TW201919644A - 治療血癌的方法 - Google Patents

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理查 布萊恩 洛克
段建新
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台灣浩鼎生技股份有限公司
大陸商深圳艾欣達偉醫藥科技有限公司
兒童癌症研究所
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Abstract

本發明涉及用於治療血癌的方法及組合物。該方法包含施予一有需要的個體一有效量的具有以下式I或式II的化合物：

Description

治療血癌的方法
本發明涉及一種治療血癌的方法；特別是用於治療急性淋巴細胞血癌。
醛酮還原酶(Aldo-keto reductases，AKR)屬NADPH依賴性氧化還原酶的超級家族，其主要催化醛與酮還原為其相應的醇(Penning TM and Drury JE.Arch Biochem Biophys . 2007; 464(2): 241-250)。AKR家族I成員C3 (AKR1C3)是參與類固醇激素與前列腺素合成的羥基類固醇脫氫酶(hydroxysteroid dehydrogenase; Penning TM.Chem Biol Interact . 2015; 234: 236-246)，在正常人類組織中廣泛表現(Penning TM et al.Biochem J . 2000; 351(Pt 1): 67-77)。AKR1C3也在兒童及成人急性淋巴細胞血癌(acute lymphoblastic leukemia，ALL)中表現，在T細胞急性淋巴細胞血癌(T-ALL)中檢測到的mRNA含量顯著高於在B細胞急性淋巴細胞血癌(B-ALL)中的含量(Jamieson SM等人，Biochem Pharmacol . 2014; 88(1): 36-45)。最近，在相較之下對於治療反應較差的兒童T細胞急性淋巴細胞血癌(T-ALL)患者的診斷樣本中發現，其AKR1C3與其他亞家族成員的表現及活性升高，顯示AKR1C3表現與T細胞急性淋巴細胞血癌(T-ALL)細胞對於常規藥物(包括柔紅黴素、長春新鹼，以及L-天冬醯胺酶)的敏感性之間存在關聯。此外，活體外試驗亦顯示AKR1C3及其亞家族成員的活性會影響初代T細胞急性淋巴細胞血癌(T-ALL)細胞及其細胞株對長春新鹼的敏感性(Bortolozzi R等人，Br J Cancer . 2018; 118(7): 985-994)。因此，兒童T細胞急性淋巴細胞血癌(T-ALL)中的AKR1C3過量表現為潛在的治療標的以及可能的治療抗性生物標記物。
血癌是一種由在骨髓中致癌而引起的癌症。患有血癌的患者具有未成熟發育且缺乏正常功能的異常白血球細胞。血癌的常見症狀包括出血和瘀傷問題、感覺疲倦、發燒，以及感染風險增加。臨床可用的療法包括化學療法、放射療法、標靶療法，以及骨髓移植。依據美國國內統計，血癌的平均五年生存率約為57%。
急性淋巴胚細胞血癌(Acute Lymphoblastic Leukemia; ALL)，也稱為急性淋巴細胞血癌(Acute Lymphocytic Leukemia)，是一種罕見的血癌，其影響來自祖細胞的B細胞和T細胞淋巴母細胞的成熟。急性淋巴細胞血癌起源於B細胞祖細胞與T細胞祖細胞的惡性轉化，而分別命名為B細胞急性淋巴細胞血癌(B-ALL)與T細胞急性淋巴細胞血癌(T-ALL)。B-ALL的亞型包括前B-ALL、常見B-ALL(佔該群體的約50%)、以及成熟B-ALL。T-ALL的亞型包括前T-ALL和成熟T-ALL。通常，與成熟B-ALL相比，T-ALL具有更好的預後。其他類型的B-ALL的預後情況則具有介於兩者之間。
2018年在美國ALL的流行率約為86,462例。該疾病主要發生於兒童，其中60%的病例發生在小於20歲的年齡。兒童ALL的緩解率高達90%左右，近年來總體生存率約60-70%。然而，目前針對ALL的治療對於患有復發性疾病的患者以及嬰兒和成人患者而言不太成功，因此，對新療法的醫療需求尚未能得到滿足。
於一態樣，本發明提供一種治療血癌的方法。該方法包含給予一有需要的個體一有效量的具有以下式I或式II的化合物： (R)-1-(3-(3-N,N-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝苯基)-1-乙基-N,N’-雙(伸乙基)胺基磷酸酯：I 或 (S)-1-(3-(3-N,N-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝苯基)-1-乙基-N,N’-雙(伸乙基)胺基磷酸酯：II 或其鹽、同位素變體、溶劑化物、或水合物。
於另一態樣，本發明提供了用於治療血癌的醫藥組合物。該醫藥組合物包含式I、式II化合物或溶劑化物其鹽、同位素變體、溶劑化物、或水合物，以及至少一種醫藥上可接受的載體或賦形劑。
AKR家族I成員C3 (AKR1C3)為參與類固醇激素和前列腺素合成的羥基類固醇脫氫酶，其在兒童和成人ALL中過量表現。一種極具潛力的新治療方法是利用AKR1C3的酶活性來激活新穎的前藥。不受理論束縛，OBI-3424 (本發明之式I及式II化合物)是由AKR1C3選擇性活化為有效的DNA烷化劑的前藥。
定義
提供以下定義以幫助讀者。除非另外定義，否則本文所用之所有術語、符號和其他科學或醫學術語或專門用語具有化學及醫學領域的技術人員通常理解的含義。在某些情況下，為了清楚及/或為了便於參考而在本文中定義具有通常理解的含義的術語，而且本文中包含的這些定義不應被解釋為表示如本領域通常理解的術語定義的實質差異。
所有數字標記，例如，pH、溫度、時間、濃度，以及重量，包括其各自的範圍，為通常可以適當地以0.1、1.0，或10.0的增量變化(+)或(-)的近似值。所有數字標記可以理解為係置於術語「約」之後。本文描述的試劑為示例性的，且其等同物可為本領域已知的。
除非上下文另有明確規定，否則「一（a或an）」以及「該」包括複數指示物。因此，例如，提及一化合物係指一種或多種化合物或至少一種化合物。因此，術語「一」、「一個或多個」以及「至少一個」在本文中可互換使用。
如本文所用，術語「包含」目的在於表示組合物和方法包括所列舉的要素，但不排除其他要素。當用於定義組合物和方法時，「基本上由......組成」應意指排除對組合物或方法具有任何重要意義的其他元素。「由......組成」係指排除要求保護的組合物和實質方法步驟的其它成分的微量元素以外的任何組合物和方法步驟。由這些連接詞中的每一個定義的具體實施例都在本發明的範圍內。因此，目的是所述方法和組合物可以包括另外的步驟和組成分(包含)或者可選地包括不重要的步驟和組合物(基本上由......組成)或者僅包括所述方法步驟或組合物(由...組成)。
術語「光學活性的」以及「鏡像異構物活性的」係指在分子的集合中，其鏡像異構物超越量不小於約10%、不小於約20%、不小於約30%、不小於約40%、不小於約50%、不小於約60%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%、不小於約91%、不小於約92% 、不小於約93%、不小於約94%、不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約99%、 不小於約99.5%、不小於約99.8%，或不小於約99.9%。在某些具體實施例中，光學或鏡像異構物活性化合物的鏡像異構物超越量不小於約90%、不小於約95%、不小於約98%，或不小於約99%。
在描述光學活性化合物時，前綴詞R與S用於表示分子關於其手性中心的絕對構型。(+)和(-)用於表示化合物的旋光度，即，偏振光平面被光學活性化合物旋轉的方向。(-)前綴表示該化合物是左旋的，即該化合物將偏振光平面向左或逆時針旋轉。(+)前綴表示該化合物是右旋的，即該化合物將偏振光平面向右或順時針旋轉。然而，旋光度(+)和(-)的符號與分子的絕對構型R和S無關。
術語「光學純質的」與「鏡像異構物純質的」係指分子的集合，其鏡像異構物超越量(ee)不小於約80%、不小於約90%、不小於約91%、不小於約92%、不小於約93%、不小於約94%、不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約99%、不小於約99.5%、不小於約99.8%，或不小於約99.9%。在某些具體實施例中，光學或鏡像異構物純質的化合物的鏡像異構物超越量不小於約90%、不小於約95%、不小於約98%，或不小於約99%。化合物的鏡像異構物超越量可通過本領域普通技術人員使用的任何標準方法測定，包括，但不限於，使用光學活性固定相的手性色層分析法(氣相色層分析法、高效液相色層分析，以及薄層色層分析)、同位素稀釋、電泳、量熱法、旋光、手性衍生化NMR分辨方法，以及配合手性溶劑化劑或手性轉移試劑的NMR方法。
術語「基本上純質的」以及「基本上均質的」係指足夠均勻的，看起來不含易於檢測出的雜質；其係以本領域普通技術人員使用的標準分析方法所確定，包括，但不限於，薄層色層分析(thin layer chromatography，TLC)、凝膠電泳、高效液相色層分析(high performance liquid chromatography，HPLC)、氣相色層分析(gas chromatography，GC)、核磁共振(nuclear magnetic resonance，NMR)，以及質譜(mass spectrometry，MS)；或足夠純質的，而進一步純化不會可檢測地改變該物質的物理、化學、生物，及/或藥理學性質，例如酶和生物活性。於某些具體實施例中，「基本上純質的」或「基本上均質的」係指分子的集合中，按標準分析方法測定，至少約50%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%，或至少約99.5%重量的分子為化合物的單一種立體異構體。
術語「同位素變體」係指在構成這些化合物的一個或多個原子上含有非天然比例的同位素。於某些具體實施例中，化合物的「同位素變體」含有非天然比例的一種或多種同位素，包括，但不限於，氫(1 H)、氘(2 H)、氚(3 H)、碳-11 (11 C)、碳-12 (12 C)、碳-13 (13 C)、碳-14 (14 C)、氮-13 (13 N)、氮-14 (14 N)、氮-15 (15 N)、氧-14 (14 O)、氧-15 (15 O)、氧-16 (16 O)、氧-17 (17 O)、氧-18 (18 O)、氟-17 (17 F)、氟-18 (18 F)、磷-31 (31 P)、磷-32 (32 P)、磷-33 (33 P)、硫-32 (32 S)、硫-33 (33 S)、硫-34 (34 S)、硫-35 (35 S)、硫-36 (36 S)、氯-35 (35 Cl)、氯-36 (36 Cl)、氯-37 (37 Cl)、溴-79 (79 Br)、溴-81 (81 Br)、碘-123 (123 I)、碘-125 (125 I)、碘-127 (127 I)、碘-129 (129 I)，以及碘-131 (131 I)。於某些具體實施例中，化合物的「同位素變體」為穩定形式，即非放射性的。於某些具體實施例中，化合物的「同位素變體」含有非天然比例的一種或多種同位素，包括，但不限於，氫(1 H)、氘 (2 H)、碳-12 (12 C)、碳-13 (13 C)、氮-14 (14 N)、氮-15 (15 N)、氧-16 (16 O)、氧-17 (17 O)、氧-18 (18 O)、氟-17 (17 F)、磷-31 (31 P)、硫-32 (32 S)、硫-33 (33 S)、硫-34 (34 S)、硫-36 (36 S)、氯-35 (35 Cl)、氯-37 (37 Cl)、溴-79 (79 Br)、溴-81 (81 Br)，以及碘-127 (127 I)。於某些具體實施例中，化合物的「同位素變體」為非穩定形式，即放射性的。於某些具體實施例中，化合物的「同位素變體」含有非天然比例的一種或多種同位素，包括，但不限於，氚(3 H)、碳-11 (11 C)、碳-14 (14 C)、氮-13 (13 N)、氧-14 (14 O)、氧-15 (15 O)、氟-18 (18 F)、磷-32 (32 P)、磷-33 (33 P)、硫-35 (35 S)、氯-36 (36 Cl)、碘-123 (123 I)、碘-125 (125 I)、碘-129 (129 I)，以及碘-131 (131 I)。應當理解的是，在本文提供的化合物中，根據技術人員的判斷可行時，任何氫可以是例如2 H，或者任何碳可以是13 C，例如，或任何氮可以是15 N，例如，任何氧可以是18 O。於某些具體實施例中，化合物的「同位素變體」含有非天然比例的氘。
詞組「或溶劑化物其鹽、同位素變體、溶劑化物、或水合物」具有與詞組「或所指化合物的一鹽類、所指化合物的一同位素變體、所指化合物的一溶劑化物，或所指化合物的一水合物」相同的含義。
向患者「施用」或「施予」一藥物(以及該詞語的文法等同物)係指直接施用，其可由一醫學專業人員施用於一患者或可以是自我施用，及/或間接施用，這可能是處方藥的行為。例如，指示患者自我施用藥物及/或由提供藥物處方的醫生將藥物施用於該患者。
「患者」、「個體」，以及「有需要的個體」可互換使用，係指需要治療癌症，特別是血癌，更特別是T細胞急性淋巴細胞血癌，的哺乳動物。通常，患者為人類。通常，患者是被診斷患有癌症的人類。於某些具體實施例中，「患者」、「個體」，或「有需要的個體」可以指用於篩選、了解特性，以及評估藥物和療法的非人類哺乳動物，例如非人類靈長類動物、狗、貓、兔、豬、小鼠，或大鼠。
本文所用之「有效量」係指對單獨或與一種或多種其它活性成分之組合而論，足以賦予個體所需效果的量。如本領域技術人員所認識到的，有效量根據以下因素而變化：所治療的具體病症、病症的嚴重程度、個體患者參數(包括年齡、身體狀況、體型大小、性別及體重、治療持續時間、同時進行的治療的性質(如果有的話)、特定的給藥途徑，以及醫療從業人員的知識及專業所知的其他類似因素。這些因素是本領域普通技術人員所熟知的，並且可以通過常規實驗來解決。通常而言，較佳的情況是使用各個成分或其組合的最大劑量，意即經合理醫學判斷後決定的最高安全劑量。然而，本領域普通技術人員將理解，出於醫學原因、心理原因或實際上任何其他原因，患者可能堅持使用較低的劑量或可耐受劑量。於一較佳具體實施例中，該有效量為約0.10 μg/kg至約100 mg/kg。
「治療」一病症或患者、一病症或患者「的治療」或一病症或患者「的療法」係指採取步驟以獲得有益或期望的結果，包括臨床結果。出於本發明之目的，有益或期望的臨床結果包括，但不限於，減輕或改善一種或多種癌症症狀；減少疾病的程度；延遲或減緩疾病進展；改善、緩解或穩定疾病狀態；或其他有益的結果。在某些情況下，癌症的治療可能帶來部分效果或穩定疾病。
「醫藥上可接受的」組成分(例如載體或賦形劑)係指該化合物或組合物適於給予個體以實現本文所述的治療，而對於疾病的嚴重程度和治療的必要性而論，沒有過度有害的副作用。「載體」係指不會對生物體造成顯著刺激並且不會消除給定化合物的生物活性及特徵的物質。「賦形劑」係指添加到一醫藥組合物中以促進一化合物給藥的惰性物質。
本文所用之「嘌呤核苷類似物(PNA)」係指在治療腫瘤和自體免疫疾病中有活性的一種細胞毒性藥物的重要群組。已知三種PNA，氟達拉濱(fludarabine，FA)、克拉屈濱(2-氯脫氧腺苷，2-CdA)以及噴司他丁(2'-脫氧同型黴素，DCF)已在血液系統惡性腫瘤中建立了臨床活性，並已獲得FDA批准。在一些自體免疫性疾病患者中也研究了這些藥物。最近合成了四種新穎的嘌呤核苷類似物(PNA)：氯法拉濱(CAFdA)，奈拉濱，即菌素H (BCX-1777，呋咯地辛)以及8-氯腺苷(8-Cl-Ado)，並進入臨床試驗階段(Robak T等人，Curr Med Chem. 2006; 13(26): 3165-89)。
「組合」係指在一治療週期期間，在相同或不同的日子，依次或同時施用一定量的OBI-3424及/或一起施用的其他藥物(作為共同施用及/或共同製劑)的組合療法，具有治療有效且超過治療添加劑的協同效應。
可用的醫藥上可接受的載體或賦形劑公開在各種參考文獻中，包括由Raymond C Rowe、Paul J Sheskey，以及Marian E Quinn編輯的Handbook of Pharmaceuticals Excipients 。在無限制的具體實施例中，該醫藥上可接受的載體或賦形劑可選自由下列所組成之群組：惰性稀釋劑、分散劑及/或造粒劑、界面活性劑及/或乳化劑、崩解劑、黏合劑、防腐劑、緩衝劑、潤滑劑，及/或油。該組合物可任選地進一步包含至少一種額外的生物活性化合物或試劑。
醫藥組合物可包含但不限於單一單位劑量的活性成分(例如，本發明的化合物)。出於治療目的，劑量單位可為離散製品的形式，例如但不限於片劑或膠囊，或者可以是含有單位劑量活性成分的可測量體積的溶液，懸浮液等。術語「單位劑量」在本文中係指活性成分的單次使用量，其可為但不限於對個體透過口服、靜脈內、肌肉內、皮膚、皮下、鞘內、透皮、植入、舌下、口腔、直腸、陰道、眼、耳、鼻腔、吸入或霧化施用活性成分的量，以進行治療，例如但不限於酒精依賴、鴉片類依賴、疼痛緩解或其他疾病。治療可能需要定期施用單位劑量的本發明化合物，例如一天兩次或更多次的單位劑量、每餐一次單位劑量、每四小時一次單位劑量或其他間隔，或每天僅一個單位劑量。
本發明之第一態樣。
本發明之第一態樣提供一種治療血癌的方法，包含給予一有需要的個體一有效量的具有以下式I或式II的化合物：； III 或其鹽、同位素變體、溶劑化物、或水合物。
式I與式II化合物的製備方法以及示例性結構已於在2016年11月11日提出的WO2017087428A1 中敘述，其透過引用併入本文。
於一特定具體實施例中，該化合物具有一不低於80%、不低於90%，或不低於95%的鏡像異構物超越量。
於一較佳具體實施例中，該化合物基本上是純質的。
於一特定具體實施例中，該化合物具有至少50%或至少90%的純度。
在一較佳具體實施例中，該血癌為急性淋巴細胞血癌。
於一較佳具體實施例中，該急性淋巴細胞血癌為T細胞急性淋巴細胞血癌。
於一較佳具體實施例中，該方法進一步包含施予該個體一抗癌藥物。該抗癌藥物包括但不限於奈拉濱(nelarabine)、氯法拉濱(clofarabine)、氟達拉濱(fludarabine)、克拉屈濱(cladribine)、噴司他丁(pentostatin)、呋咯地辛(forodesine)、8-氯腺苷(8-chloroadenosine)、硫唑嘌呤(azathioprine)或其組合。
於一特定具體實施例中，OBI-3424的施用以及抗癌藥物的施用可以在任何時間間隔進行。在另一具體實施例中，該時間間隔為1分鐘、3分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、5小時、10小時、1天、3天、5天、1週、2週、3週，或1個月。
於一較佳具體實施例中，該急性淋巴細胞血癌為B細胞急性淋巴細胞血癌。
本發明之第二態樣。
本發明之第二態樣提供了一種用於治療血癌的醫藥組合物。該醫藥組合物包含上述式I或式II的化合物以及至少一種醫藥上可接受的載體或賦形劑。
於一較佳具體實施例中，該血癌為急性淋巴細胞血癌。
於一較佳具體實施例中，該急性淋巴細胞血癌為T細胞急性淋巴細胞血癌。
於一較佳具體實施例中，該急性淋巴細胞血癌為B細胞急性淋巴細胞血癌。
於另一具體實施例中，該醫藥組合物被配製為透過口服、靜脈內、肌肉內、皮膚給藥、皮下、鞘內、透皮、植入、舌下、口腔、直腸、陰道、眼、耳、鼻腔、吸入，或霧化施用途徑施用。
於一較佳具體實施例中，該醫藥組合物進一步包含一抗癌藥物。該抗癌藥物包括但不限於奈拉濱、氯法拉濱、氟達拉濱、克拉屈濱、噴司他丁、呋咯地辛、8-氯腺苷、硫唑嘌呤或其組合。
另一態樣提供一醫藥組合物，其包含式I或式II化合物以及一具有抗癌特性或其他治療效果的第二化合物。 實施例
在以下代表性實施例中說明了本發明的各種特徵以及具體實施例，這些實施例目的在於說明而非限制。本領域技術人員將容易理解，具體實施例僅係示例說明隨後申請專利範圍中更全面地描述的發明。於本申請中所描述的每個具體實施例及特徵應被理解為可互換且可與包含在其中的每個具體實施例組合。
實施例 1 ：細胞毒性研究。
在11個T-ALL細胞株、一個以顆粒性白血球聚落刺激因子轉染的B-ALL細胞株，以及一個BCP-ALL細胞株中研究AKR1C3相關OBI-3424 的體外細胞毒性。使用西方墨點法分析AKR1C3蛋白的表現含量。使用CellTiter-Glo測定法測定體外細胞毒性，以OBI-3424的50%最大抑制濃度(IC50 )計算。OBI-3424的特性列於表 1 中。
表1：OBI-3424的特性。
OBI-3424在表現高(強)含量的AKR1C3的六種細胞株中顯示出活體外細胞毒性，IC50 範圍為約3.0-30.0 nM。對於具有中等AKR1C3表現含量的細胞株，IC50 範圍為3.0-84.0 nM(表 2 )。
表2：OBI-3424在活體外試驗中，於ALL細胞株中展現的AKR1C3依賴性細胞毒性。
使用源自ALL患者的異種移植(patient-derived xenografts，PDX)細胞株進行另一活體外細胞毒性檢測。該實驗包括4個B-ALL PDX細胞株、7個T-ALL細胞株，以及6個ETP-ALL (早期T細胞前體急性淋巴細胞血癌)細胞株。所有PDX細胞皆培養於補充有Flt-3配體(Bionovus Life Sciences公司，Cherrybrook，新南威爾斯州，澳洲)或IL-7 (Jomar Life Research公司，墨爾本，維多莉亞洲，澳洲)的QBSF培養基(Quality Biological公司，Gaithersburg，馬里蘭州，美國)。根據最佳細胞密度接種細胞並培養3小時或整夜(37°C，5% CO2 )。以OBI-3424或載體對照組分別處理PDX細胞48小時或72小時。使用Alamar Blue還原測定法或Cell Titer-Glo發光細胞活力測定法(Promega公司，Madison，威斯康辛州，美國)測定活性。以Graphpad Prism 7軟體計算的非線性回歸曲線的內插法來計算半數最大抑制濃度(IC50 )。
結果顯示在表 3 中。OBI-3424對ALL PDX發揮有效的細胞殺傷功效。B-ALL的中位IC50 值為36.9 nM，T-ALL為112.4 nM，ETP-ALL為42.0 nM。
表3 使用於OBI-3424活體內和活體外測試的PDX的患者統計資料。
此外，幾種血癌細胞株之間的活體外細胞毒性的結果如下表 4 所示。其證明OBI-3424可用於T-ALL、B-ALL、急性骨髓細胞血癌(Acute myeloid leukemia，AML)、急性前髓細胞血癌(Acute promyelocytic leukemia，APL)，以及紅血球性血癌中治療。
表4 在血癌細胞株中暴露72小時後OBI-3424的體外細胞毒性。
實施例 2 ：耐受性研究。
每週對未用過藥物的NSG小鼠秤重並採血(用於生物化學與血液學標記物)以監測藥物毒性。每週一次經腹膜分別以不同劑量(0.625、1.25、1.875，以及2.5 mg/kg)施予小鼠OBI-3424 3週。測量並記錄小鼠的體重以計算體重變化。結果(第一圖 )顯示該處理對小鼠體重的影響很低。OBI-3424耐受性良好，經藥物處理的實驗組的毒性率僅為2.8%。
實施例 3 ：藥效研究。
將源自患者的異種移植物(PDX)經靜脈內接種到NSG小鼠後，讓其以原位方式生長。見表 5 。每週對小鼠採血(IV)以確定周邊血液(PB)中的人類CD45+ (%huCD45+ )%。當%huCD45+ 的中位數超過1%時，開始施予OBI-3424(2.5 mg/kg，透過腹膜內途徑每週一次，持續3週)或載體。實驗中所述事件被定義為超過25%的%huCD45+ 或與血癌相關的死亡(morbidity)。血癌生長延遲(Leukemia growth delay，LGD)的計算係將治療小鼠的中位無事件存活率(EFS)減去對照組小鼠的無事件存活率(EFS)。
將小鼠分成9組，每組27隻小鼠(表 6 )。將每組細分為接受載體(n=12)、OBI-3424(n=12)或在第0天時間點/基線收集的不處理組(n=3)。將載體和治療亞組進一步分為兩個測量治療功效與第28天/事件時間點的研究隊列。以第0天時間點/基線小鼠及第28天/事件時間點小鼠用於計算無事件存活率(event free survival，EFS)。在整個研究過程中對小鼠秤重並每週採血。密切監測體重減輕超過10%的小鼠。將任何體重減輕 ≥ 20%的小鼠安樂死並進行屍體解剖以確定體重減輕的原因。
以Kaplan-Meier法比較處理組(T)與對照組(C)之間的無事件存活率(EFS)。對每隻小鼠分配嚴格的客觀反應測量(objective response measures， ORM)並報告為小組中位數(Houghton等人，Pediatr Blood Cancer, 2007; 49:928-40)。客觀反應類別為進展性疾病(progressive disease，PD，其區分為無生長延遲與有生長延遲的進展性疾病，PD1與PD2，僅針對處理組中的小鼠定義)、穩定疾病(stable disease，SD)、部分反應(partial response，PR)、完全反應 (complete response，CR)，以及保持完全反應(maintained complete response，MCR)。其詳細描述列於表 7 中。
表5：源自ALL患者的異種移植物(PDX)小鼠模型。
表6：9隻PDXs小鼠的功效結果。
表7：客觀反應的詳細說明。
對於ALL，實驗中所稱事件定義為在周邊血液中%HuCD45細胞超過25%。假設事件為對數線性增長，透過在事件前、後的測量之間進行插值來建立精確的事件發生時間。使用Harrington & Fleming的Gρ檢驗(Biometrika 69：553-566,1983；α= 0.05，雙側替代)測試處理組與對照組之間無事件存活率(EFS)的差異，ρ= 1，這相當於Gehan-Wilcoxon的Peto & Peto 修改版。該測試比在移位(即轉譯)替代(Tarone and Ware, Biometrika 64: 166-80, 1977)下的Mantel-Cox對數秩測試更有效，這是我們在先前使用類似異種移植物小鼠模型的測試數據中描述的模式。
由可評估之小鼠間的反應中位數判定整體小組的反應：根據其反應，每隻小鼠被評比0至10分之間的分數，PD1=0，PD2=2，SD=4，PR=6，CR=8，及MCR=10，並且將每組的中位數視為為整體反應。如果中位數得分在客觀反應數類別之間的中間，則將客觀反應分配給較低反應類別(例如，客觀反應得分9的類別為CR)。毒性大於25%，或對照組不是SD或更差的研究被認為是不可評估的，並且被排除在分析之外。
表現出PR、CR或MCR反應的處理組被認為具有客觀反應。誘導出客觀反應的藥劑被認為對測試品系具有高活性，而誘導出SD或PD2的藥劑被認為具有中等活性，產生PD1的藥劑則被認為對測試品系具有低程度的活性。
數據顯示為周邊血液中的%huCD45+ 植入以及Kaplan Meier曲線(無事件存活率(EFS))。見第二圖 - 第十圖 與表 8 。對於所有6個T-ALL PDX模型，在經OBI-3424處理的實驗組中觀察到血癌進展延遲(T-C)，其值為17.1天(p ＜0.001)至77.8天(p ＜0.001)，且無事件存活率(EFS)腫瘤生長抑制率(EFS T/C)的值範圍為3.92%(p ＜0.001)至14.0%(p ＜0.001；表 8 )。
具有較低AKR1C3表現的BCP-ALL PDX組具有21.2天至58.2天的T-C值(p ＜0.001)，且無事件存活率(EFS) T/C值為約2.5% (p ＜0.001；表 6 )。BCP-ALL的ALL/AKR1C3 PDX模型 (其AKR1C3表現程度與T-ALL模型相當)的血癌進展延遲為47.2天(p ＜0.001，其落在T-ALL PDX組中觀察到的範圍內)以及EFS T/C值為3.53% (p ＜0.001)。根據PPTC標準(表 7-8 )給予每隻小鼠一ORM值，並從中計算中位數。
在T-ALL PDX中，5/6顯示客觀反應，其中1/6顯示CR，4/6顯示MCR，1/6顯示SD。ALL-27 T-ALL PDX模型被小鼠來源的淋巴瘤汙染，因此該組中只有4隻小鼠用於無事件存活率(EFS)分析(表 8 )。在BCP-ALL PDX中，1/3顯示CR，2/3顯示MCR。當經OBI-3424處理後，BCP-ALL的ALL-11/AKR1C35 PDX模型表現出經改善的中位無事件存活率(EFS)，從34.9天(ALL-11/EV，p ＜0.001)改善至65.9天(ALL-11/AKR1C3，p ＜0.001)(表 8 )。另以基線值(來自第0天小鼠的第0天的PB中的數值)為準，藉由周邊血液中%HuCD45+ 的最大降低程度來代表OBI-3424治療的功效。
表8：9隻PDXs小鼠的客觀反應。
實施例 4 ：器官浸潤。
透過流式細胞儀確定器官浸潤的狀況，並使用可固定的活性染料排除死細胞。透過雙向ANOVA與Tukey的多重比較測試分析數據。數據係顯示為個別值，線條表示中位數。對於T-ALL PDX模型，從以OBI-3424治療的小鼠中的兩個股骨的中央和骨內區域取得的周邊血液、CP、脾臟與骨髓樣本，與使用載體治療的對照組小鼠相比，4/6顯示樣本血癌浸潤顯著減少。ALL-27顯示周邊血液、CP以及脾臟中血癌浸潤顯著減少，但骨區沒有減少。ALL-32顯示血癌浸潤沒有顯著減少。在BCP-ALL PDX中，2/3顯示所有取樣器官的浸潤顯著減少(第十一圖 - 第十三圖 )。ALL-11/AKR1C3顯示出與T-ALL PDX模型中所見相似的浸潤水平。ALL-11/EV僅顯示PB和CP的浸潤顯著減少。
實施例 5 ： ALL PDX 小鼠模型中的活體內抗腫瘤功效。
取得T細胞、B細胞，以及自然殺手細胞淋巴細胞發育受損的40隻雌性NOD/SCID小鼠，以IV注射接種含有2×106 個HuKemia® ALL模型AL7473細胞的100 μL鹽水。在腫瘤接種後一週，將小鼠分成4個處理組，每組10隻小鼠。以5%葡萄糖水溶液(D5W)作為載體對照組(第1組)，0.5 mg/kg OBI-3424 (編碼為AST-106)(第2組)，1.5 mg/kg OBI-3424 (第3組)，或4.5 mg/kg OBI-3424 (第4組)每週靜脈給予各組，持續4週。在第四次給予劑量後6天犧牲所有小鼠。收集周邊血液、脾臟，以及骨髓並使用HuCD45+ 螢光激活細胞分選儀(fluorescent-activated cell sorting，FACS)檢測進行分析。
所有經OBI-3424處理的實驗組的周邊血液中HuCD45+ 含量顯著低於安慰劑組，p值＜0.01 (第十四圖 )。此外，在研究結束時，所有經處理的實驗組組的周邊血液、脾臟，以及骨髓中的腫瘤負荷均顯著低於對照組(第十五圖 )。
實驗 6 ：劑量評估及組合治療。
在該實驗中，以降低至多5倍之劑量的OBI-3424測試來自患有侵襲性與致命性疾病(ALL-8與-31)的患者的兩個T-ALL PDX。以2.5 mg/kg、1 mg/kg或0.5 mg/kg濃度透過腹膜內(IP)注射施予OBI-3424 (或載體對照組)，每週一次，持續三週。
所有三個劑量的OBI-3424顯著延遲了兩種PDX的進展(第十六 A 圖及第十六 B 圖 左及中圖)並且在ALL-31中誘導了客觀反應，而ALL-8中的客觀反應在兩個最高劑量下引發(1.0及2.5 mg/kg)。此外，在ALL-31的所有三個劑量(第十六 B 圖 右圖)以及在ALL-8的兩個最高劑量(第十六 A 圖 右圖)第28天(在每週三次治療的最後一天後14天)觀察到血液(心臟穿刺)、脾臟和骨髓浸潤的顯著減少。
然後，進行OBI-3424與核苷類似物奈拉濱(nelarabine)組合的活體內藥效研究。奈拉濱被FDA批准用於治療復發的T-ALL和T細胞淋巴母細胞淋巴瘤。以IP注射2.5 mg/kg OBI-3424治療小鼠，每週一次，持續3週，另以IP注射150 mg/kg奈拉濱，每天一次，持續5天，並在第14天重複，或者兩種藥物在各自的治療時間表中施用。結果顯示，奈拉濱顯著延遲了ALL-8和-31的進展(第十七 A 圖和第十七 B 圖 左和中圖)，但是(第28天之前)沒有顯著降低器官浸潤(第十七 A 圖和第十七 B 圖 右圖)。OBI-3424的單藥效力與上文報導的一致，而且OBI-3424與奈拉濱組合顯著增強了單獨施予個別藥劑的效果(第十七 A 圖和第十七 B 圖左和中圖)。在ALL-8中，OBI-3424/奈拉濱組合達到了治療增強(P ＜0.01)的標準。與單獨的奈拉濱或載體對照組相比，OBI-3424/奈拉濱組合在第28天也顯著降低器官浸潤(第十七 A 圖和第十七 B 圖 ，右圖)。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語以及任何首字母縮略詞具有與本發明領域的普通技術人員通常理解的含義相同的含義。儘管用於傳遞與本文描述的那些類似或等同的資訊的任何組合物、方法、套組及手段可用於實施本發明，但本文描述了用於傳遞資訊的較佳組合物、方法、套組及手段。
本文引用的所有參考文獻在法律允許的全部範圍內透過引用併入本文。對這些參考文獻的討論僅僅是為了總結其作者所作的主張。不承認任何參考(或任何參考文獻的一部分)為相關的現有技術。申請人保留質疑任何引用參考文獻的準確性及針對性的權利。
無
第一圖所示為耐受性研究的結果。(A)實驗期間小鼠體重的曲線。(B)實驗期間體重的中位百分比變化。箭頭表示施用OBI-3424的時點。
第二圖所示為ALL-8 PDX的藥效研究結果。(A)實驗期間人類CD45+ 百分比的變化。箭頭表示施用OBI-3424的時點。(B)實驗期間的存活百分比。
第三圖所示為ALL-27 PDX的藥效研究結果。(A)實驗期間人類CD45+ 百分比的變化。箭頭表示施用OBI-3424的時點。(B)實驗期間的存活百分比。
第四圖所示為ALL-29 PDX的藥效研究結果。(A)實驗期間人類CD45+ 百分比的變化。箭頭表示施用OBI-3424的時點。(B)實驗期間的存活百分比。
第五圖所示為ALL-30 PDX的藥效研究結果。(A)實驗期間人類CD45+ 百分比的變化。箭頭表示施用OBI-3424的時點。(B)實驗期間的存活百分比。
第六圖所示為ALL-31 PDX的藥效研究結果。(A)實驗期間人類CD45+ 百分比的變化。箭頭表示施用OBI-3424的時點。(B)實驗期間的存活百分比。
第七圖所示為ALL-32 PDX的藥效研究結果。(A)實驗期間人類CD45+ 百分比的變化。箭頭表示施用OBI-3424的時點。(B)實驗期間的存活百分比。
第八圖所示為ALL-11/EV PDX的藥效研究結果。(A)實驗期間人類CD45+ 百分比的變化。箭頭表示施用OBI-3424的時點。(B)實驗期間的存活百分比。
第九圖所示為ALL-11/AKR1C3 PDX的藥效研究結果。(A)實驗期間人類CD45+ 百分比的變化。箭頭表示施用OBI-3424的時點。(B)實驗期間的存活百分比。
第十圖所示為ALL-28 PDX的藥效研究結果。(A)實驗期間人類CD45+ 百分比的變化。箭頭表示施用OBI-3424。(B)實驗期間的存活百分比。
第十一圖所示為器官浸潤研究的結果。EV =空載體；AKR1C3 = 醛酮還原酶家族1成員C3；ALL =急性淋巴細胞血癌。注意：左圖為從周邊血液(peripheral blood，PB)、脾臟(SPL)中取得的樣本。右圖為從左側(L)和右側(R)的骨髓(bone marrow，BM)的中央(C)和骨內膜(E)區域取得的樣本。紅色三角形= 經OBI-3424處理的實驗組；黑色方塊=對照組；灰色圓圈=第0天時間點組。*P＜0.05，**P＜0.01，****P＜0.001統計標記是比較經OBI-3424處理的實驗組小鼠與對照組小鼠。(A) ALL-8；(B) ALL-27；(C) ALL-29。
第十二圖所示為器官浸潤研究的結果。EV =空載體；AKR1C3 = 醛酮還原酶家族1成員C3；ALL =急性淋巴細胞血癌。注意：左圖為從周邊血液(PB)、脾臟(SPL)中取得的樣本。右圖為從左側(L)和右側(R)的骨髓(BM)的中央(C)和骨內膜(E)區域取得的樣本。紅色三角形= 經OBI-3424處理的實驗組；黑色方塊=對照組；灰色圓圈=第0天時間點組。****P＜0.0001統計標記是比較經OBI-3424處理的實驗組小鼠與對照組小鼠。(A) ALL-30；(B) ALL-31；(C) ALL-32。
第十三圖所示為器官浸潤研究的結果。EV =空載體；AKR1C3 = 醛酮還原酶家族1成員C3；ALL =急性淋巴細胞血癌。注意：左圖為從周邊血液(PB)、脾臟(SPL)中取得的樣本。右圖為從左側(L)和右側(R)的骨髓(BM)的中央(C)和骨內膜(E)區域取得的樣本。紅色三角形= 經OBI-3424處理的實驗組；黑色方塊=對照組；灰色圓圈=第0天時間點組。* P＜0.05，**P＜0.01，****P＜0.0001統計標記是比較經OBI-3424處理的實驗組小鼠與對照組小鼠。(A) ALL-28；(B) ALL-11/EV；(C) ALL-11/AKR1C3。
第十四圖所示為腫瘤負荷增長曲線。AST-106：OBI-3424。mpk：mg/kg。箭頭表示一劑量的給藥時間。「^」表示僅對第1組和第2組給藥。
第十五圖所示為在血液、脾臟和骨髓樣本中的抗腫瘤功效。AST-106：OBI-3424。mpk: mg/kg。*P＜0.05，***P＜0.001。
第十六圖所示為活體內劑量評估的結果。(A) ALL-8；(B) ALL-31。左圖顯示每個移植PDX隨著時間的變化，以%huCD45+ 表示。中圖顯示小鼠無事件存活率(EFS)，而右圖顯示小鼠骨髓的%huCD45+ 。右圖顯示，在治療開始後第28天，預處理組(黑色圓圈)、對照組小鼠(空心圓圈)、經施予0.5 mg/kg的OBI-3424 (灰色方塊)、經施予1.0 mg/kg的OBI-3424 (黃色三角形)、經施予2.5 mg/kg的OBI-3424 (紅色倒三角形)的小鼠骨髓滲透率%。BM L，左骨髓；BM R，右骨髓。****P＜0.0001統計標記是比較經OBI-3424處理的實驗組小鼠與對照組小鼠。
第十七圖所示為與奈拉濱組合治療的活體內試驗結果。(A) ALL-8；(B) ALL-31。**P＜0.01，***P＜0.001，****P＜0.0001統計標記是比較經OBI-3424處理的實驗組小鼠與對照組小鼠。左圖顯示每個移植PDX隨著時間的變化，以%huCD45+ 表示。中圖顯示小鼠無事件存活率(EFS)，而右圖顯示小鼠骨髓的%huCD45+ 。右圖，在治療開始後第28天，預處理組(黑色圓圈)、事件對照組小鼠(空心圓圈)、經施予0.5 mg/kg的OBI-3424 (灰色方塊)、經施予1.0 mg/kg的OBI-3424 (黃色三角形)、經施予2.5 mg/kg的OBI-3424 (紅色倒三角形)、經施予奈拉濱處理(藍色三角形)，以及經施予OBI-3424與奈拉濱組合處理(綠色倒三角形)的小鼠骨髓滲透率%。BM L，左骨髓；BM R，右骨髓。
無

Claims (25)

  1. 一種治療急性淋巴細胞血癌的方法，包含給予一有需要的個體一有效量的具有以下式I或式II的化合物：； I； II 或其鹽、同位素變體、溶劑化物、或水合物。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該化合物為(R)-1-(3-(3-N,N-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝苯基)-1-乙基-N,N’-雙(伸乙基)胺基磷酸酯或(S)-1-(3-(3-N,N-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝基苯基)-1-乙基-N,N’-雙(亞乙基)胺基磷酸酯。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該化合物為該式(I)化合物。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該化合物的鏡像異構物超越量不低於80%。
  5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該化合物的鏡像異構物超越量不低於90%。
  6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中該化合物的鏡像異構物超越量不低於95%。
  7. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該化合物基本上為純質的。
  8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中該化合物具有至少50%的純度。
  9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中該化合物具有至少90%的純度。
  10. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該化合物被配製為一醫藥組合物；其中該醫藥組合物還包含至少一種醫藥上可接受的載體或賦形劑。
  11. 如申請專利範圍第10項之方法，其中該醫藥上可接受的載體或賦形劑係選自惰性稀釋劑、分散劑及/或造粒劑、界面活性劑及/或乳化劑、崩解劑、黏合劑、防腐劑、緩衝劑、潤滑劑，以及油。
  12. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該急性淋巴細胞血癌為T細胞急性淋巴細胞血癌。
  13. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該急性淋巴細胞血癌為B細胞急性淋巴細胞血癌。
  14. 如申請專利範圍第3項之方法，其中在該組合物中的OBI-3424的治療有效量包含自約0.10 µg/kg至約100 mg/kg。
  15. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該方法包含對有需要的該個體施用一有效量的一額外的嘌呤核苷類似物(purine nucleoside analog，PNA)的組合。
  16. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該嘌呤核苷類似物包含奈拉濱、氯法拉濱、氟達拉濱、克拉屈濱、噴司他丁、呋咯地辛、8-氯腺苷、硫唑嘌呤或其組合。
  17. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該組合在癌症治療中提供一協同效應並提高治療功效。
  18. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該個體為人類。
  19. 一種用於治療急性淋巴細胞血癌的醫藥組合物，包含具有以下式I或式II的化合物：； I； II 或溶劑化物其鹽、同位素變體、溶劑化物、或水合物； 以及至少一種醫藥上可接受的載體或賦形劑。
  20. 如申請專利範圍第19項之醫藥組合物，其中該急性淋巴細胞血癌為T細胞急性淋巴細胞血癌或B細胞急性淋巴細胞血癌。
  21. 如申請專利範圍第19項之醫藥組合物，其中該醫藥上可接受的載體或賦形劑係選自惰性稀釋劑、分散劑及/或造粒劑、界面活性劑及/或乳化劑、崩解劑、黏合劑、防腐劑、緩衝劑、潤滑劑，以及油。
  22. 如申請專利範圍第19項之醫藥組合物，進一步包含一額外的嘌呤核苷類似物(PNA)的組合。
  23. 如申請專利範圍第22項之醫藥組合物，其中該嘌呤核苷類似物包括奈拉濱、氯法拉濱、氟達拉濱、克拉屈濱、噴司他丁、呋咯地辛、8-氯腺苷、硫唑嘌呤或其組合。
  24. 如申請專利範圍第13項之醫藥組合物，其中該組合在癌症治療中提供一協同效應並提高治療功效。
  25. 如申請專利範圍第19項之醫藥組合物，其中該式I化合物或該式II化合物的一治療有效量為自約0.10 µg/kg至約100 mg/kg。
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