BR112014012261B1 - Combinação e uso de (s)-4-amino-n-(1-(4-clorofenil)-3- hidroxipropil)-1-(7h-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)piperidina-4- carboxamida com um modulador da sinalização do receptor de androgênio - Google Patents

Abstract

COMBINAÇÃO, KIT, TRATAMENTO DE COMBINAÇÃO E USOS. A presente invenção refere-se a uma combinação que compreende AZD5363 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um modulador de sinalização do receptor de androgênio selecionado a partir de MDV-3100 (também conhecido como enzalutamida), AZD3514, abiraterona (ou um seu profármaco éster: por exemplo, acetato de abiraterona), e bicalutamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Cada uma dessas combinações pode ser útil no tratamento do câncer. A invenção também se refere a composições farmacêuticas que compreendem tais combinações, e também diz respeito a métodos de tratamento que compreendem a administração simultânea, sequencial ou separada de AZD5363, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com pelo menos um modulador da sinalização do receptor de androgênio, tal como descrito acima, a animais de sangue quente, tal como um ser humano, para o tratamento de câncer. A invenção também se refere a um kit que compreende tais combinações.

Description

[001] A presente invenção refere-se a uma combinação que com preende (S)-4-amino-N-(1-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil)-1-(7H-pirrolo [2,3- d] pirimidin-4-il)piperidina-4-carboxamida ("AZD5363"), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um modulador da sinalização do receptor de androgênio selecionado a partir de 4-{3-[4- ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il}- 2-fluoro-N-metibenzamida ("MDV-3100", também conhecido como enzalutamida), 1-{4-[2-(4-{1-[3-(trifluorometil)-7,8-dihidro[1,2,4]triazolo [4,3b] pirid-azin-6-il]piperidin-4-il}fenóxi)etil]piperazin-1-il}etanona ("AZD3514"), (3β)-17-(piridin-3-il)-androsta-5,16-dien-3-ol ("abiraterona", ou um seu profármaco éster: por exemplo, "acetato de abiraterona") e N-[4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-3-[(4-fluorofenil)- sulfonil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida ("bicalutamida"); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Cada uma dessas combinações pode ser útil no tratamento ou profilaxia de câncer. A invenção também se refere a composições farmacêuticas que compreendem tais combinações, e também diz respeito a métodos de tratamento que compreendem a administração simultânea, sequencial ou separada de AZD5363 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com pelo menos um modulador da sinalização do receptor de androgênio tal como descrito acima, a animal de sangue quente, tal como um ser humano. A invenção também se refere a um kit que compreende tais combinações.

[002] O câncer afeta cerca de 10 milhões de pessoas em todo o mundo. Este valor inclui a incidência, prevalência e mortalidade. Mais de 4,4 milhões de casos de câncer são relatados da Ásia, incluindo 2,5 milhões de casos da Ásia Oriental, que tem a maior taxa de incidência no mundo. Em comparação, a Europa tem 2,8 milhões de casos; América do Norte, 1,4 milhão de casos; e África, 627.000 casos.

[003] No Reino Unido e EUA, por exemplo, mais de uma em cada três pessoas irá desenvolver câncer em algum momento de sua vida. A mortalidade por câncer nos EUA é estimada em cerca de 600.000 por ano, cerca de uma em cada quatro mortes, perdendo apenas para doenças cardíacas em percentual de todas as mortes, e perdendo para acidentes como causa da morte de crianças de 1-14 anos de idade. A incidência de câncer estimada nos EUA é agora cerca de 1.380.000 novos casos por ano, exclusivo de cerca de 900.000 casos de câncer de pele não-melanótico (basocelular e espinocelular).

[004] O câncer é também uma das principais causas da morbidade no Reino Unido, com cerca de 260.000 novos casos (excluindo o câncer de pele não-melanoma) registrados em 1997. O câncer é uma doença que afeta principalmente pessoas mais velhas, com 65% dos casos ocorrem em pessoas com mais de 65 anos. Visto que a expectativa média de vida no Reino Unido quase dobrou desde meados do século XIX, a população em risco de câncer tem crescido. As taxas de mortalidade por outras causas de morte, como doenças cardíacas, têm caído nos últimos anos, enquanto as mortes por câncer têm se mantido relativamente estável. O resultado é que 1 em cada 3 pessoas será diagnosticada com câncer durante a vida e 1 em cada 4 pessoas morrerá de câncer. Em pessoas com idade inferior a 75 anos, as mortes por câncer superam as mortes por doenças do aparelho circulatório, incluindo doença isquêmica do coração e acidente vascular cerebral. Em 2000, houve 151.200 mortes por câncer. Mais de um quinto (22%) foram de câncer de pulmão, e um quarto (26%) de câncer do intestino grosso, mama e próstata.

[005] No mundo inteiro, as taxas de incidência e de mortalidade de certos tipos de câncer (estômago, mama, próstata, pele e assim por diante) têm grandes diferenças geográficas que são atribuídas a influências raciais, culturais e, sobretudo, ambientais. Existem mais de 200 tipos diferentes de câncer, mas os quatro tipos principais, pulmão, mama, próstata e colorretal, são responsáveis por mais da metade de todos os casos diagnosticados no Reino Unido e EUA.

[006] As opções atuais para o tratamento de cânceres incluem ressecção cirúrgica, radioterapia externa e/ou quimioterapia sistêmica. Estes são parcialmente bem-sucedidos em algumas formas de câncer, mas não são bem sucedidos em outras. Há uma clara necessidade de tratamentos terapêuticos novos e/ou aperfeiçoados.

[007] AZD5363 é divulgado entre muitos outros exemplos na publicação internacional WO2009/047563. Neste pedido de patente, é afirmado que os compostos aí divulgados "podem ser aplicados como uma terapia única ou podem envolver, além de um composto da invenção, cirurgia convencional, radioterapia ou quimioterapia". O documento WO2009/047563 então lista muitos agentes antitumorais em potencial, mas em nenhum lugar no documento WO2009/047563 há qualquer menção de MDV-3100, AZD3514 ou abiraterona, e em nenhum lugar se encontra divulgada a combinação específica de AZD5363 com bicalutamida.

[008] Surpreendentemente, certas combinações de acordo com a presente invenção podem ter benefício particular para o tratamento de câncer, em que se observa um efeito sinergístico quando se utiliza a combinação, quando comparadas com a utilização de qualquer parceiro de combinação sozinho.

[009] De acordo com a presente invenção, um tratamento de combinação pode ser considerado para proporcionar um efeito sinérgico se o efeito for terapeuticamente superior, como medido, por exemplo, pelo grau da resposta, a taxa de resposta, o tempo para progressão da doença ou o período de sobrevivência, àquele alcançável na dosagem de um ou outro dos componentes do tratamento de combinação em sua dose convencional. Por exemplo, o efeito do tratamento de combinação é sinérgico se a utilização da combinação é superior ao efeito que pode ser alcançado com AZD5363 ou um dos parceiros de combinação especificados, quando utilizado sozinho. Além disso, o efeito do tratamento de combinação é sinérgico se é obtido um efeito benéfico em um grupo de pacientes que não responde (ou responde mal) a AZD5363 ou um dos parceiros de combinação especificado, quando utilizado sozinho. Além disso, o efeito do tratamento de combinação pode ser considerado como proporcionando um efeito sinérgico se um dos componentes é dosado em sua dose convencional e o outro componente(s) é/são dosados a uma dose reduzida e o efeito terapêutico, como medido, por exemplo, pelo grau da resposta, a taxa de resposta, o tempo para progressão da doença ou o período de sobrevivência, é equivalente ao que é possível atingir na dosagem de quantidades convencionais dos componentes do tratamento de combinação. Em particular, acredita-se que a sinergia está presente se a dose convencional de AZD5363 ou um parceiro de combinação especificado pode ser reduzida sem detrimento de um ou mais fatores, tais como: o grau da resposta, a taxa de resposta, o tempo para progressão da doença e os dados de sobrevivência, em particular sem detrimento quanto à duração da resposta, mas com poucos e/ou menos efeitos colaterais incômodos do que aqueles que ocorrem quando doses convencionais de cada componente são utilizadas.

[010] Além disso, o efeito de um tratamento de combinação pode ser considerado como proporcionando um efeito sinérgico se um ou ambos os componentes podem ser dosados menos frequentemente do que o esquema de dosagem utilizado para dosagem convencional de cada componente quando utilizado sozinho, enquanto não impactar negativamente o efeito benéfico de outra forma atingido através da utilização de quantidades convencionais de um agente utilizado sozinho. Em particular, a sinergia é considerada como estando presente se a frequência da dosagem de AZD5363 e/ou um parceiro de combinação especificado pode ser reduzido em relação ao que seria de outra maneira convencional/necessário quando se utiliza um dos parceiros de combinação, sem detrimento de um ou mais fatores, tais como: o grau da resposta, a taxa de resposta, o tempo para progressão da doença e os dados de sobrevivência, em particular sem detrimento da duração da resposta, mas com poucos e/ou menos efeitos colaterais incômodos do que aqueles que ocorrem quando são utilizados esquemas/doses convencionais de cada componente.

[011] Surpreendentemente, de acordo com a presente invenção, verificou-se que o uso da combinação de AZD5363 com certos moduladores específicos da sinalização do receptor de androgênio fornece um efeito sinérgico e pode, portanto, fornecer um método melhorado de tratamento de câncer.

[012] Portanto, no primeiro aspecto da invenção, é fornecida uma combinação que compreende:

[013] AZD5363 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;

[014] com um modulador da sinalização do receptor de androgênio selecionado a partir de:

[015] MDV-3100;

[016] AZD3514;

[017] abiraterona, ou um seu profármaco éster; e

[018] bicalutamida;

[019] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[020] Um sal farmaceuticamente aceitável é, por exemplo, um sal de adição de ácido com um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico ou ácido maleico.

[021] Em qualquer aspecto, modalidade ou reivindicação aqui, um profármaco éster de abiraterona pode ser um composto em que um grupo C1-6 alcanoíla está ligado ao grupo hidroxila de abiraterona.

[022] Em qualquer aspecto, modalidade ou reivindicação aqui, um profármaco éster de abiraterona pode ser um composto em que um grupo C1-3 alcanoíla está ligado ao grupo hidroxila de abiraterona. Em qualquer aspecto, modalidade ou reivindicação aqui, um profármaco éster de abiraterona pode ser um composto em que um grupo C2 alcaloíla está ligado ao grupo hidroxila de abiraterona (isto é, acetato de abiraterona).

[023] Aqui, onde o termo "combinação" é usado, deve ser entendido que pode referir-se à administração simultânea, separada ou sequencial dos componentes da combinação.

[024] Em uma modalidade, "combinação" refere-se à administração simultânea dos componentes da combinação.

[025] Em uma modalidade, "combinação" refere-se à administração separada dos componentes da combinação.

[026] Em uma modalidade, "combinação" refere-se à administração sequencial dos componentes da combinação.

[027] As modalidades acima referidas podem ser combinadas com qualquer um ou combinação de outro(s) aspecto(s), reivindicação(ões) ou modalidade(s), tal como aqui definido, a menos que o contexto exija de outra forma, para fornecer mais aspectos, modalidades e reivindicações.

[028] Onde a administração é sequencial ou separada, o atraso na administração do segundo componente não deve ser de modo a perder o benefício do efeito resultante da utilização da combinação. Portanto, em uma modalidade, tal tratamento sequencial ou separado pode envolver a administração de cada componente da combinação dentro de um período de 11 dias.

[029] Em outra modalidade, este período é dentro de 10 dias.

[030] Em outra modalidade, este período é dentro de 9 dias.

[031] Em outra modalidade, este período é dentro de 8 dias.

[032] Em outra modalidade, este período é dentro de 7 dias.

[033] Em outra modalidade, este período é dentro de 6 dias.

[034] Em outra modalidade, este período é dentro de 5 dias.

[035] Em outra modalidade, este período é dentro de 4 dias.

[036] Em outra modalidade, este período é dentro de 3 dias.

[037] Em outra modalidade, este período é dentro de 2 dias.

[038] Em outra modalidade, este período é dentro de 24 horas

[039] Em outra modalidade, este período é dentro de 12 horas.

[040] Em outra modalidade, este período é dentro de 8 horas.

[041] Em outra modalidade, este período é dentro de 6 horas.

[042] Pode ser vantajoso, dentro de um dado ciclo de dosagem, administrar um componente específico (A) da combinação antes do outro (B) - ou seja, dosagem sequencial. Por isso, quando a dosagem sequencial é utilizada com vários ciclos de dosagem consecutivos, isso envolve naturalmente a dosagem de A, em seguida B dentro de um período relativamente curto, seguido de um período de tempo relativamente longo em que nenhum componente é dosado, antes de A, em seguida B serem dosados novamente.

[043] Portanto, em uma modalidade, a administração sequencial compreende a administração sequencial de AZD5363 antes da administração do outro parceiro de combinação dentro de um ciclo de dosagem.

[044] Aqui, onde "o outro parceiro de combinação" é mencionado, salvo disposições em contrário, isso se refere a MDV-3100; AZD3514; abiraterona, ou um seu profármaco éster; ou bicalutamida; a fim de proporcionar uma série de outras modalidades da invenção.

[045] Em outra modalidade, a administração sequencial compreende a administração sequencial de "o outro parceiro de combinação" (como definido acima) antes da administração de AZD5363 com um ciclo de dosagem.

[046] Ciclos de dosagem podem ser separados por um número de dias em que nenhum dos componentes ativos da combinação é administrado.

[047] Em uma modalidade, proporciona-se uma combinação que compreende:

[048] AZD5363 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;

[049] com um modulador da sinalização do receptor de androgênio selecionado a partir de:

[050] MDV-3100;

[051] AZD3514;

[052] abiraterona, ou acetato de abiraterona ; e

[053] bicalutamida;

[054] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[055] Em uma modalidade, proporciona-se uma combinação que compreende:

[056] AZD5363 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;

[057] com um modulador da sinalização do receptor de androgênio selecionado a partir de:

[058] MDV-3100;

[059] AZD3514;

[060] acetato de abiraterona; e

[061] bicalutamida;

[062] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[063] Em uma modalidade, proporciona-se uma combinação que compreende:

[064] AZD5363, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;

[065] com um modulador da sinalização do receptor de androgênio selecionado a partir de:

[066] MDV-3100;

[067] AZD3514;

[068] abiraterona; e

[069] bicalutamida;

[070] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[071] Em uma modalidade, proporciona-se uma combinação que compreende AZD5363, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; com MDV-3100.

[072] Em uma modalidade, proporciona-se uma combinação que compreende AZD5363 com MDV-3100.

[073] Em uma modalidade, proporciona-se uma combinação que compreende AZD5363 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com AZD3514 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[074] Em uma modalidade, proporciona-se uma combinação que compreende AZD5363 com AZD3514.

[075] Em uma modalidade, proporciona-se uma combinação que compreende AZD5363, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; com abiraterona ou um seu profármaco éster; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[076] Em uma modalidade, proporciona-se uma combinação que compreende AZD5363, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; com abiraterona ou acetato de abiraterona.

[077] Em uma modalidade, proporciona-se uma combinação que compreende AZD5363 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; com abiraterona.

[078] Em uma modalidade, proporciona-se uma combinação que compreende AZD5363 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; com acetato de abiraterona.

[079] Em uma modalidade, proporciona-se uma combinação que compreende AZD5363; com abiraterona ou acetato de abiraterona.

[080] Em uma modalidade, proporciona-se uma combinação que compreende AZD5363, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; com bicalutamida.

[081] Em uma modalidade, proporciona-se uma combinação que compreende AZD5363; com bicalutamida.

[082] Neste relatório descritivo, qualquer número de aspectos ou modalidades aqui descritas pode ser combinado em qualquer combinação enter si (a menos que o contexto requeira de outra forma), para proporcionar modalidades adicionais da invenção.

[083] Onde o câncer é referido, ele pode se referir a câncer esofágico, mieloma, câncer hepatocelular, câncer pancreático, câncer cervical, tumor de Ewing, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, câncer de ovário, câncer de mama, câncer colorretal, câncer de próstata, câncer de bexiga, melanoma, câncer de pulmão - câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) e câncer de pulmão de pequenas células (SCLC), câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, câncer cerebral, câncer renal, linfoma e leucemia.

[084] Em uma modalidade, o câncer pode ser câncer da próstata.

[085] Em uma modalidade, o câncer é câncer da próstata sensível a hormônios.

[086] Em uma modalidade, o câncer é câncer da próstata resistente à castração.

[087] Em uma modalidade, o câncer é o câncer da próstata resistente à castração não metastático.

[088] Em outra modalidade, o câncer está em um estado metastático.

[089] Portanto, em uma modalidade, o câncer é o câncer da próstata metastático resistente à castração.

[090] Em outra modalidade da invenção, o câncer está em um estado não-metastático.

[091] Portanto, em uma modalidade, o câncer é o câncer de próstata resistente à castração não metastático.

[092] AZD5363 pode ser preparado de acordo com os procedimentos descritos no documento WO2009/047563. MDV-3100 pode ser preparado de acordo com os procedimentos descritos no documento WO2006/124118. AZD3514 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados de acordo com os procedimentos descritos no documento WO2010/092371. Abiraterona pode ser preparada de acordo com os procedimentos descritos no documento WO 1993/20097. Profármacos ésteres de abiraterona, como o acetato de abiraterona podem ser preparados a partir de abiraterona utilizando condições de esterificação e reagentes que são bem conhecidos para o versado na técnica. A bicalutamida pode ser preparada de acordo com os procedimentos descritos no documento EP0100172.

[093] De acordo com a presente invenção, proporciona-se uma combinação que compreende AZD5363 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e MDV-3100 para uso como um medicamento.

[094] De acordo com a presente invenção, proporciona-se uma combinação que compreende AZD5363, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e AZD3514, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; para utilização como um medicamento.

[095] De acordo com a presente invenção, proporciona-se uma combinação que compreende AZD5363, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e abiraterona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; para utilização como um medicamento.

[096] De acordo com a presente invenção, proporciona-se uma combinação que compreende AZD5363 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e acetato de abiraterona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; para utilização como um medicamento.

[097] De acordo com a presente invenção, proporciona-se uma combinação que compreende AZD5363 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e bicalutamida; para utilização como um medicamento.

[098] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende AZD5363 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e MDV - 3100; em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[099] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende AZD5363 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e AZD3514 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[0100] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende AZD5363 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e abiraterona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[0101] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende AZD5363 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e acetato de abiraterona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[0102] Em uma modalidade, é proporcionado um produto farmacêutico que compreende:

[0103] uma composição farmacêutica que compreende AZD5363, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável; e

[0104] uma composição farmacêutica que compreende 'o outro parceiro de combinação', ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[0105] Como já especificado acima, onde "o outro parceiro de combinação" é mencionado, salvo disposições em contrário, isso refere- se a um de MDV-3100; AZD3514;

[0106] abiraterona, ou um seu profármaco éster (por exemplo, acetato de abiraterona); ou bicalutamida, para proporcionar uma variedade de outras modalidades específicas da invenção.

[0107] Em um aspecto, é proporcionado um método de tratamento de câncer, em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende a administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de AZD5363, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com uma quantidade eficaz de 'o outro parceiro de combinação' (como definido acima), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0108] Em um aspecto em que o tratamento de câncer é indicado, deve ser entendido que este pode referir-se à prevenção de metástases e ao tratamento de metástases, ou seja, a propagação do câncer.

[0109] Por conseguinte, a combinação da presente invenção pode ser utilizada para tratar um paciente que não tem metástases para impedir a sua ocorrência, ou para prolongar o período de tempo antes que ocorram e, para um paciente que já tem metástases, para tratar as metástases. Além disso, o tratamento de câncer pode referir-se ao tratamento de um tumor ou tumores primários estabelecidos e o desenvolvimento do tumor tumores ou primários.

[0110] Portanto, em um aspecto, o tratamento de câncer relaciona- se com a prevenção de metástases.

[0111] Em outro aspecto da invenção, o tratamento de câncer relaciona-se com o tratamento de metástases.

[0112] Em outro aspecto da invenção, o tratamento de câncer refere-se ao tratamento de um tumor ou tumores primários estabelecidos ou o desenvolvimento do tumor ou tumores primários.

[0113] Em uma modalidade, o tratamento de câncer relaciona-se com o tratamento de câncer primário e metástases.

[0114] Aqui, o tratamento do câncer pode referir-se a prevenção do câncer em si.

[0115] De acordo com outro aspecto da invenção, é proporcionado um kit compreendendo AZD5363, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e 'o outro parceiro de combinação' (como definido acima), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; opcionalmente com instruções para utilização.

[0116] De acordo com outro aspecto da invenção, é proporcionado um kit compreendendo:

[0117] AZD5363 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em uma primeira forma de dosagem;

[0118] 'o outro parceiro de combinação' (como definido acima), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em uma segunda forma de dosagem unitária;

[0119] meios recipientes para conter as referidas primeira e segunda formas de dosagem; e, opcionalmente,

[0120] instruções de utilização.

[0121] Um exemplo de uma unidade de dosagem pode ser um comprimido para administração oral.

[0122] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende AZD5363, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e 'o outro parceiro de combinação' (como definido acima), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer.

[0123] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende AZD5363, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável; em combinação com uma composição farmacêutica que compreende 'o outro parceiro de combinação' (como definido acima), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um diluente ou veículo, para uso no tratamento de câncer.

[0124] As composições farmacêuticas podem estar em uma forma adequada para administração oral, por exemplo, como um comprimido ou cápsula, para injeção parentérica (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão) como uma solução, suspensão ou emulsão estéril, para administração tópica como um pomada ou creme ou para administração retal como um supositório. Em geral, as composições acima podem ser preparadas de um modo convencional utilizando excipientes convencionais.

[0125] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um kit compreendendo AZD5363, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e 'o outro parceiro de combinação' (como definido acima) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; opcionalmente com instruções de utilização; para uso no tratamento de câncer.

[0126] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um kit compreendendo:

[0127] AZD5363 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em uma primeira forma de dosagem unitária;

[0128] 'o outro parceiro de combinação' (como definido acima), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em uma segunda forma de dosagem unitária; e

[0129] meios recipientes para conter as referidas primeira e segunda formas de dosagem; e opcionalmente

[0130] instruções de utilização;

[0131] para uso no tratamento de câncer.

[0132] De acordo com outra característica da invenção, é proporcionada a utilização de AZD5363, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com 'o outro parceiro de combinação' (como definido acima) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.

[0133] Pode ser conveniente ou clinicamente adequado para um médico determinar a dosagem exata e a programação para a utilização de um produto de combinação, de tal modo que os componentes ativos do produto de combinação podem não estar necessariamente presentes em conjunto no interior de uma forma de dosagem única, a uma dose fixa. Portanto, um médico ou um farmacêutico pode preparar um medicamento de combinação compreendendo os produtos de combinação ativa em prontidão para utilização de combinação simultânea, separada ou sequencial na medicina, por exemplo, para o tratamento de câncer em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.

[0134] De acordo com outra característica da invenção, é proporcionada a utilização de AZD5363 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com 'o outro parceiro de combinação' (como definido acima) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento de combinação para utilização na medicina.

[0135] De acordo com outra característica da invenção, é proporcionada a utilização de AZD5363 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com 'o outro parceiro de combinação' (como definido acima) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento de combinação para utilização de combinação simultânea, separada ou sequencial em medicina.

[0136] De acordo com outra característica da invenção, é proporcionada a utilização de AZD5363, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com 'o outro parceiro de combinação' (como definido acima) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento de combinação para utilização de combinação simultânea, separada ou sequencial para o tratamento do câncer.

[0137] De acordo com outra característica da invenção, é proporcionada a utilização de AZD5363, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com 'o outro parceiro de combinação' (como definido acima) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento de combinação para utilização de combinação separada para o tratamento de câncer em um animal de sangue quente tal como um ser humano.

[0138] De acordo com outra característica da invenção, é proporcionada a utilização de AZD5363, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com 'o outro parceiro de combinação' (como definido acima) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento de combinação para uso de combinação separada para o tratamento de câncer em um animal de sangue quente, tal como um ser humano.

[0139] De acordo com outra característica da invenção, é proporcionada a utilização de AZD5363, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com 'o outro parceiro de combinação' (como definido acima) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento de combinação para utilização sequencial de combinação para o tratamento de câncer em um animal de sangue quente, tal como um ser humano.

[0140] De acordo com outra característica da invenção, é proporcionada a utilização de AZD5363, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com 'o outro parceiro de combinação' (como definido acima) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento de combinação para o tratamento de câncer.

[0141] Portanto, proporciona-se o uso de AZD5363, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com 'o outro parceiro de combinação' (como definido acima) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer, em um animal de sangue quente tal como um ser humano.

[0142] De acordo com outro aspecto da presente invenção, proporciona-se uma combinação que compreende AZD5363, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e 'o outro parceiro de combinação' (como definido acima) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento do câncer.

[0143] Em uma modalidade, é proporcionado AZD5363, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e 'o outro parceiro de combinação' (como definido acima) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer em um animal de sangue quente tal como um ser humano.

[0144] Em uma modalidade, é proporcionado AZD5363, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e 'o outro parceiro de combinação' (como definido acima) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer em um animal de sangue quente tal como um humano, em que o AZD5363,ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e 'o outro parceiro de combinação' (como definido acima) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável são administrados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente ao animal de sangue quente.

[0145] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um tratamento de combinação compreendendo a administração (simultânea, separada ou sequencial) de uma quantidade eficaz de AZD5363, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em conjunto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, e uma quantidade eficaz de 'o outro parceiro de combinação' (como definido acima) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em conjunto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, a um animal de sangue quente, tal como um ser humano, em necessidade de tal tratamento terapêutico, para o tratamento de câncer.

[0146] As composições da invenção podem ser obtidas por procedimentos convencionais utilizando excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica. Assim, as composições destinadas para utilização oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, edulcorantes, aromatizantes e/ou agentes conservantes.

[0147] Um composto tal como AZD5363 pode normalmente ser administrado a um animal de sangue quente a uma dose unitária dentro do intervalo de 5 a 5000 mg/m2 de área corporal do animal, isto é, aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg, e isto proporciona normalmente uma dose terapeuticamente eficaz. Uma forma de dose unitária tal como um comprimido ou cápsula irá normalmente conter, por exemplo, 1 a 250 mg de ingrediente ativo. De preferência, uma dose diária no intervalo de 1 a 50 mg/kg é empregada, por exemplo, 4 a 7 mg/kg duas vezes por dia. No entanto, a dose diária irá necessariamente variar dependendo do hospedeiro tratado, da via particular de administração e da severidade da doença a ser tratada. Por conseguinte, o médico que está tratando qualquer paciente particular pode determinar a dosagem ótima. Por exemplo, uma composição farmacêutica da presente invenção adequada para administração oral pode compreender 1 a 200 mg/mL de AZD5363 em 0,5% de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). Uma forma de dosagem farmacêutica uma alternativa adequada para administração oral envolve a utilização de AZD5363 sozinho como um pó cristalino, dentro de uma cápsula normal.

[0148] Em uma modalidade, o AZD5363 é dosado a um paciente a 150 - 300 mg por dia, nos dias em que é dosado.

[0149] Em uma modalidade, o AZD5363 é dosado a um paciente a 200 - 350 mg por dia, nos dias em que é dosado.

[0150] Em outra modalidade, o AZD5363 é dosado a um paciente a 240 - 320 mg por dia, nos dias em que é dosado.

[0151] Em outra modalidade, o AZD5363 é dosado a um paciente a 320 - 400 mg por dia, nos dias em que é dosado.

[0152] Em uma modalidade, o AZD5363 é dosado a um paciente a 300 - 500 mg por dia, nos dias em que é dosado.

[0153] Em uma modalidade, o AZD5363 é dosado a um paciente a 320 - 480 mg por dia, nos dias em que é dosado.

[0154] Em uma modalidade, o AZD5363 é dosado a um paciente a 300 - 650 mg por dia, nos dias em que é dosado.

[0155] Em uma modalidade, o AZD5363 é dosado a um paciente a 350 - 600 mg por dia, nos dias em que é dosado.

[0156] Em uma modalidade, o AZD5363 é dosado a um paciente a 300 - 1100 mg por dia, nos dias em que é dosado.

[0157] Em uma modalidade, o AZD5363 é dosado a um paciente a 400 - 1000 mg por dia, nos dias em que é dosado.

[0158] Em uma modalidade, o AZD5363 é dosado a um paciente a 150 - 300 mg por dia, nos dias em que é dosado, e é dosado a cada dia da semana (isto é, uma dosagem contínua).

[0159] Em uma modalidade, o AZD5363 é dosado a um paciente a 200 - 350 mg por dia, nos dias em que é dosado, e é dosado a cada dia da semana. (isto é, uma dosagem contínua).

[0160] Em uma modalidade, o AZD5363 é dosado a um paciente a 240 - 320 mg por dia, nos dias em que é dosado, e é dosado a cada dia da semana (isto é, uma dosagem contínua).

[0161] Em outra modalidade, o AZD5363 é dosado a um paciente a 320 - 400 mg por dia, nos dias em que é dosado, e é dosado durante quatro dias consecutivos, e em seguida, não dosado durante 3 dias consecutivos, em seguida dentro de um ciclo de dosagem de sete dias.

[0162] Em uma modalidade, o AZD5363 é dosado a um paciente a 300 - 500 mg por dia, nos dias em que é dosado, e é dosado durante quatro dias consecutivos, e em seguida, não dosado durante 3 dias consecutivos, em seguida dentro de um ciclo de dosagem de sete dias.

[0163] Em uma modalidade, o AZD5363 é dosado a um paciente a 320 - 480 mg por dia, nos dias em que é dosado, e é dosado durante quatro dias consecutivos, e em seguida, não dosado durante 3 dias consecutivos, em seguida dentro de um ciclo de dosagem de sete dias.

[0164] Em uma modalidade, o AZD5363 é dosado a um paciente a 300 - 650 mg por dia, nos dias em que é dosado, e é dosado durante dois dias consecutivos, e em seguida, não dosado por cinco dias consecutivos, em seguida dentro de um ciclo de dosagem de sete dias.

[0165] Em uma modalidade, o AZD5363 é dosado a um paciente a 350 - 600 mg por dia, nos dias em que é dosado, e é dosado durante dois dias consecutivos, e em seguida não dosado por cinco dias consecutivos, em seguida dentro de um ciclo de dosagem de sete dias.

[0166] Em uma modalidade, o AZD5363 é dosado a um paciente a 300 - 1100 mg por dia, nos dias em que é dosado, e é dosado durante dois dias consecutivos, e em seguida não dosado por cinco dias consecutivos, em seguida dentro de um ciclo de dosagem de sete dias.

[0167] Em uma modalidade, o AZD5363 é dosado a um paciente a 400 - 1000 mg por dia, nos dias em que é dosado, e é dosado durante dois dias consecutivos, e em seguida não dosado por cinco dias consecutivos, em seguida dentro de um ciclo de dosagem de sete dias.

[0168] O "outro parceiro de combinação" (como definido acima) será normalmente administrado (ou seja, dosado) a um animal de sangue quente a uma dose unitária, de uma quantidade conhecida para o versado na técnica como uma dose terapeuticamente eficaz. Para uma forma de dosagem individual, os ingredientes ativos podem ser compostos com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes que pode variar de cerca de 5 a cerca de 98 por cento em peso da composição total. As formas unitárias de dosagem irão conter geralmente cerca de 20 mg a cerca de 500 mg de cada ingrediente ativo. No entanto, a dose diária irá necessariamente variar dependendo do hospedeiro tratado, da via particular de administração e da severidade da doença a ser tratada. Deste modo, a dosagem ótima pode ser determinada pelo médico que está tratando qualquer doente em particular.

[0169] A dosagem de cada um dos fármacos e suas proporções têm que ser compostas de modo que sejam alcançados os melhores efeitos possíveis do tratamento, tal como definido pelas normas nacionais e internacionais (que são periodicamente revisadas e redefinidas).

[0170] Em uma modalidade, (quando o "outro parceiro de combinação" é o acetato de abiraterona) o acetato de abiraterona é administrado oralmente a um paciente a 750 - 1250 mg por dia, nos dias em que ele é dosado.

[0171] Em uma modalidade, (quando o "outro parceiro de combinação" é o acetato de abiraterona) o acetato de abiraterona é administrado por via oral a um paciente a 450 - 1250 mg por dia, nos dias em que é dosado.

[0172] Em uma modalidade, (quando o "outro parceiro de combinação" é o acetato de abiraterona), o acetato de abiraterona é administrado por via oral a um paciente a 450 - 1250 mg por dia, nos dias em que é dosado, e é dosado a cada dia da semana (isto é, dosagem contínua).

[0173] Em uma modalidade, (quando o "outro parceiro de combinação" é o acetato de abiraterona), o acetato de abiraterona é dosado oralmente a um paciente a 750 - 1250 mg por dia, nos dias em que é dosado, e é dosado a cada dia da semana (isto é, dosagem contínua).

[0174] Em outra modalidade, (quando o "outro parceiro de combinação" é o acetato de abiraterona), o acetato de abiraterona é administrado oralmente a um paciente a 800 - 1200 mg por dia, nos dias em que é dosado.

[0175] Em outra modalidade, (quando o "outro parceiro de combinação" é o acetato de abiraterona), o acetato de abiraterona é dosado oralmente a um paciente a 800 - 1200 mg por dia, nos dias em que é dosado, e é dosado a cada dia da semana (isto é, dosagem contínua).

[0176] Em outra modalidade, (quando o "outro parceiro de combinação" é o acetato de abiraterona), o acetato de abiraterona é dosado oralmente a um paciente a 900 - 1100 mg por dia, nos dias em que é dosado.

[0177] Em outra modalidade, (quando o "outro parceiro de combinação" é o acetato de abiraterona), o acetato de abiraterona é dosado oralmente a um paciente a 900 - 1100 mg por dia, nos dias em que é dosado, e é dosado a cada dia da semana (isto é, dosagem contínua).

[0178] Em outras modalidades, (quando o "outro parceiro de combinação" é o acetato de abiraterona), o paciente é ainda dosado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de prednisona. Tal dose de prednisona pode ocorrer a cada dia da semana. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de prednisona pode ser de 5 - 20 mg por dia (por exemplo, um total de 10 mg por dia).

[0179] Em outras modalidades, (quando o "outro parceiro de combinação" é o acetato de abiraterona), o paciente não está sendo tratado com prednisona ao mesmo tempo.

[0180] Em uma modalidade, (quando o "outro parceiro de combinação" é MDV - 3100), o MDV-3100 é dosado oralmente a um paciente a 140 - 180 mg por dia, nos dias em que é dosado.

[0181] Em outra modalidade, (quando o "outro parceiro de combinação" é MDV-3100), o MDV-3100 é dosado oralmente a um paciente a 150-170 mg por dia, nos dias em que ela é doseado.

[0182] Em uma modalidade, (quando o "outro parceiro de combinação" é MDV-3100), o MDV-3100 é dosado oralmente a um paciente a 140 - 180 mg por dia, nos dias em que é administrado, e é administrado todos os dias do semana (isto é, dosagem contínua).

[0183] Em outra modalidade, (quando o "outro parceiro de combinação" é MDV-3100), o MDV-3100 foi dosado oralmente a um paciente a 150 - 170 mg por dia, nos dias em que é dosado, e é dosado a cada dia da semana (isto é, dosagem contínua).

Lista de Figuras

[0184] Figura 1: inibição do crescimento celular e morte celular aumentada em células LNCaP a partir da utilização de combinação de AZD5363 com MDV3100.

[0185] Figura 2: inibição de crescimento celular e morte celular aumentada em células VCAP a partir da utilização de combinação de AZD5363 com MDV3100.

[0186] Figura 3: eficácia antitumor melhorada no modelo de xenoenxerto de LNCaP a partir da utilização de combinação de AZD5363 com bicalutamida.

[0187] A Figura 1 mostra a média de % de crescimento em células LNCaP para cada concentração de AZD5363, ou como uma monoterapia ou em combinação com cinco concentrações diferentes de MDV-3100, no intervalo de 0,1 μM a 10 μM (n = 3). Valores positivos (0 a 100% mostram efeitos antiproliferativos e valores negativos (0 a - 100%) são para a morte celular. Estes resultados demonstram que AZD5363 pode inibir o crescimento de células LNCaP e induzir a morte de células como uma monoterapia, e este efeito é sinergicamente aumentado por tratamento com MDV-3100.

[0188] A Figura 2 mostra a média de % de crescimento em células VCAP para cada concentração de AZD5363, ou como monoterapia ou em combinação com cinco concentrações de MDV-3100, no intervalo de 0,1 μM a 10 μM (n = 3). Valores positivos (0 a 100%) mostram efeitos antiproliferativos e valores negativos (0 a -100%) são para a morte celular. Estes resultados demonstram que AZD5363 pode inibir o crescimento de células VCAP como uma monoterapia e este efeito é sinergicamente aumentado por tratamento com MDV-3100.

[0189] A Figura 3 mostra o volume médio do tumor em camundongos, quando tratados com monoterapia e terapia de combinação envolvendo AZD5363 e bicalutamida. Embora não explicitamente na figura, os dados de "AZD5363 + bicalutamida" mostrados na figura envolve a mesma dosagem e esquema como é mostrado na figura para AZD5363 sozinho e para bicalutamida sozinha, isto é, 100 mg/kg bd 5 dias em diante, 2 dias de intervalo de AZD5363 em combinação com bicalutamida a 50 mg/kg bd.

Detalhes Experimentais

[0190] Combinação de AZD5363 com MDV-3100

[0191] As linhas de células de tumor de próstata LNCaP e VCAP (American Tissue Culture Collection) foram rotineiramente cultivadas em RPMI suplementado com FCS a 10% e 2 mM de L-glutamina. Para determinar o efeito de AZD5363 e MDV-3100, ou como uma monoterapia ou em combinação, sobre o crescimento de células, um ensaio de proliferação foi realizado utilizando o terminal Sytox Green para medir o número de células vivas após 5 dias. Resumidamente, as células LNCaP ou VCAP foram semeadas em placas de 384 poços a uma densidade de 1500 ou 2500 células por poço, respectivamente, e deixadas aderir durante a noite. As células foram então dosados com concentrações crescentes de AZD5363 (0,01 - 1 μM), MDV-3100 (0,1 - 10 μM) ou uma combinação de cada agente em um formato de matriz de 6 x 6. Após exposição de 5 dias ao composto, o corante de ácido nucleico Sytox Green (Invitrogen) diluiu-se em TBS - EDTA (TBS = solução salina tamponada com Tris, EDTA = ácido etilenodiaminatetraacético), tampão foi adicionado às células a uma concentração final de 0,13 mmol/L e o número de células mortas detectado utilizando um Acumen Explorer. As células foram então permeabilizadas através da adição de saponina (0,03% de concentração final, diluída em tampão de TBS-EDTA), incubadas durante a noite e uma contagem total de células medida. A contagem de células vivas foi então determinada subtraindo o número de células mortas por poço a partir do número total de células. Medições pré-dose foram feitas para indicar o número de células vivas no início da experiência (Tz) e, assim, uma indicação de que o regime de tratamento resultou na morte da célula. Os dados são apresentados como % de crescimento usando as fórmulas NCI como se segue:

[0192] [(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100 para concentrações para as quais Ti >/= Tz

[0193] [(Ti-Tz)/Tz] x 100 para concentrações para as quais Ti < Tz.

[0194] Onde: "Tz" representa o número de células vivas em tempo zero, 'C' representa o crescimento de controle e 'Ti' representa o número de células vivas na presença de cada regime de fármaco. Esta fórmula dá um percentual de crescimento de -100% a 100%. Pontuações negativas são para morte celular e pontuações positivas são para antiproliferação. Os dados são apresentados na Figura 1 e Figura 2. O sinergismo da combinação de fármacos foi avaliado utilizando uma abordagem unificada descrita por C. Harbron (Stat. Med. 2010 Jul 20; 29 (16): 1746-1756).

Índices de combinação e valores de p para as três experiências

[0195] Um índice de combinação de < 1 indica sinergismo, 'Valores de p' referem-se à significância estatística.

Combinação de AZD5363 com bicalutamida

[0196] Combinação de AZD5363 com bicalutamida resulta em maior inibição do crescimento tumoral do que monoterapia em um modelo de xenoenxerto de câncer da próstata resistente à castração in vivo:

[0197] As células cancerosas da próstata LNCaP (PTEN nulas, positivas para receptores de androgênio) foram implantadas no flanco de camundongos nus machos atímicos. O crescimento do tumor e a concentração de Antígeno Específico da Próstata (PSA) no soro foram monitorizados. Quando o PSA do soro foi superior a 50 ng/mL, os camundongos foram castrados. Os camundongos foram divididos aleatoriamente em grupos e o tratamento iniciado quando a concentração de PSA recuperou a pelo menos 50 ng/mL. Tratamento de monoterapia de AZD5363 (100 mg/kg bd, 5 dias em diante, 2 dias de intervalo), resultou em 56% de inibição do volume do tumor, e tratamento de monoterapia de bicalutamida (50 mg/kg, qd) resultou em 42% de inibição do volume do tumor. A combinação foi significativamente mais eficaz, e resultou em 85% de inibição do volume do tumor. Estes dados mostram que a combinação de AZD5363 e o antagonista do androgênio bicalutamida é bem tolerada e resulta em maior eficácia do que as doses equivalentes de monoterapia de cada composto. Os resultados são mostrados na Figura 3.

Claims (5)

1. Combinação caracterizada por compreender: (S)-4-amino-N-(1-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil)-1-(7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)piperidina- 4-carboxamida (AZD5363), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; com um modulador da sinalização do receptor de androgênio selecionado de: 4-{3-[4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il}-2-fluoro-N-metibenzamida(MDV-3100); e N-[4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-3-[(4-fluorofenil)-sulfonil]- 2-hidroxi-2-metilpropanamida (bicalutamida); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Combinação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende (S)-4-amino-N-(1-(4- clorofenil)-3-hidroxipropil)-1-(7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4- il)piperidina- 4-carboxamida (AZD5363), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; com um modulador da sinalização do receptor de androgênio, que é 4-{3-[4-ciano-3-(trifluorometil)- fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il}-2-fluoro-N-metibenzamida (MDV-3100).

3. Combinação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende (S)-4-amino-N-(1-(4- clorofenil)-3-hidroxipropil)-1-(7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4- il)piperidina- 4-carboxamida (AZD5363), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; com um modulador da sinalização do receptor de androgênio, que é N-[4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-3-[(4-fluorofenil)-sulfonil]-2- hidroxi-2-metilpropanamida (bicalutamida).

4. Uso de uma combinação de (S)-4-amino-N-(1-(4- clorofenil)-3-hidroxipropil)-1-(7Hpirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)piperidina-4- carboxamida (AZD5363), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; com um modulador da sinalização do receptor de androgênio, que é 4-{3-[4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il}-2-fluoro-N-metibenzamida (MDV-3100), conforme definida na reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer de próstata.

5. Uso de uma combinação, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer de próstata resistente à castração ou câncer de próstata metastático resistente à castração.