JP6708634B2 - 急性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群の併用療法iii - Google Patents
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Description
で示される化合物N−[trans−4−[4−(シクロプロピルメチル)−1−ピペラジニル]シクロヘキシル]−4−[[(7R)−7−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5−メチル−8−(1−メチルエチル)−6−オキソ−2−プテリジニル]アミノ]−3−メトキシ−ベンズアミドとして知られている。
文献WO 2006/018182は、細胞増殖を伴う疾患の処置のための他の併用を開示している。
で示される受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。この化合物はプロトオンコジーンCD135を阻害する。
動物実験では、Volasertib及びQuizartinibによる血液系腫瘍の処置は、その併用治療計画の相乗的な有効性プロファイル(例えば、いずれかの単剤処置と比較した腫瘍増殖の減少)及び良好な忍容性を示すことが見い出されている。
a)有効量のVolasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物の、4週間の処置サイクルの間に最小限1日、好ましくは2日の投与、及び
b)有効量のQuizartinibの、該4週間の処置サイクルの間に少なくとも1日の投与
を含むか又はこれらからなる投与計画(I)に従って、Volasertibが、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のQuizartinibと併用投与されることを特徴とする、Volasertibに関する。
Volasertibが4週間の処置サイクルの間に最小限2日に投与される場合に、Volasertibは、4週間の処置サイクルの間に連続しない2日に投与される。
1日目:1用量のVolasertib(例えば、300又は350mg)及び1用量のQuizartinib(例えば、40〜200mg);
2日目〜14日目(含む):1日当たり1用量のQuizartinib(例えば、40〜200mg);
15日目:1用量のVolasertib(例えば、300又は350mg)及び1用量のQuizartinib(例えば、40〜200mg);
16日目〜28日目(含む):1日当たり1用量のQuizartinib(例えば、40〜200mg)。
静脈内処置のために、Volasertibをヒト患者に250〜500mg/適用、好ましくは250、300、350、400、450又は500mg/適用、より好ましくは300又は350mg/適用の1日用量で投与することができる。例えば、Volasertibを、数時間にわたる、例えば、約1、2、4、6、10、12又は24時間にわたる、好ましくは約1又は2時間にわたる、低速静脈内注入液として投与することができる。
Quizartinibを、40〜200mgの1日総用量で、例えば、1日1回40、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190又は200mgの1日総用量で投与することができる。1日総用量を、1日に2〜3回の小用量に分けることもできる。好ましくは、1日用量は、男性患者では135mg、そして女性患者では90mgの単回用量として投与される。
Volasertibについての本発明の任意の態様に関して、WO 07/090844に開示されるような、薬学的に許容し得るその塩又は水和物、好ましくはその三塩酸塩の形態及び水和物を使用することができる。本発明の文脈において提供される活性成分の用量又は量とは、いずれの場合にも遊離塩基の均等物、即ち、遊離塩基の形態のVolasertibを指す。
・再発性の遺伝的異常を伴う急性骨髄性白血病
・t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1を有するAML
・inv(16)(p13.1q22)又はt(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11を有するAML
・t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLLを有するAML
・t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214を有するAML
・inv(3)(q21q26.2)又はt(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1を有するAML
・t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1を有するAML(巨核芽球性)
・暫定分類:NPM1変異を有するAML
・暫定分類:CEBPA変異を有するAML
・骨髄異形成関連の変化を有する急性骨髄性白血病
・治療関連骨髄腫瘍
・特定不能の急性骨髄性白血病
・AML最未分化型
・AML未分化型
・AML分化型
・急性骨髄単球性白血病
・急性単芽球性/単球性白血病
・急性赤白血病
・純粋赤白血病
・赤白血病、赤血球/骨髄
・急性巨核芽球性白血病
・急性好塩基球性白血病
・骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症
・骨髄肉腫
・ダウン症候群関連骨髄増殖症
・一過性異常骨髄症
・ダウン症候群関連骨髄性白血病
・芽球形質細胞樹状細胞腫瘍
・骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍(MDS/MPN)
・慢性骨髄単球性白血病
・非定型慢性骨髄性白血病、BCR-ABL1陰性
・若年性骨髄単球性白血病
・骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍、分類不能
・暫定分類:環状鉄芽球及び血小板増加を伴う不応性貧血
・骨髄異形成症候群(MDS)
・単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症
・不応性貧血
・不応性好中球減少症
・不応性血小板減少症
・環状鉄芽球を伴う不応性貧血
・多血球系異形成を伴う不応性血球減少症
・芽球増加を伴う不応性貧血
・染色体異常(単独5番染色体長腕の欠失)を伴う骨髄異形成症候群(5q−症候群)
・骨髄異形成症候群、分類不能
・小児骨髄異形成症候群
・暫定分類:小児期の不応性血球減少症
細胞
MV4;11(CRL-9591)細胞をATCCから入手した。Catalogue of Somatic Mutations in Cancer of the Wellcome Trust Sanger Institute, UKによれば、この細胞株はFLT3遺伝子に変異を有する。細胞をT175組織培養フラスコ中で、37℃及び5% CO2で培養した。用いた培地は、10% ウシ胎児血清、1% NEAA、1% ピルビン酸ナトリウム及び1% グルタミンを補足したIMDMとした。
マウス
マウスは、8週齢の無胸腺のメスBomTac: NMRI-Foxn1nu(デンマークのTaconicから購入)とした。動物施設に到着後、実験に使用する前に、マウスを少なくとも3日間周囲条件に適応させた。これらを、温度21.5±1.5℃及び湿度55±10%の標準条件下で5群にしてMacrolon(登録商標)II型ケージに収容した。標準飼料(PROVIMI KLIBA)及びオートクレーブ滅菌した水道水を自由に与えた。
腫瘍の確立、ランダム化
皮下腫瘍を確立するために、MV4;11細胞を採取して、PBS+5% FCS中に5×107細胞/mlで再懸濁した。次に2.5×106個の細胞を含む細胞懸濁液50μlをマウスの右側腹部に皮下注射した(マウス1匹当たり1部位)。注射前に成長因子低含量BD Matrigel(商標)Matrix(BD Biosciences)を細胞懸濁液に1:1の比率で添加した。腫瘍が確立されて、約180mm3の腫瘍体積に達したら、細胞を注射してから14日後に、処置群とビヒクル対照群とにマウスをランダムに分配した。
試験化合物の投与
Volasertibを塩酸(0.1N)に溶解し、0.9%N aClで希釈して尾静脈に静注した。体重1kg当たり10mlの投与量を使用した。この溶液は各注射日に新しく調製した。
Quizartinibを22% HP−β−CDに溶解して腹腔内投与した。体重1kg当たり10mlの投与量を使用した。
施用溶液を1週間の処置分で調製して4℃で保持した。
腫瘍増殖及び副作用のモニタリング
腫瘍径は、ノギスで週3回計測した。各腫瘍の体積[mm3]を、式「腫瘍体積=長さ×直径2×π/6」に従って計算した。処置の副作用をモニターするために、異常がないかマウスを毎日検査して、体重を週に3回測定した。対照の腫瘍が平均約1400mm3の大きさに達したら、対照動物及びVolasertib単剤処置群の動物を殺処分した。腫瘍が約1400mm3の大きさに達するか又は試験の最後に、Quizartinib単剤及び併用処置群の動物を殺処分した。
マウスにおける異種移植の処置を、毎週1回投与されるVolasertib単独(20mg/kg)、毎日投与されるQuizartinib単独(5又は10mg/kg)、及びVolasertib(1週間に1回20mg/kg)/Quizartinib(毎日5又は10mg/kg投与)の併用と比較する実験の結果が図1に示される。動物を14日間処置し、続いて処置なしで87日目までを観察期間とした。
図1は、Quizartinib単剤を用いた処置群から腫瘍の増殖を示しているが、併用群では試験終了まで腫瘍制御の維持を示している。更に、併用群における体重増加がQuizartinib単剤に匹敵したため、有益な副作用プロファイルが実証された。
Claims (13)
- Volasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物を含むAML及び/又はMDSの処置に使用するための医薬組成物であって、Volasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物が、Quizartinib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物と併用投与されること、そして両方の活性成分が、同時に、別々に又は逐次投与されることを特徴とする、医薬組成物。
- Quizartinib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物を含むAML及び/又はMDSの処置に使用するための医薬組成物であって、Quizartinib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物が、Volasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物と併用投与されること、そして両方の活性成分が、同時に、別々に又は逐次投与されることを特徴とする、医薬組成物。
- 請求項1又は2記載の医薬組成物であって、AML及び/又はMDSに罹患している患者への、
a)有効量のVolasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物の、4週間の処置サイクルの間に最小限1日の投与、及び
b)有効量のQuizartinib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物の、該4週間の処置サイクルの間に少なくとも1日の投与
を含むか又はこれらからなる投与計画(I)に従って、Volasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物が、Quizartinib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物と併用投与されることを特徴とする、医薬組成物。 - 請求項1又は2記載の医薬組成物であって、AML及び/又はMDSに罹患している患者への、
a)有効量のVolasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物の、4週間の処置サイクルの間に最小限2日の投与、及び
b)有効量のQuizartinib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物の、該4週間の処置サイクルの間に少なくとも1日の投与
を含むか又はこれらからなる投与計画(I)に従って、Volasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物が、Quizartinib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物と併用投与されることを特徴とする、医薬組成物。 - 1日の投与あたり250〜500mgのVolasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物が投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1日の投与あたり40〜200mgのQuizartinib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物が投与される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- Quizartinib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物が、4週間の処置サイクルの間の全日に投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 4週間の処置サイクルの間において、Volasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物が1及び15日目に投与され、かつQuizartinib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物が2〜14日目及び16〜28日目に投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 4週間の処置サイクルの間において、Volasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物が1及び15日目に投与され、かつQuizartinib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物が3〜13日目及び17〜27日目に投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 4週間の処置サイクルの間において、Volasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物が1及び15日目に投与され、かつQuizartinib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物が16〜28日目に投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 有効量のVolasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物と、有効量のQuizartinib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物とを含む、AML及び/又はMDSの処置用医薬組成物。
- AML及び/又はMDSの処置用医薬品として、同時に、別々に又は逐次使用するための、請求項11記載の医薬組成物。
- AML及び/又はMDSの処置用医薬品として、活性成分を同時に、別々に又は逐次使用するための、Volasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物と、Quizartinib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物とを含むことを特徴とする、AML及び/又はMDSの処置用キット。
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