WO2020262974A1 - Flt3 저해제 및 화학치료제를 포함하는 급성 골수성 백혈병 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

Flt3 저해제 및 화학치료제를 포함하는 급성 골수성 백혈병 치료용 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2020262974A1
WO2020262974A1 PCT/KR2020/008258 KR2020008258W WO2020262974A1 WO 2020262974 A1 WO2020262974 A1 WO 2020262974A1 KR 2020008258 W KR2020008258 W KR 2020008258W WO 2020262974 A1 WO2020262974 A1 WO 2020262974A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
flt3
pharmaceutical composition
amino
pharmaceutically acceptable
methyl
Prior art date
Application number
PCT/KR2020/008258
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
배인환
송지영
최재율
안영길
Original Assignee
한미약품 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한미약품 주식회사 filed Critical 한미약품 주식회사
Priority to CN202080058522.0A priority Critical patent/CN114650823A/zh
Priority to CA3145391A priority patent/CA3145391A1/en
Priority to MX2021015724A priority patent/MX2021015724A/es
Priority to EA202290154A priority patent/EA202290154A1/ru
Priority to JP2021576034A priority patent/JP2022538817A/ja
Priority to AU2020308814A priority patent/AU2020308814A1/en
Priority to US17/622,389 priority patent/US20220354842A1/en
Priority to EP20833623.0A priority patent/EP3991733A4/en
Publication of WO2020262974A1 publication Critical patent/WO2020262974A1/ko
Priority to IL289366A priority patent/IL289366A/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Definitions

  • a pharmaceutical composition for the treatment of acute myeloid leukemia comprising a therapeutically effective combination of an Fms-Like Tyrosine kinase-3 (FLT3) inhibitor and chemotherapeutic agents, and a treatment method using the same .
  • FLT3 Fms-Like Tyrosine kinase-3
  • Fms-Like Tyrosine kinase-3 is one of the most frequently mutated genes in acute myeloid leukemia (AML).
  • Mutant FLT3 refers to a mutation expressed in leukemia cells in a subpopulation of patients with acute myelogenous leukemia (AML).
  • Activation mutations in FLT3 such as internal tandem duplication (ITD) in the membranous domain appear in about 25 to 30% in newly diagnosed AML cases (Patent Document 1). It is known that the FLT3 mutation occurs in about one third of patients with acute myeloid leukemia (AML) (Non-Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 1 There are several FLT3 inhibitors that can be used clinically, but drug-resistant leukocyte cells were observed in AML patients treated with these FLT3 inhibitors and showed drug resistance (Non-Patent Document 1).
  • conventional standard chemotherapy for acute myelogenous leukemia (AML) cannot target AML stem/progenitor cells, so the disease frequently recurs in patients, thereby limiting long-term efficacy.
  • AML patients with the FLT3-ITD mutation are treated with either cytarabine (AraC) and anthracycline (such as daunorubicin (DNR) or idarubicin (IDR)) alone or in combination chemotherapy. Also shows a poor prognosis (Non-Patent Document 4). Therefore, there is a need for a method capable of solving drug resistance due to mutations to tyrosine kinase and effectively treating mutant acute leukemia patients.
  • Non-Patent Documents 3,4,5 As an attempt to resolve the resistance to FLT3 inhibitors, the administration of PI3K/Akt, MAPK, and JAK/STAT signaling pathway inhibitors and FLT3 inhibitors according to the combination use of various FLT3 inhibitors and chemotherapeutic agents was studied ( Non-Patent Documents 3,4,5).
  • Chemotherapeutic agents refer to drugs used in chemotherapy, cytarabine (AraC), daunorubicin (DNR), idarubicin (IDR), doxorubicin. Etc.
  • cytarabine is "4-amino-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxoran-2-yl] pyrimidine- It is a drug referred to as "2-on” and is clinically applied to acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic myelogenous leukemia, and non-Hodgkin's lymphoma.
  • Daunorubicin is "((8S,10S)-8-acetyl-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyl-oxan-2-yl]oxy- It is a drug referred to by the chemical name of "6,8,11-trihydroxy-1-methoxy-9,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione", and under the trade name of cerubidine It is commercially available and is clinically used for acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic myelogenous leukemia, and Kaposi's sarcoma. Idarubicin is “(1S).
  • Doxorubicin is “(7S,9S)-7- [(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl) It is a drug referred to by the chemical name of "-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione” and is marketed under the brand name of Adriamycin, breast cancer, bladder cancer, acute lymphoid composition It is clinically used for acute lymphocytic leukemia, etc.
  • Gilteritinib is "6-ethyl-3-( ⁇ 3-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)).
  • Piperidin-1-yl]phenyl ⁇ amino)-5-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)pyrazine-2-carboxamide” is a drug referred to by the chemical name of "Xospata” It is marketed under the trade name, and may exist as, for example, a hemifumarate salt
  • Non-Patent Document 4 is effective in the treatment of guilteritinib or a salt thereof and chemotherapeutic agents or salts thereof for the treatment of acute myelogenous leukemia (AML). Present combination .
  • Patent Document 1 Korean Patent Application Publication No. 10-2018-0124055
  • Non-Patent Document 2 J Natl Cancer Inst. Vol. 106, Issue 2, djt440, Feb 5, 2014
  • the present invention can lead to better therapeutic outcomes by providing an alternative therapy for the treatment of AML, including patients with FLT3 mutations.
  • FLT3 is a promising therapeutic target for leukemia and is mutated in approximately 30% or more of AML patients.
  • AML patients there is increasing interest in the occurrence and refractory of drug resistance resulting from the appearance of point mutations in targeted tyrosine kinases used for the treatment of patients with acute leukemia.
  • One approach to overcoming this resistance is confirmed by determining whether the efficacy and therapeutic effect are enhanced by combining inhibitors that are not structurally related and/or inhibitors of different signaling pathways.
  • One aspect of the present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3) inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, chemotherapeutic agents ), a pharmaceutically acceptable salt, or solvate thereof, wherein the FLT3 inhibitor is a compound selected from a compound of Formula 1, a stereoisomer thereof, a tautomer, and a combination thereof, acute myelogenous leukemia ( AML) provides a therapeutic pharmaceutical composition.
  • FLT3 Fms-like tyrosine kinase-3
  • Another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a chemotherapeutic agent, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, an Fms-like tyrosine kinase (FLT3) inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt or solvent thereof It provides a pharmaceutical composition for the treatment of acute myeloid leukemia (AML) that is administered in combination with cargo.
  • FLT3 Fms-like tyrosine kinase
  • AML acute myeloid leukemia
  • Another aspect of the present invention includes an FLT3 inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and a chemotherapeutic agent, a pharmaceutically acceptable salt, or solvate thereof, wherein the FLT3 inhibitor is represented by Formula 1 It provides a pharmaceutical combination for the treatment of acute myelogenous leukemia (AML), which is a compound selected from a compound, a stereoisomer, a tautomer, and a combination thereof.
  • AML acute myelogenous leukemia
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical kit comprising instructions for administering the pharmaceutical composition or pharmaceutical combination simultaneously, sequentially or separately.
  • Another aspect of the present invention provides a treatment method for treating acute myelogenous leukemia (AML) using the pharmaceutical composition, pharmaceutical combination, or kit.
  • AML acute myelogenous leukemia
  • One aspect of the present invention is a pharmaceutical comprising a therapeutically effective combination of an Fms-like tyrosine kinase inhibitor, a chemotherapeutic agent, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof for the treatment of acute myeloid leukemia (AML).
  • AML acute myeloid leukemia
  • Another aspect of the present invention provides a method for treating acute myeloid leukemia (AML) using the pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition, a pharmaceutical combination, and a kit using the same for treating acute myelogenous leukemia.
  • AML acute myeloid leukemia
  • compositions, pharmaceutical combinations, methods of treatment, and kits can enhance the therapeutic effect of AML in subjects suffering from acute myelogenous leukemia (AML), including individuals with FLT3 mutations.
  • AML acute myelogenous leukemia
  • Figure 1 shows the FLT3 inhibitor 5-chloro-N-(3-cyclopropyl-5-(((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazine-1) in nude mice xenografted with the MV-4-11 cell line.
  • -Yl)methyl)phenyl)-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine and chemotherapeutic agents cytarabine (AraC), anthracycline ) (E.g., daunorubicin (DNR)) alone or in combination shows the result of measuring the average tumor volume.
  • the Y-axis represents the average tumor volume
  • the X-axis represents the number of days of administration.
  • FLT3 Fms-like tyrosine kinase
  • FLT3 Fms-like tyrosine kinase
  • chemotherapeutic agent or any pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvent thereof. It provides a pharmaceutical composition, combination, kit or AML treatment method using the same for the treatment of acute myeloid leukemia (AML), including cargo, in a combination effective for the treatment of acute myelogenous leukemia.
  • acute myeloid leukemia is a disease in which hematopoietic stem cells change into malignant cells, proliferate in the bone marrow, spread out to peripheral blood and spread throughout the body, and invade the liver, spleen, lymph glands, etc., FLT3 mutation Acute myelogenous leukemia.
  • the acute myeloid leukemia may include a mutant FLT3 polynucleotide-positive myeloid leukemia, a columnar overlap in the FLT3 gene (ITD) positive acute myelogenous leukemia, or an acute myelogenous leukemia with a FLT3 point mutation.
  • Fms-Like Tyrosine kinase-3 is a member of the class III receptor tyrosine kinase (TK) family that is normally expressed on the surface of hematopoietic stem cells.
  • FLT3 and its ligands play an important role in the proliferation, survival and differentiation of pluripotent stem cells.
  • FLT3 is expressed in a number of AML cases.
  • activated FLT3 with intragene columnar overlap (ITD) in and around the membranous domain and tyrosine kinase domain (TKD) mutations near D835 in the activation loop were between 28% and 34% and 11% of AML cases, respectively. It is present at 14%.
  • the FLT3 inhibitor is 4'-N-benzoylstaurosporine (ingredient name: midostaurin), 6-ethyl-3-[[3-methoxy-4-[4-(4-methyl-1-pi] Perazinyl)-1-piperidinyl]phenyl]amino]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-2-pyrazinecarboxamide (ingredient name: gilteritinib, gilteritinib), 1 -(2- ⁇ 5-[(3-methyloxetan-3-yl)methoxy]-1H-benzimidazol-1-yl ⁇ quinolin-8-yl)piperidin-4-amine (ingredient name: cre Noranib, Crenolanib), 1-(5-(tert-butyl)isooxazol-3-yl)-3-(4-(7-(2-morpholinoethoxy)benzo[d
  • WO2018-139903 Or a compound having FLT3 inhibitory activity described in Korean Patent Application No. 10-2018-0086768 (Registration No. 10-1954370), or any pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, such as a hydrate. Including inhibitors, but not limited to these substances.
  • the FLT3 inhibitor is a compound having kinase inhibitory activity described in International Patent Application Publication No. WO2018-139903 or a compound having FLT3 inhibitory activity described in Korean Patent Application Application No. 10-2018-0086768 (Registration No. 10-1954370), Or a compound selected from stereoisomers, tautomers, and combinations thereof, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the compound having kinase inhibitory activity described in International Patent Application Publication No. WO2018-139903 may be a compound selected from the compound of Formula 1, its stereoisomer, tautomer, and combinations thereof described in the present specification.
  • the compound having FLT3 inhibitory activity described in Korean Patent Application No. 10-2018-0086768 is the compound of Formula 3 described herein, its stereoisomer, tautomer, and these It may be a compound selected from a combination of.
  • One aspect of the present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3) inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • FLT3 Fms-like tyrosine kinase-3
  • the FLT3 inhibitor provides a pharmaceutical composition for the treatment of acute myelogenous leukemia (AML), which is a compound selected from the compound of Formula 1, its stereoisomer, tautomer, and combinations thereof.
  • AML acute myelogenous leukemia
  • E a is hydrogen, hydroxy or C 1-4 alkoxy
  • E b is hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 fluoroalkyl
  • E c and E d are independently of each other hydrogen or hydroxy
  • X' is hydrogen or hydroxy
  • k is an integer from 1 to 2;
  • Each Q is independently of each other hydroxy, halogen, C 1-4 alkyl, hydroxyC 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
  • Z' is a monovalent functional group shown in Formula 2;
  • n is an integer of 1 to 2;
  • Each A is independently of each other a functional group selected from hydroxy, C 1-4 alkyl and hydroxyC 1-4 alkyl, wherein at least one A is C 1-4 alkyl;
  • L is hydrogen, C 1-4 alkyl, hydroxy or hydroxyC 1-4 alkyl.
  • solvate refers to a molecular complex of a compound of the present invention (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and one or more solvent molecules.
  • solvent molecules may be those known or commonly used in the pharmaceutical art, such as water, ethanol, and the like.
  • solvate includes hydrates.
  • hydrate refers to a complex in which the solvent molecule is water.
  • salt or “pharmaceutically acceptable salt” as used herein refers to a pharmaceutically acceptable derivative of the disclosed compound, wherein the parent compound is by converting an acid or base moiety present into its salt form Denatured.
  • the FLT3 inhibitor may be a compound selected from a compound represented by Formula 3 below, a stereoisomer thereof, a tautomer, and a combination thereof.
  • E f is fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • Q o is hydroxy, halogen, C 1-4 alkyl, hydroxyC 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
  • s is an integer from 1 to 2;
  • a o is a functional group selected from hydroxy, C 1-4 alkyl and hydroxyC 1-4 alkyl;
  • t is an integer of 1 to 2.
  • the FLT3 inhibitor may be a compound having kinase inhibitory activity described in International Patent Application Publication No. WO2018-139903, for example, a compound selected from the group consisting of compounds listed in Nos. 1 to 55 of Table 1 below.
  • Any pharmaceutically acceptable salt thereof, and a solvate including a hydrate may be a compound selected from the group consisting of
  • the FLT3 inhibitor may be a compound having FLT3 inhibitory activity described in Korean Patent Application No. 10-2018-0086768, for example, in the group consisting of the compounds listed in Table 2 below. It may be a compound selected from the group consisting of a selected compound, any pharmaceutically acceptable salt thereof, and a solvate including a hydrate.
  • the FLT3 inhibitor may be any one selected from the group consisting of the compounds shown in Table 2.
  • the FLT3 inhibitor is 5-chloro-N-(3-cyclopropyl-5-(((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-4-( 6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • FLT3 inhibitor 5-chloro-N-(3-cyclopropyl-5-(((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-4-(6-methyl -1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine inhibits kinases such as SYK, which are known to be associated with AML resistance.
  • SYK kinase transcribed FLT3 by direct physical interaction is important for the development of FLT3-ITD-induced bone marrow dysplasia, and is primarily activated more in FLT3-ITD positive AML. Therefore, activation of other signaling pathways of kinases such as SYK may cause resistance in the treatment of AML patients, and a combination of a FLT3 inhibitor and SYK inhibitor may be a more effective strategy for treating AML patients.
  • chemotherapeutic agents refer to drugs used for chemotherapy, and include biological (large molecule) or chemical (small molecule) compounds useful for the treatment of cancer regardless of the mechanism of action, and chemotherapy It is also called an anti-tumor agent.
  • chemotherapeutic agents are well known from those skilled in the art, and may be a compound selected from the group consisting of the following substances, or any pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof.
  • Mustard nitrogen such as cyclophosphamide, ifosfamide, mechlorethamine, chlorambucil, and melphalan; Ethyleneamines and methylmelamines such as thiotepa; Methylhydrazine derivatives such as procarbazine; Alkylsulfonates such as busulfan; Nitrosoureas such as carmustine or lomustine; Triazenes such as dacarbazine and temozolomide; Alkylating agents, including platinum coordination complexes such as cisplatin, carboplatin and oxaliplatin; Folic acid analogs such as methotrexate; Pyrimidine analogs such as fluorouracil, cytarabine, gemcitabine and capecitabine; Antimetabolites, including purine analogs such as mercaptopurine, pentostatin, cladribine and fludarabine; Vinca alkaloids such as vinblastine, vinorelbine
  • the chemotherapeutic agent may be 1 or more, such as 2, 3, 4, 5, 6 or 7 or more.
  • the chemotherapeutic agent may be two or more, for example, two chemotherapeutic agents may be used in combination.
  • the chemotherapeutic agent may be an anti-metabolite product, an anti-cancer antibiotic, or a combination thereof.
  • the anti-metabolite product may be a pyrimidine analog.
  • the pyrimidine analog may be fluorouracil, cytarabine, gemcitabine or capecitabine, or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof. have.
  • the anticancer antibiotic may be an anthracycline antibiotic.
  • Anthracycline anticancer substances have a structural feature of having one or more deoxy sugars in aglycon consisting of four rings.
  • Representative anthracyclines series anticancer substances are known as daunorubicin and doxorubicin.
  • the anticancer antibiotics are dactinomycin, daunorubicin, idarubicin, doxorubicin, plicomycin or epirubicin, or any drugs thereof It may be an academically acceptable salt or hydrate.
  • the chemotherapeutic agent is 4-amino-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxoran-2-yl]pyrimidin-2-one ( Ingredient name: cytarabine, cytarabine, AraC), ((8S,10S)-8-acetyl-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyl-oxane-2 -Yl]oxy-6,8,11-trihydroxy-1-methoxy-9,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione (ingredient name: daunorubicin, daunorubicin: DNR), ( 1S,3S)-3-acetyl-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxo-1,2,3,4,6,11-hexahydrotetracen-1-yl 3-amino- 2,3,6-trideoxo-
  • chemotherapeutic agent may be two or more, and the chemotherapeutic agent may be a combination of cytarabine and daunorubicin.
  • the chemotherapeutic agent is 4-amino-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxoran-2-yl] pyrimidine- 2-one, ((8S,10S)-8-acetyl-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyl-oxan-2-yl]oxy-6 ,8,11-trihydroxy-1-methoxy-9,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione, pharmaceutically acceptable salts thereof, and solvates thereof It may be any one or more selected.
  • the chemotherapeutic agent is 4-amino-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxoran-2-yl] pyrimidine- 2-one, ((8S,10S)-8-acetyl-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyl-oxan-2-yl]oxy-6 ,8,11-trihydroxy-1-methoxy-9,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione, pharmaceutically acceptable salts thereof, and hydrates thereof Is any one or more,
  • the FLT3 inhibitor may be any one selected from the compound of Formula 1, a stereoisomer thereof, and a tautomer.
  • the chemotherapeutic agent is 4-amino-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxoran-2-yl] pyrimidine- 2-one, ((8S,10S)-8-acetyl-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyl-oxan-2-yl]oxy-6 ,8,11-trihydroxy-1-methoxy-9,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione, pharmaceutically acceptable salts thereof, and hydrates thereof Is any one or more,
  • the FLT3 inhibitor may be any one selected from the compound of Formula 3, a stereoisomer thereof, and a tautomer.
  • the chemotherapeutic agent is 4-amino-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxoran-2-yl] pyrimidine- 2-one, ((8S,10S)-8-acetyl-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyl-oxan-2-yl]oxy-6 ,8,11-trihydroxy-1-methoxy-9,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione, and pharmaceutically acceptable salts thereof, and hydrates thereof Is any one or more selected,
  • FLT3 inhibitors are 5-chloro-N-(3-cyclopropyl-5-(((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-4-(6-methyl-1H -Indol-3-yl)pyrimidin-2-amine.
  • the chemotherapeutic agent is 4-amino-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxoran-2-yl] pyrimidine- 2-one and ((8S,10S)-8-acetyl-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyl-oxan-2-yl]oxy-6 ,8,11-trihydroxy-1-methoxy-9,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • the FLT3 inhibitor may be any one selected from the compound of Formula 1, a stereoisomer thereof, and a tautomer.
  • the chemotherapeutic agent is 4-amino-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxoran-2-yl] pyrimidine- 2-one and ((8S,10S)-8-acetyl-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyl-oxan-2-yl]oxy-6 ,8,11-trihydroxy-1-methoxy-9,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • the FLT3 inhibitor may be any one selected from the compound of Formula 3, a stereoisomer thereof, and a tautomer.
  • the chemotherapeutic agent is 4-amino-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxoran-2-yl] pyrimidine- 2-one and ((8S,10S)-8-acetyl-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyl-oxan-2-yl]oxy-6 ,8,11-trihydroxy-1-methoxy-9,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione.
  • the chemotherapeutic agent is 4-amino-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxoran-2-yl] pyrimidine- 2-one and ((8S,10S)-8-acetyl-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyl-oxan-2-yl]oxy-6 ,8,11-trihydroxy-1-methoxy-9,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione,
  • the FLT3 inhibitor may be any one selected from the compound of Formula 1, a stereoisomer thereof, and a tautomer.
  • the chemotherapeutic agent is 4-amino-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxoran-2-yl] pyrimidine- 2-one and ((8S,10S)-8-acetyl-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyl-oxan-2-yl]oxy-6 ,8,11-trihydroxy-1-methoxy-9,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione,
  • the FLT3 inhibitor may be any one selected from the compound of Formula 3, a stereoisomer thereof, and a tautomer.
  • the chemotherapeutic agent is 4-amino-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxoran-2-yl] pyrimidine- 2-one and ((8S,10S)-8-acetyl-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyl-oxan-2-yl]oxy-6 ,8,11-trihydroxy-1-methoxy-9,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione,
  • FLT3 inhibitors are 5-chloro-N-(3-cyclopropyl-5-(((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-4-(6-methyl-1H -Indol-3-yl)pyrimidin-2-amine.
  • the acute myelogenous leukemia may be an acute myelogenous leukemia having a FLT3 mutation.
  • the acute myelogenous leukemia may be a mutant FLT3 polynucleotide-positive acute myelogenous leukemia, an internal tandem duplication (ITD) positive acute myelogenous leukemia, or an acute myelogenous leukemia with a FLT3 point mutation.
  • ITD internal tandem duplication
  • compositions for the treatment of acute myeloid leukemia comprising the FLT3 inhibitor of any one of the compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or solvate thereof,
  • the acute myelogenous leukemia may have a mutation in the tyrosine kinase domain (TKD) (FLT3-TKD) of the FLT3 amino acid sequence.
  • TKD tyrosine kinase domain
  • the FLT3-TKD mutation may further include internal tandem duplication (ITD).
  • ITD internal tandem duplication
  • the FLT3-TKD mutation is any selected from FLT3 (D835Y), FLT3 (F691L), FLT3 (F691L/D835Y), FLT3 (ITD/D835Y), FLT3 (ITD/F691L), and combinations thereof It can contain one.
  • the FLT3 inhibitor is 5-chloro-N-(3-cyclopropyl-5-(((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazine-1) -Yl)methyl)phenyl)-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the FLT3 inhibitor in the pharmaceutical composition for treating acute myelogenous leukemia according to one embodiment, is a chemotherapeutic agent, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and at the same time, sequentially They can be administered in reverse order, or individually.
  • a FLT3 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a chemotherapeutic agent, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof are respectively therapeutic.
  • terapéuticaally effective amount is an amount of a compound that treats acute myelogenous leukemia when administered to a subject or patient in combination with an FLT3 inhibitor and a chemotherapeutic agent.
  • the therapeutically effective amount is the amount of a compound that does not completely inhibit the biological activity of the intended target over time when administered to a patient, and may vary within a wide tolerance, in a manner known in the art. Can be determined.
  • the dosage will be tailored to the individual requirements of each particular case, including the patient to be treated as well as the specific compound to be administered, the route of administration (oral, parenteral), and the condition to be treated.
  • An amount that proves to be a therapeutically effective amount at a given moment for a particular subject may not be effective for 100% of subjects similarly treated for the disease, even if the clinician considers such a dose to be a therapeutically effective amount.
  • the amount of the compound corresponding to a therapeutically effective amount may depend on the specific type of cancer, stage of cancer, age of the patient being treated, and other factors. In general, therapeutically effective amounts of these compounds are well known in the art.
  • the route of administration of the pharmaceutical composition according to an embodiment includes oral, intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intradermal, transdermal, intrathecal, intramuscular, intranasal, transmucosal, subcutaneous and rectal administration. However, it is not limited thereto.
  • the FLT3 inhibitor is 5-chloro-N-(3-cyclopropyl-5-(((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-4-( 6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine, a pharmaceutically acceptable salt, or solvate thereof, for example, the FLT3 inhibitor may be administered orally.
  • the chemotherapeutic agent is 4-amino-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxoran-2-yl]pyrimidine- 2-one (ingredient name: cytarabine, AraC), a pharmaceutically acceptable salt, or solvate thereof, for example, the chemotherapeutic agent may be administered by intravenous injection, intraperitoneal injection, or subcutaneous injection. have.
  • the chemotherapeutic agent in the pharmaceutical composition is ((8S,10S)-8-acetyl-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyl-oxan-2-yl ]Oxy-6,8,11-trihydroxy-1-methoxy-9,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione (ingredient name: daunorubicin, daunorubicin: DNR), its pharmaceutical It may be an acceptable salt or solvate, for example, the chemotherapeutic agent may be administered by intravenous injection, intraperitoneal injection, or subcutaneous injection.
  • the chemotherapeutic agent is (1S,3S)-3-acetyl-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxo-1,2,3,4,6,11-hexahydrotetra Sen-1-yl 3-amino-2,3,6-trideoxo- ⁇ -L-ylso-hexopyranoside (ingredient name: idarubicin, idarubicin: IDR), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or It may be a solvate, for example, the chemotherapeutic agent may be administered by intravenous injection, intraperitoneal injection, or subcutaneous injection.
  • the FLT3 inhibitor may be administered in an amount of 6 mg to 600 mg. Alternatively, the FLT3 inhibitor may be administered in an amount of 0.1 mg to 10 mg/kg body weight/day. Alternatively, the FLT3 inhibitor may be administered in an amount of 3.7 mg/m 2 to 370 mg/m 2 of a body surface area.
  • the amount of combined drug administered to a patient can be determined by the attending diagnostician as a person skilled in the art using known techniques and by observing the results obtained under similar circumstances.
  • the effective amount or dose of the compound to be administered the species of the mammal; Its size, age and overall health; Specific neoplasms involved; The degree or involvement or severity of the neoplasm; Individual patient response; The specific compound being administered; Mode of administration; Bioavailability characteristics of the administered formulation; The usage chosen; The use of concomitant drugs; And other relevant circumstances, a number of factors are considered by the attending diagnostician.
  • the daily dose when administered orally, may be about 0.001 to about 100 mg/kg, for example about 0.005 to about 30 mg/kg, for example about 0.01 to about 10 mg/kg per patient's body weight. have.
  • the daily dose When administered intravenously, may suitably be about 0.0001 to about 81 mg/kg per body weight of the patient, and the whole is administered in divided doses of one or more doses per day.
  • the transmucosal oil formulation is administered at a dose of about 0.001 to about 81 mg/kg per body weight, and may be administered once a day or dividedly administered several times a day.
  • cytarabine can be administered in an amount of about 27 to about 81 mg per day.
  • the daily dose of the chemotherapeutic agent is about 0.001 to about 100 mg/kg, for example, about 0.01 to about 90 mg/kg, for example, about 0.1 to about 80 mg/kg per body weight of the patient, Alternatively, it may be administered orally, intravenously, or intraperitoneally in an amount of about 1 to about 50 mg/kg.
  • the daily dose of the chemotherapeutic agent according to an embodiment may be 1 to 500 mg/m2, 10 to 200 mg/m2, or 30 to 45 mg/m2 based on the body surface area of the patient.
  • the daily dose may be administered once a day or may be administered in divided doses.
  • the daily dose according to one embodiment may be adjusted according to the number and type of concomitant drugs.
  • 4-amino-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxoran-2-yl] pyrimidine 2-one is a dose of about 100 mg per 1 m 2 of a patient's body surface area to about 200 mg per 1 m 2 of a patient's body surface, for example, about 100 mg/m 2 To about 200 mg/m 2 .
  • the recommended starting dose as monotherapy is for all patients, irrespective of baseline hematologic values, by subcutaneous (SC) injection of cytarabine 200 mg/m 2 per day for 5 days (120 hours) or intravenous (IV). It is administered by injection.
  • SC subcutaneous
  • IV intravenous
  • the treatment cycle can be repeated every two weeks.
  • the recommended dose for combination therapy is for all patients, regardless of the baseline hematologic value, for 7 days (Day 1- Day 7)
  • Daily cytarabine 100 mg/m 2 was administered by subcutaneous (SC) injection or intravenous (IV) infusion, and daunorubicin 45 mg/m 2 was administered for 3 days (day 1 to day 3). It is administered by subcutaneous (SC) injection or intravenous (IV) infusion If the disease persists, the above combination therapy may be repeated at intervals of 2 to 4 weeks.
  • the dosage of the pharmaceutical composition according to one embodiment, or the dosage or therapeutically effective amount of the FLT3 inhibitor and the chemotherapeutic agent in the composition may vary within wide tolerances and may be determined in a manner known in the art.
  • the dosage will be tailored to the individual requirements of each particular case, including the patient to be treated as well as the specific compound to be administered, the route of administration (oral, parenteral), and the condition to be treated.
  • the daily dose may be administered as a single dose or divided doses, or may be given as a continuous infusion for parenteral administration.
  • the FLT3 inhibitor and the chemotherapeutic agent may be administered simultaneously, sequentially or separately without a specific time limit.
  • This administration here is meant to provide a therapeutically effective level of the two compounds in the patient's body.
  • the inter-administration interval may be several seconds, several minutes, several hours, or days of a predetermined interval, and may have a pause as necessary.
  • One aspect of the invention includes the administration or use of the combination at therapeutically effective intervals.
  • the therapeutically effective interval is a period of time starting when one of the compounds is administered to a patient and ending at the limit of administration of the other compound while the benefits of co-administration of the two compounds are maintained.
  • co-administration can be simultaneous or sequential or in any order.
  • the time period or cycle of co-administration may be a total of 1 week, 28 days, 1 month, 2 months, 3 months, or 4 months, or more.
  • Individual drugs may be administered daily for the entire duration of each period or cycle, or only a portion thereof.
  • the FLT3 inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof may be administered daily in the cycle, whereas the chemotherapeutic agent or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof is 5 consecutive days, 7 consecutive days, Or for a portion thereof, such as for 10 consecutive days, and 5, 7, and 10 consecutive days may be the first 5, 7, or 10 days of a period or cycle, respectively.
  • the FLT3 inhibitor may be administered once a day on 21 consecutive days, and the chemotherapeutic agent may be administered three times a week or five times a week for the same period.
  • each chemotherapeutic agent may have a different administration cycle.
  • the FLT3 inhibitor when administering a combination of cytarabine and daunorubicin together with FLT3 inhibition, the FLT3 inhibitor is administered once a day for a total of 21 days, and during the same period, cytarabine is administered 5 times a week, and daunorubicin is administered for a week. It can be administered three times.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment is the FLT3 inhibitor, or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and a chemotherapeutic agent, or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, for the treatment of acute myelogenous leukemia (AML).
  • AML acute myelogenous leukemia
  • it may be included in any pharmaceutically acceptable amount for use simultaneously, sequentially or separately.
  • the pharmaceutical composition may further include one or more optional pharmaceutically acceptable additives selected from the group consisting of excipients, binders, disintegrants, lubricants, and any combination thereof.
  • optional pharmaceutically acceptable additives selected from the group consisting of excipients, binders, disintegrants, lubricants, and any combination thereof.
  • the above additives are any substances known to those skilled in the art to be useful in the preparation of formulations, and can be adjusted as necessary, for example, according to the mode of administration of the drug.
  • Another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a chemotherapeutic agent, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, an Fms-like tyrosine kinase (FLT3) inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt or solvent thereof It provides a pharmaceutical composition for the treatment of acute myeloid leukemia (AML) that is administered in combination with cargo.
  • FLT3 Fms-like tyrosine kinase
  • AML acute myeloid leukemia
  • the FLT3 inhibitor may be a compound selected from the compound of Formula 1, a stereoisomer thereof, a tautomer, and a combination thereof.
  • Another aspect of the present invention includes an FLT3 inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and a chemotherapeutic agent, a pharmaceutically acceptable salt, or solvate thereof, wherein the FLT3 inhibitor is represented by Formula 1 It provides a pharmaceutical combination (or combination) for the treatment of acute myelogenous leukemia (AML), which is a compound selected from a compound, a stereoisomer, a tautomer, and a combination thereof.
  • AML acute myelogenous leukemia
  • solvate including an FLT3 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof and a solvate including a chemotherapeutic agent, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, in the pharmaceutical combination.
  • the active ingredients may be administered simultaneously, sequentially or individually.
  • the term “combination” or “pharmaceutical combination” as used herein refers to a product produced from mixing or combining two or more active ingredients, and includes both fixed and non-fixed combinations of active ingredients.
  • the term “fixed combination” means that the active ingredient, eg, a compound disclosed herein and one or more additional therapeutic agents, are administered to a subject simultaneously in the form of a single aggregate or dosage.
  • the term “unfixed combination” means that the active ingredient, eg, a compound disclosed herein and one or more additional therapeutic agents, are administered to a subject as separate aggregates simultaneously, simultaneously or sequentially without specific time limitations, Here, such administration provides a therapeutically effective level of the active ingredient in the body of the subject.
  • cocktail therapy for example the administration of three or more active ingredients.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical kit comprising instructions for administering the pharmaceutical composition or pharmaceutical combination simultaneously, sequentially or separately.
  • the kit optionally has a schedule of administration, e.g., to allow a practitioner (e.g., doctor, nurse) or patient to administer the composition or combination contained therein to a patient with cancer such as acute myeloid leukemia (AML) Included instructions may also be included.
  • the kit can also include a syringe.
  • Another aspect of the present invention provides a treatment method for treating acute myelogenous leukemia (AML) using the pharmaceutical composition, pharmaceutical combination, or kit.
  • the active ingredients may be administered simultaneously, sequentially or individually.
  • the FLT3 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and a chemotherapeutic agent, or a composition containing a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof as an active ingredient, etc., suffering from acute myelogenous leukemia (AML) Subjects can be treated.
  • Subjects to be treated according to the above treatment method include subjects suffering from acute myelogenous leukemia having the FLT3 mutation.
  • the acute myelogenous leukemia includes mutant FLT3 polynucleotide-positive myeloid leukemia, columnar overlap in the FLT3 gene (ITD) positive acute myelogenous leukemia, or acute myelogenous leukemia with a FLT3 point mutation.
  • subject encompasses mammals and non-mammals, including humans
  • mammals include humans, chimpanzees, apes, monkeys, cows, horses, sheep, goats, pigs; rabbits, dogs , Cats, rats, mice, guinea pigs, etc.
  • non-mammals include, but are not limited to, birds, fish, etc.
  • treating include limiting, delaying, arresting, reducing or reversing the progression or severity of an existing symptom, disease, condition or disease. do.
  • One aspect of the present invention is a FLT3 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt, or solvate, and a chemotherapeutic agent, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, used in the manufacture of a drug for treating acute myelogenous leukemia (AML). , Or a solvate as an active ingredient.
  • AML acute myelogenous leukemia
  • the pharmaceutical composition, pharmaceutical combination, pharmaceutical kit, and method of treatment include components of the chemotherapeutic agent, FLT3 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and the dosage thereof described above.
  • the method of administration can be used.
  • the combination therapy of an FLT3 inhibitor and a chemotherapeutic agent using a pharmaceutical composition, a pharmaceutical combination, a pharmaceutical kit, and a treatment method according to the present invention is improved compared to the effect of each single administration of the FLT3 inhibitor or chemotherapeutic agent.
  • the therapeutic effect according to an embodiment shows a synergistic therapeutic effect of more than the arithmetic sum of two or more drugs in combination.
  • the MV-4-11 cell line was purchased from the American Type Culture Collection (ATCC).
  • ATCC American Type Culture Collection
  • Nude mice 5-week-old female CAnN.Cg-Foxn1nu/Crljbgi mice (hereinafter, Nude mice) were purchased from Charles River Laboratories Japan, Inc.
  • the MV-4-11 cell line was inoculated subcutaneously in the flank with 5 x 10 6 cells/10 ml/mouse and allowed to grow. Mice with a tumor volume of 100 to 300 mm 3 (length x width 2 x 0.5) were selected 1 day before administration, and the average tumor volume in each group was divided into 4 groups (5 mice/group) so that the total Each dose was administered over a period of 21 days.
  • Compound A was administered orally once a day at a dose of 3 mg/kg/day from 1 to 21 days, and in the CTx (cytarabine + daunorubicin) group, 50 mg of cytarabine from 1 to 21 days. /kg/day dose 5 times a week (every day 1-5 days: cytarabine) intraperitoneally, and daunorubicin at 2 mg/kg/day dose 3 times a week (every day 1-3 days: Daunoru Bicine) received intravenous infusion.
  • CTx cytarabine + daunorubicin
  • Fig. 1 shows the experimental results. 1 shows the tumor volume (mm 3 ) measured after treatment alone or in combination with each treatment solution or drug in nude mice xenografted with the MV-4-11 cell line. From the results of Fig. 1, it can be seen the anti-tumor effect when the FLT3 inhibitor and the chemotherapeutic agent are administered in combination.
  • the Y-axis represents the mean tumor volume (mm 3 ) and the X-axis represents the number of days of administration.
  • Tumor growth inhibition (TGI) was calculated from "(1-(mean tumor volume of drug-treated group)/(mean tumor volume of control group)) ⁇ 100%".
  • TGI Tumor growth inhibition
  • the average tumor volume was measured for a total of 21 days of drug administration in each treatment group, and the effect of tumor growth inhibition (TGI) was obtained from this.
  • TGI tumor growth inhibition
  • the average tumor volume in the combination group was significantly reduced.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과, 화학치료제(chemotherapeutic agents), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물을 치료적 유효한 조합으로 포함하는, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 급성 골수성 백혈병 치료 방법을 제공한다.

Description

FLT3 저해제 및 화학치료제를 포함하는 급성 골수성 백혈병 치료용 약학적 조성물
Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-Like Tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제와 화학치료제(chemotherapeutic agents)의 치료 유효적 조합을 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조성물 및 이를 이용한 치료 방법에 관한 것이다.
Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-Like Tyrosine kinase-3: FLT3)는 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia: AML)에서 가장 빈번히 돌연변이가 되는 유전자 중 하나이다. 돌연변이 FLT3 (Mutant FLT3)는 급성 골수성 백혈병(AML) 환자의 소집단(subpopulation)에서 나타나는 백혈병 세포에서 발현되는 돌연변이를 말한다. 막근접 도메인에서 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication; ITD)과 같은 FLT3내 활성화 돌연변이가 신규 진단되는 AML 케이스에서 약 25∼30%로 나타난다(특허문헌 1). 급성 골수성 백혈병(AML) 환자의 약 1/3에서 FLT3 돌연변이가 일어나는 것으로 알려져 있다 (비특허문헌 1).
임상에서 사용 가능한 몇 가지 FLT3 저해제가 있지만, 이러한 FLT3 저해제로 치료 받은 AML 환자에서는 약물 내성 백혈구 세포가 관찰되었고, 약물 내성을 나타내었다(비특허문헌 1). 또한, 종래 급성 골수성 백혈병(AML) 표준 화학요법으로는 AML 줄기/전구 세포(Stem/Progenitor Cell)에 대한 표적화가 불가능하여 환자들에게 빈번하게 질병이 재발되고, 이에 따라 장기적인 효능이 제한되는 문제점이 있다(비특허문헌 2). FLT3-ITD 돌연변이를 갖는 AML 환자는 시타라빈(cytarabine: AraC) 및 안트라시클린(anthracycline)(예컨대 다우노루비신(daunorubicin: DNR) 또는 이다루비신(idarubicin: IDR))의 단독 또는 조합 화학요법 치료에도 불량한 예후를 보인다(비특허문헌 4). 따라서, 티로신 키나아제에 대한 돌연변이로 인한 약물 내성을 해결하고, 돌연변이 급성 백혈병 환자를 효과적으로 치료할 수 있는 방법이 필요하다.
FLT3 저해제에 대한 내성을 해결하기 위한 시도로서 PI3K/Akt, MAPK 및 JAK/STAT 신호전달 경로의 저해제와, 다양한 FLT3 저해제와 화학치료제(chemotherapeutic agents)의 병용 사용에 따른 FLT3 저해제에 투여가 연구되었다(비특허문헌 3,4,5).
화학치료제(chemotherapeutic agents)는 항암화학요법(chemotherapy)에 사용되는 약제를 말하며, 시타라빈(cytarabine: AraC), 다우노루비신(daunorubicin: DNR), 이다루비신(idarubicin: IDR), 독소루비신(doxorubicin) 등이 있다. 예를 들어, 시타라빈은 "4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥소란-2-일] 피리미딘-2-온"으로 지칭되는 약물이며, 급성골수성백혈병(acute myeloid leukemia), 급성림프구성백혈병(acute lymphocytic leukemia), 만성골수성백혈병(chronic myelogenous leukemia), 비호지킨림프종(non-Hodgkin's lymphoma) 등에 임상적으로 사용된다. 다우노루비신은 "((8S,10S)-8-아세틸-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸-옥산-2-일]옥시-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-9,10-디히드로-7H-테트라센-5,12-디온"의 화학명으로 지칭되는 약물이며, 세루비딘(Cerubidine)라는 상표명으로 시판되며, 급성골수성백혈병(acute myeloid leukemia), 급성림프구성백혈병(acute lymphocytic leukemia), 만성골수성백혈병(chronic myelogenous leukemia), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma) 등에 임상적으로 사용된다. 이다루비신은 “(1S,3S)-3-아세틸-3,5,12-트리히드록시-6,11-디옥소-1,2,3,4,6,11-헥사히드로테트라센-1-일 3-아미노-2,3,6-트리데옥소-α-L-일소-헥소파이라노사이드"의 화학명으로 지칭되는 약물이며, 자베도스(Zavedos) 라는 상표명으로 시판된다. 독소루비신은 “(7S,9S)-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸옥산-2-일]옥시-6,9,11-트리히드록시-9-(2-히드록시아세틸)-4-메톡시-8,10-디히드로-7H-테트라센-5,12-디온"의 화학명으로 지칭되는 약물이며, 아드리아마이신(Adriamycin)이라는 상표명으로 시판되고, 유방암, 방광암, 급성림프구성백혈병(acute lymphocytic leukemia)등에 임상적으로 사용된다. 길테리티닙(Gilteritinib)은 "6-에틸-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드"의 화학명으로 지칭되는 약물이며, 조스파타(Xospata)라는 상표명으로 시판되고, 예컨대 헤미푸마레이트 염으로 존재할 수 있다. 비특허문헌 4은 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하기 위한 길테리티닙 또는 이의 염 과 화학치료제(chemotherapeutic agents) 또는 이의 염의 치료의 유효적 조합을 제시한다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
[특허문헌 1] 한국공개특허 제10-2018-0124055호
[비특허문헌]
[비특허문헌 1] Mol Cancer Ther 2007;6(7). July 2007
[비특허문헌 2] J Natl Cancer Inst. Vol. 106, Issue 2, djt440, Feb 5, 2014
[비특허문헌 3] Oncogene. 2010 Sep 16;29(37):5120-34
[비특허문헌 4] Oncotarget, 2019, Vol 10, No. 26
[비특허문헌 5] Blood 2016 128:1071
본 발명은 FLT3 돌연변이가 존재하는 환자를 포함한 AML의 치료를 위한 대체 요법을 제공함으로써 보다 우수한 치료 성과를 유도할 수 있다.
FLT3은 백혈병에 대한 유망한 치료 표적이고, AML 환자의 대략 30% 이상에서 돌연변이된다. 그러나, 급성 백혈병 환자의 치료를 위해 사용되는 표적화된 티로신 키나아제에서의 점 돌연변이의 출현으로부터 기인하는 약물 내성의 발생과 불응성에 대한 관심이 증가되고 있다. 이러한 내성을 극복하기 위한 한가지 접근법은 구조적으로 관련되지 않은 저해제 및/또는 상이한 신호전달 경로의 저해제를 조합하여 효능 및 치료 효과가 증대되는 여부를 판단함으로써 확인된다.
본 발명의 일 양상은, Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서, 화학치료제(chemotherapeutic agents), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물과 병용 투여되고, 이때 FLT3 저해제는 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 화합물인 것인, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은, 화학치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서, Fms-유사 티로신 키나아제(FLT3) 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 병용 투여되는 것인, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 양상은 FLT3 저해제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물과, 화학치료제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함하고, 이때 FLT3 저해제는 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 화합물인 것인, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조합물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은 상기 약학적 조성물 또는 약학적 조합물이 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여되는 것에 대한 지침서를 포함하는 약학적 키트를 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은, 상기 약학적 조성물, 약학적 조합물, 또는 키트를 이용한 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하기 위한 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 일 양상은 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하기 위한, Fms-유사 티로신 키나아제 저해제, 화학치료제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물의 치료 유효적 조합을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은 상기 약학학적 조성물을 이용한 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료 방법과, 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 상기 약학적 조성물, 약학적 조합물, 및 이를 이용한 키트를 제공한다.
상기 약학적 조성물, 약학적 조합물, 치료 방법, 및 키트를 제공함으로써, FLT3 돌연변이가 존재하는 개체를 포함한, 급성 골수성 백혈병(AML)을 앓는 대상체에서 AML에 대한 치료 효과를 증대시킬 수 있다.
도 1은 MV-4-11 세포주로 이종 이식된 누드 마우스에 FLT3 저해제인 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민과 화학치료제(chemotherapeutic agents)인 시타라빈(cytarabine: AraC), 안트라시클린(anthracycline)(예컨대 다우노루비신(daunorubicin: DNR))을 단독 또는 병용 투여함에 따른 평균 종양 부피를 측정한 결과를 나타낸 것이다. Y축은 평균 종양 부피를 나타내고, X축은 투약 일수를 나타낸다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명의 일 양상은 Fms-유사 티로신 키나아제(FLT3) 저해제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물과, 화학치료제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을, 급성 골수성 백혈병 치료에 유효한 조합으로 포함하는, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물, 조합물, 키트 또는 이를 이용한 AML 치료 방법을 제공한다.
본 명세서에서 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia: AML)은 조혈모세포가 악성세포로 변하여 골수에서 증식하여 말초혈액으로 퍼져 나와 및 전신에 퍼지게 되며, 간, 비장, 림프선 등을 침범하는 질병으로서, FLT3 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 급성 골수성 백혈병은 돌연변이체 FLT3 폴리뉴클레오티드-양성급성 골수성 백혈병, FLT3 유전자내 종렬 중복(ITD) 양성 급성 골수성 백혈병, 또는 FLT3 점 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-Like Tyrosine kinase-3: FLT3)은, 조혈 간세포의 표면에서 통상 발현되는 클래스 III 수용체 티로신 키나아제(TK) 패밀리의 멤버이다. FLT3 및 그 리간드는 다능 줄기 세포의 증식, 생존 및 분화에 중요한 역할을 한다. FLT3은 다수의 AML 케이스에서 발현된다. 또한, 막근접 도메인에 그리고 그 주위에 유전자내 종렬 중복(ITD)을 갖는 활성화된 FLT3 및 활성화 루프에서 D835 근처에 티로신 키나아제 도메인(TKD) 돌연변이는 각각 AML 케이스의 28% 내지 34% 및 11% 내지 14%로 존재한다. FLT3에서 이들 활성화된 돌연변이는 종양원성이고 세포에서 변형 활성을 나타낸다. FLT3-ITD 돌연변이를 갖는 환자는 임상 연구에서 불량한 예후를 나타내고, 재발률이 더 높으며, 처음 치료로부터 완화 지속기간이 더 짧고(FLT3-ITD 돌연변이가 없는 환자의 11.5달에 대하여 6달), 무병 생존율이 감소되고(5년 시점에서 41%에 대하여 16% 내지 27%) 및 OS가 감소된다(5년 시점에서 42%에 대하여 15% 내지 31%). 조혈 줄기세포 이식(HSCT) 후 재발 발생도 또한 FLT3-ITD 환자에 대해서 더 높다(2년 시점에서 FLT3-ITD 돌연변이가 없는 환자의 16%에 대하여 30%). 1차 치료에 대한 예후와 비슷하게, 재발된/불응성 FLT3-돌연변이 양성 AML 환자는 구제 항암 요법에 의한 완화율이 더 낮고, 2차 재발까지의 완화 기간이 더 짧으며 FLT3-돌연변이 음성 환자에 대하여 감소된 OS를 가진다.
본 명세서에서 FLT3 저해제는 4'-N-벤조일스타우로스포린(성분명: 미도스타우린, midostaurin), 6-에틸-3-[[3-메톡시-4-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-피페리디닐]페닐]아미노]-5-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]-2-피라진카복사미드 (성분명: 길터리티닙, gilteritinib), 1-(2-{5-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}퀴놀린-8-일)피페리딘-4-아민 (성분명: 크레노라닙, Crenolanib), 1-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-3-(4-(7-(2-몰포리노에톡시)벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일)페닐)유레아 (성분명: 퀴자티닙, quizartinib), 2-히드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디히드로-1,6-네프티리딘-6(5H)-일)에타논 (개발코드명: FLX925), (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)펜트-4-인-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-인아미드 (개발코드명: FF-10101), 6-[[(1R,2S)-2-아미노시클로헥실]아미노]-7-플루오로-4-(1-메틸피라졸-4-일)-1,2-d디히드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-원 (개발코드명: TAK-659)등의 물질과, 국제특허출원 공개번호 WO2018-139903호 문헌에 기재된 키나아제 저해 활성이 있는 화합물, 또는 한국특허출원 출원번호 제10-2018-0086768호(등록번호 10-1954370) 문헌에 기재된 FLT3 저해 활성이 있는 화합물, 또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물 예컨대 수화물 형태의 저해제를 포함하며, 이들 물질로 한정되는 것은 아니다.
상기 FLT3 저해제는 국제특허출원 공개번호 WO2018-139903호에 기재된 키나아제 저해 활성이 있는 화합물 또는 한국특허출원 출원번호 제10-2018-0086768호(등록번호 10-1954370)에 기재된 FLT3 저해 활성이 있는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물로부터 선택된 화합물일 수 있다.
FLT3 저해제로서 상기 국제특허출원 공개번호 WO2018-139903호에 기재된 키나아제 저해 활성이 있는 화합물은 본 명세서에 기재된 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 화합물일 수 있다.
FLT3 저해제로서 상기 한국특허출원 출원번호 제10-2018-0086768호(등록번호 10-1954370)에 기재된 FLT3 저해 활성이 있는 화합물은 본 명세서에 기재된 화학식 3의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 화합물일 수 있다.
본 발명의 일 양상은 Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서,
화학치료제(chemotherapeutic agents), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물과 병용 투여되고,
이때 FLT3 저해제는 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 화합물인 것인, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020008258-appb-I000001
상기 화학식 1에서,
Ea는 수소, 히드록시 또는 C1-4알콕시이고;
Eb는 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4플루오로알킬이며;
Ec와 Ed는 서로 독립적으로 수소 또는 히드록시이고;
X'는 수소 또는 히드록시이며;
k는 1 내지 2의 정수이고;
각각의 Q는 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이며;
Z'는 화학식 2에 나타낸 1가 작용기이고;
[화학식 2]
Figure PCTKR2020008258-appb-I000002
이 때 상기 화학식 2에서, n은 1 내지 2의 정수이고;
각각의 A는 서로 독립적으로 히드록시, C1-4알킬 및 히드록시C1-4알킬 중에서 선택하는 작용기이고, 이때 적어도 하나의 A는 C1-4알킬이고;
L은 수소, C1-4알킬, 히드록시 또는 히드록시C1-4알킬이다.
본 명세서에서 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)과 1종 이상의 용매 분자와의 분자 착물을 지칭한다. 이러한 용매 분자는 제약 기술분야에서 공지되어 있거나 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등일 수 있다. 용어 "용매화물"은 수화물을 포함한다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "염" 또는 "약제학적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체를 의미하며, 여기서 모화합물은 존재하는 산 또는 염기 모이어티를 그 염 형태로 전환시킴으로써 변성된다.
일 구체예에서, 상기 FLT3 저해제는 하기 화학식 3의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 화합물일 수 있다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2020008258-appb-I000003
상기 화학식 3에서,
Ef는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
Qo는 히드록시, 할로겐, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이며;
s는 1 내지 2의 정수이고;
Ao는 히드록시, C1-4알킬 및 히드록시C1-4알킬 중에서 선택하는 작용기이고;
t는 1 내지 2의 정수이다.
예를 들어, 상기 FLT3 저해제는 국제특허출원 공개번호 WO2018-139903호에 기재된 키나아제 저해 활성이 있는 화합물일 수 있고, 예컨대 하기 표 1의 1번 내지 55번에 열거된 화합물들로 구성된 군에서 선택된 화합물, 이들의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 및 수화물을 포함하는 용매화물로 구성된 군에서 선택된 화합물일 수 있다
[표 1]
Figure PCTKR2020008258-appb-I000004
Figure PCTKR2020008258-appb-I000005
Figure PCTKR2020008258-appb-I000006
예를 들어, 상기 FLT3 저해제는 한국특허출원 출원번호 제10-2018-0086768호에 기재된 FLT3 저해 활성이 있는 화합물일 수 있고, 예컨대 하기 표 2의 1 내지 32번에 열거된 화합물들로 구성된 군에서 선택된 화합물, 이들의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 및 수화물을 포함하는 용매화물로 구성된 군에서 선택된 화합물일 수 있다.
[표 2]
Figure PCTKR2020008258-appb-I000007
Figure PCTKR2020008258-appb-I000008
일 구체예에서, FLT3 저해제는 상기 표 2에 기재된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 구체예에서, FLT3 저해제는 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 수화물일 수 있다.
상기 FLT3 저해제로서, 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민은 AML 내성과 관련이 있는 것으로 알려져 있는 SYK과 같은 키나아제를 억제한다. 이 중에서도 SYK 키나아제는 직접적인 물리적 상호 작용에 의해 FLT3를 전사시키고, FLT3-ITD로 유도된 골수 이형성의 발달에 중요하며, 일차적으로 FLT3-ITD 양성 AML에서 더욱 활성화 된다. 그러므로, SYK과 같은 키나아제의 다른 신호 전달 경로의 활성화가 AML 환자의 치료에서 내성의 원인이 될 수 있으며, 또한 FLT3 저해제와 SYK 저해제의 조합이 AML 환자 치료에 보다 효과적인 전략이 될 수 있다.
본 명세서에서 화학치료제(chemotherapeutic agents)는 항암화학요법(chemotherapy)에 사용되는 약제를 말하며, 작용기작과 관계없이 암의 치료에 유용한 생물학적(대분자) 또는 화학적(소분자) 화합물을 포함하고, 화학요법제 또는 항종양제라고도 한다. 이러한　화학치료제는 당업자들로부터 널리 공지되어 되어 있으며, 다음의 물질, 또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물일 수 있다.
사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 메클로레타민(mechlorethamine), 클로람부실(chlorambucil) 및 멜팔란(melphalan)과 같은 머스타드 질소(nitrogen mustards); 티오테파(thiotepa)와 같은 에틸렌아민(ethyleneamines) 및 메틸멜라민(methylmelamines); 프로카바진(procarbazine)과 같은 메틸하이드라진 유도체(methylhydrazine derivatives); 부술판(busulfan)과 같은 알킬설포네이트(alkylsulfonates); 카르무스틴(carmustine) 또는 로무스틴(lomustine)과 같은 니트로소우레아(nitrosoureas); 다카바진(dacarbazine) 및 테모졸로미드(temozolomide)와 같은 트리아젠(triazenes); 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin) 및 옥살리플라틴(oxaliplatin)과 같은 백금 배위 착물(platinum coordination complexes)을 포함하는 알킬화제(alkylating　agents); 메토트렉세이트(methotrexate)와 같은 엽산 유사체(folic acid analogs); 플루오로우라실(fluorouracil), 시타라빈(cytarabine), 겜시타빈(gemcitabine) 및 카페시타빈(capecitabine)과 같은 피리미딘 유사체(pyrimidine analogs); 머캅토푸린(mercaptopurine), 펜토스타틴(pentostatin), 클라드리빈(cladribine) 및 플루다라빈(fludarabine)과 같은 푸린 유사체(purine analogs)를 포함하는 항대사산물(antimetabolites); 빈블라스틴(vinblastine), 비노렐빈(vinorelbine) 및 빈크리스틴(vincristine)과 같은 빈카 알칼로이드(vinca alkaloids); 파클리탁셀(paclitaxel) 및 도세탁셀(docetaxel)과 같은 탁산(taxanes); 에토포시드(etoposide) 및 테니포시드(teniposide)와 같은 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxins); 토포테칸(topotecan) 및 이리노테칸(irinotecan)과 같은 캄프토테신(camptothecins); 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 이다루비신(idarubicin), 독소루비신(doxorubicin), 플리코마이신(plicomycin) 및 에피루비신(epirubicin)과 같은 항암 항생제; 미톡산트론(mitoxantrone), 미토마이신(mitomycin) 및 블레오마이신(bleomycin)과 같은 안트라센디온(anthracenediones); 돌라스타틴(dolastatins)과 같은 유사분열 저해제; L-아스파라기나제(L-asparaginase)와 같은 효소; 하이드록시우레아(hydroxyurea)와 같은 치환된 우레아; 트레티노인(tretinoin)과 같은 분화제(differentiating　agents); 이마티니브(imatinib) 또는 브리오스타틴(bryostatin)과 같은 프로테인 키나제 저해제(protein kinase inhibitors); 게프티니브(geftinib) 및 보르테조미브(bortezomib)와 같은 프로테아좀 저해제(proteasome inhibitors); 아미노글루테티미드(aminoglutethimide)와 같은 부신피질 억제제(adrenocortical suppressants); 프레드니손(prednisone)과 같은 아드레노코르티코스테로이드(adrenocorticosteroids); 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate) 및 메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone)과 같은 프로게스틴(progestins); 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol)과 같은 에스트로겐; 타목시펜(tamoxifen), 이독시펜(idoxifen), 드롤록시펜(droloxifene), 진독시펜(zindoxifene), 트리옥시펜(trioxifene), ICI 182,780, EM-800 및 토레미펜(toremifene)과 같은 항-에스트로겐; 아나스트로졸(anastrozole), 레트로졸(letrozole) 및 엑세메스탄(exemestane)과 같은 아로마타제 저해제(aromatase inhibitors); 테스토스테론 프로피오네이트(testosterone propionate)와 같은 안드로겐(androgens); 플루타미드(flutamide)와 같은 항-안드로겐(anti-androgens); 및 류프롤리드(leuprolide)와 같은 고나도트로핀-방출제(gonadotropin-releasing　agents)를 포함하는 호르몬 및 길항제.
상기 화학치료제는 1 이상, 예컨대 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 이상일 수 있다. 예를 들어, 화학치료제는 2 이상일 수 있으며, 예컨대 2개의 화학치료제를 조합하여 사용할 수 있다.
상기 화학치료제는 항대사산물, 항암 항생제, 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 항대사산물은 피리미딘 유사체일 수 있다. 예를 들어, 상기 피리미딘 유사체는 플루오로우라실(fluorouracil), 시타라빈(cytarabine), 겜시타빈(gemcitabine) 또는 카페시타빈(capecitabine), 또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물일 수 있다.
상기 항암 항생제는 안트라사이클린(Anthracycline) 계열 항생물질일 수 있다. 안트라사이클린 계열 항암물질은 네 개의 환으로 이루어진 아글리콘(aglycon)에 하나 또는 그 이상의 데옥시당(deoxy sugar)을 갖는 구조적 특징이 있다. 대표적인　안트라사이클린　계열 항암물질로는 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin) 등이 알려져 있다.
상기 항암 항생제는 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 이다루비신(idarubicin), 독소루비신(doxorubicin), 플리코마이신(plicomycin) 또는 에피루비신(epirubicin), 또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물일 수 있다.
상기 화학치료제는 4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥소란-2-일] 피리미딘-2-온 (성분명: 시타라빈, cytarabine, AraC), ((8S,10S)-8-아세틸-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸-옥산-2-일]옥시-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-9,10-디히드로-7H-테트라센-5,12-디온 (성분명: 다우노루비신, daunorubicin: DNR), (1S,3S)-3-아세틸-3,5,12-트리히드록시-6,11-디옥소-1,2,3,4,6,11-헥사히드로테트라센-1-일 3-아미노-2,3,6-트리데옥소-α-L-일소-헥소파이라노사이드 (성분명: 이다루비신, idarubicin: IDR), (7S,9S)-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸옥산-2-일]옥시-6,9,11-트리히드록시-9-(2-히드록시아세틸)-4-메톡시-8,10-디히드로-7H-테트라센-5,12-디온 (성분명: 독소루비신, doxorubicin), (8S,10S)-10-{[(2R,4S,5R,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸옥산-2-일]옥시}-6,8,11-트리히드록시-8-(2-히드록시아세틸)-1-메톡시-5,7,8,9,10,12-헥사히드로테트라센-5,12-디온 (성분명: 에피루비신, epirubicin) 등의 물질과 이들의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물 형태를 포함하며, 이들 물질로 한정되는 것은 아니다. 상기 화학치료제는 시타라빈, 다우노루비신, 이다루비신, 독소루비신 및 에피루비신으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 화학치료제는 2 이상일 수 있다. 상기 화학치료제는 시타라빈 및 다우노루비신의 조합일 수 있다.
일 구체예에서, 화학치료제는 4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥소란-2-일] 피리미딘-2-온, ((8S,10S)-8-아세틸-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸-옥산-2-일]옥시-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-9,10-디히드로-7H-테트라센-5,12-디온, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
일 구체예에서, 화학치료제는 4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥소란-2-일] 피리미딘-2-온, ((8S,10S)-8-아세틸-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸-옥산-2-일]옥시-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-9,10-디히드로-7H-테트라센-5,12-디온, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이고,
FLT3 저해제는 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 및 호변 이성질체 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
일 구체예에서, 화학치료제는 4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥소란-2-일] 피리미딘-2-온, ((8S,10S)-8-아세틸-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸-옥산-2-일]옥시-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-9,10-디히드로-7H-테트라센-5,12-디온, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이고,
FLT3 저해제는 상기 화학식 3의 화합물, 이의 입체 이성질체, 및 호변 이성질체 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
일 구체예에서, 화학치료제는 4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥소란-2-일] 피리미딘-2-온, ((8S,10S)-8-아세틸-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸-옥산-2-일]옥시-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-9,10-디히드로-7H-테트라센-5,12-디온, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이고,
FLT3 저해제는 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민일 수 있다.
일 구체예에서, 화학치료제는 4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥소란-2-일] 피리미딘-2-온과 ((8S,10S)-8-아세틸-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸-옥산-2-일]옥시-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-9,10-디히드로-7H-테트라센-5,12-디온이거나, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물이고,
FLT3 저해제는 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 및 호변 이성질체 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
일 구체예에서, 화학치료제는 4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥소란-2-일] 피리미딘-2-온과 ((8S,10S)-8-아세틸-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸-옥산-2-일]옥시-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-9,10-디히드로-7H-테트라센-5,12-디온이거나, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물이고,
FLT3 저해제는 상기 화학식 3의 화합물, 이의 입체 이성질체, 및 호변 이성질체 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
일 구체예에서, 화학치료제는 4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥소란-2-일] 피리미딘-2-온과 ((8S,10S)-8-아세틸-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸-옥산-2-일]옥시-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-9,10-디히드로-7H-테트라센-5,12-디온일 수 있다.
일 구체예에서, 화학치료제는 4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥소란-2-일] 피리미딘-2-온과 ((8S,10S)-8-아세틸-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸-옥산-2-일]옥시-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-9,10-디히드로-7H-테트라센-5,12-디온이고,
FLT3 저해제는 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 및 호변 이성질체 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
일 구체예에서, 화학치료제는 4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥소란-2-일] 피리미딘-2-온과 ((8S,10S)-8-아세틸-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸-옥산-2-일]옥시-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-9,10-디히드로-7H-테트라센-5,12-디온이고,
FLT3 저해제는 상기 화학식 3의 화합물, 이의 입체 이성질체, 및 호변 이성질체 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
일 구체예에서, 화학치료제는 4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥소란-2-일] 피리미딘-2-온과 ((8S,10S)-8-아세틸-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸-옥산-2-일]옥시-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-9,10-디히드로-7H-테트라센-5,12-디온이고,
FLT3 저해제는 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 급성 골수성 백혈병은 FLT3 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 급성 골수성 백혈병은 돌연변이체 FLT3 폴리뉴클레오티드-양성 급성 골수성백혈병, FLT3 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication: ITD) 양성 급성 골수성 백혈병, 또는 FLT3 점돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물 중 어느 하나의 FLT3 저해제를 포함하는 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물로서,
상기 급성 골수성 백혈병(AML)은 FLT3 아미노산 서열의 티로신 키나아제 도메인(tyrosine kinase domain: TKD)(FLT3-TKD)에 돌연변이를 갖는 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 FLT3-TKD 돌연변이는 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication; ITD)을 추가로 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 FLT3-TKD 돌연변이는 FLT3(D835Y),　FLT3(F691L),　FLT3(F691L/D835Y),　FLT3(ITD/D835Y),　FLT3(ITD/F691L), 및 이들의 조합으로부터 선택되는 어느 하나를 포함할 수 있다.
일 구체예에 따른 상기 급성 골수성 백혈병 치료용 약학적 조성물에서, FLT3 저해제는 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물일 수 있다.
일 구체예에 따른 상기 급성 골수성 백혈병 치료용 약학적 조성물에서, FLT3 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은, 화학치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 동시에, 순차적으로, 역순으로, 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
일 구체예에 따른 상기 급성 골수성 백혈병 치료용 약학적 조성물에서, FLT3 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과, 화학치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 각각 치료적으로 유효한 양으로 포함될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “치료적 유효량"은 대상체, 환자에게 FLT3 저해제 및 화학치료제의 조합으로 투여될 때 급성 골수성 백혈병을 치료하는 화합물의 양이다.
상기 약학적 조성물에서 치료적 유효량은 환자에게 투여되는 경우, 의도하는 표적의 생물학적 활성을 경시적으로 완전히 저해하지 않는 화합물의 양이며, 넓은 허용치 내에서 달라질 수 있으며, 해당 기술 분야에 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 상기 용량은 처치될 환자뿐 아니라 투여될 구체적인 화합물, 투여 경로(경구 투여, 비경구 투여), 처치될 상태를 포함하는 각각의 특정한 사례의 개별적인 요건에 맞게 조정될 것이다.
특정 대상에 대하여 소정 순간에 치료 유효량인 것으로 입증된 양이, 그러한 용량을 임상의가 치료 유효량인 것으로 여기더라도, 그 질환에 대해 유사하게 치료받은 대상의 100%에 대해 유효한 것이 아닐 수 있다. 치료 유효량에 상응하는 화합물의 양은, 암의 구체적인 유형, 암의 단계, 치료받는 환자의 연령, 및 다른 요인에 의존할 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물의 치료 유효량은 업계에 잘 알려져 있다.
일 구체예에 따른 상기 약학적 조성물의 투여 경로로는 경구, 정맥내, 동맥내, 복강내, 피내, 경피, 척수강내(intrathecal), 근육내, 비강내, 경점막, 피하 및 직장 투여가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
상기 약학적 조성물에서 FLT3 저해제는 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물일 수 있고, 예를 들어 상기 FLT3 저해제는 경구 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물에서 화학치료제는 4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥소란-2-일] 피리미딘-2-온 (성분명: 시타라빈, cytarabine, AraC), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물일 수 있고, 예를 들어 상기 화학치료제는 정맥 주사, 복강내 주사, 또는 피하 주사로 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물에서 화학치료제는 ((8S,10S)-8-아세틸-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸-옥산-2-일]옥시-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-9,10-디히드로-7H-테트라센-5,12-디온 (성분명: 다우노루비신, daunorubicin: DNR), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물일 수 있고, 예를 들어 상기 화학치료제는 정맥 주사, 복강내 주사, 또는 피하 주사로 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물에서 화학치료제는 (1S,3S)-3-아세틸-3,5,12-트리히드록시-6,11-디옥소-1,2,3,4,6,11-헥사히드로테트라센-1-일 3-아미노-2,3,6-트리데옥소-α-L-일소-헥소파이라노사이드(성분명: 이다루비신, idarubicin: IDR), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물일 수 있고, 예를 들어 상기 화학치료제는 정맥 주사, 복강내 주사, 또는 피하 주사로 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물에서 FLT3 저해제는 6 mg 내지 600 mg의 양으로 투여될 수 있다. 또는, 상기 FLT3 저해제는 0.1 mg 내지 10 mg/kg 체중/1일 용량의 양으로 투여될 수 있다. 또는, 상기 FLT3 저해제는 3.7 mg/m2 내지 370 mg/m2의 체표면적의 양으로 투여될 수 있다.
환자에게 투여되는 조합된 약물의 양은 공지된 기술을 사용하여 그리고 유사한 환경하에 얻어지는 결과를 관찰함으로서 당업자로서의 담당 진단의가 결정할 수 있다. 투여되는 화합물의 효과적인 양 또는 용량을 결정하는 데 있어, 포유동물의 종; 그 크기, 나이 및 전반적인 건강; 관련되는 구체적인 신생물; 신생물의 정도 또는 관련 또는 중증도; 개별 환자의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여 방식; 투여되는 제제의 생체이용률 특징; 선택되는 용법; 부수 약물의 사용; 및 기타 관련 환경을 포함하나 이에 한정되지 않는 다수의 인자가 담당 진단의에 의해 고려된다. 예컨대, 경구 투여되는 경우, 일일 용량은 환자의 체중당 약 0.001 내지 약 100 mg/kg, 예를 들어, 약 0.005 내지 약 30 mg/kg, 예를 들어, 약 0.01 내지 약 10 mg/kg일 수 있다. 정맥내 투여되는 경우, 일일 용량은 적합하게는 환자의 체중당 약 0.0001 내지 약 81 mg/kg일 수 있으며, 전체가 하루에 하나 이상의 용량으로 분할 투여된다. 또한, 점막경유 제제는 체중당 약 0.001 내지 약 81 mg/kg의 용량으로 투여되고, 하루에 한번 투여되거나 또는 하루에 여러번 분할 투여될 수 있다. 예를 들어, 시타라빈은 하루당 약 27 내지 약 81 mg의 양으로 투여될 수 있다.
일 구체예에 따른 화학치료제의 일일 용량은 환자의 체중당 약 0.001 내지 약 100 mg/kg, 예를 들어, 약 0.01 내지 약 90 mg/kg, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 80 mg/kg, 또는 약 1 내지 약 50 mg/kg의 양으로 경구 투여, 정맥내 투여, 또는 복강내 투여될 수 있다. 일 구체예에 따른 화학치료제의 일일 용량은 환자의 체표면적을 기준으로 1 내지 500　mg/㎡, 10 내지 200 mg/㎡, 또는 30 내지 45 mg/㎡ 일 수 있다. 해당 일일 용량은 1일 1회 투여되거나 또는 분할 투여될 수 있다. 일 구체예에 따른 일일 용량은 병용 약물의 수, 종류에 따라 조절할 수 있다.
일 구체예에 따른 화학치료제로서, 4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥소란-2-일] 피리미딘-2-온 (성분명: 시타라빈, cytarabine, AraC)은 환자 체표면적 1 m2 당 약 100 mg 내지 환자 체표면적 1 m2 당 약 200 mg의 용량으로, 예를 들어, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2의 양으로 투여될 수 있다. 단독 요법으로 추천되는 출발 용량은, 기준 혈액학적 수치와 무관하게 모든 환자에 대하여, 5일 동안(120시간) 1일 시타라빈 200 mg/m2를 피하(SC) 주사로 또는 정맥내(IV) 주입으로 투여하는 것이다. 치료 사이클은 2주마다 반복될 수 있다.
((8S,10S)-8-아세틸-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸-옥산-2-일]옥시-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-9,10-디히드로-7H-테트라센-5,12-디온 (성분명: 다우노루비신, daunorubicin: DNR)은 환자 체표면적 1 m2 당 약 45 mg 의 용량으로, 예를 들어, 약 45 mg/m2 의 양으로 투여될 수 있다. 병용 요법으로 추천되는 용량은, 기준 혈액학적 수치와 무관하게 모든 환자에 대하여, 7일 동안(제1일-제7일) 1일 시타라빈 100 mg/m2를 피하(SC) 주사로 또는 정맥내(IV) 주입으로 투여하고 3일 동안(제1일-제3일) 다우노루비신 45 mg/m2를 피하(SC) 주사로 또는 정맥내(IV) 주입으로 투여하는 것이다. 병이 지속되는 경우 상기의 병용요법을 2주에서 4주 간격으로 반복될 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물의 투여량, 또는 상기 조성물 중의 FLT3 저해제 및 화학치료제의 투여량 또는 치료적 유효량은 넓은 허용치 내에서 달라질 수 있으며, 해당 기술 분야에 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 상기 용량은 처치될 환자뿐 아니라 투여될 구체적인 화합물, 투여 경로(경구 투여, 비경구 투여), 처치될 상태를 포함하는 각각의 특정한 사례의 개별적인 요건에 맞게 조정될 것이다.
일일 투여량은 1회 투여량 또는 분할 투여량으로서 투여될 수 있거나, 비경구 투여인 경우 연속 주입(continuous infusion)으로서 주어질 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물 중 FLT3 저해제 및 화학치료제는 동시에, 순차적으로 또는 특정한 시간 제한 없이 개별적으로 투여될 수 있다. 여기서 이러한 투여는 환자의 체내에서의 치료 유효 수준의 2종의 화합물을 제공하는 것을 의미한다. 사이 투여 간격은 수초, 수분, 수시간, 또는 소정 간격의 일 수 일 수 있으며, 필요에 따라 휴지(pause)를 가질 수 있다.
본 발명의 일 양상은 치료 유효적 간격으로 조합의 투여 또는 그 용도를 포함한다. 치료 유효적 간격은, 화합물 중 하나가 환자에게 투여될 때 시작하여, 두 화합물의 병용 투여의 이점이 유지되는 다른 화합물의 투여 한계에서 종료되는 시간 기간이다. 따라서, 병용 투여는 동시 또는 순차 또는 임의의 순서일 수 있다.
병용 투여의 시간 기간 또는 사이클은 총 1주, 28일, 1달, 2달, 3달, 또는 4달, 또는 그 이상일 수 있다. 개개의 약물은 각각 기간 또는 사이클의 전체 지속시간 또는 단지 그 일부 동안 매일 투여될 수 있다. 예컨대, 28일 사이클에서, FLT3 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 사이클에서 매일 투여될 수 있는 반면, 화학치료제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 5 연속일, 7 연속일, 또는 10 연속일 동안과 같은 그 일부 동안 투여될 수 있으며, 5, 7, 및 10 연속일은 각각 기간 또는 사이클의 처음 5, 7, 또는 10일 일 수 있다. 또는, 예컨대 21 연속일에서 FLT3 저해제 1일 1회 투여되고, 같은 기간 동안 화학치료제는 주 3회 또는 주 5회로 투여될 수 있다. 2 이상의 화학치료제서 투여될 경우, 각각의 화학치료제는 서로 다른 투여 사이클을 가질 수 있다. 예컨대 FLT3 저해와 함께, 시타라빈 및 다우노루비신의 조합을 투여할 경우 총 21일 투여 기간 동안 FLT3 저해제 1일 1회 투여되고, 같은 기간 동안 시타라빈은 주 5회 투여되고, 다우노루비신은 주 3회 투여될 수 있다.
일 구체예에 따른 약학 조성물은 상기 FLT3 저해제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물과, 화학치료제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약제로서 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 사용하기 위한 임의의 약학적으로 허용되는 양으로 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 임의의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함하는 것일 수 있다. 상기 첨가제는 제형 제조에 유용한 것으로 당업자에게 공지되어 있는 임의의 물질이며, 필요에 따라, 예를 들면, 약물의 투여 방식에 따라 조정될 수 있다.
본 발명의 다른 일 양상은, 화학치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서, Fms-유사 티로신 키나아제(FLT3) 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 병용 투여되는 것인, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때 FLT3 저해제는 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 화합물일 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 양상은 FLT3 저해제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물과, 화학치료제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함하고, 이때 FLT3 저해제는 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 화합물인 것인, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조합물(또는 병용물)을 제공한다.
상기 약학적 조합물에서 FLT3 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 수화물 등을 포함하는 용매화물과, 화학치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 수화물 등을 포함하는 용매화물의 두 유효성분들은 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "조합물"또는 "약학적 조합물"은 2종 이상의 유효성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하며, 유효성분의 고정 및 비고정 조합물을 모두 포함한다. 용어 "고정된 조합물"은 유효성분, 예로서, 본 명세서에 개시된 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료제가 단일 집합체 또는 투약량의 형태로 동시에 대상체에게 투여된다는 것을 의미한다. 용어 "비고정된 조합물"은 유효성분, 예로서, 본 명세서에 개시된 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료제가 특정한 시간 제한 없이 동시에, 동시적으로 또는 순차적으로 별개의 집합체로서 대상체에게 투여된다는 것을 의미하고, 여기서 이러한 투여는 대상체의 신체에서 유효성분의 치료학적 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 치료, 예를 들어 3종 이상의 유효성분의 투여에 적용될 수 있다.
본 발명의 다른 일 양상은 상기 약학적 조성물 또는 약학적 조합물이 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여되는 것에 대한 지침서를 포함하는 약학적 키트를 제공한다.
상기 키트는 임의로, 진료의(예를 들어, 의사, 간호사) 또는 환자가 내부에 함유된 조성물 또는 조합물을 암 예컨대 급성 골수성 백혈병(AML)을 갖는 환자에게 투여하도록 하는, 예를 들어 투여 스케줄을 포함하는 지침서를 또한 포함할 수 있다.　키트는 또한 시린지를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 양상은, 상기 약학적 조성물, 약학적 조합물, 또는 키트를 이용한 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하기 위한 치료 방법을 제공한다. 이 때 유효성분들은 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
상기 FLT3 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 수화물과, 화학치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는 조성물 등을 이용하여 급성 골수성 백혈병(AML)을 앓고 있는 대상체를 치료할 수 있다.
상기 치료 방법에 따른 치료 대상은 FLT3 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병을 앓고 있는 대상체를 포함한다. 예를 들어, 상기 급성 골수성 백혈병은 돌연변이체 FLT3 폴리뉴클레오티드-양성급성 골수성 백혈병, FLT3 유전자내 종렬 중복(ITD) 양성 급성 골수성 백혈병, 또는 FLT3 점 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “대상체"는 인간을 포함한 포유동물 및 비-포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예는 인간, 침팬지, 유인원, 원숭이, 소, 말, 양, 염소, 돼지; 토끼, 개, 고양이, 래트, 마우스, 기니 피그 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비-포유동물의 예는 조류, 어류 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료하는", "치료한다", "치료할", 또는 "치료"는 기존 증상, 질병, 병태 또는 질환의 진행 또는 중증도를 제한, 지연, 정지, 감소 또는 역전시키는 것을 포함한다.
본 발명의 일 양상은, 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하기 위한 약물의 제조에서 사용되는 FLT3 저해제, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물과, 화학치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 조합의 용도를 제공한다.
상기 약학적 조성물, 약학적 조합물, 약학적 키트, 및 치료 방법은 앞서 설명된 화학치료제, FLT3 저해제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 용매화물의 성분과, 이들의 투여량, 투여방법을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 일 양상의 약학적 조성물, 약학적 조합물, 약학적 키트, 및 치료 방법을 이용한 FLT3 저해제 및 화학치료제의 병용 요법은 FLT3 저해제 또는 화학치료제를 각각 단독 투여했을 때의 효과에 비해 향상된 치료 효과를 갖는다. 일 구체예에 따른 치료 효과는 두 가지 이상의 약물이 병용됨에 따른 산술적인 합 이상의 상승적 치료 효과를 나타낸다.
본 명세서에서 산업상 이용가능성은 본 병용 요법의 효용성은 하나 이상의 파라미터의 설명을 포함하는 상기 하나 이상의 연구에서의 긍정적인 영향에 의해 예시된다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
MV-4-11 세포주가 이종 이식된 마우스 모델
MV-4-11 세포주가 이종 이식된 마우스 모델에서 FLT3 저해제인 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민 (이하 화합물 A), 4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥소란-2-일] 피리미딘-2-온 (이하 시타라빈)과 ((8S,10S)-8-아세틸-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸-옥산-2-일]옥시-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-9,10-디히드로-7H-테트라센-5,12-디온 (이하 다우노루비신)의 비교 또는 병용 효능 시험을 진행하였다.
MV-4-11 세포주를 American Type Culture Collection (ATCC)로부터 구입하였다. 이 MV-4-11 세포주를 사용하여 이종 이식한 마우스 모델을 구축하기 위하여, 5주령 암컷 CAnN.Cg-Foxn1nu/Crljbgi 마우스 (이하, Nude 마우스)를 Charles River Laboratories Japan, Inc.로부터 구입하였다.
MV-4-11 세포주를 5 x 106 세포/10ml/마우스로 옆구리에 피하 접종하고 자라게 두었다. 100∼300 mm3의 종양 부피 (길이 x 폭2 x 0.5)를 갖는 마우스를 투여 1일 전에 선택하고, 각각의 군에서 평균 종양 부피는 거의 동일 하도록 4군(5마리/군)으로 분리하여 총 21일의 기간 동안 각각 투약하였다.
대조군은 DMSO/PEG400/DW (비율=0.5/2/7.5, v/v/v) 혼합 용액을 1일 1회 경구로 투여 받았고, 화합물 A군은 1일~21일까지 3 mg/kg/day 용량으로 1일 1회 경구 투여 받았으며, CTx(시타라빈+다우노루비신)군은 1일~21일까지 시타라빈을 50 mg/kg/day 용량으로 주 5회 (매주 1일차 - 5일차: 시타라빈) 복강내 투여받고, 다우노루비신을 2 mg/kg/day 용량으로 주 3회 (매주 1일차 - 3일차: 다우노루비신) 정맥내 주입 받았다. 병용군에서 화합물 A는 1일~21일까지 3 mg/kg/day 용량으로 1일 1회 경구 투여 되었으며, CTx(시타라빈+다우노루비신)군은 1일~21일까지 시타라빈을 50 mg/kg/day 용량으로 주 5회 (매주 1일차 - 5일차: 시타라빈) 복강내 투여받고, 다우노루비신을 2 mg/kg/day 용량으로 주 3회 (매주 1일차 - 3일차: 다우노루비신) 정맥내 주입 받았다.
실험 결과를 도 1에 나타낸다. 도 1은 MV-4-11 세포주로 이종 이식된 누드 마우스에서 각 처리 용액 또는 약물을 단독 또는 병용 처리 후 측정한 종양 부피(mm3)를 나타낸다. 도 1의 결과로부터 FLT3 저해제 및 화학치료제를 조합하여 투여하였을 때의 항종양 효과를 알 수 있다. Y축은 평균 종양 부피(mm3)를 나타내고 X축은 투약 일수를 나타낸다. 종양성장억제(Tumor growth inhibition: TGI)는, 　"(1-(약물 처리군의 평균 종양 부피)/(대조군의 평균 종양 부피))Х 100%"로부터 구하였다. 여기서, 각각의 처리군에서 사용한 Nude 마우스 각 5마리의 종양 부피의 평균을 평균 종양 부피로 하였다.
도 1에서와 같이, 각 처리 군에서의 약물 투약 총 21일의 기간 동안 평균 종양 부피를 측정하고, 이로부터 종양성장억제(Tumor growth inhibition: TGI) 효과를 구하였다. 그 결과, 화합물 A만 투여된 군(화합물 A군) 또는 화학치료제로만 투여된 군(시타라빈+다우노루비신(CTx) 군)과 비교하여, 병용군에서의 평균 종양 부피가 유의적으로 감소하였고, 병용군에서의 종양성장억제(TGI) 효과가 증가하였다(병용군의 TGI=75.8%, 화합물 A군의 TGI=34.7%, CTx군의 TGI=34.1%).
이와 같이, 도 1에 나타낸 MV-4-11 세포로 이종 이식된 마우스 효능 모델을 이용한 실험 결과로부터, FLT3 저해제인 화합물 A만으로 투여한 군 또는 화학치료제(시타라빈 및 다우노루비신)로만 투여한 군에 비하여, FLT3 저해제 및 화학치료제(시타라빈 및 다우노루비신)의 병용군에서 평균 종양 부피의 감소가 증가하고, 보다 우수한 항종양 효능을 보임을 확인하였다.
산업상 이용가능성은 본 병용 요법의 효용성은 하나 이상의 파라미터의 설명을 포함하는 상기 하나 이상의 연구에서의 긍정적인 영향에 의해 예시된다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 구체예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 구체예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (23)

  1. Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서,
    화학치료제(chemotherapeutic agents), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물과 병용 투여되고,
    이때 FLT3 저해제는 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 화합물인 것인, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020008258-appb-I000009
    상기 화학식 1에서,
    Ea는 수소, 히드록시 또는 C1-4알콕시이고;
    Eb는 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4플루오로알킬이며;
    Ec와 Ed는 서로 독립적으로 수소 또는 히드록시이고;
    X'는 수소 또는 히드록시이며;
    k는 1 내지 2의 정수이고;
    각각의 Q는 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이며;
    Z'는 화학식 2에 나타낸 1가 작용기이고;
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2020008258-appb-I000010
    이 때 상기 화학식 2에서, n은 1 내지 2의 정수이고;
    각각의 A는 서로 독립적으로 히드록시, C1-4알킬 및 히드록시C1-4알킬 중에서 선택하는 작용기이고, 이때 적어도 하나의 A는 C1-4알킬이고;
    L은 수소, C1-4알킬, 히드록시 또는 히드록시C1-4알킬이다.
  2. 청구항 1에 있어서, FLT3 저해제는 하기 화학식 3의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 화합물인 것인, 약학적 조성물.
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2020008258-appb-I000011
    상기 화학식 3에서,
    Ef는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
    Qo는 히드록시, 할로겐, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이며;
    s는 1 내지 2의 정수이고;
    Ao는 히드록시, C1-4알킬 및 히드록시C1-4알킬 중에서 선택하는 작용기이고; t는 1 내지 2의 정수이다.
  3. 청구항 2에 있어서, FLT3 저해제는 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 수화물인 것인, 약학적 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 화학치료제는 4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥소란-2-일] 피리미딘-2-온, ((8S,10S)-8-아세틸-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸-옥산-2-일]옥시-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-9,10-디히드로-7H-테트라센-5,12-디온, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것인, 약학적 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서, 화학치료제는 4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥소란-2-일] 피리미딘-2-온, ((8S,10S)-8-아세틸-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸-옥산-2-일]옥시-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-9,10-디히드로-7H-테트라센-5,12-디온, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이고,
    FLT3 저해제는 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 및 호변 이성질체 중에서 선택된 어느 하나인 것인, 약학적 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 화학치료제는 4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥소란-2-일] 피리미딘-2-온, ((8S,10S)-8-아세틸-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸-옥산-2-일]옥시-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-9,10-디히드로-7H-테트라센-5,12-디온, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이고,
    FLT3 저해제는 상기 화학식 3의 화합물, 이의 입체 이성질체, 및 호변 이성질체 중에서 선택된 어느 하나인 것인, 약학적 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서, 화학치료제는 4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥소란-2-일] 피리미딘-2-온, ((8S,10S)-8-아세틸-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸-옥산-2-일]옥시-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-9,10-디히드로-7H-테트라센-5,12-디온, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이고,
    FLT3 저해제는 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민인 것인, 약학적 조성물.
  8. 청구항 4에 있어서, 화학치료제는 4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥소란-2-일] 피리미딘-2-온과 ((8S,10S)-8-아세틸-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸-옥산-2-일]옥시-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-9,10-디히드로-7H-테트라센-5,12-디온이거나, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물이고,
    FLT3 저해제는 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 및 호변 이성질체 중에서 선택된 어느 하나인 것인, 약학적 조성물.
  9. 청구항 5에 있어서, 화학치료제는 4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥소란-2-일] 피리미딘-2-온과 ((8S,10S)-8-아세틸-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸-옥산-2-일]옥시-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-9,10-디히드로-7H-테트라센-5,12-디온이거나, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물이고,
    FLT3 저해제는 상기 화학식 3의 화합물, 이의 입체 이성질체, 및 호변 이성질체 중에서 선택된 어느 하나인 것인, 약학적 조성물
  10. 청구항 9에 있어서, 화학치료제는 4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥소란-2-일] 피리미딘-2-온과 ((8S,10S)-8-아세틸-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸-옥산-2-일]옥시-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-9,10-디히드로-7H-테트라센-5,12-디온인 것인, 약학적 조성물.
  11. 청구항 4에 있어서, 화학치료제는 4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥소란-2-일] 피리미딘-2-온과 ((8S,10S)-8-아세틸-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸-옥산-2-일]옥시-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-9,10-디히드로-7H-테트라센-5,12-디온이고,
    FLT3 저해제는 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 및 호변 이성질체 중에서 선택된 어느 하나인 것인, 약학적 조성물
  12. 청구항 4에 있어서, 화학치료제는 4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥소란-2-일] 피리미딘-2-온과 ((8S,10S)-8-아세틸-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸-옥산-2-일]옥시-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-9,10-디히드로-7H-테트라센-5,12-디온이고,
    FLT3 저해제는 상기 화학식 3의 화합물, 이의 입체 이성질체, 및 호변 이성질체 중에서 선택된 어느 하나인 것인, 약학적 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서, 화학치료제는 4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥소란-2-일] 피리미딘-2-온과 ((8S,10S)-8-아세틸-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸-옥산-2-일]옥시-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-9,10-디히드로-7H-테트라센-5,12-디온이고,
    FLT3 저해제는 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민인 것인, 약학적 조성물.
  14. 청구항 1 또는 13에 있어서, 상기 급성 골수성 백혈병은 FLT3 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병인 것인, 약학적 조성물.
  15. 청구항 1 또는 13에 있어서, 상기 급성 골수성 백혈병은 돌연변이체 FLT3 폴리뉴클레오티드-양성 급성 골수성백혈병, FLT3 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication: ITD) 양성 급성 골수성 백혈병, 또는 FLT3 점돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병인 것인, 약학적 조성물.
  16. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물 중 어느 하나의 FLT3 저해제를 포함하는 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물로서,
    상기 급성 골수성 백혈병(AML)은 FLT3 아미노산 서열의 티로신 키나아제 도메인(tyrosine kinase domain: TKD)(FLT3-TKD)에 돌연변이를 갖는 것인, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 FLT3-TKD 돌연변이는 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication; ITD)을 추가로 포함하는 것인, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물.
  18. 청구항 16에 있어서, 상기 FLT3-TKD 돌연변이는 FLT3(D835Y),　FLT3(F691L),　FLT3(F691L/D835Y),　FLT3(ITD/D835Y),　FLT3(ITD/F691L), 및 이들의 조합으로부터 선택되는 어느 하나를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  19. 청구항 16 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FLT3 저해제는 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물인 것인, 약학적 조성물.
  20. 청구항 1 또는 13에 있어서, FLT3 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은, 화학치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 동시에, 순차적으로, 역순으로, 또는 개별적으로 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  21. 청구항 1 또는 13에 있어서, FLT3 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과, 화학치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 각각 치료적으로 유효한 양으로 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  22. 화학치료제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서,
    Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 병용 투여되는 것인, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물.
  23. 청구항 1에 있어서, FLT3 저해제는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인 약학적 조성물.
    Figure PCTKR2020008258-appb-I000012
    Figure PCTKR2020008258-appb-I000013
PCT/KR2020/008258 2019-06-27 2020-06-25 Flt3 저해제 및 화학치료제를 포함하는 급성 골수성 백혈병 치료용 약학적 조성물 WO2020262974A1 (ko)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202080058522.0A CN114650823A (zh) 2019-06-27 2020-06-25 用于治疗急性髓系白血病的含有flt3抑制剂和化疗剂的药物组合物
CA3145391A CA3145391A1 (en) 2019-06-27 2020-06-25 Pharmaceutical composition for treating acute myeloid leukemia, containing flt3 inhibitor and chemotherapeutic agents
MX2021015724A MX2021015724A (es) 2019-06-27 2020-06-25 Composición farmacéutica para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda, que contiene inhibidores de flt3 y agentes quimioterapéuticos.
EA202290154A EA202290154A1 (ru) 2019-06-27 2020-06-25 Фармацевтическая композиция для лечения острого миелоидного лейкоза, содержащая ингибитор flt3 и химиотерапевтические агенты
JP2021576034A JP2022538817A (ja) 2019-06-27 2020-06-25 Ｆｌｔ３阻害剤および化学療法剤を含む急性骨髄白血病を治療するための薬学的組成物
AU2020308814A AU2020308814A1 (en) 2019-06-27 2020-06-25 Pharmaceutical composition for treating acute myeloid leukemia, containing FLT3 inhibitor and chemotherapeutic agents
US17/622,389 US20220354842A1 (en) 2019-06-27 2020-06-25 Pharmaceutical composition for treating acute myeloid leukemia, containing flt3 inhibitor and chemotherapeutic agents
EP20833623.0A EP3991733A4 (en) 2019-06-27 2020-06-25 PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ACUTE MYELOIC LEUKEMIA CONTAINING FLT3 INHIBITOR AND CHEMOTHERAPEUTICS
IL289366A IL289366A (en) 2019-06-27 2021-12-24 A medicinal preparation for the treatment of acute myeloid leukemia, containing flt3 inhibitors and chemotherapy drugs

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2019-0077302 2019-06-27
KR20190077302 2019-06-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020262974A1 true WO2020262974A1 (ko) 2020-12-30

Family

ID=74060307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2020/008258 WO2020262974A1 (ko) 2019-06-27 2020-06-25 Flt3 저해제 및 화학치료제를 포함하는 급성 골수성 백혈병 치료용 약학적 조성물

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20220354842A1 (ko)
EP (1) EP3991733A4 (ko)
JP (1) JP2022538817A (ko)
KR (1) KR20210002015A (ko)
CN (1) CN114650823A (ko)
AU (1) AU2020308814A1 (ko)
CA (1) CA3145391A1 (ko)
EA (1) EA202290154A1 (ko)
IL (1) IL289366A (ko)
MX (1) MX2021015724A (ko)
WO (1) WO2020262974A1 (ko)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023027966A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as irreversible inhibitors of flt3
WO2023129667A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as inhibitors of flt3
WO2023225005A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Biomea Fusion, Inc. Flt3 combination therapy for cancer and compositions therefor

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4297873A1 (en) * 2021-02-26 2024-01-03 Tyra Biosciences, Inc. Aminopyrimidine compounds and methods of their use

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090115866A (ko) * 2007-03-05 2009-11-09 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 의약 조성물
US20110015173A1 (en) * 2009-07-15 2011-01-20 Abbott Laboratories Pyrrolopyridine inhibitors of kinases
US20110183975A1 (en) * 2008-10-07 2011-07-28 Yasuhiro Goto Novel 6-azaindole aminopyrimidine derivatives having nik inhibitory activity
KR101755725B1 (ko) * 2009-03-23 2017-07-07 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 병용 요법을 이용한 치료 방법
KR20180086768A (ko) 2017-01-23 2018-08-01 주식회사 엘지화학 폴리아릴렌 설파이드 수지 조성물
WO2018139903A1 (ko) 2017-01-26 2018-08-02 한미약품 주식회사 피리미딘 화합물 및 그의 의약 용도
KR20180124055A (ko) 2016-03-29 2018-11-20 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 병용 요법
KR101954370B1 (ko) * 2018-07-25 2019-03-05 한미약품 주식회사 피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200102949A (ko) * 2019-02-22 2020-09-01 한미약품 주식회사 Flt3 저해제 및 저메틸화제를 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조성물

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090115866A (ko) * 2007-03-05 2009-11-09 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 의약 조성물
US20110183975A1 (en) * 2008-10-07 2011-07-28 Yasuhiro Goto Novel 6-azaindole aminopyrimidine derivatives having nik inhibitory activity
KR101755725B1 (ko) * 2009-03-23 2017-07-07 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 병용 요법을 이용한 치료 방법
US20110015173A1 (en) * 2009-07-15 2011-01-20 Abbott Laboratories Pyrrolopyridine inhibitors of kinases
KR20180124055A (ko) 2016-03-29 2018-11-20 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 병용 요법
KR20180086768A (ko) 2017-01-23 2018-08-01 주식회사 엘지화학 폴리아릴렌 설파이드 수지 조성물
WO2018139903A1 (ko) 2017-01-26 2018-08-02 한미약품 주식회사 피리미딘 화합물 및 그의 의약 용도
KR101954370B1 (ko) * 2018-07-25 2019-03-05 한미약품 주식회사 피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BLOOD, vol. 128, 2016, pages 1071
J NATL CANCER INST., vol. 106, 5 February 2014 (2014-02-05)
MOL CANCER THER, vol. 6, no. 7, July 2007 (2007-07-01)
ONCOGENE, vol. 29, no. 37, 16 September 2010 (2010-09-16), pages 5120 - 34
ONCOTARGET, vol. 10, no. 26, 2019

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023027966A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as irreversible inhibitors of flt3
WO2023129667A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as inhibitors of flt3
WO2023225005A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Biomea Fusion, Inc. Flt3 combination therapy for cancer and compositions therefor

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022538817A (ja) 2022-09-06
CN114650823A (zh) 2022-06-21
IL289366A (en) 2022-02-01
EP3991733A1 (en) 2022-05-04
AU2020308814A1 (en) 2022-02-03
MX2021015724A (es) 2022-05-16
US20220354842A1 (en) 2022-11-10
KR20210002015A (ko) 2021-01-06
EA202290154A1 (ru) 2022-03-29
CA3145391A1 (en) 2020-12-30
EP3991733A4 (en) 2023-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2020262974A1 (ko) Flt3 저해제 및 화학치료제를 포함하는 급성 골수성 백혈병 치료용 약학적 조성물
JP6263468B2 (ja) Ｍｅｋ阻害剤およびオーロラａキナーゼの選択的阻害剤の組み合わせ
KR101781654B1 (ko) 조혈 악성종양의 치료를 위한 포스포이노시티드 ３-키나제 억제제 화합물 및 화학요법제의 조합물
WO2020171646A1 (ko) Flt3 저해제 및 저메틸화제를 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조성물
CA3045465A1 (en) Preservation of immune response during chemotherapy regimens
AU2007325280B2 (en) Combination of IAP inhibitors and FLT3 inhibitors
KR20150141971A (ko) 이브루티닙 병용 요법
CA2632256A1 (en) Combination of an iap-inhibitor and a taxane7
US20200246284A1 (en) Use of Ureidomustine (BO-1055) in Cancer Treatment
WO2020171649A1 (ko) Flt3 저해제 및 iap 길항제를 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조합물
CN115698014A (zh) 用于治疗医学病症的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制化合物
KR20170046193A (ko) 감소된 ｂｒｃａ2 활성을 갖는 암 대상자의 치료를 위한 ｓｎｓ-595의 사용 방법
EP3928780A1 (en) Pharmaceutical composition comprising flt3 inhibitor and hypomethylating agent for treating acute myeloid leukemia
EP2144630A2 (en) Chk1 inhibitors with b cell depleting antibodies for the treatment of hematologic malignancies
WO2015114452A2 (en) Antibacterial compounds
WO2021182903A1 (ko) Pi3 키나아제 저해제 및 btk 저해제를 포함하는 조성물
WO2021066443A1 (ko) Flt3 저해제 및 mdm2 저해제를 포함하는 급성 골수성 백혈병 치료용 약학적 조성물
KR20200102948A (ko) Flt3 저해제 및 iap 길항제를 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조합물
WO2019112381A1 (ko) Pi3 키나아제 억제제 및 bcl-2 억제제를 포함하는 조성물
WO2019221414A1 (ko) 로다닌 유도체를 함유하는 aids 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2022098083A1 (ko) Flt3 억제제를 포함하는 백혈병 치료용 약학적 조성물
WO2023011488A1 (zh) 一种药物组合及其用途
WO2022005228A1 (ko) 3-케토아실 coa 타이올레이스 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20230056331A (ko) 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 FLT3 저해제와 Bcl-2 저해제의 치료 유효적 조합
US20230226061A1 (en) Combination cancer therapy with dyrk1 inhibitors and inhibitors of the ras-raf-mek-erk (mapk) pathway

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20833623

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021576034

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3145391

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2020833623

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020833623

Country of ref document: EP

Effective date: 20220127

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020308814

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20200625

Kind code of ref document: A