KR101755725B1 - 병용 요법을 이용한 치료 방법 - Google Patents

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Abstract

본원에는 대상에게 치료 효과량의 AC220 및 뉴클레오시드 유사체, 토포이소머라제 억제제 또는 안트라사이클린, 또는 이들의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 증식성 질환을 치료하는 방법이 제공된다.

Description

병용 요법을 이용한 치료 방법{METHODS OF TREATMENT USING COMBINATION THERAPY}
본원은 2009년 3월 23일자로 출원된 미국 가출원 제 61/202,647 호; 2009년 4월 29일자로 출원된 미국 가출원 제 61/173,803 호; 및 2009년 12월 4일자로 출원된 미국 가출원 제 61/266,989 호를 우선권 주장한다. 상기 참조 출원들의 개시내용은 본원에 전체가 참고로 인용된다.
본원에는 증식성 질환을 치료하기 위한 병용 요법이 제공된다. 본원에는 또한 화학치료제, 예를 들면, 뉴클레오시드 유사체, 안트라사이클린, 토포이소머라제 억제제 또는 이들의 혼합물과 함께, N-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-N'-(4-[7-(2-모폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐)우레아, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 방법이 제공된다. 특정 태양에서, 상기 방법은 암을 치료하기 위한 것이다.
암은 최근 수년간 전세계적으로 사망의 10대 주 원인중 하나였다. 예를 들면, 암은 2007년도에 790만명의 사망(전체 사망의 약 13%)의 원인이 되었다. 세계 보건 기구(WHO) 산하의 국제 암 연구 기관(International Agency for Research on Cancer, IARC)에 의한 2008년 보고서에 따르면, 암의 부담은 1975년부터 2000년 사이에 전세계적으로 2배가 되었으며, 암은 2010년 세계적으로 사망의 주 원인이 될 것으로 예상된다.
백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 및 혈액 및 혈액-생성 기관과 관련된 기타 암과 같은 혈액암은 다섯번째로 가장 흔하게 발생하는 암이며 암 사망의 두번째 주 원인이다. 최근의 새로운 항암제 개발에도 불구하고, 혈액암에 대한 현행 치료법은 여전히 고형 종양 치료용 약물을 사용하는 것이 지배적이다.
N-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-N'-(4-[7-(2-모폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐)우레아 또는 AC220은 그 항암 활성에 대해 알려져 있다. AC220을 사용한 다양한 암의 치료가 문헌에 제시되었다. 다양한 투여 요법들이 보고되었다, 예를 들면, 모두 본원에 전체로 참고로 인용된 미국 특허출원 공개공보 US 2007/0232604, US 2009/0123418, US 2009/0131426 호를 참조하시오.
암을 비롯하여 증식성 질환을 위한 치료법 개발에 대한 지속적인 요구가 존재한다.
한 태양에서, 본원에는 치료 효과량의 (a) 뉴클레오시드 유사체, 안트라사이클린, 토포이소머라제 억제제 또는 이들의 혼합물; 및 (b) 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 에스터 및/또는 전구약물을 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 병용-투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 치료 방법이 제공된다. 한 태양에서, 뉴클레오시드 유사체는 신생 세포 항대사물질이다. 한 태양에서, 본원에는 치료 효과량의 (a) 신생 세포 항대사물질인 뉴클레오시드 유사체, 안트라사이클린, 토포이소머라제 억제제 또는 이들의 혼합물; 및 (b) 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 수화물, 에스터 및/또는 전구약물을 혈액 종양성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 병용-투여하는 것을 포함하는, 혈액 종양성 질환의 치료 방법이 제공된다.
화학식 I의 화합물은 다음과 같다:
[화학식 I]
Figure 112011082141068-pct00001
상기 식에서,
X2는 -O- 또는 -S-이고;
X는 -S-, -N(R5)- 또는 -O-이고;
3개의 R0 중 2개의 R0는 수소이고, 나머지 R0는 할로, 하이드록시, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 또는
Figure 112011082141068-pct00002
이고;
Y는 -O-, -S-, -N(R14)- 또는 -C(H)R15-이고;
K는 -O(CH2)q-, -C(O), -C(O)NH(CH2)q-, -(CH2)qO- 또는 -(CH2)qO(CH2)q-이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
q는 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이며;
R2는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 치환되거나 비치환된 알킬, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S(O)tR13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 또는 -N(R12)S(O)tR13이고;
R3는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 치환되거나 비치환된 알킬, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S(O)tR13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12 또는 -N(R12)S(O)tR13이고;
R5는 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이고;
R10은 각각 독립적으로 수소, 할로, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 및 치환되거나 비치환된 아릴로부터 선택되고;
R12는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아르알킬로 이루어진 군에서 선택되며;
R13은 치환되거나 비치환된 알킬이고;
R14는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, -C(O)OR12, -C(O)SR12, -C(O)NR12 또는 -S(O)tR13이고;
R15는 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이고;
t는 1 또는 2이다.
또 다른 태양에서, 본원에는 (a) 하나 이상의 개별 용량의 뉴클레오시드 유사체, 안트라사이클린, 토포이소머라제 억제제 또는 이들의 혼합물; 및 (b) 하나 이상의 개별 용량의, 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 전구약물을 포함하는 병용 패키지가 제공된다.
또 다른 태양에서, 본원에는 (a) 하나 이상의 개별 용량의, 신생 세포 항대사물질인 뉴클레오시드 유사체; 및 (b) 하나 이상의 개별 용량의, 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 전구약물을 포함하는 병용 패키지가 제공된다.
또 다른 태양에서, 본원에는 (a) 하나 이상의 개별 용량의 안트라사이클린, 토포이소머라제 억제제 또는 이들의 혼합물; 및 (b) 하나 이상의 개별 용량의, 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 전구약물을 포함하는 병용 패키지가 제공된다.
또 다른 태양에서, 본원에는 치료 효과량의 (a) 뉴클레오시드 유사체, 안트라사이클린, 토포이소머라제 억제제 또는 이들의 혼합물; 및 (b) 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
또 다른 태양에서, 본원에는 치료 효과량의 (a) 신생 세포 항대사물질인 뉴클레오시드 유사체; 및 (b) 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
또 다른 태양에서, 본원에는 치료 효과량의 (a) 안트라사이클린, 토포이소머라제 억제제 또는 이들의 혼합물; 및 (b) 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
특정 태양에서, 본원에는 증식성 질환을 치료, 예방 또는 관리하는 방법이 제공된다. 특정 태양에서, 상기 방법은 대상에게 치료 또는 예방 효과량의 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물을 제 2의 항암제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 한 태양에서, 제 2 약제는 뉴클레오시드 유사체, 안트라사이클린, 토포이소머라제 억제제 또는 이들의 혼합물이다. 한 태양에서, 제 2 약제는 뉴클레오시드 유사체로서, 상기 뉴클레오시드 유사체는 신생 세포 항대사물질이다. 한 태양에서, 제 2 약제는 안트라사이클린, 토포이소머라제 억제제 또는 이들의 혼합물이다. 한 태양에서, 토포이소머라제 억제제는 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 및 테니포시드로부터 선택된다. 한 태양에서, 토포이소머라제 억제제는 에토포시드이다. 한 태양에서, 안트라사이클린은 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미토잔트론, 암루비신 및 발루비신에서 선택된다. 한 태양에서, 안트라사이클린은 다우노루비신이다. 한 태양에서, 제 2 약제는 시타라빈, 다우노루비신, 에토포시드 또는 이들의 혼합물이다.
한 태양에서, 제공된 방법은 하루에 1회 또는 4일마다 1회로 약 5 내지 약 75 mg/m2, 또는 4일마다 약 30 mg/m2의 용량으로 척추강내 투여된 시타라빈과 함께, 또는 또 다른 태양으로 약 5 mg/m2/일 내지 약 3 g/m2/일, 또는 약 100 내지 약 200 mg/m2/일로 정맥내 투여된 시타라빈과 함께, AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 수화물의 투여를 포함한다. 한 태양에서, AC220의 투여는 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일 또는 5 주일동안 하루 1회 이루어진다. 시타라빈의 투여는 정맥내 주입, 정맥내 급속주입(push), 일시 주사(bolus injection) 또는 피하 주사에 의해 수행될 수 있다. 한 태양에서, 시타라빈의 투여는 5 일동안 이루어진다. 한 태양에서, 시타라빈의 투여는 7 일동안 이루어진다. 한 태양에서, 시타라빈의 투여는 제 1 일 내지 제 5 일에 이루어진다. 한 태양에서, 시타라빈의 투여는 제 1 일 내지 제 7 일에 이루어진다.
한 태양에서, 제공된 방법은 약 10 내지 약 150 mg/m2의 에토포시드와 함께 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 수화물의 투여를 포함한다. 예를 들면, 한 태양은 약 30 내지 약 120 mg/m2 용량의 에토포시드의 투여를 포함한다. 한 태양은 약 35, 50 또는 100 mg/m2 용량의 에토포시드의 투여를 포함한다. 에토포시드의 투여는 정맥내 주입, 정맥내 급속주입, 일시 주사 또는 피하 주사에 의해 수행될 수 있다. 한 태양에서, 에토포시드의 투여는 5 일동안 하루 1회인 반면, AC220의 투여는 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일 또는 5 주일동안 하루 1회로 이루어진다. 한 태양에서, 에토포시드의 투여는 제 1 일, 제 3 일 및 제 5 일에 하루 1회인 반면, AC220의 투여는 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일 또는 5 주일동안 하루 1회로 이루어진다.
한 태양에서, 제공된 방법은 약 10 내지 약 50 mg/m2의 다우노루비신과 함께 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 수화물의 투여를 포함한다. 예를 들면, 한 태양은 약 20 내지 약 50 mg/m2 용량의 다우노루비신의 투여를 포함한다. 한 태양은 약 25, 30 또는 45 mg/m2 용량의 다우노루비신의 투여를 포함한다. 다우노루비신의 투여는 정맥내 주입, 정맥내 급속주입, 일시 주사 또는 피하 주사에 의해 수행될 수 있다. 한 태양에서, 다우노루비신의 투여는 제 1 일, 제 2 일 및 제 3 일에 하루 1회인 반면, AC220의 투여는 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일 또는 5 주일동안 하루 1회로 이루어진다. 한 태양에서, 다우노루비신의 투여는 제 1 일 및 제 2 일에 하루 1회인 반면, AC220의 투여는 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일 또는 5 주일동안 하루 1회로 이루어진다. 한 태양에서, 다우노루비신의 투여는 제 1 일에 하루 1회인 반면, AC220의 투여는 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일 또는 5 주일동안 하루 1회로 이루어진다.
한 태양에서, 제공된 방법은 시타라빈 및 다우노루비신과 함께 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 수화물의 투여를 포함한다.
특정 태양에서, AC220, 및 상기 나타낸 바와 같은 뉴클레오시드 유사체, 안트라사이클린, 토포이소머라제 억제제 및 이들의 혼합물로부터 선택된 제 2 약제를 1 주일내에 투여하는 것을 주간 주기로 간주한다. 상기 방법은 1 주일 주기를 수행하고, 제 2 약제도 AC220도 제공되지 않는 1 일 내지 수일 또는 1 주일 내지 수주일의 기간을 선택적으로 기다린 후, 주간 주기를 반복하는 것을 고려한다. 상기 방법은 또한 주간 주기를 연속적으로, 예를 들면, 2 내지 5 주동안 반복하는 것을 고려한다. 또한, 상기 방법은 여러 주기동안 상기 주기를 반복하고, AC220도 제 2 약제도 제공되지 않는 1일 내지 수일 또는 1주일 내지 수주일의 기간을 기다린 후, 1회 이상의 주기를 반복하는 것을 고려한다. 최종적으로, 상기 방법은 AC220/제 2 약제를 주간 주기로 투여한 후 제 2 약제 또는 AC220을 단독으로 투여하는 한 주기가 이어지는 투여법을 제공한다.
본원에는 또한 세포를 안트라사이클린, 토포이소머라제 억제제 및 이들의 혼합물로부터 선택된 제 2 항암제와 함께 효과량의 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포의 성장을 억제하는 방법이 제공된다.
도 1은 대조군, AC220 단독 및 시타라빈 단독과 비교하여 종양 성장을 억제하는데 있어 AC220 + 시타라빈(중복 투여)의 효능을 나타내는 그래프이다.
도 2는 대조군, AC220 단독 및 시타라빈 단독과 비교하여 종양 성장을 억제하는데 있어 AC220 + 시타라빈(순차적 투여)의 효능을 나타내는 그래프이다.
도 3은 대조군, AC220 단독 및 아자시티딘 단독과 비교하여 종양 성장을 억제하는데 있어 AC220 + 아자시티딘(중복 투여)의 효능을 나타내는 그래프이다.
도 4는 대조군, AC220 단독 및 아자시티딘 단독과 비교하여 종양 성장을 억제하는데 있어 AC220 + 아자시티딘(순차적 투여)의 효능을 나타내는 그래프이다.
도 5a는 동시 투여하는 경우, MV4-11 세포 성장의 10%, 25%, 50%, 75%, 90% 및 95% 억제율에서 측정할 때 에토포시드와 함께 AC220의 투여 효과를 나타낸 것이다.
도 5b는 에토포시드를 AC220 투여 하루 전에 투여하는 경우, MV4-11 세포 성장의 10%, 25%, 50%, 75%, 90% 및 95% 억제율에서 측정할 때 에토포시드와 함께 AC220의 투여 효과를 나타낸 것이다.
도 6a는 동시 투여하는 경우, MV4-11 세포 성장의 10%, 25%, 50%, 75%, 90% 및 95% 억제율에서 측정할 때 다우노루비신과 함께 AC220의 투여 효과를 나타낸 것이다.
도 6b는 다우노루비신을 AC220 투여 하루 전에 투여하는 경우, MV4-11 세포 성장의 10%, 25%, 50%, 75%, 90% 및 95% 억제율에서 측정할 때 다우노루비신과 함께 AC220의 투여 효과를 나타낸 것이다.
도 6c는 다우노루비신을 AC220 투여 하루 후에 투여하는 경우, MV4-11 세포 성장의 10%, 25%, 50%, 75%, 90% 및 95% 억제율에서 측정할 때 다우노루비신과 함께 AC220의 투여 효과를 나타낸 것이다.
도 7은 대조군, AC220 단독 및 다우노루비신 단독과 비교하여 MV4-11 고형 종양 모델에서 종양 성장을 억제하는데 있어 AC220 + 다우노루비신의 효능을 나타내는 그래프이다.
특정 태양에서, 본원에는 증식성 질환의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 대상, 예를 들면, 포유동물에게 치료 또는 예방 효과량의 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 전구약물을 뉴클레오시드 유사체, 안트라사이클린, 토포이소머라제 억제제 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 제 2의 약제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 치료, 관리 또는 예방하는 방법이 제공된다.
특정 태양에서, 본원에는 증식성 질환의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 대상, 예를 들면, 포유동물에게 치료 또는 예방 효과량의 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 수화물을 뉴클레오시드 유사체, 안트라사이클린, 토포이소머라제 억제제 및 이들의 혼합물로부터 선택된 제 2의 약제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 치료, 관리 또는 예방하는 방법이 제공된다.
특정 태양에서, 본원에는 증식성 질환의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 대상, 예를 들면, 포유동물에게 치료 또는 예방 효과량의 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 수화물을 안트라사이클린 및 토포이소머라제 억제제로부터 선택된 제 2의 약제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 치료, 관리 또는 예방하는 방법이 제공된다.
특정 태양에서, 본원에는 뉴클레오시드 유사체, 안트라사이클린, 토포이소머라제 억제제 또는 이들의 혼합물, 및 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 전구약물을 병용함으로써 혈액 종양성 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다.
특정 태양에서, 본원에는 뉴클레오시드 유사체 및 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 전구약물을 병용함으로써 혈액 종양성 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다.
한 태양에서, 상기 방법은 방광암, 유방암, 자궁경부암, CNS 암, 대장암, 식도암, 두경부암, 간암, 폐암, 비인두암, 신경내분비암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 타액선암, 소세포 폐암, 피부암, 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암 및 혈액암으로부터 선택된 다양한 암을 치료, 예방 또는 관리하는 것을 포함한다. 상기 암은 통상적인 치료에 대해 재발되거나 난치성이거나 내성일 수 있다.
특정 태양에서, 본원에 제공된 방법에서, AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 수화물은 클로파라빈, 시타라빈, 다우노루비신 및 에토포시드 및 이들의 혼합물로부터 선택된 제 2의 활성 약제와 함께 투여된다. 특정 태양에서, 본원에 제공된 방법에서, AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 수화물은 다우노루비신 및 에토포시드로부터 선택된 제 2 활성 약제와 함께 투여된다. 상기 병용을 위한 특정 용량 및 투여법은 하기에 제공된다.
A. 정의
본원에 나타낸 개시내용의 이해를 돕기 위해, 많은 용어들을 하기에서 정의한다.
일반적으로, 본원에서 사용된 명명법 및 본원에 기술된 유기 화학, 의약 화학, 생화학, 생물학, 약학 및 기타분야에서의 실험실 절차는 당해 분야에 공지되어 있고 통상적으로 사용되는 것들이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 일반적으로 상기 개시내용이 속한 분야에 통상의 기술을 가진 자에 의해 통상적으로 인지되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "종양", "신생물" 및 "종양성 질병 또는 질환"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 다세포 생물에 해(즉, 불편함 또는 감소된 기대 수명)를 야기하는, 다세포 생물에서 세포의 하나 이상의 아형의 원치않는 세포 증식을 지칭하는 것을 의미한다. 특정 태양에서, 종양은 양성(비-침습성) 또는 악성(침습성)일 수 있다.
용어 "암"은 세포가, 세포 성장 속도를 제어하는 그의 정상적인 조절 통제력을 상실한 통제되지 않는 세포 증식을 특징으로 하는 악성 종양을 말하는 것을 의미한다. 상기 조절되지 않는, 분열 세포는 "전이"로 불리는 과정으로 신체 전체로 퍼져 정상적인 조직을 침습할 수 있다.
용어 "천연" 또는 "자연의"는 핵산 분자, 폴리펩티드, 숙주 세포 등과 같은 생물학적 물질과 함께 사용되는 경우, 자연에서 발견되며 인간에 의해 조작되지 않은 물질을 말한다. 유사하게, "비-천연" 또는 "비-자연의"는 자연에서 발견되지 않거나 인간에 의해 구조적으로 변형되거나 합성된 물질을 말한다.
FMS-관련 티로신 키나제 3을 나타내는 용어 "FLT3", 태아 간 키나제 2를 나타내는 "FLK-2", 줄기 세포 키나제 1을 나타내는 "SKT1" 및 분화 집단 135(CD135)는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 예를 들면, 문헌 [Small et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:459-463 (1994)]에 기술된 바와 같은 FLT3 수용체 단백질 또는 이의 변이체를 말한다. FLT3 변이체는 천연 FLT3과 실질적으로 상동성인 단백질, 즉, 천연 FLT3의 아미노산 서열과 비교하여, 하나 이상의 천연 또는 비천연 아미노산 결실, 삽입 또는 치환을 갖는 단백질(예를 들면, FLT3 유도체, 동족체 및 단편)을 포함한다. FLT3 변이체의 아미노산 서열은 천연 FLT3와 약 80% 이상 동일하거나, 약 90% 이상 동일하거나 또는 약 95% 이상 동일하다. 천연 FLT3의 천연 돌연변이체 형태의 예는 또한 문헌 [Nakao et al., Leukemia 10:1911-1918 (1996)]에 기술된 FLT3 ITD(내부 순차 중복) 돌연변이, 즉, 내부 순차 중복 삽입 돌연변이, 및 FLT3 티로신 키나제 영역 돌연변이, 즉, 또한 문헌 [Yamamoto et al., Blood 97(8):2434-2439 (2001)]에 기술된 FLT3 D835와 같은 미스센스 돌연변이를 포함한다.
용어 "증식성 질병 또는 질환"은 다세포 생물에 해(즉, 불편함 또는 감소된 기대 수명)를 야기하는, 다세포 생물에서 세포의 하나 이상의 아형의 원치 않는 세포 증식을 말한다. 증식성 질병 또는 질환은 상이한 유형의 동물 및 인간에서 일어날 수 있다. 예를 들면, 본원에서 사용된 바와 같이, "증식성 질병 또는 질환"은 종양성 질병 및 기타 증식성 질병을 포함한다.
용어 "종양성 질병 또는 질환" 또는 "암"은 비정상적 또는 통제되지 않는 세포 성장으로부터 야기되는 종양을 말한다. 종양성 질병의 예로는 조혈성 질병, 예를 들면, 골수증식성 질병, 혈소판혈증, 본태성 혈소판증가증(ET), 원인불명 골수화생증, 골수섬유증(MF), 골수화생증을 갖는 골수섬유증(MMM), 만성 특발성 골수섬유증(IMF), 진성 적혈구증가증(PV), 혈구감소증, 및 전암성 골수이형성 증후군; 암, 예를 들면, 신경아교종, 폐암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 위암, 식도암, 대장암, 췌장암, 난소암 및 혈액암이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
용어 "혈액암"은 신체의 혈액-생성 및 면역계-골수 및 림프 조직의 암을 말한다. 혈액암의 예로는, 예를 들면, 골수이형성, 림프종, 백혈병, 림프종(비-호지킨 림프종), 호지킨 질환(또한 호지킨 림프종으로도 불림), 및 골수종, 예를 들면, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수성 백혈병(APL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 급성 미분화성 백혈병(AUL), 역행성 대세포 백혈병(ALCL), 전림프구성 백혈병(PML), 연소형 골수단구성 백혈병(JMML), 성인 T-세포 ALL, 삼계열 골수이형성을 갖는 AML(AML/TMDS), 혼합형 백혈병(MLL), 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 질환(MPD) 및 다발성 골수종(MM)이 포함된다.
용어 "백혈병"은 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수아구성 백혈병을 포함하나 이로 한정되지는 않는, 혈액-생성 조직의 악성 종양을 말한다. 백혈병은 통상적인 치료에 대해 재발되거나 난치성이거나 내성일 수 있다.
용어 "재발"은 치료후 암의 관해기를 가졌던 대상 또는 포유동물이 암 세포의 재발을 갖는 상황을 말한다.
용어 "난치성 또는 내성"은 대상 또는 포유동물이 집중 치료후에도 그 신체에 잔류하는 암 세포를 갖는 상황을 말한다.
용어 "약물-내성"은 질환이 약물 또는 약물들의 치료에 반응하지 않는 상태를 말한다. 약물-내성은 질환이 약물 또는 약물들에 전혀 반응성이 없는 것을 의미하는 내재 내성일 수 있거나, 또는 질환이 이전에 반응했던 약물 또는 약물들에 대한 반응을 그치는 것을 의미하는 획득 내성일 수 있다. 특정 태양에서, 약물-내성은 내재 내성이다. 특정 태양에서, 약물-내성은 획득 내성이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약물-내성"은 이마티닙-내성, 다사티닙-내성 및/또는 닐로티닙-내성을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "과발현되다" 또는 "과발현"은 질환, 질병 또는 병과 관련된 세포가 질환, 질병 또는 병과 관련되지 않은 동일한 세포보다 검출가능하게 더 높은 수준의 단백질, 예를 들면, FLT3을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "대상"은 영장류(예를 들면, 인간), 소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트 또는 마우스를 포함한(이로 한정되지는 않는다) 동물을 말한다. 용어 "대상" 및 "환자"는, 예를 들면, 포유동물 대상, 예를 들어, 인간 대상, 한 태양에서 인간과 관련하여 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질병, 질환 또는 병, 또는 상기 질병, 질환 또는 병과 관련된 하나 이상의 증상을 완화 또는 배제시키는 것; 또는 질병, 질환 또는 병 자체의 원인(들)을 경감 또는 근절시키는 것을 의미한다.
용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 특정 질환 또는 질병의 증상의 억제를 포함한다. 일부 태양에서, 암 또는 백혈병의 가족력이 있는 환자가 예방 요법의 후보자이다. 일반적으로, 용어 "예방하는"은 특히 암의 위험이 있는 환자에게 증상의 개시 이전에 약물을 투여하는 것을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 질환을 앓았던 환자에서 특정 질환 또는 질병의 재발을 예방하고, 질환 또는 질병을 앓았던 환자가 관해기로 유지되는 시간을 연장시키고, 환자의 사망률을 감소시키고/시키거나 관리되는 질환 또는 병과 관련된 증상의 중증도의 경감 또는 증상의 배제를 유지하는 것을 포함한다.
용어 "접촉하는" 또는 "접촉"은 접촉의 결과로 생리학적 및/또는 화학적 효과가 일어나도록 치료제와 세포 또는 조직을 접촉시키는 것을 말하는 것이다. 접촉은 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 일어날 수 있다. 한 태양에서, 치료제는 세포에 대한 치료제의 효과를 측정하기 위해 세포 배양물중(시험관내) 세포와 접촉시킨다. 또 다른 태양에서, 세포 또는 조직의 접촉은 접촉될 세포 또는 조직을 갖는 대상에게 치료제의 투여를 포함한다.
용어 "치료 효과량"은 투여되는 경우 치료되는 질병, 질환 또는 병의 하나 이상의 증상의 진전을 예방하거나 또는 상기 증상을 다소 경감시키기에 충분한 화합물의 양을 포함하는 것을 의미한다. 용어 "치료 효과량"은 또한 연구자, 수의사, 의사 또는 임상의에 의해 추구되는, 생물 분자(예를 들면, 단백질, 효소, RNA 또는 DNA), 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하기에 충분한 화합물의 양을 말한다.
용어 "병용-투여" 및 "함께"는 두 치료제(예를 들면, AC220 및 제 2 항암제, 예를 들어, 다우노루비신 또는 에토포시드)를 동시에, 함께 또는 특정 시간 제한없이 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 한 태양에서, 두 약제는 모두 동시에 세포 또는 환자의 신체에 존재하거나 또는 그의 생물학적 또는 치료 효과를 동시에 발휘한다. 한 태양에서, 두 치료제는 동일 조성물 또는 단위 투여형에 존재한다. 또 다른 태양에서, 두 치료제는 별도의 조성물 또는 단위 투여형으로 존재한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "뉴클레오시드 유사체"는 핵염기의 질소 원자를 통해 탄수화물 고리에 결합된 핵염기를 함유하는 유기 화합물을 의미한다. 한 태양에서, 핵염기는 질소성 염기이다. 또 다른 태양에서, 탄수화물 고리는 당 고리이다. 뉴클레오시드 유사체는 선택적으로 포스페이트 잔기를 함유한다. 질소성 염기의 예로는 퓨린 및 이의 유도체, 예를 들면, 아데닌, 구아닌 및 하이포잔틴, 및 피리미딘 및 이의 유도체, 예를 들면, 시토신, 우라실, 티민 및 4-아미노-트라이아진-2(1H)-온(시토신의 아자 유도체)이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 본원에 사용하기 위한 뉴클레오시드 유사체는 신생 세포 항대사물질, 즉, 신생 세포의 생물학적 기능을 저해하는 화합물이다. 예를 들면, 뉴클레오시드 유사체는 DNA 메틸화, DNA 합성, 및 세포 분열과 관련된 다른 기능을 저해할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "안트라사이클린"은 특정 유형의 스트렙토마이세스(Streptomyces) 박테리아로부터 비롯된 항종양성 항생물질의 한 유형 또는 이의 유도체를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "토포이소머라제 억제제"는 토포이소머라제 효소를 차단하는 물질을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "비-휴지일(non-void day)"은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 전구약물, 또는 제 2 약제, 예를 들어, 뉴클레오시드 유사체, 안트라사이클린 또는 토포이소머라제 억제제가 투여되는 날을 의미한다.
"동시 투여"는 뉴클레오시드 유사체, 안트라사이클린 또는 토포이소머라제 억제제 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 전구약물을 동일한 날에 투여하는 것을 의미한다. 동시 투여의 경우, 뉴클레오시드 유사체, 안트라사이클린 또는 토포이소머라제 억제제, 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 전구약물은 동시에 또는 하나씩 투여될 수 있다.
"순차적 투여"는 임의의 휴지일 없이 2일 이상의 연속 병용-투여 기간동안, 뉴클레오시드 유사체, 안트라사이클린 또는 토포이소머라제 억제제, 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 전구약물 중 하나만을 임의의 해당일에 투여하는 것을 의미한다.
"중복 투여"는 임의의 휴지일 없이 2일 이상의 연속 병용-투여 기간동안, 하루 이상 동시 투여하고 하루 이상 뉴클레오시드 유사체, 안트라사이클린 또는 토포이소머라제 억제제, 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 전구약물 중 하나만을 투여하는 것을 의미한다.
"간헐적 투여"는 하나 이상의 휴지일을 갖는 병용-투여 기간을 의미한다. "연속 투여"는 임의의 휴지일없는 병용-투여 기간을 의미한다. 연속 투여는 전술한 바와 같이, 동시, 순차적 또는 중복 투여일 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체", "약학적으로 허용되는 부형제", "생리학적으로 허용되는 담체" 또는 "생리학적으로 허용되는 부형제"는 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예를 들면, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매 또는 캡슐화 물질을 말한다. 한 태양에서, 각각의 성분은 약학 제형의 다른 성분들과 상용가능하고, 타당한 이익/위험 비에 상응하게, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 면역원성 또는 기타 문제 또는 합병증없이 인간 및 동물의 조직 또는 장기와 접촉하여 사용하기에 적합하다는 점에서 "약학적으로 허용"된다(문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA (2005); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and American Pharmaceutical Association (2005); and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company (2007); Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd Edition, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL (2009)] 참조).
용어 "약" 또는 "대략적으로"는 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자에 의해 결정되는 바와 같은 특정 값에 대한 허용되는 오차를 의미하는 것으로, 부분적으로 상기 값이 측정되거나 결정되는 방법에 따라 달라진다. 특정 태양에서, 용어 "약" 또는 "대략적으로"는 1, 2, 3 또는 4의 표준 편차 이내를 의미한다. 특정 태양에서, 용어 "약" 또는 "대략적으로"는 주어진 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.05% 이내를 의미한다.
용어 "활성 성분" 및 "활성 물질"은 병, 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 대상에게 단독으로 또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 투여되는 화합물을 말한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "활성 성분" 및 "활성 물질"은 본원에 기술된 화합물의 광학 활성 이성질체일 수 있다.
용어 "약물", "치료제" 및 "화학치료제"는 병, 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 대상에게 투여되는 화합물 또는 이의 약학 조성물을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "수화물"은 비-공유적 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 물을 추가로 포함하는, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 염을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "용매화물"은 본원에 제공된 화합물에 하나 이상의 용매 분자의 결합으로부터 생성된 용매화물을 의미한다. 용어 "용매화물"은 수화물(예를 들면, 이의 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 등)을 포함한다.
"알킬"은 탄소와 수소 원자 만으로 이루어지고, 불포화기를 함유하지 않고, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1-다이메틸에틸(t-부틸) 등을 말한다.
"알케닐"은 탄소 및 수소 원자 만으로 이루어지고, 하나 이상의 이중 결합을 함유하고, 2 내지 10개의 탄소원자를 가지며, 단일 결합 또는 이중 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 예를 들면, 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-다이에닐 등을 말한다.
"알키닐"은 탄소 및 수소 원자 만으로 이루어지고, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하고, 2 내지 10개의 탄소원자를 가지며, 단일 결합 또는 삼중 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 예를 들면, 에티닐, 프로프-1-이닐, 부트-1-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-3-이닐 등을 말한다.
"알킬렌" 및 "알킬렌 쇄"는 탄소 및 수소 만으로 이루어지고, 불포화기를 함유하지 않고, 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는, 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 말한다. 알킬렌 쇄는 쇄 안에 임의의 2개 탄소를 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있다.
"알콕시"는 화학식 -OR(여기서, R은 알킬 또는 할로알킬이다)을 갖는 기를 말한다. "치환되거나 비치환된 알콕시"는 화학식 -OR(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 치환되거나 비치환된 알킬이다)을 갖는 기를 말한다.
"아미노"는 화학식 -NR'R"(여기서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이다)을 갖는 기를 말한다. "치환되거나 비치환된 아미노"는 화학식 -NR'R"(여기서, R' 및 R" 중 하나 또는 둘 다는 본원에 정의된 바와 같은 치환되거나 비치환된 알킬이다)을 갖는 기를 말한다.
"아릴"은 하나 이상의 고리가 방향족인 카보사이클릭 고리 시스템의 기를 말한다. 아릴은 완전히 방향족일 수 있으며, 그 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 아세나프틸레닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 인데닐 및 피레닐이다. 아릴은 또한 비-방향족 고리와 함께 방향족 고리를 함유할 수 있으며, 그 예는 아세나펜, 인덴 및 플루오렌이다.
"아르알킬"은 화학식 -RaRb(여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 아릴 기인 Rb, 예를 들면, 벤질로 치환된, 상기 정의한 바와 같은 알킬기이다)의 기를 말한다. 알킬 및 아릴기는 둘 다 본원에 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 3 내지 10개의 탄소원자를 가지며, 포화되고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된 안정한 1가 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소기, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 데칼리닐, 노르보만, 노르보멘, 아다만틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 말한다.
"사이클로알킬알킬"은 화학식 -RaRd(여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알킬기이고, Rd는 상기 정의한 바와 같은 사이클로알킬기이다)의 기를 말한다. 알킬기 및 사이클로알킬기는 본원에 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환될 수 있다.
"할로", "할로겐" 또는 "할라이드"는 F, Cl, Br 또는 I를 말한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소원자가 할로겐으로 치환된 알킬기를 말한다. 상기 기로는 클로로메틸, 트라이플루오로메틸 및 1-클로로-2-플루오로에틸이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"할로알케닐"은 하나 이상의 수소원자가 할로겐으로 치환된 알케닐기를 말한다. 상기 기로는 1-클로로-2-플루오로에테닐이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
"헤테로사이클"은 탄소원자, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 3- 내지 15원 고리를 말한다. 한 태양에서, 헤테로사이클릭 고리 시스템은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있으며, 융합되거나 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로사이클릭 고리 시스템중 질소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 선택적으로 4급화될 수 있고; 헤테로사이클릴기는 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 또는 방향족일 수 있다. 헤테로사이클릭 고리 시스템은 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에서 주 구조에 결합되어 안정한 화합물을 생성할 수 있다. 예시적인 헤테로사이클릭 라디칼로는 모폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라닐, 피롤리디닐 등이 포함된다.
"헤테로아르알킬"은 화학식 -RaRf(여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알킬기이고, Rf는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴기이다)의 기를 말한다. 알킬기 및 헤테로아릴기는 본원에 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 방향족인, 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴기를 말한다. 헤테로아릴기는 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에서 주 구조에 결합되어 안정한 화합물을 생성할 수 있다. 상기 헤테로아릴기의 예로는 다음이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다: 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 벤즈이속사지닐, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조푸라닐, 벤조나프토푸라닐, 벤조티아다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트라이아졸릴, 벤조티오피라닐, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, β-카볼리닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 다이벤조푸라닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조티에닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 옥사졸리디노닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 페리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리도피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 트라이아지닐 및 트라이아졸릴.
"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -RaRe(여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알킬기이고, Re는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴기이다)의 기를 말한다. 알킬기 및 헤테로사이클릴기는 본원에 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알콕시"는 화학식 -ORaRe(여기서, -RaRe는 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴알킬기이다)의 기를 말한다. 알킬기 및 헤테로사이클릴기는 본원에 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환될 수 있다.
"치환되거나 비치환된 알킬", "치환되거나 비치환된 알케닐" 및 "치환되거나 비치환된 알키닐"은, 각각, 니트로, 할로, 아지도, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -ORx, -N(Ry)(Rz), -SRx, -C(J)Rx, -C(J)ORx, -C(J)N(Ry)(Rz), -C(J)SRx, -S(O)tRw(여기서, t는 1 또는 2이다), -OC(J)Rx, -OC(J)ORx, -OC(J)N(Ry)(Rz), -OC(J)SRx, -N(Rx)C(J)Rx, N(Rx)C(J)Rx, -N(Rx)C(J)N(Ry)(Rz), -N(Rx)C(J)SRx, -Si(Rw)3, -N(Rx)S(O)2Rw, -N(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz), -S(O)2N(Ry)(Rz), -P(O)(Rv)2, -OP(O)(Rv)2, -C(J)N(Rx)S(O)2Rw, -C(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw, -C(Rx)=N(ORx) 및 -C(Rx)=NN(Ry)(Rz)로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환될 수 있는 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기이며, 여기서, Rx는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고; Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이거나; 또는 Ry 및 Rz는 그들이 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고: Rw는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고; Rv는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 하이드록시, -ORx 또는 -N(Ry)(Rz)이고; J는 O, NRx 또는 S이다.
명세서에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 치환은 알킬, 알케닐 또는 알키닐기의 임의의 탄소상에서 일어날 수 있는 것으로 이해된다.
"치환되거나 비치환된 아릴", "치환되거나 비치환된 사이클로알킬", "치환되거나 비치환된 헤테로아릴" 및 "치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴"은, 각각, 니트로, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 아지도, 시아노, 옥소, 티옥소, 이미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -RυORx, -RυN(Ry)(Rz), -RυSRx, -RυC(J)Rx, -RυC(J)ORx, -RυC(J)N(Ry)(Rz), -RυC(J)SRx, -RυS(O)tRw(여기서, t는 1 또는 2이다), -RυOC(J)Rx, -RυOC(J)ORx, -RυOC(J)N(Ry)(Rz), -RυOC(J)SRx, -RυN(Rx)C(J)Rx, -RυN(Rx)C(J)ORx, -RυN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz), -RυN(Rx)C(J)SRx, -RυSi(Rw)3, -RυN(Rx)S(O)2Rw, -RυN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz), -RυS(O)2N(Ry)(Rz), -RυP(O)(Rv)2, -RυOP(O)(Rv)2, -RυC(J)N(Rx)S(O)2Rw, -RυC(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw, -RυC(Rx)=N(ORx) 및 -RυC(Rx)=NN(Ry)(Rz)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴기이며, 여기서, Rυ는 각각 독립적으로 알킬렌 또는 직접 결합이고; Rv는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 하이드록시, -ORx 또는 -N(Ry)(Rz)이고; Rw는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고; Rx는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고; Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이거나; 또는 Ry 및 Rz는 그들이 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 형성하고: J는 O, NRx 또는 S이다.
명서세에서 달리 구체적으로 기술하지 않는 한, 치환은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴기의 임의의 원자상에 일어날 수 있는 것으로 이해된다.
"옥소"는 =O를 말한다.
본 발명에 사용하기 위한 화합물, 즉, 뉴클레오시드 유사체 및 화학식 I의 화합물 및 이의 아속 및 특정 태양은 상기 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 화합물의 "약학적으로 허용되는 유도체"는 이의 염, 에스터, 엔올 에터, 엔올 에스터, 아세탈, 케탈, 오쏘에스터, 헤미아세탈, 헤미케탈, 산, 염기, 용매화물 및/또는 전구약물을 포함한다. 상기 유도체는 상기 유도체화에 공지된 방법을 이용하여 상기 분야의 기술을 가진 자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 생성된 화합물은 실질적인 독성 효과없이 동물 또는 인간에게 투여될 수 있으며, 약학적으로 활성이거나 전구약물이다.
"염"은 본원에 제공된 화합물의 임의의 산 및/또는 염기 부가염이 이의 약학적으로 허용되는 염인 것을 의미한다. 약학적으로 허용되는 염은, 건전한 의학적 판단의 범위내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉 사용하기에 적합하고, 타당한 이익/위험 비에 상응하고, 일반적으로 물 또는 오일-가용성 또는 분산성이며, 그의 의도한 용도에 효과적인, 본원에 제공된 화합물의 염을 의미한다. 적용가능하고 니코틴 둔감제의 화학적 성질과 상용성인 경우, 상기 용어는 약학적으로 허용되는 산 부가염 및 약학적으로 허용되는 염기 부가염을 포함한다. 적합한 염의 목록은, 예를 들면, 문헌 [S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 66, pp. 1-19 (1977)]에 나와 있다. 약학적으로 허용되는 염으로는 아민염, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 다이에탄올아민 및 기타 하이드록시알킬아민, 에틸렌다이아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸-벤즈이미다졸, 다이에틸아민 및 기타 알킬아민, 피페라진 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄; 알칼리 금속염, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 리튬, 칼륨 및 나트륨; 알칼리 토금속염, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 바륨, 칼슘 및 마그네슘; 전이 금속염, 예를 들어, 이로 한정되지는 않지만, 아연; 및 기타 금속염, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 인산수소나트륨 및 인산이나트륨; 및 또한 무기산의 염, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 하이드로클로라이드 및 설페이트; 및 유기산의 염, 예를 들어, 이들로 한정되지는 않지만, 아세테이트, 락테이트, 말리에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스콜베이트, 숙시네이트, 부티레이트, 발리레이트 및 푸마레이트가 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
"에스터"는 분자의 임의의 -COOH 작용기가 -COOR 작용기(여기서, 에스터의 R 잔기는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 이의 치환된 유도체를 포함하나 이로 한정되지는 않는, 안정한 에스터 잔기를 형성하는 임의의 탄소-함유 기이다)로 치환된 본 발명 화합물의 임의의 에스터를 의미한다. 용어 "에스터"는 이의 약학적으로 허용되는 에스터를 포함하나, 이로 한정되지는 않는다. 약학적으로 허용되는 에스터는, 카복실산, 인산, 포스핀산, 설폰산, 설핀산 및 보론산을 포함하나 이로 한정되지는 않는, 산성 기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 에스터를 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
약학적으로 허용되는 엔올 에터는 화학식 C=C(OR)(여기서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이다)의 유도체를 포함하나, 이로 한정되지는 않는다. 약학적으로 허용되는 엔올 에스터는 화학식 C=C(OC(O)R(여기서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이다)의 유도체를 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
"전구약물"은 생체내 투여시 하나 이상의 단계 또는 과정에 의해 대사되거나, 또는 그렇지 않으면 화합물의 생물학적, 약학적 또는 치료적으로 활성인 형태로 전환되는 화합물이다. 전구약물을 생성하기 위해, 약학적으로 활성인 화합물은 활성 화합물이 대사 과정에 의해 재생되도록 개질된다. 전구약물은 약물의 대사 안정성 또는 수송 특성을 변화시키거나, 부작용 또는 독성을 은폐하거나, 약물의 향을 개선하거나 또는 약물의 다른 특성 또는 성질을 변화시키기 위해 고안될 수 있다. 생체내 약력학적 과정 및 약물 대사에 대한 지식으로 인해, 상기 분야의 기술을 가진 자는, 일단 약학적으로 활성인 화합물이 알려지면 그 화합물의 전구약물을 고안할 수 있다(예를 들면, 문헌 [Nogrady, Medical Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York (2005)] 참조).
본원에서 사용된 바와 같이, "실질적으로 순수한"은 상기 순도를 평가하기 위해 당해 분야의 기술을 가진 자에 의해 사용되는 표준 분석 방법, 예를 들면, 박층 크로마토그래피(TLC), 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 질량 분광분석(MS)에 의해 측정할 때 용이하게 검출가능한 불순물을 함유하지 않는 것으로 보이기에 충분히 균질하거나, 또는 추가의 정제가 물질의 물리적 및 화학적 성질, 예를 들면, 효소 및 생물 활성을 검출가능하게 변화시키지 않는 정도로 충분히 순수한 것을 의미한다. 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물을 생성하기 위한 화합물의 정제 방법은 당해 분야의 기술을 가진 자에게 공지되어 있다. 그러나, 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물은 입체이성질체의 혼합물일 수 있다. 그러한 경우에, 추가의 정제가 화합물의 고유 활성을 증가시킬 수 있다.
특별히 달리 언급하지 않는 한, 화합물이 양자택일적인 호변이성질체, 구조이성질체 및/또는 입체이성질체 형태를 나타낼 수 있는 경우, 모든 양자택일적인 이성질체는 청구된 대상물의 범위내에 포함되는 것이다. 예를 들면, 화합물이 두 호변이성질체 형태 중 하나를 갖는 것으로 기술되는 경우, 두 호변이성질체 모두 본 발명에 포함되는 것이다.
따라서, 본원에 제공된 화합물은 거울상이성질체적으로 순수하거나, 또는 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물일 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있는 것으로 이해해야 한다. 상기 키랄 중심은 (R) 또는 (S) 구조 중 어느 하나일 수 있거나 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 본원에 제공된 화합물의 키랄 중심은 생체내에서 에피머화될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 당해 분야의 기술을 가진 자라면 이의 (R) 형태의 화합물의 투여가, 생체내에서 에피머화되는 화합물의 경우, 이의 (S) 형태의 화합물의 투여와 동등함을 인지할 것이다.
광학적으로 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 합성단위체(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나, 또는 역상 HPLC와 같은 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "거울상이성질체적으로 순수한" 또는 "순수한 거울상이성질체"는 화합물이 75 중량% 이상, 80 중량% 이상, 85 중량% 이상, 90 중량% 이상, 91 중량% 이상, 92 중량% 이상, 93 중량% 이상, 94 중량% 이상, 95 중량% 이상, 96 중량% 이상, 97 중량% 이상, 98 중량% 이상, 98.5 중량% 이상, 99 중량% 이상, 99.2 중량% 이상, 99.5 중량% 이상, 99.6 중량% 이상, 99.7 중량% 이상, 99.8 중량% 이상, 또는 99.9 중량% 이상의 거울상이성질체를 포함하는 것을 의미한다.
임의의 주어진 치환체의 수가 명시되지 않은 경우(예를 들면, 할로알킬), 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다. 예를 들면, "할로알킬"은 하나 이상의 같거나 다른 할로겐을 포함할 수 있다.
본원의 설명에서, 화학명과 화학 구조 사이에 임의의 불일치가 존재하는 경우, 구조를 조절하는 것이 바람직하다.
본원에서 사용된 바와 같이, 임의의 보호기, 아미노산 및 기타 화합물에 대한 약어는, 달리 언급되지 않는 한, 그의 일반적인 사용법, 인정된 약어, 또는 생화학 명명법에 관한 IUPAC-IUB 위원회(IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature)에 따른다(문헌 [Biochem. 11:942-944 (1972)] 참조).
전술한 화학식 I의 이미다졸로티아졸 화합물은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 이미다졸로티아졸 화합물을 수득하기 위한 특정한 구체적인 절차는, 본원에 모든 경우에 전체로 참고로 인용된, 발명의 명칭이 "질환 치료용 이미다졸로티아졸 화합물(Imidazolothiazole Compounds for the Treatment of Disease)"이고 WO 2007/109120 호로 공개된 국제 출원 PCT/US2007/006613 호에 기술되어 있다.
B. 화학식 I의 화합물
특정 태양에서, 본원에는, 증식성 질환을 치료하기 위해 본원에 기술된 바와 같은 뉴클레오시드 유사체, 안트라사이클린 또는 토포이소머라제 억제제와 함께 사용될 수 있는 화학식 I의 이미다졸로티아졸 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 전구약물이 제공된다. 특정 태양에서, 본원에는, 혈액 종양성 질환을 치료하기 위해 본원에 기술된 바와 같은 뉴클레오시드 유사체와 함께 사용될 수 있는 화학식 I의 이미다졸로티아졸 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 전구약물이 제공된다.
화학식 I의 한 태양에서, X2는 -O-이다.
화학식 I의 또 다른 태양에서, X는 -S-이다.
화학식 I의 또 다른 태양에서, 3개의 R0 중 2개의 R0는 수소이고, 나머지 R0는
Figure 112011082141068-pct00003
이다. 한 태양에서, Y는 -O-이다. 또 다른 태양에서, K는 -O(CH2)q-이고, 여기서 산소 원자는 융합-트라이사이클릭 코어의 페닐 고리에 결합된다. 또 다른 태양에서, p는 1의 정수이다. 또 다른 태양에서, q는 2의 정수이다.
화학식 I의 또 다른 태양에서, R2는 수소이다.
화학식 I의 또 다른 태양에서, R3는 수소이다.
화학식 I의 또 다른 태양에서, R10 중 하나는 수소이고, 나머지 R10은 치환되거나 비치환된 알킬이다.
화학식 I의 한 태양에서, 화합물은 하기 화학식 Ia로 나타낼 수 있다:
[화학식 Ia]
Figure 112011082141068-pct00004
상기 식에서,
K는 -O(CH2)q-, -(CH2)qO-, -(CH2)q 또는 -(CH2)qO(CH2)q-이고;
q는 각각 독립적으로 1 내지 4이고;
Y는 -O-, -S- 또는 -N(R14)-이고;
R2는 독립적으로 수소, 할로, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 -0R12이며;
R10은 수소, 할로, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이고;
R12는 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이다.
화학식 I의 또 다른 태양에서, R3는 수소이다.
특정 태양에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
3-(2-(4-[3-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일)-N-(2-모폴린-4-일-에틸)-프로피온아미드;
3-(2-(4-[3-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-프로피온아미드;
3-(2-(4-[3-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-프로피온아미드;
1-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-[7-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐)-우레아;
1-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-(7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일)-페닐)-우레아;
1-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-[7-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐)-우레아;
1-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-[7-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐)-우레아;
1-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-(7-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일)-페닐)-우레아;
1-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-(7-[3-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-프로폭시]-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일)-페닐)-우레아;
N-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-N'-(4-(7-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)프로필]이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일)페닐)-우레아;
1-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-[7-(3-모폴린-4-일-3-옥소-프로필)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐)-우레아;
3-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-1-메틸-1-(4-[7-(3-모폴린-4-일-프로필)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐)-우레아;
1-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-[7-(3-모폴린-4-일-프로필)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐)-우레아;
N-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-N'-(4-[7-(2-모폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐)우레아;
1-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-3-[4-(7-모폴린-4-일-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일)-페닐]-우레아;
N-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-N'-(4-[7-(3-피페리딘-1-일-프로필)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐)우레아;
N-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-N'-(4-[5-(2-모폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐)우레아;
2-(2-(4-[3-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일)-N-(2-모폴린-4-일-에틸)-아세트아미드;
2-(2-(4-[3-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아세트아미드;
2-(2-(4-[3-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일)-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아세트아미드;
1-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-(7-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일)-페닐)-우레아;
1-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-3-[4-(7-모폴린-4-일메틸-이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일)-페닐]-우레아;
1-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-[7-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐)-우레아;
1-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-3-[4-(7-피페리딘-1-일메틸-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일)-페닐]-우레아;
1-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-[7-(2-모폴린-4-일-2-옥소-에틸)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐)-우레아;
1-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-[7-(2-피페리딘-4-일-에틸)-이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]-페닐)-우레아;
1-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-[7-(2-피페리딘-1-일-에틸)-이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]-페닐)-우레아;
1-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-(7-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-에틸]-이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일)-페닐)-우레아;
N-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-N'-(4-[6-(2-모폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐)우레아;
2-(4-[3-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-카복실산 (2-모폴린-4-일-에틸)-아미드;
2-(4-[3-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-카복실산 (2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드;
2-(4-[3-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-에틸)-아미드;
2-(4-[3-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-카복실산 (2-다이에틸아미노-에틸)-아미드;
1-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-[7-(4-에틸-피페라진-1-카보닐)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐)-우레아;
1-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-[7-피페라진-1-카보닐)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐)-우레아;
1-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-[7-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐)-우레아;
1-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-3-[4-(7-하이드록시-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일)-페닐]-우레아;
1-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-3-[4-(7-메톡시-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일)-페닐]-우레아;
1-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-[7-(2-다이에틸아미노-에톡시)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐)-우레아;
에틸 (2-[4-(([(5-3급-부틸이속사졸-3-일)아미노]카보닐)아미노)페닐]이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-일)아세테이트;
3-(2-[4-(([(5-3급-부틸이속사졸-3-일)아미노]카보닐)아미노)페닐]이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-일)아세트산;
피롤리딘-2-카복실산 2-(4-[3-(5-3급-부틸이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐)-벤조[d]이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-7-일 에스터;
에틸 3-(2-[4-(([(5-3급-부틸이속사졸-3-일)아미노]카보닐)아미노)페닐]이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-일)프로파노에이트;
3-(2-[4-(([(5-3급-부틸이속사졸-3-일)아미노]카보닐)아미노)페닐]이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-일)프로피온산;
3-(2-(4-[3-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일)-N,N-다이에틸-프로피온아미드;
3-(2-(4-[3-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일)-N-(2-다이에틸아미노-에틸)-아세트아미드;
3-(2-(4-[3-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일)-N-(2-다이에틸아미노-에틸)-프로피온아미드;
2-아미노-3-메틸-부티르산 2-(4-[3-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-일 에스터;
2-(4-[3-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-카복실산 에틸 에스터; 및
2-(4-[3-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-페닐)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-7-카복실산.
특정 태양에서, 본원에 제공된 방법에 사용하기에 적합한 화합물은 하기 화학식 A의 구조를 갖는, AC220으로도 또한 알려진 N-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-N'-(4-[7-(2-모폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐)우레아, 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물이다:
[화학식 A]
Figure 112011082141068-pct00005
특정 태양에서, AC220은 전체가 본원에 참고로 인용된 미국 특허 출원 공개 제 2007/0232604 호에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 특정 태양에서, AC220은 전체가 본원에 참고로 인용된 가출원 제 61/258,550 호에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 상기 화합물은 또한 본원의 교지 내용을 기초로 당해 분야의 기술을 가진 자에게 명백한 다른 방법에 따라 합성될 수 있다.
한 태양에서, 본원에 제공된 방법에 사용된 화합물은 AC220의 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물이다. 한 태양에서, 유리 염기는 고체이다. 또 다른 태양에서, 유리 염기는 무정형의 고체이다. 또 다른 태양에서, 유리 염기는 결정형의 고체이다. 고체 형태의 AC220은 전체가 본원에 참고로 인용된 미국 특허 출원 공개 제 2009/0123418 호에 기술된 방법에 따라; 또는 당해 분야에 공지된 다른 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
또 다른 태양에서, 유리 염기는 약학적으로 허용되는 용매화물이다. 한 태양에서, 유리 염기는 수화물이다. 또 다른 태양에서, 약학적으로 허용되는 용매는 메탄올 용매화물이다. AC220의 메탄올 용매화물은 미국 특허 출원 공개 제 2009 /0123418 호에 기술된 방법에 따라; 또는 당해 분야에 공지된 다른 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
또 다른 태양에서, 본원에 제공된 방법에 사용된 화합물은 AC220의 약학적으로 허용되는 염으로, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트(베실레이트), 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 1,2-에탄다이설포네이트(에디실레이트), 에탄설포네이트(에실레이트), 포메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 2-나프탈렌설포네이트(납실레이트), 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 또는 운데카노에이트 염을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
한 태양에서, 약학적으로 허용되는 염은 AC220의 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 메실레이트, 에실레이트, 에디실레이트, 베실레이트, 토실레이트 또는 납실레이트 염이다. 또 다른 태양에서, 약학적으로 허용되는 염은 AC220의 하이드로클로라이드 염이다. 또 다른 태양에서, 약학적으로 허용되는 염은 AC220의 하이드로브로마이드 염이다. 또 다른 태양에서, 약학적으로 허용되는 염은 AC220의 설페이트이다. 또 다른 태양에서, 약학적으로 허용되는 염은 AC220의 메실레이트이다. 또 다른 태양에서, 약학적으로 허용되는 염은 AC220의 에실레이트이다. 또 다른 태양에서, 약학적으로 허용되는 염은 AC220의 에디실레이트이다. 또 다른 태양에서, 약학적으로 허용되는 염은 AC220의 베실레이트이다. 또 다른 태양에서, 약학적으로 허용되는 염은 AC220의 토실레이트이다. 또 다른 태양에서, 약학적으로 허용되는 염은 AC220의 납실레이트이다. AC220의 약학적으로 허용되는 염은 본원에 전체로 참고로 인용된 미국 특허 출원 공개 제 2009/0123418 호에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. AC220의 약학적으로 허용되는 염은 또한 당해 분야에 공지된 다른 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, AC220은 특정 입체화학을 명시하지 않는 한, 모든 가능한 입체이성질체를 포함한다. AC220의 구조적 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 경우, AC220은 단일 호변이성질체로서 또는 호변이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 이것은, 예를 들어, 우레아기를 함유하는 화합물에서 양성자 호변이성질화; 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서 소위 원자가 호변이성질화의 형태를 취할 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 또한 화학식 I의 화합물의 기능적 유도체이며 생체내에서 모 화합물로 용이하게 전환가능한 전구약물로서 제공될 수 있다. 전구약물은, 일부 상황에서 모 화합물보다 투여하기에 더 용이할 수 있기 때문에 종종 유용하다. 이들은, 예를 들면, 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있는 반면, 모 화합물은 그렇지 못하다. 전구약물은 또한 모 화합물에 비해 약학 조성물에서 증대된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물은 효소적 과정 및 대사 가수분해를 포함하여 다양한 기전에 의해 모 약물로 전환될 수 있다. 문헌 [Harper, Progress in Drug Research, 4, 221-294 (1962); Morozowich et al., "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. (1977); "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. (1987); "Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier (1985); Wang et al., Curr. Pharm. Design, 5, 265-287 (1999); Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev., 27, 235-256 (1997); Mizen et al., Pharm. Biotech. 11, 345-365 (1998); Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 671-696 (1996); Asgharnejad, "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218 (2000); Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 15, 143-153 (1990); Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev., 39, 183-209 (1999); Browne, Clin. Neuropharmacol. 20, 1-12 (1997); Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 86, 1-39 (1979); Bundgaard, Controlled Durg Delivery, 17, 179-196 (1987); Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 8, 1-38 (1992); Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 19, 115-130 (1996); Fleisher et al., Methods Enzymol. 112, 360-381 (1985); Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 72, 324-325 (1983); Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 875-877 (1991); Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci., 4, 49-59 (1996); Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 409-421 (1977); Nathwani and Wood, Drugs 45, 866-894 (1993); Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 19, 241-273 (1996); Stella et al., Drugs, 29, 455-473 (1985); Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 39, 117-151 (1999); Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 19, 131-148 (1996); Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 2, 148-155 (1997); Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delviery Rev. 39, 63-80 (1999); and Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 28, 497-507 (1989)]을 참조하시오.
C. 제 2 약제
본원에 제공된 방법 및 조성물에서, 화학식 I의 화합물, AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 수화물은 하나 이상의 제 2 활성 약제와 함께 사용되거나 이들과 혼합될 수 있다. 어떤 이론에 의해 제한되지 않고, 특정 혼합물은 암의 치료에 상승적으로 작용하는 것으로 생각된다. 상기 방법은 또한 화학식 I의 화합물, AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 수화물을 특정 제 2 활성 약제와 함께 부작용을 경감, 감소 또는 배제하는 방식으로 사용하는 것을 포함한다. 제 2 활성 약제를 화학식 I의 화합물, AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 수화물과 함께 부작용 또는 원치않는 효과를 경감, 감소 또는 배제하는 방식으로 사용하는 방법도 또한 제공된다.
본원에 제공된 방법 및 조성물에 하나 이상의 제 2 활성 성분 또는 약제를 화학식 I의 화합물 또는 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물과 함께 사용할 수 있다.
특정 태양에서, 제 2 약제는 뉴클레오시드 또는 이의 유사체이다. 용어 "뉴클레오시드 유사체"는 핵염기의 질소원자에 의해 탄수화물 고리에 결합된 핵염기를 함유하는 유기 화합물을 의미한다. 한 태양에서, 핵염기는 질소성 염기이다. 또 다른 태양에서, 탄수화물 고리는 당 고리이다. 뉴클레오시드 유사체는 선택적으로 포스페이트 잔기를 함유한다.
질소성 염기의 예로는 퓨린 및 이의 유도체, 예를 들면, 아데닌, 구아닌 및 하이포잔틴, 및 피리미딘 및 이의 유도체, 예를 들어, 시토신, 우라실, 티민 및 4-아미노-트라이아진-2(1H)-온(시토신의 아자 유도체)이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 특정 태양에서, 뉴클레오시드 유사체는 신생 세포 항대사물질, 즉, 신생 세포의 생물학적 기능을 저해하는 화합물이다. 예를 들면, 뉴클레오시드 유사체는 DNA 메틸화, DNA 합성, 및 세포 분열과 관련된 다른 기능을 저해할 수 있다.
특정 태양에서, 뉴클레오시드 유사체는 하기 화학식 II를 갖는 화합물이다:
[화학식 II]
Figure 112011082141068-pct00006
상기 식에서,
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 다음과 같은 (i), (ii) 및 (iii)에서 선택된다:
(i) Ra는
Figure 112011082141068-pct00007
이고;
Rb는 하이드록시이고; Rc 및 Rd는 플루오로이고;
(ii) Ra는
Figure 112011082141068-pct00008
이고;
Rb는 하이드록시이고; Rc 및 Rd 중 하나는 수소이고, Rc 및 Rd 중 다른 하나는 수소 또는 하이드록시이며;
(iii) Ra는
Figure 112011082141068-pct00009
이고, 여기서 X는 플루오로 또는 클로로이며;
Rb는 -OP(O)(OH)2 또는 하이드록시이고; Rc 및 Rd 중 하나는 수소이고, Rc 및 Rd 중 다른 하나는 수소, 플루오로 또는 하이드록시이다.
한 태양에서, 뉴클레오시드 유사체는 DNA 합성 억제제이다. 또 다른 태양에서, 뉴클레오시드 유사체는 탈메틸화제로도 알려진 DNA 메틸화 억제제이다. 한 태양에서, 뉴클레오시드 유사체는 포스페이트 잔기를 포함한다. 예를 들면, 뉴클레오시드 유사체는 플루다라빈 포스페이트일 수 있다. 또 다른 태양에서, 뉴클레오시드 유사체는 포스페이트 잔기를 포함하지 않는다. 예를 들면, 뉴클레오시드 유사체는, 데시타빈, 아자시티딘(5-아자-시티딘, 아자(Aza)-C, 5-아자-C 및 비드아자(VIDAZA, 등록상표)로도 알려짐), 클로파라빈(클로라(Clolar, 등록상표)로도 알려짐), 클라드리빈(2CdA 및 류스타틴(Leustatin, 등록상표)으로도 알려짐), 시타라빈(시토신 아라비노시드, 아라C(AraC), 시토사르-U(CYTOSAR-U, 등록상표), 타라빈 PFS 및 데포시트(Depocyt, 등록상표)로도 알려짐), 데시타빈, 플루다라빈, 겜시타빈(겜자르(Gemzar, 등록상표)로도 알려짐) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
한 태양에서, 뉴클레오시드 유사체는 후성유전적 약제이다. "후성유전적 약제"란 핵심 세포 주기 조절 유전자 및 종양 억제 유전자를 조절할 수 있는 화합물을 의미한다. 예를 들면, 후성유전적 약제는, 유전자 발현의 두 후성유전적 조절자인 DNA 메틸화 및/또는 히스톤 탈아세틸화를 통해 핵심 세포 주기 조절 유전자 및 종양 억제 유전자를 침묵시킬 수 있다. 후성유전적 약제의 예로는 아자시티딘이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
전술한 뉴클레오시드 유사체는 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법에 의해 합성되거나 또는 통상적인 공급원을 통해 수득될 수 있다.
특정 태양에서, 제 2 활성 약제는 안트라사이클린 및 토포이소머라제 억제제로부터 선택된다. 한 태양에서, 토포이소머라제 억제제는 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 및 테니포시드로부터 선택된다. 한 태양에서, 토포이소머라제 억제제는 에토포시드이다.
전술한 토포이소머라제 억제제는 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법에 의해 합성되거나 또는 통상적인 공급원을 통해 수득될 수 있다.
한 태양에서, 안트라사이클린은 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미토잔트론, 암루비신 및 발루비신으로부터 선택된다. 한 태양에서, 안트라사이클린은 다우노루비신이다. 특정 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물은 시타라빈 및 다우노루비신과 함께 투여된다.
전술한 안트라사이클린은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법에 의해 합성되거나 또는 통상적인 공급원을 통해 수득될 수 있다.
본원에 제공된 병용 요법에서, AC220 및 제 2 약제는 AC220과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 태양에서, AC220, 및 뉴클레오시드 유사체, 안트라사이클린 및 토포이소머라제 억제제로부터 선택된 제 2 약제는, 암 항원에 특이적으로 결합하는 치료 항체, 조혈 성장 인자, 사이토카인, 다른 항암제, 항생물질, 콕스-2 억제제, 면역조절제, 면역억제제, 코르티코스테로이드 또는 이의 약학적으로 활성인 돌연변이체 또는 유도체, 항암제, 방사선 요법, 구토방지제 등을 사용한 치료를 포함하여(이로 한정되지는 않는다) 하나 이상의 다른 치료법의 사용을 또한 포함할 수 있는 병용 방법에 사용된다.
특정 태양에서, 화학식 I의 화합물과 함께 제 2 활성 약제의 사용은 당해 분야의 기술을 가진 전문의에 의해 적절한 것으로 간주되는 바와 같은 화학식 I의 화합물의 투여시에 또는 투여 직후에 변형되거나 지연될 수 있다. 특정 태양에서, 제 2 약제와 함께 화학식 I의 화합물을 투여받는 대상은, 적절한 경우, 구토방지제를 포함한 보조 처치제를 투여받을 수 있다.
특정 태양에서, AC220과 함께 제 2 활성 약제의 사용은 당해 분야의 기술을 가진 전문의에 의해 적절한 것으로 간주되는 바와 같은 AC220의 투여시에 또는 투여 직후에 변형되거나 지연될 수 있다. 특정 태양에서, 제 2 약제와 함께 AC220을 투여받는 대상은, 적절한 경우, 구토방지제를 포함한 보조 처치제를 투여받을 수 있다.
D. 치료 및 예방 방법
한 태양에서, 본원에는 증식성 질환을 앓는 포유동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물을, 뉴클레오시드 유사체, 안트라사이클린 및 토포이소머라제 억제제 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 치료 효과량의 제 2 약제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 증식성 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
한 태양에서, 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 전구약물은 약 12 내지 약 500 mg/일의 용량으로 투여된다. 한 태양에서, 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 전구약물은 약 30 내지 약 500 mg/일의 용량으로 투여된다. 한 태양에서, 뉴클레오시드 유사체는 약 5 mg/m2 내지 약 3 g/m2의 용량으로 투여된다. 한 태양에서, 뉴클레오시드 유사체는 약 5 내지 약 150 mg/m2의 용량으로 투여된다. 예를 들면, 아자시티딘은 약 50 내지 약 100 mg/m2/일, 또는 약 75 mg/m2/일의 용량으로 투여될 수 있고; 클로파라빈은 약 11.25 내지 약 70 mg/m2/일, 또는 약 40 내지 약 52 mg/m2/일의 용량으로 투여될 수 있으며; 시타라빈은 약 5 내지 약 75 mg/m2의 용량으로 하루에 1회 또는 4일마다 약 30 mg/m2으로 4일마다 1회 척추강내로 투여되거나, 또는 약 100 내지 약 200 mg/m2/일 하에, 약 5 mg/m2/일 내지 약 3 g/m2/일의 용량으로 정맥내 투여될 수 있고; 데시타빈은 약 33 내지 약 45 mg/m2/일, 또는 약 45 mg/m2/일의 용량으로 투여될 수 있고; 플루다라빈은 약 15 내지 약 40 mg/m2/일, 또는 약 25 mg/m2/일의 용량으로 투여될 수 있다.
투여되는 용량은 mg/m2/일의 단위로 나타낼 수 있으며, 여기서 환자의 체표면적(BSA)은 환자의 신장 및 체중을 사용하여 다양한 이용가능한 식을 이용하여 m2으로 산출될 수 있다. 투여되는 용량은 대안적으로 환자의 BSA를 고려하지 않는 mg/일의 단위로 나타낼 수 있다. 당해 분야의 기술을 가진 자라면 한 단위를 환자의 신장 및 체중을 기준으로 또 다른 단위로 전환시킬 수 있다.
특정 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 12 내지 약 1,000 mg/일, 약 12 내지 약 500 mg/일, 약 12 내지 약 450 mg/일, 약 12 내지 약 300 mg/일, 약 12 내지 약 200 mg/일, 약 12 내지 약 100 mg/일, 약 12 내지 약 90 mg/일, 약 12 내지 약 80 mg/일, 약 12 내지 약 70 mg/일, 약 15 내지 약 65 mg/일, 또는 약 20 내지 약 60 mg/일의 범위이다. 한 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 12 내지 약 1,000 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 12 내지 약 500 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 12 내지 약 450 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 12 내지 약 400 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 12 내지 약 300 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 12 내지 약 200 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 12 내지 약 150 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 12 내지 약 100 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 12 내지 약 90 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 12 내지 약 80 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 12 내지 약 70 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 15 내지 약 65 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 20 내지 약 60 mg/일이다.
특정 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 12, 약 18, 약 20, 약 25, 약 27, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 90, 약 100, 약 135, 약 150, 약 200, 약 300 또는 약 450 mg/일이다. 특정 태양에서, 병용 요법에서 AC220의 치료 효과량은 약 12, 약 18, 약 20, 약 25, 약 27, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 75, 약 90, 약 100, 약 125, 약 135, 약 150, 약 175, 약 200, 약 225, 약 250, 약 300, 약 450 또는 약 500 mg/일이다. 한 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 12 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 18 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 20 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 25 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 27 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 30 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 35 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 40 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 45 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 50 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 55 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 60 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 75 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 90 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 100 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 125 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 135 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 150 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 175 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 200 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 225 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 250 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 275 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 300 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 350 mg/일이다. 또 다른 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 450 mg/일이다.
특정 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 0.2 내지 약 20 mg/kg/일, 약 0.2 내지 약 15 mg/kg/일, 약 0.2 내지 약 10 mg/kg/일, 약 0.2 내지 약 9 mg/kg/일, 약 0.2 내지 약 8 mg/kg/일, 약 0.2 내지 약 7 mg/kg/일, 약 0.2 내지 약 6 mg/kg/일, 약 0.2 내지 약 5 mg/kg/일, 약 0.2 내지 약 4 mg/kg/일, 약 0.2 내지 약 3 mg/kg/일, 약 0.2 내지 약 2 mg/kg/일, 약 0.2 내지 약 1 mg/kg/일, 또는 약 0.24 내지 약 9 mg/kg/일의 범위이다.
한 태양에서, AC220의 치료 효과량은 약 0.2 내지 약 20 mg/kg/일이다. 또 다른 태양에서, 치료 효과량은 약 0.2 내지 약 15 mg/kg/일이다. 또 다른 태양에서, 치료 효과량은 약 0.2 내지 약 10 mg/kg/일이다. 또 다른 태양에서, 치료 효과량은 약 0.2 내지 약 9 mg/kg/일이다. 또 다른 태양에서, 치료 효과량은 약 0.2 내지 약 8 mg/kg/일이다. 또 다른 태양에서, 치료 효과량은 약 0.2 내지 약 7 mg/kg/일이다. 또 다른 태양에서, 치료 효과량은 약 0.2 내지 약 6 mg/kg/일이다. 또 다른 태양에서, 치료 효과량은 약 0.2 내지 약 5 mg/kg/일이다. 또 다른 태양에서, 치료 효과량은 약 0.2 내지 약 4 mg/kg/일이다. 또 다른 태양에서, 치료 효과량은 약 0.2 내지 약 3 mg/kg/일이다. 또 다른 태양에서, 치료 효과량은 약 0.2 내지 약 2 mg/kg/일이다. 또 다른 태양에서, 치료 효과량은 약 0.2 내지 약 1 mg/kg/일이다. 또 다른 태양에서, 치료 효과량은 약 0.24 내지 약 9 mg/kg/일이다.
투여되는 용량은 또한 mg/kg/일 이외의 다른 단위로 나타낼 수 있다. 예를 들면, 비경구 투여용 용량은 mg/m2/일로 나타낼 수 있다. 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자는 용량을 주어진 대상의 신장 또는 체중에 대해 또는 둘 다에 대해 mg/kg/일로부터 mg/m2/일로 전환시키는 방법을 용이하게 인지할 것이다(www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm 참조). 예를 들면, 65 kg의 인간에 대한 1 mg/kg/일의 용량은 38 mg/m2/일과 대략 동일하다.
특정 태양에서, 화학식 I의 화합물은 약 0.02 내지 약 100 μM, 약 0.1 내지 약 10 μM, 약 0.3 내지 약 10 μM, 약 0.9 내지 약 5 μM, 약 1 내지 약 4 μM, 약 1 내지 약 3 μM, 또는 약 1.5 내지 약 3 μM의 범위의, 정상 상태에서의 화합물의 혈장 농도를 제공하기에 충분한 양으로 투여된다. 한 태양에서, 투여되는 화합물의 양은 약 0.02 내지 약 100 μM의 화합물의 최대 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또 다른 태양에서, 투여되는 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 10 μM의 화합물의 최대 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또 다른 태양에서, 투여되는 화합물의 양은 약 0.3 내지 약 10 μM의 화합물의 최대 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또 다른 태양에서, 투여되는 화합물의 양은 약 0.9 내지 약 5 μM의 화합물의 최대 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또 다른 태양에서, 투여되는 화합물의 양은 약 1 내지 약 4 μM의 화합물의 최대 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또 다른 태양에서, 투여되는 화합물의 양은 약 1 내지 약 3 μM의 화합물의 최대 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또 다른 태양에서, 투여되는 화합물의 양은 약 1.5 내지 약 3 μM의 화합물의 최대 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "정상 상태에서의 혈장 농도"는 화합물의 투여 기간 후에 도달되는 농도이다. 일단 정상 상태가 도달되면, 화합물의 혈장 농도의 시간 의존성 곡선 상에 미미한 최고점(peak) 및 최저점(trough)이 존재한다.
또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물은 약 0.02 내지 약 100 μM, 약 0.1 내지 약 10 μM, 약 0.3 내지 약 10 μM, 약 0.9 내지 약 5 μM, 약 1 내지 약 4 μM, 약 1 내지 약 3 μM, 또는 약 1.5 내지 약 3 μM의 범위의, 화합물의 최대 혈장 농도(최고점 농도)를 제공하기에 충분한 양으로 투여된다. 한 태양에서, 투여되는 화합물의 양은 약 0.02 내지 약 100 μM의 화합물의 최대 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또 다른 태양에서, 투여되는 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 10 μM의 화합물의 최대 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또 다른 태양에서, 투여되는 화합물의 양은 약 0.3 내지 약 10 μM의 화합물의 최대 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또 다른 태양에서, 투여되는 화합물의 양은 약 0.9 내지 약 5 μM의 화합물의 최대 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또 다른 태양에서, 투여되는 화합물의 양은 약 1 내지 약 4 μM의 화합물의 최대 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또 다른 태양에서, 투여되는 화합물의 양은 약 1 내지 약 3 μM의 화합물의 최대 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또 다른 태양에서, 투여되는 화합물의 양은 약 1.5 내지 약 3 μM의 화합물의 최대 혈장 농도를 제공하기에 충분하다.
또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물은, 하나 보다 많은 용량으로 투여되는 경우, 약 0.02 내지 약 10 μM, 약 0.1 내지 약 10 μM, 약 0.3 내지 약 10 μM, 약 0.6 내지 약 5 μM, 약 0.6 내지 약 3 μM, 약 0.9 내지 약 3 μM, 또는 약 1.5 내지 약 3 μM의 범위의, 화합물의 최소 혈장 농도(최저점 농도)를 제공하기에 충분한 양으로 투여된다. 한 태양에서, 투여되는 화합물의 양은 약 0.02 내지 약 10 μM의 화합물의 최소 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또 다른 태양에서, 투여되는 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 10 μM의 화합물의 최소 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또 다른 태양에서, 투여되는 화합물의 양은 약 0.3 내지 약 10 μM의 화합물의 최소 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또 다른 태양에서, 투여되는 화합물의 양은 약 0.6 내지 약 5 μM의 화합물의 최소 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또 다른 태양에서, 투여되는 화합물의 양은 약 0.6 내지 약 3 μM의 화합물의 최소 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또 다른 태양에서, 투여되는 화합물의 양은 약 0.9 내지 약 3 μM의 화합물의 최소 혈장 농도를 제공하기에 충분하다. 또 다른 태양에서, 투여되는 화합물의 양은 약 1.5 내지 약 3 μM의 화합물의 최소 혈장 농도를 제공하기에 충분하다.
또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물은 약 100 내지 약 50,000 ng*hr/mL, 약 1000 내지 약 50,000 ng*hr/mL, 약 1500 내지 약 40,000 ng*hr/mL, 약 2,000 내지 약 35,000 ng*hr/mL, 약 2000 내지 약 35,000 ng*hr/mL, 약 9,000 내지 약 35,000 ng*hr/mL, 또는 약 10,000 내지 약 25,000 ng*hr/mL 범위의, 화합물의 곡선하 면적(AUC)을 제공하기에 충분한 양으로 투여된다.
치료될 질환 및 대상의 상태에 따라, AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 경구, 비경구(예를 들면, 근육내, 복강내, 정맥내, CIV, 낭내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식물), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하 또는 국소(예를 들면, 경피 또는 국부) 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 단독으로 또는 함께, 각 투여 경로에 적절한 약학적으로 허용되는 부형제, 담체, 보조제 및 비히클을 사용하여 적절한 투여 단위로 제형화될 수 있다.
한 태양에서, AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 단일 용량으로, 예를 들면, 단일 일시 주사, 또는 경구용 정제 또는 환제로서 전달되거나; 또는 예를 들면, 시간 경과에 따른 연속 주입 또는 시간 경과에 따른 분할 1회분 용량과 같이 시간 경과에 따라 전달될 수 있다.
한 태양에서, AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 하루에 1회(QD) 투여되거나, 또는 하루 2회(BID), 하루 3회(TID) 및 하루 4회(QID)와 같은 다중 일일 용량으로 분할되어 투여될 수 있다. 또한, 투여는 연속적, 즉, 매일 투여되거나 또는 간헐적일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "간헐적" 또는 "간헐적으로"는 규칙적 또는 불규칙적 간격의 중단 및 개시를 의미하는 것이다. 예를 들면, 화합물의 간헐적 투여는 1 주일당 1 내지 6 일동안 투여, 주기로 투여(예를 들면, 연속적인 2 내지 8 주일 동안 투여후, 나머지 기간은 1 주일이하 동안 투여하지 않음), 또는 격일로 투여이다.
특정 태양에서, AC220의 투여 횟수는 약 1 일 용량 내지 약 1 개월 용량의 범위이다. 특정 태양에서, AC220의 투여는 하루 1회, 하루 2회, 하루 3회, 하루 4회, 하루걸러 1회, 1 주일에 2회, 매주 1회, 2 주마다 1회, 3 주마다 1회 또는 4 주마다 1회이다. 한 태양에서, 본원에 제공된 AC220은 하루 1회 투여된다. 또 다른 태양에서, 본원에 제공된 AC220은 하루 2회 투여된다. 또 다른 태양에서, 본원에 제공된 AC220은 하루 3회 투여된다. 또 다른 태양에서, 본원에 제공된 AC220은 하루 4회 투여된다.
특정 태양에서, AC220은 21 일 주기에서 7 일동안 투여된다. 특정 태양에서, AC220은 28 일 주기에서 7 일동안 투여된다. 특정 태양에서, AC220은 28 일 주기에서 14 일동안 투여된다. 특정 태양에서, AC220은 28 일 주기에서 28 일동안 투여된다.
특정 태양에서, AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물은 약 1 주일, 2 주일, 3 주일, 약 4 주일, 약 6 주일, 약 9 주일, 약 12 주일, 약 15 주일, 약 18 주일, 약 21 주일 또는 약 26 주일동안 하루 1회 투여된다. 특정 태양에서, AC220은 간헐적으로 투여된다. 특정 태양에서, AC220은 약 40 내지 450 mg/일의 양으로 간헐적으로 투여된다. 특정 태양에서, AC220은 연속적으로 투여된다. 특정 태양에서, AC220은 약 12 내지 1000 mg/일 범위의 양으로 연속적으로 투여된다. 특정 태양에서, AC220은 약 12 내지 2000 mg/일, 또는 약 27 내지 약 1000 mg/일 범위의 양으로 연속적으로 투여된다. 특정 태양에서, AC220은 약 200 내지 1000 mg/일 범위의 양으로 연속적으로 투여된다. 특정 태양에서, AC220은 약 200 내지 675 mg/일 범위의 양으로 연속적으로 투여된다. 특정 태양에서, AC220은 약 200 내지 450 mg/일 범위의 양으로 연속적으로 투여된다. 특정 태양에서, AC220은 28 일동안 연속적으로 투여된다. 특정 태양에서, AC220은 약 200 mg의 양으로 연속적으로 투여된다. 특정 태양에서, AC220은 약 450 mg의 양으로 연속적으로 투여된다. 특정 태양에서, AC220은 약 675 mg의 양으로 연속적으로 투여된다. 특정 태양에서, AC220은 약 1000 mg의 양으로 연속적으로 투여된다.
한 태양에서, AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물은 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일, 5 주일, 6 주일, 8 주일, 10 주일, 15 주일 또는 20 주일동안 단일 또는 분할 용량으로 매일 투여된 후, 약 1 일 내지 약 10 주의 휴지 기간이 이어진다. 예를 들면, 상기 방법은 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일, 5 주일, 6 주일, 8 주일, 10 주일, 15 주일 또는 20 주일의 주기를 이용하는 것을 포함한다. 또 다른 태양에서, AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물은 1, 3, 5, 7, 9, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 29 또는 30 일의 휴지 기간하에, 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일, 5 주일 또는 6 주일동안 단일 또는 분할 용량으로 매일 투여된다. 일부 태양에서, 휴지 기간은 14 일이다. 일부 태양에서, 휴지 기간은 28 일이다. 한 태양에서, 휴지 기간은 골수 회복에 충분한 기간이다. 투여 주기의 횟수, 수 및 길이는 증가되거나 감소될 수 있다.
특정 태양에서, AC220의 투여 경로는 제 2 요법의 투여 경로와 독립적이다. 한 태양에서, AC220은 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, AC220은 정맥내 투여된다. 따라서, 상기 태양에 따르면, AC220은 경구 또는 정맥내 투여되고, 제 2 요법은 경구, 비경구, 복강내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 직장으로, 구강점막통해, 비강내, 리포솜으로, 흡입에 의해, 질내에, 안구내, 카테터 또는 스텐트에 의한 국소 전달에 의해, 피하, 지방내, 관절내, 척추강내, 또는 서방성 투여형으로 투여될 수 있다. 한 태양에서, AC220 및 제 2 요법은 동일한 투여 방식에 의해, 경구로 또는 IV로 투여된다. 또 다른 태양에서, AC220은 한 투여 방식으로, 예를 들면, IV에 의해 투여되는 반면, 제 2 약제는 또 다른 투여 방식으로, 예를 들면, 경구로 투여된다.
특정 태양에서, 본원에 제공된 방법은 인간을 치료하기 위한 것이다.
한 태양에서, 증식성 질환은 종양이다. 또 다른 태양에서, 증식성 질환은 고형 종양이다. 또 다른 태양에서, 증식성 질환은 암이다. 또 다른 태양에서, 상기 질환은 혈액 종양이다.
특정 태양에서, 본원에 제공된 방법으로 치료될 수 있는 암으로는 다음이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다: (1) 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 예를 들어, 골수아구성, 전골수성, 골수단구성, 단구성, 적백혈병성 백혈병 및 골수이형성 증후군 또는 이들의 증상(예를 들면, 빈혈, 혈소판감소증, 호중구감소증, 이혈구감소증 또는 범혈구감소증), 불응성 빈혈(RA), 불응성 환상 철아구성 빈혈(RARS), 골수아구 과잉 동반 불응성 빈혈(RAEB), 전환중 골수아구 과잉 동반 불응성 빈혈(RAEB-T), 전백혈병 및 만성 골수단구성 백혈병(CMML)을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 백혈병; (2) 만성 골수구성(과립구성) 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 모발상 세포성 백혈병을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 만성 백혈병; (3) 진성 적혈구증가증; (4) 호지킨병 및 비-호지킨병을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 림프종; (5) 무증상 다발성 골수종, 비분비형 골수종, 골경화성 골수종, 형질세포성 백혈병, 고립성 형질세포종 및 골수외성 형질세포종을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 다발성 골수종; (6) 발덴슈트롬(Waldenstrom) 거대글로불린혈증; (7) 의미 불명 단클론성 감마글로불린병증; (8) 양성 단클론성 감마글로불린병증; (9) 중쇄 질환; (10) 뼈 육종, 골육종, 연골육종, 유잉(Ewing) 육종, 악성 거대세포종, 뼈의 섬유육종, 척색종, 골막 육종, 연부조직 육종, 맥관육종(혈관육종), 섬유육종, 카포시(Kaposi) 육종, 평활근육종, 지방육종, 림프관육종, 전이성 암, 신경초종, 횡문근육종 및 활액막 육종을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 뼈 및 결합 조직 육종; (11) 신경교종, 성상세포종, 뇌간 신경교종, 상의세포종, 희소돌기신경교종, 비신경교종, 청신경초종, 두개인두종, 수모세포종, 뇌수막종, 송과체종, 송과체아세포종 및 원발성 뇌 림프종을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 뇌종양; (12) 선암종, 소엽(소세포)암, 관상피내암, 수질성 유방암, 점액성 유방암, 관상 유방암, 유두성 유방암, 원발성 암, 파제트(Paget)병, 및 염증성 유방암을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 유방암; (13) 크롬친화세포종 및 부신피질암을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 부신암; (14) 유두 또는 모낭 갑상선암, 수질 갑상선암 및 역형성 갑상선암을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 갑상선암; (15) 인슐린종, 가스트린종, 글루카곤종, VIP생성종양, 소마토스타틴 분비 종양 및 유암종 또는 도세포종을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 췌장암; (16) 쿠싱(Cushing) 질환, 프로락틴-분비 종양, 말단비대증 및 요붕증을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 뇌하수체암; (17) 안구 흑색종, 예를 들어, 홍채 흑색종, 맥락막 흑색종 및 모양체 흑색종, 및 망막아세포종을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 안암; (18) 편평세포암, 선암종 및 흑색종을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 질암; (19) 편평세포암, 흑색종, 선암종, 기저세포암, 육종 및 파제트병을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 외음부암; (20) 편평세포암 및 선암종을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 자궁경부암; (21) 자궁내막암 및 자궁 육종을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 자궁암; (22) 난소 상피암, 경계성 종양, 생식세포 종양 및 기질 종양을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 난소암; (23) 편평세포암, 선암종, 선양 낭성 암종, 점액표피양 암종, 선편평암, 육종, 흑색종, 형질세포종, 우상암 및 연맥세포(소세포)암을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 식도암; (24) 선암종, 융기형(폴립성), 궤양성, 표재 확장성, 미만성 확장성, 악성 림프종, 지방육종, 섬유육종 및 암육종을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 위암; (25) 대장암; (26) 직장암; (27) 간세포암 및 간아세포종을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 간암; (28) 선암종을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 담낭암; (29) 유두성, 결절성 및 미만성을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 담관암; (30) 비-소세포 폐암, 편평세포암(상피세포암), 선암종, 대세포암 및 소세포 폐암을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 폐암; (31) 종자세포 종양, 정상피종, 역형성, 원형(전형적), 정모세포성, 비정상피종, 배아암, 기형종 및 융모막암(난황낭종양)을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 고환암; (32) 선암종, 평활근육종 및 횡문근육종을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 전립선암; (33) 음경암; (34) 편평세포암을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 구강암; (35) 기저암; (36) 선암종, 점액표피양암 및 선양낭포암을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 타액선암; (37) 편평세포암 및 우상암을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 인두암; (38) 기저세포암, 편평세포암 및 흑색종, 표재 확장성 흑색종, 결절성 흑색종, 흑자 악성 흑색종 및 선단 흑자성 흑색종을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 피부암; (39) 신세포암, 선암종, 부신종, 섬유육종 및 이형상피암(신우 및/또는 수뇨관)을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 신장암; (40) 빌름스(Wilms) 종양; (41) 이행상피암, 편평세포암, 선암종 및 암육종을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 방광암; 및 혼합육종, 골원성 육종, 내피육종, 림프관 내피육종, 중피종, 활액막종, 혈관아세포종, 상피세포암, 낭선암, 기관지암, 한선암종, 피지선암종, 유두암 및 유두상 선암을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 기타 암(문헌 [Fishman et al., Medicine, 2nd Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia (1985); and Murphy et al., Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of America (1997)] 참조).
특정 태양에서, 본원에 제공된 방법으로 치료될 수 있는 암으로는 방광암, 유방암, 자궁경부암, 대장암(예를 들면, 결장직장암), 자궁내막암, 위암, 신경교종(예를 들면, 신경아교종), 두경부암, 간암, 비-소세포 폐암, 난소암, 췌장암 및 전립선암이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
특정 태양에서, 상기 암은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 대장암(예를 들면, 결장직장암), 식도암, 두경부암, 간암, 폐암(예를 들면, 소세포 및 비-소세포 폐암), 흑색종, 골수종, 신경아세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 육종(예를 들면, 골육종), 피부암(예를 들면, 편평세포암), 위암, 고환암, 갑상선암 및 자궁암을 포함하나 이로 한정되지는 않는 전이성 암이다. 한 태양에서, 전이성 암은 유방 또는 전립선암이다. 또 다른 태양에서, 전이성 암은 유방암이다. 또 다른 태양에서, 전이성 암은 전립선암이다.
한 태양에서, 백혈병은 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수아구성 백혈병이다.
또 다른 태양에서, 백혈병은 급성 백혈병이다. 한 태양에서, 급성 백혈병은 급성 골수성 백혈병(AML)이다. 한 태양에서, 급성 골수성 백혈병은 미분화성 AML(M0), 골수아구성 백혈병(M1), 골수아구성 백혈병(M2), 전골수성 백혈병(M3 또는 M3 변이체[M3V]), 골수단구성 백혈병(M4 또는 호산구증가증을 갖는 M4 변이체[M4E]), 단구성 백혈병(M5), 적백혈병(M6) 또는 거핵아구성 백혈병(M7)이다. 또 다른 태양에서, 급성 골수성 백혈병은 미분화성 AML(M0)이다. 또 다른 태양에서, 급성 골수성 백혈병은 골수아구성 백혈병(M1)이다. 또 다른 태양에서, 급성 골수성 백혈병은 골수아구성 백혈병(M2)이다. 또 다른 태양에서, 급성 골수성 백혈병은 전골수성 백혈병(M3 또는 M3 변이체[M3V])이다. 또 다른 태양에서, 급성 골수성 백혈병은 골수단구성 백혈병(M4 또는 호산구증가증을 갖는 M4 변이체[M4E])이다. 또 다른 태양에서, 급성 골수성 백혈병은 단구성 백혈병(M5)이다. 또 다른 태양에서, 급성 골수성 백혈병은 적백혈병(M6)이다. 또 다른 태양에서, 급성 골수성 백혈병은 거핵아구성 백혈병(M7)이다. 또 다른 태양에서, 급성 골수성 백혈병은 전골수성 백혈병이다. 또 다른 태양에서, 백혈병은 FLT3 내부 순차 중복(ITD) 돌연변이에 원인이 된다. 또 다른 태양에서, 백혈병은 FLT3 점 돌연변이에 원인이 된다. 또 다른 태양에서, FLT3 점 돌연변이는 아미노산 D835에서의 점 돌연변이이다.
또 다른 태양에서, 급성 백혈병은 급성 림프구성 백혈병(ALL)이다. 한 태양에서, 급성 림프구성 백혈병은 골수(B-세포), 흉선(T-세포) 또는 림프절의 아세포에서 기원하는 백혈병이다. 급성 림프구성 백혈병은 프랑스-미국-영국(FAB) 형태학적 분류 체계(Morphcytic Classification Scheme)에 따라 L1 - 성숙해 보이는 림프아세포(T-세포 또는 전B-세포), L2 - 미성숙 및 다형성(다양한 형태의) 림프아세포(T-세포 또는 전B-세포) 및 L3 - 림프아세포(B-세포; 버킷(Burkitt) 세포)로 분류된다. 또 다른 태양에서, 급성 림프구성 백혈병은 골수(B-세포)의 아세포에서 기원한다. 또 다른 태양에서, 급성 림프구성 백혈병은 흉선(T-세포)에서 기원한다. 또 다른 태양에서, 급성 림프구성 백혈병은 림프절에서 기원한다. 또 다른 태양에서, 급성 림프구성 백혈병은 성숙해 보이는 림프아세포(T-세포 또는 전B-세포)를 특징으로 하는 L1 유형이다. 또 다른 태양에서, 급성 림프구성 백혈병은 미성숙 및 다형성(다양한 형태의) 림프아세포(T-세포 또는 전B-세포)를 특징으로 하는 L2 유형이다. 또 다른 태양에서, 급성 림프구성 백혈병은 림프아세포(B-세포; 버킷 세포)를 특징으로 하는 L3 유형이다.
또 다른 태양에서, 백혈병은 T-세포 백혈병이다. 한 태양에서, T-세포 백혈병은 말초 T-세포 백혈병, T-세포 림프아구성 백혈병, 피부 T-세포 백혈병 및 성인 T-세포 백혈병이다. 또 다른 태양에서, T-세포 백혈병은 말초 T-세포 백혈병이다. 또 다른 태양에서, T-세포 백혈병은 T-세포 림프아구성 백혈병이다. 또 다른 태양에서, T-세포 백혈병은 피부 T-세포 백혈병이다. 또 다른 태양에서, T-세포 백혈병은 성인 T-세포 백혈병이다.
또 다른 태양에서, 백혈병은 필라델피아 양성이다. 한 태양에서, 필라델피아 양성 백혈병은, 미분화성 AML(M0), 골수아구성 백혈병(M1), 골수아구성 백혈병(M2), 전골수성 백혈병(M3 또는 M3 변이체[M3V]), 골수단구성 백혈병(M4 또는 호산구증가증을 갖는 M4 변이체[M4E]), 단구성 백혈병(M5), 적백혈병(M6) 또는 거핵아구성 백혈병(M7)을 포함하나, 이로 한정되지는 않는 필라델피아 양성 AML이다. 또 다른 태양에서, 필라델피아 양성 백혈병은 필라델피아 양성 ALL이다.
또 다른 태양에서, 백혈병은 약물-내성이다. 한 태양에서, 대상은 항암 치료에 대해 약물-내성을 나타내었다. 또 다른 태양에서, 대상은 FLT3 키나제 억제제에 대한 약물-내성을 나타내었다. 또 다른 태양에서, 대상은 PKC412, MLN578, CEP-701, CT-53518, CT-53608, CT-52923, D-64406, D-65476, AGL-2033, AG1295, AG1296, KN-1022, PKC-412, SU5416, SU5614, SU11248, L-00021649 또는 CHIR-258로 치료되었다. 또 다른 태양에서, 대상은 구조적으로 활성화되는 FLT3 돌연변이체를 갖는다.
특정 태양에서, 본원에 제공된 방법들 중 하나로 치료될 포유동물은 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하기 전에 항암 치료로 치료받지 않았다. 특정 태양에서, 본원에 제공된 방법들 중 하나로 치료될 포유동물은 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하기 전에 항암 치료로 치료받았다.
본원에 제공된 방법은 환자의 연령에 무관하게 대상을 치료하는 것을 포함하지만, 일부 질환 또는 질병은 특정 연령 군에서 보다 보편적이다. 본원에는 또한 문제의 질환 또는 질병을 치료하기 위한 시도로 수술을 받았던 대상 뿐 아니라 수술을 받은 적이 없는 대상을 치료하는 방법이 제공된다. 암을 갖는 대상은 이종 임상 양상 및 다양한 임상 결과를 갖기 때문에, 특정 대상에게 제공된 치료는 그/그녀의 예후에 따라 달라질 수 있다. 숙련된 임상의는 과도한 실험없이 특정한 제 2 약제, 수술 유형, 및 암을 갖는 개개 대상을 치료하기 위해 효과적으로 사용될 수 있는 비-약물 기초 표준 요법의 유형을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
또 다른 태양에서, 본원에는 세포를 효과량의 안트라사이클린 및 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포의 성장을 억제하는 방법이 제공된다. 한 태양에서, 안트라사이클린은 다우노루비신이다. 또 다른 태양에서, 본원에는 세포를 효과량의 토포이소머라제 억제제 및 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포의 성장을 억제하는 방법이 제공된다. 한 태양에서, 토포이소머라제 억제제는 에토포시드이다. 또 다른 태양에서, 본원에는 세포를 효과량의 뉴클레오시드 유사체 및 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포의 성장을 억제하는 방법이 제공된다.
특정 태양에서, 세포는 포유동물 세포이다. 특정 태양에서, 포유동물은 인간 세포이다. 특정 태양에서, 세포는 종양 세포이다. 특정 태양에서, 세포는 포유동물의 종양 세포이다. 특정 태양에서, 세포는 인간 종양 세포이다. 특정 태양에서, 세포는 암성 세포이다. 특정 태양에서, 세포는 포유동물의 암성 세포이다. 특정 태양에서, 세포는 인간 암성 세포이다. 특정 태양에서, 종양 세포는 FLT3 ITD 돌연변이를 발현시킨다. 특정 태양에서, 종양 세포는 FLT3 단백질을 과발현시킨다.
특정 태양에서, 본원에 제공된 방법으로 치료될 수 있는 암 세포로는 다음의 암들의 세포가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다: 방광암; 유방암; 자궁경부암; 대장암(예를 들면, 결장직장암); 자궁내막암; 식도암; 위암; 신경교종(예를 들면, 신경아교종); 두경부암; 간암; 폐암(예를 들면, 소세포 및 비-소세포 폐암); 흑색종, 골수종; 신경아세포종; 난소암; 췌장암; 전립선암; 신장암; 육종(예를 들면, 골육종); 피부암(예를 들면, 편평세포암); 위암; 고환암; 갑상선암; 자궁암; 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수성 백혈병, 급성 골수아구성 백혈병, 급성 단아구성 백혈병, 급성 단구성 백혈병, 급성 적혈구성 백혈병, 급성 거핵아구성 백혈병, 급성 호염기성 백혈병, 급성 범골수증식증, 골수성 육종, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프아구성 백혈병(ALL) 및 골수이형성 증후군(MDS)을 포함한 백혈병; 및 B-세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 버킷 림프종, B-세포 전림프구성 백혈병, T-세포 림프종, T-세포 전림프구성 백혈병, T-세포 거대과립 림프구성 백혈병, 자연 살해(NK) 세포 림프종, 공격성 자연 살해 세포 백혈병, 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종을 포함한 림프종.
특정 태양에서, 암 세포는 방광암, 유방암, 자궁경부암, 대장암(예, 결장직장암), 자궁내막암, 위암, 신경교종(예, 신경아교종), 두경부암, 간암, 비-소세포 폐암, 난소암, 췌장암 또는 전립선암의 세포이다.
특정 태양에서, 상기 세포는, 세포를 토포이소머라제 억제제 또는 안트라사이클린과 접촉시키기 전에; 세포를 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과 접촉시킴으로써 치료된다. 특정 태양에서, 상기 세포는 세포를 뉴클레오시드 유사체와 접촉시키기 전에; 세포를 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과 접촉시킴으로써 치료된다. 특정 태양에서, 상기 세포는 세포를 뉴클레오시드 유사체, 토포이소머라제 억제제 또는 안트라사이클린과 접촉시키기 약 2 일전, 약 1 일전, 약 12 시간전, 약 6 시간전, 약 4 시간전, 약 2 시간전, 약 60 분전, 약 30 분전 또는 약 10 분전에 본원에 제공된 화합물로 치료된다.
특정 태양에서, 상기 세포는 세포를 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과 접촉시킴과 동시에, 세포를 안트라사이클린과 접촉시킴으로써 치료된다. 특정 태양에서, 상기 세포는 세포를 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과 접촉시킴과 동시에, 세포를 토포이소머라제 억제제와 접촉시킴으로써 치료된다. 특정 태양에서, 상기 세포는 세포를 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과 접촉시킴과 동시에, 세포를 뉴클레오시드 유사체와 접촉시킴으로써 치료된다.
특정 태양에서, 상기 세포는 세포를 안트라사이클린과 접촉시킨 후에; 세포를 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과 접촉시킴으로써 치료된다. 특정 태양에서, 상기 세포는 세포를 뉴클레오시드 유사체와 접촉시킨 후에; 세포를 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과 접촉시킴으로써 치료된다. 특정 태양에서, 상기 세포는 세포를 토포이소머라제 억제제와 접촉시킨 후에; 세포를 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물과 접촉시킴으로써 치료된다. 특정 태양에서, 상기 세포는 세포를 뉴클레오시드 유사체, 토포이소머라제 억제제 또는 안트라사이클린과 접촉시키고 약 2 일후, 약 1 일후, 약 12 시간후, 약 6 시간후, 약 4 시간후, 약 2 시간후, 약 60 분후, 약 30 분후 또는 약 10 분후에 본원에 제공된 AC220으로 치료된다. 한 태양에서, 뉴클레오시드 유사체는 클로파라빈의 시타라빈인 아자(AZA)이다. 한 태양에서, 안트라사이클린은 다우노루비신이다. 한 태양에서, 토포이소머라제 억제제는 에토포시드이다.
세포 성장의 억제는, 예를 들면, 문제의 화합물과 접촉된 세포의 수를 계수하거나, 세포 증식을 화합물과 접촉하지 않은 다른 동일한 세포와 비교하거나, 또는 세포를 포함하는 종양의 크기를 측정함으로써 평가될 수 있다. 세포의 수, 및 세포의 크기는 당해 분야에 공지된 임의의 방법(예를 들면, 트립판 블루 배제 및 세포 계수, 세포중 신생 DNA내 3H-티미딘의 삽입 측정)을 사용하여 용이하게 평가될 수 있다. 세포 생존율은 또한 형광 분석 측정, 예를 들면, 셀타이터-블루(CellTiter-Blue, 등록상표)를 이용하여 측정할 수 있다.
E. AC220 및 제 2 약제의 병용 투여
특정 태양에서, 본원에 제공된 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 전구약물을 하나 이상의 암 치료용 제 2 약제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 한 태양에서, 제 2 약제는 아자시티딘(아자), 시타라빈(아라-C 또는 아라C), 이다루비신, 미토잔트론, 클로파라빈, 클라드리빈, 다우노루비신 및 에토포시드 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 한 태양에서, 제 2 약제는 GDC-0941이다. 본원에 제공된 제 2 약제는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 전구약물의 투여 이전에, 그와 동시에 또는 그에 이어서 투여될 수 있다. 일부 태양에서, 제 2 약제는 피하 또는 정맥내 투여될 수 있다. 특정 태양에서, 제 2 약제는 피하로 투여된다. 특정 태양에서, 제 2 약제는 정맥내로 투여된다.
특정 태양에서, 본원에 제공된 방법은 AC220 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 수화물을, 시타라빈, 다우노루비신 및 에토포시드로부터 선택된 하나 이상의 제 2 약제와 함께 투여하는 것을 포함한다.
특정 태양에서, 본원에 제공된 방법은 AC220 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 수화물을, 다우노루비신 및 에토포시드로부터 선택된 하나 이상의 제 2 약제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 특정 태양에서, 본원에 제공된 방법은 AC220 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 수화물을, 시타라빈 및 다우노루비신으로부터 선택된 하나 이상의 제 2 약제와 함께 투여하는 것을 포함한다.
특정 태양에서, 병용 요법은, 예를 들면, 환자가 지속적인 질환 또는 퇴행을 경험할 때까지 또는 환자가 질환의 진행 또는 허용될 수 없는 독성을 경험할 때까지, 필요한 경우 반복적으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 고형 종양의 경우 지속적인 질환은 일반적으로 측정가능한 병변의 수직 직경이 마지막 측정으로부터 25% 이상 증가하지 않은 것을 의미한다[Response Evaluation Criterion in Solid Tumors(RECIST) Guidelines, Journal of the National Cancer Institute, 92, 205-216 (2000)]. 지속적 질환 또는 이의 부재는, 환자 증상의 평가, 신체 검사, X-선, CAT, PET 또는 MRI 스캔 및 기타 통상적으로 허용되는 평가 양식을 이용하여 영상화된 종양의 가시화와 같이 당해 분야에 공지된 방법들에 의해 측정된다.
특정 태양에서, 병용 요법은 1 일 내지 약 12 개월, 2 일 내지 약 6 개월, 3 일 내지 약 5 개월, 3 일 내지 약 4 개월, 3 일 내지 약 12 주, 3 일 내지 약 10 주, 3 일 내지 약 8 주, 3 일 내지 약 6 주, 3 일 내지 약 5 주, 3 일 내지 약 4 주, 3 일 내지 약 3 주, 3 일 내지 약 2 주 또는 3 일 내지 약 10 일 범위의 연장된 기간에 걸쳐 대상에게 투여된다.
특정 태양에서, 병용 요법은 21 일 주기로 투여된다. 특정 태양에서, 병용 요법은 28 일 주기로 투여된다. 특정 태양에서, 병용 요법은 1 개월 주기로 투여된다.
특정 태양에서, 병용 요법은 대상에게 주기적으로 투여된다. 주기 요법은 본원에 제공된 병용 요법을 일정 기간동안 투여한 후, 일정 기간 휴지하고, 상기 순차적 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기 요법은 하나 이상의 치료에 대한 내성의 발현을 감소시키고, 치료들중 하나의 부작용을 배제하거나 감소시키고/시키거나 치료 효능을 개선시킬 수 있다.
결과적으로, 한 태양에서, 본원에 제공된 병용 요법은 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일, 5 주일, 6 주일, 8 주일, 10 주일, 15 주일 또는 20 주일동안 매일 투여한 후 약 1 일 내지 약 10 주의 휴지 기간이 이어진다. 예를 들면, 상기 방법은 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일, 5 주일, 6 주일, 8 주일, 10 주일, 15 주일 또는 20 주일의 주기를 이용하는 것을 고려한다. 또 다른 태양에서, 본원에 제공된 병용 요법은 1, 3, 5, 7, 9, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 29 또는 30 일의 휴지 기간하에 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일, 5 주일 또는 6 주일동안 매일 투여된다. 특정 태양에서, 휴지 기간은 14 일이다. 특정 태양에서, 휴지 기간은 28 일이다. 한 태양에서, 휴지 기간은 골수 회복에 충분한 기간이다. 투여 주기의 횟수, 수 및 길이는 증가되거나 감소될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "병용 요법"은 하나보다 많은 치료법(예를 들면, 하나 이상의 예방 및/또는 치료제)의 사용을 포함한다. 그러나, 용어 "병용 요법"의 사용은 치료법(예를 들면, 예방 및/또는 치료제)이 대상에게 투여되는 순서를 제한하지는 않는다. 1차 치료법(예를 들면, AC220)은 대상에게 2차 치료법(예를 들면, 본원에 기술된 안트라사이클린 또는 토포이소머라제 억제제와 같은 예방 또는 치료제)의 투여 전에(예를 들면, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일, 5 주일, 6 주일, 8 주일 또는 12 주일 전에), 그와 동시에, 또는 그에 이어서(예를 들면, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일, 5 주일, 6 주일, 8 주일 또는 12 주일 후에) 투여될 수 있다. 본 발명에서 3중 치료법도 또한 고려된다(예를 들면, 3차 치료법으로 시타라빈 또는 티오구아닌).
특정 태양에서, AC220; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 뉴클레오시드 유사체의 투여 전에 대상에게 투여된다. 특정 태양에서, AC220; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 뉴클레오시드 유사체를 투여하기 약 7 일, 약 5 일, 약 3 일, 2 일, 약 1 일, 약 12 시간, 약 6 시간, 약 4 시간, 약 2 시간, 약 60 분, 약 30 분, 약 10 분 전에 대상에게 투여된다. 특정 태양에서, AC220; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 뉴클레오시드 유사체를 투여하기 약 2 일전에 대상에게 투여된다. 특정 태양에서, AC220; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 뉴클레오시드 유사체를 투여하기 약 1 일전에 대상에게 투여된다. 특정 태양에서, AC220; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 뉴클레오시드 유사체 투여와 동일한 날에 대상에게 투여된다.
특정 태양에서, AC220; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 토포이소머라제 억제제의 투여 전에 대상에게 투여된다. 특정 태양에서, AC220; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 토포이소머라제 억제제를 투여하기 약 7 일, 약 5 일, 약 3 일, 2 일, 약 1 일, 약 12 시간, 약 6 시간, 약 4 시간, 약 2 시간, 약 60 분, 약 30 분, 약 10 분 전에 대상에게 투여된다. 특정 태양에서, AC220; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 토포이소머라제 억제제를 투여하기 약 2 일전에 대상에게 투여된다. 특정 태양에서, AC220; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 토포이소머라제 억제제를 투여하기 약 1 일전에 대상에게 투여된다. 특정 태양에서, AC220; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 토포이소머라제 억제제 투여와 동일한 날에 대상에게 투여된다.
특정 태양에서, AC220; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 안트라사이클린의 투여 전에 대상에게 투여된다. 특정 태양에서, AC220; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 안트라사이클린을 투여하기 약 7 일, 약 5 일, 약 3 일, 약 2 일, 약 1 일, 약 12 시간, 약 6 시간, 약 4 시간, 약 2 시간, 약 60 분, 약 30 분, 약 10 분 전에 대상에게 투여된다. 특정 태양에서, AC220; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 안트라사이클린을 투여하기 약 2 일전에 대상에게 투여된다. 특정 태양에서, AC220; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 안트라사이클린을 투여하기 약 1 일전에 대상에게 투여된다.
특정 태양에서, AC220; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 뉴클레오시드 유사체의 투여 후에 대상에게 투여된다. 특정 태양에서, AC220; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 뉴클레오시드 유사체를 투여하고 약 7 일, 약 5 일, 약 3 일, 2 일, 약 1 일, 약 12 시간, 약 6 시간, 약 4 시간, 약 2 시간, 약 60 분, 약 30 분, 약 10 분 후에 대상에게 투여된다. 특정 태양에서, AC220; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 뉴클레오시드 유사체를 투여하고 약 2 일후에 대상에게 투여된다. 특정 태양에서, AC220; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 뉴클레오시드 유사체를 투여하고 약 1 일후에 대상에게 투여된다.
특정 태양에서, AC220; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 토포이소머라제 억제제의 투여 후에 대상에게 투여된다. 특정 태양에서, AC220; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 토포이소머라제 억제제를 투여하고 약 7 일, 약 5 일, 약 3 일, 2 일, 약 1 일, 약 12 시간, 약 6 시간, 약 4 시간, 약 2 시간, 약 60 분, 약 30 분, 약 10 분 후에 대상에게 투여된다. 특정 태양에서, AC220; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 토포이소머라제 억제제를 투여하고 약 2 일후에 대상에게 투여된다. 특정 태양에서, AC220; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 토포이소머라제 억제제를 투여하고 약 1 일후에 대상에게 투여된다.
특정 태양에서, AC220; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 안트라사이클린의 투여 후에 대상에게 투여된다. 특정 태양에서, AC220; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 안트라사이클린을 투여하고 약 7 일, 약 5 일, 약 3 일, 약 2 일, 약 1 일, 약 12 시간, 약 6 시간, 약 4 시간, 약 2 시간, 약 60 분, 약 30 분, 약 10 분 후에 대상에게 투여된다. 특정 태양에서, AC220; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 안트라사이클린을 투여하고 약 2 일후에 대상에게 투여된다. 특정 태양에서, AC220; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 안트라사이클린을 투여하고 약 1 일후에 대상에게 투여된다.
특정 태양에서, AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물은 뉴클레오시드 유사체, 토포이소머라제 억제제 또는 안트라사이클린의 투여와 동시에 대상에게 투여된다.
본원에 제공된 각각의 태양에서, 상기 방법은 종양 세포에 대한 FLT3 단백질의 발현 수준을 결정하기 위한 진단 단계를 추가로 포함할 수 있다. 한 태양에서, 상기 진단 단계는 본원에 제공된 병용 요법의 투여 전에 수행된다. 대상이 과발현 FLT3을 갖는 종양을 가진 경우, 본원에 제공된 병용 요법을 투여한다. 또 다른 태양에서, 상기 진단 단계는 치료 과정중에 수행된다.
본원에 제공된 각각의 태양에서, 상기 방법은 종양 세포에 대한 FLT3 단백질의 발현 수준을 결정하기 위한 진단 단계를 추가로 포함할 수 있다. 한 태양에서, 상기 진단 단계는 화합물의 투여 전에 수행된다. 또 다른 태양에서, 상기 진단 단계는 치료 과정중에 수행된다.
본원에 제공된 각각의 태양에서, 상기 방법은 종양 세포 또는 아세포에 대한 포스포릴화 FLT3 단백질의 수준을 측정하기 위한 진단 단계를 추가로 포함할 수 있다. 한 태양에서, 상기 진단 단계는 화합물의 투여 전에 수행된다. 또 다른 태양에서, 상기 진단 단계는 치료 과정중에 수행된다.
본원에 제공된 각각의 태양에서, 상기 방법은 종양 세포 또는 아세포에서 RLF3 ITD 돌연변이의 존재를 측정하기 위한 진단 단계를 추가로 포함할 수 있다. 한 태양에서, 상기 진단 단계는 화합물의 투여 전에 수행된다. 또 다른 태양에서, 상기 진단 단계는 치료 과정중에 수행된다.
본원에 제공된 방법은 본원에 기술된 질환의 치료 및/또는 예방에서 유용한 다른 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
특정 태양에서, 본원에 제공된 각각의 방법은 독립적으로 추가의 치료제를 투여하는 단계를 또한 포함할 수 있다. 본원의 병용 요법과 함께 사용될 수 있는 추가의 치료제로는 수술, 내분비 요법, 생물 반응 조절제(예를 들면, 인터페론, 인터류킨 및 종양 괴사 인자(TNF)), 온열요법 및 냉동요법, 임의의 부작용을 저하시키기 위한 약제(예를 들면, 구토방지제); 및 항대사물질(예를 들면, 5-플루오로-우라실, 메토트렉세이트, 플루다라빈), 항미세소관 약제(예를 들면, 빈크리스틴, 빈블라스틴과 같은 빈카 알칼로이드; 파클리탁셀, 도세탁셀과 같은 탁산), 알킬화제(예를 들면, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 카무스틴, 비스클로로에틸니트로소우레아 및 하이드록시우레아와 같은 니트로소우레아), 백금 약제(예를 들면, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, JM-216, CI-973), 안트라사이클린(예를 들면, 독소루비신), 항종양 항생물질(예를 들면, 미토마이신, 이다루비신, 아드리아마이신, 다우노루비신), 토포이소머라제 억제제(예를 들면, 에토포시드, 캄토테신) 또는 임의의 다른 세포독성제(에스트라무스틴 포스페이트, 프레드니무스틴), 호르몬 또는 호르몬 작용물질, 길항물질, 부분 작용물질 또는 부분 길항물질, 키나제 억제제 및 방사선 치료를 포함하여(이로 한정되지는 않는다) 기타 승인된 화학요법 약물이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 최신 암 치료에 대한 보다 포괄적인 논의는 http://www.nci.nih.gov/, http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm에서 FDA 승인된 종양 약물의 목록, 및 본원에 전체로 참고로 인용된 문헌 [The Merck Manual, Seventeenth Ed. (1999)]을 참조하시오.
특정 태양에서, 본원의 병용 요법과 함께 사용될 수 있는 추가의 치료제로는 티오구아닌, 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자(GM-CSF), 겜투주맙 오조가마이신, 빈블라스틴, 겜시타빈, 미토마이신, 베바시주맙 및 에토포시드가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에 제공된 병용 요법은 또한 당해 분야의 기술을 가진 자에게 공지된 포장재를 사용한 제품으로서 제공될 수 있다(예를 들면, 미국 특허 제 5,323,907; 5,052,558; 및 5,033,252 호 참조). 약학 포장재의 예로는 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입제, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 및 선택된 제형 및 목적한 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 포장재가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
(i) AC220 및 아자의 병용
한 태양에서, 화학식 I의 화합물, AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물은 하기 표 1A 내지 1G중 하나로부터 선택된 용량 수준 -3, -2, -1 또는 0 중 어느 하나를 사용하여, 아자의 피하 또는 정맥내 투여와 함께 경구 투여된다:
[표 1A]
Figure 112011082141068-pct00010
[표 1B]
Figure 112011082141068-pct00011
[표 1C]
Figure 112011082141068-pct00012
[표 1D]
Figure 112011082141068-pct00013
[표 1E]
Figure 112011082141068-pct00014
[표 1F]
Figure 112011082141068-pct00015
[표 1G]
Figure 112011082141068-pct00016
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 아자는 연속된 14 일동안 화학식 I의 화합물 또는 AC220을 투여하기 전에 연속 7 일동안 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기동안, 화학식 I의 화합물은 연속 7 일동안 아자를 투여하기 전에 연속 14 일동안 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기동안, 아자는 처음 연속 7 일동안 투여되고 화학식 I의 화합물은 처음 연속 14 일동안 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기동안, 아자는 처음 연속 7 일동안 투여되고 화학식 I의 화합물은 처음 연속 28 일동안 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기동안, 화학식 I의 화합물은 연속 28 일동안 투여되고, 아자는 화학식 I의 화합물 투여와 중복되는 연속 7 일동안 투여된다. 또 다른 태양에서, 아자는 치료 주기의 제 1 일에서 제 7 일까지 투여되고, 화학식 I의 화합물은 제 1 일에서 제 14 일까지 투여된다. 또 다른 태양에서, 아자는 치료 주기의 제 1 일에서 제 7 일까지 투여되고, 화학식 I의 화합물은 제 1 일에서 제 28 일까지 투여된다. 또 다른 태양에서, 아자는 치료 주기의 제 1 일에서 제 7 일까지 투여되고, 화학식 I의 화합물은 제 8 일에서 제 21 일까지 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물은 치료 주기의 제 1 일에서 제 14 일까지 투여되고 아자는 제 15 일에서 제 21 일까지 투여된다. 또 다른 태양에서, 치료 주기는, 28 일, 29 일, 30 일 또는 31 일이다. 또 다른 태양에서, 치료 주기는 4 내지 6 주 길이의 시간 중 임의 기간이다.
또 다른 특정한 태양에서, 한 치료 주기동안, 본 발명의 병용 요법은 하기 A 내지 L로 이루어진 군에서 선택된 요법을 이용한 화학식 I 화합물의 경구 투여; 및 하기 I 내지 XXIV로 이루어진 군에서 선택된 요법을 이용한 아자의 피하 또는 정맥내 투여를 포함하며, 이때 병용 요법은 동시에, 함께, 별도로 또는 순차적으로 투여된다:
A. 제 1 일 내지 제 14 일에 60 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
B. 제 1 일 내지 제 28 일에 60 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
C. 제 1 일 내지 제 14 일에 90 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
D. 제 1 일 내지 제 28 일에 90 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
E. 제 1 일 내지 제 14 일에 135 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
F. 제 1 일 내지 제 28 일에 135 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
G. 제 1 일 내지 제 14 일에 200 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
H. 제 1 일 내지 제 28 일에 200 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
I. 제 1 일 내지 제 14 일에 300 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
J. 제 1 일 내지 제 28 일에 300 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
K. 제 1 일 내지 제 14 일에 450 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220, 및
L. 제 1 일 내지 제 28 일에 450 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220;
I. 5 일동안 100 mg/m2/일,
II. 제 1 일 내지 제 5 일에 100 mg/m2/일,
III. 7 일동안 75 mg/m2/일,
IV. 제 1 일 내지 제 7 일에 75 mg/m2/일,
V. 5 일동안 75 mg/m2/일,
VI. 제 1 일 내지 제 5 일에 75 mg/m2/일,
VII. 5 일동안 75 mg/m2/일에 이어, 2 일의 휴지후, 추가의 2 일동안 75 mg/m2/일,
VIII. 제 1 일 내지 제 5 일에 75 mg/m2/일에 이어, 제 6 일 및 제 7 일 휴지후, 제 8 일 및 제 9 일에 75 mg/m2/일,
IX. 7 일동안 50 mg/m2/일,
X. 제 1 일 내지 제 7 일에 50 mg/m2/일,
XI. 처음 14 일동안 50 mg/m2/일 qod(격일로),
XII. 제 1, 3, 5, 7, 9, 11 및 13 일에 50 mg/m2/일,
XIII. 5 일동안 50 mg/m2/일,
XIV. 제 1 일 내지 제 5 일에 50 mg/m2/일,
XV. 5 일동안 50 mg/m2/일에 이어, 2 일의 휴지후, 추가의 5 일동안 50 mg/m2/일,
XVI. 제 1 일 내지 제 5 일에 50 mg/m2/일에 이어, 제 6 일 및 제 7 일 휴지후, 제 8 일 내지 제 13 일에 50 mg/m2/일,
XVII. 5 일동안 50 mg/m2/일에 이어, 2 일의 휴지후, 추가의 4 일동안 50 mg/m2/일,
XVIII. 제 1 일 내지 제 5 일에 50 mg/m2/일에 이어, 제 6 일 및 제 7 일 휴지후, 제 8 일 내지 제 12 일에 50 mg/m2/일,
XIX. 7 일동안 37.5 mg/m2/일,
XX. 제 1 일 내지 제 7 일에 37.5 mg/m2/일,
XXI. 5 일동안 8 mg/m2/일,
XXII. 제 1 일 내지 제 5 일에 8 mg/m2/일,
XXIII. 5 일동안 75 mg/m2/일,
XXIV. 처음 연속 5 일동안 75 mg/m2/일.
또 다른 특정 태양에서, 병용 요법은 하기 A 내지 L로 이루어진 군에서 선택된 요법을 이용한 화학식 I의 화합물 또는 AC220의 경구 투여; 및 하기 aa 내지 ww로 이루어진 군에서 선택된 요법을 이용한 아자의 경구 투여를 포함하며, 이때 병용 요법은 동시에, 함께, 별도로 또는 순차적으로 투여된다:
A. 제 1 일 내지 제 14 일에 60 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
B. 제 1 일 내지 제 28 일에 60 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
C. 제 1 일 내지 제 14 일에 90 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
D. 제 1 일 내지 제 28 일에 90 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
E. 제 1 일 내지 제 14 일에 135 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
F. 제 1 일 내지 제 28 일에 135 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
G. 제 1 일 내지 제 14 일에 200 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
H. 제 1 일 내지 제 28 일에 200 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
I. 제 1 일 내지 제 14 일에 300 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
J. 제 1 일 내지 제 28 일에 300 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
K. 제 1 일 내지 제 14 일에 450 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220, 및
L. 제 1 일 내지 제 28 일에 450 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220;
aa. 제 1 일 내지 제 7 일에 100%의 피하 노출을 전달하도록 계산된 용량(AUC),
bb. 제 1 일 내지 제 7 일에 100 mg,
cc. 제 1 일 내지 제 7 일에 120 mg,
dd. 제 1 일 내지 제 7 일에 180 mg,
ee. 제 1 일 내지 제 7 일에 240 mg,
ff. 제 1 일 내지 제 7 일에 200 mg,
gg. 제 1 일 내지 제 7 일에 300 mg,
hh. 제 1 일 내지 제 7 일에 360 mg,
ii. 제 1 일 내지 제 7 일에 420 mg,
jj. 제 1 일 내지 제 7 일에 480 mg,
kk. 제 1 일 내지 제 7 일에 540 mg,
ll. 제 1 일 내지 제 7 일에 600 mg,
mm. 제 1 일 내지 제 7 일에 660 mg,
nn. 제 1 일 내지 제 7 일에 720 mg,
oo. 제 1 일 내지 제 7 일에 780 mg,
pp. 제 1 일 내지 제 7 일에 840 mg,
qq. 제 1 일 내지 제 7 일에 900 mg,
rr. 제 1 일 내지 제 7 일에 960 mg,
ss. 제 1 일 내지 제 7 일에 1000 mg,
tt. 제 1 일 내지 제 7 일에 1020 mg,
uu. 제 1 일 내지 제 7 일에 1080 mg,
vv. 제 1 일 내지 제 7 일에 1140 mg, 및
ww. 제 1 일 내지 제 7 일에 1200 mg.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, AC220은 14 일동안 경구 투여되고, 아자는 처음 7 일동안 50 mg/m2 또는 75 mg/m2으로 매일 피하 또는 정맥내 투여된다.
(ii) AC220 및 시타라빈의 병용
본 발명 방법의 또 다른 태양으로, 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 전구약물은 AC220 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 전구약물을 포함하며; 뉴클레오시드 유사체는 시타라빈을 포함한다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 병용 요법은 하기 A 내지 N으로 이루어진 군에서 선택된 요법을 이용한 화학식 I 화합물 또는 AC220의 경구 투여; 및 하기 i 내지 xli로 이루어진 군에서 선택된 시타라빈 요법의 정맥내 또는 피하 투여를 포함하며, 이때 병용 요법은 동시에, 함께, 별도로 또는 순차적으로 투여된다:
A. 14 일 내지 32 일동안 12 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
B. 14 일 내지 32 일동안 20 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
C. 14 일 내지 32 일동안 25 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
D. 14 일 내지 32 일동안 50 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
E. 14 일 내지 32 일동안 60 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
F. 14 일 내지 32 일동안 75 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
G. 14 일 내지 32 일동안 90 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
H. 14 일 내지 32 일동안 100 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
I. 14 일 내지 32 일동안 125 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
J. 14 일 내지 32 일동안 135 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
K. 14 일 내지 32 일동안 200 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
L. 14 일 내지 32 일동안 225 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
M. 14 일 내지 32 일동안 250 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
N. 14 일 내지 32 일동안 300 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220;
i. 7 일 내지 25 일동안 5 mg/m2/일의 시타라빈,
ii. 10 일 내지 14 일동안 5 mg/m2/일의 시타라빈,
iii. 7 일 내지 14 일동안 10 mg/m2/일의 시타라빈,
iv. 7 일동안 10 mg/m2/일의 시타라빈,
v. 10 일동안 10 mg/m2/일의 시타라빈,
vi. 7 일 내지 25 일동안 20 mg/m2/일의 시타라빈,
vii. 10 일 내지 14 일동안 20 mg/m2/일의 시타라빈,
viii. 10 일동안 20 mg/m2/일의 시타라빈,
ix. 14 일동안 20 mg/m2/일의 시타라빈,
x. 21 일동안 20 mg/m2/일의 시타라빈,
xi. 1 내지 4 주동안 5 내지 30 mg/m2/일의 시타라빈,
xii. 7 일동안 100 mg/m2/일의 시타라빈,
xiii. 7 일동안 150 mg/m2/일의 시타라빈,
xiv. 7 일동안 200 mg/m2/일의 시타라빈,
xv. 7 일동안 100 내지 200 mg/m2/일의 시타라빈,
xvi. 7 일동안 1 g/m2/일의 시타라빈,
xvii. 5 일동안 1 g/m2/일의 시타라빈,
xviii. 4 일동안 1 g/m2/일의 시타라빈,
xix. 3 일동안 1 g/m2/일의 시타라빈,
xx. 7 일동안 1 g/m2/일의 시타라빈,
xxi. 4 일동안 1.5 g/m2/일의 시타라빈,
xxii. 3 일동안 1.5 g/m2/일의 시타라빈,
xxiii. 3 일동안 2 g/m2/일의 시타라빈,
xxiv. 4 일동안 2 g/m2/일의 시타라빈,
xxv. 5 일동안 2 g/m2/일의 시타라빈,
xxvi. 6 일동안 2 g/m2/일의 시타라빈,
xxvii. 매 12 시간마다 12개 용량의 2 g/m2/일의 시타라빈,
xxviii. 6 일동안 4 g/m2/일의 시타라빈,
xxix. 3 일동안 3 g/m2/일의 시타라빈,
xxx. 4 일동안 3 g/m2/일의 시타라빈,
xxxi. 5 일동안 3 g/m2/일의 시타라빈,
xxxii. 6 일동안 3 g/m2/일의 시타라빈,
xxxiii. 매 12 시간마다 12개 용량의 3 g/m2/일의 시타라빈,
xxxiv. 매 12 시간마다 8개 용량의 3 g/m2/일의 시타라빈,
xxxv. 매 12 시간마다 6개 용량의 3 g/m2/일의 시타라빈,
xxxvi. 1, 3 및 5 일동안 매 12 시간마다 3 g/m2/일의 시타라빈,
xxxvii. 매 12 시간마다 12개 용량의 3 g/m2/일의 시타라빈,
xxxviii. 1, 3 및 5 일동안 매 12 시간마다 1 g/m2/일의 시타라빈,
xxxix. 6 일동안 6 g/m2/일의 시타라빈,
xl. 10 일동안 20 mg/일의 시타라빈, 및
xli. 10 일동안 40 mg/일의 시타라빈.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 병용 요법은 하기 A 내지 R로 이루어진 군에서 선택된 요법을 이용한 화학식 I의 화합물 또는 AC220의 경구 투여; 및 하기 xlii로부터 lxxxii로 이루어진 군에서 선택된 시타라빈 요법의 정맥내 또는 피하 투여를 포함하며, 이때 병용 요법은 동시에, 함께, 별도로 또는 순차적으로 투여된다:
A. 14 일동안 60 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
B. 28 일동안 60 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
C. 14 일 내지 32 일동안 60 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
D. 14 일동안 90 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
E. 28 일동안 90 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
F. 14 일 내지 32 일동안 90 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
G. 14 일동안 135 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
H. 28 일동안 135 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
I. 14 일 내지 32 일동안 135 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
J. 14 일동안 200 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
K. 28 일동안 200 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
L. 14 일 내지 32 일동안 200 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
M. 14 일동안 300 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
N. 28 일동안 300 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
O. 14 일 내지 32 일동안 300 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
P. 14 일동안 450 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
Q. 28 일동안 450 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220, 및
R. 14 일 내지 32 일동안 450 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220;
xlii. 7 일 내지 25 일동안 5 mg/m2/일의 시타라빈,
xliii. 10 일 내지 14 일동안 5 mg/m2/일의 시타라빈,
xliv. 7 일 내지 14 일동안 10 mg/m2/일의 시타라빈,
xlv. 7 일동안 10 mg/m2/일의 시타라빈,
xlvi. 10 일동안 10 mg/m2/일의 시타라빈,
xlvii. 7 일 내지 25 일동안 20 mg/m2/일의 시타라빈,
xlviii. 10 일 내지 14 일동안 20 mg/m2/일의 시타라빈,
xlix. 10 일동안 20 mg/m2/일의 시타라빈,
l. 14 일동안 20 mg/m2/일의 시타라빈,
li. 21 일동안 20 mg/m2/일의 시타라빈,
lii. 1 내지 4 주동안 5 내지 30 mg/m2/일의 시타라빈,
liii. 7 일동안 100 mg/m2/일의 시타라빈,
liv. 7 일동안 150 mg/m2/일의 시타라빈,
lv. 7 일동안 200 mg/m2/일의 시타라빈,
lvi. 7 일동안 100 내지 200 mg/m2/일의 시타라빈,
lvii. 7 일동안 1 g/m2/일의 시타라빈,
lviii. 5 일동안 1 g/m2/일의 시타라빈,
lix. 4 일동안 1 g/m2/일의 시타라빈,
lx. 3 일동안 1 g/m2/일의 시타라빈,
lxi. 7 일동안 1 g/m2/일의 시타라빈,
lxii. 4 일동안 1.5 g/m2/일의 시타라빈,
lxiii. 3 일동안 1.5 g/m2/일의 시타라빈,
lxiv. 3 일동안 2 g/m2/일의 시타라빈,
lxv. 4 일동안 2 g/m2/일의 시타라빈,
lxvi. 5 일동안 2 g/m2/일의 시타라빈,
lxvii. 6 일동안 2 g/m2/일의 시타라빈,
lxviii. 매 12 시간마다 12개 용량의 2 g/m2/일의 시타라빈,
lxix. 6 일동안 4 g/m2/일의 시타라빈,
lxx. 3 일동안 3 g/m2/일의 시타라빈,
lxxi. 4 일동안 3 g/m2/일의 시타라빈,
lxxii. 5 일동안 3 g/m2/일의 시타라빈,
lxxiii. 6 일동안 3 g/m2/일의 시타라빈,
lxxiv. 매 12 시간마다 12개 용량의 3 g/m2/일의 시타라빈,
lxxv. 매 12 시간마다 8개 용량의 3 g/m2/일의 시타라빈,
lxxvi. 매 12 시간마다 6개 용량의 3 g/m2/일의 시타라빈,
lxxvii. 1, 3 및 5 일동안 매 12 시간마다 3 g/m2/일의 시타라빈,
lxxviii. 매 12 시간마다 12개 용량의 3 g/m2/일의 시타라빈,
lxxix. 1, 3 및 5 일동안 매 12 시간마다 1 g/m2/일의 시타라빈,
lxxx. 6 일동안 6 g/m2/일의 시타라빈,
lxxxi. 10 일동안 20 mg/일의 시타라빈 및
lxxxii. 10 일동안 40 mg/일의 시타라빈.
또 다른 태양에서, 병용 요법은 하기 ia 내지 ig로 이루어진 군에서 선택된 요법을 이용한 안트라사이클린의 정맥내 투여를 추가로 포함하며, 이때 병용 요법은 동시에, 함께, 별도로 또는 순차적으로 투여된다:
ia. 3 일동안 45 mg/m2/일의 다우노루비신,
ib. 3 일동안 50 mg/m2/일의 다우노루비신,
ic. 3 일동안 60 mg/m2/일의 다우노루비신,
id. 3 일동안 45 내지 60 mg/m2/일의 다우노루비신,
ie. 3 일동안 70 mg/m2/일의 다우노루비신,
if. 3 일동안 12 mg/m2/일의 이다루비신,
ig. 2 일동안 8 mg/m2/일의 이다루비신, 및
ig. 3 일동안 12 mg/m2/일의 미토잔트론.
또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220 및 시타라빈의 병용 요법은 하기 i 내지 xiii의 군에서 선택된 요법을 이용한 에토포시드의 정맥내 투여를 추가로 포함하며, 이때 병용 요법은 동시에, 함께, 별도로 또는 순차적으로 투여된다:
i. 5 일동안 50 내지 100 mg/m2/일의 에토포시드,
ii. 제 1 일에서 제 5 일까지동안 50 내지 100 mg/m2/일의 에토포시드,
iii. 3 일동안 5 내지 100 mg/m2/일의 에토포시드,
iv. 3 일동안 5 내지 100 mg/m2/일의 에토포시드,
v. 제 1 일에서 제 5 일까지동안 50 내지 100 mg/m2/일의 에토포시드,
vi. 4 일동안 35 mg/m2/일의 에토포시드,
vii. 4 일동안 40 mg/m2/일의 에토포시드,
viii. 4 일동안 45 mg/m2/일의 에토포시드,
ix. 4 일동안 50 mg/m2/일의 에토포시드,
x. 4 일동안 35 mg/m2/일의 에토포시드,
xi. 4 일동안 40 mg/m2/일의 에토포시드,
xii. 4 일동안 45 mg/m2/일의 에토포시드, 및
xiii. 4 일동안 50 mg/m2/일의 에토포시드.
또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220 및 시타라빈의 병용 요법은 하기 i 내지 iii의 군에서 선택된 요법을 이용한 에토포시드의 정맥내 투여를 추가로 포함하며, 이때 병용 요법은 동시에, 함께, 별도로 또는 순차적으로 투여된다:
i. 5 일동안 50 내지 150 mg/m2/일의 에토포시드,
ii. 제 1 일에서 제 5 일까지동안 50 내지 150 mg/m2/일의 에토포시드, 및
iii. 5 일동안 150 mg/m2/일의 에토포시드.
한 태양에서, 시타라빈은 24 시간 연속 주입에 의해 매일 투여된다. 또 다른 태양에서, 시타라빈은 12 시간마다 1 내지 2 시간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다. 또 다른 태양에서, 시타라빈은 하루 2회 피하로 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기에서, 시타라빈은 총 3 일의 투여동안 격일로 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기에서, 시타라빈은 총 4 일의 투여동안 격일로 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기에서, 시타라빈은 제 1, 3 및 5 일에 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기에서, 시타라빈은 제 1, 3, 5 및 7 일에 투여된다. 한 태양에서, 한 치료 주기에서, 시타라빈은 처음 연속 7 일동안 투여되고, 안트라사이클린은 시타라빈 투여와 중복하여 연속 3 일동안 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 시타라빈 및 안트라사이클린의 투여 완료후 연속 14 일동안 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기에서, 시타라빈은 처음 연속 7 일동안 투여되고, 안트라사이클린은 시타라빈 투여와 중복하여 연속 3 일동안 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 시타라빈 및 안트라사이클린의 투여 완료 1 주후에 연속 14 일동안 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기에서, 시타라빈은 처음 연속 7 일동안 투여되고, 안트라사이클린은 시타라빈 투여와 중복하여 연속 3 일동안 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 시타라빈 및 안트라사이클린의 투여 완료 2 주후에 연속 14 일동안 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 처음 연속 14 일동안 투여되고, 시타라빈은 화학식 I의 화합물 또는 AC220 투여 완료후 연속 7 일동안 투여되고, 안트라사이클린은 시타라빈 투여와 중복하여 3 일동안 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 처음 연속 28 일동안 투여되고, 시타라빈은 화학식 I의 화합물 또는 AC220의 14 일 투여 완료후 연속 7 일동안 투여되고, 안트라사이클린은 시타라빈 투여와 중복하여 3 일동안 투여된다.
또 다른 태양에서, 한 치료 주기에서, 시타라빈은 처음 연속 7 일동안 투여되고, 안트라사이클린은 시타라빈 투여와 중복하여 연속 3 일동안 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 처음 연속 28 일동안 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기에서, 시타라빈은 처음 연속 7 일동안 투여되고, 안트라사이클린은 시타라빈 투여와 중복하여 연속 3 일동안 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 처음 연속 14 일동안 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기에서, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 투여되고, 안트라사이클린은 제 1 일부터 제 3 일까지에 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 1 일부터 제 14 일까지에 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기에서, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 투여되고, 안트라사이클린은 제 1 일부터 제 3 일까지에 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 1 일부터 제 28 일까지에 투여된다. 한 태양에서, 한 치료 주기에서, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 투여되고, 안트라사이클린은 제 1 일부터 제 3 일까지에 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 17 일까지에 투여된다. 한 태양에서, 한 치료 주기에서, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 투여되고, 안트라사이클린은 제 1 일부터 제 3 일까지에 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 21 일까지에 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기에서, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 투여되고, 안트라사이클린은 제 1 일부터 제 3 일까지에 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 28 일까지에 투여된다. 한 태양에서, 한 치료 주기에서, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 투여되고, 안트라사이클린은 제 1 일부터 제 3 일까지에 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 28 일까지에 투여된다. 한 태양에서, 한 치료 주기에서, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 투여되고, 안트라사이클린은 제 1 일부터 제 3 일까지에 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 35 일까지에 투여된다. 한 태양에서, 한 치료 주기에서, 시타라빈은 제 1, 3 및 5 일에 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 6 일부터 제 28 일까지에 투여된다.
또 다른 태양에서, 한 치료 주기에서, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 투여되고, 안트라사이클린은 제 1 일부터 제 3 일까지에 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 8 일부터 제 21 일까지에 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기에서, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 투여되고, 안트라사이클린은 제 1 일부터 제 3 일까지에 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 1 일부터 제 7 일까지 및 제 15 일부터 제 21 일까지에 투여된다. 한 태양에서, 시타라빈은 100 또는 200 mg/m2/일로 정맥내 투여된다. 한 태양에서, 안트라사이클린은 다우노루비신이다. 또 다른 태양에서, 다우노루비신은 60 mg/m2/일로 정맥내 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 12, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 90, 100, 125, 135, 150 또는 200 mg/m2/일의 용량으로 경구 투여된다.
또 다른 태양에서, 한 치료 주기동안, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 1 일부터 제 14 일까지에 60 mg/일로 경구 투여되고, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 100 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 다우노루비신은 제 1 일부터 제 3 일까지에 60 mg/m2/일로 정맥내 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기동안, 화학식 I의 화합물은 제 1 일부터 제 28 일까지에 60 mg/일로 경구 투여되고, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 100 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 다우노루비신은 제 1 일부터 제 3 일까지에 60 mg/m2/일로 정맥내 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기동안, 화학식 I의 화합물은 제 1 일부터 제 7 일까지 및 제 15 일부터 제 21 일까지에 60 mg/일로 경구 투여되고, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 100 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 다우노루비신은 제 1 일부터 제 3 일까지에 60 mg/m2/일로 정맥내 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기동안, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 28 일까지에 60 mg/일로 경구 투여되고, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 100 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 다우노루비신은 제 1 일부터 제 3 일까지에 60 mg/m2/일로 정맥내 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기동안, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 8 일부터 제 21 일까지에 60 mg/일로 경구 투여되고, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 100 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 다우노루비신은 제 1 일부터 제 3 일까지에 60 mg/m2/일로 정맥내 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기동안, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 35 일까지에 60 mg/일로 경구 투여되고, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 100 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 다우노루비신은 제 1 일부터 제 3 일까지에 60 mg/m2/일로 정맥내 투여된다.
또 다른 태양에서, 한 치료 주기동안, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 1 일부터 제 14 일까지에 90 mg/일로 경구 투여되고, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 100 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 다우노루비신은 제 1 일부터 제 3 일까지에 60 mg/m2/일로 정맥내 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기동안, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 1 일부터 제 28 일까지에 90 mg/일로 경구 투여되고, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 100 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 다우노루비신은 제 1 일부터 제 3 일까지에 60 mg/m2/일로 정맥내 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기동안, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 1 일부터 제 7 일까지 및 제 15 일부터 제 21 일까지에 90 mg/일로 경구 투여되고, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 100 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 다우노루비신은 제 1 일부터 제 3 일까지에 60 mg/m2/일로 정맥내 투여된다. 한 태양에서, 한 치료 주기동안, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 100 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 다우노루비신은 제 1 일부터 제 3 일까지에 60 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 35 일까지에 90 mg/일로 경구 투여된다.
또 다른 태양에서, 한 치료 주기동안, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 1 일부터 제 14 일까지에 135 mg/일로 경구 투여되고, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 100 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 다우노루비신은 제 1 일부터 제 3 일까지에 60 mg/m2/일로 정맥내 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기동안, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 1 일부터 제 28 일까지에 135 mg/일로 경구 투여되고, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 100 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 다우노루비신은 제 1 일부터 제 3 일까지에 60 mg/m2/일로 정맥내 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기동안, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 1 일부터 제 7 일까지 및 제 15 일부터 제 21 일까지에 135 mg/일로 경구 투여되고, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 100 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 다우노루비신은 제 1 일부터 제 3 일까지에 60 mg/m2/일로 정맥내 투여된다. 한 태양에서, 한 치료 주기동안, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 100 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 다우노루비신은 제 1 일부터 제 3 일까지에 60 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 35 일까지에 135 mg/일로 경구 투여된다.
또 다른 태양에서, 한 치료 주기동안, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 1 일부터 제 14 일까지에 200 mg/일로 경구 투여되고, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 100 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 다우노루비신은 제 1 일부터 제 3 일까지에 60 mg/m2/일로 정맥내 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기동안, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 1 일부터 제 28 일까지에 200 mg/일로 경구 투여되고, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 100 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 다우노루비신은 제 1 일부터 제 3 일까지에 60 mg/m2/일로 정맥내 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기동안, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 1 일부터 제 7 일까지 및 제 15 일부터 제 21 일까지에 200 mg/일로 경구 투여되고, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 100 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 다우노루비신은 제 1 일부터 제 3 일까지에 60 mg/m2/일로 정맥내 투여된다. 한 태양에서, 한 치료 주기동안, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 100 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 다우노루비신은 제 1 일부터 제 3 일까지에 60 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 35 일까지에 200 mg/일로 경구 투여된다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 100 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 다우노루비신은 제 1 일부터 제 3 일까지에 60 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 8 일부터 제 21 일까지에 200 mg/일로 경구 투여된다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 100 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 다우노루비신은 제 1 일부터 제 3 일까지에 60 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 28 일까지에 200 mg/일로 경구 투여된다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 200 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 다우노루비신은 제 1 일부터 제 3 일까지에 60 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 약 14 일부터 약 32 일까지동안 200 mg/일로 경구 투여된다. 한 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 21 일까지에 200 mg/일로 경구 투여된다. 한 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 28 일까지에 200 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 35 일까지에 200 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 8 일부터 제 21 일까지에 200 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 8 일부터 제 22 일까지에 200 mg/일로 경구 투여된다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 200 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 다우노루비신은 제 1 일부터 제 3 일까지에 60 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 약 14 일부터 약 32 일까지동안 135 mg/일로 경구 투여된다. 한 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 21 일까지에 135 mg/일로 경구 투여된다. 한 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 28 일까지에 135 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 35 일까지에 200 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 8 일부터 제 21 일까지에 135 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 8 일부터 제 22 일까지에 135 mg/일로 경구 투여된다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 200 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 다우노루비신은 제 1 일부터 제 3 일까지에 60 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 약 14 일부터 약 32 일까지동안 90 mg/일로 경구 투여된다. 한 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 21 일까지에 90 mg/일로 경구 투여된다. 한 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 28 일까지에 90 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 35 일까지에 90 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 8 일부터 제 21 일까지에 90 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 8 일부터 제 22 일까지에 90 mg/일로 경구 투여된다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일까지에 200 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 다우노루비신은 제 1 일부터 제 3 일까지에 60 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 약 14 일부터 약 32 일까지동안 60 mg/일로 경구 투여된다. 한 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 21 일까지에 60 mg/일로 경구 투여된다. 한 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 28 일까지에 60 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 35 일까지에 60 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 8 일부터 제 21 일까지에 60 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 8 일부터 제 22 일까지에 60 mg/일로 경구 투여된다.
한 태양에서, AC220은 60, 90, 135 또는 200 mg/m2/일의 용량으로 투여된다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 시타라빈은 제 1, 3 및 5 일에 매 12 시간마다 3 시간에 걸쳐 3 g/m2으로 정맥내 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 대략 14 일부터 대략 32 일까지 경구 투여된다. 한 태양에서, AC220은 제 1 일부터 제 14 일까지에 투여된다. 한 태양에서, AC220은 제 1 일부터 제 28 일까지에 투여된다. 한 태양에서, AC220은 제 4 일부터 제 17 일까지에 투여된다. 한 태양에서, AC220은 제 4 일부터 제 21 일까지에 투여된다. 한 태양에서, AC220은 제 4 일부터 제 31 일까지에 투여된다. 한 태양에서, AC220은 제 4 일부터 제 35 일까지에 투여된다. 한 태양에서, AC220은 제 6 일부터 제 28 일까지에 투여된다. 한 태양에서, AC220은 제 6 일부터 제 33 일까지에 투여된다. 한 태양에서, AC220은 제 8 일부터 제 21 일까지에 투여된다. 한 태양에서, 한 치료 주기동안, 시타라빈은 제 1, 3 및 5 일에 매 12 시간마다 3 시간에 걸쳐 3 g/m2으로 정맥내 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 8 일부터 제 21 일까지에 경구 투여된다. 한 태양에서, AC220은 60, 90, 135 또는 200 mg/m2/일의 용량으로 투여된다. 한 태양에서, AC220은 12, 20, 25, 40, 50, 60, 75, 90, 100, 125, 135, 150 또는 200 mg/m2/일의 용량으로 투여된다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 시타라빈은 제 1, 3 및 5 일에 매 12 시간마다 3 g/m2으로 정맥내 투여되고, AC220은 제 6 일부터 제 28 일까지에 200 mg/일로 경구 투여된다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 시타라빈은 제 1, 3 및 5 일에 매 12 시간마다 1 g/m2으로 정맥내 투여되고, AC220은 제 6 일부터 제 28 일까지에 200 mg/일로 경구 투여된다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 시타라빈은 3 또는 4 일동안 3 g/m2/일로 정맥내 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 대략 14 일 내지 대략 32 일까지동안 90 mg/일로 경구 투여된다. 한 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 28 일까지에 90 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 6 일부터 제 28 일까지에 90 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 시타라빈은 제 1, 3 및 5 일에 투여된다. 또 다른 태양에서, 시타라빈은 제 1, 3, 5 및 7 일에 투여된다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 시타라빈은 3 또는 4 일동안 3 g/m2/일로 정맥내 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 대략 14 일 내지 대략 32 일까지동안 135 mg/일로 경구 투여된다. 한 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 28 일까지에 135 mg/일로 경구 투여된다. 한 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 6 일부터 제 28 일까지에 135 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 시타라빈은 제 1, 3 및 5 일에 경구 투여된다.
또 다른 태양에서, 시타라빈은 제 1, 3, 5 및 7 일에 투여된다. 한 특정 태양에서, 한 치료 주기동안, 시타라빈은 3 또는 4 일동안 3 g/m2/일로 정맥내 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 대략 14 일 내지 대략 32 일까지동안 200 mg/일로 경구 투여된다. 한 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 28 일까지에 200 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 6 일부터 제 28 일까지에 200 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 시타라빈은 제 1, 3 및 5 일에 투여된다. 또 다른 태양에서, 시타라빈은 제 1, 3, 5 및 7 일에 투여된다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, AC220은 14 일동안 경구 투여되고, 이다루비신은 제 1, 2 및 3 일에 매일 1 시간에 걸쳐 12 mg/m2으로 정맥내 투여되고, 시타라빈은 제 1 일 내지 제 4 일에 매일 24 시간에 걸쳐 1.5 g/m2으로 연속 주입으로 정맥내 투여되고, 시타라빈과 함께 3 내지 4 일동안(제 1 일 내지 제 4 일) 매일, 솔루메드롤이 50 mg으로 투여되거나 또는 덱사메타손이 10 mg으로 정맥내 투여된다. 특정 태양에서, AC220은 75, 100, 125 또는 150 mg/m2/일의 용량으로 투여된다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 시타라빈은 제 1 일부터 제 4 일까지에 1.5 g/m2/일로 정맥내 투여되고, 이다루비신은 제 1 일부터 제 3 일까지에 12 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 대략 14 일부터 대략 32 일까지동안 90 mg/일로 경구 투여된다. 한 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 1 일부터 제 14 일까지에 90 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 21 일까지에 90 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 28 일까지에 90 mg/일로 경구 투여된다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 시타라빈은 제 1 일부터 제 4 일까지에 1.5 g/m2/일로 정맥내 투여되고, 이다루비신은 제 1 일부터 제 3 일까지에 12 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 대략 14 일부터 대략 32 일까지동안 135 mg/일로 경구 투여된다. 한 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 1 일부터 제 14 일까지에 135 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 21 일까지에 135 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 28 일까지에 135 mg/일로 경구 투여된다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 시타라빈은 제 1 일부터 제 4 일까지에 1.5 g/m2/일로 정맥내 투여되고, 이다루비신은 제 1 일부터 제 3 일까지에 12 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 대략 14 일부터 대략 32 일까지동안 200 mg/일로 경구 투여된다. 한 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 1 일부터 제 14 일까지에 200 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 21 일까지에 200 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 28 일까지에 200 mg/일로 경구 투여된다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 시타라빈은 6 일동안 2 g/m2/일로 정맥내 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 대략 14 일부터 대략 32 일까지동안 90 mg/일로 경구 투여된다. 한 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 28 일까지에 90 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 6 일부터 제 28 일까지에 90 mg/일로 경구 투여된다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 시타라빈은 6 일동안 2 g/m2/일로 정맥내 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 대략 14 일부터 대략 32 일까지동안 135 mg/일로 경구 투여된다. 한 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 28 일까지에 135 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 6 일부터 제 28 일까지에 135 mg/일로 경구 투여된다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 시타라빈은 6 일동안 2 g/m2/일로 정맥내 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 대략 14 일부터 대략 32 일까지동안 200 mg/일로 경구 투여된다. 한 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 28 일까지에 200 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 6 일부터 제 28 일까지에 200 mg/일로 경구 투여된다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, AC220은 4 주 이하동안 매일 경구 투여되고, 이다루비신은 2 일동안 매일 1 시간에 걸쳐 8 mg/m2으로 정맥내 투여되고, 시타라빈은 3 일동안 매일 24 시간에 걸쳐 1.5 g/m2으로 정맥내 투여되고, 시타라빈과 함께 3 일동안(제 1 일 내지 제 3 일) 매일 솔루메드롤이 50 내지 100 mg으로 투여되거나 또는 덱사메타손이 10 mg으로 정맥내 투여된다. 특정 태양에서, AC220은 75, 100, 125 또는 150 mg/m2/일의 용량으로 투여된다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 시타라빈은 제 1 일부터 제 3 일까지에 0.75 g/m2/일로 정맥내 투여되고, 이다루비신은 제 1 일 및 제 2 일에 8 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 대략 14 일부터 대략 32 일까지동안 90 mg/일로 경구 투여된다. 한 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 1 일부터 제 14 일까지에 90 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 21 일까지에 90 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 28 일까지에 90 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 33 일까지에 90 mg/일로 경구 투여된다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 시타라빈은 제 1 일부터 제 3 일까지에 0.75 g/m2/일로 정맥내 투여되고, 이다루비신은 제 1 일 및 제 2 일에 8 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 대략 14 일부터 대략 32 일까지동안 135 mg/일로 경구 투여된다. 한 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 1 일부터 제 14 일까지에 135 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 21 일까지에 135 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 28 일까지에 135 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 33 일까지에 135 mg/일로 경구 투여된다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 시타라빈은 제 1 일부터 제 3 일까지에 0.75 g/m2/일로 정맥내 투여되고, 이다루비신은 제 1 일 및 제 2 일에 8 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 대략 14 일부터 대략 32 일까지동안 200 mg/일로 경구 투여된다. 한 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 1 일부터 제 14 일까지에 200 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 21 일까지에 200 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 28 일까지에 200 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 제 4 일부터 제 33 일까지에 200 mg/일로 경구 투여된다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 이다루비신은 제 1, 3 및 5 일에 12 mg/m2으로 정맥내 투여되고, 시타라빈은 제 1 일부터 제 7 일에 100 mg/m2으로 연속 주입으로 정맥내 투여되고, AC220은 제 4 일부터 제 21 일까지에 200 mg/일의 용량으로 경구 투여된다. 한 태양에서, 상기 치료 주기는 제 6 일부터 제 8 일에 45 mg/m2 및 제 9 일부터 제 21 일에 15 mg/m2의 용량으로 올-트랜스 레티노산(ATRA)을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 시타라빈은 제 1 일부터 제 3 일에 매 12 시간마다 3 g/m2으로 정맥내 투여되고, AC220은 제 3 일부터 제 21 일까지에 200 mg/일의 용량으로 경구 투여된다. 한 태양에서, 상기 치료 주기는 제 4 일부터 제 21 일에 15 mg/m2의 용량으로 올-트랜스 레티노산(ATRA)을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 에토포시드는 제 1 일부터 제 5 일에 150 mg/m2으로 정맥내 투여되고, 시타라빈은 제 1 일부터 제 5 일에 매 12 시간마다 주어지는 1000 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, AC220은 제 5 일부터 제 28 일까지에 매일 경구 투여되고, 메토트렉세이트는 제 0 일에 8, 10, 12 또는 15 mg의 용량으로 척추강내 투여된다. 한 태양에서, AC220은 75, 100, 125 또는 150 mg/m2/일의 용량으로 투여된다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 에토포시드는 제 1 일부터 제 5 일에 150 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 시타라빈은 제 1 일부터 제 5 일에 매 12 시간마다 주어지는 1000 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, AC220은 제 5 일부터 제 28 일까지에 매일 경구 투여되고, 시타라빈은 제 0 일에 30, 50 또는 70 mg의 용량으로 척추강내 투여된다.
(iii) 화학식 I의 화합물 또는 AC220 및 클로파라빈의 병용
본 발명 방법의 한 태양으로, 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 전구약물은 AC220을 포함하고; 뉴클레오시드 유사체는 클로파라빈을 포함한다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 병용 요법은 하기 A 내지 L로 이루어진 군에서 선택된 요법을 이용한 화학식 I의 화합물 또는 AC220의 경구 투여; 및 하기 ii 내지 iif로 이루어진 군에서 선택된 클로파라빈 요법의 정맥내 투여를 포함하며, 이때 병용 요법은 동시에, 함께, 별도로 또는 순차적으로 투여된다:
A. 14 일동안 60 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
B. 28 일동안 60 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
C. 14 일동안 90 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
D. 28 일동안 90 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
E. 14 일동안 135 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
F. 28 일동안 135 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
G. 14 일동안 200 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
H. 28 일동안 200 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
I. 14 일동안 300 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
J. 28 일동안 300 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
K. 14 일동안 450 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220, 및
L. 28 일동안 450 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220;
ii. 5 일동안 10 mg/m2/일의 클로파라빈,
iia. 5 일동안 15 mg/m2/일의 클로파라빈,
iib. 5 일동안 20 mg/m2/일의 클로파라빈,
iic. 5 일동안 22.5 mg/m2/일의 클로파라빈,
iid. 5 일동안 30 mg/m2/일의 클로파라빈,
iie. 5 일동안 40 mg/m2/일의 클로파라빈, 및
iif. 5 일동안 52 mg/m2/일의 클로파라빈.
또 다른 태양에서, 상기 병용 요법은 하기의 군 iiia 내지 iiit로부터 선택된 요법을 이용한 시타라빈의 정맥내 투여를 추가로 포함하며, 이때 병용 요법은 동시에, 함께, 별도로 또는 순차적으로 투여된다:
iiia. 5 일동안 1 g/m2/일의 시타라빈,
iiib. 7 일동안 1 g/m2/일의 시타라빈,
iiic. 3 일동안 1.5 g/m2/일의 시타라빈,
iiid. 5 일동안 1.5 g/m2/일의 시타라빈,
iiie. 3 일동안 2 g/m2/일의 시타라빈,
iiif. 4 일동안 2 g/m2/일의 시타라빈,
iiig. 5 일동안 2 g/m2/일의 시타라빈,
iiih. 6 일동안 2 g/m2/일의 시타라빈,
iiii. 3 일동안 3 g/m2/일의 시타라빈,
iiij. 4 일동안 3 g/m2/일의 시타라빈,
iiik. 5 일동안 3 g/m2/일의 시타라빈,
iiil. 6 일동안 3 g/m2/일의 시타라빈,
iiim. 3 일동안 4 g/m2/일의 시타라빈,
iiin. 4 일동안 4 g/m2/일의 시타라빈,
iiio. 5 일동안 4 g/m2/일의 시타라빈,
iiip. 6 일동안 4 g/m2/일의 시타라빈,
iiiq. 3 일동안 6 g/m2/일의 시타라빈,
iiir. 4 일동안 6 g/m2/일의 시타라빈,
iiis. 5 일동안 6 g/m2/일의 시타라빈, 및
iiit. 6 일동안 6 g/m2/일의 시타라빈.
또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220 및 클로파라빈를 포함하는 상기 병용 요법은 하기의 군 ia 내지 ig로부터 선택된 요법을 이용한 안트라사이클린의 정맥내 투여를 추가로 포함하며, 이때 병용 요법은 동시에, 함께, 별도로 또는 순차적으로 투여된다:
ia. 3 일동안 45 mg/m2/일의 다우노루비신,
ib. 3 일동안 50 mg/m2/일의 다우노루비신,
ic. 3 일동안 60 mg/m2/일의 다우노루비신,
id. 3 일동안 45 내지 60 mg/m2/일의 다우노루비신,
ie. 3 일동안 70 mg/m2/일의 다우노루비신,
if. 3 일동안 12 mg/m2/일의 이다루비신, 및
ig. 3 일동안 12 mg/m2/일의 미토잔트론.
한 태양에서, 한 치료 주기에서, 클로파라빈은 처음 연속 5 일동안 40 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 클로파라빈의 투여 완료후 연속 14 일동안 200 mg/일로 경구 투여된다. 한 태양에서, 한 치료 주기에서, 클로파라빈은 처음 연속 5 일동안 52 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 클로파라빈의 투여 완료후 연속 14 일동안 200 mg/일로 경구 투여된다.
또 다른 태양에서, 한 치료 주기에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 연속 14 일동안 200 mg/일로 경구 투여되고, 클로파라빈은 화학식 I의 화합물 또는 AC220의 투여 완료 후 연속 5 일동안 40 mg/m2/일로 정맥내 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 연속 14 일동안 200 mg/일로 경구 투여되고, 클로파라빈은 화학식 I의 화합물 또는 AC220의 투여 완료후 연속 5 일동안 52 mg/m2/일로 정맥내 투여된다.
또 다른 태양에서, 한 치료 주기에서, 클로파라빈은 처음 연속 5 일동안 40 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 처음 연속 14 일동안 200 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기에서, 클로파라빈은 처음 연속 5 일동안 40 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 처음 연속 28 일동안 200 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기에서, 클로파라빈은 처음 연속 5 일동안 52 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 처음 연속 14 일동안 200 mg/일로 경구 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기동안, 클로파라빈은 처음 연속 5 일동안 52 mg/m2/일로 정맥내 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 AC220은 처음 연속 28 일동안 200 mg/일로 경구 투여된다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, AC220은 14 일동안 경구 투여되고, 클로파라빈은 처음 5 일동안 10, 15, 20, 25 또는 30 mg/m2으로 매일 투여된다.
(iv) AC220 및 클라드리빈의 병용
본 발명 방법의 한 태양으로, 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 에스터 및/또는 전구약물은 AC220을 포함하고; 뉴클레오시드 유사체는 클라드리빈을 포함한다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 병용 요법은 하기 A 내지 L로 이루어진 군에서 선택된 요법을 이용한 화학식 I의 화합물 또는 AC220의 경구 투여; 및 하기 ii 내지 iie로 이루어진 군에서 선택된 클라드리빈 요법의 정맥내 투여를 포함하며, 이때 병용 요법은 동시에, 함께, 별도로 또는 순차적으로 투여된다:
A. 14 일동안 60 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
B. 28 일동안 60 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
C. 14 일동안 90 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
D. 28 일동안 90 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
E. 14 일동안 135 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
F. 28 일동안 135 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
G. 14 일동안 200 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
H. 28 일동안 200 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
I. 14 일동안 300 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
J. 28 일동안 300 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
K. 14 일동안 450 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220, 및
L. 28 일동안 450 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220;
ii. 7 일동안 0.09 mg/kg/일의 클라드리빈,
iia. 5 일동안 12 mg/m2/일의 클라드리빈,
iib. 5 일동안 0.15 mg/kg/일의 클라드리빈,
iic. 5 일동안 5.6 mg/m2/일의 클라드리빈,
iid. 2 일동안 0.875 mg/kg/일의 클라드리빈,
iie. 4 일동안 0.875 mg/kg/일의 클라드리빈.
한 태양에서, 클라드리빈은 7 일동안 매일 3 회 1.5 mg/m2의 용량으로 피하 주사에 의해 투여된다.
또 다른 태양에서, 상기 병용 요법은 하기의 군 iiia 내지 iiit로부터 선택된 요법을 이용한 시타라빈의 정맥내 투여를 추가로 포함하며, 이때 병용 요법은 동시에, 함께, 별도로 또는 순차적으로 투여된다:
iiia. 5 일동안 1 g/m2/일의 시타라빈,
iiib. 7 일동안 1 g/m2/일의 시타라빈,
iiic. 3 일동안 1.5 g/m2/일의 시타라빈,
iiid. 5 일동안 1.5 g/m2/일의 시타라빈,
iiie. 3 일동안 2 g/m2/일의 시타라빈,
iiif. 4 일동안 2 g/m2/일의 시타라빈,
iiig. 5 일동안 2 g/m2/일의 시타라빈,
iiih. 6 일동안 2 g/m2/일의 시타라빈,
iiii. 3 일동안 3 g/m2/일의 시타라빈,
iiij. 4 일동안 3 g/m2/일의 시타라빈,
iiik. 5 일동안 3 g/m2/일의 시타라빈,
iiil. 6 일동안 3 g/m2/일의 시타라빈,
iiim. 3 일동안 4 g/m2/일의 시타라빈,
iiin. 4 일동안 4 g/m2/일의 시타라빈,
iiio. 5 일동안 4 g/m2/일의 시타라빈,
iiip. 6 일동안 4 g/m2/일의 시타라빈,
iiiq. 3 일동안 6 g/m2/일의 시타라빈,
iiir. 4 일동안 6 g/m2/일의 시타라빈,
iiis. 5 일동안 6 g/m2/일의 시타라빈, 및
iiit. 6 일동안 6 g/m2/일의 시타라빈.
또 다른 태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 AC220 및 클로파라빈을 포함하는 병용 요법은 당해 분야에 기술을 가진 자에게 공지된 요법을 이용한 안트라사이클린의 투여를 추가로 포함한다.
(v) AC220 및 에토포시드의 병용
한 태양에서, 제 2 약제는 에토포시드이고, 에토포시드의 용량은 약 10 내지 약 150 mg/m2, 약 20 내지 약 120 mg/m2, 또는 약 30 내지 약 100 mg/m2이다. 또 다른 태양에서, 에토포시드의 용량은 약 35 mg/m2이다. 또 다른 태양에서, 에토포시드의 용량은 약 50 mg/m2이다. 또 다른 태양에서, 에토포시드의 용량은 약 100 mg/m2이다. 한 태양에서, 에토포시드의 용량은 5 일동안 약 50 내지 100 mg/m2/일이다. 한 태양에서, 에토포시드의 용량은 4 일동안 약 35 mg/m2/일이다. 한 태양에서, 에토포시드의 용량은 5 일동안 약 50 mg/m2/일이다. 한 태양에서, 에토포시드의 용량은 제 1, 3 및 5 일에 약 100 mg/m2/일이다. 한 태양에서, 에토포시드의 투여는 5 일동안 하루 1회인 한편, AC220의 투여는 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일 또는 5 주일동안 하루 1회 이루어진다. 한 태양에서, 에토포시드의 투여는 제 1, 3 및 5 일에 하루 1회인 한편, AC220의 투여는 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일 또는 5 주일동안 하루 1회 이루어진다. 한 태양에서, 에토포시드의 투여는 4 일동안 하루 1회인 한편, AC220의 투여는 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일 또는 5 주일동안 하루 1회 이루어진다.
에토포시드의 투여는 정맥내 주입, 정맥내 급속주입, 일시 주사 또는 피하 주사에 의해 이루어질 수 있다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 에토포시드는 AC220의 투여전에 3, 4 또는 5 일동안 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기동안, 에토포시드는 AC220의 투여와 중복하여 3, 4 또는 5 일동안 투여된다.
일부 태양에서, 암 치료 방법은 약 60 mg/일의 AC220 및 약 35 mg/m2의 에토포시드; 약 90 mg/일의 AC220 및 약 35 mg/m2의 에토포시드; 약 135 mg/일의 AC220 및 약 35 mg/m2의 에토포시드; 약 200 mg/일의 AC220 및 약 35 mg/m2의 에토포시드; 또는 약 450 mg/일의 AC220 및 약 35 mg/m2의 에토포시드를 투여하는 것을 포함한다.
일부 태양에서, 암 치료 방법은 약 60 mg/일의 AC220 및 약 35 mg/m2의 에토포시드; 약 90 mg/일의 AC220 및 약 35 mg/m2의 에토포시드; 약 135 mg/일의 AC220 및 약 35 mg/m2의 에토포시드; 약 200 mg/일의 AC220 및 약 35 mg/m2의 에토포시드; 또는 약 450 mg/일의 AC220 및 약 35 mg/m2의 에토포시드를 투여하는 것을 포함한다.
일부 태양에서, 암 치료 방법은 약 60 mg/일의 AC220 및 약 50 mg/m2의 에토포시드; 약 90 mg/일의 AC220 및 약 50 mg/m2의 에토포시드; 약 135 mg/일의 AC220 및 약 50 mg/m2의 에토포시드; 약 200 mg/일의 AC220 및 약 50 mg/m2의 에토포시드; 또는 약 450 mg/일의 AC220 및 약 50 mg/m2의 에토포시드를 투여하는 것을 포함한다.
일부 태양에서, 암 치료 방법은 약 60 mg/일의 AC220 및 약 100 mg/m2의 에토포시드; 약 90 mg/일의 AC220 및 약 100 mg/m2의 에토포시드; 약 135 mg/일의 AC220 및 약 100 mg/m2의 에토포시드; 약 200 mg/일의 AC220 및 약 100 mg/m2의 에토포시드; 또는 약 450 mg/일의 AC220 및 약 100 mg/m2의 에토포시드를 투여하는 것을 포함한다.
일부 태양에서, 암 치료 방법은 약 60 mg/일의 AC220 및 약 150 mg/m2의 에토포시드; 약 90 mg/일의 AC220 및 약 150 mg/m2의 에토포시드; 약 135 mg/일의 AC220 및 약 150 mg/m2의 에토포시드; 약 200 mg/일의 AC220 및 약 150 mg/m2의 에토포시드; 또는 약 450 mg/일의 AC220 및 약 150 mg/m2의 에토포시드를 투여하는 것을 포함한다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 병용 요법은 하기 A 내지 L로 이루어진 군에서 선택된 요법을 이용한 AC220의 경구 투여; 및 하기 i 내지 x로 이루어진 군에서 선택된 요법을 이용한 에토포시드의 정맥내 투여를 포함하며, 이때 병용 요법은 동시에, 함께, 별도로 또는 순차적으로 투여된다:
A. 14 일동안 60 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
B. 28 일동안 60 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
C. 14 일동안 90 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
D. 28 일동안 90 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
E. 14 일동안 135 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
F. 28 일동안 135 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
G. 14 일동안 200 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
H. 28 일동안 200 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
I. 14 일동안 300 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
J. 28 일동안 300 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
K. 14 일동안 450 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220, 및
L. 28 일동안 450 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220;
i. 5 일동안 50 내지 100 mg/m2/일의 에토포시드,
ii. 제 1 일부터 제 5 일까지동안 50 내지 100 mg/m2/일의 에토포시드,
iii. 3 일동안 5 내지 100 mg/m2/일의 에토포시드,
iv. 3 일동안 5 내지 100 mg/m2/일의 에토포시드,
v. 제 1 일부터 제 5 일까지동안 150 mg/m2/일의 에토포시드,
vi. 5 일동안 150 mg/m2/일의 에토포시드,
vii. 4 일동안 35 mg/m2/일의 에토포시드,
viii. 4 일동안 40 mg/m2/일의 에토포시드,
ix. 4 일동안 45 mg/m2/일의 에토포시드,
x. 4 일동안 50 mg/m2/일의 에토포시드.
또 다른 태양에서, 한 치료 주기동안, 병용 요법은 하기 A 내지 N의 군에서 선택된 요법을 이용한 AC220의 경구 투여, 및 하기의 군 i 및 ii에서 선택된 요법을 이용한 에토포시드의 정맥내 투여, 및 하기의 군 a 내지 h에서 선택된 요법을 이용한 시타라빈의 정맥내 투여를 포함하며, 이때 병용 요법은 동시에, 함께, 별도로 또는 순차적으로 투여된다:
A. 14 일 내지 32 일동안 25 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
B. 23 일동안 25 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
C. 14 일 내지 32 일동안 50 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
D. 23 일동안 50 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
E. 14 일 내지 32 일동안 75 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
F. 23 일동안 75 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
G. 14 일 내지 32 일동안 100 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
H. 23 일동안 100 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
I. 14 일 내지 32 일동안 125 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
J. 23 일동안 125 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
K. 14 일 내지 32 일동안 150 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
L. 23 일동안 150 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
M. 14 일 내지 32 일동안 200 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
N. 23 일동안 200 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220;
i. 5 일동안 50 내지 150 mg/m2/일의 에토포시드, 및
ii. 5 일동안 150 mg/m2/일의 에토포시드;
a. 5 일동안 1 g/m2/일의 시타라빈,
b. 7 일동안 1 g/m2/일의 시타라빈,
c. 3 일동안 1.5 g/m2/일의 시타라빈,
d. 5 일동안 1.5 g/m2/일의 시타라빈,
e. 3 일동안 2 g/m2/일의 시타라빈,
f. 4 일동안 2 g/m2/일의 시타라빈,
g. 5 일동안 2 g/m2/일의 시타라빈, 및
h. 6 일동안 2 g/m2/일의 시타라빈.
한 태양에서, 시타라빈 및 에토포시드는 둘 다 제 1 일부터 제 5 일까지에 투여되고, AC220은 제 5 일부터 제 28 일까지에 투여된다. 한 태양에서, 시타라빈 및 에토포시드는 둘 다 제 1 일부터 제 5 일까지에 투여되고, AC220은 제 6 일부터 제 28 일까지에 투여된다. 한 태양에서, 시타라빈 및 에토포시드는 둘 다 제 1 일부터 제 5 일까지에 투여되고, AC220은 제 6 일부터 제 19 일까지에 투여된다.
(vi) AC220 및 다우노루비신의 병용
한 태양에서, 제 2 약제는 에토포시드이고, 다우노루비신의 용량은 약 10 내지 약 100 mg/m2, 약 10 내지 약 60 mg/m2, 약 10 내지 약 50 mg/m2, 약 20 내지 약 50 mg/m2, 또는 약 20 내지 약 45 mg/m2이다. 또 다른 태양에서, 다우노루비신의 용량은 약 25 mg/m2이다. 또 다른 태양에서, 다우노루비신의 용량은 약 30 mg/m2이다. 또 다른 태양에서, 다우노루비신의 용량은 약 45 mg/m2이다. 또 다른 태양에서, 다우노루비신의 용량은 약 60 mg/m2이다. 한 태양에서, 다우노루비신의 투여는 제 1, 2 및 3 일에 하루 1회인 한편, AC220의 투여는 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일 또는 5 주일동안 하루 1회 이루어진다. 한 태양에서, 다우노루비신의 투여는 제 1 일 및 제 2 일에 하루 1회인 한편, AC220의 투여는 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일 또는 5 주일동안 하루 1회 이루어진다. 한 태양에서, 다우노루비신의 투여는 제 1 일에 하루 1회인 한편, AC220의 투여는 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일 또는 5 주일동안 하루 1회 이루어진다. 다우노루비신의 투여는 정맥내 주입, 정맥내 급속주입, 일시 주사 또는 피하 주사에 의해 이루어질 수 있다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 안트라사이클린은 AC220의 투여전에 3 일동안 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기동안, 안트라사이클린은 AC220의 투여와 중복되는 3 일동안 투여된다. 또 다른 태양에서, 한 치료 주기동안, 안트라사이클린은 AC220의 투여후 3 일동안 투여된다.
일부 태양에서, 암 치료 방법은 약 60 mg/일의 AC220 및 약 25 mg/m2의 다우노루비신; 약 90 mg/일의 AC220 및 약 25 mg/m2의 다우노루비신; 약 135 mg/일의 AC220 및 약 25 mg/m2의 다우노루비신; 약 200 mg/일의 AC220 및 약 25 mg/m2의 다우노루비신; 또는 약 450 mg/일의 AC220 및 약 25 mg/m2의 다우노루비신을 투여하는 것을 포함한다.
일부 태양에서, 암 치료 방법은 약 60 mg/일의 AC220 및 약 30 mg/m2의 다우노루비신; 약 90 mg/일의 AC220 및 약 30 mg/m2의 다우노루비신; 약 135 mg/일의 AC220 및 약 30 mg/m2의 다우노루비신; 약 200 mg/일의 AC220 및 약 30 mg/m2의 다우노루비신; 또는 약 450 mg/일의 AC220 및 약 30 mg/m2의 다우노루비신을 투여하는 것을 포함한다.
일부 태양에서, 암 치료 방법은 약 60 mg/일의 AC220 및 약 45 mg/m2의 다우노루비신; 약 90 mg/일의 AC220 및 약 45 mg/m2의 다우노루비신; 약 135 mg/일의 AC220 및 약 45 mg/m2의 다우노루비신; 약 200 mg/일의 AC220 및 약 45 mg/m2의 다우노루비신; 또는 약 450 mg/일의 AC220 및 약 45 mg/m2의 다우노루비신을 투여하는 것을 포함한다.
일부 태양에서, 암 치료 방법은 약 60 mg/일의 AC220 및 약 60 mg/m2의 다우노루비신; 약 90 mg/일의 AC220 및 약 60 mg/m2의 다우노루비신; 약 135 mg/일의 AC220 및 약 60 mg/m2의 다우노루비신; 약 200 mg/일의 AC220 및 약 45 mg/m2의 다우노루비신; 또는 약 450 mg/일의 AC220 및 약 60 mg/m2의 다우노루비신을 투여하는 것을 포함한다.
한 태양에서, 한 치료 주기동안, 병용 요법은 하기 A 내지 L로 이루어진 군에서 선택된 요법을 이용한 AC220의 경구 투여; 및 하기 i 내지 vi로 이루어진 군에서 선택된 요법을 이용한 안트라사이클린의 정맥내 투여를 포함하며, 이때 병용 요법은 동시에, 함께, 별도로 또는 순차적으로 투여된다:
A. 14 일동안 60 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
B. 28 일동안 60 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
C. 14 일동안 90 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
D. 28 일동안 90 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
E. 14 일동안 135 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
F. 28 일동안 135 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
G. 14 일동안 200 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
H. 28 일동안 200 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
I. 14 일동안 300 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
J. 28 일동안 300 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220,
K. 14 일동안 450 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220, 및
L. 28 일동안 450 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 AC220;
i. 3 일동안 45 mg/m2/일의 다우노루비신,
ii. 3 일동안 50 mg/m2/일의 다우노루비신,
iii. 3 일동안 60 mg/m2/일의 다우노루비신,
iv. 3 일동안 45 내지 60 mg/m2/일의 다우노루비신,
vi. 3 일동안 70 mg/m2/일의 다우노루비신.
F. AC220 및 제 2 약제의 예시적인 투여 스케줄
특정 태양에서, 본원에 제공된 AC220 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 수화물 및 제 2 약제는 당해 분야의 기술을 가진 전문의에 의해 적합한 것으로 고려되는 임의의 스케줄에 따라 투여될 수 있다. 본 구획에는 본원에 제공된 방법에서 실시될 수 있는, 제 2 약제와 함께 AC220 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 수화물의 예시적인 투여 스케줄이 제공된다.
특정 태양에서, AC220 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 수화물 및 제 2 약제는 주기로 투여된다. 특정 태양에서, AC220 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 수화물 및 제 2 약제는 하나 이상의 주기로 투여된다. 특정 태양에서, AC220 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 수화물 및 제 2 약제는 둘 이상의 주기로 투여된다. 특정 태양에서, AC220 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 수화물 및 제 2 약제는 셋 이상의 주기로 투여된다. 특정 태양에서, AC220 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 수화물 및 제 2 약제는 넷 이상의 주기로 투여된다. 특정 태양에서, 각각의 주기는 28 일 이상이다. 한 태양에서, 제 2 약제는 에토포시드이다. 한 태양에서, 제 2 약제는 다우노루비신이다. 한 태양에서, 제 2 약제는 이다루비신이다. 한 태양에서, 제 2 약제는 시타라빈이다. 한 태양에서, 제 2 약제는 아자이다. 한 태양에서, 제 2 약제는 클로파라빈이다.
특정 태양에서, AC220 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 수화물의 초기 용량은 제 2 약제의 투여 전에 투여된다. 특정 태양에서, AC220 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 수화물의 초기 용량은 제 2 약제의 투여 직전에 투여된다. 특정 태양에서, 제 2 약제의 투여는 AC220을 투여한 후 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 또는 32 시간 후, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 일후에, 예를 들면, AC220 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 수화물의 투여 완료후 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 또는 32 시간 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 일후에 개시된다.
특정 태양에서, AC220 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 수화물의 초기 용량은 제 2 약제의 투여 후에 투여된다. 특정 태양에서, AC220 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 수화물의 초기 용량은 제 2 약제의 투여 직후에 투여된다. 특정 태양에서, AC220 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 수화물의 투여는 제 2 약제를 투여한 후 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 또는 32 시간 후, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 일후에, 예를 들면, 제 2 약제의 투여 완료후 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 또는 32 시간 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 일후에 개시된다.
G. 환자 집단
특정 태양에서, 본원에 제공된 AC220 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 용매화물 또는 수화물 및 제 2 약제는 당해 분야의 기술을 가진 전문의에 의해 적합한 것으로 고려되는 임의의 암 환자에게 투여될 수 있다.
한 태양에서, 본원에 제공된 방법은 선행 암 치료에 대해 재발되거나 난치성인 환자의 치료를 위한 것이다. 특정 태양에서, 상기 환자는 1차, 2차, 3차 또는 후속 암 치료후에 재발되었다.
특정 태양에서, 환자는 60세 이상이며 1차 암 치료후에 재발되었다. 특정 태양에서, 환자는 18세 이상이며 2차 암 치료후에 재발되거나 난치성이다. 특정 태양에서, 환자는 18세 이상이고 3차 또는 후속 암 치료후에 재발되거나 난치성이다. 특정 태양에서, 환자는 60세 이상이고 1차 암 치료에 난치성이다. 특정 태양에서, 환자는 70세 이상이고 이전에 치료받은 바가 없다. 특정 태양에서, 환자는 70세 이상이고 암 치료에 부적당하고/하거나 암 치료로부터의 이익을 얻기 힘들다.
특정 태양에서, 암 치료에 부적당하고/하거나 암 치료로부터 이익을 얻기 힘든, 이전에 치료받지 않은 환자는 다음의 불리한 요인들 중 하나 이상을 갖는 환자를 포함한다: 선행 MDS, 진단시 불리한 세포유전학, ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group, 동부 종양학 협력 그룹) 기능 상태지수 1, 2 또는 3, 또는 75세 이상의 연령.
특정 태양에서, 환자는 (a) 60 세 이상이고 1차 암 치료후에 재발되거나, (b) 60 세 이상이고 1차 암 치료에 난치성이거나, (c) 18 세 이상이고, 2차 암 치료후 재발되거나 난치성이거나; 또는 (d) 70 세 이상이고 암치료에 부적당하고/하거나 암치료로부터 이익을 얻기 힘든, 이전에 치료받지 않은 환자이다.
특정 태양에서, 환자는 3차 암치료 또는 구제 치료후 재발되었다.
특정 태양에서, 환자는 60, 65, 70, 75, 80, 85 세 이상이고, 1차 암 치료후 재발된 환자이다. 특정 태양에서, 환자는 60, 65, 70, 75, 80, 85 세 이상이고 1 차 암치료에 난치성이다. 특정 태양에서, 환자는 18, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 세 이상이며 2차 암 치료후 재발된 환자이다. 특정 태양에서, 환자는 70, 75, 80, 85 세 이상이고, 암 치료에 부적당하고/하거나 암 치료에서 이익을 얻기가 힘든, 이전에 치료받지 않은 환자이다.
특정 태양에서, 화학치료에 부적당하고/하거나 암 치료로부터 이익을 얻기 힘든, 이전에 치료받지 않은 환자는 다음의 불리한 요인들 중 하나 이상을 갖는 환자를 포함한다: 선행 MDS(골수이형성 증후군), 진단시 불리한 세포유전학, ECOG(동부 종양학 협력 그룹) 기능 상태지수 2, 또는 75세 이상의 연령.
일부 태양에서, 환자는 백혈병에 대해 환자의 ECOG 기능 상태지수 스코어를 기준으로 치료된다. ECOG 기능 상태지수는 0 내지 5의 등급으로 기록될 수 있으며, 0은 무증상을 의미하고; 1은 증상을 보이지만 완전히 활동할 수 있는 것을 의미하고; 2는 증상을 보이며 하루동안 50% 미만으로 침상에서 지내는 것을 의미하고; 3은 증상을 보이며 50%가 넘게 침상에서 지내지만 침상에서 일어나지 못하는 것은 아닌 것을 의미하고; 4는 침상에서 일어나지 못하는 것을 의미하고; 5는 사망을 의미한다. 일부 태양에서, 환자는 0, 1, 2 또는 3의 ECOG 기능 상태지수 스코어를 갖는다. 다른 태양에서, 환자는 0, 1 또는 2의 ECOG 기능 상태지수 스코어를 갖는다. 다른 태양에서, 환자는 1 또는 2의 ECOG 기능 상태지수 스코어를 갖는다. 일부 태양에서, 환자는 2 또는 3의 ECOG 기능 상태지수 스코어를 갖는다. 다른 태양에서, 환자는 2의 ECOG 기능 상태지수 스코어를 갖는다.
특정 태양에서, 본원에 제공된 방법은 화합물을 식사후 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 시간후에 투여하는 것을 포함한다. 특정 태양에서, 화합물은 식사전 약 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 시간 전에 투여된다. 특정 태양에서, 화합물은 식사후 적어도 약 2 시간후에 및 식사전 약 1 시간 이상 전에 투여된다.
특정 태양에서, 본원에 제공된 방법은 환자의 연령에 관계없이 대상을 치료하는 것을 포함하지만, 일부 질환 또는 질병은 특정 연령군에서 보다 보편적이다. 본원에는 또한 문제의 질환 또는 질병을 치료하기 위한 시도로 수술을 받았던 대상 뿐 아니라 수술을 받은 적이 없는 대상을 치료하는 방법이 제공된다. 암을 갖는 대상은 이종 임상 양상 및 다양한 임상 결과를 갖기 때문에, 특정 대상에게 제공된 치료는 그/그녀의 예후에 따라 달라질 수 있다. 숙련된 임상의는 과도한 실험없이 특정한 제 2 약제, 수술 유형, 및 암을 갖는 개개 대상을 치료하기 위해 효과적으로 사용될 수 있는 비-약물 기초 표준 요법의 유형을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
특정 태양에서, 본원에 제공된 방법은 집중적으로 사전치료받은 환자들을 치료하기 위해 사용된다. 집중적으로 사전치료받은 환자는 이전에, 예를 들면, 세가지 또는 세가지 이상의 암 치료 과정으로 치료받았던 환자로 정의된다. 특정 태양에서, 집중적으로 사전치료받은 환자는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10가지 암 치료 요법으로 치료받았었다. 집중적으로 사전치료받은 환자는 당해 분야의 기술을 가진 자에 의해 적합한 것으로 고려되는 임의의 암 치료법에 의해 사전치료받았을 수 있다. 특정 태양에서, 집중적으로 사전치료받은 환자는 이전에 하나 이상의 FLT3 억제제, 예를 들면, CEP701, PKC412, MLN-518, 서니티닙 및 소라페닙으로 치료받았었다.
특정 태양에서, 본원에 제공된 방법은 최소한으로 사전치료받은 환자를 치료하기 위해 사용된다. 이전에 치료받은 적이 없거나 치료받았지만 집중적으로 사전치료받은 것으로 간주되지 않는 환자가 최소한으로 사전치료받은 환자이다.
특정 태양에서, 환자는 새로 AML 또는 MDS로 진단받은 65세 이하의 환자이다.
특정 태양에서, 환자는 FLT3-ITD 돌연변이를 나타내는 AML로 새로 진단받은 18세 이상의 환자이다. 특정 태양에서, 환자는 NPM1 돌연변이에 의해 분류된 FLT3-ITD를 나타내는 AML로 새로 진단받은 18세 이상의 환자이다.
특정 태양에서, 환자는 선행 치료에서 실패한, 고위험성 MDS, CMML 또는 AML을 갖는 18세 이상의 환자이다. 특정 태양에서, MDS를 갖는 환자는 메틸화억제제 및/또는 레날리도미드를 사용한 선행 치료에 실패하였다. 특정 태양에서, AML을 갖는 환자는 임의의 선행 유도 치료법에 실패하였거나 선행 치료후 재발되었다. 특정 태양에서, MDS를 갖는 환자는 메틸화억제제를 사용한 치료를 받았으며, AML에 대한 임의의 선행 치료와 무관하게 AML로 진행되었다. 특정 태양에서, 환자는 어떤 선행 치료도 받지 않았으며 표준 치료를 받기 위한 후보가 아니다.
특정 태양에서, 환자는 새로 진단된 CBF-AML을 갖는 18세 이상의 환자이다.
특정 태양에서, 환자는 하기의 기준을 충족시킨다:
1. 1) AML(20% 이상의 아세포의 WHO 분류 정의), 또는 2) 중간-2 또는 고위험 MDS(IPSS 분류에 의해 정의됨)로 진단됨;
2. 15 내지 65세의 연령;
3. 환자는 재발되었거나 난치성 질환 또는 속발성 미치료 질환을 가지며, 특정 태양에서, 환자는 FLT3 억제제에 이전에 노출된 적이 없다;
4. 2 이하의 ECOG 기능 상태지수;
5. 정상적인 장기 기능.
특정 태양에서, 환자는 AML 또는 MDS에 대해 어떤 화학요법(하이드리아 제외)도 받지 않았다. 특정 태양에서, 환자는 이전의 MDS를 위한 메틸화억제제 및 수혈, 조혈 성장 인자 또는 비타민을 받은 적이 없다.
특정 태양에서, 환자는 하기의 기준을 충족시킨다:
1. 환자는 재발 위험이 높으며, 그에 대한 기준은 다음과 같다:
(a) FLT3 ITD 또는 D835 돌연변이, (b) 복잡한 핵형(3개 이상의 뚜렷한 이상), (c) CRp 또는 CRi, (d) 2차 이상의 CR;
2. 환자는 동종 HCT에 대한 후보가 아니다;
3. 환자는 치료 개시전 1 주일 이내에 CR, CRp 또는 CRi 상태가 아니다;
4. 환자는 각각 2 mg/dl 미만의 혈청 빌리루빈 및 크레아티닌을 갖는다;
5. 환자는 QTc 연장을 갖지 않는다;
6. 환자는 (a) 기대 수명을 1 년 미만으로 제한하거나 또는 AC220 치료에 대한 순응을 방해하는 다른 질환을 앓지 않고, (b) HIV 감염을 갖지 않고, (c) 이전에 AC220을 투여받은 적이 없다.
특정 태양에서, 환자는 18세 이상이며, 하기의 기준을 충족시킨다:
1. 환자는 선행 치료에 실패한 MDS, CMML 또는 AML을 갖는다;
(a) MDS를 갖는 환자는 메틸화억제제 및/또는 레날리도미드를 사용한 선행 치료에 실패하였다,
(b) AML을 갖는 환자는 임의의 선행 유도 치료에 실패하였거나 선행 치료후 재발되었다,
(c) MDS를 갖는 환자는 메틸화억제제를 사용한 치료를 받았으며 AML로 진행되었다,
(d) 환자는 선행 치료를 받은 적이 없으며 표준 치료를 받기 위한 후보가 아니다;
2. 2 이하의 ECOG 기능 상태지수;
3. 적절한 간(빌리루빈≤2 mg/dl) 및 신장(크레아티닌≤2 mg/dl) 기능.
특정 태양에서, 환자는 1 내지 21세의 연령이다. 특정 태양에서, 환자는 재발성/난치성 AML, ALL 또는 계열 모호 급성 백혈병으로 진단받았으며, 하기의 기준을 충족시킨다:
1. 환자는 AML 또는 계열 모호 백혈병을 가지며 골수에 5%보다 많은 아세포를 갖는다;
2. ALL을 갖는 환자는 M3 골수를 갖는다(골수 아세포>25%);
3. ALL을 갖는 환자는 MLL 유전자 재배열 또는 50개 염색체보다 많은 초이배체를 갖는다;
4. 치료 관련 AML(t-AML)을 갖는 환자는 적격이지만, 단, 이들은 모든 다른 적격성 기준을 충족시켜야 한다.
H. 약학 조성물
본원에 제공된 방법은 AC220 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물 및 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 희석제 또는 보조제를 제 2 약제와 함께 함유하는 약학 조성물을 사용한다. 특정 태양에서, 제 2 약제, 예를 들면, 시타라빈, 클로파라빈, 아자, 에토포시드, 이다루비신 또는 다우노루비신은 당해 분야에 공지된 약학 조성물로서 투여된다.
AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물의 예시적인 약학 조성물은 미국 특허출원 공개공보 US 2007/0232604 호, US 2009/0123418 호, US 2009/0131426 호 및 US 가출원 제 61/243,977 호에 기술되어 있다. 한 태양에서, 약학 조성물은 하나 이상의 비-방출 조절 부형제 또는 담체를 포함한다. 또 다른 태양에서, 약학 조성물은 하나 이상의 방출 조절 및 하나 이상의 비-방출 조절 부형제 또는 담체를 포함한다. 한 태양에서, 본원에 제공된 약학 조성물은 분무-건조된 조성물이다.
또 다른 태양에서, 약학 조성물은, 각각 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 만니톨, 나트륨 전분 글리콜레이트(엑스플로탑(EXPLOTAB, 등록상표)), 시트르산, PEG400, PEG6000, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 라우로일 폴리옥시글리세리드(겔루시어(GELUCIRE, 등록상표) 44/14, 미국 뉴저지주 파라머스 소재의 가테포세 코포레이션(Gattefosse Corp.)), 플루로닉(PLURONIC, 등록상표) F68, 이산화실리콘 및 물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께, 활성 성분으로 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 플루로닉(등록상표) F68(폴록사머(Poloxamer) 188로도 알려짐)은 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체이다.
또 다른 태양에서, 약학 조성물은 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물, 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPBCD)을 포함한다. 특정 태양에서, HPBCD-함유 조성물은 수용액으로 제형화되며, 상기 수용액은 HPBCD 수용액을 목적하는 농도로 적절한 양의 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물에 가하여, 약 1, 약 2, 약 3, 약 5, 약 10, 약 15, 약 50 또는 약 100 mg/mL의 최종 농도를 포함하여(이로 한정되지는 않는다) 화합물의 목적하는 최종 농도를 달성함으로써 수득된다. 한 태양에서, HPBCD 조성물은 약 5% HPBCD를 함유한다. 또 다른 태양에서, HPBCD 조성물은 약 22% HPBCD를 함유한다. 특정 태양에서, 약학 조성물은 5% HPBCD 중에 2, 3 또는 5 mg/mL의 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물을 함유한다. 특정 태양에서, 약학 조성물은 22% HPBCD 중에 1, 3 또는 10 mg/mL의 AC220의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물을 함유한다. 예시적인 약학 조성물은 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure 112011082141068-pct00017
또 다른 태양에서, AC220의 약학 조성물은 투여되기 전에, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액으로 복원된다. 한 태양에서, 상기 약학 조성물은 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 또 다른 태양에서, 약학 조성물은 바이알 중에 AC220을 포함한다. 또 다른 태양에서, 약학 조성물은 약 1 내지 약 200 mg, 약 10 내지 약 100 mg, 또는 약 10 내지 60 mg, 또는 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 27, 30, 35, 40, 45, 50, 55 또는 60 mg의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 한 태양에서, 복원을 위해 사용되는 수용액은 HPBCD를 포함한다. 특정 태양에서, 상기 수용액은 5 중량%의 HPBCD를 포함한다. 특정 태양에서, 상기 수용액은 22 중량%의 HPBCD를 포함한다.
또 다른 태양에서, 약학 조성물은 PEG400 및 물과 함께 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 특정 태양에서, PEG400 대 물의 비는 3 대 1이다.
또 다른 태양에서, 약학 조성물은 만니톨 및 엑스플로탑(등록상표)과 함께 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 특정 태양에서, 약학 조성물은 캡슐로 제형화된다. 예시적인 약학 조성물은 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure 112011082141068-pct00018
또 다른 태양에서, 약학 조성물은 만니톨, 엑스플로탑(등록상표) 및 시트르산과 함께 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 특정 태양에서, 약학 조성물은 캡슐로 제형화된다. 특정 태양에서, AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물은, 예를 들면, 제트-밀을 사용하여 미분화된다. 예시적인 약학 조성물은 표 4에 나타내었다.
[표 4]
Figure 112011082141068-pct00019
또 다른 태양에서, 약학 조성물은 PEG6000, 만니톨 및 엑스플로탑(등록상표)과 함께 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 특정 태양에서, 약학 조성물은 캡슐로 제형화된다. 예시적인 약학 조성물은 표 5에 나타내었다.
[표 5]
Figure 112011082141068-pct00020
또 다른 태양에서, 약학 조성물은 폴리비닐피롤리돈(PVP), 만니톨 및 엑스플로탑(등록상표)과 함께 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 특정 태양에서, 약학 조성물은 캡슐로 제형화된다. 예시적인 약학 조성물은 표 6에 나타내었다.
[표 6]
Figure 112011082141068-pct00021
또 다른 태양에서, 약학 조성물은 겔루시어(등록상표)와 함께 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 특정 태양에서, 약학 조성물은 캡슐로 제형화된다. 특정 태양에서, 약학 조성물은 N-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-N'-(4-[7-(2-모폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐)우레아 및 겔루시어(등록상표) 44/14의 다이하이드로클로라이드를 포함한다. 예시적인 약학 조성물은 표 7에 나타내었다.
[표 7]
Figure 112011082141068-pct00022
또 다른 태양에서, 약학 조성물은 겔루시어(등록상표) 및 PEG6000과 함께 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 특정 태양에서, 약학 조성물은 캡슐로 제형화된다. 특정 태양에서, 약학 조성물은 3 중량부의 겔루시어(등록상표) 및 1 중량부의 PEG6000을 포함한다.
또 다른 태양에서, 약학 조성물은 만니톨, 엑스플로탑(등록상표) 및 플루로닉(등록상표) F68과 함께 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 특정 태양에서, 약학 조성물은 캡슐로 제형화된다. 예시적인 약학 조성물은 표 8에 나타내었다.
[표 8]
Figure 112011082141068-pct00023
또 다른 태양에서, 약학 조성물은 겔루시어(등록상표), PEG6000, 이산화실리콘, 만니톨 및 엑스플로탑(등록상표)과 함께 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 특정 태양에서, 약학 조성물은 캡슐로 제형화된다. 예시적인 약학 조성물은 표 9에 나타내었다.
[표 9]
Figure 112011082141068-pct00024
또 다른 태양에서, 약학 조성물은 HPBCD, 만니톨 및 엑스플로탑(등록상표)과 함께 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 특정 태양에서, 약학 조성물은 캡슐로 제형화된다. 예시적인 약학 조성물은 표 10에 나타내었다.
[표 10]
Figure 112011082141068-pct00025
또 다른 태양에서, 약학 조성물은 HPBCD와 함께 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 특정 태양에서, 약학 조성물은 동결건조 분말로 제형화된다. 특정 태양에서, 약학 조성물에 사용된 AC220은 AC220의 공결정(cocrystal), 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물, 및 HPBCD이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "공결정"은 결정 격자(단위 셀) 내에 2개 이상의 별개의 분자 성분을 함유하는 결정을 말한다. 예시적인 약학 조성물은 표 11에 나타내었다.
[표 11]
Figure 112011082141068-pct00026
한 태양에서, 본원에는 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 분무-건조된 약학 조성물이 제공된다. 특정 태양에서, 상기 분무-건조된 조성물은 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물의 수용액을 분무 건조시켜 수득된다.
특정 태양에서, 수용액은 HPBCD 수용액을 목적하는 농도로 적절한 양의 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물에 가하여, 약 1, 약 2, 약 3, 약 5, 약 10, 약 15, 약 30, 약 40, 약 50, 약 75 또는 약 100 mg/mL의 최종 농도를 포함하여(이로 한정되지는 않는다) 화합물의 목적하는 최종 농도를 달성함으로써 수득된다. 한 태양에서, 본원에 제공된 조성물은 약 5% HPBCD를 포함한다. 또 다른 태양에서, 본원에 제공된 조성물은 약 22% HPBCD를 포함한다. 한 태양에서, 본원에 제공된 조성물은 약 20% HPBCD를 포함한다. 한 태양에서, 본원에 제공된 조성물은 약 40% HPBCD를 포함한다. 한 태양에서, 본원에 제공된 조성물은 약 50% HPBCD를 포함한다.
특정 태양에서, 본원에 제공된 조성물은, 총 2.5 mL의 40% HPBCD 용액에 용해된 화합물 총 100 mg에 대해, 40% HPBCD 용액 각 mL에 대해 용해된 40 mg의 AC220을 포함한다. 특정 태양에서, 본원에 제공된 조성물은, 총 5 mL의 40% HPBCD 용액에 용해된 화합물 총 200 mg에 대해, 40% HPBCD 용액 각 mL에 대해 용해된 40 mg의 AC220을 포함한다.
특정 태양에서, 본원에 제공된 조성물은 중량 기준으로 약 1:5, 1:7, 1:10, 1:13, 1:15 또는 1:20의 비로 AC220 및 HPBCD를 포함한다. 특정 태양에서, 본원에 제공된 조성물은 약 1:10 중량비의 AC220 및 HPBCD를 포함한다. 예시적인 태양에서, 본원에 제공된 약 1.1 g의 분무-건조된 조성물은 약 100 mg의 AC220 및 약 1000 mg의 HPBCD를 포함한다. 또 다른 예시적인 태양에서, 본원에 제공된 약 2.2 g의 분무-건조된 조성물은 약 200 mg의 AC220 및 약 2000 mg의 HPBCD를 포함한다.
특정 태양에서, 본원에는 투여하기 전에 수용액으로 복원되기 위한 분무-건조된 약학 조성물이 제공된다. 한 태양에서, 분무-건조된 약학 조성물은 바이알에 제공된다. 한 태양에서, 본원에 제공된 분무-건조된 조성물은 물로 복원되어 물 mL 당 약 1 내지 10, 2 내지 10, 3 내지 10, 2 내지 8, 또는 3 내지 7 mg의 분무-건조된 조성물을 포함하는 수용액을 제공한다. 한 태양에서, 본원에 제공된 분무-건조된 조성물은 물로 복원되어 물 mL 당 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 mg의 분무-건조된 조성물을 포함하는 수용액을 제공한다.
특정 태양에서, 약학 조성물은 약 1 내지 약 100 mg, 또는 약 1 내지 약 60 mg, 또는 약 10 내지 약 60 mg, 약 10 내지 약 40 mg, 약 10 내지 약 27 mg, 또는 약 10 내지 약 25 mg의 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물의 투여량으로 제형화된다.
특정 태양에서, 본원에 제공된 약학 조성물에 사용되는 AC220은 고체 형태이다. 적합한 고체 형태로는 AC220의 유리 염기를 포함하는 고체 형태, 및 HCl 염, HBr 염, 설페이트 염, 메실레이트 염, 에실레이트 염, 에디실레이트 염, 베실레이트 염, 토실레이트 염 및 납실레이트 염을 포함하나 이로 한정되지는 않는 AC220의 염을 포함하는 고체 형태가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 특정 태양에서, AC220의 HCl 염은 모노-HCl 염 및 비스-HCl 염을 포함한다. 특정 태양에서, 본원에 제공된 고체 형태는 AC220 및/또는 이의 염을 포함하는 다형체, 용매화물(수화물 포함) 및 공결정을 포함한다. 특정 태양에서, 고체 형태는 AC220 또는 이의 약학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물 또는 수화물, 및 HPBCD의 공결정이다. 특정 태양에서, 본원에 제공된 약학 조성물에 사용되는 AC220은 N-(5-3급-부틸-이속사졸-3-일)-N'-(4-[7-(2-모폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐)우레아의 다이하이드로클로라이드 염이다. 상기 고체 형태의 일부는 본원에 전체로 참고로 인용된 US 2009/0123418 호에 기술되어 있다.
약학 조성물은 경구, 비경구 및 국소 투여를 위한 다양한 투여형으로 제형화될 수 있다. 약학 조성물은 또한 지체-, 연장-, 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 가속- 및 급속-, 표적화-, 프로그램화-방출 및 위내 체류 투여형을 포함한 방출 조절 투여형으로 제형화될 수 있다. 상기 투여형들은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조할 수 있다(문헌 [Remington: The Secience and Practice of Pharmacy, supra: Modified-Release Drgu Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, Vol.126 (2003)] 참조).
한 태양에서, 약학 조성물은 경구 투여를 위한 투여형으로 제공된다. 또 다른 태양에서, 약학 조성물은 비경구 투여를 위한 투여형으로 제공된다. 또 다른 태양에서, 약학 조성물은 국소 투여를 위한 투여형으로 제공된다.
AC220의 약학 조성물은 단위-투여형 또는 다중-투여형으로 제공될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 단위-투여형은 인간 및 동물 대상에게 투여하기에 적합하고 당해 분야에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장된, 물리적으로 별개의 단위를 말한다. 각각위 단위-용량은 필요한 약학 담체 또는 부형제와 함께, 목적하는 치료 효과를 발생하기에 충분한, 미리 결정된 양의 활성 성분(들)을 함유한다. 단위-투여형의 예로는 앰플, 주사기, 및 개별적으로 포장된 정제 및 캡슐이 포함된다. 단위-투여형은 그의 일부분들로서 또는 복수로서 투여될 수 있다. 다중-투여형은 단일 용기에 포장되어 분리된 단위-투여형으로 투여될 다수의 동일한 단위-투여형들이다. 다중-투여형의 예로는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병, 또는 파인트 또는 갤런의 병이 포함된다.
AC220의 약학 조성물은 한번에, 또는 시간 간격을 두고 여러 번에 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료되는 환자의 연령, 체중 및 건강상태에 따라 달라질 수 있으며, 공지되어 있는 검사 프로토콜을 사용하여 실험적으로, 또는 생체내 또는 시험관내 검사 또는 진단 데이터를 외삽하여 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 임의의 특정 개인에 있어서, 특정 투여 요법은 개인의 필요 및 제형을 투여하거나 제형의 투여를 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간 경과에 따라 조정되어야 함을 또한 이해해야 한다.
A. 경구 투여
상기에서 논의된 것 이외에, AC220의 약학 조성물은 경구 투여를 위해 고체, 반고체 또는 액체 투여형으로 제공될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 경구 투여는 또한 구강, 혀 및 설하 투여를 포함한다. 적합한 경구 투여형으로는 정제, 캡슐, 환제, 트로키, 로젠지, 향정, 카세제(cachet), 펠릿, 약용 추잉검, 과립, 벌크 분말, 발포성 또는 비-발포성 분말 또는 과립, 용액, 유화액, 현탁액, 용액, 웨이퍼(wafer), 스프링클(sprinkle), 엘릭시르제 및 시럽이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 활성 성분(들) 이외에, 약학 조성물은 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 착색제, 염료-이동 억제제, 감미제 및 향미제를 포함한(이로 한정되지 않는다) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다.
결합제 또는 과립화제는 정제에 응집력을 부여하여 정제가 압착후 유지되도록 한다. 적합한 결합제 또는 과립화제로는 전분, 예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분 및 전호화 전분(예를 들면, 스타치(STARCH) 1500); 젤라틴; 당, 예를 들어, 슈크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀 및 락토스; 천연 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아, 알긴산, 알기네이트, 아이리쉬 모스(Irish moss) 추출물, 판와르(panwar) 검, 가티 검, 이삽골(isabgol) 껍질의 점액질, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 비검, 낙엽송 아라보갈락탄, 분말 트라가칸트 및 구아 검; 셀룰로스, 예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC); 미세결정성 셀룰로스, 예를 들어, 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105(미국 펜실바니아주 마커스 훅 소재의 에프엠씨 코포레이션(FMC Corp.)); 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 적합한 충전제로는 활석, 탄산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 실릭산, 솔비톨, 전분, 전호화 전분 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 결합제 또는 충전제는 본원에 제공된 약학 조성물 중에 약 50 내지 약 99 중량%로 존재할 수 있다.
적합한 희석제로는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 솔비톨, 슈크로스, 이노시톨, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 무수 전분 및 분말 당이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 만니톨, 락토스, 솔비톨, 슈크로스 및 이노시톨과 같은 특정 희석제는, 충분한 양으로 존재하는 경우, 일부 압축 정제에 저작에 의해 구강에서 분해되는 성질을 부여할 수 있다. 상기 압축 정제는 저작성 정제로 사용될 수 있다.
적합한 붕해제로는 아가; 벤토나이트; 셀룰로스, 예를 들어, 메틸셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스; 나무 산물; 천연 스펀지; 양이온-교환 수지; 알긴산; 검, 예를 들어, 구아 검 및 비검 HV; 시트러스 펄프; 가교결합 셀룰로스, 예를 들면, 크로스카멜로스; 가교결합 중합체, 예를 들어, 크로스포비돈; 가교결합 전분; 탄산칼슘; 미세결정성 셀룰로스, 예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트; 폴라크릴린 칼륨; 전분, 예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분 및 전호화 전분; 점토; 알긴; 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 본원에 제공된 약학 조성물 중 붕해제의 양은 제형의 유형에 따라 달라지며, 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자에게 용이하게 인지가능하다. 본원에 제공된 약학 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량% 또는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 함유할 수 있다.
적합한 윤활제로는 칼슘 스테아레이트; 마그네슘 스테아레이트; 광유; 백색 광유; 글리세린; 솔비톨; 만니톨; 글라이콜, 예를 들어, 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글라이콜(PEG)(예, PEG400 및 PEG6000); 스테아르산; 나트륨 라우릴 설페이트; 활석; 낙화생유, 면실유, 해바라기유, 호마유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유를 포함한 수소화 식물성유; 아연 스테아레이트; 에틸 올리에이트; 에틸 라우레이트; 아가; 전분; 리코포듐; 실리카(이산화실리콘) 또는 실리카겔, 예를 들어, 에어로실(AEROSIL, 등록상표) 200(미국 메릴랜드주 볼티모어 소재의 더블유. 알. 그레이스 캄파니(W.R Grace Co.)) 및 카보실(CAB-O-SIL, 등록상표)(미국 메사추세츠주 보스톤 소재의 캐봇 캄파니(Cabot Co.)); 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 본원에 제공된 약학 조성물은 약 0.1 내지 약 5 중량%의 윤활제를 함유할 수 있다.
적합한 활택제로는 콜로이드성 이산화실리콘, 카보실(등록상표)(미국 메사추세츠주 보스톤 소재의 캐봇 캄파니), 및 석면-비함유 활석이 포함된다. 착색제로는 임의의 공인되고 인증된 수용성 FD&C 염료, 및 알루미나 수화물에 현탁된 수-불용성 FD&C 염료, 및 레이크 안료 및 이들의 혼합물이 포함된다. 레이크 안료는 중금속의 수화 산화물에 수용성 염료가 흡착되어 불용성 형태의 염료가 생성된 혼합물이다. 향미제로는 식물, 예를 들면, 과일로부터 추출된 천연 향, 및 기분좋은 미각을 제공하는 화합물, 예를 들면, 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트의 합성 블렌드가 포함된다. 감미제로는 슈크로스, 락토스, 만니톨, 시럽, 글리세린 및 인공 감미료, 예를 들어, 사카린 및 아스파탐이 포함된다. 적합한 유화제로는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트 및 계면활성제, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트(예, 트윈(TWEEN, 등록상표) 20), 폴록사머(예, 플루로닉(등록상표) F68), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트 80(예, 트윈(등록상표) 80) 및 트라이에탄올아민 올리에이트가 포함된다. 현탁 및 분산제로는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, 비검, 아카시아, 나트륨 카보메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 및 라우로일 폴리옥시글리세리드(예, 겔루시어(등록상표) 44/14)가 포함된다. 방부제로는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 나트륨 벤조에이트 및 알콜이 포함된다. 습윤제로는 프로필렌 글라이콜 모노스테아레이트, 솔비탄 모노올리에이트, 다이에틸렌 글라이콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에티렌 라우릴 에터가 포함된다. 용매로는 글리세린, 솔비톨, 에틸 알콜 및 시럽이 포함된다. 유화액에 사용된 비-수성 액체의 예로는 광유 및 면실유가 포함된다. 유기산으로는 시트르산 및 타르타르산이 포함된다. 이산화탄소 공급원으로는 중탄산나트륨 및 탄산나트륨이 포함된다.
적합한 착화제로는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에터-β-사이클로덱스트린 및 설포부틸에터 7-β-사이클로덱스트린(캡티솔(CAPTISOL, 등록상표), 미국 캔자스주 레넥사 소재의 사이덱스(CyDex))을 포함하여 사이클로덱스트린이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
많은 담체 및 부형제가 동일 제형내에서조차 여러 기능으로 작용할 수 있음을 이해해야 한다.
AC220의 약학 조성물은 압축 정제, 습제 정제, 저작성 로젠지, 속용정, 다중 압축 정제 또는 장용-코팅정, 당의정 또는 필름-코팅정으로 제공될 수 있다. 장용-코팅정은 위산의 작용에 저항하지만 장에서 용해되거나 분해되는 물질로 코팅되어 위의 산성 환경으로부터 활성 성분을 보호하는 압축 정제이다. 장용-코팅제로는 지방산, 지방, 페닐 살리실레이트, 왁스, 셸락, 암모니아처리 셸락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 당의정은 불쾌한 맛 또는 냄새를 은폐하고 정제를 산화로부터 보호하는데 유리할 수 있는 당 코팅에 의해 피복된 압축 정제이다. 필름-코팅정은 수용성 물질의 박층 또는 필름으로 피복된 압축 정제이다. 필름 코팅으로는 하이드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글라이콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 필름 코팅은 당 코팅과 동일한 일반적인 특성을 제공한다. 다중 압축 정제는 다층정, 및 압착 코팅정 또는 건조 코팅정을 포함하여, 하나보다 많은 압축 사이클에 의해 제조된 압축 정제이다.
정제 투여형은 분말, 결정 또는 과립 형태의 활성 성분 단독으로부터 또는 결합제, 붕해제, 방출 조절용 중합체, 윤활제, 희석제 및/또는 착색제를 포함하여 본원에 기술된 하나 이상의 담체 또는 부형제와 함께 제조될 수 있다. 향미제 및 감미제는 특히 저작성 정제 및 로젠지의 제조에 유용하다.
AC220의 약학 조성물은 젤라틴, 메틸셀룰로스, 전분 또는 칼슘 알기네이트로부터 제조될 수 있는 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있다. 건조-충전 캡슐(DFC)로도 또한 알려져 있는 경질 젤라틴 캡슐은 하나가 다른 하나 위로 미끄러져 활성 성분을 완전히 둘러싸는 두개의 부분으로 이루어진다. 연질 탄성 캡슐(SEC)은 글리세린, 솔비톨 또는 유사한 폴리올의 첨가에 의해 가소화되는, 젤라틴 쉘과 같은 연질의 둥근 쉘이다. 연질 젤라틴 쉘은 미생물의 성장을 방지하기 위한 방부제를 함유할 수 있다. 적합한 방부제는 메틸- 및 프로필-파라벤 및 솔브산을 포함하여, 본원에 기술된 바와 같은 것들이다. 본원에 제공된 액체, 반고체 및 고체 투여형은 캡슐에 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 투여형으로는 프로필렌 카보네이트, 식물성유 또는 트라이글리세리드 중의 용액 및 현탁액이 포함된다. 상기 용액을 함유하는 캡슐은 미국 특허 제 4,328,245; 4,409,239; 및 4,410,545 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 캡슐은 또한 활성 성분의 용해를 변화시키거나 지속시키기 위해 당해 분야의 기술을 가진 자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다.
AC220의 약학 조성물은 유화액, 용액, 현탁액, 엘릭시르제 및 시럽을 포함하여, 액체 및 반고체 투여형으로 제공될 수 있다. 유화액은, 한 액체가 또 다른 액체 전체에 소구체 형태로 분산되어 있는, 수중유적형 또는 유중수적형일 수 있는 2-상 시스템이다. 유화액은 약학적으로 허용되는 비-수성 액체 또는 용매, 유화제 및 방부제를 포함할 수 있다. 현탁액은 약학적으로 허용되는 현탁제 및 방부제를 포함할 수 있다. 알콜 수용액은 약학적으로 허용되는 아세탈, 예를 들어, 저급 알킬 알데하이드의 다이(저급 알킬) 아세탈, 예를 들면, 아세트알데하이드 다이에틸 아세탈; 및 하나 이상의 하이드록실기를 갖는 수-혼화성 용매, 예를 들어, 프로필렌 글라이콜 및 에탄올을 포함할 수 있다. 엘릭시르제는 투명하고 감미된 하이드로알콜성 용액이다. 시럽은 당, 예를 들면, 슈크로스의 농축된 수용액이며, 또한 방부제를 함유할 수 있다. 액체 투여형의 경우, 예를 들면, 폴리에틸렌 글라이콜중의 용액은 충분량의 약학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들면, 물로 희석되어 투여시 편리하게 측정될 수 있다.
다른 유용한 액체 및 반고체 투여형으로는, 본원에 제공된 활성 성분(들), 및 1,2-다이메톡시메탄, 다이글라임, 트라이글라임, 테트라글라임, 폴리에틸렌 글라이콜-350-다이메틸 에터, 폴리에틸렌 글라이콜-550-다이메틸 에터, 폴리에틸렌 글라이콜-750-다이메틸 에터(여기서, 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글라이콜의 대략적인 평균 분자량을 말한다)를 포함한 다이알킬화 모노- 또는 폴리알킬렌 글라이콜을 함유하는 것들이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 상기 제형들은 추가로 하나 이상의 산화방지제, 예를 들어, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스콜브산, 말산, 솔비톨, 인산, 바이설파이트, 나트륨 메타바이설파이트, 티오다이프로피온산 및 이의 에스터, 및 다이티오카바메이트를 포함할 수 있다.
AC220의 약학 조성물은 액체 투여형으로 복원될 비-발포성 또는 발포성 과립 및 분말로 제공될 수 있다. 상기 비-발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함할 수 있다. 발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 유기산 및 이산화탄소 공급원을 포함할 수 있다.
착색제 및 향미제는 상기 투여형 모두에 사용될 수 있다.
AC220의 약학 조성물은 지연-, 지속-, 펄스-, 조절-, 표적화- 및 프로그램화-방출형을 포함하여 즉각 방출 또는 방출 조절 투여형으로 제형화될 수 있다.
AC220의 약학 조성물은 목적하는 치료 작용에 영향을 미치지 않는 다른 활성 성분과 함께 또는 목적하는 작용을 보강하는 물질과 함께 공-제형화될 수 있다.
B. 비경구 투여
AC220의 약학 조성물은 국소 또는 전신 투여를 위해 주사, 주입 또는 이식에 의해 비경구적으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활액막내 및 피하 투여를 포함한다.
AC220의 약학 조성물은 용액, 현탁액, 유화액, 미셀, 리포솜, 미소구, 나노시스템, 및 주사전에 액체중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체형을 포함하여, 비경구 투여에 적합한 임의의 투여형으로 제형화될 수 있다. 상기 투여형은 약학 과학 분야에 숙련된 자에게 공지된 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다(상기 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy] 참조).
비경구 투여용의 AC220의 약학 조성물은 수성 비히클, 수-혼화성 비히클, 비-수성 비히클, 미생물의 성장에 대한 항균제 또는 방부제, 안정화제, 용해도 증강제, 등장화제, 완충제, 산화방지제, 국소 마취제, 현탁제 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 금속이온봉쇄제 또는 킬레이트화제, 냉동보호제, 동결건조보호제, 증점제, pH 조절제 및 불활성 가스를 포함하여(이로 한정되지는 않는다) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제를 포함할 수 있다.
적합한 수성 비히클로는 물, 식염수, 생리 식염수 또는 포스페이트 완충 식염수(PBS), 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장성 덱스트로스 주사액, 멸균수 주사액, 덱스트로스 및 락테이트화 링거 주사액이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 비-수성 비히클로는 식물 유래 불활성유, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 낙화생유, 페퍼민트유, 홍화유, 호마유, 대두유, 수소화 식물성유, 수소화 대두유, 및 코코넛유의 중쇄 트라이글리세리드, 및 야자씨유가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 수-혼화성 비히클로는 에탄올, 1,3-부탄다이올, 액체 폴리에틸렌 글라이콜(예, 폴리에틸렌 글라이콜 300 및 폴리에틸렌 글라이콜 400), 프로필렌 글라이콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-다이메틸아세트아미드 및 다이메틸 설폭사이드가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
적합한 살균제 또는 방부제로는 페놀, 크레졸, 수은제, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드(예, 벤즈에토늄 클로라이드), 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 솔브산이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 적합한 등장화제로는 염화나트륨, 글리세린 및 덱스트로스가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 적합한 완충화제로는 포스페이트 및 시트레이트가 포함된다. 적합한 산화방지제는 바이설파이트 및 나트륨 메타바이설파이트를 포함하여 본원에 기술된 바와 같은 것들이다. 적합한 국소 마취제로는 프로케인 하이드로클로라이드가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 적합한 현탁제 및 분산제는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하여, 본원에 기술된 것들이다. 적합한 유화제로는 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트 80 및 트라이에탄올아민 올리에이트를 포함하여, 본원에 기술된 것들이 포함된다. 적합한 금속이온봉쇄제 또는 킬레이트화제로는 EDTA가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 적합한 pH 조절제로는 수산화나트륨, 염산, 시트르산 및 락트산이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 적합한 착화제로는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에터-β-사이클로덱스트린 및 설포부틸에터-7-β-사이클로덱스트린(캅티솔(CAPTISOL, 등록상표), 미국 캔자스주 레넥사 소재의 사이덱스)을 포함한 사이클록덱스트린이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
AC220의 약학 조성물은 단일 또는 다중 투여량 투여를 위해 제형화될 수 있다. 단일 투여량 제형은 앰플, 바이알 또는 주사기에 포장된다. 다중 투여량 비경구 제형은 정균 또는 정진균 농도로 살균제를 함유해야 한다. 모든 비경구 제형은 당해 분야에 공지되어 있고 시행되고 있듯이 멸균되어야 한다.
한 태양에서, AC220의 약학 조성물은 바로사용가능한 멸균 용액으로 제공된다. 또 다른 태양에서, AC220의 약학 조성물은 동결건조 분말 및 피하주사용 정제를 포함하여, 사용전에 비히클로 복원될 멸균 건조 가용성 제품으로 제공된다. 또 다른 태양에서, AC220의 약학 조성물은 바로사용가능한 멸균 현탁액으로 제공된다. 또 다른 태양에서, AC220의 약학 조성물은 사용전에 비히클로 복원될 멸균 건조 불용성 제품으로 제공된다. 또 다른 태양에서, 약학 조성물은 바로사용가능한 멸균 유화액으로 제공된다.
AC220의 약학 조성물은 지연-, 지속, 펄스-, 제어, 표적화 및 프로그램화-방출 형태를 포함하여, 즉각 방출 또는 방출 조절 투여형으로 제형화될 수 있다.
AC220의 약학 조성물은 이식 데포로서 투여하기 위한 현탁액, 고체, 반-고체 또는 요변성 액체로 제형화될 수 있다. 한 태양에서, 본원에 제공된 약학 조성물은, 체액에는 불용성이지만 약학 조성물중 활성 성분은 그를 통해 확산될 수 있는 외부 중합체 막에 의해 둘러싸인 고체 내부 매트릭스로서 분산된다.
적합한 내부 매트릭스로는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화 또는 비가소화 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타다이엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예를 들면, 아크릴산 및 메타크릴산의 에스터의 하이드로겔, 콜라겐, 가교결합된 폴리비닐 알콜 및 가교결합된 부분 가수분해 폴리비닐 아세테이트가 포함된다.
적합한 외부 중합체 막으로는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트와의 비닐 클로라이드 공중합체, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무, 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원중합체 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체가 포함된다.
C. 국소 투여
AC220의 약학 조성물은 좌약, 페서리, 부지(bougie), 찜질제 또는 습포제, 페이스트, 분말, 드레싱제, 크림, 플라스터, 피임약, 연고, 용액, 유화액, 현탁액, 탐폰, 겔, 폼, 스프레이 또는 관장제의 형태로 직장, 요도, 질 또는 질주위에 투여될 수 있다. 상기 투여형은 상기 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy]에 기술된 바와 같은 통상적인 공정을 이용하여 제조할 수 있다.
직장, 요도 및 질 좌약은 일상 온도에서는 고체이지만 체온에서는 녹거나 연화되어 구멍내로 활성 성분(들)을 방출하는, 신체 구멍내에 주입하기 위한 고체이다. 직장 및 질 좌약에 사용되는 약학적으로 허용되는 담체로는, 본원에 제공된 약학 조성물을 사용하여 제형화되는 경우, 염기 또는 비히클, 예를 들어, 체온 부근의 융점을 제공하는 경화제; 및 바이설파이트 및 나트륨 메타바이설파이트를 포함하여 본원에 기술된 바와 같은 산화방지제가 포함된다. 적합한 비히클로는 코코아 버터(테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카보왁스(폴리옥시에틸렌 글라이콜), 경랍, 파라핀, 백랍 및 황납, 및 지방산의 모노-, 다이- 및 트라이글리세리드의 적절한 혼합물, 하이드로겔, 예를 들면, 폴리비닐 알콜, 하이드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리아크릴산, 글리세린화 젤라틴이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 다양한 비히클들의 혼합물도 사용할 수 있다. 직장 및 질 좌약은 압축 방법 또는 몰딩에 의해 제조할 수 있다. 직장 및 질 좌약의 전형적인 중량은 약 2 내지 약 3 g이다.
AC220의 약학 조성물은 비강내로 또는 호흡기관으로 흡입에 의해 투여될 수 있다. AC220의 약학 조성물은, 단독으로, 또는 적절한 추진제, 예를 들면, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 함께, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기, 예를 들면, 미세 연무를 발생하기 위해 전기유체역학을 이용하는 분무기, 또는 연무기를 사용하여 전달하기 위한 에어로졸 또는 용액의 형태로 제공될 수 있다. AC220의 약학 조성물은 또한, 단독으로 또는 락토스 또는 인지질과 같은 불활성 담체와 함께, 흡입제용 건조 분말; 및 점비액으로서 제공될 수 있다. 비강내 사용하는 경우, 분말은 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함하여 생접착제를 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 연무기에 사용하기 위한 용액 또는 현탁액은 에탄올, 수성 에탄올, 또는 본원에 제공된 활성 성분을 분산시키거나 용해시키거나 또는 그 방출을 연장시키기 위한 적당한 대체 약제, 용매로서 추진제; 및/또는 계면활성제, 예를 들면, 솔비탄 트라이올리에이트, 올레산 또는 올리고락트산을 함유하도록 제형화될 수 있다.
본원에서 AC220의 약학 조성물은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기로, 예를 들면, 약 50 ㎛ 이하 또는 약 10 ㎛ 이하로 미세화될 수 있다. 상기 크기의 입자는 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 분쇄 방법, 예를 들면, 나선 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 나노입자를 생성하기 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화 또는 분무 건조를 이용하여 제조할 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐, 블리스터 및 카트리지는 본원에 제공된 약학 조성물의 분말 혼합물; 적합한 분말 베이스, 예를 들면, 락토스 또는 전분; 및 성능 조절제, 예를 들면, l-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트를 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토스는 무수이거나 또는 일수화물의 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제 또는 담체로는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 솔비톨, 자일리톨, 프럭토스, 슈크로스 및 트레할로스가 포함된다. 흡입/비강내 투여를 위한 본원에 제공된 약학 조성물은 또한 적당한 향료, 예를 들면, 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예를 들면, 사카린 또는 사카린 나트륨을 포함할 수 있다.
국소 투여용 화학식 I의 화합물 또는 AC220의 약학 조성물은, 지연, 지속, 펄스, 제어, 표적화 및 프로그램화 방출을 포함하여, 즉각 방출형 또는 방출 조절형으로 제형화될 수 있다.
I. 제조품 및 키트
본원에 제공된 병용 요법은 또한 당해 분야의 기술을 가진 자에게 공지된 포장재를 사용하여 제조품으로 제공될 수 있다(예를 들면, 미국 특허 제 5,323,907; 5,052,558; 및 5,033,252 호 참조). 약학 포장재의 예로는 블리스터팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 및 선택된 제형 및 목적한 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 포장재가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에는 또한, 개업의에 의해 사용되는 경우, 대상에게 적절한 양의 활성 성분의 투여를 단순화할 수 있는 키트가 제공된다. 특정 태양에서, 본원에 제공된 키트는 본원에 제공된 병용 요법의 용기 및 화합물의 투여형을 포함한다.
특정 태양에서, 상기 키트는 하나 이상의 용기에, 본원에 제공된 병용 요법의 화합물의 투여형을 포함하는 용기를 포함한다.
본원에 제공된 키트는 활성 성분을 투여하기 위해 사용되는 장치를 또한 포함할 수 있다. 상기 장치의 예로는 주사기, 무침 주입기 적하 백, 패치 및 흡입기가 포함되나 이로 한정되지는 않는다. 본원에 제공된 키트는 또한 활성 성분 투여용 콘돔을 포함할 수 있다.
본원에 제공된 키트는 또한 하나 이상의 활성 성분을 투여하기 위해 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 비히클을 포함할 수 있다. 예를 들면, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 복원되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 상기 키트는 활성 성분이 그중에 용해되어 비경구 투여에 적합한 미립자-비함유 멸균 용액을 생성하는 적합한 비히클의 밀봉 용기를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 비히클의 예로는 다음이 포함되나 이로 한정되지는 않는다: 주사용수(USP), 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액 및 락테이트화 링거 주사액을 포함하나 이로 한정되지 않는 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글라이콜 및 폴리프로필렌 글라이콜을 포함하나 이로 한정되지 않는 수-혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 낙화생유, 호마유, 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트를 포함하나 이로 한정되지는 않는 비-수성 비히클.
개시내용은 하기의 비-제한 실시예에 의해 더욱 이해될 것이다.
실시예
실시예 1. 임상 연구
난치성 또는 재발성 AML 및/또는 MDS를 갖는 환자에서 아자시티딘("아자") 및 N-(5-3급-뷰틸-이속사졸-3-일)-N'-(4-[7-(2-모폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐)우레아("AC220") 병용의 임상 활성을 측정하고 독성 프로필을 측정하기 위한 임상 시험이 수행되었다. 임상 반응 이외에, 환자를 특정 상관관계 연구, 예를 들면, 저메틸화, DNA 손상 및 FLT-3 신호의 유도에 대해 모니터하였다.
상기 시험은 환자가 각각의 28 일 치료 주기동안 처음 14 일간 화학식 I의 화합물 또는 AC220의 매일 경구 투여 및 처음 7 일간 아자의 매일 피하 또는 정맥내 투여를 포함하는 치료를 받는 단계 I/II, 단일군, 개방 표지 연구이다. 주기는 약 28 일마다 반복되었으며, 치료는 질환이 진행되거나 허용되지 않는 독성이 나타날 때까지 지속되었다.
약 30 명의 환자가 연구에 참여할 것으로 예상되었다. 등록 자격이 있는 환자는 다음과 같다:
1. 선행 치료가 실패한, MDS, CMML 또는 AML을 갖는 환자:
a) MDS를 갖는 환자는 메틸화억제제 및/또는 레날리도미드를 사용한 선행 치료에 실패했어야 한다.
b) AML을 갖는 환자는 임의의 선행 유도 치료에 실패했거나 선행 치료후 재발했어야 한다.
c) 메틸화억제제를 사용한 치료를 받았었고 AML로 진행된 MDS를 갖는 환자는 AML에 대한 선행 치료와 무관하게 AML 진단시에 자격이 된다.
d) 선행 치료를 받지 않은, 임의의 적격의 진단을 받은 환자는 표준 치료를 받기에 부적당한 경우 자격이 있다.
2. 18 세 이상의 연령
3. 2 이하의 ECOG 기능 상태지수
4. 적절한 간(빌리루빈≤2 mg/dl) 및 신장(크레아티닌≤2 mg/dl) 기능.
상기 시험의 한가지 목적은 처음 6 명의 환자에 대해 -1의 용량 수준에서 시작하여, 전체 용량의 아자 및 AC220을 투여하는 것이다(하기 표 A 내지 E 참조). 상기 연구는 무용성 및 독성에 대한 조기 정지 규칙을 갖는 베이지안(bayesian) 디자인을 사용한 임상 시험이다. 1명 이하의 환자가 허용되지 않는 독성을 경험한 경우, 모든 이후의 환자들은 용량 수준 0에서 치료받는다. 처음 6 명의 환자는 용량 수준 -1에서 치료받는다. 용량 수준 0 에서 치료받은 처음 6 명중 2 명 이상의 환자가 허용되지 않는 독성을 경험한 경우, 모든 이후의 환자는 용량 수준 -1에서 치료받는다. 그렇지 않으면, 모든 환자는 용량 수준 0에서 치료받는다. 총 30 명의 환자가 치료받는다.
아자시티딘은 28 일의 치료 주기의 제 1 일부터 제 7 일까지 75 mg/m2/일로 피하 또는 정맥내 투여된다. AC220은 최대 허용 용량(MTD) 이하의 한 용량 수준인 용량 수준 -1에서 투여된다. AC220에 대한 MTD는 도달되지 않았으며 아자와 함께 경구 투여될 가능한 AC220 투여 강도 및 스케줄은 하기 표에 나타내었다:
[표 A]
Figure 112011082141068-pct00027
[표 B]
Figure 112011082141068-pct00028
[표 C]
Figure 112011082141068-pct00029
[표 D]
Figure 112011082141068-pct00030
[표 E]
Figure 112011082141068-pct00031
1차 효능 변수는 CR, CRp, PR 및 HI(연구의 단계 I 부분에 대한 독성)의 평가이다. 2차 효능 변수는 관해 및 생존 기간, 독성 및 삶의 질이다. 독성은 NCI CTC v3.0에 따라 평가된다.
치료 주기는 대략 28 일마다 반복되며, 치료는 질환이 진행되거나 또는 허용되지 않는 독성이 나타날 때까지 계속된다. 반응은 MDS[Cheson et al. Blood 108:419-425 (2006)] 및 AML[Cheson et al. J Clin Oncol 21:4642-4649 (2003)]에 대한 국제 워킹 그룹에 의해 제안된 기준에 따라 평가된다. 20%의 전체 반응 비율을 의미있는 것으로 간주한다.
실시예 2. MV4-11 고형 종양 플랭크 모델에서 AC220 + 시타라빈의 효능 연구
AC220 + 시타라빈의 효능 연구(생체내)는 SCID 마우스에서 MV4-11 고형 종양 플랭크 모델을 사용하여 수행하였다. 투여는 아암(arm) 당 10마리 동물의 군에 접종후 제 14 일에 개시되었다. 종양의 크기는 평균 약 222 mm3였다. AC220은 5% 하이드록시베타사이클로덱스트린 수용액(5 ml/kg/일, 매주 제조)의 제형으로 1.0 mg/kg/일(mkd)로 매일 복강내 전달되었으며, 용량은 체중에 맞춰 조정하였다. 시타라빈은 멸균 식염수(5 ml/kg/일, 매주 제조)의 제형으로 약 30 또는 약 60 mkd로 매일 복강내 전달되었으며, 용량은 체중에 맞춰 조정하였다. 평균 군 출발 체중은 약 20 g이었다. 임상 징후 및 체중은 매주 2회 측정하였다. 백혈구 세포(WBC) 수는 시타라빈 투여 기간 끝에 및 약물 치료 7 일후에 다시 측정하였다. 연구는 각각의 24 일 주기에서 10 일동안 전달된 시타라빈을 사용한 1회 또는 수회 치료 주기에서 수행하였다. 하기 표 12에서 보여지듯이, 시타라빈은 AC220 전에 또는 AC220과 함께 전달되었으며, 이때 AC220은 첫번째 투여 주기에서만 투여되었다.
[표 12]
Figure 112015026824114-pct00063
도 1은 AC220 및 시타라빈(군 7) 또는 단일 약물 및 비히클(군 3 및 5)의 중복 투여를 받은 아암에 대한 플랭크 종양 부피를 나타낸 것이다. 군 5 내지 7을 비교하면, 시타라빈은 AC220에 대해 길항작용 효과를 갖지 않으며, 더욱 AC220과 시타라빈의 동시 투여는 AC220 단독으로 치료하는 것에 비해 종양 성장에 더 느린 재발 속도를 제공하는 것으로 생각된다. 사실상, 상기 스케줄에서, 병용은 20% 치료율(지속적인 완전 퇴행)을 제공하는 반면, 어느 약제든 단독으로 치료한 경우 지속적인 완전 퇴행이 야기되지 않았다. 상기 데이터는 시타라빈과 AC220의 동시 투여가 암 치료에 효과적인 스케줄일 수 있음을 시사한다.
도 2는 AC220 및 시타라빈(군 6) 또는 AC220 및 비히클(군 4)의 순차적 투여를 받은 아암에 대한 플랭크 종양 부피를 나타낸 것이다. 군 4를 군 6과 비교하면, 시타라빈은 AC220에 대해 길항작용 효과를 갖지 않고 시타라빈은 아라-C(Ara-C)의 2차 투여 이전에 2 주의 AC220 치료를 받은 동물에서 종양 부담을 감소시킬 수 있는 것으로 관찰된다. 상기 데이터는 처음 시타라빈에 이어 AC220의 순차 투여가 암 치료에 효과적인 스케줄일 수 있음을 시사한다.
실시예 3. MV4-11 고형 종양 플랭크 모델에서 AC220 + 아자-C의 생체내 연구
AC220 + 아자-C의 효능 연구(생체내)는 SCID 마우스에서 MV4-11 고형 종양 플랭크 모델을 사용하여 수행하였다. 투여는 아암 당 10마리 동물의 군에 접종후 제 15 일에 개시되었다. 종양의 크기는 평균 약 230 mm3였다. AC220은 5% 하이드록시베타사이클로덱스트린 수용액(10 ml/kg/일, 매주 제조)의 제형으로 0.5 mg/kg/일(mkd)로 매일 복강내 전달되었으며, 용량은 체중에 맞춰 조정하였다. 아자-C는 멸균 식염수(10 ml/kg/일, 5 일 배치에서 제조)의 제형으로 약 3 또는 약 1 mkd로 매일 복강내 전달되었으며, 용량은 체중에 맞춰 조정하였다. 평균 군 출발 체중은 약 20.6 g이었다. 임상 징후 및 체중은 매주 2회 측정하였다. 백혈구 세포(WBC) 수는 아자-C 투여 기간 끝에 및 약물 치료 7 일후에 다시 측정하였다. 연구는 각각의 15 일 주기에서 5 일동안 전달된 아자-C를 사용한 1회 또는 수회 치료 주기에서 수행하였다. 하기 표 13에서 보여지듯이, 아자-C는 AC220 전에 또는 AC220과 함께 전달되었으며, 이때 AC220은 첫번째 투여 주기에서만 투여되었다.
[표 13]
Figure 112011082141068-pct00033
도 3은 AC220 및 아자-C(군 9 및 10) 또는 단일 약물 및 비히클(군 3, 4 및 6)의 동시 투여를 받은 아암에서 플랭크 종양 부피를 나타낸 것이다. 상기 도면은, 접종 15 일후에 AC220 치료가 종양의 정체를 가져오며 3 mkd 용량의 아자-C는 종양 부피에 대략 50% 감소를 가져옴을 보여준다. 상기 도면으로부터, 아자-C는 AC220의 효과에 길항작용하는 것으로 보이지 않는다. AC220과 아자-C의 동시 투여는 또한 동물에서 약간 내지 중간 정도의 체중 감소와 관련되었으며, 이것은 아자-C 단독 치료보다 더 두드러지는 것은 아니었다. 상기 데이터를 근거로, AC220과 아자-C의 동시 투여로 치료 창이 달성될 수 있을 것으로 예상된다.
도 4는 AC220 및 아자-C(군 7 및 8) 또는 단일 약물 및 비히클(군 5 및 6)의 순차적 투여를 받은 아암에서 플랭크 종양 부피를 나타낸 것이다. 상기 도면은, 접종 20 일후에 AC220 치료가 종양의 정체를 가져오며 아자-C는 AC220의 효과에 길항작용하지 않음을 보여준다. AC220과 아자-C의 순차적 투여는 또한 동물에서 약간 내지 중간 정도의 체중 감소와 관련되었으며, 이것은 아자-C 단독 치료보다 더 두드러지는 것은 아니었다. 상기 데이터를 근거로, AC220과 아자-C의 순차적 투여로 치료 창이 달성될 수 있을 것으로 예상된다.
실시예 4. 세포 생존율 연구에서 에토포시드와 AC220의 병용
본 연구에서는, AC220과 에토포시드의 투여 순서를 그의 세포독성 효과에 대해 검사하였다. 검사한 병용 스케줄의 경우, MV4-11 세포주를 10% 소 태아 혈청 및 페니실린/스트렙토마이신을 갖는 RPMI 배지에서 3e5 내지 1e6/mL의 밀도로 배양하고 웰당 6e5 세포로 플레이팅하였다. 세포를 AC220의 2배 단계 희석물(0.35 nM의 EC50 값의 1/16x로부터 출발하여 8x까지의 작업 농도에서)과 함께 에토포시드의 2배 단계 희석물(34.57 nM의 기록된 EC50 값의 1/4x로부터 출발하여 4x까지의 작업 농도에서)에 노출시키고, AC220과 에토포시드의 동시 치료 경우 37 ℃에서 5% CO2 하에 24 시간동안 배양하고, 세포를 에토포시드로 먼저 사전처리(24 시간동안)한 다음 AC220으로 추가로 처리(48 시간동안)한 경우 총 72 시간동안 배양하였다. 세포독성은 셀타이터-블루(등록상표) 생존율 분석(#G8081 프로메가(Promega))을 이용하여 평가하였다. 병용 지수(CI) 값은 상업적으로 시판하는 소프트웨어 프로그램(캘커신(Calcusyn); 영국 맨체스터 소재의 바이오소프트(Biosoft))을 사용하여 각각의 병용 실험에 대해 산출하였다. 두 약제의 상호작용은 초우(Chou) 및 탤럴레이(Talalay)[Adv. Enyme Regul. 22:27-55 (1984)]의 중간 효과 방법을 이용하여 분석하였다. 병용 지수 및 가중치 병용 지수는 문헌 [Chou, Pharmacol. Rev. 58:921-681 (2006)]에 기술된 바와 같이 산출하였다.
상기 초우에 의해 기술된 바와 같이, CI의 범위는 다음과 같이 상승작용, 부가 효과 및 길항작용을 나타낸다:
CI<1 - 상승작용, CI=1 - 부가 효과, 및 CI>1 - 길항작용.
표 14는 AC220 및 에토포시드에 동시 노출시 수득된 병용 지수(CI) 값을 나타낸 것이다. 도 5a는 상승효과를 나타내는 특정한 병용을 강조하여 나타낸 것이다. [표 14는 상기 병용에서 수득된 병용 지수(CI)를 기준으로 AC220 및 에토포시드에 동시 노출된 상기 세포의 상승작용적 병용을 나타낸다. 상응하는 그래프는 도 5a에 나타내었다.]
[표 14]
Figure 112011082141068-pct00034
표 15는 에토포시드로 사전치료받은 후 AC220이 첨가된 세포에서 수득된 병용 지수(CI) 값을 나타낸 것이다. 도 5b는 상승효과를 나타내는 특정한 병용을 강조하여 나타낸 것이다. [표 15는 에토포시드로 사전치료한 후 AC220을 첨가한 세포의 상승작용적 병용을 나타내는 것으로, 이때 상승효과는 병용 지수(CI) 값에 의해 측정된다. 상응하는 그래프는 도 5b에 나타내었다.]
[표 15]
Figure 112011082141068-pct00035
실시예 5. 세포 생존율 연구에서 다우노루비신과 AC220의 병용
본 연구에서는, AC220과 다우노루비신의 투여 순서를 그의 세포독성 효과에 대해 검사하였다. 검사한 병용 스케줄의 경우, MV4-11 세포주를 10% 소 태아 혈청 및 페니실린/스트렙토마이신을 갖는 RPMI 배지에서 3e5 내지 1e6/mL의 밀도로 배양하고 웰당 6e5 세포로 플레이팅하였다. 세포를 AC220의 2배 단계 희석물(0.35 nM의 EC50 값의 1/16x로부터 출발하여 8x까지의 작업 농도에서)과 함께 다우노루비신의 2배 단계 희석물(12.65 nM의 기록된 EC50 값의 1/4x로부터 출발하여 4x까지의 작업 농도에서)에 노출시키고, AC220과 다우노루비신의 동시 치료의 경우 37 ℃에서 5% CO2 하에 24 시간동안 배양하고, 세포를 다우노루비신으로 먼저 사전처리(24 시간동안)한 다음 AC220을 첨가(48 시간동안)한 경우, 또는 세포를 AC220으로 먼저 사전처리(24 시간동안)한 다음 다우노루비신을 첨가(48 시간동안)한 경우 총 72 시간동안 배양하였다. 세포독성은 셀타이터-블루(등록상표) 생존율 분석(#G8081 프로메가)을 이용하여 평가하였다. 병용 지수(CI) 값은 상업적으로 시판하는 소프트웨어 프로그램(캘커신; 영국 맨체스터 소재의 바이오소프트)을 사용하여 각각의 병용 실험에 대해 산출하였다. 두 약제의 상호작용은 초우 및 탤럴레이[Adv. Enyme Regul. 22:27-55 (1984)]의 중간 효과 방법을 이용하여 분석하였다.
표 16은 세포가 AC220 및 다우노루비신에 동시 노출시 수득된 병용 지수를 나타낸 것이다. 상응하는 그래프는 도 6a에 나타내었다.
[표 16]
Figure 112011082141068-pct00036
표 17은 다우노루비신으로 사전치료받은 후 AC220이 첨가된 세포에서 수득된 병용 지수(CI) 값을 나타낸 것이다. 상응하는 그래프는 도 6b에 나타내었다.
[표 17]
Figure 112011082141068-pct00037
표 18은 AC220으로 치료 후 다우노루비신으로 치료받은 세포에서 수득된 병용 지수(CI) 값을 나타낸 것이다. 상응하는 그래프는 도 6c에 나타내었다.
[표 18]
Figure 112011082141068-pct00038
실시예 6. 세포 생존율 연구에서 클라드리빈과 AC220의 병용
본 연구에서는, AC220과 클라드리빈의 투여 순서를 그의 세포독성 효과에 대해 검사하였다. 검사한 병용 스케줄의 경우, MV4-11 세포주를 10% 소 태아 혈청 및 페니실린/스트렙토마이신을 갖는 이스코브(Iscove) 배지에서 3e5 mL의 밀도로 배양하고 웰당 6e4 세포로 플레이팅하였다. 세포를 AC220의 2배 단계 희석물(0.35 nM의 EC50 값의 1/16x로부터 출발하여 8x까지의 작업 농도에서)과 함께 클라드리빈의 2배 단계 희석물(16.2 nM의 기록된 EC50 값의 1/4x로부터 출발하여 4x까지의 작업 농도에서)에 노출시키고, AC220과 클라드리빈의 동시 치료의 경우 37 ℃에서 5% CO2 하에 72 시간동안 배양하고, 세포를 클라드리빈으로 먼저 사전처리(24 시간동안)한 다음 AC220으로 추가 처리(48 시간동안)한 경우, 또는 세포를 AC220으로 먼저 사전처리(24 시간동안)한 다음 클라드리빈으로 추가 처리(48 시간동안)한 경우 총 72 시간동안 배양하였다. 세포독성은 셀타이터-블루(등록상표) 생존율 분석(#G8081 프로메가)을 이용하여 평가하였다. 병용 지수(CI) 값은 상업적으로 시판하는 소프트웨어 프로그램(캘커신; 영국 맨체스터 소재의 바이오소프트)을 사용하여 각각의 병용 실험에 대해 산출하였다. 두 약제의 상호작용은 초우 및 탤럴레이[Adv. Enyme Regul. 22:27-55 (1984)]의 중간 효과 방법을 이용하여 분석하였다.
표 19는 세포가 AC220 및 클라드리빈에 동시 노출시 수득된 가중 병용 지수(CI) 값을 나타낸 것이다.
[표 19]
Figure 112011082141068-pct00039
표 20은 클라드리빈으로 사전치료받은 후 AC220이 첨가된 세포에서 수득된 가중 병용 지수(CI) 값을 나타낸 것이다.
[표 20]
Figure 112011082141068-pct00040
표 21은 AC220으로 치료 후 클라드리빈으로 치료받은 세포에서 수득된 가중 병용 지수(CI) 값을 나타낸 것이다.
[표 21]
Figure 112011082141068-pct00041
실시예 7. 세포 생존율 연구에서 시타라빈과 AC220의 병용
본 연구에서는, AC220과 시타라빈의 투여 순서를 그의 세포독성 효과에 대해 검사하였다. 검사한 병용 스케줄의 경우, MV4-11 세포주를 10% 소 태아 혈청 및 페니실린/스트렙토마이신을 갖는 이스코브 배지에서 3e5의 밀도로 배양하고 웰당 6e4 세포로 플레이팅하였다. 세포를 AC220의 2배 단계 희석물(0.35 nM의 EC50 값의 1/16x로부터 출발하여 8x까지의 작업 농도에서)과 함께 시타라빈의 2배 단계 희석물(380 nM의 기록된 EC50 값의 1/4x로부터 출발하여 4x까지의 작업 농도에서)에 노출시키고, AC220과 시타라빈의 동시 치료의 경우 37 ℃에서 5% CO2 하에 72 시간동안 배양하고, 세포를 시타라빈으로 먼저 사전처리(24 시간동안)한 다음 AC220으로 추가 처리(72 시간동안)한 경우, 또는 세포를 AC220으로 먼저 사전처리(24 시간동안)한 다음 시타라빈으로 추가 처리(72 시간동안)한 경우 총 72 시간동안 배양하였다. 세포독성은 셀타이터-블루(등록상표) 생존율 분석(#G8081 프로메가)을 이용하여 평가하였다. 병용 지수(CI) 값은 상업적으로 시판하는 소프트웨어 프로그램(캘커신; 영국 맨체스터 소재의 바이오소프트)을 사용하여 각각의 병용 실험에 대해 산출하였다. 두 약제의 상호작용은 초우 및 탤럴레이[Adv. Enyme Regul. 22:27-55 (1984)]의 중간 효과 방법을 이용하여 분석하였다.
표 22는 세포가 AC220 및 시타라빈에 동시 노출시 수득된 가중 병용 지수(CI) 값을 나타낸 것이다.
[표 22]
Figure 112015026824114-pct00064
표 23은 시타라빈으로 사전치료받은 후 AC220이 첨가된 세포에서 수득된 가중 병용 지수(CI) 값을 나타낸 것이다.
[표 23]
Figure 112011082141068-pct00043
표 24는 AC220으로 치료 후 시타라빈이 첨가된 세포에서 수득된 가중 병용 지수(CI) 값을 나타낸 것이다.
[표 24]
Figure 112011082141068-pct00044
실시예 8. 세포 생존율 연구에서 PI3K 억제제 GDC-0941과 AC220의 병용
본 연구에서는, AC220과 PI3K 억제제 GDC-0941의 투여 순서를 그의 세포독성 효과에 대해 검사하였다. 검사한 병용 스케줄의 경우, SEM-K2 세포주를 10% 소 태아 혈청 및 페니실린/스트렙토마이신을 갖는 RPMI 배지에서 3e5 내지 1e6/mL의 밀도로 배양하고 웰당 6e4 세포로 플레이팅하였다. 초기에, EC50 값은, 병용으로 사용된 각각의 약물의 각각의 치료 스케줄에 대해, GDC-0941 및 AC220에 대해 독립적으로 산출하였다. 세포를 AC220의 2배 단계 희석물(계산된 EC50 값의 1/16x로부터 출발하여 8x까지의 작업 농도에서)과 함께 GDC-0941의 2배 단계 희석물(GDC-0941의 계산된 EC50 값의 1/4x로부터 출발하여 4x까지의 작업 농도에서)에 노출시키고, 37 ℃에서 5% CO2 하에 다음의 스케줄 중 하나에 따라 총 4 일동안 배양하였다: (i) AC220과 GDC-0941의 동시 치료의 경우에, 4 일의 기간동안 AC220 및 GDC-0941과 함께 배양하고; (ii) GDC-0941로부터 출발한 반-동시 투여의 경우, 처음 24 시간동안 GDC-0941과만 함께 배양한 후, AC220 및 GDC-0941 둘다와 함께 배양하고; (iii) GDC-0941로 출발한 순차적 투여의 경우, 처음 24 시간동안 GDC-0941과 함께 배양한 후 GDC-0941을 제거하고 AC220을 첨가하고; (iv) AC220으로 출발하는 반-동시 투여의 경우, 처음 24 시간동안 AC220과만 함께 배양한 후 AC220 및 GDC-0941을 동시 투여하고; 마지막으로 (v) AC220으로 출발한 순차적 투여의 경우, 처음 24 시간동안 AC220과만 함께 배양한 후 AC220을 제거하고 GDC-0941을 첨가한다. 세포독성은 셀타이터-블루(등록상표) 생존율 분석(#G8081 프로메가)을 이용하여 평가하였다. 병용 지수(CI) 값은 상업적으로 시판하는 소프트웨어 프로그램(캘커신; 영국 맨체스터 소재의 바이오소프트)을 사용하여 각각의 병용 실험에 대해 산출하였다. 두 약제의 상호작용은 초우 및 탤럴레이[Adv. Enyme Regul. 22:27-55 (1984)]의 중간 효과 방법을 이용하여 분석하였다.
표 25는 다양한 스케줄의 AC220 및 GDC-0941을 투여받은 세포에 대해 수득된 가중 병용 지수(CI) 값을 나타낸 것이다.
[표 25]
Figure 112011082141068-pct00045
실시예 9. MV4-11 고형 종양 모델에서 다우노루비신과 AC220의 병용
AC220 + 다우노루비신의 생체내 연구를 C.B-17 SCID 마우스(할란 래버러토리즈(Harlan Laboratories))에서 MV4-11 고형 종양 플랭크 모델을 사용하여 수행하였다. 암컷 SCID 마우스의 우측 옆구리상에 MV4-11 세포와 마트리겔(Matrigel)의 50/50 혼합물 200 μL를 접종하였다. 동물당 5e6 세포를 접종하였다. 투여는 각각 10마리 동물의 9개 군에 접종후 제 15 일에 개시되었다. 평균 종양 크기는 약 274 mm3였다. 평균 출발 체중은 약 20.8 g이었다. 다우노루비신(시그마 앨드리치(Sigma Aldrich))은 2.5 mg/mL로 멸균 식염수의 제형으로 5 일마다 정맥내로(Q5D, IV) 전달되었으며, 용량은 체중에 맞춰 조정하였다. AC220은 5% 하이드록시베타사이클로덱스트린 수용액의 제형으로 0.5 mg/kg/일(mkd)로 매일 복강내 전달되었으며, 용량은 체중에 맞춰 조정하였다. 투여 스케줄은 표 26에 나타낸 바와 같았으며, 체중 및 임상 징후는 매주 2회 측정하였다. 전혈구 세포수는 제 20 일, 제 31 일 및 제 37 일에 측정하였다. 제 31 일부터 계속, 군 8 및 9 및 매일 AC220을 투여받은 다른 모든 군은 종양 부피가 적어도 1500 mm3에 도달할 때까지 계속 AC220을 투여받았다. 도 7은 상기 실험으로부터 수득된 중간 종양 성장 곡선을 나타낸 것이다.
[표 26]
Figure 112011082141068-pct00046
도 7은 AC220 및 다우노루비신의 동시 투여(군 6 및 7)가 AC220 및 다우노루비신의 순차적 투여를 받은 군(군 8 및 9)에서 발견되지 않은 종양 성장 퇴행을 제공함을 입증한다. 제 31 일에 다우노루비신에 이은 AC220의 투여는 군 8 및 9에서 초기에 종양 성장 퇴행을 유도하지만, 전체적으로 원래 동시 치료를 받은 군(군 6 및 7)이 종양 성장에서 최대 지연을 나타낸다.
AC220 및 다우노루비신의 동시 및 순차적 투여의 효과를 시험하는 유사한 생체내 연구를 NOD/SCID 마우스에서 MOLM-14 백혈병 모델에서 개시하였다. MV4-11 세포주는 FLT3 ITD 돌연변이에 동형성이고 AC220에 반응하는 반면, MOLM-14는 FLT3 ITD 돌연변이에 이형성이고 AC220에 덜 반응하므로 AC220의 효과에 의해 제압되지 않는 질환 모델을 나타내므로 AC220 병용 효과를 시험하기에 더 우수한 모델일 수 있는 세포주이다.
상기에 나타낸 실시예는 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자에게 특허청구된 태양들을 구성하고 사용하는 방법에 대한 전면적인 개시 및 설명을 제공하기 위해 나타낸 것이며, 본원에 개시된 범위를 제한하려는 것이 아니다. 당해 분야의 기술을 가진 자에게 명백한 변형이 하기 특허청구범위의 범주 내에서 시도된다. 본 명세서에 인용된 모든 출판물, 특허 및 특허출원은, 각각의 상기 출판물, 특허 또는 특허출원이 본원에 참고로 인용되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 언급된 것처럼 본원에 참고로 인용된다.

Claims (45)

  1. 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는, 암을 치료하기 위한 약학 조성물로서,
    화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 27 내지 1000 mg/일의 용량으로 전달하도록 투여되고,
    아자시티딘, 시타라빈, 에토포시드, 다우노루비신, 클라드리빈 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 제 2 약제와 함께 투여되되, 아자시티딘은 50 내지 100 mg/m2/일의 용량으로 투여되고, 시타라빈은 5 mg/m2/일 내지 3 g/m2/일의 용량으로 정맥 내 투여되고, 에토포시드는 10 내지 150 mg/m2/일의 용량으로 투여되고, 다우노루비신은 10 내지 60 mg/m2/일의 용량으로 투여되고, 클라드리빈은 0.09 내지 12 mg/kg/일의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물:
    화학식 A
    Figure 112017015640682-pct00072
    .
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서,
    화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 40 내지 450 mg/일의 용량으로 투여되는, 약학 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 27, 40, 60, 90, 135, 200 또는 450 mg/일의 용량으로 투여되는, 약학 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 1 주일, 2 주일 또는 3 주일동안 하루 1회 투여되는, 약학 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 14 일동안 하루 1회 투여되는, 약학 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    제 2 약제가 아자시티딘, 시타라빈 및 클라드리빈으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제 1 항에 있어서,
    시타라빈이 100 mg/m2/일, 200 mg/m2/일, 750 mg/m2/일, 1 g/m2/일 또는 3 g/m2/일의 용량으로 투여되는, 약학 조성물.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 제 1 항에 있어서,
    다우노루비신이 25, 30, 45 또는 60 mg/m2/일의 용량으로 투여되는, 약학 조성물.
  23. 삭제
  24. 제 1 항에 있어서,
    에토포시드의 용량이 35, 50, 100 또는 150 mg/m2/일인, 약학 조성물.
  25. 제 1 항에 있어서,
    화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일 또는 5 주일동안 하루 1회 투여되고, 에토포시드가 5 일동안 하루 1회 투여되는, 약학 조성물.
  26. 제 1 항에 있어서,
    화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일 또는 5 주일동안 하루 1회 투여되고, 에토포시드가 제 1 일, 제 3 일 및 제 5 일에 하루 1회 투여되는, 약학 조성물.
  27. 제 1 항에 있어서,
    화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일 또는 5 주일동안 하루 1회 투여되고, 시타라빈이 7 일동안 하루 1회 투여되는, 약학 조성물.
  28. 제 1 항에 있어서,
    화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일 또는 5 주일동안 하루 1회 투여되고, 시타라빈이 제 1 일, 제 3 일 및 제 5 일에 하루 1회 투여되는, 약학 조성물.
  29. 제 1 항에 있어서,
    화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일 또는 5 주일동안 하루 1회 투여되고, 다우노루비신이 제 1 일, 제 2 일 및 제 3 일에 하루 1회 투여되는, 약학 조성물.
  30. 제 1 항에 있어서,
    화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 1 주일, 2 주일, 3 주일, 4 주일 또는 5 주일동안 하루 1회 투여되고, 시타라빈이 7 일동안 하루 1회 투여되고, 다우노루비신이 제 1 일, 제 2 일 및 제 3 일에 하루 1회 투여되는, 약학 조성물.
  31. 삭제
  32. 제 1 항에 있어서,
    암이 백혈병인, 약학 조성물.
  33. 제 32 항에 있어서,
    백혈병이 급성 백혈병인, 약학 조성물.
  34. 제 32 항에 있어서,
    백혈병이 급성 골수성 백혈병인, 약학 조성물.
  35. 제 32 항에 있어서,
    백혈병이 전골수성 백혈병인, 약학 조성물.
  36. 제 32 항에 있어서,
    백혈병이 급성 림프구성 백혈병인, 약학 조성물.
  37. 제 32 항에 있어서,
    백혈병이 FLT3-ITD 돌연변이에 대해 양성을 나타내는, 약학 조성물.
  38. 제 32 항에 있어서,
    백혈병이 재발성 또는 난치성 백혈병인, 약학 조성물.
  39. 제 32 항에 있어서,
    백혈병이 약물-내성 백혈병인, 약학 조성물.
  40. 제 39 항에 있어서,
    약물-내성 백혈병이 FLT3 키나제 억제제에 내성을 나타내는, 약학 조성물.
  41. 제 1 항에 있어서,
    암이 고형 종양인, 약학 조성물.
  42. 제 41 항에 있어서,
    암이 방광암, 유방암, 자궁경부암, 중추신경계암, 대장암, 식도암, 두경부암, 간암, 폐암, 비인두암, 신경내분비암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 타액선암, 소세포 폐암, 피부암, 위암, 고환암, 갑상선암, 자궁암 또는 혈액암인, 약학 조성물.
  43. 제 1 항에 있어서,
    화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 경구 투여되는, 약학 조성물.
  44. 제 1 항에 있어서,
    화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 비경구 투여되는, 약학 조성물.
  45. 제 1 항에 있어서,
    화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 정맥내로 투여되는, 약학 조성물.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020262974A1 (ko) * 2019-06-27 2020-12-30 한미약품 주식회사 Flt3 저해제 및 화학치료제를 포함하는 급성 골수성 백혈병 치료용 약학적 조성물

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2008011684A (es) * 2006-03-17 2008-12-12 Ambit Biosciences Corp Compuestos de imidazolotiazol para el tratamiento de enfermedad.
AU2010228982B2 (en) * 2009-03-23 2015-05-14 Ambit Biosciences Corporation Methods of treatment using combination therapy
SI2429524T1 (sl) 2009-05-14 2020-07-31 Ambit Biosciences Corporation S pršenjem sušena formulacija AC220
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
US9370535B2 (en) 2011-05-17 2016-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of advanced solid tumors
MY176125A (en) * 2011-11-03 2020-07-24 Takeda Pharmaceuticals Co Administration of nedd8-activating enzyme inhibitor and hypomethylating agent
CN103172648B (zh) * 2011-12-20 2016-05-25 上海迪诺医药科技有限公司 三杂环衍生物、制备方法及应用
JP6116847B2 (ja) * 2012-10-01 2017-04-19 アムビト バイオサイエンシス コーポレーションＡｍｂｉｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ シクロデキストリンとの混合体を含有する錠剤
EP2928456B1 (en) * 2012-12-07 2021-02-03 Onconova Therapeutics, Inc. Treatment of hematological cancer refractory to an anti-cancer agent
WO2015011236A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of myelodysplastic syndrome
EP3043867B1 (en) * 2013-09-13 2019-09-11 Western University Of Health Sciences Use of wilforlide a for overcoming chemotherapy resistance
US9867831B2 (en) 2014-10-01 2018-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome
ES2968789T3 (es) * 2015-02-20 2024-05-14 Daiichi Sankyo Co Ltd Procedimiento combinado para el tratamiento del cáncer
WO2017010382A1 (ja) * 2015-07-14 2017-01-19 国立大学法人大阪大学 筋強直性ジストロフィー治療薬
CA2986705A1 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Biokine Therapeutics Ltd. A cxcr4 inhibitor and a pdi antagonist for use in treating cancer
JP6676182B2 (ja) 2016-02-23 2020-04-08 バイオラインアールエックス・リミテッドＢｉｏＬｉｎｅＲｘ Ｌｔｄ． 急性骨髄性白血病の治療方法
CN109069410B (zh) * 2016-02-26 2022-05-31 安吉奥斯医药品有限公司 用于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的idh1抑制剂
MY197785A (en) 2016-03-15 2023-07-13 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for the treatment of hematological malignancies
US10767164B2 (en) 2017-03-30 2020-09-08 The Research Foundation For The State University Of New York Microenvironments for self-assembly of islet organoids from stem cells differentiation
US20210292410A1 (en) 2017-12-07 2021-09-23 Morphosys Ag Treatment paradigm for an anti-cd19 antibody and venetoclax combination treatment
TW202045174A (zh) 2019-02-28 2020-12-16 日商富士軟片股份有限公司 組合醫藥

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007109120A2 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 Ambit Biosciences Corporation Imidazolothiazole compounds for the treatment of disease
WO2009038757A2 (en) 2007-09-19 2009-03-26 Ambit Biosciences Corporation Solid forms comprising n-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-n'-{4-[7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl}urea, compositions thereof, and uses therewith

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1050899A (ko) * 1963-12-22
DE2012888C3 (de) * 1970-03-14 1981-04-02 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von 5-Azapyrimidinnucleosiden
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
US4751221A (en) * 1985-10-18 1988-06-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research 2-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5384310A (en) * 1989-05-23 1995-01-24 Southern Research Institute 2'-fluoro-2-haloarabinoadinosines and their pharmaceutical compositions
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
JP3178843B2 (ja) * 1995-03-13 2001-06-25 日研化学株式会社 イミダゾチアゾール化合物
US6861431B2 (en) * 2001-03-23 2005-03-01 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compounds capable of modulating the activity of multidrug transporters and therapeutic use of the same
US6680382B2 (en) * 2001-08-02 2004-01-20 Ilex Products, Inc. Process for preparing purine nucleosides
US6887855B2 (en) * 2003-03-17 2005-05-03 Pharmion Corporation Forms of 5-azacytidine
US7038038B2 (en) * 2003-03-17 2006-05-02 Pharmion Corporation Synthesis of 5-azacytidine
US7192781B2 (en) * 2004-04-13 2007-03-20 Pharmion Corporation Methods for stabilizing 5-azacytidine in plasma
US20070006613A1 (en) 2005-06-20 2007-01-11 Hirsch Victoria H Coil beaded fashion accessory with attached key ring
WO2008028193A2 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Pharmion Corporation Colon-targeted oral formulations of cytidine analogs
US7968543B2 (en) 2007-11-08 2011-06-28 Ambit Biosciences Corporation Methods of administering N-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-N′-{4-[7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl}urea to treat proliferative disease
WO2010054058A1 (en) 2008-11-06 2010-05-14 Ambit Bioscience Corporation Imidazolothiazole compounds as modulators of protein kinase
AU2010228982B2 (en) * 2009-03-23 2015-05-14 Ambit Biosciences Corporation Methods of treatment using combination therapy
SI2429524T1 (sl) 2009-05-14 2020-07-31 Ambit Biosciences Corporation S pršenjem sušena formulacija AC220
HUE029771T2 (en) 2009-11-05 2017-04-28 Ambit Biosciences Corp Process for the preparation of imidazo [2,1-b] [1,3] benzothiazole derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007109120A2 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 Ambit Biosciences Corporation Imidazolothiazole compounds for the treatment of disease
WO2009038757A2 (en) 2007-09-19 2009-03-26 Ambit Biosciences Corporation Solid forms comprising n-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-n'-{4-[7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl}urea, compositions thereof, and uses therewith

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BLOOD, Vol. 114, No. 14, 2984-2992(2009)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020262974A1 (ko) * 2019-06-27 2020-12-30 한미약품 주식회사 Flt3 저해제 및 화학치료제를 포함하는 급성 골수성 백혈병 치료용 약학적 조성물

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