KR20150036319A - 3-치환된 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔 유도체, 그의 제조방법, 이를 포함하는 약학 제제 및 의약품 제조를 위한 그의 용도 - Google Patents

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토비아스 마쿠아르트
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Abstract

본 발명은 AKR1C3 저해제 및 그의 제조방법, 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 그의 용도 및 또한 질환, 특히 출혈성 질환 및 자궁내막증 치료 및/또는 예방용 의약품을 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

3-치환된 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔 유도체, 그의 제조방법, 이를 포함하는 약학 제제 및 의약품 제조를 위한 그의 용도{3-SUBSTITUTED ESTRA-1,3,5(10),16-TETRAENE DERIVATIVES, METHODS FOR THE PRODUCTION THEREOF, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAME, AND USE THEREOF FOR THE PRODUCTION OF MEDICAMENTS}
본 발명은 AKR1C3 저해제 및 그의 제조방법, 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 그의 용도 및 또한 질환, 특히 출혈성 질환 및 자궁내막증 치료 및/또는 예방용 의약품을 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
AKR1C3은 다기능 효소로서, 특히 4-안드로스텐-3,17-디온 (약한 안드로겐)의 테스토스테론 (강력한 안드로겐)으로의 환원 및 에스트론 (약한 에스트로겐)의 17β-에스트라디올 (강한 에스트로겐)으로의 환원을 촉매화한다. 또한, 프로스타글란딘 (PG) H2의 PGF2α로의 환원 및 PGD2의 9α,11β-PGF2로의 환원이 저해된다 (T. M. Penning et. al., 2006, 'Aldo-keto reductase (AKR) 1C3: Role in prostate disease and the development of specific inhibitors', Molecular and Cellular Endocrinology 248(1-2), 182 -191).
에스트라디올 (E2)의 국소 형성은 유방암 질환 및 자궁내막증의 개시 및 진행에 중요한 역할을 한다. 에스트로겐 및 특히 에스트라디올의 조직 농도 감소는 아로마타제 저해제 (안드로겐으로부터 에스트로겐의 형성을 저해하기 위해) 및 설파타제 저해제 (에스트론 설페이트로부터 에스트론의 형성을 봉쇄하기 위해)의 치료적 투여로 달성된다. 그러나, 양 치료 방법은 전신적 에스트로겐 농도가 현저히 감소된다는 단점이 있다 (A. Oster et. al., J. Med. Chem. 2010, 53, 8176-8186). 최근, 자궁내막증 병변이 에스트라디올을 국소적으로 합성할 수 있다고 실험적으로 입증되었다 (B. Delvoux et al., J Clin Endocrinol Metab. 2009, 94, 876-883). 난소의 자궁내막증 아류형에 대한 AKR1C3 mRNA의 과발현이 알려졌다 (T. Smuc et al., Mol Cell Endocrinol. 2009 Mar 25; 301(1-2): 59-64).
알도-케토 리덕타아제 1C3 (AKR1C3) (동의어: 타입 5 17β-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 또는 프로스타글란딘 F 신타아제) 효소의 저해제는 예를 들면 자궁내막증 같은 호르몬-의존성 질환을 치료하거나, 호르몬-비의존성 질환을 치료하는데 가능성이 있기 때문에, 상기 것의 새로운 저해제를 밝혀내는 것이 강력히 요구되고 있다 (M.C. Byrns, Y. Jin, T.M. Penning, Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology (2010); A. L. Lovering et. al., Cancer Res 64(5), 1802-1810). 자궁내막증 외에, 이는 또한 전립선암 (K. M. Fung et al., Endocr Relat Cancer 13(1), 169-180), 전립선 과형성 (R. O. Roberts et al., Prostate 66(4), 392-404), 자궁내막 암종 (T. L. Rizner et al., Mol Cell Endocrinol 2006 248(1-2), 126-135), 다낭성 난소 증후군 (K. Qin et al., J Endocrinol Metab 2006, 91(1), 270-276), 폐암종 (Q. Lan et al., Carcinogenesis 2004, 25(11), 2177-2181), 비호지킨 림프종 (Q. Lan et al., Hum Genet 2007, 121(2), 161-168), 탈모 (L. Colombe et al., Exp Dermatol 2007, 16(9), 762-769), 지방과다증 (P. A. Svensson et al., Cell Mol Biol Lett 2008, 13(4), 599-613), 방광암종 (J. D. Figueroa, Carcinogenesis 2008, 29(10), 1955-1962), 만성 골수 백혈병 (J. Birthwistle, Mutat Res 2009, 662(1-2), 67-74), 신세포암종 (J. T. Azzarello, Int J Clin Exp Pathol 2009, 3(2), 147-155), 유방암 (M. C. Byrns, J Steroid Biochem Mol Biol 2010, 118(3), 177-187), 조기성 성성숙 (C. He, Hum Genet 2010, 128(5), 515-527) 및 만성 폐쇄성 폐질환 (S. Pierrou, Am J Respir Crit Care 2007, 175(6), 577-586)을 포함한다.
AKR1C3의 몇몇 저해제가 공지되었다 (참조: Joanna M Day, Helena J Tutill, Atul Purohit and Michael J Reed, Endocrine-Related Cancer (2008) 15, 665-692, 미국특허 제20100190826호 및 WO2007/100066호). 알려진 스테로이드성 물질은, 예를 들어, 17번 위치에 스피로락톤 단위를 가지는 에스트라트리엔 골격을 기반으로 한 EM-1404이다 (F. Labrie et al. 미국특허 6,541,463호, 2003).
Figure pct00001
락톤 단위를 가지는 추가 스테로이드성 AKR1C3이 [P. Bydal, Van Luu-The, F. Labrie, D. Poirier, European Journal of Medicinal Chemistry 2009, 44, 632-644]에 기재되어 있다. 불소화 에스트라트리엔 유도체가 문헌[D. Deluca, G. Moller, A. Rosinus, W. Elger, A. Hillisch, J. Adamski, Mol. Cell. Endocrinol. 2006, 248, 218 - 224]에 기술되었다.
본 발명에 따른 화합물은 17번 위치가 방향족 헤테로사이클로로 치환된 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔 골격을 기반으로 하는 물질이다. 에스.이. 바리 (S. E. Barrie) 등에 의한 미국특허 5604213호에 3번 탄소 원자가 자유 하이드록실 그룹으로 치환된 관련 물질인 17-(3-피리딜)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올이 17α-하이드록실라제/C17-20 리아제 (Cyp17A1) 저해제로서만 기재되었다.
Figure pct00002
17-(3-피리딜)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올
또한, 미국특허 5604213호에는 3번 위치가 알콕시 또는 알키닐 그룹으로 치환된 어떤 17-(3-피리딜)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔 유도체도 기술되지 않았다. 본 발명에서 청구된 본 발명에 따른 화합물의 3번 위치에서의 치환체는 예를 들어 카복실 그룹 또는 하이드록실 그룹과 같은 하나 이상의 작용 그룹을 포함하고 있으며, 따라서 이는 상기 미국특허 5604213호에 기술된 물질과 구조가 더욱 상이하다. 놀랍게도, 본원에서 청구된 본 발명에 따른 화합물은 AKR1C3의 강력한 저해제인 것으로 발견되었다.
3번 위치에서 아미노카보닐(-CONH2) 그룹으로 치환된 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔 유도체가 US 2005/0203075호에 항증식 및 항혈관형성 활성적인 것으로 개시되었으나, 구체적인 분자 표적에 대한 언급은 없다. 그러나, 이 유도체는 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔 골격의 17번 위치에서 헤테로사이클로 치환되지 않았다.
Cyp17A1 저해제로서 기술된 17-피리딜- 및 17-피리미딜안드로스탄 유도체는 문헌[V. M. Moreira et al. Current Medicinal Chemistry, 2008 Vol. 15, No. 9]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 및 또한 (I)로 포괄되고 구체예로서 후술되는 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서,
A는 각각 불소, 염소, 니트릴, 하이드록실, 카복실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, -OCH2CF3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -(C=O)CH3, C1-C4-알킬, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CONH2, -(C=O)NHCH3, -(C=O)NHCH2CH3, -(C=O)N(CH3)2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2에 의해 임의로 일- 또는 이치환된 피리딘-3-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일, 피라진-2-일, 피리다진-4-일, 피리다진-3-일을 나타내고,
R1은 -O-CRaRb-Y를 나타내고, 여기서
Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, CH3-O-CH2-, -CH2CF3을 나타내거나,
Ra 및 Rb는 함께, -(CH2)n-(여기서 n은 2, 3, 4 또는 5임)을 나타내거나, 또는
Ra 및 Rb는 함께, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2-, -CH2CH2-O-CH2CH2-, -CH2CH2-NH-CH2CH2-, -CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-, -O-CRcRd-CReRf-Y를 나타내고, 여기서
Rc, Rd, Re, Rf는 수소를 나타내거나, 또는
Re, Rf는 수소를 나타내고, Rc, Rd는 서로 독립적으로 메틸, 에틸을 나타내거나, 또는 함께, -(CH2)n-(여기서 n은 2, 3, 4, 5임)을 나타내거나, 또는 함께, -CH2-O-CH2- 또는 -CH2CH2-O-CH2CH2-를 나타내거나, 또는
Rc, Rd는 수소를 나타내고, Re, Rf는 서로 독립적으로 메틸, 에틸, CF3CH2-를 나타내거나, 또는 함께, -(CH2)n-(여기서 n은 2, 3, 4, 5임), -CH2CH2-O-CH2CH2-, -CH2CH2-NH-CH2CH2-, -CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2-를 나타내거나, 또는
Rd, Re, Rf는 수소를 나타내고, Rc는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸을 나타내거나, 또는
Rc, Rd, Rf는 수소를 나타내고, Re는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 메톡시, 트리플루오로메톡시를 나타내거나, 또는
Rd, Rf는 수소를 나타내고, Rc, Re는 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, -O-CH2CH2CH2-Y, -O-CH2C(CH3)2CH2-Y, -O-CH2CH2C(CH3)2-Y, -O-CH2CH2CH(CH3)-Y, -O-CH2-CH(OH)-CH2-Y, -OCH2CH2CH2CH-Y, -CH2-Y, -CRgRh-CRiRj-Y를 나타내고, 여기서
Rg, Rh, Ri, Rj는 수소를 나타내거나, 또는
Rg, Rh, Ri는 수소를 나타내고, Rj는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸을 나타내거나, 또는
Ri, Rj는 수소를 나타내고, Rg, Rh는 메틸을 나타내거나, 또는 함께, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-를 나타내거나, 또는
Rg는 메틸을 나타내고, Rh, Ri, Rj는 수소, -CH2CH2CH2-Y, -CH2CH2C(CH3)2-Y 또는 -CH2CH2CH2CH2-Y를 나타내고,
Y는 -CO2H, -OH, -(C=O)NH2, -(C=O)NHC1-4-알킬, -S(=O)CH3을 나타낸다.
A는 각각 불소, 염소, 니트릴, 하이드록실, 카복실, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, -SO2CH3, -(C=O)CH3, C1-C4-알킬에 의해 임의로 일치환된 피리딘-3-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일, 피라진-2-일, 피리다진-4-일, 피리다진-3-일을 나타내고,
R1은 -O-CRaRb -Y를 나타내고, 여기서
Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, CH3-O-CH2-, CF3CH2-, -O-CRcRd-CReRf-Y를 나타내고, 여기서
Rc, Rd, Re, Rf는 수소를 나타내거나,
Rc, Rd는 수소를 나타내고, Re, Rf는 서로 독립적으로 메틸, 에틸, CF3CH2-를 나타내거나,
Rd, Re, Rf는 수소를 나타내고, Rc는 메틸, 에틸을 나타내거나,
Rc, Rd, Rf는 수소를 나타내고, Re는 메틸, 에틸, -O-CH2CH2CH2-Y, -O-CH2C(CH3)2CH2-Y, -O-CH2CH2C(CH3)2-Y, -O-CH2CH2CH(CH3)-Y, -O-CH2-CH(OH)-CH2-Y 또는 -CRgRh-CRiRj-Y를 나타내고, 여기서
Rg, Rh, Ri, Rj는 수소를 나타내거나,
Rg, Rh, Ri는 수소를 나타내고, Rj는 메틸, 에틸을 나타내거나,
Ri, Rj는 수소를 나타내고, Rg, Rh는 메틸을 나타내거나,
Rg는 메틸을 나타내고, Rh, Ri, Rj는 수소를 나타내고,
Y는 -CO2H, -OH, -(C=O)NH2, -(C=O)NHC1-4-알킬을 나타내는
화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 바람직하다.
A는 각각 불소, 카복실, 트리플루오로메틸, 메틸에 의해 임의로 일치환된 피리딘-3-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-4-일을 나타내고,
R1은 -O-CRaRb -Y를 나타내고, 여기서
Ra 및 Rb는 수소를 나타내거나, 또는 Ra는 수소를 나타내고, Rb는 메틸, 에틸, 페닐 또는 CH3-O-CH2-, -O-CRcRd-CReRf-Y를 나타내고, 여기서
Rc, Rd는 수소를 나타내고, Re, Rf는 메틸, -O-CH2CH2CH2-Y, -O-CH2C(CH3)2CH2-Y, -O-CH2-CH(OH)-CH2-Y 또는 -CH2-CH2-Y를 나타내고,
Y는 -CO2H, -OH, -(C=O)NH2, -(C=O)NHC1-4-알킬을 나타내는
화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
A는 5-플루오로피리딘-3-일, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 5-카복시피리딘-3-일, 6-메틸피리딘-3-일, 피리미딘-5-일, 6-메틸피리다진-4-일을 나타내고,
R1은 -O-CRaRb -CO2H, -O-CRaRb-(C=O)NH2, -O-CRaRb-(C=O)NHCH2CH3을 나타내고, 여기서
Ra 및 Rb는 수소를 나타내거나,
Ra는 수소를 나타내고, Rb는 메틸, 에틸, 페닐, CH3OCH2-, -O-CRcRd-CReRf-CO2H를 나타내고, 여기서
Rc, Rd는 수소를 나타내고, Re, Rf는 메틸, -O-CH2CH2CH2-OH, -O-CH2CH2CH2-CO2H, -O-CH2C(CH3)2CH2-OH 또는 -O-CH2-CH(OH)-CH2-OH를 나타내는
화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 매우 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 다음 화합물들을 제공한다:
3-[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]프로판산
({17-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일}옥시)아세트산
{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}아세트산
{[17-(6-메틸피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}아세트산
{[17-(피리미딘-5-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}아세트산
5-[3-(카복시메톡시)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-17-일]니코틴산
{[17-(6-메틸피리다진-4-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}아세트산
3-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}-2,2-디메틸프로판산
4-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}부탄산
2-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}프로판산
2-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}부탄산
2-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}-3-메톡시프로판산
2-{[17-(3-피리딜)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}프로판산
2-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}프로판아미드
3-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}프로판-1-올
3-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}-2,2-디메틸프로판-1-올
3-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}프로판-1,2-디올
{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}(페닐)아세트산
N-에틸-2-({17-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일}옥시)아세트아미드
및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
본 발명에 의해 제공되는 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카보닐아미노 유도체는 AKR1C3 저해제로 작용하는 것으로 밝혀졌다. 청구된 화합물은 시험관내에서 AKR1C3의 강한 저해 (IC50 값 200 nM 미만) 및 대부분의 경우 심지어 IC50 값 < 50 nM을 나타낸다.
구조에 따라, 본 발명에 따른 화합물(예를 들어 실시예 10, 11, 12, 13, 14, 17 및 18 참조)은 특정 입체이성질체 형태(부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 부분입체이성질체 및 그의 각각의 혼합물을 포함한다. 입체이성질적으로 균일한 성분들은 부분입체이성질체의 혼합물로부터 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다면, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 문맥에서 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리적으로 허용가능한 염이다. 본 발명은 또한 그 자체가 제약 용도에 적합하지는 않지만, 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물을 분리 또는 정제하는데 사용될 수 있는 염도 또한 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리적으로 허용가능한 염은 광산, 카복실산 및 설폰산의 산부가염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리적으로 허용가능한 염은 또한 통상의 염기의 염, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는 알칼리 금속염 (예를 들면, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속염 (예를 들면, 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예컨대, 예시적으로 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디사이클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 라이신 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘에서 유래된 암모늄 염도 포함한다.
본 발명의 문맥에서 용매화물은 용매 분자와의 배위에 의해 고체 또는 액체 상태로 복합체를 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 형태이다. 수화물은 배위가 물과 함께 일어나는 특정 형태의 용매화물이다. 본 발명의 문맥에서, 수화물이 바람직한 용매화물이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 전구약물도 포함한다. 용어 "전구약물"은 그 자체가 생물학적으로 활성일 수 있거나, 또는 불활성일 수 있지만 체내에서 그들의 체류 시간 동안 (예를 들면, 대사에 의해 또는 가수분해에 의해) 본 발명에 따른 화합물로 전환되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 문맥에서, 치환체들은 달리 명시하지 않는 한 하기 의미를 갖는다:
C 1 -C 4 -알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지 알킬 래디칼을 나타내고, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸이 바람직한 예로서 언급될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물 (I)의 제조는 이하 합성 반응식으로 나타낼 수 있다:
본 발명에 따른 일부 화합물은 에스트론에서 출발하여 실시예 1의 합성을 위한 예시적인 방식에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다(합성 반응식 1):
에스트론의 중간체 1로의 전환은 문헌에 공지되었거나(Tetrahedron Letters, 　2003,　 44, 3071 - 3074 또는 Journal of Medicinal Chemistry, 1986,　 29,　692 - 698), 또는 에스트론을 탄산칼륨의 존재하에서 THF 중의 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포닐 플루오라이드와 반응시켜 수행될 수 있다.
중간체 2는 헥크(Heck) 반응을 이용한(J. Org. Chem., 1972, 37(14), 2320- 2322) 에틸 아크릴레이트와의 반응으로 제조된다. 바람직하게는, 반응은 아세토니트릴중의 에틸 아크릴레이트, 트리에틸아민, 트리-2-톨릴포스핀 및 팔라듐(II) 아세테이트를 사용하여 수행된다.
중간체 3은 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소화로 합성된다.
중간체 4로의 전환은 피리딘, 2,6-디메틸피리딘 또는 2,6-디-tert-부틸피리딘과 같은 염기의 존재하 또는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 같은 삼차 아민의 존재하에 트리플루오로메탄설폰산 무수물 또는 N,N-비스(트리플루오로메탄설포닐)아닐린을 사용하거나, 또는 알칼리 금속 헥사메틸실라잔 또는 리튬 디이소프로필아미드 (LDA)를 사용하여 수행된다(J. Med. Chem., 　 1995,　 38,　 2463 - 2471, J. Org. Chem., 　 1985,　 50,　 1990 - 1992, J. Am. Chem. Soc., 2009,　 131,　 9014 - 9019, Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), 　 2001,　 334,　 12,　373 - 374). 디클로로메탄중에서 2,6-디-tert-부틸피리딘의 존재하에 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시키는 것이 바람직하다.
중간체 5는 당업자들에게 알려진 스즈키(Suzuki) 반응을 이용하여 제조된다. 이를 위해, 중간체 4를 5-플루오로피리딘-3-보론산 또는 상응하는 보론산 에스테르, 예를 들어 피나콜 보로네이트, MIDA 보로네이트(D. M. Knapp et al. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 6961) 또는 트리플루오로보레이트 염(G. A. Molander et al., J. Org. Chem. 2009, 74, 973)과 반응시킨다. 촉매로 사용하기에 적합한 것은 다수의 팔라듐-함유 촉매, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 또는 [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드(CAS 905459-27-0) 등이다. 다른 한편으로, 팔라듐-함유 공급원, 예를 들면 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드 또는 Pd(dba)2를 인-함유 리간드, 예를 들면 트리페닐포스핀, SPhos (D. M. Knapp et. al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 6961) 또는 RuPhos (G. A. Molander, J. Org. Chem. 2009, 74, 973)와 조합하여 사용하는 것도 가능하다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드의 존재하에 5-플루오로피리딘-3-보론산과 반응시키는 것이 바람직하다.
중간체 5로 출발하는 실시예 1의 제조는 당업자들에게 공지된 카복실산 에스테르의 가수분해로 수행된다. THF 및 에탄올중 수산화나트륨 수용액과의 반응이 바람직하다.
합성 반응식 1
Figure pct00004
본 발명에 따른 화합물의 추가 부분집단은 실시예 2 내지 7의 합성에 의한 예시적인 방식에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다(합성 반응식 2):
에스트론으로 출발하여, 중간체 6을, DMSO, 1-메틸피롤리딘-2-온, DMF 또는 테트라하이드로푸란중에서 예를 들어, 수소화나트륨, 포타슘 tert-부톡사이드, 탄산세슘 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 벤질 브로모아세테이트 또는 벤질 클로로아세테이트와의 반응으로 반응시킨다. 테트라하이드로푸란중에서 탄산칼륨의 존재하에 벤질 브로모아세테이트와 반응시키는 것이 바람직하다. 중간체 7을 중간체 4의 제조와 유사하게 합성한다. 중간체 7로 출발하여, 실시예 화합물 2 내지 7을 중간체 5의 제조와 같은 반응 조건을 채용하여 스즈키 반응으로 제조한다. 적절한 방향족 질소성 보론산 또는 피나콜 보로네이트를 사용하는 것이 바람직하다. 실시예 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 출발하여, 실시예 19의 제조에 대한 예시적인 방식에서 나타낸 바와 같이 추가 실시예 화합물을 제조할 수 있다. 이를 위해, 아미드 합성 반응중에 실시예 화합물 2(여기서, A는 5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일임)를 에틸아민과 반응시키는데, 이는 당업자들에게 공지되었다. 문헌[Organic Process Research & Development 2009, 13, 106-113]에 기술된 바와 같이, 2-메틸테트라하이드로푸란중의 1,1'-카보닐디이미다졸 및 이미다졸 하이드로클로라이드를 사용하는 것이 바람직하다.
합성 반응식 2
Figure pct00005
본 발명에 따른 화합물의 추가 부분집단은 실시예 8 내지 18의 합성에 의한 예시적인 방식에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다(합성 반응식 3):
3-메톡시에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-17-일 트리플루오로메탄설포네이트 (S. Cacchi, E. Morera, Synthesis, 1986, 4, 320 - 322)를 적절한 질소성 방향족 보론산 또는 피나콜 보로네이트와의 스즈키 반응에 의해 중간체 5의 제조와 유사하게 제조한다. 5-플루오로피리딘-3-보론산(중간체 8의 제조의 경우) 또는 피리딘-3-보론산(중간체 10의 제조의 경우)을 사용하는 것이 바람직하다. 중간체 9 및 11은 디클로로메탄중에서 2,6-루티딘의 존재하에 삼브롬화붕소와의 반응으로 제조된다. 실시예 화합물의 제조는 수소화나트륨, 포타슘 tert-부톡사이드, 탄산세슘 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 적절히 치환된 알킬 할라이드와의 반응으로 수행된다. 알킬 클로라이드가 사용되는 경우, 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨이 임의로 첨가될 수 있다. 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨의 존재하에 염기로서 탄산칼륨과 반응시키는 것이 바람직하다. 실시예 화합물의 라디칼 R1이 카복실 그룹을 함유하는 경우, 중간체 9 및 11로 출발하여 메틸 카복실레이트 또는 에틸 카복실레이트 그룹으로 치환된 알킬 할라이드가 사용되고, 제2 단계에서 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 에스테르를 가수분해한다.
Figure pct00006
예기치 않게, 본 발명에 따른 화합물은 유용한 스페트럼의 약리 활성 및 유익한 약물동태학적 성질을 나타낸다. 따라서, 이들은 인간 및 동물에서 질환의 치료 및/또는 예방용 의약품으로 사용하기에 적합하다. 본 발명의 목적상 용어 "치료"는 예방을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물의 약학적 효능은 AKR1C3 저해제로서의 그의 작용으로 설명될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 자궁내막증, 자궁근종, 자궁 출혈성 질환, 월경불순, 전립선 암종, 전립선 과형성, 여드름, 지루, 탈모, 조기성 성성숙, 다낭성 난소 증후군, 유방암, 폐암, 자궁내막 암종, 신세포암종, 방광암종, 비호지킨 림프종, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 지방과다증 또는 염증성 통증의 치료 및/또는 예방용으로 특히 적합하다.
본 발명은 그밖에 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방용 의약품의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 그밖에 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 질환, 특히 상기 언급된 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 그밖에 질환, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 그밖에 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물을 제공한다
본 발명은 그밖에 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물은 및 적어도 하나 이상의 추가 활성 화합물을 포함하는, 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방용 의약품을 제공한다. 병용에 적합한 예시적이면서 바람직한 활성 화합물로 다음을 예로 들 수 있다: 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERMs), 에스트로겐 수용체 (ER) 길항제, 아로마타제 저해제, 17β HSD1 저해제, 스테로이드 설파타제 (STS) 저해제, GnRH 효능제 및 길항제, 키스펩틴 수용체 (KISSR) 길항제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제 (SARMs), 안드로겐, 5α-리덕타아제 저해제, 선택적 프로게스테론 수용체 조절제 (SPRMs), 게스타겐, 항게스타겐, 경구 피임제, 미토겐 활성 단백질 (MAP) 키나제 저해제 및 MAP 키나제 키나제 (Mkk3/6, Mek1/2, Erk1/2) 저해제, 단백질 키나제 B (PKBα/β/γ; Akt1/2/3) 저해제, 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 저해제, 사이클린-의존성 키나제 (CDK1/2) 저해제, 저산소증 유도 신호 경로 저해제 (HIF1알파 저해제, 프롤릴 하이드록실라제 활성체), 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 저해제, 프로스타글란딘 F 수용체 (FP) (PTGFR) 길항제 및 비스테로이드성 항염증성 약물 (NSAIDs).
본 발명의 화합물은 예를 들어, 암 질환의 치료를 위해 공지 항-과증식성, 세포증식억제성 또는 세포독성 물질과 함께 병용될 수 있다. 또, 본 발명에 따른 화합물은 또한 방사선요법 및/또는 수술과 병용하여 사용될 수 있다.
병용에 적합한 활성 화합물의 예로서 다음을 들 수 있다:
131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주마브, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 바실릭시마브, BAY 80-6946, BAY 1000394, BAY 86-9766 (RDEA 119), 벨로테칸, 벤다무스틴, 베바시주마브, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조미브, 부세렐린, 부설판, 카바지탁셀, 칼슘 폴리네이트, 칼슘 레보폴리네이트, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소마브, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세툭시마브, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 크리산타스파제, 사이클로포스파미드, 사이프로테론, 사이타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다사티니브, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수마브, 데슬로렐린, 디브로스피듐 클로라이드, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 에쿨리주마브, 에드레콜로마브, 엘립티늄 아세테이트, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티니브, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 포르메스탄, 포테무스틴, 풀베스트란트, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티니브, 겜시타빈, 겜투주마브, 글루톡심, 고세렐린, 히스타민 디하이드로클로라이드, 히스트렐린, 하이드록시카르바미드, I-125 시드, 이반드론산, 이브리투모마브 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티니브, 이미퀴모드, 임프로설판, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이필리무마브, 이리노테칸, 익사베필론, 란레오티드, 라파티니브, 레날리도미드, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 리수라이드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸 아미노레불리네이트, 메틸테스토스테론, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 네다플라틴, 넬라라빈, 닐로티니브, 닐루타미드, 니모투주마브, 니무스틴, 니트라크린, 오파투무마브, 오메프라졸, 오프레베킨, 옥살리플라틴, p53 유전자 치료제, 파클리탁셀, 팔리페르민, 팔라듐-103 시드, 파미드론산, 파니투무마브, 파조파니브, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 페르포스파미드, 피시바닐, 피라루비신, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리사카라이드-K, 포르피머 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 퀴나골리드, 라듐-223 클로라이드, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 라족산, 레고라페니브, 리세드론산, 리툭시마브, 로미뎁신, 로미플로스팀, 사르그라모스팀, 시플류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소라페니브, 스트렙토조신, 수니티니브, 탈라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 테소네르민, 테세류킨, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티오구아닌, 토실리주마브, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모마브, 트라벡테딘, 트라스투주마브, 트레오설판, 트레티노인, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트로포스파미드, 트립토판, 우베니멕스, 발루비신, 반데타니브, 바프레오티드, 베무라페니브, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 미소구, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸드론산, 조루비신.
본 발명은 바람직하게는 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 하기 활성 물질을 함유하는, 특히 안드로겐 수용체-의존성 과증식성 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 의약품에 관한 것이다:
LHRH(황체형성 호르몬-분비 호르몬) 효능제,
LHRH(황체형성 호르몬-분비 호르몬) 길항제,
C(17,20)-리아제 저해제,
5-α-리덕타아제 저해제 I형,
5-α-리덕타아제 저해제 II형,
혼합 5-α-리덕타아제 저해제 I/II형,
골전이 치료를 위한 α-방사선 방출 방사선의약품, 예를 들면 라듐-223 클로라이드,
세포증식억제제,
VEGF(혈관 내피 성장 인자)-키나제 저해제
항게스타겐,
항에스트로겐,
EGF 항체,
에스트로겐 또는
기타 안드로겐 수용체 길항제
폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 I 저해제, 또는
예를 들어, 전립선-특이성 막 항원(PSMA)과 같은 세포 표면 단백질에 커플링된 이중특이성 T-세포 인게이저(cell engager)(BiTE).
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 (또는 유기 또는 무기산과의 그의 생리학적으로 하용가능한 부가염)을 포함하는 약학 제조 및 특히 상기 언급된 증상용의 의약품 제조를 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
화합물은 경구 및 비경구 투여후 모두에 대해서 상기 언급된 증상을 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 전신 및/또는 국소 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위하여, 이것은 적절한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 코, 설하, 혀, 구강, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의하여, 또는 이식물 또는 스텐트로서 적용될 수 있다.
이러한 투여 경로를 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 적절한 투여 형태로 투여될 수 있다.
결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태의 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 빠른-방출 및/또는 변형된-방출로 선행 기술에 따라 기능하는 투여 형태, 예를 들어 정제 (비코팅 또는 코팅 정제, 예를 들어 장용 코팅 또는 지연-용해 또는 불용성 코팅을 가짐, 본 발명에 따른 화합물의 방출을 조절함), 구강에서 빨리 붕해되는 정제 또는 필름/와퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어, 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이 경구 투여를 위해 적절하다.
흡수 단계를 피하면서 (예, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 또는 흡수 단계를 포함하면서 (예, 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내) 비경구 투여가 일어날 수 있다. 다른 것들 중에서 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 무균 분말 형태의 주사 및 주입 제제가 비경구 투여를 위한 투여 형태로서 적절하다.
다른 투여 경로를 위하여, 예를 들어 흡입 약제 형태 (특히 분말 흡입제, 분무제), 코 점적제, 용액 및 스프레이; 혀, 설하 또는 구강 투여를 위한 정제, 필름/와퍼 또는 캡슐, 좌약, 귀 또는 눈 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친유성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 체계 (예를 들어 패치), 우유, 페이스트, 거품, 가루 분말, 이식물, 자궁내 시스템, 질 고리 또는 스텐트가 적절하다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이것은 불활성, 비-독성, 약학상 적합한 보조제와 혼합함으로써 자체 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 이러한 보조제는 다른 것들 중에서 담체 물질 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어, 소듐 도데실설페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예, 산화방지제, 예를 들어 아스코르브산), 착색 물질 (예, 무기 안료, 예를 들어 철 산화물) 및 맛 및/또는 냄새 교정제를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물을 보통 하나 이상의 불활성, 비-독성, 약학상 적합한 보조제와 함께 함유하는 의약품, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
경구 투여의 경우, 1일량은 체중 ㎏당 약 0.01 내지 100 mg이다. 투여되는 화학식 (I)의 화합물은 광범위로 변하며, 모든 유효량을 포함할 수 있다. 치료할 증상 및 투여 방법에 따라, 화합물의 투여량은 1일 체중 ㎏당 0.01 내지 100 mg일 수 있다.
그럼에도 불구하고, 체중, 투여 경로, 활성 물질에 대한 개개의 반응, 제제의 유형 및 투여 시점 또는 간격에 따라, 언급된 양으로부터 벗어나는 것이 임의로 필요할 수도 있다. 따라서, 일부 경우에, 상기 언급된 최소량 미만을 사용하는 것으로 충분할 수도 있는 반면에, 다른 경우에는 언급된 상한선을 초과해야 한다. 상대적으로 많은 양이 투여되는 경우에, 하루에 걸쳐 여러 번의 개별 투여로 분배하는 것이 바람직할 수 있다.
하기 시험 및 실시예에서의 퍼센트는, 달리 언급되지 않는 한, 중량 퍼센트이고 부는 중량부이다. 용매의 비율, 희석비 및 액체/액체 용액을 위한 농도는 각 경우 부피에 대한 것이다.
약어 목록, 화학적 표시
약어 및 두문자어:
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
h 시간
HPLC 고압, 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피-결합 질량 분석법
ES-MS 전기분무 질량 분석법
min 분
MS 질량 분석법
NMR 핵 자기 공명 분광법
RT 실온
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
본 발명에 따른 화합물의 정제
일부 경우, 본 발명에 따른 화합물은 제조용 HPLC에 의해, 예를 들어 Waters사 제품인 자동정제 장치 (UV 검출 및 전기분무 이온화에 의한 화합물의 검출)를 상업적으로 입수가능한 프리팩킹 HPLC 칼럼 (예를 들어 XBridge 칼럼 (Waters사 제품), C18, 5 ㎛, 30 x 100 mm)과 결합 사용하여 정제될 수 있다. 용매 시스템으로서는 아세토니트릴/물에 포름산을 첨가하여 사용하였다. 예를 들어 암모니아, 암모늄 아세테이트 또는 트리플루오로아세트산 같은 당업자들에게 공지된 추가 첨가제가 사용될 수 있다. 아세토니트릴 대신으로 예를 들어, 메탄올이 또한 사용가능하다.
일부 경우에, 다음의 방법이 제조용 HPLC 분리를 위해 사용되었다:
Figure pct00007
HPLC 용매 혼합물의 제거에 동결 건조 또는 진공 원심분리를 이용하였다. 생성된 화합물이 TFA 염 또는 포르메이트 염으로서 존재하는 경우, 이들은 당업자들에게 공지된 표준 실험실 절차를 이용하여 각각의 자유 염기로 전환될 수 있다.
일부의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 실리카겔 상 크로마토그래피로 정제될 수 있다. 이를 위해, 예를 들어, 사전패킹된 실리카겔 캐트리지 (예를 들어 Separtis사 제품, Isolute® Flash 실리카겔)를 Flashmaster II 크로마토그래프 (Argonaut/Biotage) 및 크로마토그래피 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 헥산, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄 및 메탄올과 함께 사용하였다.
본 발명에 따른 화합물의 구조 분석:
일부 경우에, 본 발명에 따른 화합물은 LC-MS에 의해 분석되었다:
일부의 경우, 하기 분석 방법을 이용하였다:
기기: Waters Acquity UPLC-MS SQD; 칼럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 이동상 A: 물 + 0.1 부피%의 포름산 (99%), 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; 유량 0.8 ml/min; 온도: 60 ℃; 주입: 2 ㎕; DAD 스캔: 210-400 nm
본 발명에 따른 화합물의 NMR 데이터에 다음의 부호들이 사용되었다:
s 단일선
d 이중선
t 삼중선
q 사중선
quin 오중선
m 다중선
br 브로드
mc 중심을 갖는 다중선
본 발명에 따른 화합물의 합성:
중간체 1
17-옥소에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일-1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포네이트
Figure pct00008
30.0 g (111 mmol)의 에스트론 및 46.0 g (222 mmol)의 탄산칼륨을 먼저 300 ml의 THF에 가하였다. 40.2 g (133 mmol)의 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포닐 플루오라이드를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 7 시간 및 RT에서 18 시간동안 교반하였다. 이어, 0.2 당량의 1,1,2,2,3,3,4,4,4-부탄-1-설포닐 플루오라이드를 추가하고, 혼합물을 환류하에 4 시간동안 가열하였다. 고체를 여과하고, 여액을 그의 원래 부피의 절반으로 농축한 다음, 포화 염화나트륨 용액에 붓고, 35 분동안 교반하였다. 상을 분리한 뒤, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 모아진 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 헥산으로 연마하였다. 63.6 g의 고체를 수득하였다. C22H21F9O4S. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.80 (s, 3H), 1.27 - 1.64 (m, 6H), 1.66 - 1.80 (m, 1H), 1.85 - 2.12 (m, 3H), 2.18 - 2.43 (m, 3H), 2.81 - 2.94 (m, 2H), 7.11 - 7.21 (m, 2H), 7.43 (d, 1H).
중간체 2
(E)-에틸 3-(17-옥소에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일)아크릴레이트
Figure pct00009
8 ml 아세토니트릴중 500 mg (0.91 mmol)의 17-옥소에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일-1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포네이트, 181 mg의 에틸 아크릴레이트, 144 마이크로리터의 트리에틸아민, 47 mg (0.15 mmol)의 트리-2-톨릴포스핀 및 14 mg (0.06 mmol)의 팔라듐(II) 아세테이트의 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃ / 100 와트로 가열하였다. 혼합물을 두 유사 반응 배치(각 경우 1 g의 17-옥소에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일-1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포네이트로 출발)와 합했다. 합한 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 염화암모늄 수용액에 부은 뒤, 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 287 mg의 고체를 수득하였다. C23H28O3. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.80 (s, 3H), 1.21 (t, 3H), 1.28 - 1.45 (m, 3H), 1.45 - 1.60 (m, 3H), 1.69 - 1.80 (m, 1H), 1.87 - 2.10 (m, 3H), 2.18 - 2.29 (m, 1H), 2.32 - 2.45 (m, 2H), 2.79 - 2.88 (m, 2H), 4.14 (q, 2H), 6.51 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.41 - 7.45 (m, 1H), 7.54 (d, 1H).
중간체 3
에틸 3-(17-옥소에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일)프로파노에이트
Figure pct00010
100 mg의 Pd/탄소 (10%)를 10 ml 에틸 아세테이트중 282 mg (0.80 mmol)의 (E)-에틸 3-(17-옥소에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일)아크릴레이트에 첨가하였다. RT에서, 수소를 1 시간동안 도입하였다. 촉매를 여과하고, 잔사를 총 10 ml의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하여 278 mg (이론치의 98%)의 생성물을 수득하였다. C23H30O3.
1H-NMR (300MHz, 클로로포름-d): δ [ppm]= 0.90 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.35 - 1.73 (m), 1.91 - 2.21 (m, 4H), 2.23 - 2.34 (m, 1H), 2.35 - 2.56 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.84 - 2.97 (m, 4H), 4.14 (q, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.22 (d, 1H).
중간체 4
에틸 3-(17-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일)프로파노에이트
Figure pct00011
0.25 ml (1.16 mmol)의 2,6-디-tert-부틸피리딘을 10 ml 디클로로메탄중 274 mg (0.77 mmol)의 에틸 3-(17-옥소에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일)프로파노에이트의 용액에 적가하였다. 0.16 ml (0.93 mmol)의 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 적가하고, 혼합물을 RT에서 24 시간동안 교반하였다. 혼합물을 70 ml의 포화 중탄산나트륨 용액에 주의하여 붓고, 상을 분리한 뒤, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 모아진 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액, 1M 염산 수용액으로 2회, 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. 522 mg의 갈색 오일을 수득하였다. C24H29F3O5S. 1H-NMR (400MHz, 클로로포름-d, 선택된 신호): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H). 1.25 (t, 3H), 1.80 (td, 1H), 1.85 - 1.98 (m, 2H), 2.04 - 2.17 (m, 1H), 2.25 - 2.47 (m, 3H), 2.55 - 2.67 (m), 2.79 - 2.96 (m), 4.14 (q, 2H), 5.58 - 5.67 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.19 (d, 1H).
중간체 5
에틸 3-(17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일)프로파노에이트
Figure pct00012
522 mg (1.07 mmol)의 에틸 3-[17-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]프로파노에이트를 먼저 5 ml의 톨루엔 및 3 ml의 에탄올에 가하였다. 212 mg (1.4 당량)의 5-플루오로피리딘-3-보론산, 91 mg의 LiCl, 1.3 ml의 2M 탄산나트륨 수용액 및 38 mg의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 90 분동안 120℃/300W로 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 상을 분리한 뒤, 수성상을 각 경우 20 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모아진 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 108 mg의 누르스름한 오일을 얻었다. C28H32FNO2. 1H-NMR (300MHz, 클로로포름-d): δ [ppm]= 1.04 (s, 3H), 1.25 (t), 1.2 - 1.90 (m), 1.91 - 2.04 (m, 1H), 2.08 - 2.26 (m, 2H), 2.26 - 2.51 (m, 3H), 2.61 (t, 2H), 2.82 - 2.97 (m), 4.14 (q, 2H), 6.07 - 6.12 (m, 1H), 6.91 - 7.05 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.40 (dt, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.45 - 8.51 (m, 1H).
중간체 6
벤질 [(17-옥소에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일)옥시]아세테이트
Figure pct00013
5.00 g (18 mmol)의 에스트론, 3.5 ml의 벤질 브로모아세테이트 (22 mmol) 및 7.67 g (55 mmol)의 탄산칼륨 및 70 ml의 THF의 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 0.2 당량의 벤질 브로모아세테이트를 추가하고, 혼합물을 환류하에 3 시간동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리한 뒤, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 뒤, 여과하고 농축하였다. 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 7.91 g의 무색 오일을 얻었다 C27H30O4. 1H-NMR (300MHz, 클로로포름-d): δ [ppm]= 0.91 (s, 3H), 1.35 - 1.73 (m), 1.90 - 2.59 (m), 2.78 - 2.96 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.60 - 6.67 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.35 (s, 5H).
중간체 7
벤질 [(17-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일)옥시]아세테이트
Figure pct00014
7.9 g (18.9 mmol)의 벤질 [(17-옥소에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-일)옥시]아세테이트를 중간체 4의 제조와 유사하게 반응시켜 10.1 g의 표제 화합물을 조 생성물로 수득하였다. C28H29F3O6S. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.92 (s, 3H), 1.29 - 1.61 (m), 1.65 - 1.86 (m, 3H), 2.02 - 2.15 (m, 1H), 2.17 - 2.40 (m, 3H), 2.66 - 2.78 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.72 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.27 - 7.41 (m, 5H).
중간체 8
17-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-메톡시에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔
Figure pct00015
1.23 g (0.05 당량)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드를 14.6 g (35.1 mmol)의 3-메톡시에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-17-일트리플루오로메탄설포네이트 (S. Cacchi, E. Morera, Synthesis, 1986, 4, 320 - 322), 6.92 g (1.4 당량)의 5-플루오로피리딘-3-보론산, 2.97 g (2.0 당량)의 염화리튬, 47 ml의 2M 탄산나트륨 수용액, 80 ml의 에탄올 및 100 ml의 톨루엔의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 4.5 시간동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 상을 분리한 뒤, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기상을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 뒤, 농축하였다. 잔사를 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 10.4 g (이론치의 81%)의 고체를 수득하였다. C24H26FNO. 1H-NMR (300MHz, 클로로포름-d): δ [ppm]= 1.05 (s, 3H), 1.40 - 1.75 (m), 1.82 (td, 1H), 1.90 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 2.27 (m), 2.27 - 2.57 (m), 2.84 - 3.03 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.99 - 6.18 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.40 (dt, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.48 (s, 1H).
중간체 9
17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올
Figure pct00016
0℃ 내지 3℃의 온도 범위에서, 50 ml의 디클로로메탄으로 희석시킨 11.6 ml의 2,6-루티딘을 디클로로메탄중 삼브롬화붕소 1M 용액 100 ml에 적가하였다. 50 ml의 디클로로메탄에 용해시킨 10.4 g의 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-메톡시에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔을 0℃ 내지 3℃에서 적가하고, 혼합물을 빙조에서 밤새 RT로 가온하였다. 반응 혼합물을 400 ml의 얼음/물에 첨가하고, 40 분동안 교반하였다. 상을 분리한 뒤, 수성상을 각 경우 50 ml의 디클로로메탄으로 3회 추출한 다음, 합해진 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. 조생성물을 40℃에서 헥산으로 연마하고, 흡인여과한 후, 헥산으로 세척하였다. 13.9 g의 갈색 고체 (조 생성물)를 수득하였다. C23H24FNO. 실측 MS (ESIpos) 질량: 349.00.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (s, 3H), 1.27 - 1.61 (m, 4H), 1.69 (td, 1H), 1.78 - 1.90 (m, 1H), 2.03 - 2.35 (m, 5H), 2.65 - 2.84 (m, 2H), 6.23 - 6.28 (m, 1H), 6.40 - 6.52 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.63 - 7.70 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.46 - 8.50 (m, 1H), 8.98 (s, 1H).
중간체 10
3-메톡시-17-(3-피리딜)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔
Figure pct00017
80℃에서, 3.00 g (7.20 mmol)의 3-메톡시에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-17-일트리플루오로메탄설포네이트를 1.24 g (1.40 당량)의 피리딘-3-보론산과 실시예 8과 유사하게 밤새 반응시켰다. 실리카겔 (헥산/에틸 아세테이트) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 1.2 g의 표제 화합물을 조 생성물로 수득하였다. 120 mg의 조 생성물을 HPLC로 추가 정제하였다. 60 mg의 표제 화합물을 수득하였다. C24H27NO. 실측 MS (ESIpos) 질량: 345.21. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (s, 3H), 1.32 - 1.61 (m, 4H), 1.71 (td, 1H), 1.83 - 1.91 (m, 1H), 2.04 - 2.14 (m, 2H), 2.17 - 2.38 (m, 3H), 2.75 - 2.89 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 6.11 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.29 - 7.34 (m, 1H), 7.76 (dt, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.59 (d, 1H).
중간체 11
17-(3-피리딜)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올
Figure pct00018
중간체 9의 제조와 유사하게, 1.1 g의 3-메톡시-17-(3-피리딜)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔을 삼브롬화붕소 (디클로로메탄중 1M) 및 2,6-루티딘과 반응시켰다. 후처리로서, 혼합물을 빙수에 부어 교반하였다. 디클로로메탄을 첨가하였다. 잔류 고체를 흡인여과하고, 물 및 디클로로에탄으로 세척한 후, 톨루엔을 첨가하고 회전 증발기에서 톨루엔을 제거하여(3회) 건조시켰다. 디에틸 에테르로 연마하고, 감압하에 건조하여 511 mg의 표제 화합물을 수득하였다. C23H25NO. 실측 MS (ESIpos) 질량: 332.00. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.01 (s, 3H), 1.31 - 1.61 (m, 4H), 1.72 (td, 1H), 1.85 (dt, 1H), 2.09 - 2.23 (m, 3H), 2.27 - 2.41 (m, 2H), 2.66 - 2.83 (m, 2H), 6.40 - 6.45 (m, 2H), 6.49 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.37 - 8.42 (m, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.82 (s, 1H).
실시예 화합물의 제조
실시예 1
3-[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]프로판산
Figure pct00019
100 mg (0.23 mmol)의 에틸 3-[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]프로파노에이트, 3 ml의 THF, 0.5 ml의 에탄올 및 0.58 ml의 2M 수산화나트륨 수용액의 혼합물을을 RT에서 밤새 교반한 뒤, 물로 희석한 다음, 10% 세기 시트르산 수용액을 사용하여 pH 3으로 조절하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 제조용 HPLC (아세토니트릴/물/포름산)로 정제하였다. 44 mg의 백색 고체를 수득하였다. C26H28FNO2. 실측 MS (ESIpos) 질량: 405.21. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.24 - 1.62 (m, 4H), 1.62 - 1.78 (m, 1H), 1.78 - 1.96 (m, 1H), 2.01 - 2.40 (m, 5H), 2.70 (t, 2H), 2.75 - 2.93 (m, 2H), 6.26 (s., 1H), 6.85 - 6.96 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.48 (s, 1H)., 12.1 (s).
실시예 2
({17-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일}옥시)아세트산
Figure pct00020
200 mg (0.36 mmol)의 벤질 {[17-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}아세테이트를 먼저 1.5 ml의 톨루엔 및 1 ml의 에탄올에 가하였다. 이어 97 mg (1.4 당량)의 5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-보론산, 31 mg의 LiCl, 0.49 ml의 2M 탄산나트륨 수용액 및 12 mg의 1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다조l-2-일리덴(3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 905459-27-0)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 90 분동안 120℃/300W로 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 0.90 ml의 2 M 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 혼합물을 마이크로웨이브에서 30 분동안 120℃/300W로 가열하였다. 반응 혼합물을 10% 세기 시트르산 수용액을 사용하여 pH 3으로 조절하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. 제조용 HPLC (아세토니트릴/물/포름산)로 정제하여 43 mg의 고체를 수득하였다. C26H26F3NO3. 실측 MS (ESIpos) 질량: 457.19. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.27 - 2.41 (m), 2.70 - 2.88 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.35 (s., 1H), 6.46 - 6.73 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 8.03 (s., 1H), 8.83 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 12.9 (s).
실시예 3
{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}아세트산
Figure pct00021
실시예 2의 제조와 유사하게, 200 mg (0.36 mmol)의 벤질 {[17-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}아세테이트를 72 mg (0.51 mmol)의 5-플루오로피리딘-3-보론산과 반응시켰다. 31 mg (이론치의 21%)의 고체를 수득하였다. C25H26FNO3. 실측 MS (ESIpos) 질량: 407.19. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (s, 3H), 1.26 - 1.63 (m, 4H), 1.64 - 1.78 (m, 1H), 1.79 - 1.93 (m, 1H), 2.00 - 2.39 (m, 5H), 2.73 - 2.89 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.26 (s., 1H), 6.53 - 6.66 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 12.9 (s).
실시예 4
{[17-(6-메틸피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}아세트산
Figure pct00022
9.6 mg의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드를 1.5 ml 톨루엔, 1 ml 에탄올 및 0.37 ml 2M 탄산나트륨 수용액중 150 mg의 벤질 [(17-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일)옥시]아세테이트, 52 mg (1.4 당량)의 2-메틸-5-보론산, 23 mg (2.0 당량)의 염화리튬의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 0.7 ml의 2M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 뒤, 시트르산 수용액을 사용하여 pH 4로 조절하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 농축하고, 제조용 HPLC로 정제하였다. 24 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 실측 C26H29NO3. MS (ESIpos) 질량: 403.21. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.96 (s, 3H), 1.29 - 1.62 (m, 4H), 1.69 (td, 1H), 1.80 - 1.92 (m, 1H), 1.99 - 2.39 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.71 - 2.89 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.00 - 6.07 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.59 - 6.66 (m, 1H), 7.10 - 7.22 (m, 2H), 7.61 - 7.68 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 12.9 (br. s, 1H).
실시예 5
{[17-(피리미딘-5-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}아세트산
Figure pct00023
실시예 4와 유사하게, 150 mg의 벤질 [(17-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일)옥시]아세테이트를 47 mg의 피리미딘-5-보론산과 반응시켰다. 제조용 HPLC로 정제하여 42 mg의 표제 화합물을 수득하였다. C24H26N2O3. 실측 MS (ESIpos) 질량: 390.19. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (s, 3H), 1.33 - 1.62 (m, 4H), 1.72 (td, 1H), 1.83 - 1.91 (m, 1H), 2.08 - 2.16 (m, 2H), 2.18 - 2.38 (m, 3H), 2.62 - 2.65 (m, 1H), 2.73 - 2.87 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.27 - 6.31 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 8.82 (s, 2H), 9.04 (s, 1H).
실시예 6
5-[3-(카복시메톡시)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-17-일]니코틴산
Figure pct00024
실시예 4와 유사하게, 150 mg의 벤질 [(17-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일)옥시]아세테이트를 100 mg의 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티네이트와 반응시켰다. 제조용 HPLC로 정제하고, 얻은 고체를 디에틸 에테르와 연마하여 39 mg의 표제 화합물을 수득하였다. C26H27NO5. 실측 MS (ESIpos) 질량: 433.19. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.30 - 1.63 (m, 5H), 1.63 - 1.79 (m, 1H), 1.82 - 1.93 (m, 1H), 2.04 - 2.40 (m, 6H), 2.73 - 2.85 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.23 - 6.27 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 8.16 (t, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 13.2 (br. s).
실시예 7
{[17-(6-메틸피리다진-4-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}아세트산
Figure pct00025
실시예 4와 유사하게, 181 mg (0.33 mmol)의 벤질 [(17-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일)옥시]아세테이트를 101 mg (0.46 mmol)의 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리다진과 반응시켰다. 제조용 HPLC로 정제하여 조 생성물을 얻고 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 연마하였다. 14 mg (이론치의 9%)의 표제 화합물을 수득하였다. C25H28N2O3. 실측 MS (ESIpos) 질량: 404.21. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.01 (s, 3H), 1.32 - 1.61 (m, 4H), 1.69 (td, 1H), 1.82 - 1.90 (m, 1H), 2.08 - 2.38 (m, 5H), 2.58 (s, 3H), 2.71 - 2.88 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.54 - 6.58 (m, 2H), 6.62 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 9.10 (d, 1H).
실시예 8
3-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}-2,2-디메틸프로판산
Figure pct00026
4.6 ml DMSO 중 120 mg (0.31 mmol)의 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올, 61 mg (0.37 mmol, 1.2 당량)의 메틸 3-클로로-2,2-디메틸프로파노에이트, 212 mg (1.53 mmol, 5.0 당량)의 탄산칼륨 및 5 mg의 요오드화칼륨의 혼합물을 80℃에서 18 시간동안 교반하였다. 0.77 ml의 2M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석한 뒤, 10% 세기의 시트르산 수용액을 사용하여 pH 3 - 4로 조절하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 농축하고, 잔사를 제조용 HPLC로 정제하였다. 7 mg의 고체를 수득하였다. C28H32FNO3. 실측 MS (ESIpos) 질량: 449.24. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (s, 3H), 1.16 (s, 6H), 1.31 - 1.61 (m, 4H), 1.65 - 1.76 (m, 1H), 1.81 - 1.92 (m, 1H), 2.05 - 2.38 (m, 5H), 2.75 - 2.84 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 6.24 - 6.28 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.67 (dt, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (t, 1H), 12.3 (s).
실시예 9
4-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}부탄산
Figure pct00027
100 mg (0.29 mmol)의 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올, 78 mg (0.43 mmol, 1.2 당량)의 메틸 4-브로모부타노에이트, 198 mg (1.53 mmol, 5.0 당량)의 탄산칼륨 및 4 mg의 요오드화나트륨의 혼합물을 80℃에서 18 시간동안 교반하였다. 78 mg의 메틸 4-브로모부티레이트를 추가하고, 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 0.72 ml의 2M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석한 뒤, 10% 세기의 시트르산 수용액을 사용하여 pH 4로 조절한 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 농축하고, 잔사를 제조용 HPLC로 정제하였다. 43 mg의 고체를 수득하였다. C27H30FNO3. 실측 MS (ESIpos) 질량: 435.22. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.31 - 1.61 (m, 4H), 1.71 (td, 1H), 1.82 - 1.92 (m, 3H), 2.06 - 2.37 (m, 7H), 2.77 - 2.84 (m, 2H), 3.89 (t, 2H), 6.25 (dd, 1H), 6.57 - 6.81 (m, 1H), 6.62 - 6.68 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.64 - 7.70 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.48 (t, 1H), 12.1 (br. s, 1H).
실시예 10
(RS)-2-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}프로판산
Figure pct00028
실시예 8과 유사하게, 100 mg의 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올을 117 mg (3.0 당량)의 에틸 2-클로로프로파노에이트와 80℃에서 밤새 반응시켰다. 2M 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 혼합물을 40℃에서 2.5 시간동안 교반하였다. 제조용 HPLC 후, 44 mg의 표제 화합물을 수득하였다. C26H28FNO3. 실측 MS (ESIpos) 질량: 421.21. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (s, 3H), 1.29 - 1.62 (m, 8H), 1.70 (td, 1H), 1.79 - 1.92 (m, 1H), 2.02 - 2.38 (m, 6H), 2.67 - 2.86 (m, 2H), 4.70 (q, 1H), 6.26 (br. s., 1H), 6.49 - 6.63 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.67 (dt, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.47 - 8.50 (m, 1H), 12.9 (br. s, 1H).
실시예 11
(RS)-2-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}부탄산
Figure pct00029
실시예 8과 유사하게, 100 mg의 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올을 117 mg (3.0 당량)의 메틸 2-클로로부타노에이트와 80℃에서 7 시간 및 실온에서 72 시간동안 반응시켰다. 2M 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 혼합물을 40℃에서 5.5 시간동안 교반하였다. 제조용 HPLC 후, 48 mg의 표제 화합물을 수득하였다. C27H30FNO3. 실측 MS (ESIpos) 질량: 435.22. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.95 (t, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.31 - 1.61 (m, 4H), 1.63 - 1.92 (m, 4H), 2.09 - 2.37 (m, 5H), 2.69 - 2.89 (m, 2H), 4.48 - 4.55 (m, 1H), 6.22 - 6.28 (m, 1H), 6.52 - 6.56 (m, 1H), 6.57 - 6.63 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.64 - 7.69 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.48 (t, 1H), 12.87 (br. s., 1H).
실시예 12
(RS)-2-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}-3-메톡시-프로판산
Figure pct00030
실시예 8과 유사하게, 100 mg의 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올을 169 mg (3.0 당량)의 메틸 2-브로모-3-메톡시프로파노에이트와 80℃에서 4 시간동안 반응시켰다. 2M 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 혼합물을 40℃에서 5.5 시간동안 교반하였다. 제조용 HPLC 후, 57 mg의 표제 화합물을 수득하였다. C27H30FNO4. 실측 MS (ESIpos) 질량: 451.22. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.32 - 1.61 (m, 4H), 1.71 (td, 1H), 1.81 - 1.92 (m, 1H), 2.05 - 2.37 (m, 5H), 2.71 - 2.87 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.66 - 3.78 (m, 2H), 4.79 - 4.84 (m, 1H), 6.24 - 6.27 (m, 1H), 6.54 - 6.59 (m, 1H), 6.62 (dt, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.67 (dt, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.48 (t, 1H), 13.01 (br. s., 1H).
실시예 13
(RS)-2-{[17-(3-피리딜)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}프로판산
Figure pct00031
실시예 8과 유사하게, 100 mg의 17-(3-피리딜)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올을 123 mg (3.0 당량)의 에틸 2-클로로프로파노에이트와 80℃에서 밤새 반응시켰다. 2M 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 혼합물을 40℃에서 4 시간동안 교반하였다. 제조용 HPLC 후, 19 mg의 표제 화합물을 수득하였다. C26H29NO3. 실측 MS (ESIpos) 질량: 403.21. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (s, 3H), 1.31 - 1.61 (m, 7H, 1.43 ppm에서 이중선 포함), 1.71 (td, 1H), 1.81 - 1.92 (m, 1H), 2.02 - 2.15 (m, 2H), 2.15 - 2.38 (m, 3H), 2.69 - 2.89 (m, 2H), 4.70 (qd, 1H), 6.11 (dd, 1H), 6.51 - 6.55 (m, 1H), 6.59 (dt, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.29 - 7.34 (m, 1H), 7.76 (dt, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 12.9 (br. s., 1H).
실시예 14
(RS)-2-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}프로판아미드
Figure pct00032
3 ml DMSO 중 100 mg의 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올, 92 mg (3.0 당량)의 2-클로로프로판아미드, 198 mg (5 당량)의 탄산칼륨 및 4 mg의 요오드화나트륨의 혼합물을 80℃에서 18 시간, 100℃에서 4 시간 및 120℃에서 18 시간동안 차례로 교반하였다. 혼합물을 물로 희석한 뒤, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 모아진 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 18 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00033
C26H29FN2O2. 실측 MS (ESIpos) 질량: 420.22. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.31 - 1.61 (m, 7H, 1.37 ppm에서 이중선 포함), 1.71 (td, 1H), 1.87 (dt, 1H), 2.06 - 2.38 (m, 5H), 2.70 - 2.89 (m, 2H), 4.51 (q, 1H), 6.24 - 6.27 (m, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.64 (dt, 1H), 7.10 - 7.18 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.63 - 7.71 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.46 - 8.51 (m, 1H).
실시예 15
3-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}프로판-1-올
Figure pct00034
3 ml DMSO 중 100 mg의 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올, 119 mg (3.0 당량)의 3-브로모프로판-1-올, 198 mg (5 당량)의 탄산칼륨 및 4 mg의 요오드화나트륨의 혼합물을 80℃에서 18 시간동안 교반한 후, 100℃에서 4 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석한 뒤, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 모아진 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 42 mg의 표제 화합물을 수득하였다. C26H30FNO2. 실측 MS (ESIpos) 질량: 407.23. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (s, 3H), 1.29 - 1.62 (m, 4H), 1.64 - 1.91 (m, 4H), 2.03 - 2.39 (m, 5H), 2.71 - 2.90 (m, 2H), 3.44 - 3.55 (m, 2H), 3.93 (t, 2H), 4.48 (t, 1H), 6.23 - 6.28 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.67 (dt, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.46 - 8.51 (m, 1H).
실시예 16
3-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}-2,2-디메틸프로판-1-올
Figure pct00035
3 ml DMSO 중 100 mg의 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올, 143 mg (3.0 당량)의 3-브로모-2,2-디메틸프로판-1-올, 198 mg (5 당량)의 탄산칼륨 및 4 mg의 요오드화나트륨의 혼합물을 80℃에서 18 시간, 100℃에서 4 시간동안, 120℃에서 18 시간 및 150℃에서 5 시간동안 차례로 교반하였다. 혼합물을 물로 희석한 뒤, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 모아진 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 42 mg의 표제 화합물을 수득하였다. C28H34FNO2. 실측 MS (ESIpos) 질량: 435.26. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.87 (s, 6H), 0.99 (s, 3H), 1.31 - 1.61 (m, 4H), 1.71 (td, 1H), 1.83 - 1.91 (m, 1H), 2.06 - 2.37 (m, 5H), 2.73 - 2.87 (m, 2H), 3.23 (d, 2H), 3.60 (s, 2H), 4.52 (t, 1H), 6.26 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.64 - 7.70 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.48 (t, 1H).
실시예 17
(RS)-3-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}프로판-1,2-디올
Figure pct00036
3 ml DMSO 중 150 mg의 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올, 143 mg (3.0 당량)의 3-브로모-2,2-디메틸프로판-1-올, 296 mg (5 당량)의 탄산칼륨 및 7 mg의 요오드화칼륨의 혼합물을 120℃에서 18 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석한 뒤, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 모아진 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 26 mg의 표제 화합물을 수득하였다. C26H30FNO3. 실측 MS (ESIpos) 질량: 435.26. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.30 - 1.62 (m, 4H), 1.71 (td, 1H), 1.81 - 1.93 (d, 1H), 2.02 - 2.39 (m, 5H), 2.74 - 2.86 (m, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.67 - 3.80 (m, 2H), 3.90 (dd, 1H), 4.57 (t, 1H), 4.83 (d, 1H), 6.26 (br. s., 1H), 6.55 - 6.71 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.67 (dt, 1H), 8.40 - 8.52 (m, 2H).
실시예 18
(RS)-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}(페닐)아세트산
Figure pct00037
3 ml DMSO 중 100 mg의 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올, 170 mg의 에틸 클로로(페닐)아세테이트 (3 당량), 197 mg (5 당량)의 탄산칼륨 및 4 mg의 요오드화나트륨의 혼합물을 80℃에서 3 일동안 교반하였다. 0.7 ml의 2M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 5.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 뒤, 10% 세기의 시트르산 용액을 사용하여 pH 4로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기상을 건조하고, 농축하였다. 제조용 HPLC로 정제하여 19 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00038
C31H30FNO3. 실측 MS (ESIpos) 질량: 483.22. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (s, 3H), 1.30 - 1.63 (m, 4H), 1.70 (td, 1H), 1.81 - 1.91 (m, 1H), 2.04 - 2.38 (m, 5H), 2.74 - 2.84 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 6.23 - 6.27 (m, 1H), 6.63 - 6.73 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.32 - 7.42 (m, 3H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.64 - 7.70 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 13.1 (br. s., 1H).
실시예 19
N-에틸-2-({17-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일}옥시)아세트아미드
Figure pct00039
66 mg (3 당량)의 1,1'-카보닐디이미다졸 및 7 mg의 이미다졸 하이드로클로라이드를 3 ml 2-메틸테트라하이드로푸란중의 62 mg (0.14 mmol)의 ({17-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일}옥시)아세트산에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 0.5 ml의 DMF를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 6 시간동안 가열하였다. 57 ㎕의 트리에틸아민 및 THF중 2M 에틸아민 용액 0.34 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 뒤, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 모아진 유기상을 농축하고, 잔사를 제조용 HPLC로 정제하였다. 41 mg의 표제 화합물을 수득하였다. C28H31F3N2O2. 실측 MS (ESIpos) 질량: 484.23. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.93 - 1.07 (m, 6H), 1.33 - 1.66 (m, 4H), 1.73 (td, 1H), 1.83 - 1.92 (m, 1H), 2.05 - 2.41 (m, 5H), 2.76 - 2.86 (m, 2H), 3.06 - 3.16 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 6.32 - 6.38 (m, 1H), 6.62 - 6.72 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.97 - 8.06 (m, 2H), 8.81 - 8.85 (m, 1H), 8.88 - 8.92 (m, 1H).
시험관내에서 본 발명에 따른 화합물의 약리학적 조사
실시예 20 (AKR1C3-저해 활성)
본 발명에 따른 물질의 AKR1C3-저해 활성을 후술하는 AKR1C3 분석으로 측정하였다.
기본적으로, 쿰베론 (Coumberone)으로부터의 쿰베롤 (Coumberol)을 정량하여 효소 활성을 측정하였다 (Halim, M., Yee, D.J., and Sames, D., J. AM. CHEM. SOC. 130, 14123-14128 (2008) and Yee, D.J., Balsanek, V., Bauman, D.R., Penning, T.M., and Sames, D., Proc. Natl. Acad. Sci. US103, 13304 - 13309 (2006)). 이 시험에서는, AKR1C3에 의한 비형광성 쿰베론의 NADPH-(니코틴아미드 아데노신 디뉴클레오티드 포스페이트)-의존성 환원에 따른 고도의 형광성 쿰베롤 증가를 측정할 수 있다.
효소로는 재조합 인간 AKR1C3 (알도-케토 리덕타아제 패밀리 1 멤버 C3) (GenBank Accession No. NM_003739)을 사용하였다. 이는 대장균 (E. coli)에서 GST (글루타티온 S 트랜스퍼라제) 융합 단백질로서 발현되고, 글루타티온 세파로스 친화성 크로마토그래피로 정제된 것이다. GST를 트롬빈으로의 소화 및 후속한 크기 배제 크로마토그래피로 제거하였다 (Dufort, I., Rheault, P., Huang, XF., Soucy, P., 및 Luu-The, V., Endocrinology 140, 568-574 (1999)).
측정을 위해서, DMSO중 시험 물질의 100-배 농축액 50 nl을 저용량 흑색 384-웰 마이크로타이터 플레이트 (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)에 피펫팅하고, 분석 완충액 [50 mM 인산칼륨 완충액 pH 7, 1 mM DTT, 0.0022% (w/v) Pluronic F-127, 0.01% BSA (w/v) 및 프로테아제 저해제 칵테일 (완전 무-EDTA 프로테아제 저해제 칵테일, Roche 제품)] 중 AKR1C3의 용액 2.0 ㎕를 첨가한 뒤, 혼합물을 15 분동안 인큐베이션하여, 효소 반응전 물질을 효소에 사전 결합시켰다. 이어, 분석 완충액중 NADPH (16.7 μM → 5 ㎕의 분석 부피에서 최종 농도는 10 μM이다) 및 쿰베론 (0.5 μM → 5 ㎕의 분석 부피에서 최종 농도는 0.3 μM이다)의 용액 3 ㎕를 가하여 효소 반응을 개시하고, 생성된 혼합물을 22 ℃에서 90 분의 반응 시간동안 인큐베이션하였다. AKR1C3의 농도를 효소 제제의 각 활성에 적합화시키고, 분석이 선형 범위로 수행되도록 조정하였다. 전형적인 농도는 1 nM 영역이다. EM-1404 저해제 [F. Labrie 등의 미국특허 6,541,463호, 2003] (2 μM → 5 ㎕의 분석 부피에서 최종 농도는 1 μM이다)로 이루어진 정지 용액 5 ㎕를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 쿰베롤의 형광을 520 nm (380 nm에서 여기)에서 적당한 측정 장비 (Pherastar, BMG Labtechnologies 제품)를 사용하여 측정하였다. 형광 강도가 형성된 쿰베롤의 양 및 따라서 AKR1C3의 효소 활성의 척도로서 사용되었다. 데이터를 정규화하였다 (저해제가 없는 효소 반응 = 0% 저해; 다른 모든 분석 성분은 있으나 효소가 없는 경우 = 100% 저해). 통상적으로, 시험 물질을 동일한 마이크로타이터 플레이트에서 20 μM 내지 96.8 pM (20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.5 μM, 0.15 μM, 44 nM, 12.9 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.3 nM 및 96.8 pM, 분석전에 100-배 수준의 농축 용액에서 100% DMSO로 1:3으로 연속 희석하여 일련의 희석물을 준비하였다) 범위의 11개의 상이한 농도로 각 농도에 대해 이중으로 시험하였으며, 4-파라미터 피트를 사용해서 IC50 값을 산출하였다.
기술한 바와 같이, 청구한 약학 물질을 AKR1C3 효소에 대한 그의 저해 활성에 대해 조사하였다 (표 1 참조). 화합물은 시험관내에서 AKR1C3의 강한 저해를 나타내었으며 (IC50 값 < 200 nM), 대부분의 경우 IC50 값은 < 50 nM이었다.
본 발명에 따른 화합물의 AKR1C3 저해 (일부 화합물에서, 두 실험 측정치의 값이 보고되었다)
실시예
화합물		 AKR1C3 효소 저해 IC50 [nmol/l]) 실시예
화합물		 AKR1C3 효소 저해 IC50 [nmol/l]) 실시예
화합물		 AKR1C3 효소 저해 IC50 [nmol/l])
1 7.6 6 9.2 13 2.8
1 8.0 7 1.4 14 20
2 33 8 12 15 54
2 23 8 11 16 124
3 16 9 42 17 25
3 8.6 10 2.7 18 10
4 136 11 2.5 19 53
5 89 12 4.0
실시예 21 (세포-기반 시스템에서 AKR1C3 저해 시험)
본 발명에서 기술한 물질에 의한 AKR1C3의 저해를 AKR1C3에 대한 물질로서 쿰베롤(coumberol)을 사용한 세포-기반 분석으로 측정하였다 (Halim, M., Yee, D.J., 및 Sames, D., J. AM. CHEM. SOC. 130, 14123-14128 (2008) 및 Yee, D.J., Balsanek, V., Bauman, D.R., Penning, T.M., 및 Sames, D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 13304 - 13309 (2006)) (실시예 20 참조).
HEK293 세포(ATCC, USA) (세포 배양 배지: DMEM, 1.5 g 글루코스, 10% FCS, PSG)를 세포 시스템으로 사용하였다. 세포를 AKR1C3 발현 플라스미드(pCMV6-AC-AKR1C3, GenBank Accession No. NM_003739.4)에서 밤새 형질감염시켰다(X-tremeGENE HP, Roche). 다음날 아침, 세포들을 블랙 96 웰 세포 배양 플레이트에 웰당 40000 세포의 세포 밀도로 파종하였다(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). 7 시간 후, 세포를 시험 물질(DMSO에서 100x 농도로 용해, 최종 농도 10-11M 내지 10-5M) 및 쿰베롤(세포 배양 배지에서 용해, 최종 농도 5x10-6M)과 밤새 인큐베이션하였다. 다음날 아침, 쿰베롤의 형광을 535 nm(355 nm에서 여기)에서 적합한 측정 장치(Mithras, Berthold사 제품)를 사용하여 측정하였다. 형광 강도를 형성된 쿰베롤의 양 및 이에 따른 AKR1C3의 효소 활성의 척도로서 이용하였다. 데이터를 정규화하고(형질감염 세포, 저해제 없이 DMSO 만 있음 = 0% 저해; 형질감염 세포, 10 μM 저해제 EM-1404[F. Labrie et al. 미국특허 제6,541,463호, 2003] = 100% 저해), 4-파라미터 피트를 사용해서 IC50 값을 산출하였다.
상술한 세포-기반 분석에서, 청구한 약학 물질을 AKR1C3 효소에 대한 그의 저해 활성에 대해 조사하였다 (표 2 참조). 화합물은 시험관내에서 AKR1C3의 강한 저해를 나타내었으며 (IC50 값 < 300 nM), 대부분의 경우 IC50 값은 < 100 nM이었다.
본 발명에 따른 화합물의 AKR1C3 저해 (일부 화합물에서, 독립 실험 측정치의 값이 보고되었다)
실시예 화합물 세포의 AKR1C3 저해 IC50 [nmol/l])
1 40
1 52
1 157
2 48
2 68
3 49
3 56
3 31
8 170
8 220
실시예 22 (AKR1C3 결합)
AKR1C3 효소에 대한 실시예 화합물 1의 결합을 등온 적정 열량측정법으로 측정하였다. 해리 상수(KD 값)를 사용하여 주어진 화합물의 친화도를 기술할 수 있다. 인간 AKR1C3 효소를 실시예 20에 기술된 바와 같이 제조하였다. ITC 실험을 위해, 인간 AKR1C3 단백질을 겔 투과에 의해 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 10 mM Na2HPO4, 2mM KH2PO4 및 1 mM 트리스(2-카복시에틸)포스핀 하이드로클로라이드로 구성된 PBS 완충액으로 옮겼다. 화합물을 100% DMSO에서 10 mM의 농도로 용해한 후, PBS 완충액으로 희석하였다. ITC200 적정 열량계(GE Healthcare, Northampton, MA, USA)를 25℃의 온도에서 사용하여 등온 적정 열량측정 실험(ITC 실험)을 수행하였다. 열량측정 적분으로 단백질 주입에 의한 엔탈피 변화를 결정하였다. 데이터를 Origin 7.0(GE Healthcare, Northampton, MA, USA)으로 분석하였다. 당해 적정의 최종 주입을 이용해 희석열 값을 결정하고, 곡선 맞춤 전에 제하였다. 주사기내 단백질 농도는 80 내지 120 μM의 범위이고, 측정된 화합물의 농도는 5 내지 20 μM의 범위였다.
실시예 화합물 1에 대한 KD 값은 230 나노몰이고, 발열 결합 엔탈피는 -1500 kcal/mol인 것으로 결정되었다.

Claims (13)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물:
    Figure pct00040

    상기 식에서,
    A는 각각 불소, 염소, 니트릴, 하이드록실, 카복실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, -OCH2CF3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -(C=O)CH3, C1-C4-알킬, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CONH2, -(C=O)NHCH3, -(C=O)NHCH2CH3, -(C=O)N(CH3)2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2에 의해 임의로 일- 또는 이치환된 피리딘-3-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일, 피라진-2-일, 피리다진-4-일, 피리다진-3-일을 나타내고,
    R1은 -O-CRaRb -Y를 나타내고, 여기서
    Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, CH3-O-CH2-, -CH2CF3을 나타내거나,
    Ra 및 Rb는 함께, -(CH2)n-(여기서 n은 2, 3, 4 또는 5임)을 나타내거나,
    Ra 및 Rb는 함께, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2-, -CH2CH2-O-CH2CH2-, -CH2CH2-NH-CH2CH2-, -CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-, -O-CRcRd-CReRf-Y를 나타내고, 여기서
    Rc, Rd, Re, Rf는 수소를 나타내거나,
    Re, Rf는 수소를 나타내고, Rc, Rd는 서로 독립적으로 메틸, 에틸을 나타내거나, 또는 함께, -(CH2)n-(여기서 n은 2, 3, 4, 5임)을 나타내거나, 또는 함께, -CH2-O-CH2- 또는 -CH2CH2-O-CH2CH2-를 나타내거나, 또는
    Rc, Rd는 수소를 나타내고, Re, Rf는 서로 독립적으로 메틸, 에틸, CF3CH2-를 나타내거나, 함께, -(CH2)n-(여기서 n은 2, 3, 4, 5임), -CH2CH2-O-CH2CH2-, -CH2CH2-NH-CH2CH2-, -CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-NH-CH2-, -CH2-N(CH3)-CH2-를 나타내거나, 또는
    Rd, Re, Rf는 수소를 나타내고, Rc는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸을 나타내거나, 또는
    Rc, Rd, Rf는 수소를 나타내고, Re는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 메톡시, 트리플루오로메톡시를 나타내거나, 또는
    Rd, Rf는 수소를 나타내고, Rc, Re는 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, -O-CH2CH2CH2-Y, -O-CH2C(CH3)2CH2-Y, -O-CH2CH2C(CH3)2-Y, -O-CH2CH2CH(CH3)-Y, -O-CH2-CH(OH)-CH2-Y -OCH2CH2CH2CH2-Y, -CH2-Y, -CRgRh-CRiRj-Y를 나타내고, 여기서
    Rg, Rh, Ri, Rj는 수소를 나타내거나, 또는
    Rg, Rh, Ri는 수소를 나타내고, Rj는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸을 나타내거나, 또는
    Ri, Rj는 수소를 나타내고, Rg, Rh는 메틸을 나타내거나, 함께, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-을 나타내거나, 또는
    Rg는 메틸을 나타내고, Rh, Ri, Rj는 수소, -CH2CH2CH2-Y, -CH2CH2C(CH3)2-Y 또는 -CH2CH2CH2CH2-Y를 나타내고,
    Y는 -CO2H, -OH, -(C=O)NH2, -(C=O)NHC1-4-알킬, -S(=O)CH3을 나타낸다.
  2. A가 각각 불소, 염소, 니트릴, 하이드록실, 카복실, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, -SO2CH3, -(C=O)CH3, C1-C4-알킬에 의해 임의로 일치환된 피리딘-3-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일, 피라진-2-일, 피리다진-4-일, 피리다진-3-일을 나타내고,
    R1은 -O-CRaRb -Y를 나타내고, 여기서
    Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, CH3-O-CH2-, CF3CH2-, -O-CRcRd-CReRf-Y를 나타내고, 여기서
    Rc, Rd, Re, Rf는 수소를 나타내거나,
    Rc, Rd는 수소를 나타내고, Re, Rf는 서로 독립적으로 메틸, 에틸, CF3CH2-를 나타내거나, 또는
    Rd, Re, Rf는 수소를 나타내고, Rc는 메틸, 에틸을 나타내거나, 또는
    Rc, Rd, Rf는 수소를 나타내고, Re는 메틸, 에틸, -O-CH2CH2CH2-Y, -O-CH2C(CH3)2CH2-Y, -O-CH2CH2C(CH3)2-Y, -O-CH2CH2CH(CH3)-Y, -O-CH2-CH(OH)-CH2-Y 또는 -CRgRh-CRiRj-Y를 나타내고, 여기서
    Rg, Rh, Ri, Rj는 수소를 나타내거나, 또는
    Rg, Rh, Ri는 수소를 나타내고, Rj는 메틸, 에틸을 나타내거나, 또는
    Ri, Rj는 수소를 나타내고, Rg, Rh는 메틸을 나타내거나, 또는
    Rg는 메틸을 나타내고, Rh, Ri, Rj는 수소를 나타내고,
    Y는 -CO2H, -OH, -(C=O)NH2, -(C=O)NHC1-4-알킬을 나타내는
    화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
  3. A가 불소, 카복실, 트리플루오로메틸, 메틸에 의해 임의로 일치환된 피리딘-3-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-4-일을 나타내고,
    R1은 -O-CRaRb -Y를 나타내고, 여기서
    Ra 및 Rb는 수소를 나타내거나, 또는 Ra는 수소를 나타내고, Rb는 메틸, 에틸, 페닐 또는 CH3-O-CH2-, -O-CRcRd-CReRf-Y를 나타내고, 여기서
    Rc, Rd는 수소를 나타내고, Re, Rf는 메틸, -O-CH2CH2CH2-Y, -O-CH2C(CH3)2CH2-Y, -O-CH2-CH(OH)-CH2-Y 또는 -CH2-CH2-Y를 나타내고,
    Y는 -CO2H, -OH, -(C=O)NH2, -(C=O)NHC1-4-알킬을 나타내는
    화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
  4. A가 5-플루오로피리딘-3-일, 5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 5-카복시피리딘-3-일, 6-메틸피리딘-3-일, 피리미딘-5-일, 6-메틸피리다진-4-일을 나타내고,
    R1은 -O-CRaRb -CO2H, -O-CRaRb-(C=O)NH2, -O-CRaRb-(C=O)NHCH2CH3을 나타내고, 여기서
    Ra 및 Rb는 수소를 나타내거나, 또는
    Ra는 수소를 나타내고, Rb는 메틸, 에틸, 페닐, CH3OCH2-, -O-CRcRd-CReRf-CO2H를 나타내고, 여기서
    Rc, Rd는 수소를 나타내고, Re, Rf는 메틸, -O-CH2CH2CH2-OH, -O-CH2CH2CH2-CO2H, -O-CH2C(CH3)2CH2-OH 또는 -O-CH2-CH(OH)-CH2-OH를 나타내는
    화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
  5. 3-[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]프로판산
    ({17-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일}옥시)아세트산
    {[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}아세트산
    {[17-(6-메틸피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}아세트산
    {[17-(피리미딘-5-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}아세트산
    5-[3-(카복시메톡시)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-17-일]니코틴산
    {[17-(6-메틸피리다진-4-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}아세트산
    3-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}-2,2-디메틸프로판산
    4-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}부탄산
    2-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}프로판산
    2-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}부탄산
    2-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}-3-메톡시프로판산
    2-{[17-(3-피리딜)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}프로판산
    2-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}프로판아미드
    3-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}프로판-1-올
    3-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}-2,2-디메틸프로판-1-올
    3-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}프로판-1,2-디올
    {[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]옥시}(페닐)아세트산
    N-에틸-2-({17-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일}옥시)아세트아미드의 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 한항에 있어서, 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 화학식 (I)의 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항중 어느 한항에 있어서, 자궁내막증, 자궁근종, 자궁 출혈성 질환, 월경불순, 전립선 암종, 전립선 과형성, 여드름, 지루, 탈모, 조기성 성성숙, 다낭성 난소 증후군, 유방암, 폐암, 자궁내막 암종, 신세포암종, 방광암종, 비호지킨 림프종, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 지방과다증 또는 염증성 통증을 치료 및/또는 예방하기 위한 화학식 (I)의 화합물.
  8. 하나 이상의 추가 활성 화합물(들)과 조합하여 제1항 내지 제5항중 어느 한항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 의약품.
  9. 약학적으로 적합한 비독성의 불활성 보조제와 조합하여 제1항 내지 제5항중 어느 한항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 의약품.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 자궁내막증, 자궁근종, 자궁 출혈성 질환, 월경불순, 전립선 암종, 전립선 과형성, 여드름, 지루, 탈모, 조기성 성성숙, 다낭성 난소 증후군, 유방암, 폐암, 자궁내막 암종, 신세포암종, 방광암종, 비호지킨 림프종, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 지방과다증 또는 염증성 통증을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약품.
  11. 제1항 내지 제5항중 어느 한항에 따른 화학식 (I)의 화합물 적어도 하나 또는 제8항 내지 제10항중 어느 한항에 따른 의약품의 항증식성 유효량을 투여하여 인간 및 동물에서 자궁내막증을 치료하는 방법.
  12. 제1항 내지 제5항중 어느 한항에 따른 화학식 (I)의 화합물 적어도 하나 또는 제8항 내지 제10항중 어느 한항에 따른 의약품의 항염증성 유효량을 투여하여 인간 및 동물에서 자궁내막증을 치료하는 방법.
  13. 제1항 내지 제5항중 어느 한항에 따른 화학식 (I)의 화합물 적어도 하나 또는 제8항 내지 제10항중 어느 한항에 따른 의약품의 통증완화성 유효량(antinociceptively effective amount)을 투여하여 인간 및 동물에서 자궁내막증을 치료하는 방법.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014220800A1 (en) * 2013-02-21 2015-08-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Estra-1,3,5(10),16-tetraene-3-carboxamides for inhibition of 17.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase (AKR1 C3)
WO2016037956A1 (en) * 2014-09-11 2016-03-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-nitrogen or sulphur substituted oestra-1,3,5(10),16-tetraene akr1c3 inhibitors
US10167293B2 (en) 2016-05-26 2019-01-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft [8-(phenylsulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl](1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanones
CZ307437B6 (cs) 2016-06-07 2018-08-22 Ăšstav organickĂ© chemie a biochemie AV ÄŚR, v.v.i. 15β-substituované deriváty estronu jako selektivní inhibitory 17β-hydroxysteoiddehydrogenáz
EP3269373A1 (en) 2016-07-11 2018-01-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Low-dosed oral dosage form of an akr1c3 inhibitor for treatment of diseases
TW201825478A (zh) 2016-12-19 2018-07-16 德商拜耳製藥公司 ［４－（苯基磺醯基）哌嗪－１－-基］（１ｈ－１，２，３－三唑－４-基）甲酮
US20200085791A1 (en) 2016-12-19 2020-03-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft [(phenylsulfonyl)octahydro-epiminoisoindol-yl](1h-1,2,3-triazol-5-yl)methanones
EP3555067A1 (en) 2016-12-19 2019-10-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft [4-(phenylsulfonyl)piperazin-1-yl](1h-1,2,3-triazol-4-yl)methanones
EP3421483A1 (en) 2017-06-29 2019-01-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel steroidal 17-beta heteroaryl compounds as inhibitors of akr1c3
CN110693892A (zh) * 2018-07-09 2020-01-17 深圳艾欣达伟医药科技有限公司 化合物用于制备预防、治疗或改善疼痛的药物的用途
CN110272465A (zh) * 2019-07-15 2019-09-24 成都贝诺科成生物科技有限公司 阿比特龙衍生物、其制备方法与应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5604213A (en) 1992-03-31 1997-02-18 British Technology Group Limited 17-substituted steroids useful in cancer treatment
NZ249911A (en) * 1992-03-31 1996-06-25 British Tech Group 17-(3-pyridyl) substituted steroids and use in pharmaceutical compositions
IL122740A (en) 1997-01-15 2003-09-17 Akzo Nobel Nv 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-9,4-diene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ500217A (en) 1997-04-07 2001-11-30 American Home Prod Estra-5(10), 7-dienes for treating estrogen deficiency, osteoporosis and free radical induced disease states
EP1094798A2 (en) 1998-03-11 2001-05-02 Endorecherche Inc. INHIBITORS OF TYPE 5 AND TYPE 3 17beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE AND METHODS FOR THEIR USE
AU5144999A (en) * 1998-08-07 2000-02-28 Endorecherche Inc. Inhibition of type 3 3alpha-hydroxysteroid dehydrogenase
EP1284272A4 (en) * 2000-04-24 2003-09-10 Kyowa Hakko Kogyo Kk Estra-1,3,5 (10) -triene
JP2007529426A (ja) 2004-03-12 2007-10-25 エントレメッド インコーポレイテッド 抗血管新生薬
CN101395134B (zh) 2006-03-02 2011-08-31 安斯泰来制药有限公司 17β-羟类固醇脱氢酶5型抑制剂
CA2671075A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Substituted estratrien derivatives as 17beta hsd inhibitors
BRPI0721138A2 (pt) 2006-12-22 2014-04-01 Hoffmann La Roche Derivados de espiro-piperidina
KR20100046107A (ko) 2007-07-24 2010-05-06 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 벤즈이미다졸 유도체
DE102011083725A1 (de) * 2011-09-29 2013-04-04 Bayer Pharma AG Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

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