MX2011009989A

MX2011009989A - Metodos de tratamiento utilizando terapia de combinacion.

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Publication number: MX2011009989A
Application number: MX2011009989A
Authority: MX
Inventors: Robert C Armstrong; Barbara A Belli
Original assignee: Ambit Biosciences Corp
Priority date: 2009-03-23
Filing date: 2010-03-22
Publication date: 2011-10-14
Also published as: US20100292177A1; US20130137650A1; CN102438588A; US8357690B2; ZA201106730B; NZ595382A; WO2010111172A1; IL215131A0; EP2410987A1; IL215131A; JP6033678B2; ES2681529T3; AU2010228982B2; AU2010228982A1; JP2012521435A; US8836218B2; CA2755976A1; KR101755725B1; CN102438588B; EP2410987B1

Abstract

En la presente se proporcionan métodos para tratar una enfermedad proliferativa en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 y un análogo nucleósido, un inhibidor de topoisomerasa o una antraciclina, o una combinación de los mismos.

Description

MÉTODOS DE TRATAMIENTO UTILIZANDO TERAPIA DE COMBINACIÓN SOLICITUDES RELACIONAS Esta solicitud reclama la prioridad de las Solicitudes Provisionales Estadounidenses Nos. 61/202,647, presentada el 23 marzo de 2009; 61/173,803 presentada el 29 de abril de 2009; y 61/266,989 presentada el 4 de diciembre de 2009. Las descripciones de las solicitudes de referencia anteriores se incorporan en la presente para referencia en sus totalidades.

CAMPO Se proporcionarse en la presente una terapia de combinación para tratar una enfermedad proliferativa . Además, se proporcionan en la presente los métodos para administrar N- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -N' -{4- [7- (2-morfolin-4-il-etoxi) imidazo [2, 1-b] [1 , 3]benzotiazol-2-il] feniljurea, o una sal, hidrato, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con un agente quimioterapéutico tal como un análogo nucleósido, una antraciclina, un inhibidor de topoisomerasa o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, los métodos son para tratar un cáncer.

ANTECEDENTES El cáncer ha sido una de las diez causas principales de muerte mundial en recientes años. Por ejemplo, el cáncer es responsable de 7.9 millones de muertes (alrededor de 13% de todas las muertes) en 2007. De acuerdo a un reporte de 2008 por la Agencia Internacional para Investigación en Cáncer (IARC) , una división de la Organización Mundial de la Salud (WHO) , la oficina de cáncer se multiplicó en forma global entre 1975 y 2000, y se esperó que el cáncer llegara a ser la causa principal de muerte mundial en 2010.

Los cánceres hematológicos , tales como leucemia, linfoma, mieloma múltiple, y otros cánceres relacionados con la sangre y órganos que producen sangre, son el cincuenta por ciento de los cánceres que ocurren más comúnmente y la segunda causa principal de muerte de cáncer. A pesar del desarrollo reciente de agentes anti-cancer genos novedosos, la terapia actual de cánceres hematológicos aún se domina utilizando fármacos para el tratamiento de tumores sólidos.

N- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -N' -{4- [7- (2-morfolin- 4-il -etoxi ) Imidazo[2, 1-b] [1 , 3]benzotiazol-2-il] fenil}urea o AC220 se conoce por su actividad antitumoral. El tratamiento de varios cánceres con AC220 se ha propuesto en la literatura. Varios regímenes de dosificación se han reportado, por ejemplo, véase, Publicaciones de Solicitudes de Patentes Estadounidenses Nos. US 2007/0232604, US 2009/0123418, US 2009/0131426, todas de las cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad.

Existe una necesidad continua para desarrollar terapia para enfermedades proliferativas , incluyendo cáncer.

COMPENDIO DE LA DESCRIPCIÓN En una modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar una enfermedad proliferativa que comprende co-administrar a un paciente con necesidad de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) un análogo nucleósido, una antraciclina, un inhibidor de topoisomerasa, o una combinación de los mismos; y (b) un compuesto de la fórmula estructural (I) o una sal, solvato, hidrato, éster y/o profármaco de los mismos. En una modalidad, el análogo nucleósido es un antimetabolito de célula neoplásica. En una modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar una enfermedad neoplásica hematológica que comprende co-administrar a un paciente con necesidad de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) un análogo nucleósido, en donde el análogo nucleósido es un antimetabolito de célula neoplásica; una antraciclina; un inhibidor de topoisomerasa; o una combinación de los mismos; y (b) un compuesto de la fórmula estructural (I) o una sal, solvato, hidrato, éster y/o profármaco de los mismos.

El compuesto de la fórmula (I) es: en donde X2 es -0- o -S-; X es -S-, -N(R5) - o -0-; dos de las tres R° son hidrógeno; y la otra R° es halo, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, o Y es -0-, -S-, -N(R14)- O -C(H)R15-; K es -0(CH2)q-, -C(0), -C(0)NH(CH2)q-, -(CH2)q0-, o - (CH2)qO(CH2)q-; p es un número entero de 0 a 2 ; cada q es independientemente un número entero de 1 a 4; R2 es hidrógeno, halo, nitro, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, -0R12, -SR12, -N(R12)2, -S(0)tR13, -C(0)R12, -C(0)0R12, -C (O)N(R12) 2, -C(0)SR12, O -N (R12) S (0) C 13; R3 es hidrógeno, halo, nitro, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, -0R12, -SR12, -N(R12)2, -S(0)tR13, -C(0)R12, -C(0)OR12, -C(0)N(R12)2, -C(0)SR12, o -N (R12) S (0) tR13 ; R5 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilaquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido; R13 es alquilo opcionalmente sustituido; R14 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, -C(0)OR12, -C(0)SR12, -C(0)NR12 o -S(0)tR13; R15 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; y t es 1 ó 2.

En otra modalidad, se proporciona en la presente un paquete de combinación que comprende (a) al menos una dosis individual de un análogo nucleósido, una antraciclina, un inhibidor de topoisomerasa, o una combinación de los mismos; y (b) al menos una dosis individual de un compuesto de la fórmula estructural (I) como se describe en lo anterior, o una sal, solvato, éster y/o profármaco de los mismos.

En otra modalidad, se proporciona en la presente un paquete de combinación que comprende (a) al menos una dosis individual de un análogo nucleósido, en donde el análogo nucleósido es un antimetabolito de célula neoplásica; y (b) al menos una dosis individual de un compuesto de la fórmula estructural (I) como se describe en lo anterior, o una sal, solvato, éster y/o profármaco de los mismos.

En otra modalidad, se proporciona en la presente un paquete de combinación que comprende (a) al menos una dosis individual de una antraciclina, un inhibidor de topoisomerasa o una combinación de los mismos; y (b) al menos una dosis individual de un compuesto de la fórmula estructural (I) como se describe en lo anterior, o una sal, solvato, éster y/o profármaco de los mismos .

En otra modalidad, se proporciona en la presente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) un análogo nucleósido, una antraciclina, un inhibidor de topoisomerasa, o una combinación de los mismos; y (b) un compuesto de la fórmula estructural (I) como se describe en lo anterior, o una sal, solvato, éster y/o profármaco de los mismos.

En otra modalidad, se proporciona en la presente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) un análogo nucleósido, en donde el análogo nucleósido es un antimetabolito de célula neoplásica; y (b) un compuesto de fórmula estructural (I) como se describe en lo anterior, o una sal, solvato, éster y/o profármaco de los mismos .

En otra modalidad, se proporciona en la presente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) una antraciclina, un inhibidor de topoisomerasa, o una combinación de los mismos; y (b) un compuesto de la fórmula estructural (I) como se describe en lo anterior, o una sal, solvato, éster y/o profármaco de los mismos .

En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para tratar, prevenir o administrar una enfermedad proliferativa . En ciertas modalidades, los métodos comprender administrar a un sujeto una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de AC220, o un profármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos en combinación con un segundo agente anticáncer. En una modalidad, el segundo agente es un análogo nucleósido, una antraciclina, un inhibidor de topoisomerasa, o combinación de los mismos . En una modalidad, el segundo agente es un análogo nucleósido, en donde el análogo nucleósido es un antimetabolito de célula neoplásica. En una modalidad, el segundo agente es una antraciclina, un inhibidor de topoisomerasa o una combinación de los mismos . En una modalidad, el inhibidor de topoisomerasa se selecciona de amsacrina, etoposido, fosfato de etopos ido, y tenipósido. En una modalidad, el inhibidor de topoisomerasa es etoposido. En una modalidad, la antraciclina se selecciona de daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitoxantrona, amrubicina y valrubicina. En una modalidad, la antraciclina es daunorubicina. En una modalidad, el segundo agente es citarabina, daunorubicina, etoposido o una combinación de los mismos .

En una modalidad, los métodos proporcionados incluyen la administración de AC220, o una sal, profármaco, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos en combinación con citarabina administrada intratecalmente en una dosis de alrededor de 5 mg/m2 a alrededor de 75 mg/m2 una vez al día o una vez cada cuatro días, o alrededor de 30 mg/m2 cada cuatro días, en otra modalidad, la citarabina intravenosamente administrada de alrededor de 5 mg/m2/día a alrededor de 3 g/m2/día o alrededor de 100 mg/m2/día a alrededor de 200 mg/m2/día. En una modalidad, la administración de AC220 ocurre una vez al día durante una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas o cinco semanas. La administración de citarabina puede hacerse por infusión intravenosa, piquete intravenoso, inyección de bolo 0 inyección subcutánea. En una modalidad, la administración de citarabina ocurre durante 5 días. En una modalidad, la administración de citarabina ocurre durante 7 días. En una modalidad, la administración de citarabina ocurre en los días 1 a 5. En una modalidad, la administración de citarabina ocurre en los días 1 a 7.

En una modalidad, los métodos proporcionados incluyen la administración de AC220, o una sal, profármaco, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos en combinación con alrededor de 10 mg/m2 a alrededor de 150 mg/m2 de etopósido. Por ejemplo, una modalidad incluye la administración de etopósido en una dosis de alrededor de 30 a alrededor de 120 mg/m2. Una modalidad incluye la administración de etopósido en una dosis de alrededor de 35, 50, o 100 mg/m2. La administración de etopósido puede hacerse por infusión intravenosa, piquete intravenoso, inyección de bolo o inyección subcutánea. En una modalidad, la administración de etopósido es una vez al día durante 5 días, mientras la administración de AC220 ocurre una vez al día durante una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas o cinco semanas. En una modalidad, la administración de etopósido es una vez al día en los días 1, 3 y 5, mientras la administración de AC220 ocurre una vez al día durante una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas o cinco semanas.

En una modalidad, los métodos proporcionados incluyen la administración de AC220, o una sal, profármaco, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos en combinación con alrededor de 10 mg/m2 a alrededor de 50 mg/m2 de daunorubicina . Por ejemplo, una modalidad incluye la administración de daunorubicina en una dosis de alrededor de 20 a alrededor de 50 mg/m2. Una modalidad incluye la administración de daunorubicina en una dosis de alrededor de 25, 30 ó 45 mg/m2. La administración de daunorubicina puede hacerse por infusión intravenosa, piquete intravenoso, inyección de bolo o inyección subcutánea. En una modalidad, la administración de daunorubicina es una vez al día en los días 1, 2 y 3, mientras la administración de AC220 ocurre una vez al día durante una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas o cinco semanas. En una modalidad, la administración de daunorubicina es una vez al día en los días 1 y 2, mientras la administración de AC220 ocurre una vez al día durante una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas o cinco semanas. En una modalidad, la administración de daunorubicina es una vez al día en el día 1, mientras la administración de AC220 ocurre una vez al día durante una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas o cinco semanas .

En una modalidad, los métodos proporcionados incluyen la administración de AC220, o una sal, profármaco, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos en combinación con citarabina y daunoru icina .

En ciertas modalidades, la administración de AC220 y los segundos agentes seleccionados de un análogo nucleósido, una antraciclina, un inhibidor de topoisomerasa y combinaciones de los mismos como se establece en lo anterior en una semana se consideran un ciclo semanal . Los métodos contemplan realizar un ciclo semanal, esperando opcionalmente un período de un día a varios días o una semana a semanas donde ni el segundo agente ni AC220 se dan, entonces se repite un ciclo semanal. Los métodos también contemplan repetir los ciclos semanales en forma continua, por ejemplo, durante 2 a 5 semanas. Además, los métodos contemplan repetir el ciclo durante varios ciclos, esperando un período de un día a varios días o una semana a varias semanas donde ni AC220 ni el segundo agente se dan, entonces se repite uno o más ciclos. Finalmente, los métodos proporcionan la administración de un AC220/ciclo semanal del segundo agente seguido por un ciclo de sólo el segundo agente o AC220.

También se proporciona en la presente un método para inhibir el crecimiento de una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de AC220, o un profármaco sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos en combinación con un segundo agente anticancerígeno seleccionado de una antraciclina, un inhibidor de topoisomerasa y combinaciones de los mismos .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIGURA 1 es una gráfica que muestra la eficacia de AC220 más citarabina (administración superpuesta) controlando el crecimiento de tumor cuando se compara con el control, AC220 solo, y citarabina sola.

La FIGURA 2 es una gráfica que muestra la eficacia de AC220 más citarabina (administración secuencial) controlando el crecimiento de tumor cuando se compara con el control, AC220 solo, y citarabina sola.

La FIGURA 3 es una gráfica que muestra la eficacia de AC220 más Azacitidina (administración superpuesta) controlando el crecimiento del tumor cuando se compara con el control, AC220 solo, y Azacitidina sola.

La FIGURA 4 es una gráfica que muestra la eficacia de AC220 más Azacitidina (administración secuencial) controlando el crecimiento de tumor cuando se compara con el control, AC220 solo, y Azacitidina sola.

La FIGURA 5A muestra el efecto de administración de AC220 en combinación con etopósido cuando se determinó en 10%, 25%, 50%, 75%, 90% y 95% de inhibición de crecimiento celular MV4-11, cuando la administración es concurrente.

La FIGURA 5B muestra el efecto de administración de AC220 en combinación con etopósido cuando se determinó en 10%, 25%, 50%, 75%, 90% y 95% de inhibición de crecimiento celular MV4-11, cuando el etopósido se administra 1 día antes de AC220.

La FIGURA 6A muestra el efecto de AC220 en combinación con daunorubicina cuando se determinó en 10%, 25%, 50%, 75%, 90% y 95% de inhibición de crecimiento celular V4-11, cuando la administración es concurrente.

La FIGURA 6B muestra el efecto de administración de AC220 en combinación con daunorubicina cuando se determinó en 10%, 25%, 50%, 75%, 90% y 95% de inhibición de crecimiento celular MV4-11, cuando la daunorubicina se administra 1 día antes de AC220.

La FIGURA 6C muestra el efecto de administración de AC220 en combinación con daunorubicina cuando se determinó en 10%, 25%, 50%, 75%, 90% y 95% de inhibición de crecimiento celular MV4-11, cuando la daunorubicina se administra 1 día después de AC220.

La FIGURA 7 es una gráfica que muestra la eficacia de AC220 más daunorubicina en el control del crecimiento de tumor en MV4-11 del modelo del tumor sólido cuando se comparó para controlar, AC220 solo, y daunorubicina sola.

DESCRIPCIÓN DETALLADA En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para tratar, administrar, o prevenir la proliferación de enfermedades que comprenden la administración en un sujeto, tal como un mamífero con la necesidad de tal tratamiento, manejo o prevención de una cantidad terapéutica y profilácticamente efectiva de un compuesto de la fórmula estructural (I) como se describe en lo anterior, o una sal, solvato, éster y/o profármaco de los mismos en combinación con un segundo agente seleccionado de un análogo nucleósido, una antraciclina, un inhibidor de topoisomerasa, o una combinación de los mismos.

En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para tratar, administrar, o prevenir la proliferación de enfermedades que comprende la administración a un sujeto, tal como un mamífero con la necesidad de tal tratamiento, manejo o prevención de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de AC220, o una sal, profármaco, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos en combinación con un segundo agente seleccionado de un análogo nucleósido, una antraciclina, un inhibidor de topoisomerasa, o una combinación de los mismos.

En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos para tratar, administrar, o prevenir la proliferación de enfermedades que comprenden administrar a un sujeto, tal como un mamífero con la necesidad de tal tratamiento, manejo o prevención una cantidad terapéutica y profilácticamente efectiva de AC220, o una sal, profármaco, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos en combinación con un segundo agente seleccionado de una antraciclina y un inhibidor de topoisomerasa .

En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos y composiciones para tratar una enfermedad neoplásica hematológica mediante el uso combinado de un análogo nucleósido, una antraciclina, un inhibidor de topoisomerasa, o una combinación de los mismos, y un compuesto de la fórmula estructural (I) como se describe en lo anterior, o una sal, solvato, éster y/o profármaco de los mismos .

En ciertas modalidades, se proporcionan en la presente métodos y composiciones para tratar una enfermedad neoplásica hematológica mediante el uso combinado de un análogo nucleósido y un compuesto de la fórmula estructural (I) como se describe en lo anterior, o una sal, solvato, éster y/o profármaco de los mismos.

En una modalidad, los métodos abarcan tratar, prevenir o administrar varios cánceres seleccionados de cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de SNC, cáncer de colon, cáncer esofágico, cáncer de cuello y cabeza, cáncer hepático, cáncer pulmonar, cáncer nasofaríngeo, cáncer neuroendocrino, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer de glándula salival, cáncer pulmonar de célula pequeña, cáncer de piel, cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer de la tiroide, cáncer uterino, o malignidad hematologica. El cáncer puede ser de recurrente, refractorio o resistente a la terapia convencional .

En ciertas modalidades, los métodos proporcionados en la presente, AC220 o una sal, profármaco, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra en combinación con un segundo agente activo seleccionado de clofarabina, citarabina, daunorubicina y etopósido, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, los métodos proporcionados en la presente, AC220 o una sal, profármaco, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra en combinación con un segundo agente activo seleccionado de daunorubicina y etopósido. Las dosis específicas y regímenes de dosificación para estas combinaciones se proporcionan en lo siguiente.

A. Definiciones Para facilitar el entendimiento de la descripción establecida en la presente, varios términos se definen en lo siguiente .

Generalmente, la nomenclatura utilizada en la presente y los procedimientos de laboratorio en la química orgánica, química medicinal, bioquímica, biología, farmacología, y otros descritos en la presente son aquellos bien conocidos y comúnmente empleados en la técnica. A menos que se defina de otra forma, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente, generalmente tiene el mismo significado como se entiende comúnmente por alguien con experiencia ordinaria en la técnica, a la cual esta descripción pertenece.

El término "tumor", "neoplasma", y "trastorno o enfermedad neoplásico" se utilizan intercambiablemente en la presente y tiene la intención de hacer referencia a la proliferación celular no deseada de uno o más subconjuntos de células en un organismo multicelular que resultan en daño (es decir, malestar o expectativa de vida disminuida) en los organismo multicelulares. En ciertas modalidades, un tumor puede ser benigno (no invasivo) o maligno (invasivo) .

El término "cáncer" significa que se refiere a neoplasma maligno, que se caracteriza por la proliferación celular no controlada de células tienen pérdida de sus controles regulatorios que de otra manera deberían gobernar a la velocidad del crecimiento celular. Estas células no reguladas , divididas pueden esparcirse por todo el cuerpo e invadir los tejidos normales en un proceso referido como "metástasis " .

El término "que ocurre naturalmente" o "nativo" cuando se utilizan junto con materiales biológicos tales moléculas de ácido nucleico, polipéptidos , células huésped y similares, se refiere a materiales que se encuentran en la naturaleza y no se manipulan por el hombre. Similarmente, "que ocurre no naturalmente" o "no nativo" se refieren a un material que no se encuentra en la naturaleza o que se ha modificado o sintetizado estructuralmente por el hombre.

El término "FLT3 " que se representa para la tirosina cinasa relacionada con FMS, "FLK-2" que se representa para la cinasa 2 de hígado fetal, "ST l" que se representa para la cinasa 1 de célula madre y grupo o diferenciación 135 (CD 135) se utilizan intercambiablemente con la presente y se refieren a la proteína del receptor FLT3 o variante de la misma, como se describe, por ejemplo, en Small et al. (1994) Proc. Nati. Acad. Sci . USA 91:459-463. Las variantes FLT3 incluyen proteínas sustancialmente homologas en un FLT3 nativo, es decir, proteínas que tienen una o más eliminaciones, inserciones o sustituciones de aminoácido que ocurren en forma natural o no natural (por ejemplo, derivadas de FLT3 , homologas y fragmentos), cuando se comparan con la secuencia de aminoácido de un FLT3 nativo. La secuencia de aminoácido de una variante FLT3 es al menos alrededor de 80% idéntica, al menos alrededor de 90% idéntica, o al menos alrededor de 95% idéntica en un FLT3 nativo. Ejemplos de formas imitantes que ocurren naturalmente de un FLT3 nativo incluyen la mutación de FLT3 ITD (duplicación tándem interna) , es decir, una mutación de inserción de duplicación tándem interna, también descrita en Nakao et al. (1996) Leukemia 10:1911-1918 y la mutación de dominio de tirosina cinasa FLT3 , es decir, una mutación de sentido erróneo tal como el FLT3 D835 que también se describe en Yamamoto et al. (2001) Blood 97 ( 8 ) : 2434-2439.

El término "trastorno o enfermedad proliferativo" se refiere a la proliferación celular no deseada de uno o más subconjuntos de células en un organismo multicelular que resulta en daño (es decir, malestar o expectativa de vida disminuida) en los organismos multicelulares. Un trastorno o enfermedad proliferativo pueden ocurrir en diferentes tipos de animales y humanos. Por ejemplo, como se utiliza en la presente, "trastorno o enfermedad proliferativo" incluye trastornos neoplásicos y otros trastornos proliferativos .

El término "trastorno o enfermedad neoplásico" o "cáncer" se refiere a un tumor que resulta de un crecimiento celular anormal o no controlado. Ejemplos de trastornos neoplásicos incluyen, pero sin limitarse a, trastornos hematopoyéticos , tales como los trastornos mieloproliferativos , trombocitemía, trombocitosis esencial (ET) , metaplasia mieloide angiogénica, mielofibrosis (MF) , mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM) , mielofibrosis idiopática crónica (IMF) , policitemia vera (PV) , las citopenias, y síndromes mielodisplásicos pre-malignos ; cánceres, tales como cánceres de glioma, cánceres de pulmón, cánceres de mama, cánceres colorectales , cánceres prostáticos, cánceres gástricos, cánceres esofágicos, cánceres de colon, cánceres pancreáticos, cánceres de ovario y malignidades hematologicas.

El término "malignidad hematológica" se refiere a cáncer de sangre del cuerpo. -formación y sistema inmune- la médula ósea y tejido linfático. Ejemplos de malignidades hematologicas incluyen, por ejemplo, mielodisplasia, linfornas, leucemias, linfornas (linforna no de Hodgkin) , enfermedad de Hodgkin (también llamada linforna de Hodgkin) , y mieloma, tal como leucemia linfocítica aguda (ALL) , leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia promielocítica aguda (APL) , leucemia linfocíticas crónica (CLL) , leucemia mieloide crónica (CML) , leucemia neutrofílica crónica (CNL) , leucemia no diferenciada aguda (AUL) , linfoma de célula grande anaplásica (ALCL) , leucemia prolinfocítica (PML) , leucemia mielomonocítica juvenil (JMML) , célula T de adulto ALL, AML con mielodisplasia de trilinaje (AML/TMDS) , leucemia de linaje mezclado (MLL) , síndromes mielodisplásicos (MDSs) , trastornos mieloproliferativos (MPD) , y mieloma múltiple (MM) .

El término "leucemia" se refiere a neoplasmas malignos de tejido de formación de sangre, que incluyen, pero sin limitarse a, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia lin-foblástica aguda, leucemia mielogenosa aguda y leucemia mieloblástica aguda. La leucemia puede ser recurrente, refractaria o resistente a terapia convencional .

El término "recurrente" se refiere a una situación donde un sujeto o un mamífero, que ha tenido una remisión de cáncer después de la terapia, tiene un regreso de células cancerígenas .

El término "refractorio o resistente" se refiere a circunstancias donde un sujeto o una mamífero, aun después del tratamiento intensivo, tiene células cancerígenas residuales en su cuerpo.

El término "resistencia al fármaco" se refiere a la condición donde una enfermedad no responde al tratamiento de un fármaco o fármacos. La resistencia al fármaco puede ser ya sea intrínseca, lo cual significa que la enfermedad nunca ha tenido respuesta al fármaco o fármacos, o puede adquirirse, lo que significa que la enfermedad deja de responder a un fármacos o fármacos a los que la enfermedad había respondido previamente. En ciertas modalidades, la resistencia al fármaco es intrínseca. En ciertas modalidades, la resistencia al fármaco se adquiere. Como se utiliza en la presente, el término "resistencia al fármaco" significa que incluye resistencia a imatinid, resistencia a dasatinib, y/o resistencia a nilotinib.

El término "sobre-expresado" o "sobre-expresión" significa que una célula asociada con una enfermedad, trastorno o condición comprende un nivel altamente detectable de una proteína, tal como FLT3 o FLT3 , que de otra manera es una célula idéntica que no está asociada con una enfermedad, trastorno o condición.

El término "sujeto" se refiere a un animal, que incluye, pero no se limita a, primate (por ejemplo, humano) , vaca, cerdo, oveja, cabra, caballo, perro, gato, conejo, rata o ratón. Los términos "sujeto" y "paciente" se utilizan intercambiablemente en la presente con referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un sujeto humano, en una modalidad, un ser humano.

Los términos "trato", "tratar" y "tratamiento" significa que incluyen alivio o abstinencia de un trastorno, enfermedad o condición, o uno o más de los síntomas asociados con el trastorno, enfermedad o condición; o alivio o erradicación de la causa o causas del trastorno, enfermedad o condición por sí mismo.

Los términos "evitar", "prevenir" y "prevención" incluyen la inhibición de un síntoma de la enfermedad o trastorno particular. En algunas modalidades, los pacientes con historia familiar de cáncer o leucemia son candidatos para regímenes preventivos. Generalmente, el término "prevenir" se refiere a la administración de un fármaco previo al comienzo de síntomas, particularmente a pacientes con riesgo de cáncer.

Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra forma, los términos "manejo", "administrar" y "administración" abarcan la prevención de la recurrencia de la enfermedad o trastorno particular en un paciente quien ha sufrido de esto, alargamiento del tiempo en un paciente quien ha sufrido de la enfermedad o trastorno que permanece en índices de remisión, reducción de mortalidad de los pacientes y/o mantener una reducción en severidad o evitar un síntoma asociado con la enfermedad o condición que se maneja.

El término "contactar" o "contacto" significa que se refiere a llevar juntos al agente terapéutico y célula o tejido de manera que tome lugar un efecto fisiológico y/o químico como resultado de tal contacto. El contacto puede tener lugar in vitro, ex vivo, o in vivo. En una modalidad, un agente terapéutico se pone en contacto con una célula en el cultivo celular (in vitro) para determinar el efecto del agente terapéutico en la célula. En otra modalidad, poner en contacto un agente terapéutico con una célula o tejido incluye la administración de un agente terapéutico en un sujeto que tiene la célula o tejido que va a contactarse.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa que incluye la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar alguna extensión, o uno o más de los síntomas del trastorno, enfermedad o condición que se trata. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" también se refiere a la cantidad de un compuesto que es suficiente para provocar la respuesta biológica o médica de una molécula biológica (por ejemplo, una proteína, enzima, AR , o ADN) , célula, tejido, sistema, animal o humano que se busca por un investigador, veterinario médico o clínico.

Los términos "co-administración" y "en combinación con" incluyen la administración de dos agentes terapéuticos (por ejemplo, AC220 y un segundo agente anti-cancerígeno, tal como daunorubicina o etopósido) ya sea en forma simultánea, concurrente o secuencialmente con límites de tiempo no específicos. En una modalidad, ambos agentes están presentes en la célula o en el cuerpo del paciente al mismo tiempo o ejercen su efecto biológico o terapéutico al mismo tiempo. En una modalidad, los dos agentes terapéuticos están en la misma composición o forma de unidad de dosis. En otra modalidad, los dos agentes terapéuticos están en composiciones separadas o formas de dosificación de unidad.

Como se utiliza en la presente, el término "análogo nucleósido" representa un compuesto orgánico que contiene una unión de nucleobase en un anillo carbohidrato mediante un átomo de nitrógeno de la nucleobase. En una modalidad, la nucleobase es una base de nitrógeno. En otra modalidad, el anillo carbohidrato es un anillo de azúcar. El análogo nucleosido opcionalmente contiene una porción de fosfato. Ejemplos de la base de nitrógeno incluyen, pero sin limitarse a, purina y sus derivados, tales como adenina, guanina e hipoxantina y pirimidina y sus derivados, tales como citocina, uracilo, timina y 4-amino-triazin-2 ( 1H) -ona (un derivado aza de citosina) . El análogo nucleosido para utilizarse en la presente es un antimetabolito de célula neoplásica, es decir, un compuesto que interfiere con las funciones biológicas de células neoplásicas. Por ejemplo, el análogo nucleosido puede interferir con la metilación de ADN, síntesis de ADN y otras funciones relacionadas con la división celular.

Como se utiliza en la presente, el término "antraciclina" se refiere a un tipo de antibióticos antineoplásicos que pertenecen a ciertos tipos de bacterias Streptomyces , o derivados de las mismas.

Como se utiliza en la presente, el término "inhibidor de topoisomerasa" se refiere a una sustancia que bloquea las enzimas topoisomerasa.

Como se utiliza en la presente, el término "día no nulo", significa un día cuando al menos uno de los compuestos de la fórmula (I) , o una sal, solvato, éster y/o profármaco de los mismos, o un segundo agente tal como un análogo nucleosido, una antraciclina o un inhibidor de topoisomerasa se administra.

Por "administración simultánea", significa el análogo nucleósido, una antraciclina o un inhibidor de topoisomerasa y el compuesto de la fórmula estructural (I) , o una sal, solvato, éster y/o profármaco de los mismos, se administran en el mismo día. Para la administración simultánea, el análogo nucleósido, un inhibidor de antraciclina o una topoisomerasa, y el compuesto de la fórmula estructural (I) , o una sal, solvato, éster y/o profármaco de los mismos, puede administrarse al mismo tiempo o uno en un momento .

Por "administración secuencial", se entiende que durante un período de dos o más días de co-administración continua sin ningún día nulo, sólo un análogo nucleósido, una antraciclina o un inhibidor de topoisomerasa, y el compuesto de la fórmula estructural (I) , o una sal, solvato, éster y/o profármaco de los mismos, se administran en cualquier día dado .

Por "administración superpuesta", se entiende que durante un período de dos o más días de co-administración continua sin ningún día nulo, existe al menos un día de administración simultánea y al menos un día cuando sólo un análogo nucleósido, una antraciclina o un inhibidor de topoisomerasa, y el compuesto de la fórmula estructural (I) , o una sal, solvato, éster y/o profármaco de los mismos, se administr .

Por "administración de intervalo", se entiende un período de co-administración con al menos un día nulo. Por "administración continua", se entiende un período de co-administración sin ningún día nulo. La administración continua puede ser simultánea, secuencial, o superpuesta, como se describe en lo anterior.

El término "portador farmacéuticamente aceptable", "excipiente farmacéuticamente aceptable", "portador fisiológicamente aceptable", o "excipiente fisiológicamente aceptable" se refiere a un material farmacéuticamente aceptable, una composición, o vehículo, tal como un rellenador líquido o sólido, diluyente, solvente, o material de encapsulación. En una modalidad, cada componente es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes o una formulación farmacéutica, y adecuado para su uso en contacto con el tejido u órgano de humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad, u otros problemas o complicaciones, conmensurado con un índice de beneficio/riesgo razonable. Véase, Remingto : The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipiente, 5th Edition, Rowe et al., Eds . , The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association : 2005; y Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, As and Ash Eds . , Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd Edition, Gibson Ed. , CRC Press LLC: Boca Ratón, FL, 2009.

El término "alrededor de" o "aproximadamente" significa un error aceptable por un valor particular cuando se determinó por alguien con experiencia ordinaria en la técnica, que depende en parte en cómo se midió o se determinó el valor. En ciertas modalidades, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de 1, 2, 3, o 4 desviaciones estándar. En ciertas modalidades, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, o 0.05% de un valor o margen dado.

Los términos "ingrediente activo" y "sustancia activa" se refiere a un compuesto, que se administra, solo o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en un sujeto para tratar, prevenir, o aliviar uno o más síntomas de una condición, trastorno, o enfermedad. Como se utiliza en la presente, el "ingrediente activo" y la "sustancia activa" puede ser un isómero ópticamente activo de un compuesto descrito en la presente.

Los términos "fármaco", "agente terapéutico", y "agente quimioterapéutico" se refiere a un compuesto, o una composición farmacéutica del mismo, el cual se administra a un sujeto para tratar, prevenir, o aliviar uno o más síntomas de una condición, trastorno, o enfermedad.

Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra forma, el término "hidrato" significa un compuesto que se proporciona en la presente o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no-estequiométrica de enlace de agua por fuerzas intermoleculares no covalentes .

Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra forma, el término "solvato" significa un solvato formado de la asociación de una o más moléculas de solvente en un compuesto, se proporciona en la presente. El término "solvato" incluye hidratos (por ejemplo, mono-hidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato del mismo y similares) .

"Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna saturación, que tiene de uno a diez átomos de carbono, y que se une al resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo ( iso-propilo) , n-butilo, n-pentilo, 1 , 1-dimetiletilo (t-butilo), y similares.

"Alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace, que tiene de dos a diez átomos de carbono, y que se une al resto de la molécula por un enlace sencillo o un doble enlace, por ejemplo, etenilo, prop-l-enilo , but-l-enilo, pent-l-enilo, penta-1 , 4-dienilo, y similares.

"Alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace, que tiene de dos a diez átomos de carbono, y que se une al resto de la molécula por un enlace simple o un triple enlace, por ejemplo, etinilo, prop-l-inilo, but-l-inilo, pent-1-inilo, pent-3-inilo y similares.

"Alquileno" y "cadena de alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada, que consiste únicamente de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a ocho átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno y similares. La cadena de alquileno puede unirse al resto de la molécula a través de cualquiera de los dos carbonos en la cadena .

"Alcoxi" se refiere al grupo que tiene la fórmula -OR en donde R es alquilo o haloalquilo. Un "alcoxi opcionalmente sustituido" se refiere al grupo que tiene la fórmula -OR en donde R es un alquilo opcionalmente sustituido como se define en la presente.

"Amino" se refiere a un grupo que tiene la fórmula -NR'R" en donde R' y R" cada uno son independientemente hidrógeno, alquilo o haloalquilo. Un "amino opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo que tiene la fórmula -NR'R" en donde uno o ambos de R' y R" son alquilo opcionalmente sustituidos como se define en la presente.

"Arilo" se refiere a un grupo de sistema de anillo carbocíclico en donde al menos uno de los anillos es aromático. El arilo puede ser completamente aromático, ejemplos de los cuales son fenilo, naftilo, antracenilo, acenaftilenilo, azulenilo, fluorenilo, indenilo y pirenilo. El arilo también puede contener un anillo aromático en combinación con un anillo no aromático, ejemplos de los cuales son acenafeno, indeno y fluoreno.

"Aralquilo" se refiere a un grupo de la fórmula -RaRb donde Ra es un grupo alquilo como se define en lo anterior, substituidos por Rb, un grupo arilo, como se define en lo anterior, por ejemplo, bencilo. Tanto los grupos alquilo como arilo pueden ser opcionalmente sustituidos como se define en la presente.

"Cicloalquilo" se refiere a grupo hidrocarburo monocíclico o bicíclico monovalente estable que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tienen de tres a diez átomos de carbono y que se saturan y unen al resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, decalinilo, norbomano, norbomeno, adamantilo, biciclo [2.2.2 ] octano y similares.

"Cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo de la fórmula -RaRa donde Ra es un grupo alquilo como se define en lo anterior y Rd es un grupo cicloalquilo como se define en lo anterior. El grupo alquilo y el grupo cicloalquilo puede sustituirse opcionalmente como se define en la presente.

"Halo", "halógeno" o "haluro" se refiere a F, CI, Br o I .

"Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan por halógeno. Tales grupos incluyen, pero sin limitarse a, clorometilo, trifluorometilo y l-cloro-2-fluoroetilo .

"Haloalquenilo" se refiere a un grupo alquenilo en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan por halógeno. Tales grupos incluyen, pero sin limitarse a 1-cloro-2-fluoroetenilo .

"Heterociclilo" se refiere a un anillo de 3- a 15-miembros estables que consiste de átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. En una modalidad, el sistema de anillo heterocíclico puede ser un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico o sistemas de anillo tetracíclico, que pueden incluir los sistemas de anillo fusionado o puenteado; y los átomos de nitrógeno o azufre en el sistema de anillo heterocíclico puede oxidizarse opcionalmente; el átomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente; y el grupo heterociclilo puede saturarse parcial o completamente o ser aromático. El sistema en el anillo heterocíclico puede unirse a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulte en la creación de un compuesto estable. Radicales y heterocíclicos ejemplares incluyen, morfolinilo, piperidinilo , piperazinilo , piranilo, pirrolidinilo y otros.

"Heteroaralquilo" se refiere a un grupo de la fórmula -RaRf en donde Ra es un grupo alquilo como se define en lo anterior y Rf es un grupo heteroarilo como se define en la presente. El grupo alquilo y el grupo heteroarilo puede sustituirse opcionalmente como se define en la presente.

"Heteroarilo" se refiere a un grupo heterociclilo como se define en lo anterior el cual es aromático. El grupo heteroarilo puede unirse a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulte en la creación de un compuesto estable. Ejemplos de tales grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitarse a: acridinilo, benzimidazolilo, benzindolilo, benzisoxazinilo, benzo[4, 6] imidazo[l, 2-a]piridinilo, benzofuranilo, benzonaftofuranilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, ß-carbolinilo, carbazolilo, cinnolinilo, dibenzofuranilo, furanilo, imidazolilo , imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolizinilo, indolilo, isobenzotienilo, isoindolinilo , isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, oxazolidinonilo, oxazolidinilo , oxazolopiridinilo , oxazolilo, oxiranilo, perimidinilo, fenantridinilo, fenatrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, piridopiridinilo, pirimidinilo , pirrolilo; quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo , tiazolilo, tiofenilo, triazinilo y triazolilo .

"Heterociclilalquilo" se refiere a un grupo de la fórmula -RaRe en donde Ra es un grupo alquilo como se define en lo anterior y Re es un grupo heterociclilo como se define en la presente. El grupo alquilo y el grupo heterociclilo pueden sustituirse opcionalmente como se define en la presente.

"Heterocicliloalcoxi" se refiere a un grupo de la fórmula -ORaRe en donde -RaRe es un grupo heterociclilalquilo como se define en lo anterior. El grupo alquilo y el grupo heterociclilo pueden sustituirse opcionalmente como se define en la presente.

"Alquilo opcionalmente sustituido", "alquenilo opcionalmente sustituido" y "alquinilo opcionalmente sustituido" se refiere a grupos alquilo, grupos alquenilo y grupos alquinilo, respectivamente, que pueden sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de nitro, halo, azido, ciano, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, -0RX, -N(Ry)(Rz), -SRX, -C(J)RX, -C(J)ORx, -C (J) N (Ry) (Rz) , -C(J)SRX, -S(0)tRw (en donde t es 1 ó 2), -OC(J)Rx, -OC(J)ORx, -OC(J)N(Ry) (Rz) , -OC(J)SRx, -N(RX)C(J)RX, N(RX)C(J)RX, -N(Rx)C(J)N(Ry) (Rz) , -N(RX)C(J)SRX, -Si(Rw)3, -N (Rx) S (0) 2RW, -N(Rx)S(0)2N(Ry) (Rz) , -S (O) 2N (Ry) (Rz) , -P(0)(Rv)2, -0P(0)(Rv)2, -C (J)N(RX) S (O) 2RW, -C (J)N(R )N(RX) S (O) 2RW, -C (Rx) =N (ORx) , y -C(Rx)= N(Ry) (Rz) , en donde: Rx es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo ; Ry y Rz cada uno son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo; aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; o Ry y Rz, juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo; Rw es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; Rv es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo , hidroxi, -0RX O -N(RY) (Rz) ; y J es 0, NRX o S.

A menos que se establezca de otra forma específicamente descrita en la especificación, se entiende que la sustitución puede ocurrir en cualquier carbono del grupo alquilo, alquenilo o alquinilo.

"Arilo opcionalmente sustituido", "cicloalquilo opcionalmente sustituido", "heteroarilo opcionalmente sustituido" y "heterociclilo opcionalmente sustituido" se refieren a grupos arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo, respectivamente, que son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de nitro, halo, haloalquilo, haloalquenilo, azido, ciano, oxo, tioxo, imino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -RuORx, -RU (Ry) (Rz) , -RUSRX, -RUC(J)RX, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry) (Rz) , -RUC(J)SRX, -RuS(0)tR (en donde t es 1 Ó 2), -Ru0C(J)Rx, -RuOC(J)ORx, -RuOC (J) N (Ry) (Rz) , -RuOC(J)SRx, -RUN(RX)C(J)RX, -RUN (Rx) C (J) ORx, -RuN(Rx)C(J)N(Ry) (Rz) , -RUN(RX)C(J)SRX, -RuSi(Rw)3, -RuN(Rx)S(0)2Rw, -RuN(Rx)S(0)2N(RY) (Rz) , -RUS (O) 2N(Ry) (Rz) , -RuP(0) (Rv)2, -RuOP(0) (Rv)2, -RUC (J) N (Rx) S (O) 2RW, -RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(0)2Rw, -RUC (Rx) =N (0RX) y -R"C (R ) =NN (Ry) (Rz ) , en donde: cada Ru es independientemente alquileno o un enlace directo; cada Rv es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo , heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hidroxi, -0RX o -N(RY)(RZ); Rw es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; cada Rx es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; RY y Rz cada uno son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo; Ry y Rz, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo o heteroarilo; y j es O, NRX o S.

A menos que se establezca de otra forma espec ficamente descrita en la especificación, se entiende que la sustitución puede ocurrir en cualquier átomo del grupo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo.

"Oxo" se refiere a =0.

Compuestos para el uso en la presente, principalmente, los análogos nucleósido así como los compuestos de la fórmula (I) y sus subgéneros y modalidades específicas, incluyendo aquellos compuestos y sus derivados farmacéuticamente aceptables. Como se utiliza en la presente, "derivados farmacéuticamente aceptables" de un compuesto incluyen sales, ésteres, enoléteres, enolésteres, acétales, cetales, ortoésteres, hemiacetales , hemicetales, ácidos, bases, solvatos, y/o profármacos de los mismos. Tales derivados pueden prepararse fácilmente por aquellos expertos en la técnica utilizando métodos conocidos para tal derivatización . Los compuestos producidos pueden administrarse a animales o humanos sin efectos tóxicos sustanciales y ya sea que sean farmacéuticamente activos o sean profármacos .

"Sal" significa cualquier ácido y/o sal de adición base de un compuesto que se proporciona en la presente una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La sal farmacéuticamente aceptable significa una sal de un compuesto que se proporciona en la presente, que se encuentra dentro el alcance del juicio médico lógico, adecuado para su uso en contacto con los tejidos humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, apropiado con una proporción benéfica/riesgo, generalmente agua o soluble o dispersable en aceite, y efectiva para su uso pretendido. Donde sea aplicable y compatible con las propiedades químicas de los sensibilizantes nicotínico, el término incluye sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y sales de adición base farmacéuticamente aceptable. Las listas de las sales adecuadas se encuentran en, por ejemplo, S. M. Birge et al., J. Pharm. Sci . , 1977, 66, pp. 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitarse a, sales de amina, tales como pero no limitadas a ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, colina, amoníaco, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas , etilendiamina, N-metilglucamina, procaina, iV-bencilfenetilamina, 1-para-clorobencil-2-pirrolidin-l ' -ilmetil-benzimidazol , dietilamina y otras alquilaminas , piperazina y tris (hidroximetil) aminometano; sales de metal álcali, tal como, pero sin limitarse a litio, potasio y sodio; sales de metal alcalinotérreo , tales como pero sin limitarse a bario, calcio y magnesio; sales de metal de transición, tal como pero sin limitarse a zinc; y otras sales de metal, tal como, pero sin limitarse a fosfato ácido de sodio y fosfato disódico; y también incluyen, pero sin limitarse a, sales de ácidos minerales, tal como pero sin limitarse a clorhidratos y sulfatos; y sales de ácidos orgánicos, tal como pero sin limitarse a acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos y fumaratos . "Éster" significa cualquier éster de un compuesto de la presente invención en el cual cualquiera de las funciones -COOH de la molécula se reemplaza por una función -COOR, en la cual la porción R del éster es cualquier grupo que contiene carbono que forma una porción de éster estable, incluyendo, pero no se limita a alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo y derivados sustituidos de los mismos. El término "éster" incluye pero no se limita a ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitarse a, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y ésteres de heterociclilo de los grupos acídicos, incluyen, pero no se limita a, ácidos carboxílieos , ácidos fosfóricos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfónicos, ácidos sulfínicos y ácidos borónicos .

Los enolésteres farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitarse a, derivados de la fórmula C=C(OR) donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo o heterociclilo. Los enolésteres farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitarse a, derivados de la fórmula C=C(OC(0)R) donde R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo o heterociclilo .

"Profármaco" es un compuesto que, en administración in vivo, se metaboliza por una o más etapas o procesos o de otra forma convertido a la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto. Para producir un profármaco, el compuesto farmacéuticamente activo se modifica de modo que el compuesto activo se regenerará mediante procesos metabólicos. El profármaco puede designarse para alterar la estabilidad metabólica o las características de transporte de un fármaco, para enmascarar efectos secundarios o toxicidad, para mejorar el sabor de un fármaco o para alterar otras características o propiedades de un fármaco. Por virtud del conocimiento de los procesos farmacodinámicos y metabolismo de fármaco in vivo, aquellos con experiencia en la técnica, una vez que se conoce el compuesto farmacéuticamente activo, pueden diseñar los profármacos del compuesto (véase, por ejemplo, Nogrady (2005) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York) .

Como se utiliza en la presente, "sustancialmente puro" significa suficientemente homogéneo para aparecer libre de impurezas fácilmente detectables como se determina por métodos estándar de análisis, tales como cromatografía de capa fina (TLC) , electroforesis de gel, cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y espectrometría de masa (MS) , utilizado por aquellos expertos en la técnica para evaluar tal pureza, o suficientemente puro de modo que además de la purificación no debe alterar detectablemente las propiedades físicas y químicas, tal como actividades enzimáticas y biológicas, de la sustancia. Los métodos para la purificación de los compuestos para producir compuestos sustancial y químicamente puros, se conocen por aquellos expertos en la técnica. El compuesto sustancial y químicamente puro puede, sin embargo, ser una mezcla de es ereoisómeros . En tales ejemplos, la purificación adicional debe incrementar la actividad específica del compuesto.

A menos que se establezca específicamente de otra forma, donde un compuesto pueda asumir formas tautoméricas , regioisoméricas y/o estereoisoméricas alternativas, todos los isómeros alternativos se pretenden para abarcarse dentro del alcance de la materia reclamada. Por ejemplo, donde un compuesto se describe como que tiene una de dos formas tautoméricas, se pretende que ambos de los tautómeros se abarquen en la presente.

De este modo, los compuestos proporcionados en la presente pueden ser enantioméricamente puros, o ser mezclas estereoisoméricas o diastereoméricas .

Se entiende que los compuestos proporcionados en la presente pueden contener centros quirales . Tales centros quirales pueden ser de ya sea la configuración (R) o (S) , o pueden ser una mezcla de los mismos . Se entenderá que los centros quirales de los compuestos proporcionados en la presente pueden experimentar epimerizacion in vivo. Como tal, un experto en la técnica reconocerá que la administración de un compuesto en su forma (R) es equivalente, para los compuestos que experimental epimerizacion in vivo, para la administración del compuesto en su forma (S) .

Los isómeros ( +) y (-) , (R) - y (S)-, o (D)- y (L)-ópticamente activos pueden prepararse utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o resueltos utilizando técnicas convencionales, tales como HPLC de fase inversa.

Como se utiliza en la presente, el término "enantioméricamente puro" o "enantiómero puro" significa que el compuesto comprende más de 75% en peso, más de 80% en peso, más de 85% en peso, más de 90% en peso, más de 91% en peso, más de 92% en peso, más de 93% en peso, más de 94% en peso, más de 95% en peso, más de 96% en peso, más de 97% en peso, más de 98% en peso, más de 98.5% en peso, más de 99% en peso, más de 99.2% en peso, más de 99.5% en peso, más de 99.6% en peso, más de 99.7% en peso, más de 99.8% en peso o más de 99.9% en peso, del enantiómero.

Donde el número de cualquier sustituyente dado no se especifica (por ejemplo, haloalquilo) , existen uno o más sustituyentes presentes. Por ejemplo, "haloalquilo" puede incluir uno o más del mismo o diferentes halógenos.

En la descripción de la presente, si existe cualquier discrepancia entre un nombre químico y una estructura química, la estructura preferiblemente controla.

Como se utiliza en la presente, las abreviaciones para cualesquier grupos protectores, aminoácidos y otros compuestos, son al menos indicados de otra manera, de acuerdo con su uso común, abreviaciones reconocidas, o la Comisión IUPAC-IUB en Nomenclatura Bioquímica (véase, Biochem. 1972, 77 :942-944) .

Los compuestos de imidazoltiazol descritos en lo anterior de la fórmula (I) pueden sintetizarse mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Ciertos procedimientos específicos para la obtención de compuestos de imidazoltiazol se describen en la Solicitud Internacional No. PCT/US2007/006613 , titulada "Compuestos de Imidazoltiazol para el Tratamiento de Enfermedad" y publicada como WO 2007/109120, el contenido del cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad para todos los propósitos .

B. Compuestos de la fórmula (I) En ciertas modalidades proporcionadas en la presente, están los compuestos de imidazoltiazol de la fórmula (I), o sales, solvatos, ésteres y/o profármacos de los mismos, que pueden utilizarse en combinación con un análogo nucleósido, una antraciclina o un inhibidor de topoisomerasa como se describe en la presente para tratar enfermedades proliferativas . En ciertas modalidades, proporcionadas en la presente, están los compuestos de imidazoltiazol de la fórmula (I) , o sales, solvatos, ésteres y/o profármacos de los mismos, que pueden utilizarse en combinación con los análogos de nucleósido como se describe en la presente para tratar enfermedades neoplásicas hematológicas .

En una modalidad de la fórmula (I), X2 es -O- .

En otra modalidad de la fórmula (I), X es -S-.

En otra modalidad de la fórmula (I), dos de los tres R° son hidrógeno; y el otro R° es en una modalidad, Y es -O- . En otra modalidad, K es -0(CH2)q-, en donde el átomo de oxígeno se une al anillo fenilo del núcleo tricíclico fusionado. En otra modalidad, p es un número entero de 1. En otra modalidad, q es un número entero de 2.

En otra modalidad de la fórmula (I) , R2 es hidrógeno .

En otra modalidad de la fórmula (I) , R3 es hidrógeno .

En otra modalidad de la fórmula (I), uno de R10 es hidrógeno, y el otro R10 es alquilo opcionalmente sustituido.

En una modalidad de la fórmula (I) , el compuesto puede representarse por la fórmula estructural (la) : en donde K es -0(CH2)q-, -(CH2)qO-, -(CH2)q O -(CH2)qO(CH2)q-; cada q es independientemente 1 a 4; Y es -O-, -S-, o -N(R14)-; R2 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo opcionalmente sustituido, o -OR12; R10 es hidrógeno, halo, alquilo opcionalmente sustituido, o cicloalquilo opcionalmente sustituido; y R12 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido.

En otra modalidad de la fórmula (I) , R3 es hidrógeno .

En modalidades específicas, el compuesto de la fórmula estructural (I) se selecciona del grupo que consiste de 3- (2-{4- [3- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -ureido] -fenil}- benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-7-il) -N- (2-morfolin-4-il-etil) -propionamida; 3- (2-{4- [3- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -ureido] -fenil} -benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-7-il ) -N- (2-piperidin-l-il-etil ) -propionamida; 3- (2-{4- [3- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -ureido] -fenil } -benzo [d] imidazo[2, 1-b] tiazol-7-il) -N- (2-pirrolidin-l-il-etil ) -propionamida; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3-{4- [7- (4-metil-piperazin-l-il ) -benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-2-il ] -fenil} -urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3- (4- {7- [2- (4-metil-piperazin-l-il ) -etoxi] -benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-2-il} -fenil ) -urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3-{4- [7- (2-piperidin- 1-il-etoxi) -benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-2-il] -fenil} -urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3-{4- [7- (3-morfolin-4-il-propoxi ) -benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-2-il] -fenil} -ure ; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3- (4-{7- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -propoxi] -benzo[d] imidazo[2, 1-b] tiazol-2-il} -fenil ) -urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3- (4-{7- [3- (4-metansulfonil-piperazin-l-il ) -propoxi] -benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-2-il } -fenil ) -urea; N- ( 5-ter-Butil-isoxazol-3-il ) -N' - ( 4- {7- [ 3- ( 4-etil- piperazin-l-il ) propil] imidazo [2 , 1-b] [1,3) benzotiazol-2-il} fenil) urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3-{4- [7- (3-morfolin-4-il-3-oxo-propil) -benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-2-il] -fenil} -urea ; 3- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -1-metil-l- {4- [7- (3-morfolin-4-il-propil ) -benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-2-il] -fenil } -urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3- {4- [7- ( 3-morfolin-4-il-propil) -benzo [d] imidazo [2 , 1-b] iazol-2-il] -fenil} -urea; N- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) - ' -{4- [7- (2-morfolin-4-il-etoxi) imidazo[2, 1-b] [1, 3 ] benzotiazol-2-il] fenil}urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3- [4- (7-morfolin-4-il-benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-2-il) -fenil] -urea; N- ( 5-ter-Butil-isoxazol-3 -il ) -N' - {4- [7- (3-piperidin-l-il-propil ) imidazo[2, 1-b] [1, 3 ]benzotiazol-2-il] fenil}urea; N- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -N' - { 4- [ 5- (2-morfolin- 4-il-etoxi ) imidazo [2 , 1-b] [1,3 ] enzotiazol-2-il] fenil }urea; 2- (2-{4- [3- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -ureido] -fenil} -benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-7-il) -N- (2-morfolin-4-il-étil) -acetamida; 2- (2-{4- [3- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -ureido] -fenil} -benzo [d] imidazo[2, 1-b] tiazol-7-il) -N- ( 2-piperidin-l-il-etil) -acetamida; 2-(2-{4-[3- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -ureido] -fenil) -benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-7-il ) -N- (2-pirrolidin-l-il-etil ) -acetamida; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3- (4- {7- [2- (4-etil-piperazin-l-il ) -2-oxo-etil ] -benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-2-il}-fenil) -urea y 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3- [4- (7-morfolin-4-ilmetil -imidazo [2 , 1-b] [1,3] benzotiazol-2-il ) -fenil] -urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3-{4- [7- (4-etil-piperazin-l-ilmetil) -benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-2-il] -fenil } -urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3- [4- (7-piperidin-l-ilmetil-benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-2-il) -fenil] -urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3-{4- [7- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-2-il] -fenil} -urea ; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3-{4- [7- (2-morfolin-4-il-etil) -imidazo [2 , 1-b] [1 , 3 ]benzotiazol-2-il] -fenil } -urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3-{4- [7- (2-piperidin-1-il-etil ) -imidazo [2 , 1-b] [1,3] benzotiazol-2-il] -fenil} -urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3- (4-{7- [2- (4-etil-piperazin-l-il ) -etil] -imidazo[2, 1-b] [1, 3 ]benzotiazol-2-il } -fenil ) -urea; N- ( 5-ter-Butil-isoxazol-3-il } -N' - {4- [6- (2-morfolin-4-il-etoxi ) imidazo [2 , 1-b] [1, 3 ] benzotiazol-2-il] fenil}urea; ácido 2- {4- [3- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -ureido] -fenil } -benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-7-carboxílico de (2-morfolin-4-il-etil ) -amida; ácido 2-{4- [3- ( 5-ter-butil-isoxazol-3-il ) -ureido] -fenil} -benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-7-carboxílico de (2-piperidin-l-il-etil ) -amida; ácido 2-{4- [3- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -ureido] -fenil} -benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-7-carboxílico de (2-pirrolidin-l-il-etil ) -amida; ácido 2- {4- [3- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -ureido] -fenil } -benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-7-carboxílico de (2-dietilamino-etil ) -amida; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3-{4- [7- (4-etil-piperazina-l-carbonil ) -benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-2-il] -fenil} -urea; 1- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -3-{4- [7-piperazina-l-carbonil) -benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-2-il] -fenil} -urea; y 1- (5-ter-butil-isoxazol-3-il) -3-{4- [7- (4-metil-piperazina-l-carbonil ) -benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-2-il ] -fenil}-urea. 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3- [4- (7-hidroxi-benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-2-il) -fenil] -urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3- [4- (7-metoxi-benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-2-il) -fenil] -urea; 1- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -3-{4-[7-(2- dietilamino-etoxi) -benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-2-il] -fenil} -urea ; {2- [4- ( { [ (5-ter-Butilisoxazol-3-il) amino] carbonil }amino) fenil] imidazo [2 , 1-b] [1, 3 ] benzotiazol-7-il}acetato de etilo; ácido 3-{2-[4-({[ (5-ter-Butilisoxazol-3-il ) amino] carbonil } amino) fenil] imidazo [2 , 1-b] [1 , 3 ] benzotiazol-7-il}acét:ico,- 2- {4- [3- ( 5-ter-butil-isoxazol-3-il ) -ureido] -fenil} -benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-7-iléster del ácido pirrolidin- 2 -carboxí1ico ; 3- {2- [4- ( { [ (5-ter-Butilisoxazol-3-il ) amino] carbonil} amino) fenil] imidazo [2 , 1-b] [1, 3 ] benzotiazol - 7-il Jpropanoato de etilo; ácido 3-{2- [4- ( { [ (5-ter-Butilisoxazol-3-il ) amino] carbonil } amino) fenil ] imidazo [2 , 1-b] [1,3] benzotiazol - 7 - il }propanoico ; 3- (2-{4- [3- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -ureido] -fenil] -benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-7-il ) -N, -dietil-propionamida; 2- (2-{4- [3- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -ureido] -fenil} -benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-7-il) -N- (2-dietilamino-etil) -acetamida; 3- (2-{4-[3- (5-ter-Butil-isoxazol-3-il ) -ureido] -fenil) -benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-7-il ) -N- (2-dietilamino- etil) -propionamida; 2-{4- [3- ( 5-ter-butil-isoxazol-3-il ) -ureido] -fenil}-benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-7-il éster del ácido 2-amino-3-meti1-butírico; etiléster del ácido 2- {4- [3- ( 5-ter-Butil-isoxazol-3-il ) -ureido] -fenil } -benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-7-carboxílico; y ácido 2-{4-[3- ( 5-ter-Butil-isoxazol-3 -il ) -ureido] -fenil} -benzo [d] imidazo [2 , 1-b] tiazol-7-carboxílico .

En ciertas modalidades, el compuesto adecuado para el uso en los métodos proporcionados en la presente es N-(5-ter-butil-isoxazol-3-il) -N'-{4- [7- (2-morfolin-4-il-etoxi ) imidazo [2 , 1-b] [1 , 3 ] benzotiazol-2-il ] fenil }urea, también conocido como AC220, que tiene la estructura de la fórmula A: A o un profármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En ciertas modalidades, AC220 puede prepararse de acuerdo con los métodos descritos en la Publicación de Patente Estadounidense No. 2007/0232604, la totalidad de la cual se incorpora en la presente para referencia. En ciertas modalidades, AC220 puede prepararse de acuerdo con los métodos descritos en la solicitud de patente provisional no. 61/258,550, la totalidad de la cual se incorpora en la presente para referencia. El compuesto también puede sintetizarse de acuerdo con otros métodos aparentes para aquellos expertos en la técnica basados en la enseñanza en la presente .

En una modalidad, el compuesto utilizado en los métodos proporcionados en la presente es una base libre de AC220, o un solvato f rmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad, la base libre es un sólido. En otra modalidad, la base libre es un sólido en una forma amorfa. En aún otra modalidad, la base libre es un sólido en una forma cristalina. AC220 en forma sólida puede prepararse de acuerdo con el método descrito en la Publicación de Patente Estadounidense No. 2009/0123418, la totalidad de la cual se incorpora en la presente para referencia; o utilizando otros métodos conocidos en la técnica.

En otra modalidad, la base libre es un solvato farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la base libre es un hidrato. En otra modalidad, el solvente farmacéuticamente aceptable es un solvato de metanol . El solvato de metanol de AC220 puede prepararse de acuerdo con el método descrito en la Publicación de Patente Estadounidense No. 2009/0123418; o utilizando otros métodos conocidos en la técnica.

En aún otra modalidad, el compuesto utilizado en los métodos proporcionados en la presente es una sal farmacéuticamente aceptable de AC220, que incluye, pero no se limita a, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzensulfonato (besilato) , bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, 1 , 2-etandisulfonato (edisilato) , etansulfonato (esilato) , formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosf to , glicolato, hemisulfato , heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, malonato, metansulfonato (mesilato) , 2-naftalensulfonato (napsilato) , nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato, o sales undecanoato.

En una modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es un clorhidrato, bromohidrato , sulfato, mesilato, esilato, edisilato, besilato, tosilato, o sal de napsilato o AC220. En otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de clorhidrato de AC220. En aún otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es un bromohidrato de AC220. En aún otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es un sulfato de AC220. En aún otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es un mesilato de AC220. En aún otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es un esilato de AC220. En aún otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es un edisilato de AC220. En aún otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es un besilato de AC220. En aún otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es un tosilato de AC220. En aún otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es un napsilato de AC220. La sal farmacéuticamente aceptable de AC220 puede prepararse de acuerdo con el método descrito en la Publicación de Patente Estadounidense No. 2009/0123418; la totalidad se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. La sal farmacéuticamente aceptable de AC220 también puede prepararse utilizando otros métodos conocidos en la técnica.

Como se utiliza en la presente, AC220 se pretende que abarque todos los estereoisomeros posibles a menos que se especifique la estereoquímica particular. Donde los isómeros estructurales de AC220 son interconvertibles mediante una barrera de baja energía, AC220 puede existir como un tautómero o una mezcla de tautómeros . Esto puede tomar la forma de tautomerismo de protón en el compuesto que contiene, por ejemplo, un grupo urea; o un tautomerismo de valencia así llamado en el compuesto que contiene una porción aromática.

El compuesto proporcionado en la presente también se proporciona como un profármaco, que es un derivado funcional del compuesto de la fórmula (I) y es fácilmente convertible en el compuesto principal in vivo. Los profármacos algunas veces son útiles debido a que, en algunas situaciones, pueden ser fácilmente administrados en lugar del compuesto principal. Pueden, por ejemplo, ser biodisponibles para la administración oral mientras que el compuesto principal no lo es. El profármaco también tiene solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre el compuesto principal . Un profármaco puede convertirse en prof rmaco principal por varios mecanismos, incluyendo procesos enzimáticos e hidrólisis metabólica. Véase Harper, Progrese in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al en "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs", Roche Ed. , APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application", Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs", Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al, Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al, Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al, Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al, Pract . Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad en "Transport Processes in Pharmaceutical Systems", Amidon et al, Ed. , Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al, Eur. J. Drug Metab.

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C. Agentes Secundarios En los métodos y composiciones proporcionadas en la presente, un compuesto de la fórmula (I) , AC220 o una sal, profármaco, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos puede utilizarse con o combinado con uno o más agentes activos secundarios. Sin limitarse por ninguna teoría, se cree que ciertas combinaciones funcionan sinergísticamente en el tratamiento de cánceres. Los métodos también abarcan el uso de un compuesto de la fórmula (I), AC220 o una sal, profármaco, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos en una forma para aliviar, reducir o evitar efectos adversos asociados con ciertos agentes activos secundarios. También se proporcionan métodos, donde los segundos agentes activos se utilizan en la forma para aliviar, reducir o evitar efectos adversos o no deseados asociados con un compuesto de la fórmula (I), AC220 o una sal, profármaco, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Uno o más ingredientes activos secundarios o agentes pueden utilizarse juntos con un compuesto de la fórmula (I) o AC220 o un profármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos en los métodos y composiciones proporcionadas en la presente.

En ciertas modalidades, el segundo agente es un nucleósido o análogo del mismo. El término "análogo nucleósido" significa un compuesto orgánico que contiene una unión de nucleobase en un anillo carbohidrato mediante un átomo de nitrógeno de nucleobase. En una modalidad, la nucleobase es una base de nitrógeno. En otra modalidad, el anillo de carbohidrato es un anillo de azúcar. El análogo nucleosido opcionalmente contiene una porción de fosfato.

Ejemplos de la base de nitrógeno incluyen, pero sin limitarse a purina y sus derivados, tales como adenina, guanina, e hipoxantina, y pirimidina y sus derivados, tales como citosina, uracilo, timina, y 4-amino-triazin-2 ( 1H) -ona (un derivado aza de citosina) . En ciertas modalidades, el análogo nucleosido es un antimetabolito de célula neoplásica, es decir, un compuesto que interfiere con las funciones biológicas de las células neoplásicas . Por ejemplo, el análogo nucleosido puede interferir con la metilacion de ADN, la síntesis de ADN, y otras funciones relacionadas con la división celular.

En ciertas modalidades, el análogo nucleosido es un compuesto que tiene la fórmula (II) : en donde Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan de (i) , (ii) y (iii) como sigue: (i) Ra es: Rb es hidroxi, y Rc y Rd son flúor; (ii) Ra es Rb es hidroxi, y uno de Rc y Rd es hidrógeno y el otro de Rc y Rd es hidrógeno o hidroxi; y (iii) Ra es en donde X es flúor o cloro, Rb es -OP(O) (OH) 2 o hidroxi, y uno de Rc y Rd es hidrógeno y el otro de Rc y Rd es hidrógeno, flúor o hidroxi.

En una modalidad, el análogo nucleósido es un inhibidor de síntesis de ADN. En otra modalidad, el análogo nucleósido es un inhibidor de metilación de ADN, también conocido como un agente de metilación. En una modalidad, el análogo nucleósido comprende una porción de fosfato. Por ejemplo, el análogo nucleósido puede ser fosfato de fludarabina. En otra modalidad, el análogo nucleósido no comprende una porción de fosfato. Por ejemplo, el análogo nucleósido puede seleccionarse del grupo que consiste de decitabina, azacitidina (también conocida como 5-aza-citidina, Aza-C, 5-Aza-C, y VIDAZA®) , clofarabina (también conocida como Clolar®) , cladribina (también conocida como 2CdA y Leustatin®) , citarabina (también conocida como arabinosido de citosina, AraC, CYTOSAR-U®, Tarabina PFS, y Depocyt®) , decitabina, fludarabina, gemcitabina (también conocidos como Gemzar®) y una combinación de los mismos .

En una modalidad, el análogo nucleósido es un agente epigenético. Por "agente epigenético" , se entiende un compuesto que puede regular los genes de control de ciclo de célula clave y los genes supresores de tumor. Por ejemplo, el agente epigenético puede silenciar los genes de control de ciclo de célula clave y los genes supresores de tumor a la metilación de ADN y/o desacetilación de histona, los cuales son dos de los reguladores epigenéticos de la expresión de gen. Ejemplo del agente epigenético incluye, pero no se limita a azacitidina.

El análogo nucleósido antes descrito puede sintetizarse mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica u obtenerse a través de fuentes comerciales.

En ciertas modalidades, el segundo agente activo se selecciona de un inhibidor de antraciclina y/o topoisomerasa. En una modalidad, el inhibidor de topoisomerasa se selecciona de amsacrina, etopósido, fosfato de etopósido, y tenipósido. En una modalidad, el inhibidor de topoisomerasa es etopósido.

Los inhibidores de topoisomerasa antes descritos pueden sintetizarse mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica u obtenerse a través de fuentes comerciales.

En una modalidad, la antraciclina se selecciona de daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitoxantrona, amrubicina y valrubicina. En una modalidad, la antraciclina es daunorubicina. En ciertas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) o AC220 o un profármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra en combinación con citarabina y daunorubicina.

Las antraciclinas antes descritas pueden sintetizarse mediante métodos conocidos por un experto en la técnica u obtenerse a través de fuentes comerciales.

En la terapia de combinación proporcionada en la presente, AC220 y el segundo agente pueden administrarse simultánea o secuencialmente con AC220. En ciertas modalidades, AC220 y el segundo agente seleccionado de un análogo nucleósido, una antraciclina y un inhibidor de topoisomerasa son utilizados en combinación con métodos que también pueden incluir el uso de una o más terapias que incluyen, pero no se limita a, tratamiento con un anticuerpo terapéutico que une específicamente a un antígeno de cáncer, factor de crecimiento hematopoyético, citocina, otro agente anticancérigeno, antibiótico, inhibidor de cox-2, agente inmunomodulatorio , agente inmunosupresor , mutante farmacológicamente activo o corticosteroide o derivado del mismo, agentes anti-cáncer, terapia de radiación, anti-eméticos y similares.

En ciertas modalidades, el uso de un segundo agente activo en combinación con un compuesto de la fórmula (I) puede modificarse o demorarse durante un período más corto seguido por la administración de un compuesto de la fórmula (I) como se estima en forma apropiada por el practicante con experiencia en la técnica. En ciertas modalidades, los sujetos a los que se les administra un compuesto de la fórmula (I) en combinación con los segundos agentes pueden recibir cuidado de soporte incluyendo antieméticos, cuando sea apropiado.

En ciertas modalidades, el uso de un segundo agente activo en combinación con AC220 puede modificarse o demorarse durante un período más corto seguido por la administración de AC220 como se estime apropiado por el practicante con experiencia en la técnica. En ciertas modalidades, los sujetos se administran con AC220 en combinación con los segundos agentes que puede recibir cuidado de soporte incluyendo antieméticos, cuando sea apropiado.

D. Métodos de Tratamiento y Prevención En una modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar una enfermedad proliferativa en un mamífero, el cual comprende administrar al mamífero que tiene la enfermedad proliferativa de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o un profármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo agente activo seleccionado a partir de un análogo nucleósido, una antraciclina y un inhibidor de topoisomerasa, o una combinación de los mismos.

En una modalidad, el compuesto que tiene la fórmula estructural (I) , o una sal, solvato, éster y/o profármaco del mismo, se administra a una dosis desde alrededor de 12 mg/día a alrededor de 500 mg/día. En una modalidad, el compuesto que tiene la fórmula estructural (I), o una sal, solvato, éster y/o profármaco del mismo, se administra a una dosis desde alrededor de 30 mg/día a alrededor de 500 mg/día. En una modalidad, el análogo nucleósido se administra a una dosis desde alrededor de 5 mg/m2 a alrededor de 3 g/m2. En una modalidad, el análogo nucleósido se administra a una dosis desde alrededor de 5 mg/m2 a alrededor de 150 mg/m2. Por ejemplo, la azacitidina puede administrarse en una dosis desde alrededor de 50 mg/m/día a alrededor de 100 mg/m2/día, o alrededor de 75 mg/m /dia; la clofarabina puede administrarse en una dosis desde alrededor de 11.25 mg/m2/día a alrededor de 70 mg/m2/día, o alrededor de 40 mg/m2/día a alrededor de 52 mg/m2/día; la citarabina puede administrarse intratecalmente en una dosis desde alrededor de 5 mg/m2 a alrededor de 75 mg/m2 una vez por día o una vez cada cuatro días con alrededor de 30 mg/m2 cada cuatro días, o intravenosamente desde alrededor de 5 mg/m2/día a alrededor de 3 g/m2/día con desde alrededor de 100 mg/m2/día a alrededor de 200 mg/m2/día; la decitabina puede administrarse en una dosis desde alrededor de 33 mg/m2/día a alrededor de 45 mg/m2/día o alrededor de 45 mg/m2/día; y la fludarabina puede administrarse en una dosis desde alrededor de 15 mg/m2/día a alrededor de 40 mg/m2/día, o alrededor de 25 mg/m/día.

La dosis administrada puede expresarse en unidades de mg/m2/día en el cual un área de superficie de cuerpo (BSA) del paciente puede calcularse en m2 utilizando varias fórmulas disponibles utilizando el peso y la altura del paciente. La dosis administrada puede expresarse en forma alternativa en unidades de mg/día que no toman en consideración la BSA del paciente. Alguien con experiencia en la técnica puede convertir de una unidad a otra base en un peso y altura del paciente.

En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es un margen desde alrededor de 12 hasta alrededor de 1,000 mg por día, desde alrededor de 12 hasta alrededor de 500 mg por día, desde alrededor de 12 hasta alrededor de 450 mg por día, desde alrededor de 12 hasta alrededor de 300 mg por día, desde alrededor de 12 hasta alrededor de 200 mg por día, desde alrededor de 12 hasta alrededor de 100 mg por día, desde alrededor de 12 hasta alrededor de 90 mg por día, desde alrededor de 12 hasta alrededor de 80 mg por día, desde alrededor de 12 hasta alrededor de 70 mg por día, desde alrededor de 15 hasta alrededor de 65 mg por día, o desde alrededor de 20 hasta alrededor de 60 mg por día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es desde alrededor de 12 hasta alrededor de 1,000 mg por día. En otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es desde alrededor de 12 hasta alrededor de 500 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es desde alrededor de 12 hasta alrededor de 450 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es desde alrededor de 12 hasta alrededor de 400 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es desde alrededor de 12 hasta alrededor de 300 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es desde alrededor de 12 hasta alrededor de 200 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es desde alrededor de 12 hasta alrededor de 150 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es desde alrededor de 12 hasta alrededor de 100 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es desde alrededor de 12 hasta alrededor de 90 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es desde alrededor de 12 hasta alrededor de 80 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es desde alrededor de 12 hasta alrededor de 70 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es desde alrededor de 15 hasta alrededor de 65 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es desde alrededor de 20 hasta alrededor de 60 mg por día.

En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es alrededor de 12, alrededor de 18, alrededor de 20, alrededor de 25, alrededor de 27, alrededor de 30, alrededor de 35, alrededor de 40, alrededor de 45, alrededor de 50, alrededor de 55, alrededor de 60, alrededor de 90, alrededor de 100, alrededor de 135, alrededor de 150, alrededor de 200, alrededor de 300, o alrededor de 450 mg por día. En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 en un régimen de combinación es alrededor de 12, alrededor de 18, alrededor de 20, alrededor de 25, alrededor de 27, alrededor de 30, alrededor de 35, alrededor de 40, alrededor de 45, alrededor de 50, alrededor de 55, alrededor de 60, alrededor de 75, alrededor de 90, alrededor de 100, alrededor de 125, alrededor de 135, alrededor de 150, alrededor de 175, alrededor de 200, alrededor de 225, alrededor de 250, alrededor de 300, alrededor de 450 o alrededor de 500 mg por día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es alrededor de 12 mg por día. En otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es alrededor de 18 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es alrededor de 20 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es alrededor de 25 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es alrededor de 27 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es alrededor de 30 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es alrededor de 35 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es alrededor de 40 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es alrededor de 45 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es alrededor de 50 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es alrededor de 55 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es alrededor de 60 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es alrededor de 75 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es alrededor de 90 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es alrededor de 100 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es alrededor de 125 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es alrededor de 135 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es alrededor de 150 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es alrededor de 175 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es alrededor de 200 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es alrededor de 225 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es alrededor de 250 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es alrededor de 275 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es alrededor de 300 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es alrededor de 350 mg por día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es alrededor de 450 mg por día.

En ciertas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es un margen desde alrededor de 0.2 hasta alrededor de 20 mg/kg/día, desde alrededor de 0.2 hasta alrededor de 15 mg/kg/día, desde alrededor de 0.,2 hasta alrededor de 10 mg/kg/día, desde alrededor de 0 .2 hasta alrededor de 9 mg/kg/día, desde alrededor de 0 .2 hasta alrededor de 8 mg/kg/día, desde alrededor de 0 .2 hasta alrededor de 7 mg/kg/día, desde alrededor de 0 .2 hasta alrededor de 6 mg/kg/día, desde alrededor de 0 .2 hasta alrededor de 5 mg/kg/día, desde alrededor de 0 .2 hasta alrededor de 5 mg/kg/día, desde alrededor de 0 .2 hasta alrededor de 5 mg/kg/día, desde alrededor de 0 .2 hasta alrededor de 4 mg/kg/día, desde alrededor de 0 .2 hasta alrededor de 3 mg/kg/día, desde alrededor de 0 .2 hasta alrededor de 2 mg/kg/día, desde alrededor de 0 .2 hasta alrededor de 1 mg/kg/día, o de alrededor de 0.24 mg/kg/día hasta alrededor de 9 mg/kg/día.

En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de AC220 es desde alrededor de 0.2 hasta alrededor de 20 mg/kg/día. En otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva es desde alrededor de 0.2 hasta alrededor de 15 mg/kg/día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva es desde alrededor de 0.2 hasta alrededor de 10 mg/kg/día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva es desde alrededor de 0.2 hasta alrededor de 9 mg/kg/día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva es desde alrededor de 0.2 hasta alrededor de 8 mg/kg/día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva es desde alrededor de 0.2 hasta alrededor de 7 mg/kg/día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva es desde alrededor de 0.2 hasta alrededor de 6 mg/kg/día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva es desde alrededor de 0.2 hasta alrededor de 5 mg/kg/día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva es desde alrededor de 0.2 hasta alrededor de 5 mg/kg/día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva es desde alrededor de 0.2 hasta alrededor de 4 mg/kg/día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva es desde alrededor de 0.2 hasta alrededor de 3 mg/kg/día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva es desde alrededor de 0.2 hasta alrededor de 2 mg/kg/día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva es desde alrededor de 0.2 hasta alrededor de 1 mg/kg/día. En aún otra modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva es de alrededor de 0.24 hasta alrededor de 9 mg/kg/día.

La dosis administrada también puede expresarse en unidades diferentes a mg/kg/día. Por ejemplo, las dosis para la administración parenteral puede expresarse como mg/m2/día. Una persona con experiencia ordinaria en la técnica deberá conocer fácilmente cómo convertir las dosis de mg/kg/día a mg/m2/día para dar ya sea el peso o altura de un sujeto o ambos (véase, www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm). Por ejemplo, una dosis de 1 mg/kg/día para un humano de 65 kg es aproximadamente igual a 38 mg/m2/día.

En ciertas modalidades, el compuesto I se administra en una cantidad suficiente para proveer una concentración de plasma del compuesto en una condición estable, variando desde alrededor de 0.0.02 a alrededor de 100 µ?, desde alrededor de 0.1 a alrededor de 10 µ , desde alrededor de 0.3 a alrededor de 10 µ?, desde alrededor de 0.9 a alrededor de 5 µ?, desde alrededor de 1 a alrededor de 4 µ?, desde alrededor de 1 a alrededor de 3 µ? o desde alrededor de 1.5 a alrededor de 3 µ?. En una modalidad, la cantidad del compuesto administrada es suficiente para proveer una concentración de plasma máxima del compuesto de alrededor de 0.02 a alrededor de 100 µ?. En otra modalidad, la cantidad del compuesto administrada es suficiente para proveer una concentración de plasma máxima del compuesto de alrededor de 0.1 a alrededor de 10 µ?. En aún otra modalidad, la cantidad del compuesto administrada es suficiente para proveer una concentración de plasma máxima del compuesto de alrededor de 0.3 a alrededor de 10 µ?. En aún otra modalidad, la cantidad del compuesto administrada es suficiente para proveer una concentración de plasma máxima del compuesto de alrededor de 0.9 a alrededor de 5 µ?. En aún otra modalidad, la cantidad del compuesto administrada es suficiente para proveer una concentración de plasma máxima del compuesto de alrededor de 1 a alrededor de 4 µ?. En aún otra modalidad, la cantidad del compuesto administrada es suficiente para proveer una concentración de plasma máxima del compuesto de alrededor de 1 a alrededor de 3 µ?. En aún otra modalidad, la cantidad del compuesto administrada es suficiente para proveer una concentración de plasma máxima del compuesto de alrededor de 1.5 a alrededor de 3 µ?. Como se utiliza en la presente, el término "concentración de plasma en condición estable" es la concentración alcanzada después de un período de la administración de un compuesto. Una vez que se alcanza la condición estable, existen picos menores y directos en la curva dependiente del tiempo de la concentración de plasma del compuesto.

En aún otra modalidad, el compuesto I se administra en una cantidad suficiente para proveer una concentración de plasma máxima (concentración de pico) del compuesto, que varía desde alrededor de 0.0.02 a alrededor de 100 µ?, desde alrededor de 0.1 a alrededor de 10 µ?, desde alrededor de 0.3 a alrededor de 10 µ?, desde alrededor de 0.9 a alrededor de 5 µ?, desde alrededor de 1 a alrededor de 4 µ , desde alrededor de 1 a alrededor de 3 µ? o desde alrededor de 1.5 a alrededor de 3 µ?. En una modalidad, la cantidad del compuesto administrada es suficiente para proveer una concentración de plasma máxima del compuesto de alrededor de 0.02 a alrededor de 100 µ?. En otra modalidad, la cantidad del compuesto administrada es suficiente para proveer una concentración de plasma máxima del compuesto de alrededor de 0.1 a alrededor de 10 µ?. En aún otra modalidad, la cantidad del compuesto administrada es suficiente para proveer una concentración de plasma máxima del compuesto de alrededor de 0.3 a alrededor de 10 µ?. En aún otra modalidad, la cantidad del compuesto administrada es suficiente para proveer una concentración de plasma máxima del compuesto de alrededor de 0.9 a alrededor de 5 µ?. En aún otra modalidad, la cantidad del compuesto administrada es suficiente para proveer una concentración de plasma máxima del compuesto de alrededor de 1 a alrededor de 4 µ . En aún otra modalidad, la cantidad del compuesto administrada es suficiente para proveer una concentración de plasma máxima del compuesto de alrededor de 1 a alrededor de 3 µ?. En aún otra modalidad, la cantidad del compuesto administrada es suficiente para proveer una concentración de plasma máxima del compuesto de alrededor de 1.5 a alrededor de 3 µ?.

En aún otra modalidad, el compuesto I se administra en una cantidad suficiente para proveer una concentración de plasma mínima (concentración en depresión) del compuesto, que varía desde alrededor de 0.02 a alrededor de 10 µ?, desde alrededor de 0.1 a alrededor de 10 µ?, desde alrededor de 0.3 a alrededor de 10 µ , desde alrededor de 0.6 a alrededor de 5 µ?, alrededor de 0.6 a alrededor de 3 µ , desde alrededor de 0.9 a alrededor de 3 µ?, o desde alrededor de 1.5 a alrededor de 3 µ?, cuando más de una dosis se administra. En una modalidad, la cantidad del compuesto administrada es suficiente para proveer una concentración de plasma mínima del compuesto de alrededor de 0.02 a alrededor de 10 µ?. En otra modalidad, la cantidad del compuesto administrada es suficiente para proveer una concentración de plasma mínima del compuesto de alrededor de 0.1 a alrededor de 10 µ?. En aún otra modalidad, la cantidad del compuesto administrada es suficiente para proveer una concentración de plasma mínima del compuesto de alrededor de 0.3 a alrededor de 10 µ?. En aún otra modalidad, la cantidad del compuesto administrada es suficiente para proveer una concentración de plasma mínima del compuesto de alrededor de 0.6 a alrededor de 5 µ?. En aún otra modalidad, la cantidad del compuesto administrada es suficiente para proveer una concentración de plasma mínima del compuesto de alrededor de 0.6 a alrededor de 3 µ?. En aún otra modalidad, la cantidad del compuesto administrada es suficiente para proveer una concentración de plasma mínima del compuesto de alrededor de 0.9 a alrededor de 3 µ?. En aún otra modalidad, la cantidad del compuesto administrada es suficiente para proveer una concentración de plasma mínima del compuesto de alrededor de 1.5 a alrededor de 3 µ .

En aún otra modalidad, el compuesto I se administra en una cantidad suficiente para proveer un área bajo la curva (AUC) del compuesto, que varía desde alrededor de 100 a alrededor de 50,000 ng*hr/mL, desde alrededor de 1000 a alrededor de 50,000 ng*hr/mL, desde alrededor de 1500 a alrededor de 40,000 ng*hr/mL de alrededor de 2,000 a alrededor de 35,000 ng*hr/mL, desde alrededor de 2000 a alrededor de 35,000 ng*hr/mL, desde alrededor de 9,000 a alrededor de 35,000 ng*hr/mL, o de alrededor de 10,000 a alrededor de 25,000 ng*hr/mL.

Dependiendo de la enfermedad a tratarse y la condición del sujeto, AC220 o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos puede administrarse por rutas oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, CIV, inyección intracistemal o infusión, inyección subcutánea, o implante) , inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual, o tópica (por ejemplo, transdermal o local) de administración. AC220 o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos puede formularse, solo o junto, en unidad de dosis adecuada con excipientes farmacéuticamente aceptables, portadores, adyuvantes y vehículos, apropiados para cada ruta de administración.

En una modalidad, AC220 o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos puede suministrarse como una dosis sencilla tal como, por ejemplo, una inyección de bolo sencilla, o tabletas o pildoras orales; o durante el tiempo tal como, por ejemplo, infusión continua sobre el tiempo o dosis de bolo dividida sobre el tiempo .

En una modalidad, AC220 o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos puede administrarse una vez diariamente (QD) , o dividirse en dosis diarias múltiples tales como dos veces diariamente (BID) , tres veces diariamente (TID) , y cuatro veces diariamente (QID) . Además, la administración puede ser continua, es decir, cada día, o intermitentemente. El término w intermitente" o "intermitentemente" como se utiliza en la presente se pretende que se entienda la detención e inicio y el comienzo en intervalos ya sea regular o irregular. Por ejemplo, la administración intermitente del compuesto se administra durante uno a seis días por semana, la administración en ciclos (por ejemplo, administración diaria durante dos a ocho semanas consecutivas, entonces el resto del período sin administración hasta una semana) , o la administración en días alterna.

En ciertas modalidades, la frecuencia de la administración de AC220 está en el margen de alrededor de una dosis diaria a alrededor de una dosis al mes. En ciertas modalidades, la administración de AC220 es una vez a día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, una vez cada día, dos veces por semana, una vez cada semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, o una vez cada cuatro semanas. En una modalidad, AC220 proporcionada en la presente se administra una vez a día. En otra modalidad, AC220 proporcionada en la presente se administra dos veces al día. En aún otra modalidad, AC220 proporcionada en la presente se administra tres veces al día. En aún otra modalidad, AC220 proporcionada en la presente se administra cuatro veces al día.

En ciertas modalidades, AC220 se administra durante 7 días en un ciclo de 21 días. En ciertas modalidades, AC220 se administra durante 7 días en un ciclo de 28 días. En ciertas modalidades, AC220 se administra durante 14 días en un ciclo de 28 días. En ciertas modalidades, AC220 se administra durante 28 días en un ciclo de 28 días.

En ciertas modalidades, AC220, o un profármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra una vez al día durante alrededor de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, alrededor de 4 semanas, alrededor de 6 semanas, alrededor de 9 semanas, alrededor de 12 semanas, alrededor de 15 semanas, alrededor de 18 semanas, alrededor de 21 semanas, o alrededor de 26 semanas. En ciertas modalidades, AC220 se administra intermitentemente. En ciertas modalidades, AC220 se administra intermitentemente en la cantidad desde alrededor de 40 a 450 mg por día. En ciertas modalidades, AC220 se administra en forma continua. En ciertas modalidades, AC220 se administra en forma continua en la cantidad variando de alrededor desde 12 mg a 1000 mg por día. En ciertas modalidades, AC220 se administra en forma continua en la cantidad variando desde alrededor de 12 mg a 2000 mg por día, o desde alrededor de 27 mg a 1000 mg por día. En ciertas modalidades, AC220 se administra en forma continua en la cantidad variando desde alrededor de 200 mg a 1000 mg por día. En ciertas modalidades, AC220 se administra en forma continua en la cantidad variando desde alrededor de 200 mg a 675 mg por día. En ciertas modalidades, AC220 se administra en forma continua en la cantidad variando desde alrededor de 200 mg a 450 mg por día. En ciertas modalidades, AC220 se administra en forma continua por 28 días. En ciertas modalidades, AC220 se administra en forma continua en la cantidad de alrededor de 200 mg. En ciertas modalidades, AC220 se administra en forma continua en la cantidad de alrededor de 450 mg. En ciertas modalidades, AC220 se administra en forma continua en la cantidad de alrededor de 675 mg. En ciertas modalidades, AC220 se administra en forma continua en la cantidad de alrededor de 1000 mg.

En una modalidad, AC220, o un profármaco, sal, solvato, hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra diariamente en una dosis única o dividida durante una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas, cinco semanas, seis semanas, ocho semanas, diez semanas, quince semanas, o veinte semanas, seguido por el resto del período de alrededor de 1 día a alrededor de diez semanas. Por ejemplo, los métodos contemplados utilizan ciclización de una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas, cinco semanas, seis semanas, ocho semanas, diez semanas, quince semanas, o veinte semanas. En otra modalidad, AC220, o un profármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra diariamente en una dosis única o dividida durante una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas, cinco semanas, o seis semanas con el resto del período de 1, 3, 5, 7, 9, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 29 ó 30 días. En algunas modalidades, el resto del período es de 14 días. En algunas modalidades, el resto del período es de 28 días. En una modalidad, el resto del período es un período que es suficiente para recuperar la médula ósea. La frecuencia, número y longitud de los ciclos de dosificación pueden incrementarse o disminuirse.

En ciertas modalidades, la ruta de administración de AC220 es independiente de la ruta de administración de una segunda terapia. En una modalidad, AC220 se administra oralmente. En otra modalidad, AC220 se administra intravenosamente. De este modo, de acuerdo con estas modalidades, AC220 se administra oral o intravenosamente, y la segunda terapia puede administrarse oralmente, parenteral, intraperiotoneal , intravenosa, intra-arterial , transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, liposomal, mediante inhalación, vaginal, intraocular, mediante suministro local por catéter o stent, subcutánea, intra-adiposal , intra-articular , intratecalmente, o en una forma de dosificación de liberación lenta. En una modalidad, AC220 y una segunda terapia se administran por el mismo modo de administración, oralmente o por IV. En otra modalidad, AC220 se administra por un modo de administración, por ejemplo, por IV, mientras el segundo agente se administra por otro modo de administración, por ejemplo, oralmente.

En ciertas modalidades, los métodos proporcionados en la presente son para tratamiento de un humano.

En una modalidad, la enfermedad proliferativa es un tumor. En otra modalidad, la enfermedad proliferativa es un tumor sólido. En otra modalidad, la enfermedad proliferativa es cáncer. En otra modalidad, la enfermedad es un neoplasma hematológico .

En ciertas modalidades, el cáncer tratable con los métodos proporcionados en la presente incluyen, pero no se limita a, (1) leucemias, que incluyen, pero no se limita a, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda tales como leucemia mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica, eritro leucemia y síndrome mielodisplásico o un síntoma del mismo (tal como anemia, trombocitopenia, neutropenia, bicitopenia o pancitopenia) , anemia refractoria (RA) , RA con sideroblastos anillados (RARS) , RA con blastos en exceso (RAEB) , RAEB en transformación (RAEB-T) , preleucemia, y leucemia mielomonocítica crónica (CMML) , (2) leucemias crónicas, que incluyen, pero no se limitan a, leucemia crónica-mielocítica (granulocítica) , leucemia linfoc tica crónica, y leucemia de células peludas; (3) policitemia vera; (4) linfomas, que incluyen, pero no se limita a, enfermedad de Hodgkin y enfermedad no de Hodgkin; (5) mielomas múltiples, que incluyen, pero no se limitan a, mieloma múltiple latente, mieloma no secretoria, mieloma osteoesclerótica, leucemia de células de plasma, plasmocitoma solidaria, y plasmacitoma extramedular; (6) macroglobulinemia de Waldenstróm; (7) gamopatía monoclonal de significancia no determinada; (8) gamopatía monoclonal benigna; (9) enfermedad de cadena pesada; (10) sarcomas de te ido conectivo y de hueso, que incluyen, pero no se limita a, sarcoma de hueso, osteosarcoma, condrosarcoma, Sarcoma de Ewing, tumor celular gigante maligno, fibrosarcoma de hueso, cordoma, sarcoma periosteal, sarcomas de tejido suave, angiosarcoma (hemangiosarcoma) , fibrosarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfangiosarcoma, cánceres metastáticos , neurilemoma, rabdomiosarcoma, y sarcoma sinovial; (11) tumores del cerebro, que incluyen, pero no se limita a, glioma, astrocitoma, glioma del tronco del cerebro, ependimoma, oligodendroglioma, tumor nonglial, neurinoma acústica, craniofaringioma, meduloblastoma, meningioma, pineoci oma, pineoblastoma, y linfoma de cerebro primario; (12) cáncer de pecho, que incluyen, pero no se limita a, adenocarcinoma, carcinoma lobular (célula pequeña) , carcinoma intraductal, cáncer de pecho medular, cáncer de pecho mucino, cáncer de pecho tubular, cáncer de pecho papilar, cánceres primarios, enfermedad de Paget, y cáncer de pecho inflamatorio; (13) cáncer adrenal, que incluyen, pero no se limita a, feocromocitoma y carcinoma adrenocortical ; (14) cáncer tiroide, que incluyen, pero no se limita a, cáncer tiroide papilar o folicular, cáncer tiroide medular, y cáncer tiroide anaplástico; (15) cáncer pancreático, que incluye, pero no se limita a, insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, vipoma, somatostatina-tumor de secreción, y tumor de célula carcinoide o de isleta; (16) cáncer pituitario, que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Cushing, tumor de secreción de prolactina, acromegalia, y insipius de diabetes; (17) cáncer del ojo, que incluyen, pero no limitado a, melanoma ocular tal como melanoma de iris, melanoma coroidal, y melanoma del cuerpo ciliar, y retinoblastoma; (18) cáncer de vagina, que incluyen, pero no se limita a, carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, y melanoma; (19) cáncer vulvar, que incluyen, pero no se limita a, carcinoma de célula escamosa, melanoma, adenocarcinoma, carcinoma de célula basal, sarcoma, y enfermedad de Paget; (20) cáncer de cervicales, que incluyen, pero no se limita a, carcinoma de célula escamosa, y adenocarcinoma; (21) cáncer uterino, que incluye, pero no se limita a, carcinoma endometrial y sarcoma uterino; (22) cáncer ovárico, que incluyen, pero no se limita a, carcinoma epiterial ovárico, tumor de bajo potencial, tumor de células germinal, y tumor stromal; (23) cáncer esofageal, que incluyen, pero no se limita a, cáncer escamoso, adenocarcinoma, carcinoma cístico adenoidal, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma adenoscamoso, sarcoma, melanoma, plasmacitoma, carcinoma verugoso, y carcinoma de célula de avena (célula pequeña); (24) cáncer de estómago, que incluyen, pero no se limita a, adenocarcinoma, fungoide (polipoide) , ulceración, propagación superficial, propagación difusamente, linfoma maligno, liposarcoma, fibrosarcoma, y carcinosarcoma; (25) cáncer de colon; (26) cáncer rectal; (27) cáncer hepático, que incluyen, pero no se limita a, carcinoma hepatocelular y hepatoblastoma; (28) cáncer de vesícula biliar, que incluyen, pero no se limita a, adenocarcinoma; (29) colangiocarcinomas , que incluyen, pero no se limita a, papilar, nodular, y difusa; (30) cáncer pulmonar, que incluyen, pero no se limita a, cáncer pulmonar de célula no pequeña, carcinoma de célula escamosa (carcinoma epidermoide) , adenocarcinoma, carcinoma de célula larga, y cáncer pulmonar de célula pequeña; (31) cáncer testicular, que incluyen, pero no se limita a, tumor germinal, seminoma, anaplástico, clásico (típico) , espermatocítico, nonseminoma, carcinoma embrional, carcinoma teratoma, y coriocarcinoma (tumor de saco vitelino) ; (32) cáncer de próstata, que incluyen, pero no se limita a, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, y rabdomiosarcoma; (33) cáncer penal; (34) cáncer oral, que incluyen, pero no se limita a, carcinoma de célula escamosa; (35) cáncer basal; (36) cáncer de glándula salival, que incluye, pero no se limita a, adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermoide, y carcinoma adenoicístico; (37) cáncer de faringe, que incluye, pero no se limita a, cáncer de célula escamosa y verruga; (38) cáncer de piel, que incluye, pero no se limita a, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa y melanoma, melanoma de propagación superficial, melanoma nodular, melanoma maligno de lentigo, y melanoma de lentigo acral; (39) cáncer hepático, que incluye, pero no se limita a, cáncer celular renal, adenocarcinoma, hipernefroma, fibrosarcoma, y cáncer de célula transicional (pelvis renal y/o uterer) ; (40) tumor de Wilms; (41) cáncer de vejiga, que incluye, pero no se limita a, carcinoma celular transicional, cáncer de célula escamosa, adenocarcinoma, y carcinosarcoma; y otro cáncer, que incluyen pero no se limitan a mixosarcoma, sarcoma osteogénico, endoteliosarcoma, linfangio-endoteliosarcoma, mesotelioma, sinovioma, hemangioblastoma, carcinoma epitelial, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogénico, carcinoma de glándula sudorípara, carcinoma de glándula sebácea, carcinoma papilar, y adenocarcinomas papilares (Véase Fishman et al, 1985, Medicine, 2d Ed. , J.B. Lippincott Co., Philadelphia y Murphy et al, 1997, Informed Decisions: The Complete Book de Cáncer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S. A., Inc., United States of America) .

En ciertas modalidades, el cáncer que es tratable con los métodos proporcionados en la presente incluyen, pero no se limita a, cáncer de vejiga, cáncer de pecho, cáncer cervical, cáncer de colon (por ejemplo, cáncer colorectal) , cáncer endometrial, cáncer gástrico, glioma (por ejemplo, glioblastoma) , cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepático, cáncer pulmonar de célula no pequeña, cáncer ovárico, cáncer pancreático, y cáncer de próstata.

En ciertas modalidades, el cáncer es un cáncer metastático, que incluye, pero no se limita a, cáncer de vejiga, cáncer de pecho, cáncer cervical, cáncer de colon (por ejemplo, cáncer colorectal) , cáncer esofageal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepático, cáncer pulmonar (por ejemplo, cánceres de pulmón de célula pequeña y no pequeña) , melanoma, mieloma, neuroblastoma, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer renal, sarcoma (por ejemplo, osteosarcoma) , cáncer de piel (por ejemplo, carcinoma de célula escamosa) , cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer tiroide, y cáncer uterino. En una modalidad, el cáncer metastático es cáncer de pecho o próstata. En otra modalidad, el cáncer metastático es cáncer de pecho. En aún otra modalidad, el cáncer metastático es cáncer de próstata.

En una modalidad, la leucemia es leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfoblástiga aguda, leucemia mielogena aguda, y leucemia mieloblástica aguda.

En otra modalidad, la leucemia es leucemia aguda. En una modalidad, la leucemia aguda es leucemia mielogena aguda (AML) . En una modalidad, la leucemia mielogena aguda es AML indiferenciada (MO) , leucemia mieloblástica (Mi), leucemia mieloblástica (M2), promielocítica leucemia (M3 o variante M3 [M3V] ) , leucemia mielomonocítica (M4 o variante M4 con eosinofilia [ 4E] ) , leucemia monocítica (M5) , eritroleucemia (M6) , o leucemia megacarioblástica (M7) . En otra modalidad, la leucemia mielogena aguda es AML indiferenciada (MO) . En aún otra modalidad, la leucemia mielogena aguda es leucemia mieloblástica (Mi) . En aún otra modalidad, la leucemia mielogena aguda es leucemia mieloblástica (M2) . En aún otra modalidad, la leucemia mielogena aguda es leucemia promielocítica (M3 o variante M3 [M3v] ) . En aún otra modalidad, la leucemia mielogena aguda es leucemia mielomonocítica (M4 o variante M4 con eosinofilia [M4E] ) . En aún otra modalidad, la leucemia mielógena aguda es leucemia monocítica (M5) . En aún otra modalidad, la leucemia mielógena aguda es eritroleucemia (M6) . En aún otra modalidad, la leucemia mielógena aguda es leucemia megacarioblástica (M7) . En aún otra modalidad, la leucemia mielógena aguda es leucemia promielocítica . En aún otra modalidad, la leucemia es atribuible a la mutación de duplicación tándem interna FLT3 (ITD) . En aún otra modalidad, la leucemia es atribuible a una mutación de punto FLT3. En aún otra modalidad, la mutación de punto FLT3 es una mutación de punto en aminoácido D835.

En otra modalidad, la leucemia aguda es leucemia linfocítica aguda (ALL) . En una modalidad, la leucemia linfocítica aguda es leucemia que se origina en la los hemocitoblastos de la médula ósea (Células B) , timo (Células T) , o nodos linfo. La leucemia linfocítica aguda se categoriza de acuerdo al Esquema de Clasificación Morfológico French-American-British (FAB) como linfoblastos que Parecen maduros -Ll (Células T o células pre-B) , L2- Inmaduro y pleomórfico (en forma variante) linfoblastos (Células T o células pre-B) , y L3- Linfoblastos (Células B; Células de Burkitt) . En otra modalidad, la leucemia linfocítica aguda se origina en los hemocitoblastos de la médula ósea (Células B) . En aún otra modalidad, la leucemia linfocítica aguda se origina en el timo (Células T) . En aún otra modalidad, la leucemia linfocítica aguda se origina en los nodos linfo. En aún otra modalidad, la leucemia linfocítica aguda es del tipo Ll caracterizada por linfoblastos que parecen maduros (Células T o células pre-B) . En aún otra modalidad, la leucemia linfocítica aguda es de tipo L2 caracterizada por linfoblastos inmaduros y pleomórficos (en forma variante) (Células T o células pre-B) . En aún otra modalidad, la leucemia linfocítica aguda es de tipo L3 caracterizada por linfoblastos (Células B; Células de Burkitt) .

En aún otra modalidad, la leucemia es leucemia de célula T. En una modalidad, la leucemia de célula T es leucemia de célula T periferal, Leucemia linfoblástica de célula T, leucemia de célula T cutánea, y leucemia de célula T de adulto. En otra modalidad, la leucemia de célula T es leucemia de célula T periferal. En aún otra modalidad, la leucemia de célula T es leucemia linfoblástica de célula T. En aún otra modalidad, la leucemia de célula T es leucemia de célula T cutánea. En aún otra modalidad, la leucemia de célula T es leucemia de célula T de adulto.

En aún otra modalidad, la leucemia es positiva de Filadelfia. En una modalidad, la leucemia positiva de Filadelfia es AML es positivo de Filadelfia, que incluye, pero no se limita a, AML indiferenciada (M0), leucemia mieloblástica (Mi), leucemia mieloblástica (M2), leucemia promielocítica (M3 o variante M3 [M3V] ) , leucemia mielomonocítica (M4 o variante M4 con eosinofilia [M4E] ) , leucemia monocítica (M5), eritroleucemia (M6), O leucemia megacarioblástica (M7). En otra modalidad, la leucemia positiva de Filadelfia es ALL positiva de Filadelfia.

En aún otra modalidad, la leucemia es resistente al fármaco. En una modalidad, el sujeto ha desarrollado resistencia al fármaco en la terapia anticancerígena. En otra modalidad, el sujeto ha desarrollado resistencia al fármaco en un inhibidor de cinasa FLT3. En aún otra modalidad, el sujeto se ha tratado con PKC 412, MLN 578, CEP-701, CT 53518, CT-53608, CT-52923, D-64406, D-65476, AGL-2033, AG1295, AG1296, KN-1022, PKC-412, SU5416, SU5614, SU11248, L-00021649, o CHIR-258. En aún otra modalidad, el sujeto tiene un mutante FLT3 constitutivamente activado.

En ciertas modalidades, el mamífero se ha tratado con uno de los métodos proporcionados en la presente que no se han tratado con terapia anticancerígena previa a la administración de AC220, o un profármaco farmacéuticamente aceptable, sal, hidrato o solvato del mismo. En ciertas modalidades, el mamífero se ha tratado con uno de los métodos proporcionados en la presente que se han tratado con terapia anticancerígena previa a la administración de AC220, o un profármaco farmacéuticamente aceptable, sal, hidrato o solvato del mismo.

Los métodos proporcionados en la presente abarcan tratar a un sujeto no obstante la edad del paciente, aunque algunas enfermedades o trastornos son más comunes en ciertos grupos de edad. Además proporcionado en la presente está un método para tratar a un sujeto quien ha experimentado una cirugía en un intento para tratar la enfermedad o condición en el tejido, así como uno que no la ha tenido. Debido a que los sujetos con cáncer tienen manifestaciones clínicas heterogéneas e intervenciones clínicas variantes, el tratamiento dado a un sujeto particular puede variar, dependiendo de la prognosis de él o ella. El médico experto será capaz de determinar fácilmente sin experimentación indebida, agentes secundarios específicos, tipos de cirugía, y tipos de terapia estándar a base de no fármaco que pueden utilizarse efectivamente para tratar a un sujeto individual con cáncer .

En otra modalidad, proporcionado en la presente está un método para inhibir el crecimiento de una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de una antraciclina y AC220 o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad, la antraciclina es daunorubicina . En otra modalidad, proporcionado en la presente está un método para inhibir el crecimiento de una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un inhibidor de topoisomerasa y AC220 o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad, el inhibidor de topoisomerasa es etopósido. En otra modalidad, proporcionado en la presente está un método para inhibir el crecimiento de una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un análogo nucleosido y AC220 o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En ciertas modalidades, la célula es una célula de mamífero. En ciertas modalidades, el mamífero es una célula de humano. En ciertas modalidades, la célula es una célula de tumor. En ciertas modalidades, la célula es una célula de tumor de mamífero. En ciertas modalidades, la célula es una célula de tumor de humano. En ciertas modalidades, la célula es una célula cancerosa. En ciertas modalidades, la célula es célula cancerosa de mamífero. En ciertas modalidades, la célula es una célula cancerosa de humano. En ciertas modalidades, la célula tumoral expresa la Mutación FLT3 ITD. En ciertas modalidades, la célula tumoral sobre-expresa la proteína FLT3.

En ciertas modalidades, la célula cancerosa que se trata con los métodos proporcionados en la presente incluyen, pero no se limitan a, células de cáncer de vejiga; cáncer de pecho; cáncer cervical; cáncer de colon (por ejemplo, cáncer colorectal) ; cáncer endometrial; cáncer esofageal, cáncer gástrico; glioma (por ejemplo, glioblastoma) ; cáncer de cabeza y cuello; cáncer hepático, cáncer pulmonar (por ejemplo, cánceres de pulmón de célula pequeña y no pequeña) ; melanoma, mieloma; neuroblastoma; cáncer ovárico; cáncer pancreático; cáncer de próstata; cáncer renal; sarcoma (por ejemplo, osteosarcoma) ; cáncer de piel (por ejemplo, carcinoma de célula escamosa) ; cáncer de estómago; cáncer testicular; cáncer tiroide; cáncer uterino; leucemia, incluye leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia promielocítica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia monoblástica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia eritoride aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia basofílica aguda, panielosis aguda, sarcoma mieloide, leucemia mieloide crónica (CML) , leucemia limofoblástica aguda (ALL) y síndromes mielodisplásicos (MDS) , y linfoma, que incluye linfoma de célula B, leucemia linfocítica crónica, linfoma de Burkitt, Leucemia prolinfocítica de célula B, linfoma célula T, leucemia prolinfocítica de célula T, leucemia prolinfocítica granular larga de célula T, . linfoma de célula asesina natural (NK) , linfoma de célula asesina natural agresiva, linfoma de Hodgkin y linfoma no de Hodgkin.

En ciertas modalidades, la célula cancerosa es una célula de cáncer de vejiga, cáncer de pecho, cáncer cervical, cáncer de colon (por ejemplo, cáncer colorectal) , cáncer endometrial , cáncer gástrico, glioma (por ejemplo, glioblastoma) , cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepático, cáncer pulmonar de célula no pequeña, cáncer ovárico, cáncer pancreático, o cáncer de próstata.

En ciertas modalidades, la célula se trata al contactar la célula con AC220 o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; previo a contactar la célula con el inhibidor de topoisomerasa o antraciclina . En ciertas modalidades, la célula se trata al contactar la célula con AC220 o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; previo a contactar la célula con el análogo nucleósido. En ciertas modalidades, la célula se trata con el compuesto proporcionado en la presente, alrededor de 2 días, alrededor de 1 día, alrededor de 12 hrs, alrededor de 6 hrs, alrededor de 4 hrs, alrededor de 2 hrs, alrededor de 60 min, alrededor de 30 min, o alrededor de 10 min antes de poner en contacto la célula con el análogo nucleósido, inhibidor de tipo isomerasa o antraciclina.

En ciertas modalidades, la célula se trata al contactar la célula con AC220 o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; concurrentemente al contactar la célula con una antraciclina. En ciertas modalidades, la célula se trata al contactar la célula con AC220 o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; concurrentemente al contactar la célula con un inhibidor de topoisomerasa . En ciertas modalidades, la célula se trata al contactar la célula con AC220 o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; concurrentemente al contactar la célula con un análogo nucleosido.

En ciertas modalidades, la célula se trata al contactar la célula con AC220 o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; después de poner en contacto la célula con una antraciclina . En ciertas modalidades, la célula se trata al contactar la célula con AC220 o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; después de poner en contacto la célula con un análogo nucleosido. En ciertas modalidades, la célula se trata al contactar la célula con AC220 o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; después de poner en contacto la célula con un inhibidor de topoisomerasa. En ciertas modalidades, la célula se trata con AC220 proporcionado en la presente, alrededor de 2 días, alrededor de 1 día, alrededor de 12 hrs, alrededor de 6 hrs, alrededor de 4 hrs, alrededor de 2 hrs, alrededor de 60 min, alrededor de 30 min, o alrededor de 10 min después de poner en contacto la célula con el análogo nucleosido, inhibidor de tipo isomerasa o antraciclina. En una modalidad, el análogo nucleósido es AZA, citarabina de clofarabina . En una modalidad, la antraciclina es daunorubicina . En una modalidad, el inhibidor de topoisomerasa es etopósido.

El inhibidor de crecimiento celular puede calibrarse mediante, por ejemplo, contar el número de células contactadas con los compuestos de interés, comparando la proliferación celular con otras células idénticas no contactadas con los compuestos, o que determinen el tamaño del tumor que abarca las células. El número de células, así como el tamaño de las células, puede valorarse fácilmente utilizando cualquier método conocido en la técnica (por ejemplo, exclusión de azul de tripano y conteo celular, midiendo la incorporación de 3H-timidina en ADN naciente en una célula) . La viabilidad celular también puede medirse utilizando una medida de ensayo fluorométrico, por ejemplo, CellTiter-Blue™.

E. Dosis de Combinación de AC220 y Segundos Agentes En ciertas modalidades, los métodos proporcionados en la presente comprenden administrar el compuesto de la fórmula estructural (I), o una sal, solvato, éster y/o profármaco del mismo, en combinación con uno o más segundos agentes activos para el tratamiento con cáncer. En una modalidad, el segundo agente se selecciona de azacitidina (AZA) , citarabina (Ara-C o AraC) , idarubicina, mitoxatrona, clofarabina, cladribina, daunorubicina y etopósido, o una combinación de los mismos. En una modalidad, el segundo agente es GDC-0941. Los segundos agentes proporcionados en la presente pueden administrarse ya sea previos a, concurrentemente con, o subsecuente a la administración del compuesto de la fórmula estructural (I) , o una sal, solvato, éster y/o profármaco del mismo. En algunas modalidades, el segundo agente puede administrarse subcutánea o intravenosamente. En ciertas modalidades, el segundo agente se administra en forma subcutánea. En ciertas modalidades, el segundo agente se administra intravenosamente.

En ciertas modalidades, los métodos proporcionados en la presente comprenden administrar AC220 y/o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato o hidrato del mismo en combinación con uno o más segundos agentes activos seleccionados de citarabina, daunorubicina y etopósido .

En ciertas modalidades, los métodos proporcionados en la presente comprenden administrar AC220 y/o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato o hidrato del mismo en combinación con uno o más segundos agentes activos seleccionados de daunorubicina y etopósido. En ciertas modalidades, los métodos proporcionados en la presente comprenden administrar AC220 y/o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato o hidrato del mismo en combinación con uno o más segundos agentes activos seleccionados de citarabina y daunorubiciña.

En ciertas modalidades, el régimen de combinación puede administrarse repetitivamente si es necesario, por ejemplo, hasta que el paciente experimente la enfermedad estable o la regresión, o hasta que el paciente experimente la progresión de la enfermedad o la toxicidad no aceptable. Por ejemplo, la enfermedad estable para los tumores sólidos generalmente significa que el diámetro perpendicular de lesiones medibles no se ha incrementado por 25% o más de la última medida. Guías de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) , Journal of the National Cáncer Institute 2000, 92, 205-216. La enfermedad estable o falta de la misma se determina por métodos conocidos en la técnica tal como la evaluación de los síntomas del paciente, examen físico, visualización del tumor que se ha representado a imagen utilizando exploración con rayos X, CAT, PET, o MRI y otras modalidades de evaluación comúnmente aceptables.

En ciertas modalidades, el régimen de combinación se administra al sujeto sobre un período extendido de tiempo, variando de 1 día a alrededor de 12 meses, de 2 días a alrededor de 6 meses, de 3 días a alrededor de 5 meses, de 3 días a alrededor de 4 meses, de 3 días a alrededor de 12 semanas, de 3 días a alrededor de 10 semanas, de 3 días a alrededor de 8 semanas, de 3 días a alrededor de 6 semanas, de 3 días a alrededor de 5 semanas, de 3 días a alrededor de 4 semanas, de 3 días a alrededor de 3 semanas, de 3 días a alrededor de 2 semanas, o de 3 días a alrededor de 10 días.

En ciertas modalidades, el régimen de combinación se administra en un ciclo de 21 días. En ciertas modalidades, el régimen de combinación se administra en un ciclo de 28 días. En ciertas modalidades, el régimen de combinación se administra en un ciclo mensual.

En ciertas modalidades, el régimen de combinación se administra cíclicamente al sujeto. La terapia cíclica involucra la administración del régimen de combinación proporcionado en la presente durante un período de tiempo, seguido por el resto de un período de tiempo, y repitiendo esta administración secuencial . La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de la resistencia y una o más de las terapias, evitando reducir los efectos secundarios de una de las terapias, y/o mejorando la eficacia del tratamiento.

Consecuentemente, en una modalidad, el régimen de combinación proporcionado en la presente se administra diariamente durante una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas, cinco semanas, seis semanas, ocho semanas, diez semanas, quince semanas, o veinte semanas, seguidos por el resto del período de alrededor de 1 día a alrededor de diez semanas. Por ejemplo, los métodos contemplados que utilizan la ciclización de una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas, cinco semanas, seis semanas, ocho semanas, diez semanas, quince semanas, o veinte semanas. En otra modalidad, el régimen de combinación proporcionado en la presente se administra diariamente durante una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas, cinco semanas, o seis semanas con el resto del período de 1, 3, 5, 7, 9, 12, 14, 16, 18, 20, 22, ' 24, 26, 28, 29 ó 30 días. En ciertas modalidades, el resto del período es de 14 días. En ciertas modalidades, el resto del período es de 28 días. En una modalidad, el resto del período es un período que es suficiente para recuperar la médula ósea. La frecuencia, número y longitud de los ciclos de dosificación pueden incrementarse o disminuirse.

Como se utiliza en la presente, el término "régimen de combinación" incluye el uso de más de una de las terapias {por ejemplo, uno o más de los agentes profilácticos y/o terapéuticos) . Sin embargo, el uso del término "régimen de combinación" no es restrictivo en el orden en el cual terapias (por ejemplo, agentes profilácticos y/o terapéuticos) se administran al sujeto. Una primera terapia (por ejemplo, AC220) puede administrarse previo a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas antes) , concomítantemente con, o subsecuente a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas después) la administración de una segunda terapia (por ejemplo, un agente profilácticos o terapéutico tal como en inhibidor de antraciclina o tipo isomerasa descrito en la presente) en el sujeto. La terapia triple también se contempla en la presente (por ejemplo, terapia de citarabina o tioguanina como una tercera) .

En ciertas modalidades, AC220; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; se administra al sujeto previo a la administración de un análogo nucleósido. En ciertas modalidades, AC220; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra al sujeto alrededor de 7 días, alrededor de 5 días, alrededor de 3 días, 2 días, alrededor de 1 día, alrededor de 12 hrs, alrededor de 6 hrs, alrededor de 4 hrs, alrededor de 2 hrs, alrededor de 60 min, alrededor de 30 min, alrededor de 10 min antes de la administración de un análogo nucleósido. En ciertas modalidades, AC220; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra al sujeto alrededor de 2 días previos a la administración de análogo nucleósido. En ciertas modalidades, AC220; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra al sujeto alrededor de 1 día previo de la administración de un análogo nucleósido. En ciertas modalidades, AC220; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra al sujeto en el mismo día como la administración de un análogo nucleósido. En ciertas modalidades, AC220; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra al sujeto previo a la administración de un inhibidor de topoisomerasa . En ciertas modalidades, AC220; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra al sujeto alrededor de 7 días, alrededor de 5 días, alrededor de 3 días, 2 días, alrededor de 1 día, alrededor de 12 hrs, alrededor de 6 hrs, alrededor de 4 hrs, alrededor de 2 hrs, alrededor de 60 min, alrededor de 30 min, alrededor de 10 min antes a la administración de un inhibidor de topoisomerasa . En ciertas modalidades, AC220; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra al sujeto alrededor de 2 días previos a la administración de un inhibidor de topoisomerasa. En ciertas modalidades, AC220; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra al sujeto alrededor de 1 día previo de la administración de un inhibidor de topoisomerasa. En ciertas modalidades, AC220; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra al sujeto en el mismo día como la administración de un inhibidor de topoisomerasa.

En ciertas modalidades, AC220; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; se administra al sujeto previo a la administración de una antraciclina . En ciertas modalidades, AC220; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra al sujeto alrededor de 7 días, alrededor de 5 días, alrededor de 3 días, alrededor de 2 días, alrededor de 1 día, alrededor de 12 hrs, alrededor de 6 hrs, alrededor de 4 hrs, alrededor de 2 hrs, alrededor de 60 min, alrededor de 30 min, alrededor de 10 min antes de la administración de una antraciclina. En ciertas modalidades, AC220; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra al sujeto alrededor de 2 días previos a la administración de una antraciclina. En ciertas modalidades, AC220; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra al sujeto alrededor de 1 día previo de la administración de una antraciclina.

En ciertas modalidades, AC220; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; se administra al sujeto después de la administración de un análogo nucleosido. En ciertas modalidades, AC220; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra al sujeto alrededor de 7 días, alrededor de 5 días, alrededor de 3 días, 2 días, alrededor de 1 día, alrededor de 12 hrs, alrededor de 6 hrs, alrededor de 4 hrs, alrededor de 2 hrs, alrededor de 60 min, alrededor de 30 min, alrededor de 10 min después de la administración de un análogo nucleosido. En ciertas modalidades, AC220; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra al sujeto alrededor de 2 días después de la administración de análogo nucleosido. En ciertas modalidades, AC220; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra al sujeto alrededor de 1 día después de la administración de un análogo nucleosido.

En ciertas modalidades, AC220; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; se administra al sujeto después de la administración de un inhibidor de topoisomerasa . En ciertas modalidades, AC220; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra al sujeto alrededor de 7 días, alrededor de 5 días, alrededor de 3 días, 2 días, alrededor de 1 día, alrededor de 12 hrs, alrededor de 6 hrs, alrededor de 4 hrs, alrededor de 2 hrs, alrededor de 60 min, alrededor de 30 min, alrededor de 10 min después de la administración de un inhibidor de topoisomerasa. En ciertas modalidades, AC220; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra al sujeto alrededor de 2 días después de la administración de un inhibidor de topoisomerasa. En ciertas modalidades, AC220; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra al sujeto alrededor de 1 día después de la administración de un inhibidor de topoisomerasa.

En ciertas modalidades, AC220; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; se administra al sujeto después de la administración de una antraciclina . En ciertas modalidades, AC220; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra al sujeto alrededor de 7 días, alrededor de 5 días, alrededor de 3 días, alrededor de 2 días, alrededor de 1 día, alrededor de 12 hrs, alrededor de 6 hrs, alrededor de 4 hrs, alrededor de 2 hrs, alrededor de 60 min, alrededor de 30 min, alrededor de 10 min después de la administración de una antraciclina. En ciertas modalidades, AC220; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra al sujeto alrededor de 2 días después de la administración de una antraciclina. En ciertas modalidades, AC220; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra al sujeto alrededor de 1 día después de la administración de una antraciclina .

En ciertas modalidades, AC220 o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra al sujeto concurrentemente con la administración de un análogo nucleósido, un inhibidor de topoisomerasa o una antraciclina.

En cada modalidad proporcionada en la presente, el método además puede comprender una etapa de diagnóstico para determinar el nivel de expresión de la proteína FLT3 en las células del tumor. En una modalidad, la etapa de diagnóstico se lleva a cabo previo a la administración del régimen de combinación proporcionado en la presente. Si el sujeto tiene un tumor FLT3 sobre expresado, el régimen de combinación proporcionado en la presente entonces se administra. En otra modalidad, la etapa de diagnóstico se lleva a cabo durante el curso del tratamiento.

En cada modalidad proporcionada en la presente, el método además puede comprender una etapa de diagnóstico para determinar el nivel de expresión de la proteína FLT3 en las células del tumor. En una modalidad, la etapa de diagnóstico se lleva a cabo previo a la administración de los compuestos.

En otra modalidad, la etapa de diagnóstico se lleva a cabo durante el curso del tratamiento.

En cada modalidad proporcionada en la presente, el método además puede comprender una etapa de diagnóstico para medir los niveles de proteína FLT3 fosforilatada en las células del tumor o hemocitoblastos . En una modalidad, la etapa de diagnóstico se lleva a cabo previo a la administración de los compuestos. En otra modalidad, la etapa de diagnóstico se lleva a cabo durante el curso del tratamiento .

En cada modalidad proporcionada en la presente, el método además puede comprender una etapa de diagnóstico para determinar la presencia de Mutación FLT3 ITD en las células del tumor o hemocitoblastos. En una modalidad, la etapa de diagnóstico se lleva a cabo previo a la administración de los compuestos. En otra modalidad, la etapa de diagnóstico se lleva a cabo durante el curso del tratamiento.

Los métodos proporcionados en la presente además pueden comprender administrar otros agentes terapéuticos útiles en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad descrita en la presente.

En ciertas modalidades, cada método proporcionado en la presente puede además independientemente comprender la etapa de administrar un agente terapéutico adicional. Los agentes terapéuticos adicionales que pueden utilizarse en combinación con el régimen de combinación en la presente incluyen, pero no se limitan a, cirugía, terapia endocrina, modificadores de respuesta biológica (por ejemplo, interferones , interleucinas , y factor de necrosis tumoral (TNF) ) , agentes de hipertermia y crioterapia para atenuar cualesquier efectos adversos (por ejemplo, antieméticos) , y otros fármacos quimioterapéuticos aprobados, que incluyen, pero no se limita a, anti-metabolitos (por ejemplo, 5-fluoro-uracilo, metotrexato, fludarabina) , agentes antimicrotúbulos (por ejemplo, alcaloides vinca tales como vincristina, vinblastina; taxanos tales como paclitaxel, docetaxel) , agentes de alquilación (por ejemplo, ciclofosfamida, melfalan, carmustina, nitrosoureas tales como biscloroetilnitrosurea e hidroxiurea) , agentes de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, JM-216, CI-973), antraciclinas (por ejemplo, doxrubicina) , anticuerpos antitumorales (por ejemplo, mitomicina, idarubicina, adriamicina, daunorubicina) , inhibidores de topoisomerasas (por ejemplo, etopósido, camptotecinas ) o cualesquier otros agentes citotoxicos, (estramustina fosfato, prednimustina) , hormonas o agonistas de hormona, antagonistas, agonistas parciales o antagonistas parciales, inhibidores de cinasa, y tratamiento de radiación. Para una discusión más comprensiva de terapias de cáncer actualizadas; véase, http://www.nci.nih.gov/, una lista de los fármacos oncológicos aprovados FDA en http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, y The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999, los contenidos completos de los cuales se incorporan en la presente para referencia.

En ciertas modalidades, los agentes terapéuticos adicionales que pueden utilizarse en combinación con el régimen de combinación en la presente incluyen, pero no se limitan a, tioguanina, factor de estimulación de colonia de granulocito (G-CSF) , factor de granulosito -colonia de macrófago—factor de estimulación (GM-CSF) , gemtuzumab ozogamicina, vinblastina, gemcitabina, mitomicina, bevacizumab y etopósido.

Los regímenes de combinación proporcionados en la presente también pueden proporcionarse como un artículo de fabricación utilizando materiales de empaque así como aquellos expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Patentes Estadounidenses Nos. 5,323,907; 5,052,558; y 5,033,252. Ejemplos de materiales de empaque farmacéuticos incluyen, pero no se limitan a, empaques de plástico sellado, botes, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, frascos, contenedores, jeringas, y cualquier material de empaque adecuado para una formulación seleccionada y modo pretendido de administración y tratamiento. i) Combinación de AC220 y AZA En una modalidad, un compuesto de la fórmula (I) , AC220 o un profármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos es oralmente administrada en combinación con la administración subcutánea o intravenosa de AZA, utilizando cualquiera de uno de los niveles de dosificación -3,-2,-1 ó 0 seleccionados de uno de las Tablas IA a IG siguientes: Tabla 1A: Nivel de Dosis -3 50 mg/m2/día de AZA durante 7 días y 135 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14 días, en un ciclo de tratamiento Nivel de Dosis -2 50 mg/m /día de AZA durante 7 días y 200 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14 días, en un ciclo de tratamiento Nivel de Dosis -1 75 mg/m2/día de AZA durante 7 días y 300 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14 días, en un ciclo de tratamiento Nivel de Dosis 0 75 mg/m2/día de AZA durante 7 días y 450 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14 días, en un ciclo de tratamiento Tabla IB: Tabla 1C: Nivel de Dosis -3 50 mg/m2/día de AZA durante 7 días y 135 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 28 días, en un ciclo de tratamiento Nivel de Dosis -2 50 mg/m2/día de AZA durante 7 días y 200 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 28 días, en un ciclo de tratamiento Nivel de Dosis -1 75 mg/m2/día de AZA durante 7 días y 300 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 28 días, en un ciclo de tratamiento Nivel de Dosis 0 75 mg/m2/día de AZA durante 7 días y 450 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 28 días, en un ciclo de tratamiento Tabla ID: Tabla 1E: Nivel de Dosis -3 50 mg/m /día de AZA durante 7 días y 60 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 28 días, en un ciclo de tratamiento Nivel de Dosis -2 50 mg/m /día de AZA durante 7 días y 90 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 28 días, en un ciclo de tratamiento Nivel de Dosis -1 75 mg/m2/día de AZA durante 7 días y 135 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 28 días, en un ciclo de tratamiento Nivel de Dosis 0 75 mg/m /día de AZA durante 7 días y 200 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 28 días, en un ciclo de tratamiento Tabla 1F: Tabla 1G: Nivel de Dosis -3 75 mg/m2/día de AZA durante 7 días y 60 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 28 días, en un ciclo de tratamiento Nivel de Dosis -2 75 mg/m2/día de AZA durante 7 días y 135 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 28 días, en un ciclo de tratamiento Nivel de Dosis -1 75 mg/m2/día de AZA durante 7 días y 135 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 28 días, en un ciclo de tratamiento Nivel de Dosis 0 75 mg/m /día de AZA durante 7 días y 200 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 28 días, en un ciclo de tratamiento En una modalidad, para un ciclo de tratamiento, AZA se administra durante 7 días consecutivos antes de la administración de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14 días consecutivos. En otra modalidad, para un ciclo de tratamiento, un compuesto de la fórmula (I) se administra durante 14 días consecutivos previos a la administración de AZA durante 7 días consecutivos. En aún otra modalidad, para un ciclo de tratamiento, AZA se administra durante los primeros 7 días consecutivos y un compuesto de la fórmula (I) se administra para los primeros 14 días consecutivos. En aún otra modalidad, para un ciclo de tratamiento, AZA se administra para los primeros 7 días consecutivos y un compuesto de la fórmula (I) se administra para los primeros 28 días consecutivos. En aún otra modalidad, para un ciclo de tratamiento, un compuesto de la fórmula (I) se administra para 28 días consecutivos y AZA se administra durante 7 días consecutivos que se traslapan con un compuesto de administración de la fórmula (I) . En otra modalidad, AZA se administra en los días 1 a 7 y un compuesto de la fórmula (I) se administra en los días 1 a 14, de un ciclo de tratamiento. En otra modalidad, AZA se administra en los días 1 a 7 y un compuesto de la fórmula (i) se administra en los días 1 a 28, de un ciclo de tratamiento. En otra modalidad, AZA se administra en los días 1 a 7 y un compuesto de la fórmula (I) se administra en los días 8 a 21, de un ciclo de tratamiento. En aún otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) se administra en los días 1 a 14 y AZA se administra en los días 15 a 21, de un ciclo de tratamiento. En otra modalidad, el ciclo de tratamiento es 28 días, 29 días, 30 días o 31 días. En otra modalidad, el ciclo de tratamiento es cualquier longitud de tiempo de 4 semanas a 6 semanas largas .

En otra modalidad específica, para un ciclo de tratamiento, la presente terapia de combinación comprende una administración oral de un compuesto de la fórmula (I) utilizando un régimen seleccionado del grupo que consiste de: A. 60 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 en el día 1 a 14, B. 60 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 en el día 1 a 28, C. 90 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 en el día 1 a 14, D. 90 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 en el día 1 a 28, E. 135 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 en el día 1 a 14, F. 135 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 en el día 1 a 28, G. 200 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 en el día 1 a 14, H. 200 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 en el día 1 a 28, I. 300 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 en el día 1 a 14, J. 300 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 en el día 1 a 28, K. 450 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 en el día 1 a 14, y L. 450 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 en el día 1 a 28; y una administración intravenosa o subcutánea de AZA utilizando un régimen seleccionado del grupo que consiste de: I. 100 mg/m2/día durante 5 días, II. 100 mg/m2/día en el día 1 a 5, III. 75 mg/m2/día durante 7 días, IV. 75 mg/m 2 /día en el día 1 a 7 V. 75 mg/m2/día durante 5 días, VI. 75 mg/m2/día en el día 1 a 5, Vil. 75 mg/m2/día durante 5 días seguido por 2 días de descanso, después seguido por 2 días adicionales, VIII. 75 mg/m2/día en el día 1 a 5 seguido por descanso en el día 6 y 7 seguido por 75 mg/m2/día en el día 8 y 9, IX. 50 mg/m2/día durante 7 días, X. 50 mg/m2/día en el día 1 a 7, XI. 50 mg/m2/día qod (cada dos días) durante los primeros 14 días, XII. 50 mg/m2/día en el día 1 , 3 , 5 , 7 , 9 , 11 y 13 , XIII. 50 mg/m2/día durante 5 días, XIV. 50 mg/m2/día en el día 1 a 5 , XV. 50 mg/m /día durante 5 días seguido por 2 días de descanso, después seguido por 5 días adicionales de 50 mg/m2/día, XVI. 50 mg/m2/día en el día 1 a 5 seguido por descanso en el día 6 y 7 seguido por 50 mg/m2/día en el día 8-13 , XVII. 50 mg/m2/día durante 5 días seguido por 2 días de descanso, después seguido por 4 días adicionales de 50 mg/m/día, XVIII. 50 mg/m/día en el día 1 a 5 seguido por descanso en el día 6 y 7 seguido por 50 mg/m2/día en el día 8 -12 , XIX. 37 . 5 mg/m2/día durante 7 días, XX. 37 . 5 mg/m2/día en el día 1 a 7 , XXI. 8 mg/m2/día durante 5 días, XXII. 8 mg/m/día en el día 1 a 5 , XXIII. 75 mg/m2/día durante 5 días, XXIV. 75 mg/m2/día durante los primeros 5 días consecutivos, en donde el régimen de combinación se administra simultánea, concurrente, separada o secuencialmente .

En otra modalidad específica, el régimen de combinación comprende una administración oral de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 utilizando un régimen seleccionado del grupo que consiste de: A. 60 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 en el día 1 a 14, B. 60 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 en el día 1 a 28, C. 90 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 en el día 1 a 14, D. 90 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 en el día 1 a 28, E. 135 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 en el día 1 a 14, F. 135 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 en el día 1 a 28, G. 200 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 en el día 1 a 14, H. 200 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 en el día 1 a 28, I. 300 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 en el día 1 a 14, J. 300 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 en el día 1 a 28, K. 450 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 en el día 1 a 14, y L. 450 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 en el día 1 a 28; y una administración oral de AZA utilizando un régimen seleccionado del grupo que consiste de: aa. Una dosis calculada para entregar 100% de la exposición subcutánea de (AUC) en el día 1 a 7, bb. 100 mg en el día 1 a 7, ce . 120 mg en el día 1 a 7, dd. 180 mg en el día 1 a 7, ee. 240 mg en el día 1 a 7, ff . 200 mg en el día 1 a 7, gg- 300 mg en el día 1 a 7, hh. 360 mg en el día 1 a 7, ii . 420 mg en el día 1 a 7, jj¦ 480 mg en el día 1 a 7, kk. 540 mg en el día 1 a 7, 11. 600 mg en el día 1 a 7, mm . 660 mg en el día 1 a 7, nn . 720 mg en el día 1 a 7, oo . 780 mg en el día 1 a 7, pp. 840 mg en el día 1 a 7, qq. 900 mg en el día 1 a 7, rr . 960 mg en el día 1 a 7, ss . 1000 mg en el día 1 a 7, tt. 1020 mg en el día 1 a 7, uu. 1080 mg en el día 1 a 7, w. 1140 mg en el día 1 a 7, y ww. 1200 mg en el día 1 a 7; en donde el régimen de combinación se administra simultánea, concurrente, separada o secuencialmente .

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, AC220 se administra oralmente durante 14 días, y AZA se administra subcutánea o intravenosamente de manera diaria a 50 mg/m2 o 75 mg/m2, durante los primeros 7 días. ii) Combinación de AC220 y citarabina En otra modalidad del presente método, el compuesto de la fórmula estructural (I) como se describe en lo anterior, o una sal, solvato, éster y/o profármaco del mismo comprende AC220, o una sal, solvato, éster y/o profármaco del mismo; y el análogo nucleosido comprende citarabina.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, el régimen de combinación comprende una administración oral de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 utilizando un régimen seleccionado del grupo que consiste de: A. 12 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14-32 días, B. 20 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14-32 días, C. 25 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14-32 días, D. 50 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14-32 días, E. 60 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14-32 días, F. 75 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14-32 días, G. 90 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14-32 días, H. 100 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14-32 días, I. 125 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14-32 días, J. 135 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14-32 días, K. 200 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220for 14-32 días, L. 225 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14-32 días, M. 250 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14-32 días, N. 300 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14-32 días, y una administración subcu intravenosa de régimen citarabina seleccionado del grupo que consiste de: i. 5 mg/m/día de citarabina durante 7-25 días, ii. 5 mg/m/día de citarabina durante 10-14 días, iii. 10 mg/m2/día de citarabina durante 7-14 días, iv. 10 mg/m2/día de citarabina durante 7 días, v. 10 mg/m2/día de citarabina durante 10 días, vi. 20 mg/m2/día de citarabina durante 7-25 días, vii. 20 mg/m2/día de citarabina durante 10-14 días viii. 20 mg/m2/día de citarabina durante 10 días, ix. 20 mg/m2/día de citarabina durante 14 días, x. 20 mg/m2/día de citarabina durante 21 días, xi . 5- 30 mg/m/día de citarabina durante 1 semanas , xii. 100 mg/m/día de citarabina durante 7 días, xiii. 150 mg/m/día de citarabina durante 7 días, xiv. 200 mg/m2/día de citarabina durante 7 días, xv. 100-200 mg/m2/día de citarabina durante 7 días xvi . 1 g/m2/día de citarabina durante 7 días, xvii. 1 g/m/día de citarabina durante 5 días, xviii. 1 g/m2/día de citarabina durante 4 días, xix. 1 g/m2/día de citarabina durante 3 días, xx. 1 g/m2/día de citarabina durante 7 días, xxi . 1.5 g/m/día de citarabina durante 4 días, xxii . 1.5 g/m2/día de citarabina durante 3 días, xxiii. 2 g/m2/día de citarabina durante 3 días, xxiv. 2 g/m2/día de citarabina durante 4 días, xxv. 2 g/m2/día de citarabina durante 5 días, xxvi . 2 g/m2/día de citarabina durante 6 días, xxvii. 2 g/m2/día de citarabina durante 12 dosis cada 12 horas, xxviii. 4 g/m2/día de citarabina durante 6 días, xxix. 3 g/m2/día de citarabina durante 3 días, xxx. 3 g/m2/día de citarabina durante 4 días, xxxi . 3 g/m/día de citarabina durante 5 días, xxxii. 3 g/m2/día de citarabina durante 6 días, xxxiii. 3 g/m2 de citarabina durante 12 dosis cada 12 horas, xxxiv. 3 g/m2 de citarabina durante 8 dosis cada 12 horas , xxxv. 3 g/m2/día de citarabina durante 6 dosis cada 12 horas, xxxvi . 3 g/m2 de citarabina cada 12 horas durante los días 1, 3 y 5, xxxvii. 3 g/m2/día de citarabina durante 12 dosis cada 12 horas, xxxviii. 1 g/m2 de citarabina cada 12 horas durante los días 1, 3 y 5, xxxix. 6 g/m2/día de citarabina durante 6 días, xl . 20 mg/día de citarabina durante 10 días, y xli. 40 mg/día de citarabina durante 10 días, en donde el régimen de combinación se administra simultánea, concurrente, separada o secuencialmente .

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, el régimen de combinación comprende una administración oral de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 utilizando un régimen seleccionado del grupo que consiste de: A. 60 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 para 14 días, B. 60 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 para 28 días, C. 60 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14-32 días, D. 90 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 para 14 días, E. 90 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 para 28 días, F. 90 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14-32 días, G. 135 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 para 14 días, H. 135 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 para 28 días, I. 135 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14-32 días, J. 200 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 para 14 días, K. 200 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 para 28 días, L. 200 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14-32 días, M. 300 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 para 14 días, N. 300 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 para 28 días, 0. 300 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14-32 días, P. 450 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 para 14 días, Q. 450 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 para 28 días; y R. 450 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14-32 días, y una administración subcutánea o intravenosa de régimen citarabina seleccionado del grupo que consiste de: xlii. 5 mg/m2/día de citarabina durante 7-25 días, xliii. 5 mg/m2/día de citarabina durante 10-14 días , xliv. 10 mg/m2/día de citarabina durante 7-14 días, xlv. 10 mg/m2 /día de citarabina durante 7 días, xlvi . 10 mg/m2/día de citarabina durante 10 días, xlvii. 20 mg/m2/día de citarabina durante 7-25 días , xlviii. 20 mg/m2/día de citarabina durante 10-14 días , xlix. 20 mg/m2/día de citarabina durante 10 días, 1. 20 mg/m2/día de citarabina durante 14 días, li. 20 mg/m2/día de citarabina durante 21 días, lii. 5-30 mg/m2/día de citarabina durante 1-4 semanas , liii. 100 mg/m2/día de citarabina durante 7 días, liv. 150 mg/m2/día de citarabina durante 7 días, lv. 200 mg/m2/día de citarabina durante 7 días, lvi . 100-200 mg/m2/día de citarabina durante 7 días , lvii . 1 g/m/día de citarabina durante 7 días, lviii. 1 g/m2/día de citarabina durante 5 días, lix. 1 g/m2/día de citarabina durante 4 días, lx. 1 g/m2/día de citarabina durante 3 días, lxi . 1 g/m2/día de citarabina durante 7 días, lxii . 1.5 g/m2/día de citarabina durante 4 días, lxiii. 1.5 g/m2/día de citarabina durante 3 días, lxiv. 2 g/m2/día de citarabina durante 3 días, lxv. 2 g/m2/día de citarabina durante 4 días, lxvi . 2 g/m2/día de citarabina durante 5 días, lxvii . 2 g/m2/día de citarabina durante 6 días, lxviii. 2 g/m2/día de citarabina durante 12 dosis cada 12 horas, lxix. 4 g/m2/día de citarabina durante 6 días, lxx. 3 g/m2/día de citarabina durante 3 días, lxxi . 3 g/m2/día de citarabina durante 4 días, lxxii. 3 g/m2/día de citarabina durante 5 días, lxxiii . 3 g/m2/día de citarabina durante 6 días, lxxiv. 3 g/m2 de citarabina durante 12 dosis cada 12 horas, lxxv. 3 g/m2 de citarabina durante 8 dosis cada 12 horas, lxxvi . 3 g/m2/día de citarabina durante 6 dosis cada 12 horas, lxxvii. 3 g/m2 de citarabina cada 12 horas para los días 1, 3 y 5, lxxviii.3 g/m2/día de citarabina durante 12 dosis cada 12 horas, lxxix. 1 g/m2 de citarabina cada 12 horas para días 1, 3 y 5, lxxx. 6 g/m/día de citarabina durante 6 días, lxxxi . 20 mg/día de citarabina durante 10 días, y lxxxii. 40 mg/día de citarabina durante 10 días, en donde el régimen de combinación se administra simultánea, concurrente, separada o secuencialmente .

En otra modalidad, el régimen de combinación adicional comprende una administración intravenosa de una antraciclina utilizando un régimen seleccionado del siguiente grupo : ia: 45 mg/m2/día de daunorubicina para 3 días, ib: 50 mg/m2/día de daunorubicina para 3 días, ic: 60 mg/m2/día de daunorubicina para 3 días, id: 45-60 mg/m/día de daunorubicina para 3 días, ie: 70 mg/m2/día de daunorubicina para 3 días, if : 12 mg/m2/día de idarubicina para 3 días, ig: 8 mg/m/día de idarubicina para 2 días, y ig: 12 mg/m2/día de mitoxantrona para 3 días; en donde el régimen de combinación se administra simultánea, concurrente, separada o secuencialmente .

En otra modalidad, el régimen de combinación de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 y citarabina adicional comprende una administración intravenosa de etopósido utilizando un régimen seleccionado del siguiente grupo: i. 50-100 mg/m/día de etopósido para cinco días; ii. 50-100 mg/m2/día etopósido para días 1 a 5; iii. 5-100 mg/m/día etopósido para tres días; iv. 5-100 mg/m2/día etopósido para tres días; v. 50-100 mg/m2/día etopósido para días 1 a 5; vi. 35 mg/m2/día durante etopósido cuatro días; vii. 40 mg/m2/día durante etopósido cuatro días; viii . 45 mg/m2/día durante etopósido cuatro días; ix. 50 mg/m2/día durante etopósido cuatro días; x. 35 mg/m2/día durante etopósido cuatro días; xi . 40 mg/m2/día durante etopósido cuatro días; xii. 45 mg/m2/día durante etopósido cuatro días; y xiii. 50 mg/m2/día durante etopósido cuatro días; en donde el régimen de combinación se administra simultánea, concurrente, separada o secuencialmente . En otra modalidad, el régimen de combinación de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 y citarabina adicional comprende una administración intravenosa de etopósido utilizando un régimen seleccionado del siguiente grupo: i. 50-150 mg/m2/día de etopósido para cinco días; ii. 50-150 mg/m2/día etopósido para días 1 a 5; y iii. 150 mg/m/día de etopósido para cinco días; en donde el régimen de combinación se administra simultánea, concurrente, separada o secuencialmente.

En una modalidad, citarabina se administra diariamente por infusiones continuas de 24 horas. En otra modalidad, citarabina se administra cada 12 horas por infusión intravenosa durante 1 a 2 horas. En otra modalidad, citarabina se administra dos veces diariamente de manera subcutánea. En otra modalidad, en un ciclo de tratamiento, citarabina se administra entre si 14-32 días durante un total de 3 días de administración. En otra modalidad, en un ciclo de tratamiento, citarabina se administra entre si 14-32 días durante a total de 4 días de administración. En otra modalidad, en un ciclo de tratamiento, citarabina se administra en el día 1, 3 y 5. En aún otra modalidad, en un ciclo de tratamiento, citarabina se administra en el día 1, 3, 5 y 7.

En una modalidad, en un ciclo de tratamiento, citarabina se administra durante los primeros 7 días consecutivos, una antraciclina se administra durante 3 días consecutivos que se superpone con la administración de citarabina y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra durante 14 días consecutivos siguiendo la terminación de la administración de citarabina y antraciclina. En otra modalidad, en un ciclo de tratamiento, citarabina se administra durante los primeros 7 días consecutivos, una antraciclina se administra durante 3 días consecutivos que se superpone con la administración de citarabina y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra durante 14 días consecutivos, una semana después de la terminación de la administración de citarabina y antraciclina.. En otra modalidad, en un ciclo de tratamiento, citarabina se administra durante los primeros 7 días consecutivos, una antraciclina se administra durante 3 días consecutivos que se superpone con la administración de citarabina y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra durante 14 días consecutivos, dos semanas después de la terminación de la administración de citarabina y antraciclina . En otra modalidad, en un ciclo de tratamiento, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra durante los primeros 14 días consecutivos, citarabina se administra durante 7 días consecutivos siguiendo la terminación de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 la administración y una antraciclina se administra durante 3 días que se superponen con la administración de citarabina. En otra modalidad, en un ciclo de tratamiento, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra durante los primeros 28 días consecutivos, citarabina se administra durante 7 días consecutivos siguiendo la terminación de 14 días de la administración de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 la administración y una antraciclina se administran durante 3 días que se superponen con la administración de citarabina.

En otra modalidad, en un ciclo de tratamiento, citarabina se administra durante los primeros 7 días consecutivos, una antraciclina se administra durante 3 días consecutivos que se superponen con la administración de citarabina y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra durante los primeros 28 días consecutivos. En otra modalidad, en un ciclo de tratamiento, citarabina se administra durante los primeros 7 días consecutivos, una antraciclina se administra durante 3 días consecutivos que se superponen con la administración de citarabina y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra durante los primeros 14 días consecutivos. En otra modalidad, en un ciclo de tratamiento, citarabina se administra en el día 1 a 7 y una antraciclina se administra en el día 1 a 3 y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra en el día 1 a 14. En otra modalidad, en un ciclo de tratamiento, citarabina se administra en el día 1 a 7 y una antraciclina se administra en el día 1 a 3 y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra en el día 1 a 28. En una modalidad, en un ciclo de tratamiento, citarabina se administra en el día 1 a 7 y una antraciclina se administra en el día 1 a 3 y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra en el día 4 a 17. En una modalidad, en un ciclo de tratamiento, citarabina se administra en el día 1 a 7 y una antraciclina se administra en el día 1 a 3 y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra en el día 4 a 21. En otra modalidad, en un ciclo de tratamiento, citarabina se administra en el día 1 a 7 y una antraciclina se administra en el día 1 a 3 y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra en el día 4 a 28. En una modalidad, en un ciclo de tratamiento, citarabina se administra en el día 1 a 7 y una antraciclina se administra en el día 1 a 3 y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra en el día 4 a 28. En una modalidad, en un ciclo de tratamiento, citarabina se administra en el día 1 a 7 y una antraciclina se administra en el día 1 a 3 y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra en el día 4 a 35. En una modalidad, en un ciclo de tratamiento, citarabina se administra en el día 1, 3, y 5, y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra en el día 6 a 28.

En otra modalidad, en un ciclo de tratamiento, citarabina se administra en el día 1 a 7 y una antraciclina se administra en el día 1 a 3 y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra en el día 8 a 21. En otra modalidad, citarabina se administra en el día 1 a 7 y una antraciclina se administra en el día 1 a 3 y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra en el día 1 a 7 y 15 a 21. En una modalidad, citarabina se administra intravenosamente a 100 mg/m2/día o 200 mg/m2/día. En una modalidad, la antraciclina es daunorubicina . En otra modalidad, daunorubicina se administra intravenosamente a 60 mg/m2/día. En aún otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a dosis de 12 mg/m2/día, 20 mg/m2/día, 25 mg/m2/día, 40 mg/m2/día, 50 mg/m2/día, 60 mg/m /día, 75 mg/m /día, 90 mg/m2/día, 100 mg/m2/día, 125 mg/m2/día, 135 mg/m2/día, 150 mg/m/día, o 200 mg/m/día.

En otra modalidad, durante un ciclo de tratamiento, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 60 mg/día en el día 1 a 14 y citarabina se administra intravenosamente a 100 mg/m2/día en el día 1 a 7 y daunorubicina se administra intravenosamente a 60 mg/m2/día en el día 1 a 3. En otra modalidad, durante un ciclo de tratamiento, un compuesto de la fórmula (I) se administra oralmente a 60 mg/día en el día 1 a 28 y citarabina se administra intravenosamente a 100 mg/m2/día en el día 1 a 7 y daunorubicina se administra intravenosamente a 60 mg/m2/día en el día 1 a 3. En aún otra modalidad, durante un ciclo de tratamiento, un compuesto de la fórmula (I) se administra oralmente a 60 mg/día en el día 1 a 7 y días 15 a 21 y citarabina se administra intravenosamente a 100 mg/m/día en el día 1 a 7 y daunorubicina se administra intravenosamente a 60 mg/m2/día en el día 1 a 3. En otra modalidad, durante un ciclo de tratamiento, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 60 mg/día en el día 4 a 28 y citarabina se administra intravenosamente a 100 mg/m2/día en el día 1 a 7 y daunorubicina se administra intravenosamente a 60 mg/m2/día en el día 1 a 3. En otra modalidad, durante un ciclo de tratamiento, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 60 mg/día en el día 8 a 21 y citarabina se administra intravenosamente a 100 mg/m/día en el día 1 a 7 y daunorubicina se administra intravenosamente a 60 mg/m2/día en el día 1 a 3. En otra modalidad, durante un ciclo de tratamiento, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 60 mg/día en el día 4 a 35 y citarabina se administra intravenosamente a 100 mg/m2/día en el día 1 a 7 y daunorubicina se administra intravenosamente a 60 mg/m2/día en el día 1 a 3.

En otra modalidad, durante un ciclo de tratamiento, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 90 mg/día en el día 1 a 14 y citarabina se administra intravenosamente a 100 mg/m/día en el día 1 a 7 y daunorubicina se administra intravenosamente a 60 mg/m2/día en el día 1 a 3. En otra modalidad, durante un ciclo de tratamiento, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 90 mg/día en el día 1 a 28 y citarabina se administra intravenosamente a 100 mg/m/día en el día 1 a 7 y daunorubicina se administra intravenosamente a 60 mg/m2/día en el día 1 a 3. En aún otra modalidad, durante un ciclo de tratamiento, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 90 mg/día en el día 1 a 7 y días 15 a 21 y citarabina se administra intravenosamente a 100 mg/m2/día en el día 1 a 7 y daunorubicina se administra intravenosamente a 60 mg/m2/día en el día 1 a 3. En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, citarabina se administra intravenosamente a 100 mg/m2/día en el día 1 a 7 y daunorubicina se administra intravenosamente a 60 mg/m2/día en el día 1 a 3 y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 90 mg/día en el día 4 a 35.

En otra modalidad, durante un ciclo de tratamiento, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 135 mg/día en el día 1 a 14 y citarabina se administra intravenosamente a 100 mg/m2/día en el día 1 a 7 y daunorubicina se administra intravenosamente a 60 mg/m2/día en el día 1 a 3. En otra modalidad, durante un ciclo de tratamiento, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 135 mg/día en el día 1 a 28 y citarabina se administra intravenosamente a 100 mg/m/día en el día 1 a 7 y daunorubicina se administra intravenosamente a 60 mg/m2/día en el día 1 a 3. En aún otra modalidad, durante un ciclo de tratamiento, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 135 mg/día en el día 1 a 7 y 15 a 21 días y citarabina se administra intravenosamente a 100 mg/m2/día en el día 1 a 7 y daunorubicina se administra intravenosamente a 60 mg/m2/día en el día 1 a 3. En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, citarabina se administra intravenosamente a 100 mg/m2/día en el día 1 a 7 y daunorubicina se administra intravenosamente a 60 mg/m2/día en el día 1 a 3 y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 135 mg/día en el día 4 a 35.

En otra modalidad, durante un ciclo de tratamiento, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día en el día 1 a 14 y citarabina se administra intravenosamente a 100 mg/m2/día en el día 1 a 7 y daunorubicina se administra intravenosamente a 60 mg/m2/día en el día 1 a 3. En otra modalidad, durante un ciclo de tratamiento, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día en el día 1 a 28 y citarabina se administra intravenosamente a 100 mg/m/día en el día 1 a 7 y daunorubicina se administra intravenosamente a 60 mg/m2/día en el día 1 a 3. En aún otra modalidad, durante un ciclo de tratamiento, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día en el día 1 a 7 y días 15 a 21 y citarabina se administra intravenosamente a 100 mg/m2/día en el día 1 a 7 y daunorubicina se administra intravenosamente a 60 mg/m2/día en el día 1 a 3. En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, citarabina se administra intravenosamente a 100 mg/m2/día en el día 1 a 7 y daunorubicina se administra intravenosamente a 60 mg/m /día en el día 1 a 3 y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día en el día 4 a 35.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, citarabina se administra intravenosamente a 100 mg/m2/día en el día 1 a 7 y daunorubicina se administra intravenosamente a 60 mg/m2/día en el día 1 a 3 y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día en el día 8 a 21.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, citarabina se administra intravenosamente a 100 mg/m2/día en el día 1 a 7 y daunorubicina se administra intravenosamente a 60 mg/m/día en el día 1 a 3 y AC220 se administra oralmente a 200 mg/día en el día 4 a 28.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, citarabina se administra intravenosamente a 200 mg/m2/día en el día 1 a 7 y daunorubicina se administra intravenosamente a 60 mg/m2 /día en el día 1 a 3 y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día durante alrededor de 14 a alrededor de 32 días. En una modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día en el día 4 a 21. En una modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día en el día 4 a 28. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día en el día 4 a 35. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día en el día 8 a 21. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día en el día 8 a 22.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, citarabina se administra intravenosamente a 200 mg/m2/día en el día 1 a 7 y daunorubicina se administra intravenosamente a 60 mg/m/día en el día 1 a 3 y un compuesto de fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 135 mg/día desde alrededor de 14 a alrededor de 32 días. En una modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 135 mg/día en el día 4 a 21. En una modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 135 mg/día en el día 4 a 28. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día en el día 4 a 35. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 135 mg/día en el día 8 a 21. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 135 mg/día en el día 8 a 22.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, citarabina se administra intravenosamente a 200 mg/m2/día en el día 1 a 7 y daunorubicina se administra intravenosamente a 60 mg/m/día en el día 1 a 3 y un compuesto de fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 90 mg/día desde alrededor de 14 a alrededor de 32 días. En una modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 90 mg/día en el día 4 a 21. En una modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 90 mg/día en el día 4 a 28. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 90 mg/día en el día 4 a 35. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 90 mg/día en el día 8 a 21. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 90 mg/día en el día 8 a 22.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, citarabina se administra intravenosamente a 200 mg/m2/día en el día 1 a 7 y daunorubicina se administra intravenosamente a 60 mg/m2/día en el día 1 a 3 y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 60 mg/día desde alrededor de 14 a alrededor de 32 días. En una modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 60 mg/día en el día 4 a 21. En una modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 60 mg/día en el día 4 a 28. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 60 mg/día en el día 4 a 35. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 60 mg/día en el día 8 a 21. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 60 mg/día en el día 8 a 22.

En una modalidad, AC220 se administra en una dosis de 60 mg/m2/día, 90 mg/m2/día, 135 mg/m2/día, o 200 mg/m2/día.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, citarabina se administra intravenosamente a 3 g/m2 durante 3 horas por cada 12 horas en el día 1, 3 y 5, y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente desde alrededor de 14 días a alrededor de 32 días . En una modalidad, AC220 se administra en el día 1 a 14. En una modalidad, AC220 se administra en el día 1 a 28. En una modalidad, AC220 se administra en el día 4 a 17. En una modalidad, AC220 se administra en el día 4 a 21. En una modalidad, AC220 se administra en el día 4 a 31. En una modalidad, AC220 se administra en el día 4 a 35. En una modalidad, AC220 se administra en el día 6 a 28. En una modalidad, AC220 se administra en el día 6 a 33. En una modalidad, AC220 se administra en el día 8 a 21. En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, citarabina se administra intravenosamente a 3 g/m2 durante 3 horas por cada 12 horas en el día 1, 3 y 5, y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente en el día 8 a 21. En una modalidad, AC220 se administra en una dosis de 60 mg/m/día, 90 mg/m2/día, 135 mg/m2/día, o 200 mg/m2/día. En una modalidad, AC220 se administra en una dosis de 12 mg/m2/día, 20 mg/m2/día, 25 mg/m2/día, 40 mg/m2/día, 50 mg/m2/día, 60 mg/m2/día, 75 mg/m2/día, 90 mg/m/día, 100 mg/m2/día, 125 mg/m2/día, 135 mg/m2/día, 150 mg/m2/día, o 200 mg/m2/día.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, citarabina se administra intravenosamente a 3 g/m2 por cada 12 horas en el día 1, 3 y 5, y AC220 se administra oralmente a 200 mg/día en el día 6 a 28.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, citarabina se administra intravenosamente a 1 g/m2 por cada 12 horas en el día 1, 3 y 5, y AC220 se administra oralmente a 200 mg/día en el día 6 a 28.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, citarabina se administra intravenosamente a 3 g/m2/día durante 3 ó 4 días y un compuesto de la fórmula (í) o AC220 se administra oralmente a 90 mg/día desde alrededor de 14 a alrededor de 32 días. En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 90 mg/día en el día 4 a 28 . En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 90 mg/día en el día 6 a 28 . En otra modalidad, citarabina se administra en el día 1, 3 y 5. En otra modalidad, citarabina se administra en el día 1, 3, 5 y 7.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, citarabina se administra intravenosamente a 3 g/m2/día durante 3 ó 4 días y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 135 mg/día desde alrededor de 14 a alrededor de 32 días. En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 135 mg/día en el día 4 a 28 . En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 135 mg/día en el día 6 a 28. En otra modalidad, citarabina se administra en el día 1 , 3 y 5 .

En otra modalidad, citarabina se administra en el día 1, 3 , 5 y 7. En una modalidad específica, durante un ciclo de tratamiento, citarabina se administra intravenosamente a 3 g/m2/día durante 3 ó 4 días y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día desde alrededor de 14 a alrededor de 32 días. En una modalidad, el compuesto de la fórmula (i) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día en el día 4 a 28 . En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día en el día 6 a 28. En otra modalidad, citarabina se administra en el día 1, 3 y 5. En otra modalidad, citarabina se administra en el día 1, 3, 5 y 7.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, AC220 se administra oralmente durante 14 días, idarubicina se administra intravenosamente a 12 mg/m2 durante 1 hora diaria en el día 1, 2, y 3, citarabina se administra intravenosamente como una infusión continua a 1.5 g/m2 durante 24 horas diarias en el día 1 a 4, y solumedrol se administra a 50 mg o dexametasona se administra intravenosamente a 10 mg diario durante 3-4 días con citarabina (días 1 a 4) . En ciertas modalidades, AC220 se administra en una dosis de 75 mg/m2/día, 100 mg/m2/día, 125 mg/m2/día, o 150 mg/m2/día.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, citarabina se administra intravenosamente a 1.5 g/m/día en el día 1 a 4 e idarubicina se administra intravenosamente a 12 mg/m/día en el día 1 a 3 y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 90 mg/día desde alrededor de 14 a alrededor de 32 días. En una modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 90 mg/día en el día 1 a 14. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 90 mg/día en el día 4 a 21. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 90 mg/día en el día 4 a 28.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, citarabina se administra intravenosamente a 1.5 g/m/dia en el día 1 a 4 e idarubicina se administra intravenosamente a 12 mg/m/dia en el día 1 a 3 y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 135 mg/día desde alrededor de 14 a alrededor de 32 días. En una modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 135 mg/día en el día 1 a 14. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 135 mg/día en el día 4 a 21. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 135 mg/día en el día 4 a 28.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, citarabina se administra intravenosamente a 1.5 g/m/día en el día 1 a 4 e idarubicina se administra intravenosamente a 12 mg/m/día en el día 1 a 3 y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día desde alrededor de 14 a alrededor de 32 días. En una modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día en el día 1 a 14. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día en el día 4 a 21. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día en el día 4 a 28.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, citarabina se administra intravenosamente a 2 g/m2/día durante 6 días y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 90 mg/día desde alrededor de 14 a alrededor de 32 días. En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 90 mg/día en el día 4 a 28. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 90 mg/día en el día 6 a 28.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, citarabina se administra intravenosamente a 2 g/m2/día durante 6 días y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 135 mg/día desde alrededor de 14 a alrededor de 32 días. En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 135 mg/día en el día 4 a 28. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 135 mg/día en el día 6 a 28.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, citarabina se administra intravenosamente a 2 g/m2/día durante 6 días y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día desde alrededor de 14 a alrededor de 32 días. En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día en el día 4 a 28. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día en el día 6 a 28.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, AC220 se administra diario oralmente durante hasta 4 semanas, idarubicina se administra intravenosamente a 8 mg/m2 durante 1 hora diaria durante 2 días, citarabina se administra intravenosamente a 1.5 g/m2 durante 24 horas diarias durante 3 días, y solumedrol se administra a 50-100 mg o dexametasona se administra intravenosamente a 10 mg diario durante 3 días con citarabina (1 a 3 días) . En ciertas modalidades, AC220 se administra en una dosis de 75 mg/m2/día, 100 mg/m2/día, 125 mg/m2/día, o 150 mg/m2/día.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, citarabina se administra intravenosamente a 0.75 g/m2/día en el día 1 a 3 e idarubicina se administra intravenosamente a 8 mg/m/día en el día 1 y 2 y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 90 mg/día desde alrededor de 14 a alrededor de 32 días. En una modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 90 mg/día en el día 1 a 14. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 90 mg/día en el día 4 a 21. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 90 mg/día en el día 4 a 28. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 90 mg/día en el día 4 a 33.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, citarabina se administra intravenosamente a 0.75 g/m2/día en el día 1 a 3 e idarubicina se administra intravenosamente a 8 mg/m2/día en el día 1 y 2 y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 135 mg/día desde alrededor de 14 a alrededor de 32 días. En una modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 135 mg/día en el día 1 a 14. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 135 mg/día en el día 4 a 21. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 135 mg/día en el día 4 a 28. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 135 mg/día en el día 4 a 33.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, citarabina se administra intravenosamente a 0.75 g/m2/día en el día 1 a 3 e idarubicina se administra intravenosamente a 8 mg/m2/día en el día 1 y 2 y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día desde alrededor de 14 a alrededor de 32 días. En una modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día en el día 1 a 14. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día en el día 4 a 21. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día en el día 4 a 28. En otra modalidad, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día en el día 4 a 33.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, idarubicina se administra intravenosamente a 12 mg/m2 en el día 1, 3, y 5, citarabina se administra intravenosamente como una infusión continua a 100 mg/m2 días 1 a 7, AC220 se administra oralmente en una dosis de 200 mg/día en el día 4-21. En una modalidad, el ciclo de tratamiento adicional comprende administrar ácido todo-trans-retinoico (ATRA) en una dosis de 45 mg/m2 en el día 6-8 y 15 mg/m2 en el día 9-21.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, citarabina se administra intravenosamente a 3 g/m2 por cada 12 horas en el día 1-3, y AC220 se administra oralmente en una dosis de 200 mg/día en el día 3-21. En una modalidad, el ciclo de tratamiento adicional comprende administrar ácido todo-trans-retinoico (ATRA) en una dosis de 15 mg/m2 en el día 4-21.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, etopósido se administra intravenosamente a 150 mg/m2/día en el día 1-5, citarabina se administra intravenosamente a 1000 mg/m2/día dada cada 12 horas en el día 1 a 5, AC220 se administra diario oralmente en el día 5-28, y metotrexato se administra intratecalmente en una dosis de 8 mg, 10 mg, 12 mg, o 15 mg en el día 0. En una modalidad, AC220 se administra en una dosis de 75 mg/m/día, 100 mg/m2/día, 125 mg/m2/día, o 150 mg/m2/día.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, etopósido se administra intravenosamente a 150 mg/m2/día en el día 1-5, citarabina se administra intravenosamente a 1000 mg/m2/día dada cada 12 horas en el día 1 a 5, AC220 se administra diario oralmente en el día 5-28, y citarabina se administra intraecalmente en una dosis de 30 mg, 50 mg, o 70 mg en el día 0. iii) Combinación de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 y clofarabina En una modalidad del presente método, el compuesto de durantemula estructural (I) como se describe en lo anterior, o una sal, solvato, éster y/o profármaco del mismo comprende AC220; y el análogo nucleósido comprende clofarabina .

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, el régimen de combinación comprende una administración oral de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 utilizando a régimen seleccionado del grupo que consiste de: A. 60 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14 días, B. 60 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 28 días, C. 90 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14 días, D. 90 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 28 días, E. 135 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14 días , F. 135 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) 0 AC220 durante 28 días , G. 200 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14 días , H. 200 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 28 días , I. 300 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14 días , J. 300 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 28 días , K. 450 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14 días, y L . 450 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 28 días ; y una administración intravenosa de régimen de clofarabina régimen seleccionado del grupo que consiste de: ii. 10 mg/m2/día de clofarabina durante 5 días, iia. 15 mg/m2/día de clofarabina durante 5 días, iib. 20 mg/m2/día de clofarabina durante 5 días, iic. 22.5 mg/m2/día de clofarabina durante 5 días, iid. 30 mg/m2/día de clofarabina durante 5 días, iie.40 mg/m2/día de clofarabina durante 5 días, y iif. 52 mg/m2/día de clofarabina durante 5 días, en donde el régimen de combinación se administra simultánea, concurrente, separada o secuencialmente .

En otra modalidad, el régimen de combinación adicional comprende una administración intravenosa de citarabina utilizando un régimen seleccionado del siguiente grupo : iiia . 1 g/m2/día de citarabina durante 5 días iiib . 1 g/m2/día de citarabina durante 7 días , iiic . 1. ,5 g/m2/día de citarabina durante 3 días, iiid. 1. ,5 g/m2/día de citarabina durante 5 días, iiie . 2 g/m/día de citarabina durante 3 días , iiif . 2 g/m2/día de citarabina durante 4 días , iiig . 2 g/m/día de citarabina durante 5 días , iiih. 2 g/m2/día de citarabina durante 6 días , iiii . 3 g/m2/día de citarabina durante 3 días , iiij . 3. g/m2/día de citarabina durante 4 días , iiik . 3 g/m2/día de citarabina durante 5 días iiil. 3 g/m2/día de citarabina durante 6 días, iiim. 4 g/m/día de citarabina durante 3 días , iiin . 4 g/m/día de citarabina durante 4 días , iiio . 4 g/m/día de citarabina durante 5 días , iii . 4 g/m2/día de citarabina durante 6 días , iiiq. 6 g/m2/día de citarabina durante 3 días , iiir . 6 g/m2/día de citarabina durante 4 días , iiis . 6 g/m2/día de citarabina durante 5 días , y iiit . 6 g/m/día de citarabina durante 6 días , en donde el régimen de combinación se administra simultánea, concurrente, separada o secuencialmente.

En otra modalidad, el régimen de combinación que comprende un compuesto de formula (I) o AC220 y clofarabina adicional comprende una administración intravenosa de una antraciclina utilizando a régimen seleccionado del siguiente grupo : ia: 45 mg/m2/día de daunorubicina durante 3 días, ib: 50 mg/m2/día de daunorubicina durante 3 días, ic: 60 mg/m2/día de daunorubicina durante 3 días, id: 45-60 mg/m2/día de daunorubicina durante 3 días , ie: 70 mg/m2/día de daunorubicina durante 3 días, if : 12 mg/m2/día de idarubicina durante 3 días, y ig: 12 mg/m2/día de mitoxantrona durante 3 días; en donde el régimen de combinación se administra simultánea, concurrente, separada o secuencialmente.

En una modalidad, en un ciclo de tratamiento, clofarabina se administra intravenosamente a 40 mg/m/día durante los primeros 5 días consecutivos y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día durante 14 días consecutivos siguiendo la terminación de la administración de clofarabina. En una modalidad, en un ciclo de tratamiento, clofarabina se administra intravenosamente a 52 mg/m2/día durante los primeros 5 días consecutivos y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día durante 14 días consecutivos siguiendo la terminación de la administración de clofarabina.

En otra modalidad, en un ciclo de tratamiento, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día durante 14 días consecutivos y clofarabina se administra intravenosamente a 40 mg/m2/día durante 5 días consecutivos siguiendo la terminación de la administración de un compuesto de la fórmula (I) o AC220. En otra modalidad, en un ciclo de tratamiento, un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día durante 14 días consecutivos y clofarabina se administra intravenosamente a 52 mg/m2/día durante 5 días consecutivos siguiendo la terminación de la administración de un compuesto de la fórmula (I) o AC220.

En otra modalidad, en un ciclo de tratamiento, clofarabina se administra intravenosamente a 40 mg/m2/día durante los primeros 5 días consecutivos y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día durante los primeros 14 días consecutivos. En otra modalidad, en un ciclo de tratamiento, clofarabina se administra intravenosamente a 40 mg/m2/día durante los primeros 5 días consecutivos y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día durante los primeros 28 días consecutivos. En otra modalidad, en un ciclo de tratamiento, clofarabina se administra intravenosamente a 52 mg/m2/día durante los primeros 5 días consecutivos y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día durante los primeros 14 días consecutivos. En otra modalidad, en un ciclo de tratamiento, clofarabina se administra intravenosamente a 52 mg/m/día durante los primeros 5 días consecutivos y un compuesto de la fórmula (I) o AC220 se administra oralmente a 200 mg/día durante los primeros 28 días consecutivos.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, AC220 se administra oralmente durante 14 días, y clofarabina se administra diariamente a 10 mg/m2, 15 mg/m2, 20 mg/m2, 25 mg/m2, o 30 mg/m2, durante los primeros 5 días. iv) Combinación de AC220 y cladribina En una modalidad del presente método, el compuesto de formula estructural (I) como se describe en lo anterior, o una sal, solvato, éster y/o profármaco del mismo comprende AC220; y el análogo nucleosido comprende cladribina.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, el régimen de combinación comprende una administración oral de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 utilizando un régimen seleccionado del grupo que consiste de: A. 60 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14 días, B. 60 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 28 días, C. 90 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14 días, D. 90 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 28 días, E. 135 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14 días, F. 135 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 28 días, G. 200 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14 días, H. 200 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 28 días, I. 300 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14 días, J. 300 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 28 días, K. 450 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 14 días, y L. 450 mg/día de un compuesto de la fórmula (I) o AC220 durante 28 días; y una administración intravenosa de régimen de cladribina seleccionado del grupo que consiste de: ii. 0.09 mg/kg/día de cladribina durante 7 días, iia. 12 mg/m2/día de cladribina durante 5 días, iib. 0.15 mg/kg/día de cladribina durante 5 días, iic. 5.6 mg/m/día de cladribina durante 5 días, iid. 0.875 mg/kg/día de cladribina durante 2 días, iie. 0.875 mg/kg/día de cladribina durante 4 días, en donde el régimen de combinación se administra simultánea, concurrente, separada o secuencialmente .

En una modalidad, cladribina se administra por inyección subcutánea en una dosis de 1.5 mg/m tres veces diariamente durante 7 días .

En otra modalidad, el régimen de combinación adicional comprende una administración intravenosa de citarabina utilizando un régimen seleccionado del siguiente grupo : iiia. 1 g/m/día de citarabina durante 5 días iiib. 1 g/m2/día de citarabina durante 7 días, iiic. 1.5 g/m2/día de citarabina durante 3 días, iiid. 1.5 g/m2/día de citarabina durante 5 días, iiie. 2 g/m2/día de citarabina durante 3 días, iiif. 2 g/m2/día de citarabina durante 4 días, iiig. 2 g/m/día de citarabina durante 5 días, iiih. 2 g/m2/día de citarabina durante 6 días, iiii. 3 g/m/día de citarabina durante 3 días, iii . 3 g/m2/día de citarabina durante 4 días, iiik. 3 g/m2/día de citarabina durante 5 días, iiil. 3 g/m2/día de citarabina durante 6 días, iiim. 4 g/m2/día de citarabina durante 3 días, iiin. 4 g/m2/día de citarabina durante 4 días, iiio. 4 g/m/día de citarabina durante 5 días, iiip. 4 g/m2/día de citarabina durante 6 días, iiiq. 6 g/m/día de citarabina durante 3 días, iiir. 6 g/m2/día de citarabina durante 4 días, iiis. 6 g/m2/día de citarabina durante 5 días, y iiit. 6 g/m2/día de citarabina durante 6 días, en donde el régimen de combinación se administra simultánea, concurrente, separada o secuencialmente .

En otra modalidad, el régimen de combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I) o AC220 y clofarabina adicional comprende la administración de una antraciclina utilizando un régimen conocido para aquel con experiencia en la técnica. v) Combinación de AC220 y Etoposido En una modalidad, el segundo agente es etoposido y la dosis de etoposido es alrededor de 10 mg/m2 a alrededor de 150 mg/m2, alrededor de 20 mg/m2 a alrededor de 120 mg/m2, o alrededor de 30 mg/m2 a 100 mg/m2. En otra modalidad, la dosis de etoposido es alrededor de 35 mg/m2. En otra modalidad, la dosis de etopósido es alrededor de 50 mg/m2. En otra modalidad, la dosis de etopósido es alrededor de 100 mg/m2. En una modalidad, la dosis de etopósido es alrededor de 50 a 100 mg/m2 por día durante 5 días. En una modalidad, la dosis de etoposido es alrededor de 35 mg/m2 por día durante 4 días. En una modalidad, la dosis de etoposido es alrededor de 50 mg/m2 por día durante 5 días. En una modalidad, la dosis de etoposido es alrededor de 100 mg/m2 por día, en el día 1, 3 y 5. En una modalidad, la administración de etoposido es una vez al día durante 5 días, mientras la administración de AC220 ocurre una vez al día durante una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas o cinco semanas. En una modalidad, la administración de etoposido es una vez al día en los días 1, 3 y 5, mientras la administración de AC220 ocurre una vez al día durante una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas o cinco semanas. En una modalidad, la administración de etoposido es una vez al día durante 4 días, mientras la administración de AC220 ocurre una vez al día durante una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas o cinco semanas .

La administración de etoposido puede hacerse por infusión intravenosa, piquete intravenoso, inyección de bolo o inyección subcutánea.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, etoposido se administra durante tres, cuatro o cinco días antes de la administración de AC220. En otra modalidad, durante un ciclo de tratamiento, etoposido se administra durante tres, cuatro o cinco días que traslapa con la administración de AC220.

En algunas modalidades, los métodos para tratar cáncer comprende administrar desde alrededor de 60 mg/día AC220 y alrededor de 35 mg/m2 de etopósido; alrededor de 90 mg/día AC220 y alrededor de 35 mg/m2 de etopósido; alrededor de 135 mg/día AC220 y alrededor de 35 mg/m2 de etopósido; alrededor de 200 mg/día AC220 y alrededor de 35 mg/m2 de etopósido; o alrededor de 450 mg/día AC220 y alrededor de 35 mg/m de etopósido.

En algunas modalidades, los métodos para tratar cáncer comprende administrar desde alrededor de 60 mg/día AC220 y alrededor de 35 mg/m2 de etopósido; alrededor de 90 mg/día AC220 y alrededor de 35 mg/m2 de etopósido; alrededor de 135 mg/día AC220 y alrededor de 35 mg/m2 de etopósido; alrededor de 200 mg/día AC220 y alrededor de 35 mg/m2 de etopósido; o alrededor de 450 mg/día AC220 y alrededor de 35 mg/m2 de etopósido.

En algunas modalidades, los métodos para tratar cáncer comprende administrar desde alrededor de 60 mg/día AC220 y alrededor de 50 mg/m2 de etopósido; alrededor de 90 mg/día AC220 y alrededor de 50 mg/m2 de etopósido; alrededor de 135 mg/día AC220 y alrededor de 50 mg/m2 de etopósido; alrededor de 200 mg/día AC220 y alrededor de 50 mg/m de etopósido; o alrededor de 450 mg/día AC220 y alrededor de 50 mg/m2 de etopósido.

En algunas modalidades, los métodos para tratar cáncer comprende administrar desde alrededor de 60 mg/día AC220 y alrededor de 100 mg/m2 de etopósido; alrededor de 90 mg/día AC220 y alrededor de 100 mg/m2 de etopósido; alrededor de 135 mg/día AC220 y alrededor de 100 mg/m2 de etopósido; alrededor de 200 mg/día AC220 y alrededor de 100 mg/m2 de etopósido; o alrededor de 450 mg/día AC220 y alrededor de 100 mg/m2 de etopósido.

En algunas modalidades, los métodos para tratar cáncer comprende administrar desde alrededor de 60 mg/día AC220 y alrededor de 150 mg/m de etopósido; alrededor de 90 mg/día AC220 y alrededor de 150 mg/m de etopósido; alrededor de 135 mg/día AC220 y alrededor de 150 mg/m de etopósido; alrededor de 200 mg/día AC220 y alrededor de 150 mg/m2 de etopósido; o alrededor de 450 mg/día AC220 y alrededor de 150 mg/m2 de etopósido.

En una modalidad, el régimen de combinación, durante un ciclo de tratamiento, comprende una administración oral de AC220 utilizando un régimen seleccionado de: A. 60 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 14 días, B. 60 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 28 días, C. 90 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 14 días, D. 90 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 28 días, E. 135 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 14 días, F. 135 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 28 días, G. 200 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 14 días, H. 200 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 28 días, I. 300 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 14 días, J. 300 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 28 días, K. 450 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 14 días, and L. 450 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 28 días; y una administración intravenosa de etopósido utilizando un régimen seleccionado del siguiente grupo: i. 50-100 mg/m2/día de etopósido durante cinco días ; ii. 50-100 mg/m2/día etopósido durante el día 1 a 5; iii. 5-100 mg/m/día etopósido durante tres días; iv. 5-100 mg/m/día etopósido durante tres días; v. 150 mg/m/día etoposido durante días 1 a 5; vi. 150 mg/m/día etoposido durante 5 días; vii. 35 mg/m2/día durante etoposido cuatro días; viii. 40 mg/m2/día durante etoposido cuatro días; ix. 45 mg/m2/día durante etoposido cuatro días; x. 50 mg/m2/día durante etoposido cuatro días; en donde el régimen de combinación se administra simultánea, concurrente, separada o secuencialmente .

En otra modalidad, el régimen de combinación, durante un ciclo de tratamiento, comprende una administración oral de AC220 utilizando un régimen seleccionado de: A. 25 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 14-32 días, B. 25 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 23 días, C. 50 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 14-32 días, D. 50 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 23 días, E. 75 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 14-32 días, F. 75 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 23 días, G. 100 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 14-32 días, H. 100 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 23 días, I. 125 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 14-32 días, J. 125 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 23 días, . 150 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 14-32 días, L. 150 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 23 días; M. 200 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 14-32 días, N. 200 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 23 días; y una administración intravenosa de etopósido utilizando un régimen seleccionado del siguiente grupo: i. 50-150 mg/m2/día de etopósido durante cinco días ; y ii . 150 mg/m/día de etopósido durante cinco días; y una administración intravenosa de citarabina utilizando un régimen seleccionado del siguiente grupo: a. 1 g/m2/día de citarabina durante 5 días b. 1 g/m2/día de citarabina durante 7 días, c. 1.5 g/m2/día de citarabina durante 3 días, d. 1.5 g/m/día de citarabina durante 5 días, e. 2 g/m2/día de citarabina durante 3 días, f. 2 g/m2 /día de citarabina durante 4 días, g. 2 g/m2/día de citarabina durante 5 días, y h. 2 g/m2/día de citarabina durante 6 días, en donde el régimen de combinación se administra simultánea, concurrente, separada o secuencialmente . En una modalidad, citarabina y etopósido ambos se administran en el día 1 a 5 y AC220 se administra en el día 5-28. En una modalidad, citarabina y etopósido ambos se administran en el día 1 a 5 y AC220 se administra en el día 6-28. En una modalidad, citarabina y etopósido ambos se administran en el día 1 a 5 y AC220 se administra en el día 6-19. vi) Combinación de AC220 y daunombicina En una modalidad, el segundo agente es etopósido y la dosis de daunorubicina es alrededor de 10 mg/m2 a alrededor de 100 mg/m2, alrededor de 10 mg/m2 a alrededor de 60 mg/m2, alrededor de 10 mg/m2 a alrededor de 50 mg/m2, alrededor de 20 mg/m2 a alrededor de 50 mg/m2, o alrededor de 20 mg/m2 a 45 mg/m2. En otra modalidad, la dosis de daunorubicina es alrededor de 25 mg/m2. En otra modalidad, la dosis de daunorubicina es alrededor de 30 mg/m. En otra modalidad, la dosis de daunorubicina es alrededor de 45 mg/m2. En otra modalidad, la dosis de daunorubicina es alrededor de 60 mg/m2. En una modalidad, la administración de daunorubicina es una vez al día en los días 1, 2 y 3, mientras la administración de AC220 ocurre una vez al día durante una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas o cinco semanas . En una modalidad, la administración de daunorubicina es una vez al día en los días 1, y 2, mientras la administración de AC220 ocurre una vez al día durante una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas o cinco semanas. En una modalidad, la administración de daunorubicina es una vez al día en el día 1, mientras la administración de AC220 ocurre una vez al día durante una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas o cinco semanas. La administración de daunorubicina puede hacerse por infusión intravenosa, piquete intravenoso, inyección de bolo o inyección subcutánea.

En una modalidad, durante un ciclo de tratamiento, la antraciclina se administra durante tres días antes de la administración de AC220. En otra modalidad, durante un ciclo de tratamiento, la antraciclina se administra durante tres días que traslapan con la administración de AC220. En otra modalidad, durante un ciclo de tratamiento, la antraciclina se administra durante tres días que continua la administración de AC220.

En algunas modalidades, los métodos para tratar cáncer comprende administrar desde alrededor de 60 mg/día AC220 y alrededor de 25 mg/m2 de daunorubicina; alrededor de 90 mg/día AC220 y alrededor de 25 mg/m2 de daunorubicina; alrededor de 135 mg/día AC220 y alrededor de 25 mg/m2 de daunorubicina; alrededor de 200 mg/día AC220 y alrededor de 25 mg/m2 de daunorubicina; o alrededor de 450 mg/día AC220 y alrededor de 25 mg/m2 de daunorubicina.

En algunas modalidades, los métodos para tratar cáncer comprende administrar desde alrededor de 60 mg/día AC220 y alrededor de 30 mg/m2 de daunorubicina; alrededor de 90 mg/día AC220 y alrededor de 30 mg/m2 de daunorubicina; alrededor de 135 mg/día AC220 y alrededor de 30 mg/m2 de daunorubicina; alrededor de 200 mg/día AC220 y alrededor de 30 mg/m de dauno ubicina; o alrededor de 450 mg/día AC220 y alrededor de 30 mg/m2 de daunorubicina.

En algunas modalidades, los métodos para tratar cáncer comprende administrar desde alrededor de 60 mg/día AC220 y alrededor de 45 mg/m2 de daunorubicina; alrededor de 90 mg/día AC220 y alrededor de 45 mg/m2 de daunorubicina; alrededor de 135 mg/día AC220 y alrededor de 45 mg/m2 de daunorubicina; alrededor de 200 mg/día AC220 y alrededor de 45 mg/m2 de daunorubicina; o alrededor de 450 mg/día AC220 y alrededor de 45 mg/m2 de daunorubicina.

En algunas modalidades, los métodos para tratar cáncer comprende administrar desde alrededor de 60 mg/día AC220 y alrededor de 60 mg/m2 de daunorubicina; alrededor de 90 mg/día AC220 y alrededor de 60 mg/m2 de daunorubicina; alrededor de 135 mg/día AC220 y alrededor de 60 mg/m2 de daunorubicina; alrededor de 200 mg/día AC220 y alrededor de 45 mg/m de daunorubicina; o alrededor de 450 mg/día AC220 y alrededor de 60 mg/m2 de daunorubicina.

En una modalidad, el régimen de combinación, durante un ciclo de tratamiento, comprende una administración oral de AC220 utilizando un régimen seleccionado de: A. 60 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 14 días, B. 60 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 28 días, C. 90 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 14 días, D. 90 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 28 días, E. 135 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 14 días, F. 135 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 28 días, G. 200 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 14 días, H. 200 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 28 días, I. 300 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 14 días, J. 300 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 28 días, K. 450 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 14 días, and L. 450 mg/día de un compuesto fórmula (I) o AC220 durante 28 días; y una administración intravenosa de una antraciclina utilizando un régimen seleccionado del siguiente grupo: i: 45 mg/m/día de daunorubicina durante 3 días, ii: 50 mg/m2/día de daunorubicina durante 3 días, iii: 60 mg/m2/día de daunorubicina durante 3 días, iv: 45-60 mg/m2/día de daunorubicina durante 3 días , vi: 70 mg/m/día de daunorubicina durante 3 días, en donde el régimen de combinación se administra simultánea, concurrente, separada o secuencialmente .

F. Horario de Dosificación Ejemplar de AC220 y Segundos Agentes .

En ciertas modalidades, AC220 y/o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato o hidrato del mismo y los segundos agentes proporcionado en la presente pueden administrarse de acuerdo a cualquier estimado horario adecuado por a médico con experiencia en la técnica. En esta sección se proporcionan horarios de dosificación ejemplar de AC220 y/o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato o hidrato del mismo en combinación con los segundos agentes que pueden practicarse los métodos proporcionados en la presente.

En ciertas modalidades, AC220 y/o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato o hidrato del mismo y los segundos agentes se administran en ciclos. En ciertas modalidades, AC220 y/o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato o hidrato del mismo y los segundos agentes se administran en al menos un ciclo. En ciertas modalidades, AC220 y/o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato o hidrato del mismo y los segundos agentes se administran en al menos dos ciclos. En ciertas modalidades, AC220 y/o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato o hidrato del mismo y los segundos agentes se administran en al menos tres ciclos. En ciertas modalidades, AC220 y/o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato o hidrato del mismo y los segundos agentes se administran en al menos cuatro ciclos. En ciertas modalidades cada ciclo es al menos 28 días. En una modalidad, el segundo agente es etopósido. En una modalidad, el segundo agente es daunorubicina . En una modalidad, el segundo agente es idarubicina. En una modalidad, el segundo agente es citarabina. En una modalidad, el segundo agente es AZA. En una modalidad, el segundo agente es clofarabina.

En ciertas modalidades, la dosis inicial de AC220 y/o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato o hidrato del mismo se administra antes de la administración del segundo agente. En ciertas modalidades, la dosis inicial de AC220 y/o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato o hidrato del mismo se administra inmediatamente antes de la administración del segundo agente. En ciertas modalidades, la administración del segundo agente se inicia en 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, o 32 horas ó 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7 días seguido de la administración de AC220, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, o 32 horas ó 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7 días de seguimiento de la terminación de administración de AC220 y/o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato o hidrato del mismo.

En ciertas modalidades, la dosis inicial de AC220 y/o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato o hidrato del mismo se administra después de la administración del segundo agente. En ciertas modalidades, la dosis inicial de AC220 y/o una sal farmacéu icamente aceptable, profármaco, solvato o hidrato del mismo se administra inmediatamente después de la administración del segundo agente. En ciertas modalidades, la administración de AC220 y/o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato o hidrato del mismo se inicia en 1 , 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, o 32 horas ó 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7 días seguido de la administración del segundo agente, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, o 32 horas 6 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7 días seguido de la terminación de la administración del segundo agente .

G. Población de Pacientes En ciertas modalidades, pueden administrarse AC220 y/o una sal, pro fármaco, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos y los segundos agentes provistos en la presente a cualquier paciente con cáncer considerado adecuado por un practicante con experiencia en la técnica.

En una modalidad, los métodos proporcionados en la presente son para tratamiento de un paciente quien ha recaído o es resistente a una terapia de cáncer anterior. En ciertas modalidades, el paciente ha recaído después de una primera, segunda, tercera o subsiguiente terapia contra el cáncer.

En ciertas modalidades, el paciente tiene 60 años o más y recayó después de una terapia contra cáncer de primera línea. En ciertas modalidades, el paciente tiene 18 años o más y recayó o es resistente después de una terapia contra el cáncer de segunda línea. En ciertas modalidades, el paciente tiene 18 años o más y recayó o es resistente después de una terapia contra cáncer en tercera línea o subsiguiente. En ciertas modalidades, el paciente tiene 60 años o más y recayó a una terapia contra cáncer de primera línea. En ciertas modalidades, el paciente tiene 70 años o más y no es tratado previamente. En ciertas modalidades, el paciente tiene 70 años o más y no es apto y/o probablemente no se beneficiará de la terapia contra el cáncer.

En ciertas modalidades, los pacientes no tratados previamente quienes no son aptos y/o probablemente no se beneficiarán de terapia contra el cáncer incluyen pacientes que tienen por lo menos uno de los siguientes factores adversos: MDS anterior, citogenética desfavorable en el diagnóstico, estado general 1, 2 o 3 o > 75 años de edad de ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) .

En ciertas modalidades, el paciente tiene a) 60 años o más y recayó después de una terapia contra cáncer de primera línea b) 60 años o más y es resistente a una terapia contra el cáncer de primera línea c) 18 años o más y recayó o es resistente después de una terapia contra cáncer de segunda línea, o d) 70 años o más y no es tratado previamente quien no es apto y/o probablemente no se beneficiará de terapia contra cáncer.

En ciertas modalidades el paciente recayó después de una terapia contra cáncer de tercera línea o una terapia de salvamento .

En ciertas modalidades, el paciente tiene 60, 65, 70, 75, 80, 85 o más y recayó después de una terapia contra cáncer de primera línea. En ciertas modalidades, el paciente tiene 60, 65, 70, 75, 80, 85 o más y es resistente a una terapia contra cáncer de primera línea. En ciertas modalidades, el paciente tiene 18, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 o más y recayó después de una terapia de cáncer de segunda línea. En ciertas modalidades, el paciente tiene 70, 75, 80, 85 o más y no se trata previamente quien no es apto y/o probablemente no se beneficiará de terapia contra cáncer.

En ciertas modalidades, los pacientes previamente no tratados quienes no son aptos y/o probablemente no se benefician de quimioterapia incluyen pacientes que tienen por lo menos uno de los siguientes factores adversos: MDS anterior (síndrome mielodisplástico) , citogénica desfavorable en el diagnóstico, estado general 2 ó > 75 años de edad de ECOG (Easte'rn Cooperative Oncology Group) .

En algunas modalidades, el paciente se trata con base en la clasificación del estado general del paciente con leucemia del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) . El estado general del ECOG puede clasificarse en una escala de 0 a 5, con 0 representando asintomático; 1 representando sintomático pero completamente ambulante; 2 representando sintomático y <50% en cama durante el día; 3 representando sintomático y >50% en cama, aunque no obligado a guardar cama; 4 representando que está obligado a guardar cama; y 5 representando la muerte. En algunas modalidades, el paciente tiene una clasificación del estado general de ECOG de 0, 1, 2 o 3. En otras modalidades, el paciente tiene una clasificación del estado general de ECOG de 0, 1 ó 2. En otras modalidades, el paciente tiene una clasificación del estado general de ECOG de 1 ó 2. En algunas modalidades, el paciente tiene una clasificación del estado general de ECOG de 2 ó 3. En otras modalidades, el paciente tiene una clasificación del estado general de ECOG de 2.

En ciertas modalidades, los métodos provistos en la presente comprenden administrar el compuesto por lo menos aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 horas después de la comida. En ciertas modalidades, el compuesto se administra aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 horas después de la comida. En ciertas modalidades, el compuesto se administra al menos aproximadamente 2 horas después de la comida y aproximadamente 1 hora o más antes de la comida.

En ciertas modalidades, los métodos provistos en la presente abarcan tratar a un sujeto independiente de la edad del paciente, aunque algunas enfermedades o trastornos son más comunes en ciertos grupos de edad. Se proporciona además en la presente un método para tratar a un sujeto quien ha experimentado una cirugía en un intento para tratar la enfermedad o condición en cuestión, así como alguno quien no. Debido a que los sujetos con cáncer tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y resultados clínicos variables, el tratamiento dado a un sujeto particular puede variar, dependiendo de su pronóstico. El médico experimentado será capaz de determinar fácilmente sin experimentación indebida,. agentes secundarios específicos, tipos de cirugía, y tipos de terapia estándar sin base en fármacos que pueden utilizarse efectivamente para tratar a un sujeto con cáncer.

En ciertas modalidades, los métodos provistos en la presente se utilizan para tratar pacientes pre-tratados frecuentemente. Un paciente pre-tratado frecuentemente se define como un paciente guien ha sido tratado previamente con, por ejemplo, tres o más de tres cursos de unan terapia con cáncer. En ciertas modalidades, el paciente pre-tratado frecuentemente ha sido tratado con 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 regímenes de tratamiento de terapia contra cáncer. El paciente pre-tratado frecuentemente podría ser pre-tratado mediante cualquier régimen de terapia contra cáncer considerado adecuado por alguien de experiencia en la técnica. En ciertas modalidades, lo pacientes pre-tratados frecuentemente ha sido tratados previamente con uno o más inhibidores FLT3 , por ejemplo, CEP701, PKC412, MLN-518, sunitinib y sorafenib.

En ciertas modalidades, los métodos provistos en la presente se utilizan para tratar pacientes pre-tratados mínimamente. Los pacientes, quienes no han sido tratados previamente o han sido tratados aunque no se consideran pre-tratados frecuentemente, son pacientes pre-tratados mínimamente .

En ciertas modalidades, el paciente tiene 65 años o menos con AML o MDS recién diagnosticado.

En ciertas modalidades, el paciente tiene 18 años o más con AML recién diagnosticado exhibiendo una mutación FLT3-ITD. En ciertas modalidades, el paciente tiene 18 años o más con AML recién diagnosticado exhibiendo una FLT3-ITD estratificado por mutación NPMl .

En ciertas modalidades, el paciente tiene 18 años o más con MDS, CMML o AML de alto riesgo, quien ha dejado la terapia anterior. En ciertas modalidades, el paciente con MDS ha dejado la terapia anterior con un agente de hipometilacion y/o con lenalidomida . En ciertas modalidades, el paciente con AML ha dejado cualquier terapia por inducción anterior o ha recaído después de la terapia anterior. En ciertas modalidades, el paciente con MDS ha recibido terapia con un agente de hipo metilacion y ha progreso a AML, independiente de cualquier terapia anterior para AML. En ciertas modalidades, el paciente no ha recibido ninguna terapia anterior y no es un candidato para recibir terapia estándar.

En ciertas modalidades, el paciente tiene 18 años o más con CBF-AML recién diagnosticado.

En ciertas modalidades, el paciente cumple los siguientes criterios: 1. diagnóstico 1) AML (definición de clasificación WHO de >/= 20% hemoblastos) , o 2) MDS intermedio-2 o de alto riesgo (definido por la clasificación IPSS) ; 2. edad 15 a 65 años; 3. el paciente ha recaído o la enfermedad resistente o enfermedad no tratada secundaria, en ciertas modalidades, el paciente no ha tenido exposición anterior a un inhibidor FLT3 ; 4. estado general de ECOG <2 5. Función normal de órganos En ciertas modalidades, el paciente no ha recibido ninguna quimioterapia (excepto hidroxiurea) para AMLS o MDS. En ciertas modalidades, el paciente ha recibido agentes de hipo metilación para MDS anterior y transfusiones, factores de crecimiento hematopoyético o vitaminas.

En ciertas modalidades, el paciente cumple los siguientes criterios: 1. El paciente está en alto riesgo de recaída, los criterios para los cuales son: a) mutaciones FLT3 ITDs o D835, (b) cariotipos complejos (por lo menos 3 distintas anormalidades) (c) un CRp o CRi, (d) en 2nd o CR mayor 2. ) El paciente no es un candidato para HCT halogénico 3. ) El paciente es un CR, CRp, o Cri dentro de 1 semana antes del inicio de la terapia 4. ) El paciente tiene bilirrubina y creatinina en suero cada < 2 mg/dl 5. ) El paciente no tiene prolongación de QTc 6.) El paciente (a) no tiene otras enfermedades que podrían limitar la esperanza de vida a < 1 año o excluye el acatamiento con terapia AC220, (b) no tiene infección por VIH y (c) no ha recibido previamente AC220.

En ciertas modalidades, el paciente tiene 18 años o más y cumple los siguientes criterios: 1. El paciente tiene MDS, CMML o AML, quien ha dejado la terapia anterior. a. El paciente con MDS ha dejado la terapia anterior con un agente de hipo metilación y/o con lenalidomida . b. El paciente con AML ha dejado cualquier terapia anterior por inducción o ha recaído después de la terapia anterior . c. El paciente con MDS ha recibido terapia con un agente de hipo metilación y un progreso a AML. d. El paciente no ha recibido ninguna terapia y no es un candidato para recibir terapia estándar. 2. Estado General de ECOG <2 3. Función hepática (bilirrubina <2 mg/dl) y renal (creatinina <2 mg/dl) adecuada.

En ciertas modalidades, el paciente tiene entre 1 a 21 años de edad. En ciertas modalidades, el paciente es diagnosticado con AML reincidente/resistente, ALL o leucemia aguda de ascendencia ambigua y cumple los siguientes criterios : 1. el paciente tiene AML o leucemia con ascendencia ambigua y tiene > 5% de hemoblastos en la médula ósea; 2. el paciente con ALL tiene una médula M3 (hemoblastos de médula >35%) ; 3. el paciente con ALL tiene una reconfiguración de gen MLL o hiperdiploide >50 cromosomas; . el paciente con AML relacionado con el tratamiento (t-AML) son aptos, siempre que cumplan todos los otros criterios de elegibilidad.

H. Composiciones Farmacéuticas Los métodos provistos en la presente utilizan composiciones farmacéuticas que contienen AC220 y/o un pro fármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos y portadores farmacéuticamente aceptables, tal como diluyentes o adyuvantes, o en combinación con un segundo agente. En ciertas modalidades, el segundo agente, por ejemplo, citarabina, clofarabie, AZA, etoposida, idarubicina o daunorubiciña, se administra como composiciones farmacéuticas conocidas en la técnica.

Las composiciones farmacéuticas ejemplares de AC220, o un pro fármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos se describen en las Publicaciones de Solicitud de Patente Estadounidense Nos. US 2007/0232604, US 2009/0123418, US 2009/0131426 y la Solicitud Provisional US No. 61/243,977. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas comprenden por lo menos uno de los excipientes o portadores que no controlan la liberación. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas comprenden por lo menos uno que controla la liberación y por lo menos uno de los excipientes o portadores que no controlan la liberación. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas provistas en la presente son composiciones secadas por aspersión.

En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas comprenden AC220, o un pro fármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, como un ingrediente activo, en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, cada uno de los cuales se selecciona a partir del grupo que consiste de hidroxipropil-ß-ciclodextrina, manitol, glicolato de almidón de sodio (EXPLOTAB®) , ácido cítrico, PEG400, PEG6000, polivinilpirrolidona (PVP) , lauroil polioxiglicéridos (GELUCIRE® 44/14, Gattefosse Corp., Paramus, N.J.), PLURONIC® F68, dióxido de silicio y agua. El PLURONIC® F68 (también conocido como Poloxamer 188) es un copolímero en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno.

En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas comprenden AC220, o un pro fármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, e hidroxipropil-ß-cyclodextrina (HPBCD). En ciertas modalidades, la composición que contiene HPBCD se formula como una solución acuosa, la cual se obtiene agregando una solución de HPBCD acuosa en una concentración deseada a la cantidad apropiada de AC220, o un pro fármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, para lograr una concentración final deseada del compuesto, incluyendo, aunque sin limitarse a, concentraciones finales de aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 50 o aproximadamente 100 mg/ml . En una modalidad, la composición de HPBCD contiene aproximadamente 5% de HPBCD. En otra modalidad, la composición de HPBCD contiene aproximadamente 22% de HPBCD. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica contiene 2, 3 o 5 mg/ml de AC220, o un pro fármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en 5% de HPBCD. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica contiene 1, 3 ó 10 mg/ml de un compuesto de AC220, o un pro fármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en 22% de HPBCD. Se muestran en la Tabla 2 composiciones farmacéuticas ejemplares.

TABLA 2 En aún otra modalidad, la composición farmacéutica de AC220 se reconstituye con una solución acuosa que comprende uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, antes de la administración. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende AC220, o un pro fármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos . En otra modalidad, la composición farmacéutica comprende AC220 en un frasco. En aún otra modalidad, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, o de aproximadamente 10 a 60 mg, o 10 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg, 18 mg, 20 mg, 25 mg, 27 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, o 60 mg del compuesto, o un pro fármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos . En una modalidad, la solución acuosa utilizada para reconstitución comprende HPBCD. En ciertas modalidades, la solución acuosa comprende 5% en peso de HPBCD. En ciertas modalidades, la solución acuosa comprende 22% en peso de HPBCD.

En aún otra modalidad, la composición farmacéutica comprende AC220, o un pro fármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con PEG 400 y agua. En ciertas modalidades, la relación entre PEG 400 y agua es 3 a 1.

En aún otra modalidad, la composición farmacéutica comprende AC220, o un pro fármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con manitol y EXPLOTAB®. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas se formulan como cápsulas. Las composiciones farmacéuticas ejemplares se muestran en la Tabla 3.

TABLA 3 En aún otra modalidad, la composición farmacéutica comprende AC220, o un pro fármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con manitol, EXPLOTAB®, y ácido cítrico. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas se formulan como cápsulas. En ciertas modalidades, AC220, o un pro fármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, se microniza, por ejemplo, utilizando molienda a chorros. Se muestran en la Tabla 4 composiciones farmacéuticas ejemplares .

TABLA 4 En aún otra modalidad, la composición farmacéutica comprende AC220, o un pro fármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con PEG6000, manitol, y EXPLOTAB®. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas se formulan como cápsulas. Se muestran en la Tabla 5 composiciones farmacéuticas ejemplares .

TABLA 5 En aún otra modalidad, la composición farmacéutica comprende AC220, o un pro fármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con polivinilpirrolidona (PVP) , manitol, y EXPLOTAB®. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas se formulan como cápsulas. Se muestran en la Tabla 6 composiciones farmacéuticas ejemplares.

TABLA 6 En aún otra modalidad, la composición farmacéutica comprende AC220, o un pro fármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con GELUCIRE®. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas se formulan como cápsulas. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende una dihidroclorhidrato de N- ( 5- ter-butil-isoxazol-3-il ) {4- [7- (2-morfolin-4-il-etoxi ) imidazo[2, 1-b] [1, 3 ] benzotiazol-2-il] fenil}urea y GELUCIRE® 44/14. Se muestra en la Tabla 7 una composición farmacéutica.

TABLA 7 En aún otra modalidad, la composición farmacéutica comprende AC220, o un pro fármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con GELUCIRE® y PEG6000. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas se formulan como cápsulas. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende tres partes por peso de GELUCIRE® y una parte por peso de PEG6000.

En aún otra modalidad, la composición farmacéutica comprende AC220, o un pro fármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con manitol, EXPLOTAB®, y PLURONIC® F68. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas se formulan como cápsulas. Se muestra en la Tabla 8 una composición farmacéutica.

TABLA 8 En aún otra modalidad, la composición farmacéutica comprende AC220, o un pro fármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con GELUCIRE®, PEG6000, dióxido de silicio, manitol, y EXPLOTAB®. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas se formulan como cápsulas. Se muestra en la Tabla 9 una composición farmacéutica.

TABLA 9 En aún otra modalidad, la composición farmacéutica comprende AC220, o un pro fármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con HPBCD, manitol, y EXPLOTAB®. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas se formulan como cápsulas. Se muestra en la Tabla 10 una composición farmacéutica ejemplar.

TABLA 10 En aún otra modalidad, la composición farmacéutica comprende AC220, o un pro fármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con HPBCD. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas se formulan como polvo liofilizado. En ciertas modalidades, AC220 utilizado en la composición farmacéutica es un co-cristal de AC220, o un pro fármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, y HPBCD.

Como se utiliza en la presente, el término "co-cristal" se refiere a un cristal que contiene dos o más componentes moleculares distintos dentro de la estructura cristalina (célula unitaria) . Se muestra en la Tabla 11 una composición farmacéutica ejemplar.

TABLA 11 En una modalidad, se proporciona en la presente una composición farmacéutica secada por aspersión la cual comprende AC220, o un pro fármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, y HPBCD. En ciertas modalidades, se obtiene la composición secada por aspersión secando por aspersión una solución acuosa de AC220, o un pro fármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En ciertas modalidades, se obtiene la solución acuosa agregando una solución acuosa de HPBCD en una concentración deseada a la cantidad apropiada de AC220, o un pro fármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, para lograr una concentración final deseada del compuesto, incluye, pero no se limita a, las concentraciones finales de aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 75, o aproximadamente 100 mg/ml . En una modalidad, las composiciones provistas en la presente, comprenden aproximadamente 5% de HPBCD. En otra modalidad, las composiciones provistas en la presente comprenden aproximadamente 22% de HPBCD. En una modalidad, las composiciones provistas en la presente comprenden aproximadamente 20% de HPBCD. En una modalidad, las composiciones provistas en la presente comprenden aproximadamente 40% de HPBCD. En una modalidad, las composiciones provistas en la presente comprenden aproximadamente 50% de HPBCD.

En ciertas modalidades, las composiciones provistas en la presente comprenden 40 mg de AC220 disuelto para cada mi de 40% de solución de HPBCD, durante un total de 100 mg del compuesto disuelto en un total de 2.5 mL de 40% de solución de HPBCD. En ciertas modalidades, las composiciones provistas en la presente comprenden 40 mg de AC220 disuelto por cada mL de 40% de solución de HPBCD, durante un total de 200 mg del compuesto disuelto en un total de 5 mL de 40% de solución de HPBCD.

En ciertas modalidades, las composiciones provistas en la presente comprenden AC220 y HPBCD en una relación de aproximadamente 1:5, 1:7, 1:10, 1:13, 1:15, o 1:20 por peso.

En ciertas modalidades, las composiciones provistas en la presente comprenden AC220 y HPBCD en una relación de aproximadamente 1:10 por peso. En una modalidad ejemplar, aproximadamente 1.1 g la composición secada por aspersión provista en la presente comprende aproximadamente 100 mg de AC220 y aproximadamente 1000 mg de HPBCD. En otra modalidad ejemplar, aproximadamente 2.2 g de la composición secada por aspersión provista en la presente comprende aproximadamente 200 mg de AC220 y aproximadamente 2000 mg de HPBCD.

En ciertas modalidades, se proporciona en la presenten una composición farmacéutica secada por aspersión para reconstitución con una solución acuosa, antes de la administración. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas secada por aspersión en un frasco. En una modalidad, las composiciones secadas por aspersión provistas en la presente se reconstituyen con agua para proporcionar una solución acuosa que comprende aproximadamente 1-10, 2-10, 3-10, 2-8, o 3-7 mg de composición secada por aspersión por mi de agua. En una modalidad, las composiciones secadas por aspersión provistas en la presente se reconstituyen con agua para proporcionar una solución acuosa que comprende aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 mg de la composición secada por aspersión por mi de agua.

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas se formulan en una dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 60 mg, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 27 mg, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 mg de AC220, o un pro fármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En ciertas modalidades, AC220 utilizada en las composiciones farmacéuticas provistas en la presente está en una forma sólida. Formas sólidas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, formas sólidas que comprenden la base libre de AC220, y formas solidas que comprenden sales de AC220, incluyendo, aunque sin limitarse a, sales de Hall, sales de HBr, sales de sulfato, sales de mesilato, sales de esilato, sales de edisilato, sales de besilato, sales de tosilato, y sales de napsilato. En ciertas modalidades, sales de HC1 de AC220 incluyen sales de mono-HCl y sales de bis-HCl. En ciertas modalidades, las formas solidas provistas en la presente incluyen polimorfos, solvatos (incluyendo hidratos), y co-cristales que comprenden AC220 y/o sales de los mismos. En ciertas modalidades, la forma sólida es un co-cristal de AC220, o un pro fármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, y HPBCD. En ciertas modalidades, el AC220 utilizado en las composiciones farmacéuticas provisto en la presente es una sal diclorhidrato de N- ( 5- er-butil-isoxazol-3-il ) -N' - {4-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi ) imidazo [2 , 1-b] [1 , 3 ]benzotiazol-2-il] fenil}urea. Algunas de estas formas sólidas se describen en la US 2009/0123418; incorporada en la presente para referencia en su totalidad.

Las composiciones farmacéuticas pueden formularse en varias formas de dosis para administración oral, parenteral, y tópica. Las composiciones farmacéuticas también pueden formularse como formas de dosificación de liberación modificada, incluyendo formas de dosis lenta, extendida, prolongada, sostenida, en impulsos, controlada, acelerada, y rápida, objetivo, de liberación programada y de retención gástrica. Estas formas de dosis pueden prepararse de acuerdo con métodos y técnicas convencionales conocidos por aquellos expertos en la técnica (véase, Remington: The Science y Practice de Pharmacy, supra; Modified-Release Orug Deliver Technology, Rathbone et al, Eds . , Drugs y the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2003; Vol . 126) .

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en una forma de dosis para administración oral. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en una forma de dosis para adminis ración parenteral. En aún otra modalidad, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en una forma de dosis para administración tópica.

Las composiciones farmacéuticas de AC220 pueden proporcionarse en una forma de dosis unitaria. Una forma de dosis unitaria, como se utiliza en la presente, se refiere a una unidad discreta adecuada para administración a sujetos humanos y animales, y se envasa individualmente como se conoce en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada del o los ingredientes activos para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con los portadores o excipientes farmacéuticos requeridos. Ejemplos de una forma de dosis unitaria incluyen una ampolla, jeringa, una tableta individualmente envasada y una cápsula. Una forma de dosis unitaria puede administrarse en fracciones o múltiples de las mismas. Una forma de dosis múltiple es una pluralidad de formas de dosis unitarias idénticas envasadas en un recipiente sencillo que se administra en forma de dosis unitaria segregada. Ejemplos de una forma de dosis múltiple incluyen un frasco, botella o tabletas o cápsulas, o botella o pintas o galones .

Las composiciones farmacéuticas de AC220 pueden administrarse una vez o múltiples veces en intervalos de tiempo. Se entenderá que la dosis precisa y duración de tratamiento pueden variar con la edad, el peso y la condición del paciente que se trata, y pueden determinarse empíricamente utilizando protocolos de prueba conocidos o mediante extrapolación a partir de prueba in vivo o in vitro o datos de diagnóstico. Se entenderá además que para cualesquiera regímenes de dosis específicos, individuales, particulares se debe ajustar con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona administrando o supervisando la administración de las formulaciones .

A. Administración Oral Además de estas discutidas anteriormente, las composiciones farmacéuticas de AC220 pueden proporcionarse en forma de dosis sólida, semisólida o líquida para administración oral. Como se utiliza en la presente, la administración oral también incluye administración bucal y sublingual. Las formas de dosis orales adecuadas incluyen, aunque no se limitan a tabletas, cápsulas, pildoras, trociscos, obleas, pastillas, bolsitas, comprimidos, gomas de mascas medicadas, gránulos, polvos a granel, polvos o gránulos efervescentes o no efervescentes, soluciones, emulsiones, suspensiones, soluciones, obleas, espolvoreos , elíxires y jarabes. Además del o los ingredientes activos, las composiciones farmacéuticas pueden contener uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo, aunque sin limitarse a aglutinantes, rellenos, diluyentes, des integrantes, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, agentes colorantes, inhibidores de migración de tinta, agentes edulcorantes y agentes saborizantes .

Los aglutinantes o granuladores imparten cohesividad a una tableta para asegurar que la tableta permanezca intacta después de la compresión. Los aglutinantes o granuladores adecuados incluyen, aunque no se limitan a almidones, tal como almidón de maíz, almidón de papa y almidón pre-gelatinizado (por ejemplo, ALMIDÓN 1500) ; gelatina, azúcares, tal como sacarosa, glucosa, dextrosa, molasas y lactosa; gomas naturales y sintéticas, tal como acacia, ácido algínico, alginatos, extracto de musgo de Irlanda, goma panwar, goma ghatti, mucílago de cáscaras de isabgol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona (PVP) , Veegum, arabogalactno de lárice, tragacanto pulverizado y goma guar; celulosas, tal como etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) ; celulosa microcristalina tal como AVICEL-PH-101 , AVICEL-PH-103 , AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA) ; y mezclas de los mismos. Rellenos adecuados incluyen, aunque no se limitan a talco, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, dextratos, caolín, manitol, acido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado y mezclas de los mismos . El aglutinante o relleno puede presentarse de aproximadamente 50 a aproximadamente 99% por peso en las composiciones farmacéuticas provistas en la presente.

Los diluyente adecuados incluyen, aunque no se limitan a, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, sorbitol, sacarosa, inositol, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco y azúcar pulverizada. Ciertos diluyentes, tal como manitol, lactosa, sorbitol, sacarosa e inositol, cuando se presentan en suficiente cantidad, pueden impartir propiedades a algunas tabletas comprimidas que permitan la desintegración en la boca al masticar. Tales tabletas comprimidas pueden utilizarse como tabletas masticables .

Los desintegrantes adecuados incluyen, aunque no se limitan a, agar; bentonita; celulosas, tal como metilcelulosa y carboximetilcelulosa; productos de madera; esponja natural; resinas de intercambio catiónico; ácido algínico; gomas, tal como goma guar y Veegum HV; pulpa cítrica; celulosas reticuladas, tal como croscaramelosa; polímeros reticulados, tal como cropovidona; almidones reticulados; carbonato de calcio; celulosa microcristalina, tal como glicolato de almidón de sodio; potasio de polacrilina; almidones, tal como almidón de maíz, almidón de papa, almidón de tapioca y almidón pre-gelatinizado; arcillas; alginas; y mezclas de los mismos. La cantidad de un desintegrante en las composiciones farmacéuticas provistas en la presente varía en el tipo de formulación y es fácilmente discernible por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Las composiciones farmacéuticas provistas en la presente pueden contener de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15% o de aproximadamente 1 a aproximadamente 5% en peso de un desintegrante .

Los lubricantes adecuados incluyen, aunque no se limitan a, estearato de calcio; estearato de magnesio; aceite mineral; aceite mineral ligero; glicerina; sorbitol; manitol; glicoles, tal como behenato de glicerol y polietilenglicol (PEG) (por ejemplo, PEG400 y PEG6000) ; acido esteárico; laurilsulfato de sodio; talco; aceite vegetal hidrogenado, incluyendo aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; estearato de zinc; oleato de etilo; laureato de etilo; agar almidón; licopodio; sílice (dióxido de silicio) o geles de sílice, tal como AEROSIL® 200 ( .R. Grace Co . , Baltimore, MD) y CAB-O-SIL® (Cabot Co . de Boston, MA) ; y mezclas de los mismos. Las composiciones farmacéuticas provistas en la presente pueden contener aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% en peso de un lubricante .

Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio coloidal, CAB-O-SIL® (Cabot Co. De Boston, MA) , talco libre de asbestos. Los agentes colorantes incluyen cualquiera de los tintes FD&C solubles en agua, certificados, aprobados y tintes FD&C insolubles en agua suspendidos en hidrato de alúmina, y lacas de color y mezclas de los mismos. Una laca de color es la combinación de adsorción de un tinte soluble en agua a un óxido hidrosol de un metal pesado, resultando en una forma insoluble del tinte. Los agentes saborizantes incluyendo sabores naturales extraídos de plantas, tal como frutos y mezclas sintéticas de compuestos los cuales producen una sensación placentera de sabor, tal como menta y salicilato de metilo. Agentes edulcorantes incluyen sacarosa, lactosa, manitol, jarabes, glicerina y edulcorantes artificiales, tal como sacarina y aspartame. Agentes emulsionantes adecuados incluyen gelatina, acacia, tragacanto, bentonita y tensioactivos , tal como monooleato de polioxietilen sorbitán (por ejemplo, TWEE ® 20) , poloxámeros (por ejemplo, PLURONIC® F68) , monooleato de polioxietilen sorbitán 80 (por ejemplo, TWEEN® 80), y oleato de trietanolamina . Los agentes de suspensión y de dispersión incluyen carboximetilcelulosa de sodio, pectina, tragacanto, Veegum, acacia, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y lauroil polioxiglicéridos (por ejemplo, GELUCIRE® 44/14) . Los conservadores incluyen glicerina, metil y propilparabeno , acido benzoico y benzoato de sodio y alcohol. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilenglicol , monooleato de sorbitán, monolaurato de dietilenglicol y polioxietilenlauriléter . Los solventes incluyen glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Ejemplos de líquidos no acuosos utilizados en emulsiones incluyen aceite mineral y aceite de semilla de algodón. Los ácidos orgánicos incluyen ácido cítrico y tartárico. Fuentes de dióxido de carbono incluyen bicarbonato de sodio y carbonato de sodio.

Agentes de complejación adecuados incluyen, aunque no se limitan a, ciclodextrinas , incluyendo a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, sulfobutiléter-p-ciclodextrina, y sulfobutiléter 7-ß-ciclodextrina (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, S) .

Se entenderá que muchos portadores y excipientes pueden desempeñar varias funciones, incluso sin la misma formulación .

Las composiciones farmacéuticas de AC220 pueden proporcionarse como tabletas comprimidas, tabletas triturables, pastillas masticables, tabletas que se disuelven rápidamente, tabletas comprimidas múltiples o tabletas de recubrimiento entérico, tabletas recubiertas con azúcar o recubiertas con película. Las tabletas recubiertas entéricas son tabletas comprimidas recubiertas con sustancias que resisten la acción del ácido estomacal, aunque se disuelven o desintegran en el intestino, protegiendo así los ingredientes activos del ambiente acídico del estómago. Los recubrimientos entéricos incluyen, aunque no se limitan a, ácidos grasos, grasas, salicilato de fenilo, ceras, shellac, shellac con amonio, y acetato-ftalatos de celulosa. Las tabletas recubiertas con azúcar son tabletas comprimidas rodeadas por un recubrimiento de azúcar, las cuales pueden ser benéficas para esconder sabores u olores insoportables y para proteger las tabletas de la oxidación. Las tabletas recubiertas con película son tabletas comprimidas que están cubiertas con una capa delgada o película de un material soluble en agua. Los recubrimientos de película incluyen, aunque no se limitan a, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilenglicol 4000 y acetato-ftalato de celulosa. El recubrimiento de película imparte las mismas características generales como recubrimiento de azúcar. Las tabletas comprimidas múltiples son tabletas comprimidas hechas por más de un ciclo de compresión, incluyendo tabletas estratificadas y tabletas recubiertas por presión o recubiertas en seco.

Las formas de dosis de tabletas pueden prepararse a partir del ingrediente activo en formas de polvo, cristalina o granular, solas o en combinación con uno o más portadores o excipientes descritos en la presente, incluyendo aglutinantes, desintegrantes, polímeros de liberación controlada, lubricantes, diluyentes y/o colorantes. Agentes saborizantes y edulcorantes son especialmente útiles en la formación de tabletas y pastillas masticables.

Las composiciones farmacéuticas de AC220 pueden proporcionarse como cápsulas suaves o duras , las cuales pueden hacerse de gelatina, metilcelulosa, almidón o alginato de calcio. La cápsula de gelatina dura, también conocida como cápsula de relleno seco (DFC) , consiste de dos secciones, una deslizándose sobre la otra, incluyendo completamente así el ingrediente activo. La cápsula elástica suave (SEC) es una concha globular suave, tal como una concha de gelatina, la cual se plastifica mediante adición de glicerina, sorbitol o un poliol similar. Las conchas de gelatina suave pueden contener un conservador para evitar el crecimiento de microorganismos. Los conservadores adecuados son aquellos como se describen en la presente, incluyendo metil y propil-parabenos, y ácido sórbico. Las formas de dosis líquida, semisólida y sólida provistas en la presente pueden encapsularse en una cápsula. Las formas de dosis líquida y semisólida adecuadas incluyen soluciones y suspensiones en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos . Las cápsulas que contienen tales soluciones pueden prepararse como se describe en las Patentes Norteamericanas Nos . 4,328,245; 4,409,239; y 4,410,545. Las cápsulas pueden también recubrirse como se conoce por aquellos expertos en la técnica con el fin de modificar o sostener la disolución del ingrediente activo.

Las composiciones farmacéuticas de AC220 pueden proporcionarse en formas de dosis liquida y semilíquida, incluyendo emulsiones, soluciones, suspensiones, elíxires y jarabes. Una emulsión es un sistema de dos fases, en el cual se dispersa un líquido en la forma de pequeños glóbulos a través de otro líquido, el cual puede ser un aceite en agua o agua en aceite. Las emulsiones pueden incluyen un líquido o solvente no acuoso farmacéuticamente aceptable, un agente emulsionante y un conservador. Las suspensiones pueden incluir un agente de suspensión farmacéuticamente aceptable y un conservador. Las soluciones alcohólicas acuosas pueden incluir un acetal farmacéuticamente aceptable, tal como un di (alquilo inferior) acetal de un alquil aldehido inferior, por ejemplo, dietil acetal acetaldehído; y un solvente miscible en agua que tiene uno o más grupos hidroxilo, tal como propilenglicol y etanol . Los elíxires son soluciones transparentes, endulzadas e hidroalcohólicas . Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de azúcar, por ejemplo, sacarosa, y pueden contener también un conservador. Para una forma de dosis líquida, por ejemplo, una solución en un polietilenglicol puede diluirse con una cantidad suficiente de un portador líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua, que se mide convenientemente para la administración .

Otras formas de dosis líquida y semisólida útiles incluyen, aunque no se limitan a, aquellas que contienen el o los ingredientes activos provistos en la presente, y un mono o polialquilenglicol di alquilado, incluyendo 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietilenglicol-350-dimetiléter , polietilenglicol-550-dimetiléter, polietilenglicol-750-dimetiléter , en donde 350, 550 y 750 se refieren al peso molecular promedio aproximado del polietilenglicol . Estas formulaciones pueden además comprender uno o más antioxidantes, tal como hidroxitolueno butilado (BHT) , hidroxianisol butilado (BHA) , galato de propileo, vitamina E, hidroquinona, hdiroxicoumarinas , etanolamina, lecitina, cefaliña, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, bisulfito, metabisulfito de sodio, ácido tiodipropiónico y sus ésteres y ditiocarbamatos .

Las composiciones farmacéuticas de AC220 pueden proporcionarse como gránulos y polvos no efervescentes y efervescentes, que se reconstituyen en una forma de dosis líquida. Los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados en los gránulos o polvos no efervescentes pueden incluir agentes diluyentes, edulcorantes y humectantes . Los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados en los gránulos o polvos efervescentes pueden incluir ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono .

Los agentes colorantes y saborizantes pueden utilizarse en todas las formas de dosis anteriores.

Las composiciones farmacéuticas de AC220 pueden formularse como formas de dosis de liberación inmediata o modificada, incluyendo formas de liberación lenta, sostenida, por impulsos, controlada, objetivo y programada.

Las composiciones farmacéuticas de AC220 pueden co-formularse con otros ingredientes activos los cuales no afectan la acción terapéutica deseada, o con sustancias que suplementan la acción deseada.

B. Administración Parenteral Las composiciones farmacéuticas de AC220 pueden administrarse parenteralmente mediante inyección, infusión o implante, para administración local o sistémica. La administración parenteral, como se utiliza en la presente, incluye administración intravenosa, intra-arteria, intraperitoneal , intratecal, intraventricular, intra-uretra, intrasternal , intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutánea .

Las composiciones farmacéuticas de AC220 pueden formularse en cualesquiera formas de dosis que son adecuadas para administración parenteral, incluyendo soluciones, suspensiones, emulsiones, micelas, liposomas, microesferas , nanosistemas y formas sólidas adecuadas para soluciones o suspensiones en líquido antes de la inyección. Tales formas de dosis pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales conocidos por aquellos expertos en la técnica de la ciencia farmacéutica {véase, Remington : The Science y Practice de Pharmacy, supra) .

Las composiciones farmacéuticas de AC220 pretendidas para administración parenteral pueden incluir uno o más portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo, aunque sin limitarse a vehículos acuosos, vehículos miscibles en agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o conservadores contra el crecimiento de microorganismos, estabilizadores, mej oradores de solubilidad, agentes isotónicos, agentes de regulación, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y de dispersión, agentes de humectación y de emulsión, agentes de complejación, agentes secuestrantes o quelantes, crioprotectores , lipoprotectores , agentes espesantes, agentes de ajuste de pH y gases inertes.

Los vehículos acuosos adecuados incluyen, aunque no se limitan a, agua, solución salina, solución salina fisiológica o solución salina tamponada con fosfato (PBS) , inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringers, inyección de dextrosa isotónica, inyección de agua estéril, inyección de Ringers de dextrosa y lactada. Los vehículos no acuosos incluyen, aunque no se limitan a, aceites fijos de origen vegetal, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de menta, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de soya, aceites vegetales hidrogenados, aceite de soya hidrogenado, y triglicéridos de cadena media de aceite de coco y aceite de semilla de palma. Los vehículos miscibles en agua incluyen, aunque no se limitan a etanol, 1,3-butandiol, polietilenglicol líquido (por ejemplo, polietilenglicol 300 y polietilenglicol 400) , propilenglicol , glicerina, N-metil-2-pirrolidona, N, N-dimetilacetamida y sulfóxido de dimetilo.

Agentes antimicrobianos o conservadores adecuados incluyen, aunque no se limitan a fenoles, cresoles, mercuriales, alcohol bencílico, clorobutanol , hidroxibenzoatos de metilo y propilo, timerosal, cloruro de benzalconio (por ejemplo, cloruro de bencetonio) , metil y propilparabenos , y ácido sórbico. Agentes isotónicos adecuados incluyen, aunque no se limitan a, cloruro de sodio, glicerina y dextrosa. Agentes de tamponación adecuados incluyen, aunque no se limitan a fosfato y citrato. Los antioxidantes adecuados son aquellos como los descritos en la presente, incluyendo bisulfito y metabisulfito de sodio. Los anestésicos locales adecuados incluyen, aunque no se limitan a, clorhidrato de procaína. Agentes de suspensión y de dispersión adecuados son aquellos como los descritos en la presente, incluyendo carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona . Los agentes de emulsión adecuados incluyen aquellos descritos en la presente, incluyendo sorbitán monolaurato de polioxietileno, sorbitán monooleato de polioxietileno 80 y oleato de trietanolamina . Los agentes secuestrantes o quelantes adecuados incluyen, aunque no se limitan a EDTA. Los agentes de ajuste de pH adecuados incluyen, aunque no se limitan a hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico y ácido láctico. Los agentes de complejación adecuados incluyen, aunque no se limitan a ciclodextrinas , incluyendo -ciclodextrina, ß-ciclodextrina, hidroxipropil-ß-ciclodextrina, sulfobutiléter-p-ciclodextrina, y sulfobutiléter 7- -ciclodextrina (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS) .

Las composiciones farmacéuticas de AC220 pueden formularse para administración de dosis sencilla o múltiple. Las formulaciones de dosis sencilla se envasan en una ampolla, un frasco o una jeringa. Las formulaciones parenterales de dosis múltiples deben contener un agente antimicrobiano en concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas . Todas las formulaciones parenterales deben ser estériles, como se conoce y practica en la técnica.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas de ACC220 son provistas como soluciones estériles listas para usar. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas de AC220 son provistas como productos solubles secos estériles, incluyendo polvos liofilizados y tabletas hipodérmicas , que se reconstituyen con un vehículo antes de su uso. En aún otra modalidad, las composiciones farmacéuticas de AC220 son provistas como suspensiones estériles listas para usar. En aún otra modalidad, las composiciones farmacéuticas de AC220 son provistas como productos insolubles secos estériles que se reconstituyen con un vehículo antes de su uso. En aún otra modalidad, las composiciones farmacéuticas son provistas como emulsiones estériles listas para usar.

Las composiciones farmacéuticas de AC220 pueden formularse como una suspensión, sólida, semisólida o líquido tixotrópico, para administración como un depósito implantado. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas provistas en la presente se dispersan en una matriz interna sólida, la cual está rodeada por una membrana polimérica externa que es insoluble en fluidos corporales pero permite al ingrediente activo en las composiciones farmacéuticas difundirse por completo .

Las matrices internas adecuadas incluyen metacrilato de polimetilo, metacrilato de polibutilo, cloruro de polivinilo plastificado o sin plastificar, nylon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, caucho natural, poliisopreno , poliisobutileno , polibutadieno , polietileno, copolímeros de acetato de etilenvinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos , copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrofílieos , tal como hidrogeles de ásteres de ácido acrílico y me acrílico, alcohol poli vinílico reticulado y acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado, reticulado.

Membranas poliméricas externas adecuadas incluyen polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileo, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, caucho de neopreno, poletileno clorado, cloruro de polivinilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, terftalato de ionómero polietileno, caucho de butilo, cauchos de epiclorohidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímeros de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico y copolímero de etileno/viniloxietanol .

C. Administración Tópica Las composiciones farmacéuticas de AC220 pueden administrarse rectal, uretral, vaginal o perivaginalmente en la forma de supositorios, óvulos, catéteres, parches o cataplasmas, pastas, polvos, vendas, cremas, emplastes, anticonceptivos, ungüentos, soluciones, emulsiones, suspensiones, tampones , geles, espumas, aerosoles o enemas. Esas formas de dosis pueden fabricarse utilizando procesos convencionales como los descritos en Remington: The Science y Practice de Pharmacy, supra.

Los supositorios rectales, uretrales y vaginales son cuerpos sólidos para la inserción en aberturas corporales, los cuales son sólidos a temperaturas ordinarias aunque se funden o suavizan a temperatura corporal para liberar el o los ingredientes activos dentro de las aberturas . Los portadores farmacéuticamente aceptables utilizados en supositorios rectales y vaginales incluyen bases o vehículos, tal como agentes de endurecimiento, los cuales producen un punto de fusión en la cercanía de la temperatura corporal, cuando se formulan con las composiciones farmacéuticas provistas en la presente; y antioxidantes como los descritos en la presente, incluyendo bisulfito y metabisulfito de sodio. Los vehículos adecuados incluyen, aunque no se limitan a, manteca de cacao (aceite de teobroma) , glicerina-gelatina, carbowax (polietilenglicol ) , esperma de ballena, parafina, cera blanca y amarilla y mezclas apropiadas de mono, di y triglicéridos de ácidos grasos, hidrogeles, tal como alcohol polivinílico, metacrilato de hidroxietilo, ácido poliacrílico; gelatina glicerada. Pueden utilizarse combinaciones de los diversos vehículos. Los supositorios rectal y vaginal pueden prepararse mediante el método de compresión o moldeo. El peso típico de un supositorio rectal y vaginal es aproximadamente 2 a aproximadamente 3 g.

Las composiciones farmacéuticas de AC220 pueden administrarse intranasalmente o mediante inhalación del tracto respiratorio. Las composiciones farmacéuticas de AC220 pueden proporcionarse en la forma de un aerosol o solución para suministro utilizando un recipiente presurizado, bomba, aspersor, atomizador, tal como un atomizador utilizando electrohidrodinámica para producir un polvo fino, o nebulizador, solo o en combinación con un propulsor adecuado, tal como 1 , 1 , 1 , 2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano . Las composiciones farmacéuticas de AC220 pueden también proporcionarse como un polvo seco para insuflación, solo o en combinación con un portador inerte tal como lactosa o fosfolípidos ; y gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, incluyendo quitosán o ciclodextrina .

Pueden formularse soluciones o suspensiones para su uso en un recipiente presurizado, bomba, aspersor, atomizador o nebulizador que contienen etanol , etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersión, solubilización o liberación del ingrediente activo provista en la presente, un propulsor como un solvente; y/o un tensioactivo, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico.

Las composiciones farmacéuticas de AC220 en la presente pueden micronizarse a un tamaño adecuado para el suministro mediante inhalación, tal como aproximadamente 50 micrómetros o menos, o aproximadamente 10 micrómetros o menos . Pueden prepararse partículas de tales tamaños utilizando un método de desmenuzación conocido por aquellos expertos en la técnica, tal como molienda de chorro por espiral, molienda de lecho fluido, procesamiento de fluido supercrítico para formar nano partículas, homogenización a alta presión o secado por aspersión.

Cápsulas, blíster y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla en polvo de las composiciones farmacéuticas provistas en la presente; una base adecuada en polvo, tal como lactosa o almidón; y un modificador de rendimiento, tal como 1-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser un anhidro o estar en la forma de monohidrato. Otros excipientes o portadores adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Las composiciones farmacéuticas provistas en la presente para administración inhalada/intranasal pueden además comprender un sabor adecuado, tal como mentol y levomentol, o edulcorantes tal como sacarina o sacarina sódica .

Las composiciones farmacéuticas de un compuesto de la formula (I) o AC220 para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata, de liberación modificada, incluyendo liberación lenta, sostenida, por impulsos, controlada, objetivo y programada.

I . Artículos de fabricación y kits Los regímenes de combinación provistos en la presente pueden también ser provistos como un artículo de fabricación utilizando materiales de envasado bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Patentes Estadounidenses Nos. 5,323,907; 5,052,558; y 5,033,252. Ejemplos de materiales para envasado farmacéutico incluyen, aunque no se limitan a, envases para blíster, botellas, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, frascos, recipientes, jeringas y cualquier material de envasado adecuado para una formulación seleccionada y modo pretendido de administración y tratamiento.

Se proporcionan en la presente también kits los cuales, cuando se utilizan por el practicante médico, pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de ingredientes activos a un sujeto. En ciertas modalidades, el kit provisto en la presente incluye recipientes y formas de dosis de los compuestos en los regímenes de combinación provistos en la presente.

En ciertas modalidades, el kit incluye un recipiente que comprende formas de dosis de los compuestos en los regímenes de combinación provistos en la presente, en uno o más recipientes .

Los kits provistos en la presente pueden además incluir dispositivos que se utilizan para administrar los ingredientes activos. Ejemplos de tales dispositivos incluyen, aunque no se limitan a, jeringas, bolsas por goteo inyectores sin agujas, parches e inhaladores. Los kits provistos en la presente pueden también incluir preservativos para administración de los ingredientes activos.

Los kits provistos en la presente pueden además incluir vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si se proporciona un ingrediente activo en una forma sólida que pueda reconstituirse para administración parenteral, el kit puede comprender un recipiente sellado de un vehículo adecuado en el cual el ingrediente activo puede disolverse para formar una solución estéril libre de partículas que es adecuado para administración parenteral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no se limitan a: vehículos acuosos, aunque sin limitarse a Agua para Inyección USP, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio, e Inyección de Ringer Lactada; vehículos miscibles en agua, incluyendo, aunque sin limitarse a alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol ; y vehículos no acuosos, incluyendo, aunque sin limitarse a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.

La descripción se entenderá adicionalmente por los siguientes ejemplos no limitantes.

EJEMPLOS Ejemplo 1. Un Estudio Clínico: Un ensayo clínico que se va a conducir para determinar la actividad clínica y determinar el perfil de toxicidad de las combinaciones de azacitidina ("AZA") y N-(5-ter-Butil-isoxazol-3-il) -N' -{4- [7- (2-morfolin-4-il-etoxi ) imidazo [2 , 1-b] [1,3] benzotiazol-2-il] fenil}urea ("AC220") en pacientes con recaída de AML o refractario y/o MDS . Además de una respuesta clínica, los pacientes se monitorearán para ciertos estudios correlativos, tal como inducción de hipometilación, daño de ADN y señalización de FLT-3. Este ensayo es un estudio de fase I/II, de un solo brazo, de nivel abierto en el cual el paciente recibe, durante cada ciclo de tratamiento de 28-día, terapia que comprende administración oral diaria de una fórmula (I) del compuesto o AC220 durante los primeros 14 días y la administración subcutánea o intravenosa diariamente de AZA durante los primeros 7 días. Los ciclos se repiten aproximadamente cada 28 días y la terapia se continúa hasta la progresión de la enfermedad o documentación de toxicidad inaceptable .

Se espera que aproximadamente 30 pacientes participen en el estudio. Los pacientes elegibles para reclutar son: 1. Pacientes con MDS, CM L o AML, quienes han fallado en terapia anterior a. Pacientes con MDS deben haber fallado en terapia anterior con agente de hipotemilación y/o con lenalidomida . b. Pacientes con AML deben haber fallado sólo antes de la terapia de inducción o tienen recaída después de la terapia anterior. c. Pacientes con MDS quienes han recibido terapia con un agentes de hipometilacion y progresa a AML son elegibles en el momento del diagnóstico de AML independientemente de la terapia anterior para AML. d. Pacientes con cualquiera de los diagnósticos anteriores quienes hayan recibido terapia anterior son elegibles si son inadecuados para recibir la terapia estándar. 2. Edad = 18 años 3. Estado Funcional de ECOG =2 4. Función de hígado adecuado (bilirubina =2 mg/dl) y renal (creatinina =2 mg/dl) .

Un objetivo del ensayo es administrar AZA y AC220 en dosis completa, iniciando en un nivel de dosis de 1 para los primeros seis pacientes (Véase Tablas A a E siguientes) . El estudio es un ensayo clínico con un diseño bayesiano con reglas de detención temprana para utilidad y toxicidad. Si no más de 1 paciente experimente toxicidad inaceptable, todos los pacientes subsecuentes se tratarán en un nivel de dosis 0. Los primeros 6 pacientes se tratarán en un nivel de dosis 1. Si 2 ó más de los primeros 6 pacientes tratados en un nivel de dosis 0 experimentan toxicidad inaceptable, entonces todos los pacientes subsecuentes se tratarán en un nivel de dosis 1. De otra manera, todos los pacientes se tratarán en un nivel de dosis 0. Un total de 30 pacientes se tratará.

La azacitidina se administra ya sea subcutánea o intravenosamente en 75 mg/m2/día a partir del día 1 hasta el día 7 de un ciclo de tratamiento de 28 días. El AC220 se administrará en un nivel de dosis 1 que es un nivel de dosis por debajo de la dosis tolerada máxima ( TD) . La MTD para AC220 no se ha alcanzado y la posible resistencia a la dosis de AC220 y el horario para administrarse oralmente en combinación con AZA en las Tablas siguientes: Tabla A: Tabla C: Nivel de Dosis 1 75 mg/m2/día de AZA en los días 1 a 7; y 300 mg/día de AC220 en los días 1 a 28, del ciclo de tratamiento de 28 días Nivel de Dosis 0 75 mg/m2/día de AZA en los días 1 a 7; y 450 mg/día de AC220 en los días 1 a 28, del ciclo de tratamiento de 28 días Tabla D: Nivel de Dosis 1 75 mg/m2/día de AZA en los días 1 a 7 ; y 200 mg/día de AC220 en los días 1 a 28, del ciclo de tratamiento de 28 días Nivel de Dosis 0 75 mg/m día de AZA en los días 1 a 7; y 300 mg/día de AC220 en los días 1 a 28, del ciclo de tratamiento de 28 días Tabla E: La variable de eficacia primaria será el índice de CR, CRp, PR y HI (toxicidad para la porción de la fase I del estudio) . La variable de eficacia secundaria será la duración de remisión y supervivencia, toxicidad y calidad de vida. La toxicidad se evaluará de acuerdo con NCI CTC v3.0.

Los ciclos de tratamiento se repiten aproximadamente cada 28 días y la terapia se continúa hasta la progresión de la enfermedad o documentación de toxicidad inaceptable. Las respuestas serán evaluadas de acuerdo con los criterios propuestos por el grupo de trabajo internacional para MDS (Cheson et al. Blood 2006; 108: 419-25) y AML (Cheson et al. J" Clin Oncol 2003; 21: 4642-9). Un índice de respuesta completo en 20% se considerará significativo.

Ejemplo 2.

Estudio de eficacia de la citarabina más AC220 en el Modelo de Costado con Tumor Sólido MV4-11 La eficacia del estudio {in vivo) de citarabina plus AC220 se condujo utilizando el modelo de costado con tumor sólido MV4-11 en el ratón SCID. La dosificación se inició en el día 14 después de la inoculación con grupos de 10 animales por brazo. El tamaño del tumor promedió aproximadamente 222 mm3. AC220 se suministró en una formulación de 5% de una solución acuosa de hidroxibetaciclocodextrina (5 ml/kg/día, preparada semanalmente) en 1.0 mg/kg/día (mkd) , QD, PO, y la dosis se ajustó para el peso corporal. La citarabina se suministró en una formulación de solución salina estéril (5 ml/kg/día, preparada semanalmente) en aproximadamente 30 o aproximadamente 60 mkd, QD, IP, y la dosis se ajustó para el peso corporal . El peso corporal de partida del grupo promedio fue de 20 g. Los signos clínicos y el peso corporal se midieron dos veces cada semana. El conteo de glóbulos blancos ( BC) determinado en el final del periodo de dosificación y de nuevo 7 días después del tratamiento del fármaco . El estudio se llevó a cabo en uno o múltiples ciclos de tratamiento con citarabina suministrada durante 10 días en ciclos cada 24 días. Como se muestra en la Tabla 12 siguiente, la citarabina se suministra ya sea antes o concurrentemente con AC220, con AC220 administrada sólo en el primer ciclo de dosificación.

Tabla 12. Horario de Dosificación de AC220 y Estudio de Eficacia de Citarabina durante un ciclo (24 días) La Figura 1 muestra el volumen del tumor del costado para el brazo que recibe administración de solapamiento de AC220 y citarabina (Grupo 7) o un solo fármaco y el vehículo (Grupos 3 y 5) . Comparando los Grupos 5 a 7, la citarabina no tiene un afecto antagonístico en AC220, y además, la administración de citarabina concurrente con AC220 parece resultar en una velocidad más lenta de la repercusión en el crecimiento del tumor comparada con el tratamiento con AC220 solo. De hecho, en este horario, la combinación conduce a 20% de índice de curado (regresiones completas sostenidas) mientras que el tratamiento con el agente solo conduce a regresiones completas no sostenidas. Este dato sugiere que la administración actual de citarabina y AC220 puede ser un horario efectivo para el tratamiento de cáncer .

La Figura 2 muestra el volumen de tumor del costado para los brazos que reciben administración secuencial de AC220 y citarabina (grupo y 6) o AC220 y vehículo (Grupos 4) . Comparando el Grupo 4 a Grupo 6, la citarabina no tiene un afecto antagonístico en AC220, y la citarabina se observa que es capaz de reducir la carga tumoral en animales que tuvieron 2 semanas de tratamiento con AC220 antes de la segunda administración de Ara-C. Este dato sugiere que la administración actual de citarabina primero seguida por AC220 puede ser un horario efectivo para el tratamiento de cáncer.

Ejemplo 3 Estudio Zn Vivo de AC220 más Aza-C en el Modelo de Costado con Tumor Sólido MV4-11 La eficacia del estudio {in vivo) de AC220 más Aza-C se condujo utilizando el modelo de costado con tumor sólido MV4-11 en el ratón SCID. La dosificación se inició en el día 15 después de la inoculación con grupos de 10 animales por brazo. El tamaño del tumor promedió aproximadamente 230 mm3. AC220 se suministró en una formulación de 5% de una solución acuosa de hidroxibetaciclocodextrina (10 ml/kg/día, preparada semanalmente) en 0.5 mg/kg/día (mkd) , QD, PO, y la dosis se ajustó para el peso corporal. Aza-C se suministró en una formulación de solución salina estéril (10 ml/kg/día, preparada en lotes 5 días) en aproximadamente 3 o aproximadamente 1 mkd, QD, IP, y la dosis se ajustó para el peso corporal. El peso corporal de partida del grupo promedio fue de aproximadamente 20.6 g. Las señales clínicas y el peso corporal se midieron dos veces cada semana. El conteo de glóbulos blancos (WBC) se determinó en el final del periodo de dosificación de Aza-C y de nuevo 7 días después del tratamiento del fármaco. El estudio se llevó a cabo en uno o múltiples ciclos de tratamiento con Aza-C suministrada durante 5 días en ciclos cada 15 días. Como se muestra en la Tabla 13 siguiente, Aza-C se suministra ya sea antes o concurrentemente con AC220, con AC220 administrada sólo en el primer ciclo de dosificación.

Tabla 13. Horario de Dosificación de AC220 y Estudio de Eficacia de Aza-C durante un ciclo (15 días) Grupo Horario de Dosificación 1. Control (sin tratar) Día 1 a Día 15 2. Vehículo AC220 (5% de Día 1 a Día 15 ciclodextrina) 3. Aza-C solo Aza-C (3 mkd) del Día 1 al Día 5; y 5% de ciclodextrina del Día 1 al Día 15 4. Aza-C solo Aza-C (1 mkd) del Día 1 al Día 5; y 5% de ciclodextrina del Día 1 al Día 15 5. AC220 solo Solución salina del Día al Día 5; y AC220 (0.5 mkd) del Día 6 al Día 15 6. AC220 solo Solución salina del Día al Día 5; y AC220 (0.5 mkd) del Día 1 al Día 15 Grupo Horario de Dosificación 7. AC220 más Aza-C Aza-C (3 mkd) del Día 1 al Día 5; y ( secuencial) AC220 (0.5 mkd) del Día 6 al Día 15 8. AC220 más Aza-C Aza-C (1 mkd) del Día 1 al Día 5; y (secuencial) AC220 (0.5 mkd) del Día 6 al Día 15 9. AC220 más Aza-C Aza-C (3 mkd) del Día 1 al Día 5; y (superposición) AC220 (0.5mkd) del Día 1 al Día 15 10. 9. AC220 más Aza-C Aza-C (1 mkd) del Día 1 al Día 5; y (superposición) AC220 (0.5mkd) del Día 1 al Día 15 La Figura 3 muestra el volumen del tumor del costado en los brazos que reciben la administración simultánea de AC220 y Aza-C (Grupos 9 y 10) o un solo fármaco y vehículo (Grupos 3, 4 y 6) . Esta figura muestra que el tratamiento de AC220 tratamiento en el día 15 después de la inoculación resulta en estasis tumoral y que Aza-C en la dosis de 3 mkg conduce a aproximadamente un 50% de reducción en el volumen del tumor. A partir de esta Figura, Aza-C no aparece para antagonizar el efecto de AC220. La administración simultánea de Aza-C con AC220 también se asoció con la pérdida de peso de leve a moderado en los animales, que fue no más pronunciada con el tratamiento de Aza-c solo. Con base en estos datos, se espera que una ventana terapéutica pueda lograrse con administración simultánea de AC220 con Aza-C.

La Figura 4 muestra el volumen del tumor del costado en los brazos que reciben la administración secuencial de AC220 y Aza-C (Grupos 7 y 8) o el fármaco solo y vehículo (Grupos 5 y 6) . Esta Figura muestra que el tratamiento AC220 a 20 días después de la inoculación resulta en estasis tumoral y que el Aza-C no antagoniza el efecto de AC220. La administración secuencial de Aza-C con AC220 también se asoció con la pérdida de peso de leve a moderado en los animales, que fue no más pronunciada con el tratamiento de Aza-c solo. Con base en estos datos, se espera que una ventana terapéutica pueda lograrse con administración secuencial de AC220 con Aza-C.

Ejemplo 4 AC220 en Combinación con Etopósido en Estudio de Viabilidad Celular En este ensayo, la secuencia de administración de AC220 y etopósido se examinó para su efecto citotóxico. Para los horarios de combinación probados, las líneas celulares MV4-11 se cultivaron en un medio RPMI con 10% de suero bovino fetal y penicilina/estreptomicina en una densidad de 3e5/mL a le6/mL y se colocó en placas en 6e5 células por pozo. Las células se expusieron a disoluciones seriales dos veces de etopósido (en concentraciones funcionales de partida de l/4x y hasta 4x de valor EC50 reportado 34.57 nM) en combinación con disoluciones seriales dos veces de AC220 (en concentraciones funcionales de partida de l/16x y hasta 8x de valor EC50 de 0.35 nM) , e incubado bajo 5% de C02 a 37°C durante 24 horas en el caso de tratamiento simultaneo de AC220 y etopósido, e incubado para un total de 72 horas en el caso donde las células se pretratan primero con etopósido (por 24 horas) y después se tratan adicionalmente con AC220 (por 48 horas) . La citotoxicidad se evalúa utilizando el Ensayo de Viabilidad CellTiter-Blue™ (#G8081 Promega) . Se genero un valor de índice de combinación (CI) para cada experimento de combinación utilizando un horario de software comercialmente disponible (Calcusyn; Biosoft, Manchéster, Reino Unido) . La interacción de dos agentes se analizo utilizando el método del efecto mediana de Chou y Talalay (Adv. Enyme Regul . 1984;22:27-55). El índice de combinación y el índice de combinación en peso se calculó como se describe en Chou, Pharmacol . Rev. 58:621- 681, 2006.

Como se describe por Chou, supra, los márgenes de CI indican sinergismo, efecto aditivo, y antagonismo como sigue: CI <1 - sinergismo, CI = 1 - efecto aditivo, y CI >1 -antagonismo .

La Tabla 14 muestra los valores de índice de combinación (CI) obtenidos para exposición simultánea a AC220 y etopósido. La FIGURA 5A resalta aquellas combinaciones específicas que exhiben sinergia. [La Tabla 14 muestra las combinaciones sinergísticas de aquellas las células que reciben disposición simultánea a AC220 y etopósido con base en el índice de combinación (CI) obtenido por aquellas combinaciones. La gráfica correspondiente se muestra en la FIGURA 5A. ] La Tabla 15 muestra los valores de índice de combinación (CI) obtenidos a partir de las células que reciben pretratamiento con etopósido seguido por la adición de AC220. La FIGURA 5B resalta aquellas combinaciones específicas que exhiben sinergia. [La Tabla 15 muestra las combinaciones sinergísticas de aquellos las células que reciben pretratamiento con etopósido seguido por la adición de AC220, donde la sinergia se determina por los valores de índice de combinación (CI) . La gráfica correspondiente se muestra en la FIGURA 5B] Tabla 15 Ejemplo 5 AC220 En Combinación con Daunorubicina en Estudio de Viabilidad Celular En este ensayo, la secuencia de administración de AC220 y daunorubicina se examinó por sus efectos citotoxicos. Para los horarios de combinación probados, Las líneas celulares MV4-11 se cultivo en el medio RPMI con 10% de suero bovino fetal y penicilina/estreptomicina a una densidad de 3e5/mL a le6/mL y se colocaron en placas en 6e5 las células por pozo. Las células se expusieron a dilución serial dos veces de daunorubicina (en concentraciones funcionales de partida l/4x y hasta 4x de valor EC50 reportado de 12.65 nM) en combinación con disoluciones seriales dos veces de AC220 (en concentraciones funcionales de partida l/16x y hasta 8x EC50 de valor 0.35 nM) , e incubado bajo 5% C02 en 37°C para 24 horas en el caso de tratamiento simultáneo de AC220 y daunorubicina, e incubado por un total de 72 horas en el caso donde las células se pretratan primero con daunorubicina (por 24 horas) seguido por la adición de AC220 (por 48 horas) o en el caso donde las células se pretratan primero con AC220 (por 24 horas) seguido por la adición de daunorubicina (por 48 horas) . La citotoxicidad se evalúa utilizando el Ensayo de Viabilidad CellTiter- Blue™ (#G8081 Promega) . Se genero un valor de índice de combinación (CI) para cada experimento de combinación utilizando un horario de software comercialmente disponible (Calcusyn; Biosoft, Manchéster, Reino Unido) . La interacción de dos agentes se analizo utilizando el método del efecto mediana de Chou y Talalay (Adv. Enyme Regul . 1984;22:27-55) .

La Tabla 16 muestra el índice de combinación obtenido para la exposición simultánea de células a AC220 y daunorubicina. La gráfica correspondiente se muestra en la FIGURA 6A.

Tabla 16 AC220 (nM) : daunorubicina (nM) CI ponderado Mezcla 1 (0.0875 : 12.65 ) 0.81 Mezcla 2(0.175:12.65) 0.77 Mezcla 3(0.35:12.65) 0.67 Mezcla 4(0.7:12.65) 0.70 La Tabla 17 muestra los valores de índice de combinación (CI) obtenidos a partir de las células que reciben pretratamiento con daunorubicina seguido por la adición de AC220. La gráfica correspondiente se muestra en la FIGURA 6B.

Tabla 17 La Tabla 18 muestra los valores de índice de combinación (CI) obtenidos a partir de las células que reciben tratamiento con AC220 seguido por tratamiento con daunorubicina. La gráfica correspondiente se muestra en la FIGURA 6C.

Tabla 18 AC220 (nM) : daunorubicina (nM) CI ponderado Mezcla 1 (0.0875:12.65) 0.75 Mezcla 2(0.175 : 12.65) 0.71 Mezcla 3(0.35:12.65) 0.72 Mezcla 4(0.7:12.65) 0.70 Ejemplo 6 AC220 En Combinación con Cladribina en Estudio de Viabilidad Celular En este ensayo, la secuencia de administración de AC220 y cladribina se examinó por sus efectos citotóxicos . Para los horarios de combinación probados, Las líneas celulares MV4-11 se cultivaron en un medio Iscove con 10% de suero bovino fetal y penicilina/estreptomicina a una densidad de 3e5/mL y se colocaron en placas en 6e4 las células por pozo. Las células se expusieron a disoluciones seriales dos veces seriales dos veces de cladribina (en concentraciones funcionales de partida l/4x y hasta 4x de valor EC50 reportado de 16.2 nM) en combinación con disoluciones seriales dos veces de AC220 (en concentraciones funcionales de partida de l/16x y hasta 8x EC50 de valor 0.35 nM) , e incubado bajo 5% C02 at 37°C para 72 horas en el caso de tratamiento simultaneo de AC220 y cladribina, e incubado por un total de 72 horas en el caso donde las células se pretratan primero con cladribina (por 24 horas) y después se tratan adicionalmente con AC220 (por 48 horas) o donde las células se pretratan primero con AC220 (por 24 horas) y después se tratan adicionalmente con cladribina (por 48 horas) . La citotoxicidad se evalúa utilizando el Ensayo de Viabilidad CellTiter-Blue™ (#G8081 Promega) . Se genero un valor de índice de combinación (CI) para cada experimento de combinación utilizando un horario de software comercialmente disponible (Calcusyn; Biosoft, Manchéster, Reino Unido) . La interacción de dos agentes se analizo utilizando el método del efecto mediana de Chou y Talalay (Adv. Enyme Regul . 1984;22:27-55) .

La Tabla 19 muestra los valores de índice de combinación (CI) ponderados obtenidos para exposición simultánea a AC220 y cladribina.

Tabla 19 La Tabla 20 muestra los valores de índice de combinación (CI) ponderados obtenidos a partir de las células que reciben pretratamiento con cladribina seguido por la adición de AC220.

Tabla 20 AC220 (nM) : cladribina (nM) CI ponderado Mezcla 1 (0.0875:16.2) 1.07 Mezcla 2(0.175:16.2) 1.01 Mezcla 3(0.35:16.2) 1.09 Mezcla 4(0.7:16.2) 1.24 La Tabla 21 muestra los valores de índice de combinación (CI) ponderados obtenidos para las células que reciben pretratamiento con AC220 seguido por la adición de cladribina .

Tabla 21 Ejemplo 7 AC220 En Combinación con Citarabina en Estudio de Viabilidad Celular En este ensayo, la secuencia de administración de AC220 y citarabina se examinó por sus efectos citotóxicos. Para los horarios de combinación probados, las líneas celulares MV4-11 se cultivaron en un medio Iscove con 10% de suero bovino fetal y penicilina/estreptomicina a una densidad de 3e5/mL y se colocaron en placas en 6e4 las células por pozo. Las células se expusieron a disoluciones seriales dos veces de citarabina (en concentraciones funcionales de partida l/4x y hasta 4x de valor EC50 reportado de 380 nM) en combinación con disoluciones seriales dos veces de AC220 (en concentraciones funcionales de partida l/16x y hasta 8x EC50 de valor 0.35 nM) , e incubado bajo 5% C02 at 37°C para 72 horas en el caso de tratamiento simultaneo de AC220 y citarabina, e incubado por un total de 72 horas en el caso donde las células se pretratan primero con citarabina (por 24 horas) y después se tratan adicionalmente con AC220 (por 72 horas) o donde las células se pretratan primero con AC220 (por 24 horas) y después se tratan adicionalmente con citarabina (por 72 horas). La citotoxicidad se evalúa utilizando el Ensayo de Viabilidad CellT iter-Blue™ (#G8081 Promega) . Se genero un valor de índice de combinación (CI) para cada experimento de combinación utilizando un horario de software comercialmente disponible (Calcusyn; Biosoft, anchéster, Reino Unido) . La interacción de dos agentes se analizo utilizando el método del efecto mediana de Chou y Talalay (Adv. Enyme Regul . 1984; 22:27-55).

La Tabla 22 muestra los valores de índice de combinación (CI) ponderados obtenidos para las células que reciben disposición simultánea a AC220 y citarabina.

Tabla 22 AC220 (nM) : cladribina (nM) CI ponderado Mezcla 1 (0.0875:380) 0.71 Mezcla 2(0.175:380) 0.66 Mezcla 3(0.35:380) 0.63 Mezcla 4(0.7:380) 0.68 La Tabla 23 muestra los valores de índice de combinación (CI) ponderados obtenidos para las células que reciben pretratamiento con citarabina seguido por la adición de AC220.

Tabla 23 La Tabla 24 muestra los valores de índice de combinación (CI) ponderados obtenidos para las células que reciben pretratamiento con AC220 seguido por la adición de citarabina.

Tabla 24 AC220 (nM) : cladribina (nM) CI ponderado Mezcla 1 (0.0875:380) 0.93 Mezcla 2(0.175:380) 0.873 Mezcla 3(0.35:380) 1.01 Mezcla 4(0.7:380) 1.15 Ejemplo 8 AC220 En Combinación con el Inhibidor PI3K GDC-0941 en Estudio de Viabilidad Celular En este ensayo, la secuencia de administración de AC220 y en el inhibidor PI3K GDC-0941 se examinó por sus efectos citotóxicos. Para los horarios de combinación probados, las líneas celulares SEM-K2 se cultivo en el medio RPMI con 10% de suero bovino fetal y penicilina/estreptomicina a una densidad de 3e5/mL a le6/mL y se colocaron en placas en 6e4 las células por pozo. Inicialmente, los valores EC50 se calcularon para GDC-0941 y AC220 independientemente, para cada horario de tratamiento de cada fármaco utilizado en las combinaciones. Las células se expusieron a disoluciones seriales dos veces de GDC-0941 (en concentraciones funcionales de partida l/4x y hasta 4x de valor EC50 calculado GDC-0941 en combinación con disoluciones seriales dos veces de AC220 (en concentraciones funcionales de partida l/16x y hasta 8x valor EC50 calculado) e incubado por un total de cuatro días bajo 5% C02 at 37°C de acuerdo a una de los siguientes horarios: (i) incubado con AC220 y GDC-0941 para un período de cuatro días en el caso de tratamiento simultaneo de AC220 y GDC-0941; (ii) incubado con sólo GDC-0941 durante las primeras 24 horas, seguido por incubación con ambos de AC220 y GDC-0941 en el caso de la administración semisimultánea de partida con GDC-0941; (iii) incubado con GDC-0941 durante las primeras 24 horas seguido por la remoción de GDC-0941 y adición de AC220 en el caso dé administración secuencial comenzando con GDC-0941; (iv) incubado con sólo AC220 durante las primeras 24 horas seguido por la administración simultánea de AC220 y GDC-0941 en el caso de la administración semisimultánea de partida con AC220; y finalmente, (v) incubado con AC220 sólo durante las primeras 24 horas seguido por la remoción de AC220 y adición de GDC- 0941 en el caso de administración secuencial comenzando con AC220. La citotoxicidad se evalúa utilizando el Ensayo de Viabilidad CellTiter-Blue™ (#G8081 Promega) . Se genero un valor de índice de combinación (CI) para cada experimento de combinación utilizando un horario de software comercialmente disponible (Calcusyn; Biosoft, Manchéster, Reino Unido) . La interacción de dos agentes se analizo utilizando el método del efecto mediana de Chou y Talalay (Adv. Enyme Regul . 1984;22:27-55).

La Tabla 25 muestra los valores de índice de combinación (CI) ponderados obtenidos para las células que reciben los diversos horarios de AC220 y GDC-0941.

Tabla 25 Ejemplo 9 AC220 En Combinación con Daunorubicina en el Modelo de Tumor Sólido MV4-11 Un estudio in vivo de AC220 más daunorubicina se condujo utilizando El modelo de constado con tumor sólido MV4-11 en el ratón CB- 17 SCID (Harían Laboratories) . Los ratones hembra SCID se inocularon en costado derecho con 200 pL de una mezcla 50/50 de MV4-11 y Matrigel . 5e6 células se incubaron por animal. La dosificación se inició en el día 15 con nueve grupos de 10 animales cada uno. El volumen tumoral promedio fue de aproximadamente 274 mm3. El peso corporal de partida promedio fue de 20.8 g. La daunorubicina (Sigma Aldrich) se suministro cada 5 días intravenosamente (Q5D, IV) en un en una formulación de solución salina estéril en 2.5 mg/mL, con la dosis ajusta al peso corporal. AC220 se suministro en una formulación de 5% de solución acuosa de hidroxipropilbetaciclodextrina en 0.5 mg/kg/día (mkd) , QD, PO , y la dos is se aj us tó para el peso corporal . El Horario de Dosi f icación fue como se mostró en la Tabla 26 , y el peso corporal y los signos clínicos se midieron dos veces por semana . Los conteos sanguíneos completos se determinaron en los días 20 , día 31 y día 37 . En el día 31 y en adelante , y los grupos 8 y 9 y todos los otros grupos que reciben diariamente AC220 continúan para recibir AC220 hasta que el volumen del tumor haya alcanzado por lo menos 1500 mm3 . La Figura 7 muestra las curvas del crecimiento tumoral mediana generada a partir de este experimento .

Tabla 26 Horario de Dosificación (día se refiere a días Grupo de Tratamiento posteriores a la inoculación con MV4-11) 1. sin tratar N/a 2. vehículos (solución salina + 5% de Solución salina IV en di 5; d20; d25; d30; ciclodextrina) Ciclodextrina PO, diariamente dl-30 3. 1.5 mg/kg/día de ultra Daunorubicina IV en di 5; d20; d25; d30; daunorubicina +5% de vehículo de Ciclodextrina PO, diariamente dl-30 ciclodextrina 4. 3 mg/kg/día de ultra daunorubicina Daunorubicina IV en di 5; d20; d25; d30; +5% de vehículo de ciclodextrina Ciclodextrina PO, diariamente dl-30 5. 0.5 mg/kg AC220 + vehículo de Solución salina IV en di 5; d20; d25; d30; solución AC220 PO, diariamente dl-30 6. 1.5 mg/kg/día de ultra Daunorubicina IV en di 5; d20; d25; d30; daunorubicina 0.5 mg kg de AC220 AC220 PO, diariamente dl-30 continuo 7. 3 mg/kg/día de ultra daunorubicina Daunorubicina IV en dl5; d20; d25; d30; 0.5 mg/kg de AC220 continuo AC220 PO, diariamente dl-30 8. 1.5 mg/kg/día de ultra Daunorubicina IV en dl5; d20; d25; d30; daunorubicina 0.5 mg/kg de AC220 AC220 PO, diariamente iniciando d31 posterior 9. 3 mg/kg/día de ultra daunorubicina Daunorubicina IV en di 5; d20; d25; d30; 0.5 mg/kg de AC220 posterior AC220 PO, diariamente iniciando d31 La Figura 7 demuestra que la administración simultánea de AC220 y daunorubicina (Grupos 6 y 7) proporciona regresión de crecimiento tumoral encontrado en grupos que reciben administración secuencial de AC220 y daunorubicina (Grupos 8 y 9). La administración de AC220 seguida por daunorubicina en el día 31 inicialmente conduce a regresión del crecimiento tumoral en Grupos 8 y 9 , pero en general , los grupos originalmente reciben simultáneamente la terapia (Grupos 6 y 7) exhibe los mayores retardos en el crecimiento de tumor .

Un estudio in vivo similar que examina los efectos de administración simultánea y secuencial de AC220 y daunorubicina se han iniciado el modelo de leucemia MOLM- 14 en ratones NOD/SCID. Mientras que la línea celular MV4-11 homócigo para la mutación FLT3 ITD y responde a AC220, el MOLM-14 es una línea celular que es heterócigo para la mutación de FLT3 ITD y que es menos responsiva a AC220 y por lo tanto representa un modelo de enfermedad que no sea vencida por efectos de AC220 y por consiguiente puede ser un mejor modelo para probar los efectos de combinación de AC220.

Los ejemplos establecidos en lo anterior se proporcionan para dar aquellos de experiencia ordinaria en la técnica una revelación y descripción completa descripción y de cómo elaborar y utilizar las modalidades reclamadas, y no se pretende limitar el alcance de lo que se describe en la presente. Las modificaciones que son obvias para personas de experiencia en la técnica se pretende que se encuentren dentro el alcance de las reivindicaciones siguientes. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas en esta especificación se incorporan en la presente para referencia como sí cada todas publicaciones, patentes, y solicitudes de patente fueran específicas e individualmente indicadas para incorporarse en la presente para referencia.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar una enfermedad proliferativa en un mamífero, que comprende administrar al mamífero que tiene o se sospecha que tiene la enfermedad proliferativa, una cantidad terapéuticamente efectiva de: (a) un compuesto de la fórmula estructural (I) o una sal, solvato, éster y/o profármaco del mismo, y (b) un segundo agente seleccionado de un análogo nucleosido, en donde el análogo nucleosido es un antimetabolito de célula neoplásica; una antraciclina y un inhibidor de topoisomerasa, o una combinación de los mismos, y en donde el compuesto de la fórmula (I) es: en donde x2 es -0- o -S-; x es -S-, -N(R5)- O -0- dos de los tres R° son hidrógeno; y el otro R° es halo, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, o Y es -O-, -S-,-N(Ri4)- o -C(H)Ri:3-; K es -0(CH2)g-, -C(0), -C(0)NH(CH2)q-, -(CH2)q0-, o - (CH2)qO(CH2)q-; p es un número entero de 0 a 2 ,- cada q es independientemente un número entero de 1 a 4 ; R2 es hidrógeno, halo, nitro, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, -0R12, -SR12, -N(R12)2, -S(0)tR13, -C(0)R12, -C(0)OR12, -C(0)N(R12)2, -C(0)SR12, O -N (R12) S (0) tR13 ; R3 es hidrógeno, halo, nitro, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, -0R12,- SR12,- N (R12) 2, -S (0) tR13 , -C(0)R12, -C(0)0R12, -C(0)N(R12)2, -C(0)SR12, O -N (R12) S (0) tR13 ; R5 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilaquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido; R13 es alquilo opcionalmente sustituido; R14 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, -C(0)OR12, -C(0)SR12, -C(0)NR12 o -S(0)tR13; R15 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; y t es 1 ó 2.

2. Un método para tratar una enfermedad proliferativa en un mamífero, el cual comprende administrar al mamífero que tiene o se sospecha que tiene la enfermedad proliferativa, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula A o un profármaco, sal, solvato, hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, y una dosis terapéuticamente aceptable de un segundo agente seleccionado de una antraciclina y un inhibidor de topoisomerasa.

3. Un método para tratar una enfermedad neoplásica hematológica que comprende coadministrar a un paciente con necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) un análogo nucleósido, en donde el análogo nucleósido es un antimetabolito de célula neoplásica; y (b) un compuesto de la fórmula estructural (I) : o una sal, solvato, éster y/o profármaco del mismo; en donde X2 es -0- o -S-; X es -S-, -N (R5) - O -0-; dos de los tres R° son hidrógeno; y el otro R° es halo, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, o Y es -O-, -S-, -N(R14)- O -C(H)R15-; K es -0(CH2)q-, -C(O), -C(0)NH(CH2V, -(CH2)qO-, O -(CH2)qO(CH2)q-; p es un número entero de 0 a 2 ; cada q es independientemente un número entero de 1 a 4; R2 es hidrógeno, halo, nitro, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, -0R12, -SR12, -N(R12)2, -S(0)tR13, -C(0)R12, -C(0)OR12, -C(0)N(R12)2, -C(0)SR12, o -N (R12 ) S (O) tR13 ; R3 es hidrógeno, halo, nitro, ciano, alquilo opcionalmente sustituido, -0R12, -SR12, -N(R12)2, -S(0)tR13/ -C(0)R12, -C(0)OR12, -C(0)N(R12) 2, -C(0)SR12, O -N (R12 ) S (0) CR13 ; R5 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; cada R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o arilo opcionalmente sustituido ; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilaquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroaralquilo opcionalmente sustituido; R13 es alquilo opcionalmente sustituido; R14 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, -C(0)OR12, -C(0)SR12, -C(0)NR12 o -S(0)tR13; R15 es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido ,-y t es 1 ó 2.

4. El método de la reivindicación 1 ó 3 , en donde el compuesto es de la fórmula A A o un profármaco, sal, solvato, hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5. El método de la reivindicación 2 ó 4, en donde el compuesto de la fórmula A o un profármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra en una dosis de al menos 12 mg por día.

6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 4-5, en donde el compuesto de la fórmula A o un profármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra en una dosis de alrededor de 27 a 1000 mg por día.

7. El método de cualquiera de las reivindicaciones 4-6, en donde el compuesto de la fórmula A o un profármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra en una dosis de alrededor de 40 a 450 mg por día.

8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 4-5, en donde el compuesto de la fórmula A o un profármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra en una dosis de alrededor de 12, alrededor de 18, alrededor de 27, alrededor de 40, alrededor de 60, alrededor de 90, alrededor de 135, alrededor de 200, o alrededor de 450 mg por día.

9. El método de cualquiera de las reivindicaciones 2, 4 ó 6-8, en donde el compuesto de la fórmula A, o un profármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra una vez al día durante una semana, dos semanas, o tres semanas.

10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 2, 4 ó 6-8, en donde el compuesto de la fórmula A, o un profármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra una vez al día durante catorce días .

11. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4-10, en donde el segundo agente es un análogo nucleósido .

12. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, u 11, en donde el análogo nucleósido comprende una porción de fosfato.

13. El método de la reivindicación 12, en donde el análogo nucleósido es fosfato de fludarabina.

14. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 u 11, en donde el análogo nucleósido no comprende una porción de fosfato.

15. El método de la reivindicación 14, en donde el análogo nucleósido se selecciona del grupo que consiste de decitabina, azacitidina, clofarabina, citarabina, cladribina y una combinación del mismo.

16. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 u 11, en donde el análogo nucleósido es un inhibidor de metilación de ADN.

17. El método de la reivindicación 16, en donde el análogo nucleósido es decitabina, azacitidina, o una combinación de los mismos.

18. El método de la reivindicación 1 ó 4, en donde el segundo agente se selecciona de etopósido, citarabina, clofarabina, idarubicina y daunorubicina, o una combinación de los mismos .

19. El método de la reivindicación 15 ó 18, en donde citarabina se administra en una dosis de alrededor de 100 mg/m2/día, 200 mg/m2/día, 750 mg/m2/día, 1 g/m2/día o 3 g/m2/día.

20. El método de cualquiera de las reivindicaciones 11-17 ó 19 además que comprende coadministrar una antraciclina .

21. El método de la reivindicación 1, 4 ó 20, en donde la antraciclina se selecciona del grupo que consiste de doxorubicina, daunorubicina, vulrubicina, idarubicina, epirubicina, y una combinación de los mismos.

22. El método de la reivindicación 21, en donde daunorubicina se administra en una dosis de alrededor de 25, 30, 45, o 60 mg/m2/día.

23. El método de la reivindicación 18, en donde etopósido se administra en una dosis de alrededor de 10 mg/m2/día aproximadamente 150 mg/m2/día.

24. El método de la reivindicación 18, en donde la dosis de etopósido es aproximadamente 35, 50, 100 ó 150 mg/m/día.

25. El método de la reivindicación 23 ó 24, en donde el compuesto de la fórmula A, o un profármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra una vez al día durante una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas o cinco semanas y etopósido se administra una vez al día durante 5 días.

26. El método de la reivindicación 23 ó 24, en donde el compuesto de la fórmula A, o un profármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra una vez al día durante una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas o cinco semanas y etopósido se administra una vez al día en los días 1, 3, y 5.

27. El método de la reivindicación 18 ó 19, en donde el compuesto de la fórmula A, o un profármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra una vez al día durante una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas o cinco semanas y citarabina se administra una vez al día durante 7 días.

28. El método de la reivindicación 18 ó 19, en donde el compuesto de la fórmula A, o un profármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra una vez al día durante una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas ó cinco semanas y citarabina se administra una vez al día en los días 1, 3 y 5.

29. El método de la reivindicación 2, 4, o 27, en donde el compuesto de la fórmula A, o un profármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra una vez al día durante una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas O cinco semanas y la daunorubicina se administra una vez al día en los días 1, 2 y 3.

30. El método de la reivindicación 2, 4, o 21, en donde el compuesto de la fórmula A, o un profármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra una vez al día durante una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas o cinco semanas, la citarabina se administra una vez al día durante 7 días y la daunorubicina se administra una vez al día en los días 1, 2 y 3.

31. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-30, en donde la enfermedad proliferativa es cáncer.

32. El método de la reivindicación 30, en donde el cáncer es una leucemia.

33. El método de la reivindicación 32, en donde la leucemia es una leucemia aguda.

34. El método de la reivindicación 32, en donde la leucemia es leucemia mieloide aguda.

35. El método de la reivindicación 32, en donde la leucemia es leucemia promielocítica .

36. El método de la reivindicación 32, en donde la leucemia es leucemia limfoblástica aguda.

37. El método de la reivindicación 32, en donde la leucemia es positiva para la mutación FLT3-ITD.

38. El método de la reivindicación 32, en donde la leucemia es recurrente o refractaria.

39. El método de la reivindicación 32, en donde la leucemia es una leucemia resistente a fármacos.

40. El método de la reivindicación 39, en donde la leucemia resistente a fármacos es resistente a un inhibidor de FLT3 cinasa.

41. El método de la reivindicación 31, en donde el cáncer es un tumor sólido.

42. El método de la reivindicación 41, en donde el cáncer es un cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de CNS, cáncer de colon, cáncer esofageal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepático, cáncer pulmonar, cáncer nasofaringeal , cáncer neuroendocrino, cáncer ov rico, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer de glándulas salivales, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer de piel, cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer tiroides, cáncer uterino, o enfermedad hematológica.

43. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-42, en donde el compuesto de la fórmula A, o un profármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra oralmente.

44. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-42, en donde el compuesto de la fórmula A, o un profármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra parenteral .

45. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-42, en donde el compuesto de la fórmula A, o un profármaco, sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra intravenosamente.