inoculation.
  • the experimental group consisted of a vehicle group (7 mice) and each drug administration group (7 mice).
  • the drug administration group was orally administered with each compound (Compounds 42, 86, and 90) corresponding to a predetermined dose (5 or 15 mpk (mg per kg)) once a day for 24 days. While administration was in progress, tumor size was measured to evaluate anticancer efficacy, and body weight was also measured to confirm the toxic response to the drug.
  • Statistical processing of the results for the evaluation of tumor growth inhibitory ability was analyzed using the Graphpad Prism 9 program, and the results are shown in FIGS. 1 to 3. As can be seen from Figures 1 to 3, the compound of the present application not only exhibits excellent tumor suppression activity, but also does not cause weight loss or death of test animals, so it is a safe compound without drug toxicity for preventing or treating cancer It was confirmed that it can be used usefully.

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Abstract

본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】 신규한 헤테로 고리 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
【기술분야】 본 발명은 신규한 헤테로 고리 화합물 , 이의 입체 이성질체 , 이의 약학적으로 허용 가능한 염 , 이의 수화물 또는 용매화물 , 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
【배경기술】 히포 신호전달체계 (Hippo signal i ng pathway)는 인체에서 정상 세포의 증식 및 피부 , 근육 , 폐 , 간 등의 조직 및 장기들의 성장과 크기 등을 조절하는 주요 신호전달체계이다. 히포 신호전달체계는 정상 세포 또는 조직에서 종양억제인자 (tumor suppressor )로 알려져 있지만, 종양과 같은 질병에 관여하는 것으로 보고됨으로써 암 발생과 성장에 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌다. 또한 히포 신호전달체계는 Wnt , EGFR 또는 TGF-beta 신호전달체계 등과 같이 기존에 알려진 종양에 관여하는 다른 신호전달체계들과도 상호작용 (cross talk)하여 , 인체 내 다양한 암종들에 있어서 히포 신호전달체계가 관여할 수 있다는 것이 보고되고 있다. 히포 신호전달체계는 MST-1/2 , LATS-1/2 로 구성된 키나아제 캐스케이드 (cascade)로 부터 시작되어 전사활성 인자인 YAP 또는 TAZ 단백질을 인산화시켜 활성화된다. 히포 신호전달체계가 활성화되어 있지 않으면, YAP 단백질은 인산화되지 않아 세포질에서 핵 내로 이동하게 되며, 핵 내에 존재하는 TEA 도메인 (TEAD) 단백질들 (TEAD1,2,3,4)과 결합하여 CTGF, Cyr61, FGF 1 등과 같이 세포의 증식에 관여하는 유전자들의 전사인자로 작용하여 이들의 발현을 유도한다. 반대로 히포 신호전달체계가 활성화되면 , YAP 단백질이 인산화되고 인산화된 YAP 단백질은 세포질 내에서 유비퀴틴화되어 프로테아좀 (proteasome)에서 분해되거나, 종양억제인자인 VGLL4 단백질과 결합하여 핵 내로 이동하지 못하게 되므로, 결과적으로 TEAD단백질들과결합하지 못하게 되어 세포성장에 관여하는유전자들의 발현이 억제된다. 최근 보고에 의하면 다양한종양과 같이 비정상적인 세포 증식을 일으키는 원인이, 히포 신호전달체계에 작용하는 관련 유전자들의 비정상적 발현으로 인해 히포 신호전달체계가 정상적으로조절되지 않음에 있는것으로밝혀지고 있다 (Cell 2011 Nov 11； 147(4)： 759-72, Folia Histochem Cytobiol. 2015； 53(2):105-19). 특히 , 예후가좋지 않은중피종 (mesothelioma)환자들에서 NF2단백질에 대한유전적 변이에 의해 히포 신호전달체계의 활성화가 50% 정도 저해되는 것으로 보고되었다 (Trans 1 Lung Cancer Res . 2014； 3 : 75-83, Cancer Res . 1995； 55： 1227-31) . 히포 신호전달체계가 비정상적으로 조절됨으로써 세포 증식에 관여하는 유전자들이 과발현되는것을 억제하기 위해서는, 세포핵 내에서 YAP단백질과 TEAD 단백질들의 결합을 억제하는 것이 유일한 방법으로 알려져 있다. 이는, 히포 신호전달경로의 상위 단백질들인 MST-1/2 키나아제와 LATS-1/2 키나아제는 YAP 단백질을 인산화시켜 핵 내로의 이동을 억제하기 때문에, 이 키나아제들의 기능을 억제한다면 오히려 YAP단백질의 인산화가이루어지지 않아 YAP단백질들이 핵 내로 이동 후 TEAD 단백질들과 결합하여 유전자들의 과발현을 더욱 촉진시킬 수 있기 때문이다. 또한, YAP단백질들은특정한 3차구조가 없는 매우유연한 구조를지닌 단백질이기 때문에 치료물질의 타겟이 되기 어려운 점이 있고 이러한 이유로 현재 TEAD 단백질들이 히포 신호전달체계를 억제할 수 있는 유일한 타겟이 되고 있다. 뿐만 아니라, 최근연구에 따르면 TEAD단백질의 S-팔미토일화자체가 TEAD단백질의 안정성과 기능에 매우 필수적인 요소로 밝혀졌다 (Cell Rep. 2020 Jun 23；31(12)：107809). 이에 따라, TEAD단백질들과결합함으로써 YAP단백질과 TEAD단백질들간의 결합을 방해하거나 TEAD단백질들의 기능을저해하기 위한다양한 방법들이 시도되고 있다.
TEAD1,2,3,4 로 구성된 TEAD 단백질들은 서로 간의 아미노산 구성의 유사성이 70% 정도로 매우 높다. TEAD 단백질들은 모두 특정 시스테인기에 팔미테이트라는 지방산이 결합하여 팔미토일화라는 단백질 번역 후 변경 과정을 거치게 된다. 이러한 과정은 TEAD 단백질의 구조적 안정성을 향상시켜주거나, YAP 또는 TAZ 단백질들과의 결합을 촉진하여 유전자들을 발현시키는데 필요하다고 알려져 있다 (Chan, P. et al. Nat. Chem. Biol. (2016) 12： 282-289； Noland, C. L. et al . Structure (2016) 24： 179—186； Mesrouze, Y. et al . Protein Sci . (2017) 26： 2399-2409) . 최근 TEAD 단백질들과 결합하는 YAP 단백질의 일부 부위를 모방한 펩타이드들이 연구되었지만, 이러한펩타이드물질들은 in vitro실험상에서는 TEAD 단백질들과 강력한 결합력을 보임에도 불구하고 (Furet , P. et al . Bioorg. Med.
Chem. Lett. (2019) 29： 2316-2319), 부족한 세포 내 투과율과 생체 내 불안정성 때문에 실질적인 치료제 개발로 진행되지 못하였다. 이러한 펩타이드의 문제점들을 해결하기 위해 세포내 투과율과안정성이 뛰어나고, YAP단백질이 TEAD단백질들과 상호작용하는 인터페이스 (interface)에 결합하는 저분자 화합물을 개발하려는 시도들도 있었으나 (Zhou, W. et al. Anal. Biochem. (2019) 586： 113413), 이러한 저분자 화합물들은 미약한 YAP-TEAD저해 효능 때문에 히포신호전달체계 억제 치료 물질로 개발되지 못하였다. 현재까지의 연구결과들을 보면, TEAD단백질에서 YAP단백질과 직접적으로 결합하는 인터페이스를 저해하는 기전의 치료물질들을 개발하기 매우 어려운 것을 볼 수 있다. 이 난관을 해결하기 위해 최근에는 TEAD 단백질들에서 팔미토일화 과정의 중요성이 부각되었고, 팔미테이트 지방산이 탄소 16개의 저분자 화합물인 점, 그리고 팔미토일화사이트가 모든 TEAD 단백질들에서 굉장히 유사하다는 점이 알려지면서 TEAD단백질의 팔미토일화사이트에 결합하는저분자 화합물을개발하는 전략이 보고되고 있다. 플루페나믹산 (f lufenamic acid)을 포함한 다양한 저분자 화합물들이 TEAD단백질의 팔미토일화를 억제할 수 있다는 것이 알려지고 있으며 (Pobbati, A. V. et al. Structure (2015) 23： 2076-2086), 이런저분자화합물들이 TEAD단백질의 팔미토일화를 억제함으로써 암세포의 증식을 억제하여 앞서 언급한기존물질들보다 강력한 효능을 나타낼 수 있음이 보고되고 있다 (Holden, J. K. et al. Cell Rep. (2020) 31： 107809； Kaneda, A. et al. Am. J. Cancer Res. (2020) 10： 4399—4415). 결론적으로 히포 신호전달체계는 암과 같이 과다 세포증식이 원인이 되는 질병에 중요하게 관여하는 신호전달체계이다. 히포 신호전달체계에 의한 유전자 과발현을 억제하기 위해서는신호전달체계 최하위에 위치한 TEAD단백질들이 유일한 치료 타겟으로 제시되고 있다. 이에 따라 최근 TEAD 단백질들의 팔미토일화를 억제하여 히포 신호전달체계에 의한 유전자 과발현을 저해하는 저분자 화합물들의 개발이 요구되고 있다.
［선행기술문헌］
［비특허문헌］
（비특허문헌 0001) Cell 2011 Nov 11； 147(4):759—72
（비특허문헌 0002) Folia Histochem Cytobiol. 2015； 53(2):105-119
（비특허문헌 0003) Transl Lung Cancer Res . 2014； 3 : 75-83
（비특허문헌 0004) Cancer Res . 1995； 55： 1227-31
（비특허문헌 0005) Cell Rep. 2020 Jun 23； 31(12):107809
（비특허문헌 0006) Chan, P. et al . Nat . Chem. Biol. (2016) 12： 282-289
（비특허문헌 0007) No 1 and , C. L. et al . Structure (2016) 24： 179-186
（비특허문헌 0008) Mesrouze, Y. et al . Protein Sci . (2017) 26： 2399 -
2409
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】 본 발명은 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 , 이의 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 본 발명은 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을제공한다 . 본 발명은 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한염, 이의 수화물또는용매화물을 포함하는 암의 예방또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다 . 본 발명은 세포의 발생 , 성장에 매우 중요한 신호체계 중 하나인 히포 시그널링의 신호전달체계의 최하위에 위치하여 세포의 발생 및 성장에 관여하는 유전자들의 발현을 조절하는 스위치 역할을 하는 TEAD 단백질에 결합함으로써 단백질의 기능을 저해하고 유전자들의 발현을 억제하여 세포의 과다 증식으로 유발되는, 암의 예방 또는 치료를 위한, 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 수화물또는 용매화물을포함하는 약학적 조성물을제공한다. 본 발명은 암의 예방또는치료를 위한화학식 I로표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 수화물또는용매화물, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명은 암의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
【기술적 해결방법】 본 발명은 지금까지 보고된 TEAD 단백질의 팔미토일화 억제 물질들과는 구조적으로 완전히 다르면서 우수한 세포 내 투과율 및 생체 내 안정성을 가지는, TEAD단백질의 팔미토일화를 억제하는신규한 TEAD저해 물질을제시한다. 또한, 본 발명은 이 신규 물질을 이용해 항암제 등과 같이 히포 신호전달체계가 관여하는 질병들의 치료제를 개발하는데 기여한다. 이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합은 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기의 구체적인 서술에 의해 본 발명 범주가제한된다고 볼수 없다. 화학식 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 , 이의 약학적으로 허용
Figure imgf000009_0001
가능한 염, 이의 수화물또는용매화물 본 발명은 하기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로허용가능한염, 이의 수화물또는용매화물을제공한다.
(1) 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물:
<화학식 1>
Figure imgf000009_0002
상기 화학식 I에서 ,
Li은 단결합, - (Cl- C6 알킬렌)-또는 - (C=0)-이고;
Ri 은 H, C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐 , 6원 내지 14원의 아릴 또는 N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴이고, 상기 Ri 의 C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐 , 6원 내지 14원의 아릴 또는 N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴의 하나이상의 보는각각독립적으로 C1-C6알킬 , C1-C6알콕시 , C3-C8사이클로알킬, CF2H, CF3I -OCFS, -OH, -(C1-C3알킬렌)- OH, - (C=O)Rp, -COORq, -CN, -(C1-C3 알킬렌) - CN, -NRxRy, -(C1-C3 알킬렌)- NRsRt 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환될 수 있으며, 이때, Rp, Rq, Rs, Rt, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Zi 및 Z2는 각각독립적으로 N 또는 CRa이고;
Ra는 H 또는 C1-C6 알콕시이며；
Qi 및 Q2는 각각독립적으로 N, CH또는 CRb이고, Qi 및 Q2중 적어도 어느 하나는 CRb이며；
Figure imgf000010_0001
L2는 - (C=0)- 또는 S(=0)2이고;
R2, RS 및 R5는 각각독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
X— Y 는 x-Y 또는 X=Y이고;
X=Y 가 X- Y인 경우, X 및 Y는 각각 - CH2 -이고;
X— Y 가 x=Y인 경우, X는 -CH- 또는 N이고, Y는 - 0幼또는시이며；
R4는 H, C1-C6 알킬 또는 할로겐이고; Z1, Z2, Q1및 Q2가모두 N이 아니고, X=Y 가 X=Y일 때 , X및 Y중하나 이상은 시이다.
(2) 상기 (1)에 있어서, 상기 화학식 I에서,
Li은 단결합, - (Cl- C6 알킬렌)-또는 - (C=0)-이고;
Ri 은 H, C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐 , 6원 내지 14원의 아릴 또는 N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴이고, 상기 Ri의 C1-C6 알콕시 , C3-C8사이클로알킬 , C3-C8사이클로알케닐 , 6원 내지 14원의 아릴 또는 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴의 하나 이상의 보는각각독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 , C3-C8사이클로알킬, CF2H, CF3, -OCFs, -OH, -CN, -NRxRy 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환될 수 있으며, 이때, Rx 및 Ry는 각각독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Zi은 N 또는이이고 ；
Z2는 N 또는 CRa이고；
Ra는 H 또는 C1-C6 알콕시이며；
Qi 및 Q2는 각각독립적으로 N, CH 또는 CRb이고, Qi 및 Q2중 적어도 어느 하나는 CRb이며；
Figure imgf000012_0001
이고;
R2 및 R5는 각각독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R3는 C1-C6 알킬이고;
X=Y 는 X-Y 또는 X=Y이고;
X=Y 가 X- Y인 경우, X 및 오는 - CH2 -이고;
X— Y 가 x=Y인 경우, X는 -CH- 또는 N이고, Y는 - 0幼또는시이며；
R4는 H, C1-C6 알킬 또는 할로겐이고;
Zi, Z2, Qi및 Q2가모두 N이 아니고, X— Y가 X=Y일 때 , X및 Y중 어느 하나는 시이다.
(3) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, 상기 화학식 I에서,
Li은 단결합, - (Cl- C6 알킬렌)-또는 - (C=0)-이고;
Ri은 H, 메톡시, 사이클로펜탄일, 사이클로헥산일, 사이클로헥센일, 페닐, 피리딘일, 피라졸일, 피리미디닐 또는 티오페닐이고, 상기 Ri의 메톡시, 사이클로헥산일, 사이클로헥센일, 페닐, 피리딘일, 피라졸일, 피리미디닐 또는 티오페닐의 하나 이상의 보는 각각 독립적으로 메틸, 이소프로필, 터트부틸, sec-부틸, 메톡시, 이소부톡시, 사이클로헥실, CF2H, CF3, - OCFs, -OH, -CN, NH2 또는 할로겐으로치환또는 비치환될 수 있으며 ;
Zi은 N 또는이이고 ；
Z2는 N또는 CRa이고； Ra는 H 또는 메톡시이며 ;
Qi은 N, CH또는 CRbi이고, Q2는 N, CH또는 CRb』이고, Qi 및 Q2중 적어도 어느 하나는 CRbi이거나 CRb2이며； 尺2으幻 바 尺2\스 淡1 V
Rbi은 O 또는 0 0 이고,
Figure imgf000013_0001
이고,
R2는 H 또는 메틸이고;
R3는 이소프로필이고;
X=Y 는 X-Y 또는 X=Y이고;
X=Y 가 X- Y인 경우, X 및 오는 - CH2 -이고; x= Y 가 X=Y인 경우, X는 -CH- 또는 N이고, Y는 - 0幼또는시이며；
R4는 H, 메틸 또는 할로겐이고;
Zi, Z2, Qi및 Q2가모두 N이 아니고, 乂=乂가 X=Y일 때 , X및 Y중 어느 하나는 시이다. 구체적으로, 상기에서 Qi은 N, CH또는 CRbi이고, Q2는 N, CH또는 CRb』이되 , Qi이 N 또는 CH인 경우 Q2는 CRb2이며 ; Q2가 N 또는 CH인 경우 Qi은 CRbi이다. 상기 Rbi 및 Rb2는 각각 상술한 정의와동일하다.
(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화학식 II로 표시되는 화합물일 수 있다:
<화학식 11>
Figure imgf000014_0001
상기 화학식 II에서 ,
Li은 단결합또는 -（Cl- C6 알킬렌）-이고;
Ri은 H, C1-C6 알콕시 , C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 6원 내지 14원의 아릴, N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴이고, 상기 Ri의 C1-C6 알콕시 , C3-C8사이클로알킬 , C3-C8사이클로알케닐 , 6원 내지 14원의 아릴 또는 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴의 하나 이상의 보는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 , CF2H, CF3I -OCF3, -OH, - CN, -NRxRy또는할로겐으로 치환또는 비치환될 수 있으며 , 이때 , Rx및 Ry는각각 독립적으로 H또는 C1-C6 알킬이고;
Zi 및 Z2는 각각독립적으로 N또는 이이고；
Qi 및 Q2는 각각독립적으로 N, CH또는 CRb이고, Qi 및 Q2중 적어도 어느 하나는 CRb이며； Rb는
Figure imgf000015_0001
이고;
R4는 H, C1-C6 알킬 또는 할로겐이다.
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 I로표시되는 화합물은 하기 화학식 III으로표시되는 화합물일 수 있다:
<화학식 111>
Figure imgf000015_0002
상기 화학식 III에서,
Li은 단결합, - (Cl- C6 알킬렌)-또는 - (C=0)-이고;
Ri은 H, C3-C8 사이클로알킬 , 6원 내지 14원의 아릴 또는 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴이고, 상기 Ri의 C3-C8사이클로알킬 , 6원 내지 14원의 아릴 또는 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴의 하나 이상의 보는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, CF2H, CF3I -0CF3 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환될 수 있으며,
Zi은 N또는 이이고； Z2는 N 또는 CRa이고；
Ra는 H 또는 C1-C6 알콕시이며；
Qi은 N 또는 이이고；
Q2는 CRb이고； 尺2으 斗 」그 R3어」흐
Rb는 O 또는 O 이며 ,
R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R3는 C1-C6 알킬이고;
R4는 H, C1-C6 알킬 또는 할로겐이고;
Zi, Z2, Qi 및 Q2 중 하나 이상은 N이다. 본 발명에서 용어 “Cm- Cn” (여기서 m 및 n은 각각 독립적으로 1 이상의 정수)은 탄소의 개수를 의미하며 , 예를 들면, ‘C1-C5 알킬’ 은 탄소 수가 1 내지 5인 알킬을 의미한다. 본 발명에서 “치환” 또는 “〜로 치환된” 은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용되는가 (valency)에 따르며 , 치환에 의해 안정한화합물 예를들어 , 재배열, 고리화, 제거 등에 의해 자연적으로 변형되지 않는 화합물을 유도한다는 암묵적 조건을 포함하는 것으로 정의한다. 본 발명에서 “단결합” 은 인접하는 원자 또는 원자단끼리 직접 결합하고 있는 경우를 의미한다. 일례로서 , 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물에서 Li이 단결합인 경우 N과 Ri은 직접 결합하게 되며, 이 경우 화학식은 하기 화학식 la와 같이 표시될 수 있다. <화학식 Ia>
Figure imgf000017_0001
본발명에서 2개의 원자들사이에표시된 “ - ” 는 2개의 원자들사이의 단일 결합 또는 이중 결합을 의미하는 것이다. - 가 단일 결합일 때 점선은 아무것도 아니고（null）, ---가 이중 결합일 때 점선은실선을 나타낸다. 본 발명에서 “알킬” 은 다른 언급이 없으면 선형（또는 직쇄형 , linear） 포화탄화수소기 또는 분지형（또는 측쇄형 , branched） 포화탄화수소기를 의미한다. 알킬의 예로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 및 n-헵틸등으로부터 선택되는 1종이상을들수있으나, 이에 한정하지 않는다. 본 발명에서 “알킬렌” 은 다른 언급이 없으면, 상기와 같이 정의된 알킬로부터 유도된 2가의 작용기를 의미한다. 본발명에서 “알케닐” 은다른 언급이 없으면상기 알킬에서 적어도하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 불포화탄화수소기를 의미한다. 본 발명에서 “알콕시” 는다른 언급이 없으면, 0CnH2n+l로표시되는직쇄형 또는 분지쇄형의 포화탄화수소 모이어티로부터 유래하는 1가 기를 의미한다 . 알콕시의 예로서는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec- 부톡시, tert-부톡시, 펜톡시 및 헥속시 등으로부터 선택되는 1종 이상을 들 수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 본 발명에서 “사이클로알킬” 은다른언급이 없으면, 3 이상의 탄소원자를 갖는 포화탄화수소 고리를 의미하고, 포화탄화수소 고리는 일환（모노사이클릭） 및 다환（폴리사이클릭） 구조를 모두 포함한다. 사이클로알킬의 예로서는, 사이클로프로필 , 사이클로부틸 , 사이클로펜틸 , 사이클로헥실 , 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸 등으로부터 선택되는 1종이상을들 수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 본 발명에서 “사이클로알케닐” 은 다른 언급이 없으면, 상기 사이클로알킬에서 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 고리형 기를 의미한다. 사이클로알케닐의 예로서는, 사이클로프로펜일 , 사이클로부텐일 , 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일 및 사이클로옥텐일 등으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 본 발명에서 “헤테로사이클로알킬” 은 다른 언급이 없으면, 상기 사이클로알킬에서 고리를 이루는 적어도 하나 이상의 탄소원자가 각각 독립적으로 N, 0, S, SO및 S02로이루어진군으로부터 선택된 헤테로원자또는관능기로 치환된 고리형 기를 의미한다. 헤테로사이클로알킬의 예로서는, 옥시란일, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일 , 테트라하이드로피란일 , 테트라하이드로티오피란일 , 테트라하이드로티오펜일 , 옥세판일 , 피페리딘일 , 피페라진일 , 모르폴린일 , 티오모르폴린일 , 피롤리딘일 , 아제티딘일 , 아지리딘일 및 아제판일 등으로부터 선택되는 1종 이상을 들수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 본 발명에서 “아릴” 은 다른 언급이 없으면, 융합 또는 비-융합된 하나 이상의 방향족고리를갖는, 모노사이클릭 또는폴리사이클릭 고리형 기를의미한다. 아릴의 예로서는, 페닐, 바이페닐, 나프탈렌일, 테트라하이드로나프틸, 인덴일 및 안트라센일 등으로부터 선택되는 1종 이상을들수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 본 발명에서 “헤테로아릴” 은 다른 언급이 없으면 , N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 헤테로원자를 고리 내에 포함하고 융합 또는 비-융합된 하나 이상의 방향족 고리를 가지는 , 일환 또는 다환의 헤테로 고리를 의미한다. 헤테로아릴의 예로서는 , 티아졸일 , 옥사졸일 , 티오펜일 , 퓨란일 , 피롤일 , 이미다졸일 , 이소옥사졸일 , 피라졸일 , 트리아졸일 , 티아디아졸일 , 테트라졸일 , 옥사디아졸일 , 피리딘일 , 피리다진일 , 피리미딘일 , 피라진일 , 인돌일 , 벤조티오펜일 , 벤조퓨란일 , 벤조티아졸일 , 벤즈이미다졸일 , 벤즈옥사졸일 , 벤즈이소옥사졸일 , 벤즈티아졸일 , 벤즈티아디아졸일 , 벤즈트리아졸일 , 퀴놀린일 , 이소퀴놀린일 , 퓨린일 및 퓨로피리딘일 등으로부터 선택되는 1종 이상을 들 수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 본 발명에서 “할로겐” 은 다른 언급이 없으면 F, Cl , Br 또는 I일 수 있다.
(6) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서 , 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 표 1에 나타낸 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물일 수 있다:
[표 1]
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
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Figure imgf000038_0001
본 발명에서 “입체 이성질체” 는 부분입체 이성질체 (diastereomer) 및 광학 이성질체 (optical isomer)를 포함하는 것으로, 광학 이성질체는 거울상 이성질체 (enantiomer)뿐만 아니라거울상 이성질체의 혼합물 및 라세미체까지 모두 포함한다. 본 발명에서 “약학적으로 허용 가능한” 은 생리학적으로 허용되고 개체에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 의미할수 있다. 본 발명에서 , “약학적으로 허용 가능한 염” 은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 또는 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염 ; 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 또는 황산 등으로 제조된 무기산염 ; 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산 , 글루콘산 , 갈락투론산 , 글루탐산 , 글루타르산 , 글루쿠론산 , 아스파르트산 , 아스코르브산, 카본산 또는 바닐릭산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, P-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌 또는 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 암모니아, 피리딘 또는 피콜린 등으로제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 당업계 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 “수화물” 은 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 물이 비공유적 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로, 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로 상기 수화물은활성성분 1몰을기준으로물을 약 0.25몰내지 약 10몰의 비율로 포함할 수 있으며 , 보다구체적으로는 약 0.5몰, 약 1몰, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 2.5몰, 약 3몰, 약 5몰 등을 포함할수 있다. 본 발명의 “용매화물” 은상기 (1) 내지 (6) 중어느하나에 따른화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 물이 아닌 용매가 비공유적 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로, 용매를 화학양론적 또는 비화학양론적 양으로포함할수 있다. 구체적으로 상기 용매화물은 활성성분 1몰을 기준으로 용매분자를 약 0.25몰 내지 약 10몰 비율로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1몰, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 2.5몰, 약 3몰, 약 5몰 등으로 포함할 수 있다. 본 발명의 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 따른 화합물은 세포의 발생 , 성장에 매우 중요한 신호체계 중 하나인 히포 시그널링의 신호전달체계의 최하위에 위치하여 세포의 발생 및 성장에 관여하는 유전자들의 발현을 조절하는 스위치 역할을 하는 TEAD 단백질에 결합함으로써 단백질의 기능을 저해하고 유전자들의 발현을 억제하여 세포의 과다 증식으로 유발되는 , 암의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다. 화학식 I로 표시되는 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 이를 이용한 치료방법 및 이의 용도 본 발명은 상기 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 따른 화합물 , 이의 입체 이성질체 , 이의 약학적으로 허용 가능한 염 , 이의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 따른 화합물 , 이의 입체 이성질체 , 이의 약학적으로 허용 가능한 염 , 이의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 암은 폐암, 위암, 난소암, 전립선암, 식도암, 위장암, 췌장암, 결장직장암, 결장암, 신장암, 고환암, 방광암, 유방암, 자궁암, 자궁경부암, 두경부암, 혈액암, 뼈암, 간암, 갑상선암, 부갑상선암, 피부암, 림프종 , 중피종 , 백혈병 , 골수종 , 육종 및 바이러스 관련 암 등으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나 이에 한정하지 않는다. 상기 바이러스 관련 암은 비인두암, 질암, 외음부암, 음경암, 카포시육종 , 버킷 림프종 , T세포 림프종 및 메르켈 세포암 등으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 본 발명에서 “예방” 은본발명의 상기 (1) 내지 (6) 중 어느하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물의 투여에 의해 TEAD단백질 관련 질환, 일례로 암을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 본 발명에서 “치료” 는본발명의 상기 (1) 내지 (6) 중 어느하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물의 투여에 의해 TEAD 단백질 관련 질환, 일례로 암에 대한 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다. 본 발명의 약학적 조성물은상기 (1)내지 (6)중어느 하나에 따른화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물 외에 추가로 약학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상포함할수 있다. 이때, 약학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 당업계에서 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아고무, 인산칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세 결정성셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄오일 등으로부터 선택되는 1종 이상일수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제 또는 보존제 등을추가로포함할수 있다. 또한, 본 발병의 약학적 조성물은 세포신호전달 억제제 (cell signal transduct ion inhibitors) , 유사분열 저해제 (mitosis inhibitors) , 알킬화제 (alkylat ing agents) , 대사길항제 (ant imetabol ites) , 항생제 (ant ibiot ics) , 성장인자 저해제 (growth factor inhibitors) , 세포주기 저해제 (cel l cycle inhibitors) , 토포아이소머라아제 저해제 (topoisomerase inhibitors) , 생물학적 반응조절저］ (biological react ion modi f iers) , 항호르몬저］ (ant i hormonal agents) , 항안드로겐제 (ant i androgen) , 세포 분화/증식 /생존 저해제 (cel l di ff erent i at ion/prol i f erat ion/survival inhibitors) 및 세포자살 유도제 (apoptosis inducer) 등으로부터 선택되는 1종 이상의 약제를 추가적으로 포함할 수 있으며 , 본 발명의 약학적 조성물을 제제화하는 경우에는 상기 추가적으로 포함되는 약제와 병용하거나 또는 복합 제제화할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여 (예를 들어 , 정맥 내 , 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며 , 투여량은 환자의 상태 및 체중 , 질병의 정도, 약물형태 , 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 따른 화합물 , 이의 약학적으로 허용 가능한 염 , 이의 입체 이성질체 , 이의 수화물 또는 용매화물 외에 동일 또는 유사한 효과를 나타내거나 병용하여 약효에 시너지를 가져올 수 있는 성분을 1 종 이상 더 포함하는 것도 가능하다. 본 발명은 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 따른 화합물 , 이의 입체 이성질체 , 이의 약학적으로 허용 가능한 염 , 이의 수화물 또는 용매화물 , 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 암의 예방또는 치료 방법은 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함할수 있다. 본 발명에서 “치료학적으로 유효한 양” 은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미한다. 이는 환자의 성별, 연령, 체중, 건강상태, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성 , 약물에 대한민감도, 투여 방법 , 투여 시간, 투여 경로, 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은개별 치료제로투여하거나 다른 치료제와병용하여 투여될수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한요소들을모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 구체적으로 본발명의 약학적 조성물의 유효량은환자의 연령 , 성별, 상태, 체중, 체내에 활성성분의 흡수도, 불활성률 및 배설속도, 질병 종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1kg 당 약 0.01 내지 300mg, 보다 구체적으로는 약 0.1 내지 lOOmg을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3 회로 나누어 투여할수 있다. 그러나투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될수있으므로상기 투여량이 어떠한방법으로도본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에서 “개체” 란 질병의 예방 또는 치료가 있,어야 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간, 원숭이, 생쥐 (mouse), 개, 고양이, 말, 소 등의 포유류를 의미할수 있으나, 여기에 한정되는 것은 아니다. 본 발명은 암의 예방또는 치료를 위한 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명은 암의 예방또는 치료를위한 약제의 제조를위한, 상기 (1) 내지 (6)중 어느 하나에 따른화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명의 각 항목들, 즉, 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물, 이를 이용한 치료 방법 및 이의 용도에서 언급된사항은서로 모순되지 않는 한동일하게 적용된다. 이 밖에 본명세서에서 사용된 용어들과 약어들은달리 정의되지 않는 한 그 본래의 의미를 갖는다.
【발명의 효과】 본 발명은새로운 구조를 갖는 화합물로서 우수한세포 내 투과율 및 생체 내 안정성을 가지는 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 , 이의 입체 이성질체 , 이의 약학적으로 허용 가능한 염 , 이의 수화물 또는 용매화물은 TEAD 단백질 활성을 억제함으로써 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
【도면의 간단한 설명】 도 1 및 도 2는 실험예 4에 따른 이종 이식 마우스 모델을 이용한 본원 화합물의 종양 성장 억제 효능 평가 결과이며 , 도 2는 도 1의 24일차 결과이다. 도 3은 실험예 4에서 , 본원 화합물 투여에 따른 마우스 체중 변화를 평가한 결과이다.
【발명의 실시를 위한 형태】 이하, 본 발명을 제조예 및 실시 예를 이용하여 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 하기 제조예 및 실시 예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서 본 발명의 범위가 이들 제조예 및 실시 예에 의해 한정되는 것은 아니며 , 이는 당업계 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다. 화학식 로 표시되는 화합물의 제조
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본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물은 하기 기술된 방법을 통하여 제조될 수 있다. 달리 서술되지 않는 한, 출발 물질은 구매 가능하거나 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 본원에서 제공된 일체의 예 또는 예시적인 언어의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하고자 하는 것으로서 , 청구된 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니다. ＜제조예＞ 본 발명에 따른 화합물들 각각은 후술하는 방법으로 합성하였으며 , 이하의 구체적인 합성방법을 조합하여 도출되는 당업자에게 통상적인 방법을 이용할 수 있다. 합성에 사용한 각각의 화합물들은 외부업체에서 구입하거나 당업자에게 자명한 유기합성방법을 이용하여 합성하였으며 , 별도의 정제 과정 없이 사용하였다 . 각각의 실시예 화합물은 400MHz 니- NMR (Agilent사, 400-MR) , LC-Mass (Waters사, SQD2) 분석을 통하여 확인하였다. 본 명세서에서 , CS2CO3는 세슘 카보네이트 (Cesium carbonate) , Cui는 요오드화구리 (I) (Copper (I) iodide) , C112O는 산화구리 (I) (Copper (I) oxide), DMSO는 다이메틸설폭사이드 (Dimethyl sulf oxi de) , NH4CI는 염화암모늄 (Ammonium chloride) , NMP는 N-메틸- 2 -피롤리돈 (N- methyl- 2- pyrrol i done) , Zn은 아연 (Zinc)을 의미한다. 제조예 1. N- (3 -메틸- 1-(4- (트리플루오로메틸)벤질)- 1H-피롤로［2,3- b］피리딘- 5 -일)아크릴아마이드의 합성 , (화합물 3)
［단계 a-1］ 3 -메틸- 5 -니트로- 1-(4- (트리플루오로메틸)벤질)- 1H- 피롤로［2,3- b］피리딘의 합성 : 알킬 할라이드를 이용한 아민의 알킬화 반응
3 -메틸- 5 -니트로- 1H-피롤로［2,3- b］피리딘 (5.10g, 28.79mmol), Cs2C03 (14.07g, 43.18mmol) 및 다이메틸포름아마이드 (144mL) 혼합물에 4 - (트리플루오로메틸)벤질브로마이드 (4- (trif luoromethyl)benzyl bromide) (8.26g, 34.54mmol)를천천히 적가한뒤 (dropwise), 70°C에서 4시간동안교반하였다. 이후 반응 혼합물의 온도를실온 (15내지 25°C)으로낮춘뒤 증류수 (300mL)를첨가하여 반응을 종결하고, 얻어진 고체를 여과하였다. 여과된 고체를증류수 (50mL)로 4번, 다이에틸에테르 (50mL)로 2 번 세척한 뒤, 60 °C 진공 오분에서 2 시간 동안 건조하였다. 이후 별도의 정제과정 없이 목적 화합물 3 -메틸- 5 -니트로- 1-(4- (트리플루오로메틸)벤질)- 1H-피롤로［2,3- b］피리딘 (8.34g, 86.43%)을 흰색 고체로 얻었다.
［단계 b-1］ 3 -메틸- 1-(4- (트리플루오로메틸)벤질)- 1H-피롤로［2,3- b］피리딘- 5 -아민의 합성: 니트로 화합물의 선택적 아민화 반응을 통한 1차 아민 합성
1,4 -다이옥산/증류수 (3： 1 v/v, 120mL) 및 상기 ［단계 a- 1］에서 합성한 3 -메틸- 5 -니트로- 1-(4- (트리플루오로메틸 )벤질)- 1H-피롤로［2 , 3- b］피리딘 (8.34g, 24.87mmol)의 혼합물에 NH4C1 (9.98g, 186.56mmol) 및 아연분말 (Zn dust) (12.20g, 186.56mmol)을 0°C에서 적가한 뒤 , 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물이 담긴 용기를 냉각수 (0 내지 5°C)에 넣은 상태에서 증류수 (100mL)를 천천히 첨가하여 반응을 종결하였다. 이후 셀라이트 (Celite™)를 깔고 반응 혼합물을 증류수 (200mL)와 에틸아세테이트 (200mL)로 세척하면서 여과하였다. 여과된 여액을 브라인 (brine) (50mL)으로 3번 세척한 뒤 , 유기층을 분리하여 마그네슘설페이트 (MgS04)로 건조하고, 감압건조로 농축하였다. 농축된 혼합물은 헥산 및 다이에틸에테르를 사용해 재결정하여 여과하였다. 얻어진 고체 화합물을 헥산 (20mL)으로 3번 세척한 뒤 60 °C 진공 오분에서 2시간 동안 건조하고, 이후 별도의 정제과정 없이 목적 화합물 3 -메틸- 1-(4- (트리플루오로메틸)벤질)- 1H- 피롤로［2,3- b］피리딘- 5 -아민 (4.81g, 63.34%)을 약한 노란빛을 띄는 흰색 고체로 얻었다.
［단계 c-1］ N-（3 -메틸- 1-（4-（트리플루오로메틸）벤질）- 1H-피롤로［2,3- b］피리딘- 5 -일）아크릴아마이드의 합성 , （화합물 3）： 아실클로라이드 및 아민의 반응을 통한 아마이드 합성
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（화합물 3) 상기 ［단계 b- 1］에서 합성한 3 -메틸- 1-（4-（트리플루오로메틸）벤질）- 1H- 피롤로［2, 3- b］피리딘- 5 -아민 （4.81g, 15.75mmol） 및 다이클로로메탄 （80mL）을 0°C , 질소（此） 하에서 교반하면서 트리에틸아민 （2.64mL, 18.91mmol）과 아크릴로일클로라이드 （1.34mL, 16.54mmol）를 차례로 첨가하고 （dropwise）, 이 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 감압건조로 농축하였고 , 농축된 혼합물은 컬럼 크로마토그래피 （헥산: 에틸아세테이트 = 3： 1）로 분리한 뒤 재결정 （용매는 다이클로로메탄: 헥산 = 1： 1 , v/v）으로 정제하여 목적 화합물 N- （3 -메틸- 1-（4-（트리플루오로메틸）벤질）- 1H-피롤로［2 , 3- b］피리딘- 5- 일）아크릴아마이드 （화합물 3） （4.97g, 87.79%）를 흰색 고체로 얻었다. 상기 제조예 1 의 ［단계 a- 1］에서 사용한 3 -메틸- 5 -니트로- 1H-피롤로［2 , 3- b］피리딘 대신 각각의 목적 화합물에 상응하는 하기 표 2 의 시작 화합물을 사용한 것을 제외하고 , 제조예 1 과 실질적으로 동일한 반응을 통하여 하기 표 2 의 목적 화합물을 합성하였다. 단, 화합물 21 및 화합물 25 의 경우 아크릴로일클로라이드 （acryloyl chloride) 대신, 화합물 21은 부트- 2 -에노일클로라이드 (but- 2- enoylchloride)를 사용, 화합물 25는 이소부티릴 클로라이드 (isobutyryl chloride)를사용하였다.
[표 2]
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상기 제조예 1 에서 , 3 -메틸- 5 -니트로- 1H-피롤로 [2,3- b]피리딘 및 4 - （트리플루오로메틸）벤질브로마이드 대신 목적 화합물에 상응하는 화합물로서 각각 하기 표 3 의 시작 화합물 및 RA- X를 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 1 과 실질적으로 동일한 반응을 통하여 하기 표 3 의 목적 화합물을 합성하였다. 단, 화합물 23 은 아크릴로일클로라이드 대신 부트- 2 -에노일클로라이드를 사용하였다.
[표 3]
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제조예 2. N- (3 -메틸- 1-(4- (트리플루오로메틸)페닐)- 1H-피롤로 [2,3- b]피리딘- 5 -일)아크릴아마이드 합성, (화합물 27)
[단계 a- 2] 3 -메틸- 5 -니트로- 1-(4- (트리플루오로메틸)페닐)- 1H- 피롤로 [2, 3나)]피리딘의 합성 : 스즈키 커플링 (Suzuki coupling)을통한알킬화반응
3 -메틸- 5 -니트로- 1H-피롤로 [2,3- b]피리딘 (5.03g, 28.40mmol), 4 - (트리플루오로메틸)페닐붕산 (4- (trif luoromethyl)phenylboronic acid) (13.18g, 69.38mmol), 아세트산구리 (II) (Cu(0Ac)2) (7.74g, 42.60mmol), 트리에틸아민 (11.88mL, 85.21mmol) 및 다이클로로메탄 (120mL)의 혼합물을 질소 (故) 하에, 110°C에서 2시간동안 환류하였다. 이후 셀라이트 (Celite™)를깔고반응혼합물을 메탄올 (50mL), 다이클로로메탄 (100mL) 및 에틸아세테이트 (100mL)로 세척하면서 여과하였다. 여과된 여액을 진공 농축한 뒤 다시 에틸아세테이트 (100mL)에 녹여 증류수 (50mL) 2 번, 포화 소금물 (brine)로 세척하였다. 유기층을 분리하여 마그네슘설페이트 (MgS04)로건조하고감압건조로농축시킨뒤 , 컬럼크로마토그래피 (헥산: 에틸아세테이트 = 2： 1, v/v)로 정제하여 목적 화합물 3 -메틸- 5 -니트로- 1- (4-(트리플루오로메틸)페닐)- 1H-피롤로 [2,3- b]피리딘 (2.95g, 32.34%)을 흰색 고체로 얻었다.
［단계 b~l］ 및 ［단계 c-1］ N-（3 -메틸- 1-（4-（트리플루오로메틸）페닐）- 1H- 피롤로［2,3- b］피리딘- 5 -일）아크릴아마이드 합성 , （화합물 27）
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（화합물 27） 상기 제조예 1 의 ［단계 a- 1］의 알킬화 반응 대신 , 상기 제조예 2 의 ［단계 a- 2］의 스즈키 커플링（Suzuki coupl ing）을 이용한 알킬화 반응을 통해 합성된 중간체 화합물인 3 -메틸- 5 -니트로- 1-（4-（트리플루오로메틸）페닐）- 1H-피롤로［2 , 3 - b］피리딘을 이용한 것을 제외하고는 , 상기 제조예 1 의 ［단계 b-1］ 및 ［단계 c- 1］과 실질적으로 동일한 반응을 통하여 목적 화합물 인 N-（3 -메틸- 1-（4-
（트리플루오로메틸）페닐）- 1H-피롤로［2,3- b］피리딘- 5 -일）아크릴아마이드
（화합물 27）를 합성하였다. 상기 제조예 2 의 ［단계 a- 2］에서 3 -메틸- 5 -니트로- 1H-피롤로［2,3- b］피리딘 및 4-（트리플루오로메틸）페닐붕산 대신 각각 하기 표 4 의 시작 화합물 및 RA- B（0H）2을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 2 와 실질적으로 동일한 반응을 통하여 하기 표 4 의 목적 화합물을 합성하였다. 단, 화합물 85 는 아크릴로일클로라이드 （acryloyl chloride） 대신 에텐설포닐 클로라이드（ethenesulfonyl chloride） , 화합물 88 은 아크릴로일클로라이드 (acryloyl chlor ide) 대신 부트- 2 -에노일클로라이드를 사용하였다.
[표 4]
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제조예 3： N—메틸一 N— (3 —메틸一 1—(4— (트리플루오로메틸)페닐)一! H~ 피라졸로［3,4- b］피리딘- 5 -일)아크릴아마이드 합성 , (화합물 86) 상기 제조예 2의 ［단계 c- 1］을 통해 합성된 화합물 42 (N- (3 -메틸- 1-(4- (트리플루오로메틸)페닐)- 1H-피라졸로［3,4- b］피리딘- 5 -일)아크릴아마이드) (122.2mg, 350u mol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드 (ImL)를 실온에서 교반하면서 세슘 카보네이트 (172.7mg, 530u mol) 및 아이오도메틸 (32.9 umL, 530umol)을 차례로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 뒤, 반응 혼합물에 증류수 (10mL)를 첨가하여 반응을 종결하였다. 에틸아세테이트 (20mL)로 2 번 추출하고, 증류수 (lOmL) 및 포화 소금물 (brine) (10mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하여 마그네슘설페이트로 건조하고 감압건조로 농축시킨 뒤, 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸아세테이트 = 2： 1, v/v)로정제하여 목적화합물 N-메틸- N- (3 -메틸- 1-(4- (트리플루오로메틸)페닐 )- 1H-피라졸로 [3 , 4- b]피리딘- 5- 일)아크릴아마이드 (91.3mg, 72.4%)> 흰색 고체로 얻었다. 상기 제조예 3에서 화합물 42 (N- (3 -메틸- 1-(4- (트리플루오로메틸)페닐)- 1H-피라졸로 [3,4- b]피리딘- 5 -일)아크릴아마이드) 대신 화합물 66, 화합물 65 및 화합물 77 각각을 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 3과 실질적으로 동일한 반응을 통하여 하기 표 5의 목적 화합물 90 내지 92를 합성하였다.
[표 5]
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제조예 4. N- (3 -메틸- 1-(4- (트리플루오로메틸)벤조일)- 1H-피롤로 [2,3- b］피리딘- 5 -일）아크릴아마이드 합성 , （화합물 24）
［단계 a-3］ （3 -메틸- 5 -니트로- 1H-피롤로［2, 3나）］피리딘- 1-일）（4-
（트리플루오로메틸）페닐）메탄온의 합성 : 아실화반응을 통한 아마이드 합성
3 -메틸- 5 -니트로- 1H-피롤로［2 , 3- b］피리딘 （50mg, 282.23 u mol） , 4 -
（트리플루오로메틸）벤조일클로라이드 （125.82 u L, 846.68 11 mol）, 트리에틸아민 （51.1411 L, 366.89 11 mol） 및 다이클로로메탄 （2mL）의 혼합물을 질소 （N2） 하에 , 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후 증류수 （5mL）를 처리하고 에틸아세테이트 （5mL）로 2 번 추출하여 , 증류수 （5mL） 및 포화 소금물 （br ine） （5mL）로 세척하였다. 유기층을 분리하여 마그네슘설페이트 （MgS04）로 건조하고 감압건조로 농축시킨 뒤 , 컬럼 크로마토그래피 （헥산: 에틸아세테이트 = 2： 1 , v/v）로 정제하여 목적 화합물 （3 -메틸- 5 -니트로- 1H-피롤로［2 , 3- b］피리딘- 1-일）（4 - （트리플루오로메틸）페닐）메탄온 （61mg, 61.88%）을 흰색 고체로 얻었다.
［단계 b-1］ 및 ［단계 c-1］ N-（3 -메틸- 1-（4-（트리플루오로메틸）벤조일）- 1H- 피롤로［2,3- b］피리딘- 5 -일）아크릴아마이드 합성 , （화합물 24）
Figure imgf000065_0001
（화합물 24） 상기 제조예 4 의 ［단계 a- 3］에서 얻은 화합물 （3 -메틸- 5 -니트로- 1H- 피롤로［2 , 3- b］피리딘- 1-일）（4-（트리플루오로메틸）페닐）메탄온을 이용하는 것을 제외하고 , 상기 제조예 1 의 ［단계 b-1］ 및 ［단계 c- 1］과 실질적으로 동일한 반응을 통하여 목적 화합물 N-（3 -메틸- 1-（4-（트리플루오로메틸）벤조일）- 1H-피롤로［2 , 3- b]피리딘- 5 -일)아크릴아마이드 (화합물 24)를 합성하였다. 제조예 5. N- (1-사이클로헥실- 3 -메틸- 1H-피롤로 [2,3- b]피리딘 ~5~ 일)아크릴아마이드의 합성 , (화합물 57)
[단계 a- 4] 1-사이클로헥실- 3 -메틸- 5 -니트로- 1H-피롤로 [2,3- b]피리딘의 합성: 마이크로웨이브 (microwave) 이용 상기 제조예 1의 [단계 a- 1]의 시작 물질인 화합물 3 -메틸- 5 -니트로- 1H- 피롤로 [2,3- b]피리딘 (200mg, 112 u mol), 포타슘카보네이트 (K2CO3) (460mg, 338 u mol), LiCl (47mg, 112 u mol), 및 Cui (21mg, 11 u mol)를 마이크로웨이브 바이알 (microwave vial)에 넣고 혼합하였다. 상기 바이알에 아르곤 (Ar) 기체를 주입 (purge)하며 다이메틸포름아마이드 (dimethyl formamide) (2mL)를 첨가한 뒤 , 사이클로헥산브로마이드 (cyclohexane bromide) (170 u L, 1.35mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 150 °C 마이크로웨이브 반응기 (Biotage initiator+, 바이오타지 이니시에이터 + )에서 30 분간 반응을 진행하였다. 이후 반응 혼합물에 IN NaOH 수용액을 처리하고, 에틸아세테이트 (10mL)로 2 번 추출하였다. 유기층은 마그네슘설페이트 (MgS04)로 건조하고, 감압건조로 농축된 혼합물은 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸아세테이트 = 3： 1, v/v)로 정제하여 목적 화합물 1- 사이클로헥실- 3 -메틸- 5 -니트로- 1H-피롤로 [2,3- b]피리딘 (20mg, 6.9%)을 흰색 고체로 얻었다.
[단계 b-1] 및 [단계 c-1] N- (1-사이클로헥실- 3 -메틸- 1H-피롤로 [2,3- b]피리딘- 5 -일)아크릴아마이드의 합성 , (화합물 57)
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(화합물 57) 상기 제조예 5의 ［단계 a- 4］에서 얻은 화합물 1-사이클로헥실- 3 -메틸- 5- 니트로- 1H-피롤로［2,3- b］피리딘을 이용하는것을제외하고, 상기 제조예 1의 ［단계 b-1］ 및 ［단계 c- 1］과 실질적으로 동일한 반응을 통하여 목적 화합물 N-(l- 사이클로헥실- 3 -메틸- 1H-피롤로［2,3- b］피리딘- 5 -일)아크릴아마이드 (화합물 57) (수득률 34.4%)를 합성하였다. 제조예 6. N- (1-(4- (트리플루오로메틸)벤질)- 1H-피라졸로［3 ,4- d］피리미딘-
6 -일)아크릴아마이드의 합성, (화합물 19)
［단계 e-1］ 1- (4-(트리플루오로메틸)벤질)- 1H-피라졸로［3, 4 -비피리미딘- 6- 아민의 합성 : 할라이드화합물의 구리-촉매 (Copper-catalyzed) 아민화 반응 상기 제조예 1의 ［단계 a- 1］에서 3 -메틸- 5 -니트로- 1H-피롤로［2,3- b］피리딘 대신 6 -클로로- 1H-피라졸로［3,4-키피리미딘을 사용한 것을 제외하고 실질적으로 동일한 방법으로 합성된 화합물 6 -클로로- 1-(4- (트리플루오로메틸)벤질)- 1H- 피라졸로［3,4- d］피리미딘 (31mg, 99.14u mol), Cu20 (70.93mg, 495.71 u mol) 및반응 용매 (ImL, NH40H： NMP =1： 1, v/v)의 혼합물을 질소 (此) 하에서, 가압 반응기 (pressure vessel)에 넣고 180°C에서 4시간 동안 반응을 진행하였다. 이후 셀라이트 (Celite™)를 깔고 반응 혼합물을 증류수 (3mL)와 에틸아세테이트 (Ethyl acetate) (3mL)로 각각 3번씩 세척하면서 여과하였다. 여과된 여액 중 유기층을 분리하여 마그네슘설페이트（MgS04）로 건조하고 , 감압건조로 농축된 혼합물은 컬럼 크로마토그래피 （에틸아세테이트 : 헥산 =1： 1 , v/v）로 정제하여 목적 화합물 1-（4- （트리플루오로메틸）벤질）- 1H-피라졸로 [3 , 4- d]피리미딘 -6 -아민 （27mg, 92.87%）을 흰색 고체로 얻었다.
[단계 c-l] N-（1-（4-（트리플루오로메틸）벤질）- 1H-피라졸로 [3,4- d]피리미딘 -6 -일）아크릴아마이드의 합성
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（화합물 19） 상기 제조예 6 의 [단계 e- 1]에서 얻은 화합물 1-（4-
（트리플루오로메틸）벤질）- 1H-피라졸로 [3 , 4- d]피리미딘 -6 -아민을 사용하는 것을 제외하고 상기 제조예 1 의 [단계 c- 1]과 실질적으로 동일한 반응을 통해 목적 화합물 N-（1-（4-（트리플루오로메틸）벤질）- 1H-피라졸로 [3 , 4- d]피리미딘- 6- 일）아크릴아마이드를 합성하였다 . 상기 제조예 6 의 6 -클로로- 1H-피라졸로 [3 , 4-치피리미딘 및 4 -
（트리플루오로메틸）벤질브로마이드 대신 목적 화합물에 상응하는 화합물로서 각각 하기 표 6 의 시작 화합물 , 및 RA-X 또는 RA- B（0H）2를 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 6과 실질적으로 동일한 반응을 통하여 하기 표 6의 목적 화합물을 합성하였다 단, 화합물 1은 아크릴로일클로라이드（acryloyl chlor ide） 대신 에텐설포닐 클로라이드（ethenesul fonyl chlor ide）를 사용하였다. [표 6]
Figure imgf000069_0001
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본원 각실시예 화합물의 분석 결과는 하기 표 7과 같다:
[표 7]
Figure imgf000070_0002
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<실험예 > 실험예 !. TEAD반응요소 (TRE) reporter assay
TEAD 반응 요소 (TEAD Response Element, TRE) 활성화에 따라 반딧불의 루시퍼라아제 (f iref ly luciferase)를 발현하는 TEAD보고 유전자 (reporter gene)가 안정적으로 발현되도록 주입된 MCF-7 세포주를 BPS bioscience (#60618)로부터 입수하였다. 이를 10 u g/mL 인슐린 (Sigma)이 첨가된 세포 전용 배양액 (BPS bioscience)으로 37 °C, 5% C02조건에서 배양하였다. 상기 세포를 96 웰 플레이트에 분주하고 24 시간 뒤, 최종 농도가 0.211M 이 되도록실시예 화합물들혹은용매 (vehicle) (final 1% DMS0)를 무-혈청 (serum- free) 배양액으로 희석하여 처치하였다. 상기 처치 후 24 시간 경과 뒤 루시퍼라아제 (luciferase)의 기질이 포함되어 있는 루시퍼라아제 분석 사용 용액 ( luci ferase assay working solution) (ONE-Step Luciferase assay reagent : BPS bioscience)을 각 웰에 100 u L 씩 처치하고, 잘 섞이도록 15 분간 쉐이커 (shaker)에 놓아두었다. 이후 TEAD 활성화에 따라 발현된 루시퍼라아제가 발생시키는 발광 ( luminescence) 정도를마이크로플레이트리더기 (microplate reader) (TECAN)로 측정하였다. Vehicle 군 (용매 처리 대조군)의 발광 수준을 100%로 기준하여 상대적인 루시퍼라아제의 활성 (%)을 계산하였고 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
[표 8]
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주)
A： > 50%저해 (inhibition)
B： 30 내지 50%저해 (inhibition)
C： < 30%저해 (inhibition) 상기 표 8 을 참조하면, 본 발명에 따른 화합물은 TEAD 에 의한 루시퍼라아제의 전사를 효과적으로 억제하는 것을 확인하였으며, 이를 통해 TEAD 활성에 의존적인 유전자들의 발현을 효과적으로 저해할수 있음을 확인하였다. 즉, 이러한 유전자들의 발현 저해를 통해 본 발명의 화합물은 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다. 실험예 2. TEAD단백질의 팔미토일화평가 재조합 (Recombinant) GST-TEAD1 단백질 (209〜 426 a. a.)에 5yM의 농도에 해당되는 각각의 화합물을 첨가하고 15 분간 배양하였다. 배양 후 단백질의 자동팔미토일화 (autopalmitoylation) 반응을 위해 3 u M alkyne palmitoyl-CoA (Cayman chemical)와 50mM MES buffer (pH 6.4)를 넣고 30분 동안 배양해 준 뒤 1%에 해당되는 SDS (Sodium dodecyl e sulf ate)를첨가하여 반응을중단하였다. 이후, CLICK (Click chemistry tools) 반응을통하여 비오틴화 (biotinylation) 시켜준 뒤 단백질 용액을 농축하여 샘플을 제조하였다. 샘플의 분석은 SDS-PAGE 와 streptavidin HRP (Thermo scientific)을 이용하여 진행하였다. 결과 값은 Image J (NIH)를 이용해 정량화하였고 스트렙타비딘 (Streptavidin) 블롯에서 얻은 밴드의 강도는 대조군 (DMS0)을 기준으로 하여 팔미토일화 억제능을 분석하였다. 각 샘플에 대한 정규화(110011己1두2社두011)는 ant i-GST (91G1) (Cel 1 signal ing) 항체를 이용하여 진행하였다.
[표 9]
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A： > 80%저해 (inhibition)
B： 40 내지 80%저해 (inhibition) C： < 40%저해 (inhibition) 상기 표 9를 통해 확인할 수 있는 바와 같이 , 본 발명에 따른 화합물은 TEAD 단백질의 자동팔미토일화를 억제하고, YAP/TAZ와 TEAD 간의 상호 작용을 억제함으로써 암의 예방또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다. 실험예 3. 암세포증식 억제 평가
NF2 가 결핍된 중피종 세포주 NCI-H226 을 ATCC(#CRL- 5826)로부터 구입하였다. NCI-H226세포는페니실린 (100unit/mL), 스트랩토마이신 (100 u g/mL) 및 10% 소태아혈청 (Fetal Bovine Serum, FBS)이 함유된 RRPMI 배지 (ATCC)로 37 °C, 5% C02조건에서 배양하였다. 상기 NCI-H226세포를 96웰플레이트에분주하고, 24시간후 세포 배양액을 모두 제거한 뒤 일정 농도 구간 (0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10uM)에 해당되는 각각의 화합물혹은용매 (vehicle) (final 1 % DMSO)를 2% FBS가함유된 배양액으로 희석하여 각 웰에 lOOuL씩 처리한 뒤 37 °C, 5% C02 조건에서 배양하였다. 상기 처리 후 5 일 경과 뒤 세포 성장 측정을 위해 CellTiter-Glo® 2.0 Reagent (Pr omega)를 배양액과 동량으로 처리하고 잘 섞이도록 2 분간 쉐이커에 위치한 뒤 발광신호를 안정시키기 위해플레이트를실온에서 10분동안 배양하였다. 이후 세포 내 루시퍼라아제 반응을 통한 ATP 측정을 위해 마이크로플레이트 리더기 (TECAN)를 이용하여 발광 신호를 측정하였다. 세포의 증식이 절반으로 감소되는 순간의 최대 농도 (GI50)의 값은 SoftMax Pro 5.4.1 프로그램을 이용하여 도출하고, 결과를 하기 표 10에 나타내었다. ［표 1이
Figure imgf000087_0001
상기 표 10 을 통해 확인할 수 있는 바와 같이 , 본원 화합물은 매우 낮은 농도에서 암 세포의 증식을 50%로 감소시켰다. 즉 , 본 발명의 화합물은 암 세포의 증식을 현저하게 억제하여 , 암의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있음을 확인하였다. 실험예 4. NF2 결핍 중피종 이종 이식 마우스 모델을 이용한 항암 효능 평 7} (in vivo eff icacy) 본원 화합물의 동물에서의 항암 효능을 확인하기 위하여 NF2 결핍 중피종 이종 이식 마우스 모델을 이용해 종양 성장 억제능을 평가하였다. 접종을 위한 NCI- H226 세포는 페니실린 (lOOuni t/mL) , 스트랩토마이신 (100 u g/mL) 및 10% FBS 가 함유된 RRPMI 배지 (ATCC)로 37 °C , 5% C02 조건에서 배양되었다. 배양된 세포는 접종 전 PBS(Gibco) 버퍼를 이용하여 5 주령의 BALE/ c nude (Char les r iver Japan) 마우스에 마리 당 107 세포가 되도록 준비하고 피하 접종을 통하여 세포 이식을 완료하였다. 생착된 종양의 크기가 60 내지 80mm3에 도달하면 vehi cle 군 (7 마리 ) 및 각각의 약물 투여군 (7 마리 )으로 실험군을 구성하였다. 약물 투여군은 일정 투여 용량 (5 또는 15mpk(mg per kg) )에 해당되는 각각의 화합물 (화합물 42 , 86 , 90)을 24 일 동안 1 일 1 회 경구 투여하였다. 투여가 진행되는 동안 항암 효능 평가를 위한 종양 크기 측정을 진행하였으며 , 약물에 따른 독성 반응 확인을 위해 체중 측정도 함께 진행하였다. 종양 성장 억제능 평가를 위한 결과 통계화 처리는 Graphpad Pr i sm 9 프로그램을 이용하여 분석하였고 , 결과는 도 1 내지 도 3 에 나타내었다. 도 1 내지 도 3 을 통해 확인할 수 있는 바와 같이 , 본원 화합물은 우수한 종양 억제 활성을 나타낼 뿐만 아니라, 시험 동물의 체중 감소나 사망을 유발하지 않았는 바, 약물 독성이 없는 안전한 화합물로서 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있음을 확인하였다. 상기에서는 본 발명의 일 실시 예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영 역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 따라서 , 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

【특허청구범위】
【청구항 11 하기 화학식 I로표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물:
<화학식 1>
Figure imgf000090_0001
상기 화학식 I에서 ,
Li은 단결합, -（Cl- C6 알킬렌）-또는 -（C=0）-이고;
Ri 은 H, C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐 , 6원 내지 14원의 아릴 또는 N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴이고, 상기 Ri 의 C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐 , 6원 내지 14원의 아릴 또는 N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴의 하나이상의 보는각각독립적으로 C1-C6알킬 , C1-C6알콕시 , C3-C8사이클로알킬, CF2H, CF3 I -OCFS, -OH, -（C1-C3알킬렌）- OH, -（C=O）Rp, -COORq, -CN, -（C1-C3 알킬렌） - CN, -NRxRy, -（C1-C3 알킬렌）- NRsRt 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환될 수 있으며, 이때, Rp, Rq, Rs, Rt, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Zi 및 Z2는 각각독립적으로 N 또는 CRa이고;
Ra는 H 또는 C1-C6 알콕시이며；
Qi 및 Q2는 각각독립적으로 N, CH또는 CRb이고, Qi 및 Q2중 적어도 어느 하나는 CRb이며；
? H
R2〜니、! 』 으 尺 3丄 j'N玄
Rb는 너 흐 또는 L2 우 이며 ,
L2는 - (C=0)- 또는 S(=0)2이고;
R2, RS 및 R5는 각각독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
X— Y 는 x-Y 또는 X=Y이고;
X=Y 가 X- Y인 경우, X 및 Y는 각각 - CH2 -이고;
X— Y 가 x=Y인 경우, X는 -CH- 또는 N이고, Y는 - 0立또는시이며；
R4는 H, C1-C6 알킬 또는 할로겐이고;
Zi, Z2, Qi및 Q2가모두 N이 아니고, X— Y가 x=Y일 때 , X및 Y중하나 이상은 시이다.
【청구항이 제 1항에 있어서, 상기 화학식 I에서 ,
Li은 단결합, - (Cl- C6 알킬렌)-또는 - (C=0)-이고;
Ri 은 H, C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8
89 사이클로알케닐 , 6원 내지 14원의 아릴 또는 N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴이고, 상기 Ri의 C1-C6 알콕시 , C3-C8사이클로알킬 , C3-C8사이클로알케닐 , 6원 내지 14원의 아릴 또는 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴의 하나 이상의 보는각각독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 , C3-C8사이클로알킬, CF2H, CF3, -OCFs, -OH, -CN, -NRxRy 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환될 수 있으며, 이때, Rx 및 Ry는 각각독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
Zi은 N 또는이이고 ；
Z2는 N 또는 CRa이고；
Ra는 H 또는 C1-C6 알콕시이며；
Qi 및 Q2는 각각독립적으로 N, CH또는 CRb이고, Qi 및 Q2중 적어도 어느 하나는 CRb이며；
Figure imgf000092_0001
이고;
R2 및 R5는 각각독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R3는 C1-C6 알킬이고;
X=Y 는 X-Y 또는 X=Y이고;
X=Y 가 X- Y인 경우, X 및 오는 - CH2 -이고; x= Y 가 X=Y인 경우 , X는 -CH-또는시이고 , Y는 - 0幼또는시이며；
90 R4는 H, C1-C6 알킬 또는 할로겐이고;
Zi, Z2, Qi및 Q2가모두 N이 아니고, 乂=乂가 X=Y일 때, X및 Y중 어느 하나는 N인 것인 , 화학식 I로표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물.
【청구항 3] 제 1항에 있어서, 상기 화학식 I에서,
Li은 단결합, - (Cl- C6 알킬렌)-또는 - (C=0)-이고; 日은 H, 메톡시, 사이클로펜탄일, 사이클로헥산일, 사이클로헥센일, 페닐, 피리딘일, 피라졸일, 피리미디닐 또는 티오페닐이고, 상기 日의 메톡시, 사이클로헥산일, 사이클로헥센일, 페닐, 피리딘일, 피라졸일, 피리미디닐 또는 티오페닐의 하나 이상의 보는 각각 독립적으로 메틸, 이소프로필, 터트부틸, sec-부틸, 메톡시, 이소부톡시, 사이클로헥실, CF2H, CF3I - OCFs, -OH, -CN, NH2 또는 할로겐으로치환또는 비치환될 수 있으며 ;
Zi은 N 또는이이고 ；
Z2는 N 또는 CRa이고；
Ra는 H 또는 메톡시이며 ;
Qi은 N, CH또는 CRbi이고, Q2는 N, CH또는 CRb』이고, Qi 및 Q』중 적어도 어느 하나는 CRbi이거나 CRb2이며；
91 H H 尺2、 ☆、애 N求 尺2^ 、8己 、/
Rbi은 O 또는 O/X° 이고,
Figure imgf000094_0001
이고,
R2는 H또는 메틸이고;
R3는 이소프로필이고;
X=Y 는 X-Y또는 X=Y이고;
X=Y 가 X- Y인 경우, X 및 오는 - CH2 -이고; x= Y 가 X=Y인 경우, X는 -CH-또는 N이고, Y는 - 0幼또는시이며；
R4는 H, 메틸 또는 할로겐이고;
Zi, Z2, Qi및 Q2가모두 N이 아니고, 乂=乂가 X=Y일 때, X및 Y중 어느 하나는 N인 , 화학식 I로표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물.
【청구항 4] 제 1항에 있어서, 상기 화학식 I로표시되는 화합물은 하기 화학식 II로표시되는 것인, 화학식 I로표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물:
92 <화학식 II>
Figure imgf000095_0001
상기 화학식 II에서 ,
Li은 단결합또는 -（Cl- C6 알킬렌）-이고;
Ri은 H, C1-C6 알콕시 , C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알케닐, 6원 내지 14원의 아릴, N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴이고, 상기 Ri의 C1-C6 알콕시 , C3-C8사이클로알킬 , C3-C8사이클로알케닐 , 6원 내지 14원의 아릴 또는 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴의 하나 이상의 보는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 , CF2H, CF3I -0CF3, -OH, - CN, -NRxRy또는할로겐으로 치환또는 비치환될 수 있으며 , 이때 , Rx및 Ry는각각 독립적으로 H또는 C1-C6 알킬이고;
Zi 및 Z2는 각각독립적으로 N또는 이이고；
Qi 및 Q2는 각각독립적으로 N, CH또는 CRb이고, Qi 및 Q2중 적어도 어느 하나는 CRb이며；
Rb는
Figure imgf000095_0002
이고;
R4는 H, C1-C6 알킬 또는 할로겐이다.
93 【청구항 5] 제 1항에 있어서, 상기 화학식 I로표시되는 화합물은 하기 화학식 III로표시되는 것인, 화학식 I로표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물:
<화학식 111>
Figure imgf000096_0001
상기 화학식 III에서,
Li은 단결합, - (Cl- C6 알킬렌)-또는 - (C=0)-이고;
Ri은 H, C3-C8 사이클로알킬 , 6원 내지 14원의 아릴 또는 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴이고, 상기 Ri의 C3-C8사이클로알킬 , 6원 내지 14원의 아릴 또는 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴의 하나 이상의 보는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, CF2H, CF3I -0CF3 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환될 수 있으며,
Zi은 N또는 이이고； Z2는 N또는 CRa이고；
Ra는 H 또는 C1-C6 알콕시이며；
Qi은 N 또는이이고 ；
Q2는 CRb이고； 여
Rb는
Figure imgf000097_0001
이며 ,
R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R3는 C1-C6 알킬이고;
R4는 H, C1-C6 알킬 또는 할로겐이고;
Zi, Z2, Qi 및 Q2중 하나 이상은 N이다.
【청구항 6] 제 1항에 있어서, 상기 화학식 I로표시되는화합물은하기 표에 나타낸화합물들로이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물:
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【청구항 7] 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는, 약학적 조성물.
【청구항 8] 제 7항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 암의 예방 또는 치료용인 것인, 약학적 조성물.
【청구항이 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 예방또는 치료 방법 .
【청구항 10】 암의 예방 또는 치료를 위한 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물의 용도.
【청구항 11】 암의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한항에 따른화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는용매화물의 용도.
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