CN110693892A - 化合物用于制备预防、治疗或改善疼痛的药物的用途 - Google Patents

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CN110693892A CN201810745871.4A CN201810745871A CN110693892A CN 110693892 A CN110693892 A CN 110693892A CN 201810745871 A CN201810745871 A CN 201810745871A CN 110693892 A CN110693892 A CN 110693892A
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Abstract

本发明属于医药领域，公开了化合物在制备预防、治疗或改善疼痛的药物中的用途。本发明所述化合物为专利申请PCT/US2016/021581、专利申请PCT/US2016/025665和专利申请PCT/US2016/062114中公开的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物如式I所示。

Description

化合物用于制备预防、治疗或改善疼痛的药物的用途
技术领域
本发明涉及专利申请PCT/US2016/021581、专利申请 PCT/US2016/025665和专利申请PCT/US2016/062114中公开的化合物在制 备预防、治疗或改善疼痛的药物中的用途。
背景技术
疼痛是一种因实际的或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，既是机体的 一种保护性反应，也是临床许多疾病的常见症状。
疼痛的治疗在医学上是非常重要的。传统镇痛药物主要包括阿片类药物 和非甾体抗炎药。阿片类药物是从阿片(罂粟)中提取的生物碱及体内外的 衍生物，其与中枢特异性受体相互作用，能缓解疼痛，镇痛作用强；但是长 期使用易导致耐受性、依赖性和成瘾性，并有呼吸抑制、中枢镇静等不良反 应，目前用于急性锐痛和癌性剧痛等。非甾体抗炎药是一类不含有甾体结构 的抗炎药，具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛 用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解；但是仅 发挥中等程度镇痛作用，适用于轻度和中度的慢性钝痛，但对直接刺激感觉 末梢引起的锐痛无效，此外还具有消化道出血和心脏毒性等不良反应。
因此本领域仍需要开发新型的镇痛药物。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明基于专利申请PCT/US2016/021581 (WO2016/145092)、专利申请PCT/US2016/025665(WO2016/161342)和 专利申请PCT/US2016/062114(WO2017/087428)中公开的化合物或者这些 化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，提供所述化合物或者其药学上可 接受的盐或溶剂合物在制备预防、治疗或改善疼痛的药物中的用途。
已经证明，专利申请PCT/US2016/021581、PCT/US2016/025665和 PCT/US2016/062114中公开的化合物作为国际首创的、高度肿瘤选择性的 小分子靶向治疗药物，在多种临床前细胞和动物模型中已表现出非常出色 的抗癌效果。这些化合物作为醛酮还原酶AKR1C3特异性底物，可仅在 AKR1C3高表达的癌细胞内快速有效地还原，从而释放细胞毒素导致高选 择性的癌细胞杀伤药效。
关于上述化合物的止疼作用，特别是它们在制备预防、治疗或改善癌 疼的药物中的用途，本发明提供的技术方案如下。
一方面，本发明提供式I化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物在 制备用于预防、治疗或改善疼痛的药物中的用途，
Figure BDA0001724348010000021
其中，
X10是O、S、SO或SO2；
A是C6-C10芳基或取代芳基、5-15元杂芳基或取代杂芳基或-N＝CR1R2； 其中，R1和R2各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15 元杂环、5-15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
X、Y和Z各自独立地是氢、CN、卤基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
R是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳 基、4-15元杂环、5-15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
R13和R14各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15 元杂环、5-15元杂芳基或醚，或者R13和R14与其所键结的氮原子一起形成 5-7元杂环基；
T包含胺基磷酸酯烷化剂；且
其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环、杂芳基、醚基视 情况经取代。
优选地，其中，所述化合物具有式I-A
Figure BDA0001724348010000031
其余变量如上文所定义。
或者，X10是S。
更优选地，在所述化合物中，T是OP(Z1)(NR30CH2CH2X1)2、 OP(Z1)(NR30 2)(N(CH2CH2X1)2)、OP(Z1)(N(CH2)2)2或 OP(Z1)(N(CH2CH2X1)2)2，其中R30各自独立地是氢或C1-C6烷基，或2个R30基团与其所键结的氮原子一起形成5-7元杂环基，Z1是O或S，且X1是Cl、 Br或OMs或其他离去基团。
进一步优选地，在所述化合物中，T是OP(Z1)(NHCH2CH2Cl)2、 OP(Z1)(NHCH2CH2Br)2、OP(Z1)(NH2)(N(CH2CH2X1)2)、OP(Z1)(N(CH2)2)2或OP(Z1)(N(CH2CH2Cl)2)2，其中Z1是O或S，且X1是Cl、Br或OMs。
根据本发明的具体实施方式，在所述化合物中，Z1是O或S。
根据本发明的具体实施方式，在所述化合物中，T是 OP(O)(N(CH2CH2))2、OP(O)(NHCH2CH2Cl)2、OP(O)(NHCH2CH2Br)2或 OP(O)(NH2)(N(CH2CH2Cl)2)。
根据本发明的具体实施方式，在所述化合物中，Z是氢。
根据本发明的具体实施方式，在所述化合物中，X是氢。
根据本发明的具体实施方式，在所述化合物中，Y是氢或卤基。
优选地，在所述化合物中，A是视情况经取代的C6-C10芳基。
更优选地，在所述化合物中，A是视情况经取代的苯基。
优选地，在所述化合物中，A是视情况经取代的5-15元杂芳基。
更优选地，在所述化合物中，A是视情况经取代的吡啶基。
更优选地，在所述化合物中，A是-N＝CR1R2，其中R1和R2如上文所定 义。
根据本发明的具体实施方式，在所述化合物中，R是氢。
优选地，在所述化合物中，R是C1-C6烷基。
根据本发明的具体实施方式，在所述化合物中，R是甲基。关于本文 所述用途，所述化合物包括个别非镜像异构物及其他几何异构物及镜像异 构物、及镜像异构物、非镜像异构物及除非镜像异构物以外的几何异构物 的混合物。
本发明上文所示式I化合物见PCT申请PCT/US2016/021581，其国际公开 文本为WO2016/145092，对应的中国专利申请为CN201680015078.8，其该 公开文本为CN107530556A，该专利申请的全部内容以引用方式并入本文。 在该PCT申请中，就化合物的通式结构、基团取代情况、优选通式结构、优 选具体化合物等等均进行了详细说明，所涉及到的全部内容均在此引用。因 此，本发明就上文所示化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备 用于预防、治疗或改善疼痛的药物中的用途涵盖了PCT申请 PCT/US2016/021581中提供的关于化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂 合物的全部内容。
另一方面，本发明提供式II化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合 物在制备用于预防、治疗或改善疼痛的药物中的用途，
Figure BDA0001724348010000041
其中
X10是O、S、SO或SO2；
A是C6-C10芳基或取代芳基、5-15元杂芳基或取代杂芳基或-N＝CR1R2； 其中，R1和R2各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15 元杂环、5-15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
X、Y和Z各自独立地是氢、CN、卤基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
每个R独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、 C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
R13和R14各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15 元杂环、5-15元杂芳基或醚，或者R13和R14与其所键结的氮原子一起形成 5-7元杂环基；
L1和D定义如下：
L1选自：
Figure BDA0001724348010000051
其中，R40和R41独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环或5-15元杂芳基；R42是视情况经1-3个C1-C6烷基取代的C2-C3伸烷基或伸杂烷基；V(-)为任何阴离子，较佳为医药学上 可接受的阴离子；和
D是使得D-OH为抗癌药物的部分，其中OH为脂族羟基或酚羟基，或 为如本文提供的附接至磷原子的OH部分；换言之，D是抗癌药物D-OH脱 去羟基后剩余的基团；
或者
L1为：
Figure BDA0001724348010000052
其中R40如上文所定义，R43为氢或与D一起形成杂环，且苯基部分视情 况经取代；和
D是使得D-NR43H为抗癌药物的部分；换言之，D是抗癌药物D-NR43H 脱去氨基或胺后剩余的基团；
或者
L1是键、-O-C(R40R41)2-、-O-C(R40R41)-NR40R41(+)-C(R40R41)-或
Figure BDA0001724348010000061
其中R40、R41和V如上文所定义；和
D是含有伯胺或仲胺的抗癌药物，其中该伯胺或该仲胺键接至L1；且
其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环、杂芳基、醚基视 情况经取代。
优选地，其中，所述化合物具有式II-A
Figure BDA0001724348010000062
其余变量如上文所定义。
在另一实施例中，X10为S。
更优选地，其中，所述化合物具有式1A-1：
Figure BDA0001724348010000063
其余变量如上文所定义，且D是含有一级胺基或二级胺基的细胞毒性 剂HNR43-D的一部分；换言之，D是细胞毒性剂HNR43-D脱去一级胺基或二 级胺基后剩余的基团。
或者，更优选地，其中，所述化合物具有式1A-2或1A-3：
Figure BDA0001724348010000071
其余变量如上文所定义，且D是含有至少一个羟基的细胞毒性剂HO-D 的一部分；换言之，D是细胞毒性剂HO-D脱去羟基后剩余的基团。
或者，更优选地，其中，所述化合物具有式1A-4、1A-6或1A-6-i：
Figure BDA0001724348010000072
其中变量如上文所定义；其中，在1A-4中，HO-D为含有至少一个羟 基的细胞毒性剂；换言之，D是含有至少一个羟基的细胞毒性剂HO-D的一 部分，或者说D是细胞毒性剂HO-D脱去羟基后剩余的基团；在1A-6-i中， DNR40R41是药物；换言之，D是使得DNR40R41为抗癌药物的部分，或者D 是抗癌药物DNR40R41脱离NR40R41的部分；且在1A-6中，D是含有仲胺的药物，其中该仲胺键接至亚甲基，换言之，D是含有仲胺的药物，且通过其 含有的仲胺键接至亚甲基、进而与-NR40R41相连，如以上所示。
或者，更优选地，其中，所述化合物具有式1A-5或1A-7：
Figure BDA0001724348010000081
其中变量如上文所定义；其中，在1A-5中，DNR40R41是药物；换言之， D是使得DNR40R41为抗癌药物的部分，或者D是抗癌药物DNR40R41脱离 NR40R41的部分；在1A-7中，D是含有仲胺的药物，其中该仲胺键接至亚甲 基，如以上所示。
根据本发明的具体实施方式，在所述化合物中，Z是氢。
根据本发明的具体实施方式，在所述化合物中，X是氢。
根据本发明的具体实施方式，在所述化合物中，Y是氢或卤基。
优选地，在所述化合物中，A是视情况经取代的C6-C10芳基。
更优选地，在所述化合物中，A是视情况经取代的苯基。
优选地，在所述化合物中，A是视情况经取代的5-15元杂芳基。
更优选地，在所述化合物中，A是视情况经取代的吡啶基。
更优选地，在所述化合物中，A是-N＝CR1R2，其中R1和R2如上文所定 义。
根据本发明的具体实施方式，在所述化合物中，每个R是氢。
优选地，在所述化合物中，R基团中的一个是氢且另一个是C1-C6烷基， 或其中R基团均是如上文所定义的非氢取代基。
根据本发明的具体实施方式，在所述化合物中，R是甲基。
优选地，在所述化合物中，R40、R41和R43各自独立地是氢或甲基且R42是-CH2-CH2-或CH2-C(Me)2-。
特别地，如本文中所用，D不包括胺基磷酸酯烷基化剂，诸如 -P(Z1)(NR30CH2CH2X1)2、-P(Z1)(NR30 2)(N(CH2CH2X1)2)、-P(Z1)(N(CH2CH2))2或-P(Z1)(N(CH2CH2X1)2)2，其中每个R30独立地是氢或C1-C6烷基，或2个R30与其所结合的氮原子一起形成5-7元杂环基，Z1是O或S，且X1是Cl、Br或OMs，或另一离去基团。
关于本文所述用途，所述化合物包括个别非镜像异构物及其他几何异 构物及镜像异构物、及镜像异构物、非镜像异构物及除非镜像异构物以外 的几何异构物的混合物。
本发明上文所示式II化合物见PCT申请PCT/US2016/025665，其国际公开 文本为WO2016/161342，对应的中国台湾专利申请为TW105110668，其该 公开文本为TW201706267A，该专利申请的全部内容以引用方式并入本文。 在该PCT申请中，就化合物的通式结构、基团取代情况、优选通式结构、优 选具体化合物等等均进行了详细说明，所涉及到的全部内容均在此引用。因 此，本发明就上文所示化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备 用于预防、治疗或改善疼痛的药物中的用途涵盖了PCT申请 PCT/US2016/025665中提供的关于化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂 合物的全部内容。
根据本发明的具体实施方式，所述化合物为如下所示的化合物2870：
或化合物2870的(R)-和(S)-对映异构体：
Figure BDA0001724348010000092
关于本文所述用途，所述化合物还可以盐的形式使用，即本发明提供 所示化合物的药学上可接受的盐在制备用于预防、治疗或改善疼痛的药物 中的用途。其中，所述盐可以为碱式盐，包括所述化合物与无机碱(例如 碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物等)或与有机碱(例如单乙醇胺、二 乙醇胺或三乙醇胺等)形成的盐。或者，所述盐可以为酸式盐，包括所述 化合物与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷 酸等)或与有机酸(例如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯 磺酸、富马酸、草酸、马来酸、柠檬酸等)形成的盐。选择和制备化合物 的可接受的盐和溶剂化物等是本领域公知技术。
关于本文所述用途，所述化合物还可以溶剂合物的形式使用，即本发 明提供所示化合物的药学上可接受的溶剂合物在制备用于预防、治疗或改 善疼痛的药物中的用途。其中，所述溶剂合物为水合物、醇合物等。
关于本文所述用途，所述疼痛为癌症引起的疼痛，癌症包括但不限于： 肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、乳房癌、前 列腺癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子宫颈癌、黑色素瘤、鳞状 细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、 囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、胆管癌、绒 毛膜癌、胚癌、精原细胞癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形细胞瘤、成 神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、声带神经 瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经纤 维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、纤维 囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维乳头状瘤、粘液肉瘤、 粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液腺瘤、 成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软骨瘤、 脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌瘤、脊 索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨纤维瘤、 骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞 瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管肌瘤、 血管脂肪瘤、血管淋巴管瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、血管肌神 经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉芽瘤、淋巴管 瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、淋巴管纤维瘤、淋巴细胞瘤、淋巴 上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间 皮瘤、结缔组织瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平滑 肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、急 性骨髓性白血病、慢性病细胞、红细胞增多症、淋巴瘤、子宫内膜癌、胶 质瘤、结直肠癌、甲状腺癌、尿路上皮癌或多发性骨髓瘤。
关于本文所述用途，所制得的药物还可包含与所示化合物联合使用的 其他化合物或药剂。其他化合物或药剂也可用于预防、治疗或改善疼痛。
关于本文所述用途，所制得的药物包含特定剂量范围的所示化合物或 其盐或溶剂合物，和/或，所制得的药物为特定剂型、特定给药方式施用。
用于预防、治疗或改善疼痛的药物或该药物中包含的所示化合物或其 盐或溶剂合物的剂量通常取决于施用的具体化合物、患者、具体疾病或病 症及其严重程度、给药途径和频率等，并且需要由主治医师根据具体情况 判定。例如，在通过口服途径施用本发明提供的化合物或药物时，其剂量 可为0.1至30mg/7天，优选1至10mg/7天，进一步优选5mg/天；所述剂量可 以分每7天1至2次给药，优选1次。
关于本文所述用途，所制得的药物还可包含药学上可接受的辅料或赋 形剂。所述药物可以为临床施用的任何剂型，例如片剂、栓剂、分散片、 肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、 注射用小针、注射用冻干粉针或大输液。根据具体剂型和施用方式，所述 药物中的药学上可接受的辅料或赋形剂可以包括下述的一种或多种：稀释 剂、增溶剂、崩解剂、悬浮剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、矫味剂、甜味 剂、抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂、包裹剂、和色素等。
基于本发明提供的所述用途，本发明还涉及一种疼痛的预防、治疗或改 善方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用预防、治疗或改善有效量的 本发明所示化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。优选地，所述受 试者是哺乳动物，更优选是人。所述疼痛为癌症引起的疼痛，癌症包括但 不限于：肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、乳 房癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠癌、卵巢癌、膀胧癌、子宫颈癌、黑色素 瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳 头状腺癌、囊性腺癌、囊性癌、髓状癌、支气管癌、骨细胞癌、上皮癌、 胆管癌、绒毛膜癌、胚癌、精原细胞癌、维尔姆斯癌、胶质细胞癌、星形 细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血细胞瘤、 声带神经瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、 神经纤维瘤、纤维肉瘤、成纤维细胞瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、纤维软骨瘤、 纤维囊瘤、纤维粘液瘤、纤维骨瘤、纤维粘液肉瘤、纤维乳头状瘤、粘液 肉瘤、粘液囊瘤、粘液软骨瘤、粘液软骨肉瘤、粘液软骨纤维肉瘤、粘液 腺瘤、成粘液细胞瘤、脂肉瘤、脂肪瘤、脂肪腺瘤、成脂细胞瘤、脂肪软 骨瘤、脂肪纤维瘤、脂肪血管瘤、粘液脂瘤、软骨肉瘤、软骨瘤、软骨肌 瘤、脊索瘤、绒毛膜腺瘤、绒毛上皮瘤、成绒毛膜细胞瘤、骨肉瘤、成骨 细胞瘤、骨软骨纤维瘤、骨软骨肉瘤、骨软骨瘤、骨囊瘤、骨牙质瘤、骨 纤维瘤、骨纤维肉瘤、血管肉瘤、血管瘤、血管脂肪瘤、血管软骨瘤、成血管细胞瘤、血管角质瘤、血管神经胶质瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、 血管肌瘤、血管脂肪瘤、血管淋巴管瘤、血管脂肪平滑肌瘤、血管肌脂瘤、 血管肌神经瘤、血管粘液瘤、血管网状内皮瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉芽瘤、 淋巴管瘤、淋巴瘤、淋巴粘液瘤、淋巴肉瘤、淋巴管纤维瘤、淋巴细胞瘤、 淋巴上皮瘤、成淋巴细胞瘤、内皮瘤、成内皮细胞瘤、滑膜瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、结缔组织瘤、尤因瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、平 滑肌纤维瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌粘液瘤、急性淋巴白血病、 急性骨髓性白血病、慢性病细胞、红细胞增多症、淋巴瘤、子宫内膜癌、 胶质瘤、结直肠癌、甲状腺癌、尿路上皮癌或多发性骨髓瘤。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些 实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施 例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
本发明所示化合物见专利申请PCT/US2016/021581(WO2016/145092)、 专利申请PCT/US2016/025665(WO2016/161342)和专利申请 PCT/US2016/062114(WO2017/087428)。
提供以下定义以帮助阅读者。除非另有定义，否则本文所用的所有业 内术语、符号及其他科学或医学术语或术语学均意欲具有熟习化学及医学 领域的技术者通常所了解的含义。在一些情形下，为清楚和/或供及时参考， 具有通常所了解含义的术语定义于本文中，且本文中此等定义的纳入不应 解释为表示与如业内通常所了解的术语的定义有实质差异。
所有数值指定(例如pH、温度、时间、浓度及重量)(包括其中每 一者的范围)通常可为适当以0.1、1.0或10.0的增量改变(+)或(-)的近似值。 所有数值指定均可理解为前面有术语“约”。本文所述试剂为实例性的且 此等的同等物可为业内所已知。
基团前的“Cx-Cy”或“Cx-y”是指存在于该基团中的碳原子数目的范 围。举例而言，C1-C6烷基是指具有至少1个且最多6个碳原子的烷基。
“烷氧基”是指-O-烷基。
“胺基”是指NRpRq，其中Rp及Rq独立是氢或C1-C6烷基，或Rp及Rq与其所键结的氮原子一起形成4-15元杂环。
“芳基”是指具有6至14个碳原子且不含环杂原子且具有单环(例如， 苯基)或多个缩合(稠合)环(例如，萘基或蒽基)的芳香族基团。对于包括不具 有环杂原子之具有芳香族环及非芳香族环之稠合、桥连及螺环系统之多环系 统而言，当附接点位于芳香族碳原子处时，术语“芳基”或“Ar”适用(例 如，5,6,7,8四氢萘-2-基是芳基，此乃因其附接点是位于芳香族苯基环的2位 处)。
根据本申请的具体实施方式，C6-C10芳基可以是苯基、萘基及各种取 代的苯基或萘基。
“杂芳基”是指具有1至14个碳原子及1至6个选自由氧、氮及硫 组成的群的杂原子的芳香族基团且包括单环(例如咪唑基-2-基及咪唑-5-基) 及多环系统(例如咪唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并咪唑-2-基及苯并咪唑-6- 基)。对于包括具有芳香族及非芳香族环的稠合、桥连及螺环系统的多环系 统而言，若存在至少一个环杂原子且附接点是位于芳香族环的原子处，则 应用术语“杂芳基”(例如1,2,3,4-四氢喹啉-6-基及5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)。 在一些实施例中，杂芳基的氮和/或硫环原子视情况经氧化以提供N-氧化 物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。术语杂芳基或5-15元杂芳基包括(但 不限于)吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫 代呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并 三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并噻吩基 (benzothienyl)、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢 吡喃基(chromanyl)、苯并吡喃基(chromenyl)、噌啉基(cinnolinyl)、二噻嗪 基、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑并吡啶基、咪唑基、吲 唑基、二氢吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃 基、异苯并二氢吡喃基(isochromanyl)、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、 异喹啉基(isoquinolinyl)、异喹啉基(isoquinolyl)、异噻唑基、异恶唑基、萘 啶基、八氢异喹啉基、恶二唑基、恶唑啶基、恶唑基、嘧啶基、啡啶基、 啡啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶噻基、吩恶嗪基、酞嗪基、六氢吡嗪基、 蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、唑嗪 基、吡啶并恶唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡 啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喏啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二嗪基、噻二唑基、噻蒽基、 噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩并噻唑基、噻吩并恶唑基、噻吩并咪唑基、 噻吩基(thiophenyl)、三嗪基及呫吨基。
“烷基”是指具有1至10个碳原子且在一些实施例中具有1至6个碳原 子的单价饱和脂肪族烃基。“Cx-y烷基”是指具有x至y个碳原子的烷基。 此术语包括(举例而言)直链及具支链烃基，例如甲基(CH3-)、乙基 (CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基 (CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、第二丁基 ((CH3)(CH3CH2)CH-)、第三丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-) 及新戊基((CH3)3CCH2-)。
“环烷基”是指具有3至14碳原子且没有环杂原子且具有单环或包 括稠合、桥连及螺环系统的多环的饱和或部分饱和环状基团。对于不具有 环杂原子的具有芳香族及非芳香族环的多环系统而言，当附接点是位于非 芳香族碳原子处时，术语“环烷基”适用(例如5,6,7,8-四氢萘-5-基)。术语 “环烷基”或C3-C8环烷基包括环烯基。环烷基或C3-C8环烷基的实例包 括(例如)金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基及环己烯基。
“杂环状”或“杂环”或“杂环烷基”或“杂环基”是指具有1至14 个碳原子及1至6个选自由氮、硫或氧组成的群的杂原子的饱和或部分饱 和环状基团且包括单环及包括稠合、桥连及螺环系统的多环系统。对于具 有芳香族及/或非芳香族环的多环系统而言，当存在至少一个环杂原子且附 接点是位于非芳香族环的原子处时，术语“杂环状”、“杂环”、“杂环烷基”或“杂环基”适用(例如1,2,3,4-四氢喹啉-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-6- 基及十氢喹啉-6-基)。在一些实施例中，此处杂环基是3-15元、4-14元、 5-13元、7-12或5-7元杂环。在一些其他实施例中，杂环含有4个杂原子。 在一些其他实施例中，杂环含有3个杂原子。在另一实施例中，杂环含有 最多2个杂原子。在一些实施例中，杂环基的氮及/或硫原子视情况经氧化 以提供N-氧化物、亚磺酰基、磺酰基部分。杂环基包括(但不限于)四氢吡 喃基、六氢吡啶基、N-甲基六氢吡啶-3-基、六氢吡嗪基、N-甲基吡咯啶-3- 基、3-吡咯啶基、2-吡咯啶酮-l-基、吗啉基及吡咯啶基。指示碳原子数的 前缀(例如，C3-10)是指杂环基部分中除杂原子数之外的总碳原子数。二价 杂环基将具有适当调整的氢含量。
“醚”是指经1-3个C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。烷氧基是指-O-烷 基。
“卤基”是指氟、氯、溴及碘中的一或多者。
“烯基”是指具有2至10个碳原子且在一些实施例中2至6个碳原子 或2至4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C＝<)的直链或具支 链烃基。举例而言，Cx-y烯基是指具有x至y个碳原子的烯基且意欲包括(例 如)乙烯基、丙烯基、1,3-丁二烯基及诸如此类。
“炔基”是指2至10个碳原子且在一些实施例中2至6个碳原子或2 至4个碳原子且含有至少一个三键的直链单价烃基或具支链单价烃基。术语 “炔基”亦意欲包括具有一个三键及一个双键的这些烃基。举例而言，C2-6炔基包括乙炔基、丙炔基及诸如此类。
“胺基磷酸酯烷化剂”是指包含一或多个键结至-O-P(Z1)部分的Z5-X5-Y5部分的烷化剂，其中Z5是诸如氮、硫或氧等杂原子，X5是视情况经取代的 伸乙基，Y5是卤基或另一离去基，或Z5-X5-Y5一起形成氮丙啶基(NCH2CH2) 部分且Z1如上文所定义。此一烷化剂可与DNA或另一核酸或蛋白质反应。 在一些情形下，烷化剂可交联DNA。
术语“视情况经取代”是指经取代或未经取代的基团。基团可经一或多 个取代基(例如1、2、3、4或5个取代基)取代。较佳地，取代基选自由以下 组成的群：侧氧基、卤基、-CN、NO2、-N2+、-CO2R100、-OR100、-SR100、-SOR100、 -SO2R100、-NR100SO2R100、-NR101R102、-CONR101R102、-SO2NR101R102、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CR100＝C(R100)2、-CCR100、C3-C10环烷基、C3-C10杂 环基、C6-C12芳基及C2-C12杂芳基或诸如-O-(CH2)-O-、-O-(CH2)2-O-及其1-4 个甲基经取代的形式等二价取代基，其中R100、R101及R102各自独立是氢或 C1-C8烷基；C3-C12环烷基；C3-C10杂环基；C6-C12芳基；或C2-C12杂芳基； 或R100及R102与其附接至的氮原子一起形成5-7元杂环；其中烷基、环烷基、 杂环基、芳基或杂芳基各自视情况经1-3个卤基、1-3个C1-C6烷基、1-3个 C1-C6卤烷基或1-3个C1-C6烷氧基取代。较佳地，取代基选自由以下组成的 群：氯、氟、-OCH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-CO2H及其盐及C1-C6烷基酯、CONMe2、CONHMe、CONH2、-SO2Me、-SO2NH2、-SO2NMe2、-SO2NHMe、-NHSO2Me、-NHSO2CF3、-NHSO2CH2Cl、-NH2、-OCF3、-CF3及-OCHF2。
“伸烷基”(Alkylene)是指具有1至10个碳原子且在一些实施例中具有1 至6个碳原子的二价饱和脂肪族烃基。“Cu-v伸烷基”是指具有u至v个碳原 子的伸烷基。亚烷基(Alkylidene)及伸烷基(Alkylene)包括具支链及直链烃基。 举例而言，“C1-C6伸烷基”包括亚甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基伸丙基、伸 戊基及诸如此类。
“伸杂烷基”是指其中链碳原子经诸如O、S、N或P等杂原子或含有杂 原子的取代基替代的伸烷基。
在本文中关于D所述的“药物”包括(但不限于)吉西他滨 (gemcitabine)、埃罗替尼(erlotinib)、美妥替哌(meturedepa)、乌瑞替派 (uredepa)、六甲蜜胺(altretamine)、伊马替尼(imatinib)、曲他胺 (triethylenemelamine)、三甲密胺、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥 (chlornaphazine)、雌氮芥(estramustine)、吉非替尼(gefitinib)、氮芥 (mechlorethamine)、氮芥氧化物盐酸盐、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、芬司特瑞(phenesterine)、泼尼氮芥(prednimustine)、曲 磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、卡莫司汀(carmustine)、 氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、尼莫司汀(nimustine)、 雷莫司汀(ranimustine)、达喀尔巴嗪(dacarbazine)、甘露氮芥 (mannomustine)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴卫矛醇(mitolactol)、 哌泊溴烷(pipobroman)、阿克拉霉素(aclacinomycins)、放射菌素 (actinomycin)、安曲霉素(anthramycin)、偶氮丝胺酸(azaserine)、博莱霉 素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、卡柔比星(carubicin)、嗜癌 菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素d(dactinomycin)、 道诺霉素(daunorubicin)、柔红霉素(daunomycin)、6-重氮-5-侧氧基-1- 正白胺酸、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄 霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、普卡霉素(plicamycin)、泊非 罗霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、链黑霉素(streptonigrin)、 链脲菌素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、 净司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)、迪诺特宁(denopterin)、蝶 罗呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)、氟达拉宾(fludarabine)、6- 巯基嘌呤、硫米嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤、安西他滨(ancitabine)、 阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮杂尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、 依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、5-氟尿嘧啶、替加氟 (tegafur)、L-天冬酰胺酶、百慕时(pulmozyme)、醋葡醛内酯、醛磷酰胺 糖苷、胺基乙酰丙酸、安吖啶(amsacrine)、贝斯布西(bestrabucil)、比生 群(bisantrene)、得佛酰胺(defofamide)、地美可辛(demecolcine)、地吖醌 (diaziquone)、艾弗鸟胺酸(elfornithine)、依利醋铵(elliptinium acetate)、 依托格鲁(etoglucid)、氟他胺(flutamide)、羟基尿素(hydroxyurea)、干扰 素-α、干扰素-β、干扰素-γ、介白素-2、蘑菇多醣(lentinan)、丙脒腙(mitoguazone)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫哌达醇(mopidamol)、二胺 硝吖啶(nitracrine)、喷司他丁(pentostatin)、蛋胺氮芥(phenamet)、吡柔 比星(pirarubicin)、鬼臼酸(podophyllinic acid)、2-乙基酰肼、丙卡巴肼 (procarbazine)、雷佐生(razoxane)、西索菲兰(sizofiran)、锗螺胺 (spirogermanium)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、他莫昔芬(tamoxifen)、埃 罗替尼(erlotonib)、替尼泊苷(teniposide)、细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)、三亚胺醌、2,2',2"-三氯三乙胺、尿烷、长春碱(vinblastine)及长 春新碱(vincristine)。
向患者“投与”或“施用”药物是指直接投与或施用(其可由医学专业 人士向患者投与或施用或者可自投与或施用)及/或间接投与或施用，其可是 开处药物的行为。举例而言，指示患者自投与或施用药物及/或将药物的处方 提供给患者的医师是向患者投与或施用药物。
“癌症”是指可通过侵袭而局部扩展且通过转移而全身扩展的潜在无限 制生长的白血病、淋巴瘤、癌及其他恶性肿瘤(包括实体肿瘤)。癌症的实例 包括(但不限于)肾上腺、骨、脑、乳房、支气管、结肠及/或直肠、胆囊、 头及颈、肾、喉、肝、肺、神经组织、胰脏、前列腺、副甲状腺、皮肤、胃 及甲状腺的癌症。癌症的某些其他实例包括急性及慢性淋巴细胞及粒细胞肿 瘤、腺癌、腺瘤、基底细胞癌、子宫颈上皮分化不良及原位癌、尤文氏肉瘤、 表皮样癌、巨细胞瘤、多型性神经胶母细胞瘤、毛细胞肿瘤、肠神经节细胞 瘤、增生性角膜神经肿瘤、胰岛细胞癌、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、白血病、 淋巴瘤、恶性类癌瘤、恶性黑色素瘤、恶性高钙血症、马方样体型肿瘤、髓 样上皮癌、转移性皮肤癌、黏膜神经瘤、骨髓瘤、蕈状肉芽肿、神经胚细胞 瘤、骨肉瘤、骨原性及其他肉瘤、卵巢瘤、嗜铬细胞瘤、真性红血球增多症、原发性脑瘤、小细胞肺癌、溃疡型及乳头型二者的鳞状细胞癌、增生、精原 细胞瘤、软组织肉瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肾细胞肿瘤、局部皮 肤病灶、网状细胞肉瘤及威尔姆氏肿瘤。
“患者”及“个体”可互换使用，是指需要癌症治疗的哺乳动物。通常， 患者是人类。通常，患者是诊断患有癌症的人类。在某些实施例中，“患者” 或“个体”可指用于筛选、表征及评估药物及疗法的非人类哺乳动物，例如 非人类灵长类动物、狗、猫、兔、猪、小鼠或大鼠。
“前药”是指投与或施用之后经新陈代谢或以其他方式转化为关于至少 一种性质的生物学活性或活性更高的化合物(或药物)的化合物。相对于药 物，前药以使其相对于药物活性较低或无活性的方式化学修饰，但化学修饰 使得在前药投与之后通过代谢或其他生物过程产生相应药物。前药可相对于 活性药物具有改变的代谢稳定性或输送特征、较少副作用或较低毒性或经改 良的风味(参见(例如)参考文献Nogrady，1985，MedicinalChemistry A Biochemical Approach，0xford University Press，New York，第388页至392 页，其以引用式并入本文中)。前药可使用除相应药物以外的反应物来合成。
“实体肿瘤”是指包括(但不限于)骨、脑、肝、肺、淋巴结、胰脏、前 列腺、皮肤及软组织(肉瘤)中的转移肿瘤的实体肿瘤。
药物的“治疗有效量”是指当向患有癌症的患者投与或施用时，将具有 预期的治疗效应(例如患者中一或多种癌症的临床表现的缓和、改善、缓解 或消除)的药物的量。治疗效应不必通过投与或施用一个剂量而出现，且可 仅在投与或施用一系列剂量后出现。因此，治疗有效量可以一或多次来投与 或施用。
病况或患者的“治疗”是指采取步骤以获得有益或期望结果(包括临床 结果)。出于本发明的目的，有益或期望临床结果包括(但不限于)一或多种癌 症症状的缓和或改善；疾病程度的减弱；疾病进展的延迟或减缓；疾病状态 的改善、缓解或稳定；或其他有益结果。在一些情形下，癌症的治疗可使得 部分反应或稳定疾病。
“肿瘤细胞”是指任何适当物种(例如，哺乳动物，例如鼠类、犬、猫、 马或人类)的肿瘤细胞。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可 以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本 发明所附权利要求的范围。

Claims (8)

1.式I化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于预防、治疗或改善疼痛的药物中的用途，
Figure FDA0001724346000000011
其中，
X10是O、S、SO或SO2；
A是C6-C10芳基或取代芳基、5-15元杂芳基或取代杂芳基或-N＝CR1R2；其中，R1和R2各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
X、Y和Z各自独立地是氢、CN、卤基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
R是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
R13和R14各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基或醚，或者R13和R14基团与其所键结的氮原子一起形成5-7元杂环基；
T包含胺基磷酸酯烷化剂；且
其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环、杂芳基、醚基视情况经取代。
2.式II化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于预防、治疗或改善疼痛的药物中的用途，
Figure FDA0001724346000000021
其中
X10是O、S、SO或SO2；
A是C6-C10芳基或取代芳基、5-15元杂芳基或取代杂芳基或-N＝CR1R2；其中，R1和R2各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
X、Y和Z各自独立地是氢、CN、卤基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
每个R独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基、醚、-CONR13R14或-NR13COR14；
R13和R14各自独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-15元杂环、5-15元杂芳基或醚，或者R13和R14与其所键结的氮原子一起形成5-7元杂环基；
L1和D如说明书中定义。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述盐为碱式盐或酸式盐。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中，所述溶剂合物为水合物或醇合物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中，所述疼痛为癌症引起的疼痛。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中，所述药物还包含其他化合物或药剂。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其中，所述药物包含剂量的式I化合物或式II化合物。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，其中，所述药物还包含药学上可接受的辅料或赋形剂。
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