KR20060018258A

KR20060018258A - 벤즈이미다졸 유도체, 그를 포함하는 조성물, 및 그의 제조방법 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20060018258A
Application number: KR1020057023713A
Authority: KR
Inventors: 지핑 리우; 다니엘 페이지; 크리스토퍼 월폴; 후아 양
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2003-06-10
Filing date: 2004-06-09
Publication date: 2006-02-28
Also published as: NO20060147L; BRPI0411246A; SE0301701D0; AR044666A1; ZA200509863B; RU2005138366A; EP1636214A1; TW200504029A; WO2004108712A1; IS8219A; UY28356A1; US20060205802A1; CN1805956A; US7501447B2; JP2006527249A; CO5660260A2; IL172023A0; AU2004245298A1; CA2528925A1; CN100455580C

Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물이 제조된다. 이들은 치료, 특히 통증 치료에 유용하다.

<화학식 I>

상기 화학식에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 Z는 본원에 정의된 바와 같다.

벤즈이미다졸 유도체, 카나비노이드 수용체 리간드, 통증, 불안 장애

Description

벤즈이미다졸 유도체, 그를 포함하는 조성물, 및 그의 제조 방법 및 그의 용도{BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES, COMPOSITIONS CONTAINING THEM, PREPARATION THEREOF AND USES THEREOF}

1. 기술 분야

본 발명은 CB₁ 수용체 리간드인 치료용 화합물, 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 그의 제조 방법 및 그의 용도, 더 구체적으로는 CB₁ 수용체 작용제인 화합물에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 통증, 암, 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 알쯔하이머병, 불안 장애, 위장 장애 및 심혈관 장애를 치료하는데 효과적일 수 있는 화합물에 관한 것이다.

2. 관련 기술 설명

통증 치료는 다년간 중요한 연구 분야였다. 작용제, 길항제 및 역 작용제를 포함하는 카나비노이드 수용체 (예를 들면, CB₁ 수용체, CB₂ 수용체) 리간드가 CB₁ 및(또는) CB₂ 수용체와 상호작용하는 것에 의해 다양한 동물 모델의 통증을 완화한다는 것은 잘 알려져 있다. 일반적으로, CB₁ 수용체는 주로 중추신경계에 존재하는 반면에, CB₂ 수용체는 주로 말초에 존재하여 주로 면역계로부터 유도된 세포 및 조 직으로 제한된다.

CB₁ 수용체 작용제, 예컨대 △⁹-테트라히드로카나비놀 (△⁹-THC) 및 아나다미드는 동물의 항통각 모델에 유용하지만, 이들은 바람직하지 못한 CNS 부작용, 예를 들면 정신작용 부작용, 약물 남용, 의존성 및 내성 등을 유발하는 경향이 있다. 이들 부작용은 CNS에 위치하는 CB₁ 수용체에 의해 매개되는 것으로 알려져 있다. 그러나 말초부위에서 작용하는 CB₁ 작용제 또는 제한된 CNS 노출에 의해 인간 또는 동물의 통증을 생체 내 프로파일을 전체적으로 개선하면서 치료할 수 있다는 것을 제안하는 일련의 증거가 존재한다.

그러므로, 바람직하지 못한 CNS 부작용을 줄이거나 최소화하면서 통증 또는 기타 관련 증상들 또는 질병들을 치료하는데 유용한 작용제, 길항제 또는 역 작용제와 같은 새로운 CB₁ 수용체 리간드가 요구되고 있다.

본 발명은 통증 및 기타 관련 증상 또는 질병을 치료하는데 유용한 CB₁ 수용체 리간드를 제공한다.

정의

본원에서 특별한 언급이 없다면, 본원에서 사용되는 명명법은 본원에 예시된 화학적 구조 명칭 및 화학적 구조 명명 법칙에 대한 참고문헌으로 인용되는, 문헌 [Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F 및 H, Pergamon Press, Oxford, 1979]에 언급되어 있는 예 및 법칙에 따른다. 임의로, 화합물의 명칭은 화합물 명명 프로그램: ACD/켐스케치(ChemSketch), 버전 5.09/2001년 9월, 어드밴스드 케미스트리 디벨로프먼트, 인코포레이티드 (Advanced Chemistry Development, Inc., 캐나다 토론토)를 사용하여 만들 수 있다.

"CB₁/CB₂ 수용체"는 CB₁ 및(또는) CB₂ 수용체를 의미한다.

단독으로 또는 접두어로 사용되는 용어 "C_m _-n" 또는 "C_m _-n기"는 m 내지 n개의 탄소 원자를 가지며 O, S, N 및 P로부터 선택되는 0 내지 n개의 다가 헤테로원자를 갖는 임의의 기를 지칭하는데, 여기서 m 및 n은 0 또는 양의 정수이고, n>m이다. 예를 들면, "C₁ _-6"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 O, S, N 및 P로부터 선택되는 0 내지 6개의 다가 헤테로원자를 갖는 화학적 기를 지칭할 것이다.

단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되는 용어 "탄화수소"는 탄소 및 수소 원자만 14개 탄소 원자까지 포함하는 임의의 구조를 지칭한다. 단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되는 용어 "탄화수소 라디칼" 또는 "히드로카르빌"은 탄화수소로부터 1개 이상의 수소를 제거한 임의의 구조를 지칭한다.

단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특별한 언급이 없다면, "알킬"은 일반적으로 포화 알킬 및 불포화 알킬 모두를 포함한다.

단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되는 용어 "알킬렌"은 탄소수 1 내지 약 12의 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 이것은 두 구조를 함께 연결하는 역할을 한다.

단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되는 용어 "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 약 12의 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다.

단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되는 용어 "알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 3중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 약 12의 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다.

단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되는 용어 "시클로알킬"은 탄소수 3 내지 약 12의 탄화수소 라디칼을 포함하는 1가 고리를 지칭한다.

단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되는 용어 "시클로알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 약 12의 탄화수소 라디칼의 1가 고리 포함 탄화수소 라디칼을 지칭한다.

단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되는 용어 "시클로알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 3중 결합을 갖는 탄소수 약 7 내지 약 12의 1가 고리 포함 탄화수소 라디칼을 지칭한다.

단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되는 용어 "아릴"은 방향족 특성 (예를 들면, 4n+2 비편재화 전자)을 갖는 1개 이상의 다불포화 탄소 고리를 갖는 탄소수 5 내지 약 14의 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하는데, 여기서 라디칼은 방향족 고리의 탄소에 위치한다.

단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되는 용어 "비방향족기" 또는 "비방향족"은 방향족 특성 (예를 들면, 4n + 2 비편재화 전자)을 갖는 고리를 포함하지 않는 화학적 기 또는 라디칼을 지칭한다 .

단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되는 용어 "아릴렌"은 방향족 특성 (예를 들면, 4n+2 비편재화 전자)를 갖는 1개 이상의 다불포화 탄소 고리를 갖는 탄소수 5 내지 약 14의 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하는데, 이것은 두 구조를 함께 연결하는 작용을 한다.

단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되는 용어 "헤테로사이클"은 고리 구조의 일부분으로서 N, O, P 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 다가 헤테로원자를 갖는 고리(들) 탄소수 3 내지 약 20의 고리 포함 구조 또는 분자를 지칭한다. 헤테로사이클은 포화 또는 불포화일 수 있고, 1개 이상의 이중 결합을 포함하며, 헤테로사이클은 1개 이상의 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클이 1개 이상의 고리를 포함할 때, 이 고리들은 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. 융합 고리들은 일반적으로 그들 간에 2개의 원자를 나누는 2개 이상의 고리를 지칭한다. 헤테로사이클은 방향족 특성을 가질 수 있거나 방향족 특성을 가지지 않을 수 있다.

단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되는 용어 "헤테로알킬"은 N, O, P 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자로 알킬의 1개 이상의 탄소 원자를 치환하여 형성된 라디칼을 지칭한다.

단독으로 또는 접두어 또는 접미어로 사용되는 용어 "헤테로방향족"은 고리 구조의 일부분으로서 N, O, P 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 다가 헤테로원자를 갖는 3 내지 20의 고리(들) 원자수의 고리 포함 구조 또는 분자를 지칭하는데, 여기서 고리 포함 구조 또는 분자는 방향족 특성(예를 들면, 4n+2 비편재화 전자)을 갖는다 .

단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되는 용어 "헤테로시클릭기", "헤테로시클릭 부분", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로"는 1개 이상의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 헤테로사이클로부터 유도된 라디칼을 지칭한다.

단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되는 용어 "헤테로시클릴"은 헤테로사이클 고리의 탄소로부터 수소 원자를 제거하는 것에 의해 헤테로사이클로부터 유도된 1가 라디칼을 지칭한다.

단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되는 용어 "헤테로시클릴렌"은 2개의 수소를 제거하는 것에 의해 헤테로사이클로부터 유도된 2가 라디칼을 지칭하는데, 이것을 두 구조를 함께 연결하는 작용을 한다.

단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 방향족 특성을 갖는 헤테로시클릴을 지칭하는데, 여기서 헤테로시클릴의 라디칼은 헤테로시클릴의 방향족 고리의 탄소 위에 위치한다.

단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬"은 방향족 특성을 갖지 않는 헤테로시클릴을 지칭한다.

단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되는 용어 "헤테로아릴렌"은 방향족 특성을 갖는 헤테로시클릴렌을 지칭한다.

단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬렌"은 방향족 특성을 갖지 않는 헤테로시클릴렌을 지칭한다.

접두어로 사용되는 용어 "6-원"은 6개의 고리 원자를 포함하는 고리를 갖는 기를 지칭한다.

접두어로 사용되는 용어 "5-원"은 5개의 고리 원자를 포함하는 고리를 갖는 기를 지칭한다.

5-원 고리 헤테로아릴은 1, 2 또는 3 고리 원자가 N, O 및 S로부터 개별적으로 선택되는 5개의 고리 원자를 갖는 고리의 헤테로아릴이다.

5원 고리 헤테로아릴의 예는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴이다.

6원 고리 헤테로아릴은 1, 2 또는 3 고리 원자가 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 6원 고리 원자를 갖는 고리를 갖는 헤테로아릴이다.

6원 고리 헤테로아릴의 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 티아지닐 및 피리다지닐이다.

접두어로 사용되는 용어 "치환된"은 1개 이상의 수소가 1개 이상의 C_1-12탄화수소기, 또는 N, O, S, F, Cl, Br, I 및 P로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 1개 이상의 화학적 기로 치환된 구조, 분자 또는 기를 지칭한다. 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 화학적 기의 예는 헤테로시클릴, -NO₂, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH₂, -SH, -NHR, -NR₂, -SR, -SO₃H, -SO₂R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR₂, -NRC(=O)R, 옥소(=O), 이미노(=NR), 티오(=S), 및 옥시이미노(=N-OR)을 포함하는데, 여기서 각각의 "R"은 C_1-12히드로카르빌이다. 예를 들어, 치환된 페닐은 니트로페닐, 피리딜페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐, 아미노페닐들을 지칭할 수 있는데, 여기서 니트로, 피리딜, 메톡시, 클로로 및 아미노기가 페닐기의 임의의 적절한 수소를 치환할 수 있다.

하나 이상의 화학적 기 명칭 앞의 제 1 구조, 분자 또는 기의 접미어로 사용되는 용어 "치환된"은 제 1 구조, 분자 또는 기의 1개 이상의 수소가 1개 이상의 명칭 화학적 기로 치환되어 형성된 제 2 구조, 분자 또는 기를 지칭한다. 예를 들어, "니트로로 치환된 페닐"은 니트로페닐을 지칭한다.

용어 "임의로 치환된"은 치환된 기, 구조, 또는 분자 및 치환되지 않은 기, 구조, 또는 분자 둘 다를 지칭한다.

헤테로사이클은, 예를 들면 모노시클릭 헤테로사이클, 예컨대: 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 디옥솔란, 술포란 2,3-디히드로푸란, 2,5-디히드로푸란 테트라히드로푸란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 티오피란, 2,3-디히드로피란, 테트라히드로피란, 1,4-디히드로피리딘, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 디옥산, 호모피페리딘, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀 호모피페라진, 1,3-디옥세판, 4,7-디히드로-1,3-디옥세핀 및 헥사메틸렌 옥시드를 포함한다.

또한, 헤테로사이클은 방향족 헤테로사이클, 예를 들면 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 푸란, 푸라잔, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-트리아졸, 1,3,4-티아디아졸, 및 1,3,4-옥사디아졸을 포함한다.

추가로, 헤테로사이클은 폴리시클릭 헤테로사이클, 예를 들면 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 1,4-벤조디옥산, 쿠마린, 디히드로쿠마린, 벤조푸란, 2,3-디히드로벤조푸란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크로만, 이소크로만, 크산텐, 페녹사티인, 티안트렌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 푸린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 페난트리딘, 페리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페노티아진, 페녹사진, 1,2-벤즈이속사졸, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈트리아졸, 티오크산틴, 카르바졸, 카르볼린, 아크리딘, 피롤리지딘 및 퀴놀리지딘을 포함한다.

상기 폴리시클릭 헤테로사이클에 추가해서, 헤테로사이클은 2개 이상의 고리 사이의 고리 융합이 두 고리에 공통적인 하나 이상의 결합 및 두 고리에 공통적인 2개 이상의 원자를 포함하는 폴리시클릭 헤테로사이클을 포함한다. 상기 결합된 헤테로사이클의 예는 퀴누클리딘, 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 및 7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄을 포함한다.

헤테로시클릴은, 예를 들면 모노시클릭 헤테로시클릴, 예컨대: 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 디옥솔라닐, 술포라닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 티오파닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로-피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 2,3-디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사닐, 호모피페리디닐, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제피닐, 호모피페라지닐, 1,3-디옥세파닐, 4,7-디히드로-1,3-디옥세피닐, 및 헥사메틸렌 옥시딜을 포함한다. 또한, 헤테로시클릴은 방향족 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴, 예를 들면 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.

추가로, 헤테로시클릴은 폴리시클릭 헤테로시클릴 (방향족 및 비방향족 모두 포함), 예를 들면 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마리닐, 디히드로쿠마리닐, 벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 페난트리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티오크산티닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐, 및 퀴놀리지디닐을 포함한다.

상기 폴리시클릭 헤테로시클릴에 더해서, 헤테로시클릴은 두개 이상의 고리들 사이의 고리 융합이 둘 다의 고리들 사이에 공통적인 1개 이상의 결합 및 둘 다의 고리에 공통적인 2개 이상의 원자를 포함하는 폴리시클릭 헤테로시클릴을 포함한다. 상기 헤테로사이클의 예는 퀴누클리디닐, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸; 및 7-옥사비시클로[2.2.1]헵틸을 포함한다.

단독 또는 접미어 또는 접두어로 사용되는 용어 "알콕시"는 -R이 탄화수소 라디칼로부터 선택되는 화학식 -O-R의 라디칼을 지칭한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 이소부톡시, 시클로프로필메톡시, 알릴옥시 및 프로파르길옥시를 포함한다.

단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되는 용어 "아릴옥시"는 -Ar이 아릴인 화학식 -O-Ar의 라디칼을 지칭한다.

단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되는 용어 "헤테로아릴옥시"는 -Ar'이 헤테로아릴인 화학식 -O-Ar'의 라디칼을 지칭한다.

단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되는 용어 "아민" 또는 "아미노"는 R 및 R'가 독립적으로 수소 또는 탄화수소 라디칼로부터 선택되는 화학식 -NRR'의 라디칼을 지칭한다.

단독으로 또는 접미어 또는 접두어로 사용되는 용어 "아실"은 -R이 임의로 치환된 히드로카르빌, 수소, 아미노 또는 알콕시인 -C(=O)-R을 의미한다. 아실기는, 예를 들면 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 페닐, 아세틸, 카르보에톡시, 및 디메틸카르바모일을 포함한다.

할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.

기의 접두어로 사용되는 "할로겐화"는 기의 1개 이상의 수소가 1개 이상의 할로겐으로 치환된 것을 의미한다.

"RT" 또는 "rt"는 실온을 의미한다.

제 2 고리기와 "융합된" 제 1 고리기는 제 1 고리 및 제 2 고리가 그들 사이에서 2개 이상의 원자를 나누어 가지고 있다는 것을 의미한다.

특별한 언급이 없다면 "연결", "연결된" 또는 "연결되어 있는"는 공유 연결 또는 결합되어 있다는 것을 의미한다.

제 1 기, 구조, 또는 원자가 제 2 기, 구조 또는 원자에 "직접 연결"될 때, 제 1 기, 구조 또는 원자의 1개 이상의 원자가 제 2 기, 구조 또는 원자의 1개 이상의 원자와 화학적 결합을 형성한다.

"포화 탄소"는 이 탄소 원자에 연결된 모든 결합이 단일 결합인 구조, 분자 또는 기 중의 탄소 원자를 의미한다. 즉, 이 탄소 원자에 연결된 이중 또는 삼중 결합이 없으며 이 탄소 원자는 일반적으로 sp³ 원자 궤도 혼성화를 채택한다.

"불포화 탄소"는 이 탄소 원자에 연결된 1개 이상의 결합이 단일 결합이 아닌 구조, 분자 또는 기 중의 탄소 원자를 의미한다. 즉, 이 탄소 원자에 연결된 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합이 존재하며, 이 탄소 원자는 일반적으로 sp 또는 sp² 원자 궤도 혼성화를 채택한다.

본원에 있어서, 용어 "치료"는 또한 그에 상반되는 언급이 없다면 "예방"도 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료적으로"도 동일하게 이해되어야 한다. 본 발명의 개시문 중의 용어 "치료"는 또한 유효량의 본 발명의 화합물을 투여해서 기존 질병 상태, 급성 또는 만성 또는 재발 증상을 완화시키는 것을 포함한다. 이러한 정의는 또한 재발 증상 예방 및 만성 질병에 대한 계속적인 치료를 포함한다.

발명의 요약

본 발명의 화학식 I의 화합물을 포함한다:

상기 화학식에서,

Z는 O= 및 S=로부터 선택되고;

R¹은 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐,C₂ _- ₁₀알키닐, R⁵R⁶N-C₁ _- ₆알킬, R⁵O-C₁ _- ₆알킬, R⁵C(=O)N(-R⁶)-C_1-6알킬, R⁵R⁶NS(=O)₂-C₁ _- ₆알킬, R⁵CS(=O)₂N(-R⁶)-C₁ _- ₆알킬, R⁵R⁶NC(=O)N(-R⁷)-C_1-6알킬, R⁵R⁶NS(=O)₂N(R⁷)-C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C(=O)-C₁ _- ₆알킬, C_3-10시클로알킬-C_1-6알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₆알킬, C_3-6헤테로시클릴-C(=O)-C_1-6알킬, C₁ _- ₁₀히드로카르빌아미노, R⁵R⁶N-, R⁵O-, R⁵C(=O)N(-R⁶)-, R⁵R⁶NS(=O)₂-, R⁵CS(=O)₂N(-R⁶)-, R⁵R⁶NC(=O)N(-R⁷)-, R⁵R⁶NS(=O)₂N(R⁷)-, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴-C(=O)-, C₃ _- ₁₀시클로알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐, C_3-6헤테로시클릴 및 C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-로부터 선택되며; 여기서 R¹을 정의하는데 사용되는 상기 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐,C₂ _- ₁₀알키닐, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬, C_6-10아릴-C(=O)-C₁ _- ₆알킬, C_3-10시클로알킬-C_1-6알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₆알킬, C_3-6헤테로시클릴-C(=O)-C_1-6알킬, C₁ _- ₁₀히드로카르빌아미노, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴-C(=O)-, C₃ _- ₁₀시클로알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐, C₃ _- ₆헤테로시클릴 또는 C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-는 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시 및 -NR⁵R⁶으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

R²는 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐,C₂ _- ₁₀알키닐, C₃ _- ₁₀시클로알킬, C_3-10시클로알킬-C_1-6알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐, R⁵R⁶N-, C₃ _- ₅헤테로아릴, C₆ _- ₁₀아릴 및 C₃ _- ₆헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서 R²를 정의하는데 사용되는 상기 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐,C₂ _- ₁₀알키닐, C_3-8시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐-C₁ _- ₆알킬, C_3-6헤테로시클로알킬-C_1-6알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐, C₃ _- ₅헤테로아릴, C₆ _- ₁₀아릴 또는 C₃ _- ₆헤테로시클로알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시, 및 -NR⁵R⁶으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

여기서 R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 -H, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 및 또 다른 2가 R⁵, R⁶ 또는 R⁷과 함께 고리의 일부분을 형성하는 2가 C₁ _-6기로부터 선택되고;

R³은 R⁸, R⁸O- 및 R⁸R⁹N-으로부터 선택되고;

각각의 R⁴, R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 -H, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C_3-10시클로알킬, C₃ _- ₁₀시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₆헤테로시클 릴-C_1-6알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬, 및 R⁴, R⁸ 및 R⁹로부터 선택되는 또 다른 2가 기와 함께 고리의 일부분을 형성하는 2가 C₁ _-6기로부터 선택되며, 상기 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₃ _- ₁₀시클로알킬, C₃ _- ₁₀시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬, 및 2가 C₁ _-6기는 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시 및 -NR⁵R⁶으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 그의 혼합물, 생체 내 가수분해성 전구체 및 제약상 허용가능한 염, 화학식 I의 화합물의 용매화물 또는 비용매화물 형태, 그것을 포함하는 제약 조성물 및 제제, 이들을 단독으로 또는 기타 치료적 활성 화합물 또는 물질과 함께 사용해서 질병 또는 증상을 치료하는 방법, 그의 제조 방법 및 중간체, 의약으로서의 그의 용도, 의약 제조에 있어서의 그의 용도 및 진단 및 분석 목적을 위한 그의 용도를 포함한다.

바람직한 실시태양의 설명

한 국면에 있어서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 또는 그의 혼합물을 제공한다.

<화학식 I>

상기 화학식에서,

Z는 O= 및 S=로부터 선택되고;

R¹은 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐,C₂ _- ₁₀알키닐, R⁵R⁶N-C₁ _- ₆알킬, R⁵O-C₁ _- ₆알킬, R⁵C(=O)N(-R⁶)-C_1-6알킬, R⁵R⁶NS(=O)₂-C₁ _- ₆알킬, R⁵CS(=O)₂N(-R⁶)-C₁ _- ₆알킬, R⁵R⁶NC(=O)N(-R⁷)-C_1-6알킬, R⁵R⁶NS(=O)₂N(R⁷)-C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C(=O)-C₁ _- ₆알킬, C_3-10시클로알킬-C_1-6알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-C_1-6알킬, C₁ _- ₁₀히드로카르빌아미노, R⁵R⁶N-, R⁵O-, R⁵C(=O)N(-R⁶)-, R⁵R⁶NS(=O)₂-, R⁵CS(=O)₂N(-R⁶)-, R⁵R⁶NC(=O)N(-R⁷)-, R⁵R⁶NS(=O)₂N(R⁷)-, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴-C(=O)-, C₃ _- ₁₀시클로알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐, C₃ _- ₆헤테로시클릴 및 C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-로부터 선택되며; 여기서 R¹을 정의하는데 사용되는 상기 C₁ _- ₁₀알킬, C_2-10알케닐,C₂ _- ₁₀알키닐, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴- C(=O)-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₁₀시클로알킬-C_1-6알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-C_1-6알킬, C₁ _- ₁₀히드로카르빌아미노, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴-C(=O)-, C₃ _- ₁₀시클로알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐, C₃ _- ₆헤테로시클릴 또는 C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-는 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시 및 -NR⁵R⁶으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

R²는 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐,C₂ _- ₁₀알키닐, C₃ _- ₁₀시클로알킬, C₃ _- ₁₀시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐, R⁵R⁶N-, C₃ _- ₅헤테로아릴, C₆ _- ₁₀아릴 및 C₃ _- ₆헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서 R²를 정의하는데 사용되는 상기 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐,C₂ _- ₁₀알키닐, C_3-8시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬-C_1-6알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐, C₃ _- ₅헤테로아릴, C₆ _- ₁₀아릴 또는 C₃ _- ₆헤테로시클로알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시, 및 -NR⁵R⁶으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

R³은 R⁸, R⁸O- 및 R⁸R⁹N-으로부터 선택되고;

각각의 R⁴, R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 -H, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C_3-10시클로알킬, C₃ _- ₁₀시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C_1-6알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬, 및 R⁴, R⁸ 및 R⁹로부터 선택되는 또 다른 2가 기와 함께 고리의 일부분을 형성하는 2가 C₁ _-6기로부터 선택되며, 상기 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C_2-10알키닐, C₃ _- ₁₀시클로알킬, C₃ _- ₁₀시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬, 및 2가 C₁ _-6기는 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시 및 -NR⁵R⁶으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.

특히, 본 발명의 화합물은

Z가 O=이고;

R¹이 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐,C₂ _- ₆알키닐, R⁵R⁶N-C₁ _- ₄알킬, R⁵O-C₁ _- ₄알킬, R⁵C(=O)N(-R⁶)-C_1-4알킬, 페닐-C₁ _- ₄알킬, 페닐-C(=O)-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₁₀시클로알킬-C₁ _- ₄알킬, C_4-6시클 로알케닐-C_1-4알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-C₁ _- ₄알킬, R⁵R⁶N-, R⁵O-, R⁵R⁶NS(=O)₂-, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴-C(=O)-, C₃ _- ₁₀시클로알킬, C₄ _- ₆시클로알케닐, C₃ _- ₆헤테로시클릴 및 C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-로부터 선택되며; 여기서 R¹을 정의하는데 사용되는 상기 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐,C₂ _- ₆알키닐, 페닐-C₁ _- ₄알킬, 페닐-C(=O)-C_1-4알킬, C₃ _-10시클로알킬-C₁ _- ₄알킬, C₄ _- ₆시클로알케닐-C₁ _- ₄알킬, C_3-6헤테로시클릴-C_1-4알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-C₁ _- ₄알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴-C(=O)-, C₃ _- ₁₀시클로알킬, C_4-6시클로알케닐, C₃ _- ₆헤테로시클릴 또는 C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-는 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시, 및 -NR⁵R⁶으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

여기서 R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 -H, C₁ _- ₆알킬 및 C₂ _- ₆알케닐로부터 선택되고;

R²가 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₃ _- ₆시클로알킬, C₃ _- ₆시클로알킬-C₁ _- ₄알킬, C_4-6시클로알케닐-C_1-4알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬, C₄ _- ₆시클로알케닐, C₃ _- ₅헤테로아릴, R⁵R⁶N-, 페닐 및 C₃ _- ₆헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R²를 정의하는데 사용되는 상기 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₃ _- ₆시클로알킬, C_3-6시클로알킬-C_1-4 알킬, C₄ _- ₆시클로알케닐-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬, C₄ _- ₆시클로알케닐, C_3-5헤테로아릴, 페닐 또는 C₃ _- ₆헤테로시클로알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시, 및 아미노로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

R³이 R⁸, R⁸O-, R⁸NH- 및 R⁸R⁹N-으로부터 선택되고;

R⁸ 및 R⁹가 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₃ _- ₈시클로알킬, C_3-8시클로알킬-C_1-4알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴, 페닐, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₄알킬 및 페닐-C₁ _- ₄알킬로부터 선택되며, 상기 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴, 페닐, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₄알킬 또는 페닐-C₁ _- ₄알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시 및 아미노로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

R⁴가 -H, C₁ _- ₆알킬 및 C₂ _- ₆알케닐로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이다.

보다 특히,

Z가 O=이고;

R¹이 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐,R⁵R⁶N-C₁ _- ₄알킬, R⁵O-C₁ _- ₄알킬, R⁵C(=O)N(-R⁶)-C_1-4알킬, 페닐-C_1-4알킬, 페닐-C(=O)-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₁₀시클로알킬-C₁ _- ₄알킬, C₄ _- ₆시클로알케닐- C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-C₁ _- ₄알킬, 페닐, C₃ _-10시클로알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴 및 C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-로부터 선택되며; 여기서 R¹을 정의하는데 사용되는 상기 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐,R⁵R⁶N-C₁ _- ₄알킬, R⁵O-C₁ _- ₄알킬, R⁵C(=O)N(-R⁶)-C_1-4알킬, 페닐-C₁ _- ₄알킬, 페닐-C(=O)-C₁ _- ₄알킬, C₃ _-10시클로알킬-C₁ _- ₄알킬, C_4-6시클로알케닐-C_1-4알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-C₁ _- ₄알킬, 페닐, C₃ _- ₁₀시클로알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴 또는 C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-는 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시, 및 -NR⁵R⁶으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

R²가 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, R⁵R⁶N-, C₃ _- ₆시클로알킬-C₁ _- ₄알킬, C_3-6헤테로시클로알킬-C_1-4알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬, C₃ _- ₅헤테로아릴, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R²를 정의하는데 사용되는 상기 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, C_3-6시클로알킬-C_1-4알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬, C₃ _- ₅헤테로아릴, 및 페닐은 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시 및 아미노로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 -H, C₁ _- ₆알킬 및 C₂ _- ₆알케닐로부터 선택되고;

R³이 R⁸, R⁸O-, R⁸NH- 및 R⁸R⁹N-으로부터 선택되고;

R⁸ 및 R⁹가 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₃ _- ₆시클로알킬, C_3-6시클로알킬-C_1-4알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴, 페닐, C₃ _-5헤테로시클릴-C₁ _- ₄알킬 및 페닐-C₁ _- ₄알킬로부터 선택되며, 상기 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₃ _- ₆시클로알킬, C₃ _- ₆시클로알킬-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴, 페닐, C₃ _-5헤테로시클릴-C₁ _- ₄알킬 또는 페닐-C₁ _- ₄알킬은 할로겐, 시아노, 메톡시, 메틸, 및 에틸로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

R⁴가 -H 및 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이다.

가장 특히, 본 발명의 화합물은

Z가 O=이고;

R¹이 시클로헥실메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로부틸메틸, 시클로프로필메틸, 에틸, 프로필, 아다만틸, 아다만틸메틸, 알릴, 이소펜틸, 벤질, 메톡시에틸, 테트라히드로피라닐메틸, 테트라히드로푸라닐메틸, 시클로헥실옥시, 시클로헥실아미노, 디메틸아미노에틸, 4-피리딜메틸, 2-피리딜메틸, 1-피롤릴에틸, 1-모르폴리노에틸, 4,4-디플루오로시클로헥실메틸, 시클로헥실메틸, 2-피롤리딜메틸, N-메틸-2-피롤리딜메틸, 2-피페리딜메틸, N-메틸-2-피페리딜메틸, 3-티에닐메틸, (2-니트로티오펜- 5-일)-메틸, (1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸, (5-(아세톡시메틸)-2-푸릴)메틸), (2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일)메틸, 및 5-(2-메틸티아졸릴)로부터 선택되고;

R²가 t-부틸, n-부틸, 2-메틸-2-부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, n-펜틸, 이소펜틸, 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸, N-피페리딜, 디메틸아미노, 페닐, 피리딜, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 2-메톡시-2-프로필 및 N-모르폴리닐로부터 선택되고;

R³이 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소-부틸, 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 나프탈레닐, 이소프로필아미노 및 2-티에닐로부터 선택되고;

R⁴가 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 포함한다면, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로서 또는 라세미 혼합물로 존재하고 분리될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 임의의 가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 그의 혼합물 형태로 존재하고 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물의 광학 활성 형태는 예를 들면 라세미체의 키랄 크로마토그래피 분리에 의해, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 또는 하기 방법을 기초로 하는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물이 입체이성질체, 예를 들면 알켄의 E 및 Z 이성질체로서 존재할 수 있다는 것도 이해될 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 임의의 입체이성질체를 포함한다. 본 발명이 화학식 I의 화합물의 호변이성질체를 포함할 것이라는 것도 이해될 것이다.

본 발명의 특정 화합물은 용매화물, 예를 들면 수화물 그리고 비용매화물 형태로 존재할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 상기 용매화물 형태 모두를 포함한다는 것도 이해될 것이다.

화학식 I의 화합물의 염도 본 발명의 범위 내이다. 일반적으로 본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 염을, 당업계에 알려져 있는 표준 방법을 사용해서, 예를 들면 충분하게 염기성인 화합물, 예를 들면 알킬 아민을 적합한 산, 예를 들면 HCl 또는 아세트산과 반응시켜, 약리학적으로 허용가능한 음이온을 얻는 것에 의해 제조할 수 있다. 적절하게 산성인 양성자를 갖는 본 발명의 화합물, 예컨대 카르복실산 또는 페놀을 1 당량의 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수산화물 또는 알콕시드 (예컨대 에톡시드 또는 메톡시드)와, 또는 적절하게 염기성인 유기 아민 (예컨대 콜린 또는 메글루민)과 수성 매질 중에서 처리한 후에 통상적인 정제 기술을 수행해서, 상응하는 알칼리금속 (예컨대 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리토금속 (예컨대 칼슘) 염을 제조할 수도 있다.

한 실시태양에 있어서, 화학식 I의 화합물을 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물로, 특히 산부가염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레이트, 타트트레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 또는 p-톨루엔술포네이트로 전환시킬 수 있다.

본 발명자들은 본 발명에 이르러 본 발명의 화합물이 의약, 특히 CB1 수용체의 조절제 또는 리간드, 예컨대 작용제, 부분 작용제, 역 작용제 또는 길항제의 활 성을 갖는다는 것을 발견하게 되었다. 더 구체적으로, 본 발명의 화합물은 CB1 수용체의 작용제로서의 선택적 활성을 나타내며 다양한 통증 증상, 예컨대 만성 통증, 신경병성 통증, 급성 통증, 암 통증, 류마티스성 관절염에 의해 야기된 통증, 편두통, 내장 통증 등을 치료하는데, 특히 완화시키는데 있어서 유용하다. 이러한 예시가 제한적인 것으로 이해되어서는 안 된다. 추가로, 본 발명의 화합물은 CB1 수용체의 이상이 존재하거나 관여된 기타 질병 상태에도 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 암, 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 알쯔하이머병, 불안 장애, 위장 장애 및 심혈관 장애 치료에도 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 특히 자가면역 질환, 예컨대 관절염, 피부 이식편, 장기 이식물 및 유사 수술적 요구사항, 콜라겐 질병, 다양한 알레르기에 대한 면역조절제로서, 항종양제 및 항바이러스제로서 유용하다.

카나비노이드 수용체의 퇴행 또는 기능 장애가 존재하거나 패러다임에 관련되는 질병 상태에도 본 발명의 화합물이 유용하다. 이것은 본 발명의 화합물의 동위원소 표지 형태를 진단 기술 및 영상화 분야, 예컨대 양전자 방출 단층촬영(PET)에 사용하는 것을 포함할 것이다.

본 발명의 화합물은 설사, 우울증, 불안증 및 스트레스 관련 질병, 예컨대 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 범불안 장애, 사회공포증, 및 강박반응성 장애, 요실금, 조루, 다양한 정신 질환, 기침, 폐부종, 다양한 위장 장애, 예를 들면 변비, 기능성 위장 장애, 예컨대 과민성 대장 증상 및 기능성 소화불량, 파킨슨병 및 기타 운동 장애, 외상 뇌손상, 뇌졸중, 심근경색 후의 심장보호, 척수손상 및 약물 중독, 예컨대 알콜, 니코틴, 아편유사제 및 기타 약물 중독 및 교감신경계 장애, 예를 들면 고혈압의 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물은 전신 마취 및 감시 마취 관리 도중의 마취제로서 유용하다. 다른 성질을 갖는 약물과의 혼합물이 종종 마취 상태를 유지하기 위해 필요한 효과들의 균형을 이루기 위해 사용될 수 있다 (예를 들면, 기억상실, 마취, 근육 이완 및 진정). 이러한 혼합물에는 흡입 마취제, 최면약, 신경근육 차단제 및 아편유사제가 포함된다.

본 발명에 따른 상기 화학식 I의 임의의 화합물의 상기 증상 치료용 의약 제조를 위한 용도도 본 발명의 범위에 속한다.

상기한 임의의 증상에 대한 치료가 필요한 환자에게 유효량의 상기 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 임의의 증상을 앓고 있는 환자의 치료 방법도 본 발명의 또 다른 국면이다.

그러므로, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.

다른 국면에 있어서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염 또는 용매화물의 치료에 사용하기 위한 의약 제조를 위한 용도를 제공한다.

본 발명의 화합물은 치료, 특히 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 등 통증, 암 통증 및 내장 통증을 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아닌 다양한 통증 증상 치료에 유용하다.

인간과 같은 온혈 동물 치료에 사용하는데 있어서, 본 발명의 화합물을 경구, 근육 내, 피하, 국소, 비 내, 복강 내, 흉부 내, 정맥 내, 경막 외, 경막 내, 뇌심실 내 및 관절 주사를 포함하는 임의의 경로에 의해 통상적인 제약 조성물 형태로 투여할 수 있다.

본 발명의 한 실시태양에 있어서, 투여 경로는 경구, 정맥 내 또는 근육 내일 수 있다.

특정 환자에 대한 개별적인 처방 및 투여량을 가장 최적이도록 결정할 때, 투여량은 투여 경로, 증상의 정도, 환자의 연령 및 체중 및 기타 담당 의사에 의해 통상적으로 고려되는 다른 요인에 따를 것이다.

본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하는데 있어서, 비활성의, 제약상 허용가능한 담체는 고체 및 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말제, 정제, 분산성 과립제, 캡슐제, 카세이 및 좌약을 포함한다.

고체 담체는 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 붕해제로서 작용할 수도 있는 1종 이상의 물질일 수 있는데; 이것은 또한 캡슐화 물질일 수 있다.

분말제에 있어서, 담체는 미세 분할 고체인데, 이것은 본 발명의 미세분할 화합물 또는 활성 화합물과의 혼합물이다. 정제에 있어서, 활성 화합물을 필요한 결합 성질들을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합하고 원하는 크기 및 형태로 압축한다.

좌약 조성물을 제조하기 위해, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 및 코코아 버터를 먼저 용융시키고 활성 성분을 그 안에, 예를 들면 교반에 의해 분산시켰다. 용융된 균질한 혼합물을 통상적인 크기의 금형으로 붓고 냉각 및 고형화시켰다.

적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다.

용어 조성물은 활성 성분 (기타 담체 포함 또는 비포함)이 담체로 둘러싸이고 그 다음에 그와 결합되는 캡슐을 제공하는 담체와 같은 캡슐화 물질과의 활성 성분의 배합물도 포함한다. 유사하게, 카세이도 포함된다.

정제, 분말제, 카세이 및 캡슐제를 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 사용할 수 있다.

액체 형태 조성물은 용액제, 현탁액제 및 유탁액제를 포함한다. 예를 들면, 활성 화합물의 멸균수 또는 수 프로필렌 글리콜 용액은 비경구 투여에 적합한 액체 제제일 수 있다. 액체 조성물은 또한 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액제로 배합될 수도 있다.

활성 성분을 물 중에 용해시키고 적절한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 원한다면 첨가하는 것에 의해 경구 투여를 위한 수용액을 제조할 수 있다. 미세 분할 활성 성분들을 물 중에 점성질 물질, 예컨대 천연 합성 고무, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 제약학적 배합 분야에 알려져 있는 기타 현탁제와 함께 분산시키는 것에 의해 경구용 수성 현탁액을 제조할 수 있 다.

투여 형태에 따라서, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99중량%, 더 바람직하게는 0.10 내지 50중량%의 본 발명의 화합물을 포함할 것인데, 모든 중량 백분율은 전체 조성물을 기준으로 한다.

본 발명을 수행하는데 있어서 효과적인 치료 유효량은, 당업계 숙련인에 의해, 예를 들면 개인 환자의 연령, 체중 및 반응을 포함하는 일반적인 기준을 사용하여 결정될 것이며, 치료 또는 예방되는 질병에 대한 상태에 대해 설명될 수 있다.

화학식 I의 임의의 화합물의 의약 제조를 위한 용도도 본 발명의 범위 내이다.

화학식 I의 임의의 화합물의 통증 치료용 의약 제조를 위한 용도도 본 발명의 범위에 속한다.

급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증, 등 통증, 암 통증 및 내장 통증을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아닌, 다양한 통증 증상 치료용 의약 제조를 위한 화학식 I의 임의의 화합물의 용도도 추가로 제공한다.

본 발명의 다른 국면은 유효량의 상기 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것에 의한, 상기한 증상을 앓고 있는 환자의 치료 방법도 본 발명의 또 다른 국면이다.

추가적으로, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

특히, 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용가능한 그의 염을 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 치료, 더 구체적으로 통증 치료를 위한 제약 조성물이 제공된다.

화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용가능한 그의 염을 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 상기 증상에 사용하기 위한 제약 조성물도 제공된다.

추가 국면에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

한 실시태양에 있어서는, 화학식 III의 화합물을 R³C(=O)X의 화합물과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법이 제공된다.

상기 화학식에서,

X는 -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH₃ 및 -OCH₂CH₃로부터 선택되고,

R¹은 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐,C₂ _- ₁₀알키닐, R⁵R⁶N-C₁ _- ₆알킬, R⁵O-C₁ _- ₆알킬, R⁵C(=O)N(-R⁶)-C_1-6알킬, R⁵R⁶NS(=O)₂-C₁ _- ₆알킬, R⁵CS(=O)₂N(-R⁶)-C₁ _- ₆알킬, R⁵R⁶NC(=O)N(-R⁷)-C_1-6알킬, R⁵R⁶NS(=O)₂N(R⁷)-C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C(=O)-C₁ _- ₆알킬, C_3-10시클로알킬-C_1-6알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-C_1-6알킬, C₁ _- ₁₀히드로카르빌아미노, R⁵R⁶N-, R⁵O-, R⁵C(=O)N(-R⁶)-, R⁵R⁶NS(=O)₂-, R⁵CS(=O)₂N(-R⁶)-, R⁵R⁶NC(=O)N(-R⁷)-, R⁵R⁶NS(=O)₂N(R⁷)-, C₆ _- ₁₀아릴, C_6-10아릴-C(=O)-, C₃ _-10시클로알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐, C₃ _- ₆헤테로시클릴 및 C_3-6헤테로시클릴-C(=O)-로부터 선택되며; 여기서 R¹을 정의하는데 사용되는 상기 C₁ _- ₁₀알킬, C_2-10알케닐,C₂ _- ₁₀알키닐, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C(=O)-C₁ _- ₆알킬, C_3-10시클로알킬-C_1-6알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₆알킬, C_3-6헤테로시클릴-C(=O)-C_1-6알킬, C₁ _- ₁₀히드로카르빌아미노, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴-C(=O)-, C₃ _- ₁₀시클로알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐, C₃ _- ₆헤테로시클릴 또는 C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-는 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록 시 및 -NR⁵R⁶으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

R²는 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐,C₂ _- ₁₀알키닐, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐, R⁵R⁶N-, C₃ _- ₅헤테로아릴, C₆ _- ₁₀아릴 및 C₃ _- ₆헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R²를 정의하는데 사용되는 상기 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐,C₂ _- ₁₀알키닐, C_3-8시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐-C₁ _- ₆알킬, C_3-6헤테로시클로알킬-C_1-6알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐, C₃ _- ₅헤테로아릴, C₆ _- ₁₀아릴 또는 C₃ _- ₆헤테로시클로알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시 및 아미노로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

R³은 R⁸, R⁸O-, R⁸NH- 및 R⁸R⁹N-으로부터 선택되고;

R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬- C_1-4알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴, 페닐, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₄알킬 및 페닐-C₁ _- ₄알킬로부터 선택되며, 상기 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₄알킬, C_3-6헤테로시클릴, 페닐, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _-4알킬 또는 페닐-C₁ _- ₄알킬기는 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시 및 아미노로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

R⁴는 -H, C₁ _- ₆알킬 및 C₂ _- ₆알케닐로부터 선택된다.

특히 본 발명은,

Z가 O=이고;

R¹이 시클로헥실메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로부틸메틸, 시클로프로필메틸, 에틸, 프로필, 아다만틸, 아다만틸메틸, 알릴, 이소펜틸, 벤질, 메톡시에틸, 테트라히드로피라닐메틸, 테트라히드로푸라닐메틸, 시클로헥실옥시, 시클로헥실아미노, 디메틸아미노에틸, 4-피리딜메틸, 2-피리딜메틸, 1-피롤릴에틸, 1-모르폴리노에틸, 4,4-디플루오로시클로헥실메틸, 시클로헥실메틸, 2-피롤리딜메틸, N-메틸-2-피롤리딜메틸, 2-피페리딜메틸, N-메틸-2-피페리딜메틸, 3-티에닐메틸, (2-니트로티오펜-5-일)-메틸, (1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸, (5-(아세톡시메틸)-2-푸릴)메틸), (2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일)메틸, 및 5-(2-메틸티아졸릴)로부터 선택되고;

R²가 t-부틸, n-부틸, 2-메틸-2-부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, n-펜틸, 이소펜틸, 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸, N-피페리딜, 디메틸아미노, 페 닐, 피리딜, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 2-메톡시-2-프로필 및 N-모르폴리닐로부터 선택되고;

R⁴가 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택되는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 추가 국면에 있어서, 화학식 V의 화합물을 AlH₃, NaBH₄, NaBH(O-iPr)₃, 및 LiAlH₄로부터 선택되는 환원제와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

상기 화학식에서,

R¹은 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐,C₂ _- ₁₀알키닐, R⁵R⁶N-C₁ _- ₆알킬, R⁵O-C₁ _- ₆알킬, R⁵C(=O)N(-R⁶)-C_1-6알킬, R⁵R⁶NS(=O)₂-C₁ _- ₆알킬, R⁵CS(=O)₂N(-R⁶)-C₁ _- ₆알킬, R⁵R⁶NC(=O)N(-R⁷)-C_1-6알킬, R⁵R⁶NS(=O)₂N(R⁷)-C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C(=O)-C₁ _- ₆알킬, C_3-10시클로알킬-C_1-6알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₆알킬, C_3-6헤테로시클릴-C(=O)-C_1-6알킬, C₁ _- ₁₀히드로카르빌아미노, R⁵R⁶N-, R⁵O-, R⁵C(=O)N(-R⁶)-, R⁵R⁶NS(=O)₂-, R⁵CS(=O)₂N(-R⁶)-, R⁵R⁶NC(=O)N(-R⁷)-, R⁵R⁶NS(=O)₂N(R⁷)-, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴-C(=O)-, C₃ _-10시클로알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐, C₃ _- ₆헤테로시클릴 및 C_3-6헤테로시클릴-C(=O)-로부터 선택되며; 여기서 R¹을 정의하는데 사용되는 상기 C₁ _- ₁₀알킬, C_2-10알케닐,C₂ _- ₁₀알키닐, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C(=O)-C₁ _- ₆알킬, C_3-10시클로알킬-C_1-6알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-C_1-6알킬, C₁ _- ₁₀히드로카르빌아미노, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴-C(=O)-, C₃ _- ₁₀시클로알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐, C₃ _- ₆헤테로시클릴 또는 C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-는 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시, 및 아미노로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

R²는 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐,C₂ _- ₁₀알키닐, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₆알 킬, C₄ _- ₈시클로알케닐-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐, R⁵R⁶N-, C₃ _- ₅헤테로아릴, C₆ _- ₁₀아릴 및 C₃ _- ₆헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R²를 정의하는데 사용되는 상기 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐,C₂ _- ₁₀알키닐, C_3-8시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬-C_1-6알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐, C₃ _- ₅헤테로아릴, C₆ _- ₁₀아릴 또는 C₃ _- ₆헤테로시클로알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시, 및 -NR⁵R⁶으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

여기서 R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 -H, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐 및 또 다른 2가 R⁵, R⁶ 또는 R⁷과 함께 고리의 일부분을 형성하는 2가 C₁ _-6기로부터 선택되고;

R¹⁰은 -H, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆알케닐로부터 선택된다.

특히, 본 발명은,

R¹⁰이 -H 및 C₁ _- ₆알킬로부터 선택되는, 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 상기 방법들 중 하나를 사용하는 반응식 1 및 2에 도시된 합성 경로에 따라서 제조될 수 있다.

(실시예 1 내지 6 및 실시예 8 내지 11을 포함하는 화합물 합성 경로에 사용되는 합성 경로)

(실시예 7 및 8을 포함하는 화합물 합성에 사용되는 합성 경로)

생물학적 평가

hCB ₁ 및 hCB ₂ 수용체 결합

리셉터 바이올로지(Receptor Biology)로부터의 인간 CB₁ 수용체 (hCB1) 또는 바이오시그날(Biosignal)로부터의 인간 CB₂ 수용체(hCB2) 막을 37℃에서 해동하고, 25-게이지 둔단 바늘을 통과시키고, 카나비노이드 결합 완충액(50mM 트리스(Tris), 2.5mM EDTA, 5mM MgCl₂, 및 0.5mg/mL BSA 무지방산, pH 7.4) 중에서 희석하고 적절한 양의 단백질을 포함하는 부분표본을 96-웰 플레이트에 나누어 넣었다. hCB₁ 및 hCB₂에서의 본 발명의 화합물의 IC₅₀은 최종 부피 300㎕로 웰 당 20000 내지 25000dpm (0.17-0.21nM)으로 ³H-CP55,940으로 수행된 10-지점 투여량-반응 곡선으로부터 평가했다. 전체 및 비특이적 결합을 0.2μM의 HU210 존재 및 부재 하에 각각 측정했다. 플레이트를 볼텍스하고 실온에서 60분간 배양하고, 톰테크(Tomtec) 또는 패커드(Packard) 수확기가 있는 유니필터(Unifilter) GF/B (0.1% 폴리에틸렌이민 중에서 미리 침지됨)를 통해 3mL의 세척 완충액 (50mM 트리스, 5mM MgCl₂, 및 0.5mg BSA, pH 7.0)을 사용해서 여과했다. 필터를 55℃에서 1시간 동안 건조시켰다. 방사능(cpm)을 탑카운트(TopCount) (패커드) 중에서 65㎕/웰의 MS-20 신틸레이션 액체를 첨가한 후에 카운팅했다.

hCB ₁ 및 hCB ₂ GTP γS 결합

리셉터 바이올로로부터의 인간 CB₁ 수용체 (hCB₁) 또는 인간 CB₂ 수용체(hCB₂)(바이오시그날)를 37℃에서 해동하고, 25-게이지 둔단 바늘을 통과시키고, GTPγS 결합 완충액(50mM 헤페스(Hepes), 20mM NaOH, 100mM NaCl, 1mM EDTA, 5mM MgCl₂, pH 7.4, 0.1% BSA) 중에 희석했다. 본 발명의 화합물의 EC₅₀ 및 E_max를 웰 당 적절한 양의 단백질 및 100000-130000dpm의 GTPg³⁵S (0.11-0.14nM)와 함께 300㎕로 수행된 10-지점 투여량-반응 곡선으로부터 평가했다. 각각 1μM(hCB₂) 또는 10μM(hCB₁) 윈(Win) 55,212-2 부재 및 존재하에 기준 및 최대 자극 결합을 측정했다. 플레이트에 분배 이전에 막을 5분간 56.25μM(hCB₂) 또는 112.5μM(hCB₁) GDP와 예비배양했다 (15μM(hCB₂) 또는 30μM(hCB₁) GDP 최종). 플레이트를 볼텍스하고 실온에서 60분간 배양하고, 톰테크 또는 패커드 수확기가 있는 유니필터 GF/B (물 중에 미리 침지됨)를 통해 3ml의 세척 완충액 (50mM 트리스, 5mM MgCl₂, 및 50mM의 NaCl 무지방산, pH 7.4)을 사용해서 여과했다. 필터를 55℃에서 1시간 동안 건조시켰다. 방사능(cpm)을 탑카운트 (패커드) 중에서 65㎕/웰의 MS-20 신틸레이션 액체를 첨가한 후에 카운팅했다. (a) 작용제-투여량 반응 곡선이 일정한 농도의 길항제 존재하에 수행되거나, (b) 길항제-투여량 반응 곡선이 일정한 농도의 작용제 존재하에 수행된다는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 길항제 역전 연구가 수행되었다.

상기 분석을 기초로 하여, 본 발명의 특정 화합물의 특정 수용체에 대한 분리 상수 (Ki)를 하기 수학식을 사용해서 측정했다:

Ki=IC₅₀/(1+[rad]/Kd),

상기 수학식에서, IC₅₀은 50% 치환이 관찰되는 본 발명의 화합물의 농도이며;

[rad]는 그 순간의 표준 또는 대조용 방사능 리간드 농도이고;

Kd는 특정 수용체에 대한 방사능 리간드의 분리 상수이다.

상기 분석을 사용할 때, 인간 CB₁ 수용체에 대한 본 발명의 대부분의 화합물의 Ki는 36-5700nM의 범위인 것으로 측정되었다. 본 발명의 대부분의 화합물에 대한 인간 CB₂ 수용체에 대한 Ki는 약 1.6-36nM의 범위인 것으로 측정되었다.

상기 분석을 사용할 때, 본 발명의 대부분의 화합물의 CB₁ 수용체에 대한 IC₅₀은 일반적으로 14.1nM-3920.3nM의 범위였다.

본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하고, 정제하고, 분석하고 생물학적으로 시험하는 방법을 기술하는 하기 실시예에 의해 더 상세하게 기술될 것인데, 이것이 본 발명을 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다.

실시예 1

N-[2-t-부틸-1-( 시클로헥실메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -5-일]-N- 메틸티오펜 -2- 카르복사미드

단계 A. N-[2-t-부틸-1-( 시클로헥실메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -5-일]-N- 메틸티오펜 -2- 카르복사미드

2-t-부틸-1-(시클로헥실메틸)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (30mg, 0.100mmol) (제조에 대해서는, 하기 단계 B 내지 F를 참고한다) 및 촉매량의 DMAP를 3mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 2-티오펜카르보닐 클로라이드 (0.013mL, 0.120mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 교반했다. 용액을 농축하고 생성물을 20-80% CH₃CN/H₂O를 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제한 다음에 동결건조시켜서 상응하는 TFA 염으로서 목적하는 표제 화합물을 얻었다. 수율: 35mg (67%).

단계 B. 메틸 (4- 플루오로 -3- 니트로페닐 )카르바메이트

메틸 클로로포르메이트 (13.2mL, 170.2mmol)를 4-플루오로-3-니트로 아닐린 (24.15g, 154.7mmol) 및 DIPEA (35mL, 201mmol)의 차가운 (0℃) 디클로로메탄 (200mL) 용액에 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 용액 을 200mL 디클로로메탄으로 희석하고 2M HCl, 염수로 세척하고 무수 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시키고 생성물을 직접 다음 단계에 더 이상의 정제 없이 사용했다. 수율: 35.5 (99%).

단계 C. 메틸 {4-[( 시클로헥실메틸 )아미노]-3- 니트로페닐 }카르바메이트

메틸 (4-플루오로-3-니트로페닐)카르바메이트 (1.00g, 4.67mmol) 및 시클로헥실메틸 아민 (0.730mL, 5.60mmol)를 TEA (1.0mL, 7.00mmol) 함유 EtOH (20mL) 중에서 75℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에서 용해시키고 5% KHSO₄ 용액, 포화 NaHCO₃ 용액, 염수로 세척하고 무수 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 용출제로서 4:1/헥산:EtOAc를 사용하는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제해서 목적하는 표제 화합물을 제조했다. 수율: 1.05g (73%).

단계 D. 메틸 {3-아미노-4-[( 시클로헥실메틸 )아미노] 페닐 } 카르바메이트

메틸 {4-[(시클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}카르바메이트 (1.05g, 3.42mmol)를 30mL의 촉매량의 10% Pd/C 함유 EtOAc 중에 용해시켰다. 용액을 파르 (Parr) 수소화 장치 중에서 H₂ 분위기 (40psi)에서 실온에서 하룻밤 동안 진탕시켰다. 용액을 셀라이트 (Celite)를 통해 여과하고 용매를 농축시켰다. 생성물을 직접 다음 단계에 더 이상의 정제 없이 사용했다. 수율: 950mg (99%). MS (ESI) (M+H)⁺: 277.9

단계 E. 메틸 [2-t-부틸-1-( 시클로헥실메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -5-일]카르바메이트

메틸 {3-아미노-4-[(시클로헥실메틸)아미노]페닐}카르바메이트 (950mg, 3.43mmol) 및 DMAP (100mg, 0.858mmol)를 25mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.460mL, 3.77mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 두 부분으로 나누고 이들 각각을 밀봉 시험관 중의 3mL의 빙초산 AcOH 중에 용해시켰다. 용액을 퍼스날 케미스트리 스미쓰 신쎄사이저(Personal Chemistry Smith synthesizer) 마이크로파 장치를 사용해서 150℃에서 30분 간격으로 3회 가열했다 (3 X 30분). 두 시험관을 합하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고 포화 NaHCO₃ 수용액, 염수로 세척하고 무수 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 용출제로서 3:1/디클로로메탄/디에틸에테르를 사용하는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제했다. 수율: 656mg (56%).

단계 F. 2-t-부틸-1-( 시클로헥실메틸 )-N- 메틸 -1H- 벤즈이미다졸 -5-아민

메틸 [2-t-부틸-1-(시클로헥실메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]카르바메이트 (650mg, 1.89mmol)를 20mL의 THF 중에 0℃에서 질소 하에 용해시켰다. 1M HCl/에테르 (2.65mL, 2.65mmol)를 적가하고 용액을 0℃에서 15분간 교반했다. LiAlH₄ (360mg, 9.45mmol)를 천천히 첨가하고 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물에 0℃에서 MeOH (5mL)를 첨가한 후에 물 (10mL)을 첨가하는 것에 의해 반응을 정지시켰다. 용액을 EtOAc를 희석하고 포화 NaHCO₃ 용액, 염수로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 생성물을 직접 다음 단계에 더 이상의 정제 없이 사용했다. 수율: 544mg (96%).

실시예 2

N-[2-t-부틸-1-( 시클로헥실메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -5-일]-N,2,2- 트리메틸프로판아미드

3mL의 디클로로메탄 중의 2-t-부틸-1-(시클로헥실메틸)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (40mg, 0.134mmol) 및 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.021mL, 0.174mmol)를 사용해서, 실시예 1, 단계 A에 따랐다. 생성물을 20-80% CH₃CN/H₂O를사용하는 C-18 컬럼 상에서의 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 얻었다. 수율: 60mg (90%).

실시예 3

N-[2-t-부틸-1-( 시클로헥실메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -5-일]-N,2- 디메틸프로판아미드

3mL의 디클로로메탄 중의 2-t-부틸-1-(시클로헥실메틸)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (40mg, 0.134mmol) 및 이소부티릴 클로라이드 (0.018mL, 0.174mmol)를 사용해서, 실시예 1, 단계 A에 따랐다. 생성물을 20-80% CH₃CN/H₂O를사용하는 C-18 컬럼 상에서의 역상 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 얻었다. 수율: 58mg (90%).

실시예 4

N-[2-t-부틸-1-( 시클로헥실메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -5-일]-N,3-디메틸부탄아미드

3mL의 디클로로메탄 중의 2-t-부틸-1-(시클로헥실메틸)-N-메틸-1H-벤즈이미 다졸-5-아민 (30mg, 0.100mmol) 및 이소발레릴 클로라이드 (0.016mL, 0.130mmol)를 사용해서, 실시예 1, 단계 A에 따랐다. 생성물을 20-80% CH₃CN/H₂O를사용하는 C-18 컬럼 상에서의 역상 HPLC에 의해 정제한 다음에 동결건조시켜서 목적하는 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 얻었다. 수율: 40mg (80%).

실시예 5

N-[2-t-부틸-1-( 시클로헥실메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -5-일]- N'-이소프로필-N-메틸우레아

5mL의 디클로로메탄 중의 2-t-부틸-1-(시클로헥실메틸)-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-아민 (40mg, 0.134mmol) 및 이소프로필 이소시아네이트(0.015mL, 0.161mmol)를 사용해서, 실시예 1, 단계 A에 따랐다. 생성물을 20-80% CH₃CN/H₂O를사용하는 C-18 컬럼 상에서의 역상 HPLC에 의해 정제한 다음에 동결건조시켜서 목적하는 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 얻었다. 수율: 54mg (81%).

실시예 6

N-[1-( 시클로헥실메틸 )-2-(1,1-디메틸프로필)-1H- 벤즈이미다졸 -5-일] 아세트아미드

단계 A. N-[1-( 시클로헥실메틸 )-2-(1,1-디메틸프로필)-1H- 벤즈이미다졸 -5-일] 아세트아미드

DMAP (0.65g,5.3mmol)를 디클로로메탄 (40mL) 중의 N-{3-아미노-4-[(시클로헥실메틸)아미노]페닐}아세트아미드 (2.09g, 8.0mmol) (제조에 대해서는, 하기 단계 B, C 및 D를 참고한다)의 현탁액에, -10℃에서 첨가한 후에, 2,2-디메틸부티릴 클로라이드 (1.51g, 11.2mmol)를 첨가했다. 형성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 용매 증발 후에, 4.14g의 갈색 고체를 얻었는데, 이것은 목적하는 커플링 생성물과 일치했다. MS (ESI) (M+H)⁺=360.07.

308mg의 상기 조 생성물을 테플론(Teflon) 캡 시험관 중의 1,2-디클로에탄 (5mL) 중에 용해시켰다. 반응기를 마이크로파에 의해 170℃에서 3시간 동안 자극했다. 혼합물을 EtOAc (100mL)로 희석하고, 2N NaOH 수용액 (10mL), 포화 NaCl 수용액 (10mL)으로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후에, 잔류물을 MPLC (용출제로서 EtOAc, 실리카 겔)에 의해 정제하여 목적하는 표제 화합물을 연황색 고를 얻었다 (111.0g, 55%).

단계 B. N-(4- 플루오로 -3- 니트로페닐 ) 아세트아미드

4-플루오로-3-니트로-아닐린 (45.0g, 288.2mmol)를 아세트산 무수물 (150mL)에 실온에서 조금씩 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 백색 고체를 수집하고 진공 건조시켜서 목적하는 표제 화합물을 얻었다 (42.0g, 70%).

단계 C. N-{4-[( 시클로헥실메틸 )아미노]-3- 니트로페닐 } 아세트아미드

시클로헥실메틸아민 (2.86mL, 2.49g, 22.0mmol)를 EtOH (50mL) 중 N-(4-플루오로-3-니트로페닐)아세트아미드 (3.96g, 20.0mmol) 및 탄산나트륨 (4.66g, 44mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 가열하고, H₂O로 세척했다. 오렌지색 고체가 침전되고 수집해서 목적하는 표제 화합물을 얻었다 (6.60mg, 100%). MS (ESI) (M+H)⁺: 292.32.

단계 D. N-{3-아미노-4-[( 시클로헥실메틸 )아미노] 페닐 } 아세트아미드

상기 조 생성물 N-{4-[(시클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}아세트아미드)를 파르 진탕기 중 20-30psi H₂에서 실온에서 4.5 시간 동안 10% Pd/C (0.5g)으로 촉매 작용하면서 에틸 아세테이트 (300mL) 중에서 수소화시켰다. 셀라이트를 통한 여과 및 농축 후에, 5.08g (97%)의 보라색 고체를 얻었으며, 이것을 다음 단계에 더 이상의 정제 없이 사용했다.

실시예 7

N-[1-( 시클로헥실메틸 )-2-(1,1-디메틸프로필)-1H- 벤즈이미다졸 -5-일]- N' - 이소프로필우레아

단계 A. N-[1-( 시클로헥실메틸 )-2-(1,1-디메틸프로필)-1H- 벤즈이미다졸 -5-일]-N'- 이소프로필우레아

1,2-디클로로에탄 (5mL) 중의 1-(시클로헥실메틸)-1-(1,1-디메틸프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-아민 히드로클로라이드 (48.5mg, 0.127mmol), 디이소프로필아민 (148mg, 200㎕, 1.15mmol) 및 이소프로필이소시아네이트 (0.5mL)이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열했다. 용매 증발 시에, 잔류물을 2N NaOH 수용액 (5mL)으로 처리하고, EtOAc (3x 20mL)로 추출했다. 합한 유기 상을 포화 NaCl 수용액 (10mL)으로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후에, 잔류물을 MPLC (용 출제로서 EtOAc, 실리카 겔)에 의해 정제하여 목적하는 표제 화합물을 시럽으로 얻었다 (34.8mg, 71%).

단계 B. 1-( 시클로헥실메틸 )-2-(1,1-디메틸프로필)-1H- 벤즈이미다졸 -5- 카르복실산

테플론 캡 시험관 중의 에탄올 (3mL) 및 2N HCl 수용액 (2mL) 중에 N-[1-(시클로헥실메틸)-2-(1,1-디메틸프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (105.4mg, 0.309mmol)를 용해시켰다. 반응기를 마이크로파에 의해 120℃에서 45분간 자극했다. 증발 및 인공 건조 후에, 117.8mg (100%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다.

실시예 8

N-[1-( 시클로헥실메틸 )-2-(1,1-디메틸프로필)-1H- 벤즈이미다졸 -5-일]-2,2- 디메틸부탄아미드

2,2-디메틸부티릴 클로라이드 (24.6mg, 0.18mmol)를 아세토니트릴 (5mL) 중 1-(시클로헥실메틸)-2-(1,1-디메틸프로필)-1H)-벤즈이미다졸-5-아민 히드로클로라이드 (65.0mg, 0.15mmol) (제조에 대해서는, 실시예 7, 단계 B 참고) 및 DMAP (73.3mg, 0.60mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, EtOAc (50mL)로 희석하고, 포화 NaHCO₃ 수용액 (10mL), 포화 NaCl 수용액 (10mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후에, 잔류물을 MPLC (용출제로서 EtOAc)에 의해 정제하여 목적하는 표제 화합물을 시럽으로 얻었다 (51.6mg, 87%).

실시예 9

N-[2-t-부틸-1-( 시클로헥실메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -5-일] 아세트아미드

실시예 6과 동일한 방법에 따라서, 디클로로메탄 (70mL) 중의 N-{3-아미노-4-[(시클로헥실메틸)아미노]페닐}아세트아미드 (1.57g, 6.0mmol) (제조에 대해서는, 실시예 6, 단계 D 참고) 및 DMAP (0.15g, 1.2mmol)의 혼합물을 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.83g, 6.6mmol)로 -10℃에서 처리했다. 용매 증발 후에, 잔류물을 1,2-디클로로에탄 (40mL) 중에 용해시킨 다음에 8개의 테플론 캡 시험관으로 분할했다. 반응기를 마이크로파에 의해 170℃에서 2시간 동안 자극했다. MPLC (용출제로서 EtOAc, 실리카 겔)에 의한 정제 후에, 목적하는 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (1.42g, 72%).

실시예 10

N-[2-t-부틸-1-( 시클로헥실메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -5-일]-N- 메틸아세트아미드

수소화나트륨 (201.5mg, 5.04mmol)를 THF (50mL) 중의 N-[2-t-부틸 -1-(시클로헥실메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드 (549.8mg, 1.68mmol) (제조에 대해서는, 실시예 9를 참고한다)의 용액에 0℃에서 첨가했다. 30분동안 교반하면서, 요오도메탄을 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 포화 NaHCO₃ 수용액 (5mL) 및 물 (10mL)에 의해 반응을 정지시켰다. 두 상이 분리되었다. 수성 상을 EtOAc (3x20mL)로 추출했다. 합한 유기상을 포화 NaHCO₃ 수용액, 포화 NaCl 수용액 (20mL)으로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매 증발 후에, 잔류물을 MPLC (용출제로서 EtOAc, 실리카 겔)에 의해 정제하여 목적하는 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (580.5mg, 100%).

실시예 11

N-[2-t-부틸-1-( 시클로헥실메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -5-일]-2,2- 디메틸프로판아미드

단계 A. N-[2-t-부틸-1-(시클로헥실메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-2,2-디메틸 프로판아미드

N-{3-아미노-4-[(시클로헥실메틸)아미노]페닐}-2,2-디메틸프로판아미드 (제 조에 대해서는, 하기 단계 B 내지 D를 참고한다) (174mg, 0.573mmol) 및 DMAP (18mg, 0.143mmol)를 5mL의 DCM 중에 용해시켰다. 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.077mL, 0.630mmol)를 적가하고 용액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 3mL의 빙초산에 밀봉 시험관 중에서 용해시키고 용액을 스미쓰신쎄사이저 (퍼스날 케미스트리) 마이크로파 장치 중에서 150℃에서 1시간 동안 가열했다. 용매를 진공증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고 포화 NaHCO₃ 용액, 염수로 세척하고 무수 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 생성물을 20-80% CH₃CN/H₂O를 사용하는 C-18 컬럼 상에서의 역상 HPLC에 의해 정제한 다음에 동결 건조시켜서 목적하는 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로 얻었다. 수율: 170mg (61%).

단계 B. N-(4- 플루오로 -3- 니트로페닐 )-2,2- 디메틸프로판아미드

4-플루오로-3-니트로아닐린 (500mg, 3.20mmol) 및 DMAP (586mg, 4.80mmol)를25mL의 DCM에 용해시켰다. 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.587mL, 4.80mmol)를 적가하고 용액을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 용액을 5% KHSO₄ 용액, 포화 NaHCO₃ 용액, 염수로 세척하고 무수 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 헥산 중 35% EtOAc를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 표제 화합물을 얻었다. 수율: 713mg (93%).

단계 C. N-{4-[( 시클로헥실메틸 )아미노]-3- 니트로페닐 }-2,2- 디메틸프로판아미드

N-(4-플루오로-3-니트로페닐)-2,2-디메틸프로판아미드 (158mg, 0.659mmol) 및 시클로헥실아민 (0.100mL, 0.790mmol)을 3mL의 트리에틸아민 (0.140mL, 0.987mmol) 함유 EtOH 중에 75℃에서 24시간 동안 교반했다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고 5% KHSO₄ 용액, 포화 NaHCO₃ 용액, 염수로 세척하고 무수 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 수율: 217mg (99%).

단계 D. N-{3-아미노-4-[( 시클로헥실메틸 )아미노] 페닐 }-2,2- 디메틸프로판아미드

N-{4-[(시클로헥실메틸)아미노]-3-니트로페닐}-2,2-디메틸프로판아미드 (215mg, 0.645mmol)를 20mL의 촉매량의 10% Pd/C 함유 EtOAc에 용해시켰다. 용액을 파르 수소화 장치 중, H₂ 분위기 (45psi), 실온에서 24시간 동안 진탕시켰다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 증발시켜서 목적하는 생성물을 얻었다. 수율: 175mg (89%): MS (ESI) (M+H)⁺ 304.04.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.

<화학식 I>

상기 화학식에서,

Z는 O= 및 S=로부터 선택되고;

R¹은 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐,C₂ _- ₁₀알키닐, R⁵R⁶N-C₁ _- ₆알킬, R⁵O-C₁ _- ₆알킬, R⁵C(=O)N(-R⁶)-C_1-6알킬, R⁵R⁶NS(=O)₂-C₁ _- ₆알킬, R⁵CS(=O)₂N(-R⁶)-C₁ _- ₆알킬, R⁵R⁶NC(=O)N(-R⁷)-C_1-6알킬, R⁵R⁶NS(=O)₂N(R⁷)-C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C(=O)-C₁ _- ₆알킬, C_3-10시클로알킬-C_1-6알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-C_1-6알킬, C₁ _- ₁₀히드로카르빌아미노, R⁵R⁶N-, R⁵O-, R⁵C(=O)N(-R⁶)-, R⁵R⁶NS(=O)₂-, R⁵CS(=O)₂N(-R⁶)-, R⁵R⁶NC(=O)N(-R⁷)-, R⁵R⁶NS(=O)₂N(R⁷)-, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴-C(=O)-, C₃ _- ₁₀시클로알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐, C_3- ₆헤테로시클릴 및 C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-로부터 선택되며; 여기서 R¹을 정의하는데 사용되는 상기 C₁ _- ₁₀알킬, C_2-10알케닐,C₂ _- ₁₀알키닐, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C(=O)-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₁₀시클로알킬-C_1-6알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-C_1-6알킬, C₁ _- ₁₀히드로카르빌아미노, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴-C(=O)-, C₃ _- ₁₀시클로알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐, C₃ _- ₆헤테로시클릴 또는 C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-는 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시 및 -NR⁵R⁶으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

R²는 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐,C₂ _- ₁₀알키닐, C₃ _- ₁₀시클로알킬, C₃ _- ₁₀시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐, R⁵R⁶N-, C₃ _- ₅헤테로아릴, C₆ _- ₁₀아릴 및 C₃ _- ₆헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서 R²를 정의하는데 사용되는 상기 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐,C₂ _- ₁₀알키닐, C_3-8시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬-C_1-6알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐, C₃ _- ₅헤테로아릴, C₆ _- ₁₀아릴 또는 C₃ _- ₆헤테로시클로알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시, 및 -NR⁵R⁶으로 부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

여기서 R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 -H, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 및 또 다른 2가 R⁵, R⁶ 또는 R⁷과 함께 고리의 일부분을 형성하는 2가 C₁ _-6기로부터 선택되고;

R³은 R⁸, R⁸O- 및 R⁸R⁹N-으로부터 선택되고;

각각의 R⁴, R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 -H, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알키닐, C₃ _- ₁₀시클로알킬, C₃ _- ₁₀시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C_1-6알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬, 및 R⁴, R⁸ 및 R⁹로부터 선택되는 또 다른 2가 기와 함께 고리의 일부분을 형성하는 2가 C₁ _-6기로부터 선택되며, 상기 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C_2-10알키닐, C₃ _- ₁₀시클로알킬, C₃ _- ₁₀시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴, C₆ _- ₁₀아릴, C_3-6헤테로시클릴-C_1-6알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬, 및 2가 C₁ _-6기는 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시 및 아미노로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환된다.
제 1 항에 있어서,

Z가 O=이고;

R¹이 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐,C₂ _- ₆알키닐, R⁵R⁶N-C₁ _- ₄알킬, R⁵O-C₁ _- ₄알킬, R⁵C(=O)N(-R⁶)-C_1-4알킬, 페닐-C₁ _- ₄알킬, 페닐-C(=O)-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₁₀시클로알킬-C₁ _- ₄알킬, C₄ _- ₆시클로알케닐-C_1-4알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-C₁ _- ₄알킬, R⁵R⁶N-, R⁵O-, R⁵R⁶NS(=O)₂-, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴-C(=O)-, C₃ _- ₁₀시클로알킬, C₄ _- ₆시클로알케닐, C_3-6헤테로시클릴 및 C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-로부터 선택되며; 여기서 R¹을 정의하는데 사용되는 상기 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐,C₂ _- ₆알키닐, 페닐-C₁ _- ₄알킬, 페닐-C(=O)-C_1-4알킬, C₃ _- ₁₀시클로알킬-C₁ _- ₄알킬, C₄ _- ₆시클로알케닐-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-C₁ _- ₄알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴-C(=O)-, C₃ _- ₁₀시클로알킬, C₄ _-6시클로알케닐, C₃ _- ₆헤테로시클릴 또는 C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-는 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시, 및 -NR⁵R⁶으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

여기서 R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 -H, C₁ _- ₆알킬 및 C₂ _- ₆알케닐로부터 선택되고;

R²가 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₃ _- ₆시클로알킬, C₃ _- ₆시클로알킬-C₁ _- ₄알킬, C_4-6시클로알케닐-C_1-4알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬, C₄ _- ₆시클로알케닐, C₃ _- ₅헤테로아릴, R⁵R⁶N-, 페닐 및 C₃ _- ₆헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R²를 정의하는데 사용되는 상기 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₃ _- ₆시클로알킬, C₃ _- ₆시클로알킬-C_1-4알킬, C₄ _- ₆시클로알케닐-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬, C₄ _- ₆시클로알케닐, C_3-5헤테로아릴, 페닐 또는 C₃ _- ₆헤테로시클로알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시 및 아미노로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

R³이 R⁸, R⁸O-, R⁸NH- 및 R⁸R⁹N-으로부터 선택되고;

R⁸ 및 R⁹가 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₃ _- ₈시클로알킬, C_3-8시클로알킬-C_1-4알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴, 페닐, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₄알킬 및 페닐-C₁ _- ₄알킬로부터 선택되며, 상기 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴, 페닐, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₄알킬 또는 페닐-C₁ _- ₄알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시 및 아미노로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

R⁴가 -H, C₁ _- ₆알킬 및 C₂ _- ₆알케닐로부터 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서,

Z가 O=이고;

R¹이 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐,R⁵R⁶N-C₁ _- ₄알킬, R⁵O-C₁ _- ₄알킬, R⁵C(=O)N(-R⁶)-C_1-4알킬, 페닐-C_1-4알킬, 페닐-C(=O)-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆시클로알킬-C₁ _- ₄알킬, C_4-6시클로알케닐-C_1-4알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-C₁ _- ₄알킬, 페닐, C₃ _-6시클로알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴 및 C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-로부터 선택되며; 여기서 R¹을 정의하는데 사용되는 상기 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐,R⁵R⁶N-C₁ _- ₄알킬, R⁵O-C₁ _- ₄알킬, R⁵C(=O)N(-R⁶)-C_1-4알킬, 페닐-C₁ _- ₄알킬, 페닐-C(=O)-C₁ _- ₄알킬, C₃ _-6시클로알킬-C₁ _- ₄알킬, C_4-6시클로알케닐-C_1-4알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-C₁ _- ₄알킬, 페닐, C₃ _-6시클로알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴 또는 C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-는 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시, 및 -NR⁵R⁶으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

R²가 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, R⁵R⁶N-, C₃ _- ₆시클로알킬-C₁ _- ₄알킬, C_3-6헤테로시클로알킬-C_1-4알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬, C₃ _- ₅헤테로아릴, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R²를 정의하는데 사용되는 상기 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, C_{3- 6}시클로알킬-C_1-4알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬, C₃ _- ₅헤테로아릴, 및 페닐은 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시 및 -NR⁵R⁶으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

R⁵ 및 R⁶이 독립적으로 -H, C₁ _- ₆알킬 및 C₂ _- ₆알케닐로부터 선택되고;

R³이 R⁸, R⁸O-, R⁸NH- 및 R⁸R⁹N-으로부터 선택되고;

R⁸ 및 R⁹가 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₃ _- ₆시클로알킬, C_3-6시클로알킬-C_1-4알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴, 페닐, C₃ _-5헤테로시클릴-C₁ _- ₄알킬 및 페닐-C₁ _- ₄알킬로부터 선택되며, 상기 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₃ _- ₆시클로알킬, C₃ _- ₆시클로알킬-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴, 페닐, C₃ _- ₅헤테로시클릴-C₁ _- ₄알킬 또는 페닐-C₁ _- ₄알킬은 할로겐, 시아노, 메톡시, 메틸, 및 에틸로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

R⁴가 -H 및 C₁ _- ₄알킬로부터 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서,

Z가 O=이고;

R¹이 시클로헥실메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로부틸메틸, 시클로프로필메틸, 에틸, 프로필, 아다만틸, 아다만틸메틸, 알릴, 이소펜틸, 벤질, 메톡시에틸, 테트 라히드로피라닐메틸, 테트라히드로푸라닐메틸, 시클로헥실옥시, 시클로헥실아미노, 디메틸아미노에틸, 4-피리딜메틸, 2-피리딜메틸, 1-피롤릴에틸, 1-모르폴리노에틸, 4,4-디플루오로시클로헥실메틸, 시클로헥실메틸, 2-피롤리딜메틸, N-메틸-2-피롤리딜메틸, 2-피페리딜메틸, N-메틸-2-피페리딜메틸, 3-티에닐메틸, (2-니트로티오펜-5-일)-메틸, (1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸, (5-(아세톡시메틸)-2-푸릴)메틸), (2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일)메틸, 및 5-(2-메틸티아졸릴)로부터 선택되고;

R²가 t-부틸, n-부틸, 2-메틸-2-부틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, n-펜틸, 이소펜틸, 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸, N-피페리딜, 디메틸아미노, 페닐, 피리딜, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 2-메톡시-2-프로필, 및 N-모르폴리닐로부터 선택되고;

R³이 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소-부틸, 페닐, 피리딜, 이미다졸릴, 나프탈레닐, 이소프로필아미노 및 2-티에닐로부터 선택되고;

R⁴가 -H, 메틸 및 에틸로부터 선택되는 화합물.
N-[2-t-부틸-1-(시클로헥실메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N-메틸티오펜-2-카르복사미드,

N-[2-t-부틸-1-(시클로헥실메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N,2,2-트리메틸프로판아미드,

N-[2-t-부틸-1-(시클로헥실메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N,2-디메틸프로판아 미드,

N-[2-t-부틸-1-(시클로헥실메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N,3-디메틸부탄아미드,

N-[2-t-부틸-1-(시클로헥실메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N'-이소프로필-N-메틸우레아,

N-[1-(시클로헥실메틸)-2-(1,1-디메틸프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드,

N-[1-(시클로헥실메틸)-2-(1,1-디메틸프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N'-이소프로필우레아,

N-[1-(시클로헥실메틸)-2-(1,1-디메틸프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-2,2-디메틸부탄아미드,

N-[2-t-부틸-1-(시클로헥실메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]아세트아미드,

N-[2-t-부틸-1-(시클로헥실메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-N-메틸아세트아미드,

N-[2-t-부틸-1-(시클로헥실메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-2,2-디메틸프로판아미드, 및 이들의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
통증 치료용 의약 제조를 위한 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
불안 장애 치료용 의약 제조를 위한 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
암, 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 알쯔하이머병, 위장 장애 및 심혈관 장애 치료용 의약 제조를 위한 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
치료 유효량의 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 통증 치료가 필요한 온혈동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물의 통증 치료 방법.
화학식 III의 화합물을 R³C(=O)X와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법.

<화학식 II>

<화학식 III>

상기 화학식에서,

X는 -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH₃ 및 -OCH₂CH₃로부터 선택되고,

R¹은 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐,C₂ _- ₁₀알키닐, R⁵R⁶N-C₁ _- ₆알킬, R⁵O-C₁ _- ₆알킬, R⁵C(=O)N(-R⁶)-C_1-6알킬, R⁵R⁶NS(=O)₂-C₁ _- ₆알킬, R⁵CS(=O)₂N(-R⁶)-C₁ _- ₆알킬, R⁵R⁶NC(=O)N(-R⁷)-C_1-6알킬, R⁵R⁶NS(=O)₂N(R⁷)-C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C(=O)-C₁ _- ₆알킬, C_3-10시클로알킬-C_1-6알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-C_1-6알킬, C₁ _- ₁₀히드로카르빌아미노, R⁵R⁶N-, R⁵O-, R⁵C(=O)N(-R⁶)-, R⁵R⁶NS(=O)₂-, R⁵CS(=O)₂N(-R⁶)-, R⁵R⁶NC(=O)N(-R⁷)-, R⁵R⁶NS(=O)₂N(R⁷)-, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴-C(=O)-, C₃ _- ₁₀시클로알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐, C₃ _- ₆헤테로시클릴 및 C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-로부터 선택되며; 여기서 R¹을 정의하는데 사용되는 상기 C₁ _- ₁₀알킬, C_2-10알케닐,C₂ _- ₁₀알키닐, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C(=O)-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₁₀시클로알킬-C_1-6알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-C_1-6알킬, C₁ _- ₁₀히드로카르빌아미노, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴-C(=O)-, C₃ _- ₁₀시클로알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐, C₃ _- ₆헤테로시클릴 또는 C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-는 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시 및 -NR⁵R⁶으로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

R²는 C_1-10알킬, C_2-10알케닐,C_2-10알키닐, C_3-8시클로알킬, C_3-8시클로알킬-C_1-6알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐, R⁵R⁶N-, C₃ _- ₅헤테로아릴, C₆ _- ₁₀아릴 및 C₃ _- ₆헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R²를 정의하는데 사용되는 상기 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐,C₂ _- ₁₀알키닐, C_3-8시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬-C_1-6알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐, C₃ _- ₅헤테로아릴, C₆ _- ₁₀아릴 또는 C₃ _- ₆헤테로시클로알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시 및 아미노로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

여기서 R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 -H, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐 및 또 다른 2가 R⁵, R⁶ 또는 R⁷과 함께 고리의 일부분을 형성하는 2가 C₁ _-6기로부터 선택되고;

R³은 R⁸, R⁸O-, R⁸NH- 및 R⁸R⁹N-으로부터 선택되고;

R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₃ _- ₈시클로알킬, C_3-8시클로알킬-C_1-4알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴, 페닐, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₄알킬 및 페닐-C₁ _- ₄알킬로부터 선택되며, 상기 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴, 페닐, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₄알킬 또는 페닐-C₁ _- ₄알킬기는 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시 및 아미노로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

R⁴는 -H, C₁ _- ₆알킬 및 C₂ _- ₆알케닐로부터 선택된다.
화학식 V의 화합물을 AlH₃, NaBH₄, NaBH(O-iPr)₃, 및 LiAlH₄로부터 선택되는 환원제와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 제조 방법.

<화학식 IV>

<화학식 V>

상기 화학식에서,

R¹은 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐,C₂ _- ₁₀알키닐, R⁵R⁶N-C₁ _- ₆알킬, R⁵O-C₁ _- ₆알킬, R⁵C(=O)N(-R⁶)-C_1-6알킬, R⁵R⁶NS(=O)₂-C₁ _- ₆알킬, R⁵CS(=O)₂N(-R⁶)-C₁ _- ₆알킬, R⁵R⁶NC(=O)N(-R⁷)-C_1-6알킬, R⁵R⁶NS(=O)₂N(R⁷)-C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C(=O)-C₁ _- ₆알킬, C_3-10시클로알킬-C_1-6알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-C_1-6알킬, C₁ _- ₁₀히드로카르빌아미노, R⁵R⁶N-, R⁵O-, R⁵C(=O)N(-R⁶)-, R⁵R⁶NS(=O)₂-, R⁵CS(=O)₂N(-R⁶)-, R⁵R⁶NC(=O)N(-R⁷)-, R⁵R⁶NS(=O)₂N(R⁷)-, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴-C(=O)-, C₃ _- ₁₀시클로알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐, C₃ _- ₆헤테로시클릴 및 C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-로부터 선택되며; 여기서 R¹을 정의하는데 사용되는 상기 C₁ _- ₁₀알킬, C_2-10알케닐,C₂ _- ₁₀알키닐, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C(=O)-C₁ _- ₆알킬, C_3-10시클로알킬-C_1-6알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-C_1-6알킬, C₁ _- ₁₀히드로카르빌아미노, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴-C(=O)-, C₃ _- ₁₀시클로알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐, C₃ _- ₆헤테로시클릴 또는 C₃ _- ₆헤테로시클릴-C(=O)-는 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시, 및 R⁵R⁶N-로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

R²는 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐,C₂ _- ₁₀알키닐, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐, R⁵R⁶N-, C₃ _- ₅헤테로아릴, C₆ _- ₁₀아릴 및 C₃ _- ₆헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R²를 정의하는데 사용되는 상기 C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐,C₂ _- ₁₀알키닐, C_3-8시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐-C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆헤테로시클로알킬-C_1-6알킬, C₄ _- ₈시클로알케닐, C₃ _- ₅헤테로아릴, C₆ _- ₁₀아릴 또는 C₃ _- ₆헤테로시클로알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 히드록시, 및 아미노로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

여기서 R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 -H, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐 및 또 다른 2가 R⁵, R⁶ 또는 R⁷과 함께 고리의 일부분을 형성하는 2가 C₁ _-6기로부터 선택되고;

R¹⁰은 -H, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆알케닐로부터 선택된다.