MX2015006592A - Terapia de combinacion con volasertib. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al uso de Volasertib o una de sus sales o hidratos para tratar pacientes que sufren de leucemia mieloide aguda (AML) que comprende administrar una dosis alta de Volasertib en combinación con fludarabina, citarabina y factor estimulante de colonia de granulocitos factor (GCSF) o en combinación con fludarabina, citarabina, GCSF y una inyección de citrato de daunorrubicina liposómico.

Description

TERAPIA DE COMBINACION CON VOLASERTIB CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere al uso de Volasertib o una de sus sales o hidratos para tratar pacientes que sufren de leucemia mieloide aguda (AML) que comprende administrar una dosis alta de Volasertib en combinación con fludarabina, citarabina y factor estimulante de colonia de granulocitos factor (GCSF) o en combinación con fludarabina, citarabina, GCSF y una inyección de citrato de daunorrubicina liposómico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La leucemia mieloide aguda (AML), también conocida como leucemia mielógena aguda, es un cáncer de la linea mieloide de las células sanguíneas, caracterizado por el rápido crecimiento de los leucocitos anormales que se acumulan en la médula ósea e interfieren en la producción de células sanguíneas normales. Como la leucemia aguda, AML progresa rápidamente y es normalmente fatal en semanas o meses si no se trata. AML es la forma más frecuente de leucemia en adultos, particularmente entre las personas de edad y es ligeramente más común en hombres que en mujeres. Hay una prevalencia estimada de 30.000 casos de AML en los EE.UU. y 47.000 en la EU.

La incidencia de la AML aumenta con la edad, con una edad media en el momento de diagnóstico de 67 años. La incidencia global de CAGR para AML de 2013 es de 1.4%. El envejecimiento de la población, junto con una mayor incidencia de AML relacionada con el tratamiento en los sobrevivientes de cáncer, gue actualmente representa el 10-20% de todos los casos de ALM, se espera que para impulsar la incidencia de AML. Además, existe alguna variación geográfica en la incidencia de la AML. En los adultos, las tasas más altas se observan en América del Norte, Europa y Oceania, mientras que el AML en adultos es más raro en Asia y América Latina.

AML representa aproximadamente el 1.2% de todas las muertes por cáncer. Las tasas de supervivencia a 5 años para AML son bajas, impulsadas por el fracaso del tratamiento y los pacientes que recidivan. Entre los pacientes <65 la tasa de supervivencia a 5 años es de 34.4%, entre los pacientes > 65 es sólo del 5%.

De acuerdo con el sistema de clasificación franco-americano-británico (FAB) la AML se divide en subtipos (M0 a M8), con basados en el tipo de célula del que se desarrolla la leucemia y su grado de madurez. La clasificación de la OMS incorpora de las anomalías genéticas en los algoritmos de diagnóstico para el diagnóstico de AML. Esta clasificación se realiza mediante el examen del aspecto de las células malignas con microscopía óptica y mediante el uso de citogenética y genética molecular para caracterizar cualquier anomalía cromosómica o cambios genéticos subyacentes. Los subtipos impactan en el pronóstico, las respuestas a terapia y las decisiones de tratamiento.

Los subtipos de WHO son los siguientes: Leucemia mieloide aguda y neoplasias relacionadas o AML con t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 o AML con inv(16)(pl3.Iq22) o t(16;16)(pl3.1;q22); CBFB-MYH11 o APL with t(15;17)(q22;ql2); PML-RARA o AML con t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL o AML con t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 o AML con inv (3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2) RPN1 -EVI1 o AML (megakaryoblastic) with t ( ;22)(P13;ql3) RBM15-MKL1 o Entidad provisional : AML con NPM1 mutado o Entidad provisional : AML con CEBPA mutado • Leucemia mieloide aguda con cambios relacionados con mielodisplasia • Neoplasias mieloides relacionadas con la terapia • Leucemia mieloide aguda, no especificada de otro modo o AML con diferenciación mínima o AML sin maduración o AML con maduración o Leucemia mielomonocítica aguda o Leucemia monoblástica/monolítica aguda o Leucemia eritroide aguda ¦ Leucemia eritroide pura ¦ Eritroleucemia, eritroide/mieloide o Leucemia megacarioblástica aguda o Leucemia basofílica aguda o Panmielosis aguda con mielofibrosis • Sarcoma mieloide • Proliferaciones mieloides relacionada con síndrome Down o Mielopoyesis anormal transitorio o Leucemia mieloide asociada con síndrome Down • Neoplasia blástica de células dendríticas plasmacitoides La eficacia de los agentes quimioterapéuticos se puede mejorar mediante la mejora del esquema de dosis y/o el uso de terapias de combinación con otros compuestos. Incluso si ya se ha sugerido el concepto de la combinación de varios agentes terapéuticos o mejores esquemas de dosis, todavía hay una necesidad de nuevos y eficientes conceptos terapéuticos para el tratamiento de enfermedades cancerosas, que muestren ventajas sobre las terapias estándares.

Volasertib es un inhibidor muy potente y selectivo de la Polo serina-treonina quinasa 1 tipo Polo (Plkl), un regulador clave de la progresión del ciclo celular. Volasertib es un derivado de dihidropteridinona de segunda generación con propiedades farmacocinéticas (PK) diferentes. El problema que subyace a esta invención fue: a) desarrollar combinaciones de Volasertib con fludarabina, citarabina y GCSF y mejores esquemas de dosis de estas para el tratamiento de AML con actividad máxima y toxicidad limitada. b) desarrollar combinaciones de Volasertib con fludarabina, citarabina y GCSF y una inyección de citrato de daunorrubicina liposómico y mejores esquemas de dosis de estas para el tratamiento de AML con actividad máxima y toxicidad limitada.

Volasertib (I) es conocido como el compuesto N-[trans-4-[4-(ciclopropilmetil)-1-piperazinil]ciclohexil]-4-[[(7R)-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-8-(1-metiletil)-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-benzamida, (I)· Este compuesto se describe en WO 04/076454. Además, las formas de sal triclorhidrato y sus hidratos se conocen a partir del documento WO 07/090844. Poseen propiedades que hacen que sean formas especialmente adecuadas para uso farmacéutico. Las solicitudes de patentes mencionadas antes describen además el uso de este compuesto o su sal monoetansulfonato para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas especialmente para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una proliferación celular excesiva o anormal.

La fludarabina (Fludara®) es un análogo de purina, y se puede administrar tanto por vía oral e intravenosa. La fludarabina inhibe la síntesis de ADN al interferir con la ribonucleótido reductasa y ADN polimerasa. Es activo frente a las células tanto en división como en reposo. Al fosforilarse, la fludarabina se ioniza a pH fisiológico y es capturada eficazmente en la sangre. Esto proporciona un cierto nivel de especificidad para las células sanguíneas, tanto cancerosas como sanas.

La citarabina es conocida entre otras por los nombres de marca Cytosar-U, Tarabina PFS, DepoCyte y AraC. La citarabina se utiliza principalmente en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda, leucemia linfocitica aguda (ALL) y en los linfomas.

El factor estimulante de colonia de granulocitos (G-CSF) es una hormona del factor estimulante de colonias. GCSF también se conoce como factor estimulante de colonias 3 (CSF 3). Es una glicoproteina, factor de crecimiento y citoquina producida por numerosos tejidos diferentes para estimular la médula ósea para producir granulocitos y células madre. GCSF luego estimula la médula ósea para liberarlos en la sangre. GCSF también estimula la supervivencia, proliferación, diferenciación, y función de los precursores de neutrófilos y neutrófilos maduros. GCSF los regula usando Janus quinasa (JAK)/transductor de señal y activador de la transcripción (STAT) y proteína quinasa Ras /activada por mitógeno (MAPK) y la vía de transducción de señales de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)/proteína quinasa B (Akt). Se comercializó por primera vez por A gen con el nombre de marca Neupogen. Varias versiones genéricas ahora también están disponibles. El GCSF humano recombinante se llama filgrastim y disponible bajo el nombre Neupogen. PEG-filgrastim (Neulasta) son dos formas comercialmente disponibles de G-CSF humano recombinante. La forma PEG polietilenglicol (PEG) tiene una vida media mucho más larga, lo que reduce la necesidad de inyecciones diarias. Otra forma de GCSF humano recombinante denominada lenograstim se sintetiza en las células CHO. Como se trata de un sistema de expresión de células de mamíferos, lenograstim es indistinguible del GCSF humano natural de 174 aminoácidos.

DaunoXome® (inyección de citrato de daunorrubicina liposómico) es un medicamento de prescripción indicado como terapia citotóxica de primera línea para el sarcoma de Kaposi avanzado asociado con V1H. Pertenece a una clase de medicamentos conocidos como antracielinas, y actúa retardando o deteniendo el crecimiento de las células cancerosas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una nueva combinación para el tratamiento de un paciente que sufre de AML donde Volasertib se administra en combinación con a) fludarabina, citarabina y GCSF, o b) con fludarabina, citarabina, GCSF y una inyección de citrato de daunorrubicina liposómico.

Por consiguiente, un primer objetivo de la presente invención se refiere a un método de tratar AML o para el tratamiento de un paciente que sufre de AML mediante la administración al paciente que sufre de AML a) una cantidad efectiva(50-500 mg/m2 de área de superficie corporal, con preferencia 200 pg/m2 por infusión i.v.) de GCSF en el día 0, 1, 2, 3, 4 y 5 durante un ciclo de tratamiento de 6 dias (días 0 a 5), b) una cantidad efectiva(10-100 mg/m2 de área de superficie corporal, con preferencia 30 mg/m2) de fludarabina en el día 1, 2, 3, 4 y 5 durante dicho ciclo de tratamiento de 6 dias, c) una cantidad efectiva (500-4000 mg/m2 de área de superficie corporal, con preferencia 2000 mg/ m2) de citarabina en el día 1, 2, 3, 4 y 5 durante dicho ciclo de tratamiento de 6 dias, y d) una cantidad efectiva (10 a 350 mg/m2 de área de superficie corporal, con preferencia 10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, o 350 mg/m2) de Volasertib o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables en al menos un día y hasta 5 dias durante dicho ciclo de tratamiento de 6 dias.

En el dia 15 (contado desde el día 0 del ciclo de tratamiento de 6 días anteriormente mencionado) la administración de GCSF se reanuda con la misma dosis que se indica en a) durante tantos días hasta la recuperación de neutrófilos.

Después de que se han recuperado los neutrófilos la terapia se debe reanudar en el día 0.

Otro objeto de la presente invención se refiere a un método de tratar AML que comprende la administración a un paciente que sufre de AML a) una cantidad efectiva (50-500 mg/m2 de área de superficie corporal, con preferencia 200 pg/ m2 por infusión i.v.) de GCSF en el día 0, 1, 2, 3, 4 y 5 durante un ciclo de tratamiento de 6 días (días 0 a 5), b) una cantidad efectiva (10-100 mg/m2 de área de superficie corporal, con preferencia 30 mg/m2' v) de fludarabina en el día 1, 2, 3, 4 y 5 durante dicho ciclo de tratamiento de 6 días, c) una cantidad efectiva (500-4000 mg/m2 de área de superficie corporal, con preferencia 2000 mg/ m2) de citarabina en el día 1, 2, 3, 4 y 5 durante dicho ciclo de tratamiento de 6 días, d) una cantidad efectiva (500-4000 mg/m2 de área de superficie corporal, con preferencia 2000 mg/ m2) de citrato de daunorrubicina liposómico en el día 1, 3 y 5 durante dicho ciclo de tratamiento de 6 días, y e) una cantidad efectiva (10 a 350 mg/m2 de área de superficie corporal, con preferencia 10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, o 350 mg/m2) de Volasertib o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables al menos un día y hasta 5 días durante dicho ciclo de tratamiento de 6 días .

En el día 15 (contado desde el día 0 del ciclo de tratamiento de 6 días anteriormente mencionado) la administración de GCSF se reanuda con la misma dosis que se indica en a) durante tantos días hasta la recuperación de neutrófilos .

Después de que se han recuperado los neutrófilos la terapia se debe reanudar en el día 0.

Ambos tratamientos de combinación se pueden mantener mediante medicación intratecal (por ejemplo, en el día 0).

Otro objeto de la presente invención es un método de tratar AML en pacientes que sufren de AML donde Volasertib o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables se administra en el día 1, 2, 3, 4 y 5 durante dicho ciclo de tratamiento de 6 días.

Otro objeto de la presente invención es un método de tratar AML en pacientes que sufren de AML donde Volasertib o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables se administra en el día 1, 2, 3 y 4 durante dicho ciclo de tratamiento de 6 días.

Otro objeto de la presente invención es un método de tratar AML en pacientes que sufren de AML donde Volasertib o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables se administra en el día 1, 2 y 3 durante dicho ciclo de tratamiento de 6 dias.

Otro objeto de la presente invención es un método de tratar AML en pacientes que sufren de AML donde Volasertib o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables se administra en el día 1 y 2 durante dicho ciclo de tratamiento de 6 dias.

Otro objeto de la presente invención es un método de tratar AML en pacientes que sufren de AML donde Volasertib o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables se administra en el día 1 durante dicho ciclo de tratamiento de 6 días.

Otro objeto de la invención se refiere a Volasertibor o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables para usar en un método para tratar AML en un paciente que sufre de AML caracterizado porque Volasertib o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables se administra de acuerdo con uno de los tratamientos de combinación descriptos anteriormente.

Otro objeto de la invención se refiere a fludarabina para el uso en el tratamiento de AML en pacientes que sufren de AML caracterizado porque Volasertib o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables se administra de acuerdo con uno de los tratamientos de combinación descriptos anteriormente.

Otro objeto de la invención se refiere a citarabina para el uso en el tratamiento de AML en pacientes que sufren de AML caracterizado porque Volasertib o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables se administra de acuerdo con uno de los tratamientos de combinación descriptos anteriormente.

Otro objeto de la invención se refiere a GCSF para el uso en el tratamiento de AML en pacientes que sufren de AML caracterizado porque Volasertib o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables se administra de acuerdo con uno de los tratamientos de combinación descriptos anteriormente.

Otro objeto de la invención se refiere a citrato de daunorrubicina liposómico para el uso en el tratamiento de AML en pacientes que sufren de AML caracterizado porque Volasertib o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables se administra de acuerdo con uno de los tratamientos de combinación descriptos anteriormente.

Otro objeto de la invención se refiere al uso de Volasertib o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para tratar AML en pacientes que sufren de AML donde el medicamento se prepara para la administración de acuerdo con uno de los tratamientos de combinación descriptos anteriormente .

Otro objeto de la invención se refiere al uso de fludarabina para la fabricación de un medicamento para tratar AML en pacientes que sufren de AML donde el medicamento se prepara para la administración de acuerdo con uno de los tratamientos de combinación descriptos anteriormente .

Otro objeto de la invención se refiere al uso de citarabina para la fabricación de un medicamento para tratar AML en pacientes que sufren de AML donde el medicamento se prepara para la administración de acuerdo con uno de los tratamientos de combinación descriptos anteriormente.

Otro objeto de la invención se refiere al uso de GCSF para la fabricación de un medicamento para tratar AML en pacientes que sufren de AML donde el medicamento se prepara para la administración de acuerdo con uno de los tratamientos de combinación descriptos anteriormente.

Otro objeto de la invención se refiere al uso de citrato de daunorrubicina liposómico para la fabricación de un medicamento para tratar AML en pacientes que sufren de AML donde el medicamento se prepara para la administración de acuerdo con uno de los tratamientos de combinación descriptos anteriormente.

Otro objeto de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de Volasertib y una cantidad efectiva de fludarabina, citarabina y GCSF junto con una instrucción para la administración de los ingredientes activos a un paciente que sufre de AML.

Otro objeto de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de Volasertib y una cantidad efectiva de fludarabina, citarabina, citrato de daunorrubicina liposómico y GCSF junto con una instrucción para la administración de los ingredientes activos a un paciente que sufre de AML.

Otro objeto de la presente invención es el compuesto Volasertib para usar en coadministración con fludarabina, citarabina, citrato de daunorrubicina liposómico y GCSF a un paciente que sufre de AML, caracterizado porque Volasertib se administra de acuerdo con el tratamiento de combinación mencionado anteriormente.

Otro objeto de la presente invención es el compuesto Volasertib para usar en la coadministración con fludarabina, citarabina y GCSF a un paciente que sufre de AML, caracterizado porque Volasertib se administra de acuerdo con el tratamiento de combinación mencionado anteriormente.

Otro objeto de la presente invención es el uso de Volasertib para la preparación de una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de Volasertib fludarabina, citarabina, citrato de daunorrubicina liposómico y GCSF junto con una instrucción para la administración de los ingredientes activos a un paciente que sufre de AML, donde Volasertib se administra de acuerdo con el tratamiento de combinación mencionado anteriormente.

Otro objeto de la presente invención es el uso de Volasertib para la preparación de una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de Volasertib fludarabina, citarabina y GCSF junto con una instrucción para la administración de los ingredientes activos a un paciente que sufre de AML, donde Volasertib se administra de acuerdo con el tratamiento de combinación mencionado anteriormente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Por ejemplo, la administración de Volasertib a al menos un día y hasta 5 dias durante un ciclo de tratamiento de 6 dias significa que Volasertib se puede administrar una vez o hasta 5 veces durante dicho periodo, donde solo una dosis se administra por día. Por ejemplo se puede administrar solo en el dia 1, o se puede administrar en el día 1, 3 y 5. También se podría administrar en los días 1 a 5 o solo en el día 1 y 5.

El tratamiento anteriormente descrito se puede repetir siempre que los pacientes sean elegibles por ciclos repetidos, es decir, hasta la progresión de la enfermedad siempre que ningún paciente ni investigador solicite la discontinuación de tratamiento.

La instrucción para la coadministración puede estar en cualquier forma adecuada para productos farmacéuticos, por ejemplo, en forma de un folleto añadido a la forma de dosis dentro de un envase secundario o un impreso en el envase primario o secundario.

El experto en la téenica es consciente de que opcionalmente puede ser necesario desviarse de las cantidades de dosis especificadas para Volasertib, fludarabina, citarabina, citrato de daunorrubicina liposómico y GCSF, de acuerdo con el peso corporal o el método de administración, la respuesta individual al medicamento, la naturaleza de la formulación usada y del momento o intervalo en el que se administra. Por lo tanto, en algunos casos, puede ser suficiente utilizar menos de la cantidad mínima especificada anteriormente, mientras que en otros casos se deberá superar el límite superior especificado. Cuando se administran grandes cantidades, puede ser recomendable diversificar las mismas en el día en un número de dosis individuales. Por ejemplo, se puede administrar programas de tratamiento intensivo de hasta 4000 mg/ m2 de superficie corporal de citarabina.

Formas de dosis y aspectos de formulación Con respecto a cualquier aspecto de la invención para Volasertib se pueden usar sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, con preferencia sus formas de sales o hidratos de triclorhidrato, como se describe en WO 07/090844. Las dosis o cantidades de los ingredientes activos proporcionadas en el contexto de esta invención se refieren en cualquier caso a la base libre equivalente, es decir Volasertib en forma de base libre.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un sistema de tejido, animal o humano que es buscada por un investigador o médico, lo que produce un efecto beneficioso durante al menos una fracción estadísticamente significativa de pacientes, tales como una mejora de los síntomas, una curación, una reducción en la carga de la enfermedad, la reducción de masa tumoral o números de células de leucemia, extensión de la vida, o mejora en la calidad de vida.

El día 0 de un ciclo de tratamiento de 6 días se define como el día en que se administra la primera dosis de GCSF.

Los regímenes de dosis indicados anteriormente son especialmente útiles para tratar pacientes humanos que sufren de AML son de una edad de 18 o mayores.

El término "recidiva de AML" se define como la reaparición de los blastos leucémicos en la sangre o > 5% de blastos en la médula ósea después de CR (remisión completa) no atribuible a otra causa. Para los pacientes que presentan recidiva de LMA,> se requiere 5% de blastos en la evaluación de la médula ósea inicial.

El término "AML refractaria" se define como el fracaso en lograr una CR o CRI (remisión completa con recuperación de sangre incompleta) después de la terapia anterior. Se permite cualquier número de esquemas de anti leucemia previas.

El término "remisión completa" se define como estado morfológicamente libre de leucemia libre (es decir, la médula ósea con <5% de blastos por criterios morfológicos y sin bastones de Auer, sin evidencia de leucemia extramedular) y recuento absoluto de neutrófilos ³ 1.000/pL plaquetas> 100.000/pL.

El término "remisión completa con recuperación incompleta de sangre" se define como estado morfológicamente libre de leucemia (es decir, la médula ósea con <5% de blastos por criterios morfológicos y sin bastones de Auer, sin evidencia de leucemia extramedular) y recuento de neutrófilos <1.000/pL o plaquetas <100000/ pL en la sangre.

Los pacientes con AML que se consideran no elegibles para tratamiento intensivo constituyen un subgrupo aceptado aunque no se ha establecido ningún algoritmo validado para determinar la elegibilidad de un paciente para el tratamiento intensivo. Como se refleja en las guias de práctica actuales (NCCN Clinical practice Guidelines in Oncology™, leucemia mieloide aguda V.2.2021), la edad del paciente y la duración de la remisión previa son variables importantes para evaluar la elegibilidad de un paciente para el tratamiento intensivo. Sin embargo, muchos otros factores contribuirán a la evaluación médica (por ejemplo, citogenética AML, estado funcional, trasplante de células madre previas, diagnósticos concomitantes). Por lo tanto, se requiere una evaluación de inelegibilidad para el tratamiento intensivo para asegurar una población de pacientes definida y homogénea. Se llevará a cabo esta evaluación para cada paciente y se basa en una serie de criterios definidos identificados a través de una extensa revisión de bibliografía de los factores pronósticos predictivos de un resultado desfavorable después del tratamiento con la combinación de quimioterapia intensiva con diferentes esquemas de citarabina y antracielina.

Dentro de la presente invención, el término "AML" se debe entender que abarca todas las formas de leucemia mieloide aguda y neoplasias relacionadas de acuerdo con la revisión 2008 de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de las neoplasias mieloides y leucemia aguda. Además están abarcados todos los subgrupos mencionados anteriormente en su estado de rediviva o refractario. Estos son: • Leucemia mieloide aguda con anormalidades genéticas recurrentes o AML con t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 o AML con inv(16) (pl3.1q22) o t (16;16)(pl3.1;q22); CBFB-MYH11 o APL con t(15;17)(q22;ql2); PML-RARA o AML con t(9;ll)(p22;q23); MLLT3-MLL o AML con t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 o AML con inv(3)(q21q26.2) o t (3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 o AML (megakaryoblastic) with t(1;22)(pl3;ql3); RBM15-MKL1 o Entidad provisional : AML con NPM1 mutado o Entidad provisional : AML con CEBPA mutado • Leucemia mieloide aguda con cambios relacionados con mielodisplasia Neoplasias mieloides relacionadas con la terapia Leucemia mieloide aguda, no especificada de otro modo o AML con diferenciación mínima AML sin maduración AML con maduración Leucemia mielomonocitica aguda o Leucemia monoblástica/monolítica aguda o Leucemia eritroide aguda Leucemia eritroide pura Eritroleucemia, eritroide/mieloide o Leucemia megacarioblástica aguda o Leucemia basofílica aguda o Panmielosis aguda con mielofibrosis • Sarcoma mieloide • Proliferaciones mieloides relacionada con síndrome Down o Mielopoyesis anormal transitorio o Leucemia mieloide asociada con síndrome Down • Neoplasia blástica de células dendríticas plasmad toides Con preferencia el término "AML" se debe entender que significa alguno de los subtipos AML mencionados anteriormente.

De acuerdo con la presente invención Volasertib se puede administrar por vía parenteral mediante infusión o inyección (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, transdérmica o subcutánea), y se pueden formular, solo o juntos, en formulaciones unitarias de dosis adecuadas que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicas convencionales apropiados para cada vía de administración. Las formas de dosis y formulaciones de uno o más componentes activos adecuados dentro de la presente invención son conocidas en la téenica. Por ejemplo, tales formas de dosis y formulaciones incluyen los descritos para Volasertib en el documento WO 2006/018221.

De acuerdo con la presente invención se puede administrar citarabina por vías parenterales de administración (por ejemplo, inyección/infusión intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, transdérmica o subcutánea o por implante. Se puede formular, solos o juntos, en formulaciones unitarias de dosis adecuadas que contienen portadores, adyuvantes y vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables convencionales apropiados para cada vía de administración.

De acuerdo con la presente invención se puede administrar fludarabina por vías parenterales de administración (por ejemplo, inyección/infusión intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, transdérmica o subcutánea o por implante.)·Se puede formular, solos o juntos en formulaciones unitarias de dosis que contienen portadores, adyuvantes y vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables convencionales apropiados para cada vía de administración.

De acuerdo con la presente invención se puede administrar GCSF por vías parenterales de administración (por ejemplo, inyección/infusión intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, transdérmica o subcutánea o por implante .).Se puede formular, solos o juntos en formulaciones unitarias de dosis que contienen portadores, adyuvantes y vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables convencionales apropiados para cada vía de administración.

De acuerdo con la presente invención citrato de daunorrubicina liposómico se puede administrar por vías parenterales de administración (por ejemplo, inyección/infusión intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, transdérmica o subcutánea o por implante.). Se puede formular, solos o juntos en formulaciones unitarias de dosis que contienen portadores, adyuvantes y vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables convencionales apropiados para cada vía de administración.

Claims (6)

REIVINDICACIONES

1. El uso de: a) una cantidad efectiva (50-500 mg/m2 de área de superficie corporal) de GCSF en el día 0, 1, 2, 3, 4 y 5 durante un ciclo de tratamiento de 6 dias (dias 0 a 5); b) una cantidad efectiva (10-100 mg/m2 de área de superficie corporal) de fludarabina en el día 1, 2, 3, 4 y 5 durante dicho ciclo de tratamiento de 6 días; c) una cantidad efectiva (500-4000 mg/m2 de área de superficie corporal) de citarabina en el día 1, 2, 3, 4 y 5 durante dicho ciclo de tratamiento de 6 días; y d) una cantidad efectiva (10 a 350 mg/m2 de área de superficie corporal) de Volasertib, o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, al menos un día hasta 5 días durante dicho ciclo de tratamiento de 6 días, para preparar un medicamento para tratar leucemia mieloide aguda (AML)en un paciente.

2. El uso de: a) una cantidad efectiva (50-500 pg/m2 de área de superficie corporal) de GCSF por infusión i.v. en el día 0, 1, 2, 3, 4 y 5 durante un ciclo de tratamiento de 6 días (días 0 a 5), b) una cantidad efectiva (10-100 mg/m2 de área de superficie corporal) de fludarabina en el día 1, 2, 3, 4 y 5 durante dicho ciclo de tratamiento de 6 días, c) una cantidad efectiva (500-4000 mg/m2 de área de superficie corporal) de citarabina en el dia 1, 2, 3, 4 y 5 durante dicho ciclo de tratamiento de 6 dias, d) una cantidad efectiva (500-4000 mg/m2 de área de superficie corporal) de citrato de daunorrubicina liposómico en el dia 1, 3 y 5 durante dicho ciclo de tratamiento de 6 dias, y e) una cantidad efectiva (10 a 350 mg/m2 de área de superficie corporal) de Volasertib, o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, al menos un dia hasta 5 dias durante dicho ciclo de tratamiento de 6 dias, para preprar un medicamento para tratar leucemia mieloide aguda (AML) en un paciente.

3. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el medicamento es útil para poder administrar a) una cantidad efectiva (200 mg/m2 de área de superficie corporal) de GCSF por infusión i.v. en el dia 0, 1, 2, 3, 4 y 5 durante un ciclo de tratamiento de 6 días (dias 0 a 5), b) una cantidad efectiva (30 mg/m2 de área de superficie corporal) de fludarabina en el dia 1, 2, 3, 4 y 5 durante dicho ciclo de tratamiento de 6 dias, c) una cantidad efectiva (2000 mg/m2 de área de superficie corporal) de citarabina en el dia 1, 2, 3, 4 y 5 durante dicho ciclo de tratamiento de 6 dias, d) una cantidad efectiva (2000 mg/m2 de área de superficie corporal) de citrato de daunorrubicina liposómico en el día 1, 3 y 5 durante dicho ciclo de tratamiento de 6 días, y e) una cantidad efectiva (10, 50, 100, 150, 200, 250, 300, o 350 mg/m2 de área de superficie corporal) de Volasertib, o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, al menos un dia hasta 5 dias durante dicho ciclo de tratamiento de 6 dias.

4. Volasertib, o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, para usarse en un método como el que se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde el Volasertib o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables puede administrarse en el dia 1, 2, 3, 4 y 5 durante dicho ciclo de tratamiento de 6 dias.

5. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de fludarabina, citarabina y GCSF, en donde la composición adicionalmente comprende una cantidad efectiva de Volasertib o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.

6. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de fludarabina, citarabina, citrato de daunorrubicina liposómico y GCSF, donde la composición adicionalmente comprende una cantidad efectiva de Volasertib o una de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.