WO2020171646A1 - Flt3 저해제 및 저메틸화제를 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조성물 - Google Patents

Flt3 저해제 및 저메틸화제를 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조성물 Download PDF

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배인환
김지숙
최재율
안영길
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Definitions

  • the present invention is a pharmaceutical composition for the treatment of acute myeloid leukemia comprising a therapeutically effective combination of an Fms-Like Tyrosine kinase-3 (FLT3) inhibitor and a hypomethylating agent (HMA), and the same It relates to a method for treating acute myeloid leukemia using.
  • FLT3 Fms-Like Tyrosine kinase-3
  • HMA hypomethylating agent
  • Fms-Like Tyrosine kinase-3 is one of the most frequently mutated genes in acute myeloid leukemia (AML).
  • Mutant FLT3 refers to a mutation expressed in leukemia cells in a subpopulation of patients with acute myeloid leukemia (AML).
  • Activation mutations in FLT3 such as internal tandem duplication (ITD) in the membranous domain appear in about 25 to 30% in newly diagnosed AML cases (Patent Document 1). It is known that the FLT3 mutation occurs in about one third of patients with acute myeloid leukemia (AML) (Non-Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 1 drug-resistant leukocyte cells were observed in AML patients treated with these FLT3 inhibitors and showed drug resistance.
  • conventional standard chemotherapy for acute myelogenous leukemia (AML) cannot target AML stem/progenitor cells, so patients frequently recur the disease, thereby limiting long-term efficacy.
  • Non-Patent Document 2 Therefore, there is a need for a method that can effectively treat mutant acute leukemia patients.
  • Non-Patent Document 3 Inhibitor of apoptosis protein (IAP) inhibitor refers to a protein that plays a role in mediating apoptosis, and these proteins are variously expressed in acute leukemia, chemosensitivity, chemoresistance, and disease. It is known to be related to disease progression, remission, and patient survival (Non-Patent Document 3).
  • a treatment method for acute myelogenous leukemia (AML) and hematologic malignancies in combination with such apoptosis inhibitory protein (IAP) inhibitor and FLT3 inhibitor was studied (Patent Document 2).
  • a hypomethylating agent refers to an agent for hypomethylating DNA, such as azacytidine, decitabine, aidarubicin, etc. There is this.
  • decitabine is used clinically for primary and secondary myelodysplastic syndromes (MDS).
  • Azacytidine is a drug referred to by the chemical name of "4-amino-1- ⁇ -D-ribofuranosyl-1,3,5-triazine-2(1H)-one", and the trade name of Vidaza It is marketed as.
  • Azacytidine is known as a nucleoside metabolism inhibitor (hypomethylating agent) for the treatment of patients with FAB myelodysplastic syndrome (MDS) subtype.
  • Patent Document 1 Korean Patent Application Publication No. 10-2018-0124055
  • Patent Document 2 Korean Laid-Open Patent No. 10-2009-0087094
  • Non-Patent Document 2 J Natl Cancer Inst. Vol. 106, Issue 2, djt440, February 5, 2014
  • the present invention can lead to better therapeutic outcomes by providing an alternative therapy for the treatment of AML, including patients with FLT3 mutations.
  • FLT3 is a promising therapeutic target for leukemia and is mutated in approximately 30% or more of AML patients.
  • AML patients there is increasing interest in the occurrence and refractory of drug resistance resulting from the appearance of point mutations in targeted tyrosine kinases used for the treatment of patients with acute leukemia.
  • One approach to overcoming this resistance is confirmed by determining whether the efficacy and therapeutic effect are enhanced by combining inhibitors that are not structurally related and/or inhibitors of different signaling pathways.
  • One aspect of the present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3) inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, a hypomethylating agent : HMA), a pharmaceutically acceptable salt, or solvate thereof and administered in combination, wherein the FLT3 inhibitor is a compound selected from the compound of Formula 1, its stereoisomer, tautomer, and combinations thereof, acute myeloid It provides a pharmaceutical composition for the treatment of leukemia (AML).
  • FLT3 Fms-like tyrosine kinase-3
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical kit, wherein the pharmaceutical compositions are administered simultaneously, sequentially, in reverse order or separately.
  • Another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a hypomethylating agent (HMA), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, an Fms-like tyrosine kinase (FLT3) inhibitor, or a pharmaceutically acceptable It provides a pharmaceutical composition for the treatment of acute myeloid leukemia (AML), which is administered in combination with a salt or solvate.
  • HMA hypomethylating agent
  • FLT3 Fms-like tyrosine kinase
  • AML acute myeloid leukemia
  • One aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition of an Fms-like tyrosine kinase (FLT3) inhibitor and a hypomethylating agent (HMA), and a kit or combination comprising the composition.
  • FLT3 Fms-like tyrosine kinase
  • HMA hypomethylating agent
  • One aspect of the present invention provides a method of treating hematologic malignancies including acute myeloid leukemia (AML) using the pharmaceutical composition, kit or combination, and the use of these compositions for the treatment of acute myeloid leukemia.
  • AML acute myeloid leukemia
  • the therapeutic effect of AML including patients with FLT3 mutations, can be increased.
  • FIG. 1 shows the degree of inhibition of MOLM-13 cell growth by a combination treatment of Compound A and azacytidine.
  • the Y-axis represents the cell growth rate (%), and the X-axis represents the logarithmic concentration of Compound A (the logarithmic value of the concentration in nM).
  • Figure 2 shows the degree of inhibition of cell growth when compound A 2.5nM, azacytidine 800nM, or compound A 2.5nM and azacytidine 800nM are used in combination, where the Y-axis represents the cell growth rate (%) and the X-axis represents each experimental group.
  • FIG. 3 shows the antitumor effect when compound A and azacytidine were administered in combination in nude mice xenografted with MOLM-13-Luc2 cell line.
  • the Y axis represents the percentage of surviving mice in each experimental group (survival rate) (%), and the X axis represents the number of days of administration.
  • FLT3 Fms-like tyrosine kinase-3
  • HMA hypomethylating agent
  • Acute myelogenous leukemia as used herein includes acute myelogenous leukemia with FLT3 mutation.
  • the acute myelogenous leukemia comprises mutant FLT3 polynucleotide-positive myelogenous leukemia, columnar overlap in the FLT3 gene (ITD) positive acute myelogenous leukemia, or acute myelogenous leukemia with a FLT3 point mutation.
  • FLT3 is a member of the class III receptor tyrosine kinase (TK) family that is normally expressed on the surface of hematopoietic stem cells. FLT3 and its ligands play an important role in the proliferation, survival and differentiation of pluripotent stem cells. FLT3 is expressed in a number of AML cases.
  • activated FLT3 with intragene columnar overlap (ITD) in and around the membranous domain and tyrosine kinase domain (TKD) mutations near D835 in the activation loop were between 28% and 34% and 11% of AML cases, respectively. It is present at 14%. These activated mutations in FLT3 are tumorigenic and exhibit modifying activity in cells.
  • the FLT3 inhibitor is 4'-N-benzoylstaurosporine (ingredient name: midostaurin), 6-ethyl-3-[[3-methoxy-4-[4-(4-methyl-1-pi] Perazinyl)-1-piperidinyl]phenyl]amino]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-2-pyrazinecarboxamide (ingredient name: gilteritinib, gilteritinib), 1 -(2- ⁇ 5-[(3-methoxacene-3-l)methoxy]-1H-benzimidazol-1-yl ⁇ quinolin-8-yl)piperidin-4-amine (ingredient name: cre Noranib, Crenolanib), 1-(5-(tert-butyl)isooxazol-3-yl)-3-(4-(7-(2-morpholinoethoxy)benzo[d
  • any pharmaceutically acceptable salt or hydrate form of the FLT3 inhibitor but is not limited to these substances.
  • the FLT3 inhibitor is a compound having kinase inhibitory activity described in International Patent Application Publication No. WO2018-139903, or a compound having FLT3 inhibitory activity described in Korean Patent Application Application No. 10-2018-0086768, or It may be any pharmaceutically acceptable salt or hydrate.
  • One aspect of the present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3) inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, a hypomethylating agent : HMA), a pharmaceutically acceptable salt, or solvate thereof and administered in combination, wherein the FLT3 inhibitor is a compound selected from the compound of Formula 1, its stereoisomer, tautomer, and combinations thereof, acute myeloid It provides a pharmaceutical composition for the treatment of leukemia (AML).
  • FLT3 Fms-like tyrosine kinase-3
  • E a is hydrogen, hydroxy or C 1-4 alkoxy
  • E b is hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 fluoroalkyl
  • E c and E d are independently of each other hydrogen or hydroxy
  • X' is hydrogen or hydroxy
  • k is an integer from 1 to 2;
  • Each Q is independently of each other hydroxy, halogen, C 1-4 alkyl, hydroxyC 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
  • Z' is a monovalent functional group shown in Formula 2;
  • n is an integer of 1 to 2;
  • Each A is independently from each other a functional group selected from hydroxy, C 1-4 alkyl and hydroxyC 1-4 alkyl, wherein at least one A is C 1-4 alkyl;
  • L is hydrogen, C 1-4 alkyl, hydroxy or hydroxyC 1-4 alkyl.
  • solvate refers to a molecular complex of a compound of the present invention (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and one or more solvent molecules.
  • solvent molecules may be those known or commonly used in the pharmaceutical art, such as water, ethanol, and the like.
  • hydrate refers to a complex in which the solvent molecule is water.
  • salt or “pharmaceutically acceptable salt” as used herein refers to a pharmaceutically acceptable derivative of the disclosed compound, wherein the parent compound is by converting an acid or base moiety present into its salt form Denatured.
  • the FLT3 inhibitor may be a compound selected from a compound represented by Formula 3 below, a stereoisomer thereof, a tautomer, and a combination thereof.
  • E f is fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • Q o is hydroxy, halogen, C 1-4 alkyl, hydroxyC 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
  • s is an integer from 1 to 2;
  • a o is a functional group selected from hydroxy, C 1-4 alkyl and hydroxyC 1-4 alkyl; t is an integer of 1 to 2.
  • the FLT3 inhibitor may be a compound having kinase inhibitory activity described in International Patent Application Publication No. WO2018-139903, for example, a compound selected from the group consisting of compounds listed in Nos. 1 to 55 of Table 1 below. , Or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • the FLT3 inhibitor may be a compound having FLT3 inhibitory activity described in Korean Patent Application No. 10-2018-0086768, for example, in the group consisting of the compounds listed in Table 2 below. It may be a selected compound, or a compound selected from the group consisting of any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • the FLT3 inhibitor is 5-chloro-N-(3-cyclopropyl-5-(((3R, 5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-4-( 6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • hypomethylating agent refers to a substance for hypomethylating DNA or a DNA demethylating agent.
  • DNA methylation is a major mechanism that regulates gene expression in cells, and when DNA methylation is increased, the activity of inhibitory genes that regulate cell division and proliferation is blocked, and thus cell division is not regulated and cancer progresses.
  • Hypomethylating agents for example, inhibit the methylation of DNA to restore tumor suppressor genes, thereby controlling tumor proliferation, or as an anti-metabolic agent exhibiting tumor proliferation inhibitory action by interfering with cell metabolism with a structure similar to a substance necessary for metabolism of tumor cells. Can work.
  • hypomethylating agent is, for example, 4-amino-1- ⁇ -D-ribofuranosyl-1,3,5-triazine-2(1H)-one (ingredient name: azacytidine, azacytidine), 4-amino-1-((2R,4R,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-1,3,5-triazine-2( Substances such as 1H)-one (ingredient names: decitabine, decitabine),
  • hypomethylating agent HMA
  • HMA hypomethylating agent
  • hypomethylating agent (HMA) is 4-amino-1- ⁇ -D-ribofuranosyl-1,3,5-triazine-2(1H)-one, 4-amino-1-( (2R,4R,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-1,3,5-triazine-2(1H)-one, their pharmaceutically It may be an acceptable salt, or a hydrate thereof.
  • hypomethylating agent (HMA) is 4-amino-1- ⁇ -D-ribofuranosyl-1,3,5-triazine-2(1H)-one, 4-amino-1-( (2R,4R,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-1,3,5-triazine-2(1H)-one, or a pharmaceutical thereof It is any one selected from a salt or a hydrate thereof, and the FLT3 inhibitor may be any one selected from the compound of Formula 1, a stereoisomer thereof, and a tautomer.
  • hypomethylating agent (HMA) is 4-amino-1- ⁇ -D-ribofuranosyl-1,3,5-triazine-2(1H)-one, or 4-amino-1- ((2R,4R,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-1,3,5-triazine-2(1H)-one
  • FLT3 inhibitor May be any one selected from the compound of Formula 3, a stereoisomer thereof, and a tautomer.
  • hypomethylating agent (HMA) is 4-amino-1- ⁇ -D-ribofuranosyl-1,3,5-triazine-2(1H)-one, or 4-amino-1- ((2R,4R,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-1,3,5-triazine-2(1H)-one
  • FLT3 inhibitor Is 5-chloro-N-(3-cyclopropyl-5-(((3R, 5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-4-(6-methyl-1H-indole -3-yl)pyrimidin-2-amine.
  • a FLT3 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and a hypomethylating agent (HMA), or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof wherein the hypomethylating agent (HMA) Is 4-amino-1- ⁇ -D-ribofuranosyl-1,3,5-triazine-2(1H)-one, and the FLT3 inhibitor is selected from the compound of Formula 1, stereoisomers thereof, and tautomers. It can be either.
  • hypomethylating agent (HMA) is 4-amino-1- ⁇ -D-ribofuranosyl-1,3,5-triazine-2(1H)-one
  • FLT3 inhibitor is represented by Formula 3 above. It may be any one selected from a compound, a stereoisomer thereof, and a tautomer.
  • hypomethylating agent (HMA) is 4-amino-1- ⁇ -D-ribofuranosyl-1,3,5-triazine-2(1H)-one
  • FLT3 inhibitor is 5-chloro- N-(3-cyclopropyl-5-(((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl) It may be a pyrimidine-2-amine.
  • hypomethylating agent (HMA) is 4-amino-1-((2R,4R,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-1, 3,5-triazine-2(1H)-one
  • the FLT3 inhibitor may be any one selected from the compound of Formula 1, a stereoisomer thereof, and a tautomer.
  • hypomethylating agent (HMA) is 4-amino-1-((2R,4R,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-1, 3,5-triazine-2(1H)-one
  • the FLT3 inhibitor may be any one selected from the compound of Formula 3, a stereoisomer thereof, and a tautomer.
  • hypomethylating agent (HMA) is 4-amino-1-((2R,4R,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-1, 3,5-triazine-2(1H)-one
  • FLT3 inhibitor is 5-chloro-N-(3-cyclopropyl-5-(((3R, 5S)-3,5-dimethylpiperazine-1- Yl)methyl)phenyl)-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine.
  • 5-chloro-N-(3-cyclopropyl-5-(((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-4- (6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine inhibits kinases such as SYK, which are known to be associated with AML resistance.
  • SYK kinase transcribed FLT3 by direct physical interaction is important for the development of FLT3-ITD-induced bone marrow dysplasia, and is primarily activated more in FLT3-ITD positive AML. Therefore, activation of other signaling pathways of kinases such as SYK may cause resistance in the treatment of AML patients.
  • the FLT3 inhibitor has a high risk of recurrence after treatment, has a poor prognosis, and reduces overall survival, against acute myelogenous leukemia (AML) with FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) mutation.
  • AML acute myelogenous leukemia
  • FLT3 FMS-like tyrosine kinase 3
  • the FLT3 inhibitor according to the above embodiment exhibits clinical benefits in patients with acute myeloid leukemia (AML) who are resistant to conventional treatments.
  • AML acute myeloid leukemia
  • activated mutations in FLT3's internal tandem duplication (ITD) and tyrosine kinase domain (TKD) point mutations are reported as oncogenic driver mutations.
  • the mutation of TKD may be one that further includes internal tandem duplication (ITD).
  • the acute myelogenous leukemia to be treated using the pharmaceutical composition may be an acute myelogenous leukemia having a FLT3 mutation.
  • the acute myelogenous leukemia may have a mutation in the tyrosine kinase domain (TKD) (FLT3-TKD) of the FLT3 amino acid sequence.
  • the FLT3-TKD mutation may further include internal tandem duplication (ITD).
  • the FLT3-TKD mutation includes any one selected from FLT3 (D835Y), FLT3 (F691L), FLT3 (F691L/D835Y), FLT3 (ITD/D835Y), FLT3 (ITD/F691L), and combinations thereof. I can.
  • a pharmaceutical composition comprising a FLT3 inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and a hypomethylating agent, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, to be administered in combination according to an embodiment It has excellent therapeutic effect on acute myeloid leukemia (AML).
  • AML acute myeloid leukemia
  • the acute myelogenous leukemia may be a mutant FLT3 polynucleotide-positive acute myelogenous leukemia, an internal tandem duplication (ITD) positive acute myelogenous leukemia, or an acute myelogenous leukemia with a FLT3 point mutation.
  • ITD internal tandem duplication
  • the acute myelogenous leukemia (AML) comprising a compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or a FLT3 inhibitor of any one of a solvate thereof
  • AML acute myelogenous leukemia
  • the acute myelogenous leukemia (AML ) May have a mutation in the tyrosine kinase domain (TKD) (FLT3-TKD) of the FLT3 amino acid sequence.
  • TKD tyrosine kinase domain
  • the FLT3-TKD mutation may further include internal tandem duplication (ITD).
  • ITD internal tandem duplication
  • the FLT3-TKD mutation is any selected from FLT3 (D835Y), FLT3 (F691L), FLT3 (F691L/D835Y), FLT3 (ITD/D835Y), FLT3 (ITD/F691L), and combinations thereof It may contain one.
  • the FLT3 inhibitor is 5-chloro-N-(3-cyclopropyl-5-(((3R, 5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-4- (6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment is an acute myelogenous leukemia (AML) having a FLT3 mutation, such as an internal tandem duplication (ITD) of FLT3 and a tyrosine kinase domain (TKD) point mutation, for example FLT3 inhibitors for the treatment of acute myeloid leukemia (AML) with FLT3 (ITD/D835Y) and FLT3 (ITD/F691L) mutations, or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • AML acute myelogenous leukemia
  • FLT3 mutation such as an internal tandem duplication (ITD) of FLT3 and a tyrosine kinase domain (TKD) point mutation
  • FLT3 inhibitors for the treatment of acute myeloid leukemia (AML) with FLT3 (ITD/D835Y) and FLT3 (ITD/F691L) mutations or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • the mutation of FLT3-TKD may include one or a plurality of amino acid mutations in the region of positions 823 to 861 of the FLT3 amino acid sequence.
  • the mutation of TKD may include a mutation of at least one amino acid selected from the group consisting of Nos. 835, 836, and 842 of the FLT3 amino acid sequence.
  • the mutation of TKD may include a mutation of amino acid No. 835 of the FLT3 amino acid sequence.
  • the mutation of TKD may be one in which aspartic acid No. 835 of the FLT3 amino acid sequence is substituted with valine, tyrosine, histidine, glutamic acid, or asparagine.
  • the mutation of TKD may be that isoleucine at No. 836 of the FLT3 amino acid sequence is substituted with leucine or aspartic acid.
  • the mutation of TKD may be a substitution of cysteine or histidine for tyrosine 842 of the FLT3 amino acid sequence.
  • the mutation may be FLT3 (D835Y).
  • the mutation of FLT3-TKD may have a mutation of at least one amino acid selected from the group consisting of Nos. 621, 627, 676, 691, and 697 of the FLT3 amino acid sequence.
  • the mutation of TKD may be a substitution of leucine for phenylalanine 691 of the FLT3 amino acid sequence.
  • the mutation may be FLT3 (F691L).
  • the mutation of the TKD may be one that further includes an intra-gene sequence overlap (ITD).
  • the mutation may be FLT3 (ITD/D835Y) or FLT3 (ITD/F691L).
  • FLT3 inhibitor As the FLT3 inhibitor according to an embodiment, 5-chloro-N-(3-cyclopropyl-5-(((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-4- (6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine is caused by the FLT3 mutation in an in vivo study using Ba/F3 cells expressed in the FLT3 ITD/F691L or FLT3 ITD/D835Y xenograft mouse model. Resistance to overcome and treatment effect is verified.
  • the FLT3 inhibitor exhibits an effect of overcoming the resistance of acute myelogenous leukemia (AML) treatment.
  • the FLT3 inhibitor exhibits inhibitory activity against drug-resistant point mutant species (D835Y, F691L, or F691L/D835Y) of FLT3 due to the D835Y and F691L point mutations obtained in FLT3-TKD.
  • the mutation of TKD may be one in which aspartic acid No. 835 of the FLT3 amino acid sequence is substituted with tyrosine.
  • the mutation may be FLT3 (D835Y), or FLT3 (ITD/D835Y).
  • the mutation of TKD may be a substitution of leucine for phenylalanine 691 of the FLT3 amino acid sequence.
  • the mutation may be FLT3 (F691L) or FLT3 (ITD/F691L).
  • the FLT3 inhibitor according to the above embodiment is a result of performing an in vitro site-directed competition binding assay using an AML-resistant cell line, standard proliferation assay, immunoblotting, and apoptosis analysis. Through this, the treatment effect and overcoming resistance due to the FLT3 mutation are verified.
  • the FLT3 inhibitor according to the above embodiment strongly inhibits FLT3 (ITD/D835Y) and FLT3 (ITD/F691L) mutations in preclinical evaluation.
  • the FLT3 inhibitor according to the above embodiment exhibits high in vitro binding affinity in both mutations, in vitro and in vivo using Ba/F3 cell lines expressing FLT3 (ITD/D835Y) or FLT3 (ITD/F691L). Shows strong inhibitory activity.
  • the FLT3 inhibitor according to the above embodiment can exhibit high cytotoxic efficacy in MOLM-14 cell lines containing FLT3 ITD and overcome FL-induced drug resistance.
  • the FLT3 inhibitor according to the above embodiment can strongly inhibit the phosphorylation of SYK, STAT3 and STAT5 in KG-la cells.
  • the FLT3 inhibitor according to the above embodiment may exhibit a synergistic effect in combination with one or more leukemia therapeutic drugs such as an inhibitor of apoptosis protein (IAP) inhibitor or a combination therapy.
  • IAP apoptosis protein
  • the FLT3 inhibitor is a hypomethylating agent (HMA), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, simultaneously, sequentially, in reverse order, or individually. It may be administered as.
  • HMA hypomethylating agent
  • the route of administration includes, but is not limited to, oral, intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intradermal, transdermal, intrathecal (intrathecal), intramuscular, intranasal, transmucosal, subcutaneous and rectal administration. Does not.
  • Formulations for administration are oral formulations such as tablets, powders, granules, capsules, suspensions, emulsions, syrups and aerosols, external preparations such as ointments, creams, injections, suppositories and sterile injections according to a conventional method. It can be formulated and used in any suitable form, including solutions.
  • FLT3 inhibitor As the FLT3 inhibitor according to an embodiment, 5-chloro-N-(3-cyclopropyl-5-(((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-4- (6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine, or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, can be administered orally.
  • hypomethylating agent As a hypomethylating agent (HMA) according to an embodiment, 4-amino-1- ⁇ -D-ribofuranosyl-1,3,5-triazine-2(1H)-one (ingredient names: azacytidine, azacytidine ) Can be administered by intravenous injection, intraperitoneal injection, or subcutaneous injection.
  • HMA hypomethylating agent
  • hypomethylating agent As a hypomethylating agent (HMA) according to an embodiment, 4-amino-1-((2R,4R,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-1 ,3,5-triazine-2(1H)-one (ingredient name: decitabine) can be administered by intravenous injection, intraperitoneal injection, or subcutaneous injection.
  • the FLT3 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a hypomethylating agent (HMA), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof are each comprising a therapeutically effective amount.
  • HMA hypomethylating agent
  • a FLT3 inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a hypomethylating agent (HMA), a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof are simultaneously used as a drug for the treatment of acute myeloid leukemia (AML). , Sequentially, in reverse order, or in a therapeutically effective amount for individual use.
  • AML acute myeloid leukemia
  • the FLT3 inhibitor may be administered in an amount of 0.01 to 3000 mg, such as 0.1 to 1000 mg or 6 mg to 600 mg.
  • the FLT3 inhibitor is an amount of 0.001 to 200 mg/kg body weight, such as an amount of 0.05 to 100 mg/kg body weight, an amount of 0.1 to 50 mg/kg body weight, or an amount of 0.1 mg/kg to 10 mg/kg body weight It can be administered as.
  • the FLT3 inhibitor may be administered in an amount of 0.001 to 200 mg/kg body weight/day dose, such as 0.05 to 50 mg/kg body weight/day dose or 0.1 mg to 10 mg/kg body weight/day dose.
  • the FLT3 inhibitor may be administered in an amount of 0.01 mg/m 2 to 1000 mg/m 2 of body surface area, for example, 3.7 mg/m 2 to 370 mg/m 2 of body surface area.
  • the hypomethylating agent (HMA) may be administered in an amount of 0.1 to 2000 mg, for example, 1 to 1500 mg, 20 mg to 500 mg, or 1 mg to 150 mg. have.
  • the hypomethylating agent (HMA) may be administered in an amount of 0.001 to 400 mg/kg body weight, for example, 0.001 to 100 mg/kg body weight or 0.2 mg/kg to 200 mg/kg body weight.
  • the hypomethylating agent (HMA) is an amount of 0.01 to 300 body weight/day dose, such as 0.2 mg to 200 mg/kg body weight/day dose, or 0.017 mg to 2.5 mg/kg body weight/day dose amount It can be administered as.
  • hypomethylating agent is an amount of a body surface area of 0.01 mg/m 2 to 1000 mg/m 2 , such as 6 mg/m 2 to 92.5 mg/m 2 , or 7.4 mg/m 2 to 740 mg/ m 2 can be administered in amounts of body surface area.
  • the amount of the combined two drugs administered to a patient can be determined by the attending physician as a person skilled in the art by using known techniques and by observing the results obtained under similar circumstances.
  • the effective amount or dose of the compound to be administered the species of the mammal; Its size, age and overall health; Specific neoplasms involved; The degree or involvement or severity of the neoplasm; Individual patient response; The specific compound being administered; Mode of administration; Bioavailability characteristics of the administered formulation; The usage chosen; The use of concomitant drugs; And other relevant circumstances, a number of factors are considered by the attending diagnostician.
  • the daily dose when administered orally, may be about 0.001 to about 100 mg/kg per patient's body weight, for example, about 0.005 to about 30 mg/kg, for example about 0.01 to about 10 mg/kg. have.
  • the daily dose When administered intravenously, may suitably be about 0.0001 to about 10 mg/kg per body weight of the patient, and the whole is administered in divided doses of one or more doses per day.
  • the transmucosal oil formulation is administered at a dose of about 0.001 to about 100 mg/kg per body weight, and may be administered once a day or dividedly administered several times a day.
  • azacytidine can be administered in an amount of about 250 to about 500 mg per day.
  • hypomethylating agent As a hypomethylating agent (HMA) according to an embodiment, 4-amino-1- ⁇ -D-ribofuranosyl-1,3,5-triazine-2(1H)-one (ingredient name: azacytidine, brand name : Vidaza) is a dose of about 5 mg per 1 m 2 of a patient's body surface area to about 125 mg per 1 m 2 of a patient's body surface area, for example, about 50 mg/m 2 to about 100 mg/m 2 , for example For example, it can be administered in an amount of about 75 mg/m 2 .
  • the recommended starting dose for the first treatment cycle is for all patients, irrespective of baseline hematologic values, by subcutaneous (SC) injection or intravenous (IV) infusion of Vidaza 75 mg/m 2 per day for 7 days. Is to be administered. Patients may be given medication for nausea and vomiting in advance. The treatment cycle can be repeated every 4 weeks. After 2 cycles, the dose can be increased to 100 mg/m 2 if no beneficial effect is observed and no toxicity other than nausea and vomiting has occurred. Patients should be treated for at least 4-6 cycles. Complete or partial response may require additional treatment cycles.
  • the dosage of the pharmaceutical composition according to one embodiment, or the dosage or therapeutically effective amount of the FLT3 inhibitor and the hypomethylating agent (HMA) in the composition may vary within wide tolerances and be determined in a manner known in the art. I can.
  • the dosage will be tailored to the individual requirements of each particular case, including the patient to be treated as well as the specific compound to be administered, the route of administration (oral, parenteral), and the condition to be treated.
  • the daily dose may be administered as a single dose or divided doses, or may be given as a continuous infusion for parenteral administration.
  • the FLT3 inhibitor and the hypomethylating agent (HMA) may be administered simultaneously, sequentially or separately without a specific time limit.
  • This administration here is meant to provide a therapeutically effective level of the two compounds in the patient's body.
  • the inter-administration interval may be several seconds, several minutes, several hours, or days of a predetermined interval, and may have a pause as necessary.
  • composition refers to a mixture comprising a compound disclosed herein and at least one and optionally more than one other pharmaceutically acceptable chemical component, such as a pharmaceutically acceptable additive. Means.
  • the pharmaceutical composition may further include one or more optional pharmaceutically acceptable additives selected from the group consisting of excipients, binders, disintegrants, lubricants, and any combination thereof.
  • the additives are any substances known to those skilled in the art to be useful in the preparation of formulations, and can be adjusted as necessary, for example, according to the mode of administration of the drug.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical kit, wherein the pharmaceutical compositions are administered simultaneously, sequentially, in reverse order or separately.
  • Another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a hypomethylating agent (HMA), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) provides a pharmaceutical composition for the treatment of acute myelogenous leukemia (AML), which is administered in combination with an inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • HMA hypomethylating agent
  • FLT3 Fms-like tyrosine kinase-3
  • AML acute myelogenous leukemia
  • the FLT3 inhibitor may be a compound selected from the compound of Formula 1, a stereoisomer thereof, a tautomer, and a combination thereof.
  • the FLT3 inhibitor may be a compound selected from a compound represented by Formula 3 below, a stereoisomer thereof, a tautomer, and a combination thereof.
  • Another aspect of the present invention is an active ingredient, (a) Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3) inhibitor, or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and (b) low methyl Hypomethylating agent (HMA), or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof,
  • FLT3 Fms-like tyrosine kinase-3
  • HMA low methyl Hypomethylating agent
  • the active ingredients are administered at the same time, sequentially, in reverse order or individually, providing a pharmaceutical combination for the treatment of acute myelogenous leukemia (AML).
  • AML acute myelogenous leukemia
  • Another aspect of the present invention provides a method of treating acute myelogenous leukemia (AML), wherein the method comprises administering the following active ingredients simultaneously, sequentially, in reverse order, or separately. :
  • FLT3 Fms-like tyrosine kinase-3
  • Hypomethylating agent HMA
  • HMA Hypomethylating agent
  • Another aspect of the present invention is a method of treating acute myelogenous leukemia (AML) in a patient, the method comprising the steps of simultaneously, sequentially, reversely or individually administering the following active ingredients. , Provide treatment methods:
  • hypomethylating agent HMA
  • HMA hypomethylating agent
  • steps (a) and (b) may be under the direction or control of a doctor.
  • Another aspect of the present invention provides a method of treating acute myelogenous leukemia (AML) in a patient, wherein the method comprises the following steps simultaneously, sequentially, in reverse order or separately:
  • hypomethylating agent HMA
  • HMA hypomethylating agent
  • an Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3) inhibitor, or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and a hypomethylating agent (HMA), or any pharmaceutically thereof It includes an acceptable salt or hydrate as an active ingredient, wherein the two active ingredients are administered simultaneously, sequentially or separately, providing a pharmaceutical combination for the treatment of acute myelogenous leukemia (AML).
  • FLT3 Fms-like tyrosine kinase-3
  • HMA hypomethylating agent
  • One embodiment provides a pharmaceutical combination comprising an FLT3 inhibitor, or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and a hypomethylating agent (HMA), or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • the combination according to an embodiment includes the FLT3 inhibitor and the hypomethylating agent (HMA) in the form of a salt or hydrate formed from two components. For example, the formation of the salt may be partially or completely.
  • One embodiment is acute using a composition comprising a FLT3 inhibitor, or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and a hypomethylating agent (HMA), or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof as an active ingredient.
  • a method of treating a subject suffering from myeloid leukemia (AML) is provided. At this time, the two active ingredients may be administered simultaneously, sequentially, in reverse order, or separately.
  • the treatment method according to an embodiment provides a treatment method for acute myelogenous leukemia having FLT3 mutation using the composition.
  • the acute myelogenous leukemia includes mutant FLT3 polynucleotide-positive myeloid leukemia, columnar overlap in the FLT3 gene (ITD) positive acute myelogenous leukemia, or acute myelogenous leukemia with a FLT3 point mutation.
  • ITD FLT3 gene
  • Another aspect of the present invention is a FLT3 inhibitor, or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, used in the manufacture of a drug for treating acute myeloid leukemia (AML), and a hypomethylating agent (HMA), or any thereof. It provides the use of a combination comprising a pharmaceutically acceptable salt or hydrate of the drug as an active ingredient.
  • AML acute myeloid leukemia
  • HMA hypomethylating agent
  • the combination therapy of a FLT3 inhibitor and a hypomethylating agent (HMA) using the combination of one aspect according to the present invention has an improved therapeutic effect compared to the effect of administration of the FLT3 inhibitor or hypomethylating agent (HMA) alone.
  • the therapeutic effect using the combination according to an embodiment shows a synergistic therapeutic effect of more than the arithmetic sum of two or more drugs in combination.
  • therapeutically effective amount is an amount of a compound that, when administered in combination to a subject or patient, treats acute myeloid leukemia.
  • An amount that proves to be a therapeutically effective amount at a given moment for a particular subject may not be effective for 100% of subjects similarly treated for the disease, even if the clinician considers such a dose to be a therapeutically effective amount.
  • the amount of the compound corresponding to a therapeutically effective amount may depend on the specific type of cancer, stage of cancer, age of the patient being treated, and other factors. In general, therapeutically effective amounts of these compounds are well known in the art.
  • a therapeutically effective amount may be a combination amount of one or both of the FLT3 inhibitor or hypomethylating agent (HMA) administered in a sub-therapeutic effective amount or dose, but treating acute myelogenous leukemia.
  • a sub-therapeutic effective amount when administered to a patient alone, is an amount of a compound that does not completely inhibit the biological activity of the intended target over time.
  • One aspect of the invention includes the administration or use of the combination at therapeutically effective intervals.
  • the therapeutically effective interval is a period of time starting when one of the compounds is administered to a patient and ending at the limit of administration of the other compound while the benefits of co-administration of the two compounds are maintained.
  • co-administration can be simultaneous or sequential or in any order.
  • the time period or cycle of co-administration may be a total of 1 week, 28 days, 1 month, 2 months, 3 months, or 4 months, or more.
  • Individual drugs may be administered daily for the entire duration of each period or cycle, or only a portion thereof.
  • the FLT3 inhibitor or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof can be administered daily in the cycle, while the hypomethylating agent (HMA) or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof is It may be administered for a portion thereof, such as for 5 consecutive days, 7 consecutive days, or 10 consecutive days, and the 5, 7, and 10 consecutive days may be the first 5, 7, or 10 days of a period or cycle, respectively.
  • HMA hypomethylating agent
  • the term “combination” or “pharmaceutical combination” as used herein refers to a product produced from mixing or combining two or more active ingredients, and includes both fixed and non-fixed combinations of active ingredients.
  • the term “fixed combination” means that the active ingredient, eg, a compound disclosed herein and one or more additional therapeutic agents, are administered to a subject simultaneously in the form of a single aggregate or dosage.
  • the term “unfixed combination” means that the active ingredient, eg, a compound disclosed herein and one or more additional therapeutic agents, are administered to a subject as separate aggregates simultaneously, simultaneously or sequentially without specific time limitations, Here, such administration provides a therapeutically effective level of the active ingredient in the body of the subject.
  • cocktail therapy for example the administration of three or more active ingredients.
  • subject encompasses mammals and non-mammals, including humans.
  • mammals include humans, chimpanzees, apes, monkeys, cows, horses, sheep, goats, pigs; Includes, but is not limited to, rabbits, dogs, cats, rats, mice, guinea pigs, and the like.
  • non-mammals include, but are not limited to, birds, fish, and the like.
  • treating include limiting, delaying, arresting, reducing or reversing the progression or severity of an existing symptom, disease, condition or disease. do.
  • to refers to a range including numerical values described before and after the term “to” as a lower limit and an upper limit, respectively. It means the interval between the above-mentioned values, including the values described before and after.
  • the numerical value may be a range selected and combined with any number of upper and/or lower limits.
  • FLT3 inhibitor 5-chloro-N-(3-cyclopropyl-5-(((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-4-(6-methyl-1H -Indol-3-yl)pyrimidin-2-amine hereinafter Compound A
  • 4-amino-1- ⁇ -D-ribofuranosyl-1,3,5-triazine-2, which is a hypomethylating agent (HMA) (1H)-On (hereinafter azacitidine) was tested for the combination effect of the two drugs by inhibiting the growth of the cell line MOLM-13 (DSMZ no. ACC 554).
  • HMA hypomethylating agent
  • MOLM-13 cells were diluted with a culture medium to 800 nM, which is a concentration (GI 40 ) that inhibits the growth of about 40%, and then cultured for 3 days after simultaneous treatment with Compound A or treatment alone.
  • CCG CellTiter-Glo® test was performed to measure the viability of cells, and a 50% growth inhibition value (GI 50 ) for cell growth was calculated using GraphPad Prism software for analysis of the results. The results are shown in Table 3 and FIGS. 1 and 2.
  • Table 3 below shows data on MOLM-13 cell growth inhibitory activity by compound A alone or in combination treatment.
  • the Y-axis represents the cell growth rate (%), and the X-axis represents the logarithmic concentration of Compound A (the logarithmic value of the concentration in nM).
  • the Y axis represents the cell growth rate (%) and the X axis represents each experimental group. .
  • MOLM-13-Luc2 cell line was inoculated with NOG mouse tail-vein injection at 5 ⁇ 10 6 cells/0.1 mL/mouse and allowed to grow.
  • Bioluminescence images of MOLM-13-Luc2 cells were measured with a Lumina III IVIS imaging system (PerkinElmer) and quantified using Living Image software (PerkinElmer). During the measurement, mice were injected with D-luciferin intraperitoneally, and imaged under anesthesia using isoflurane. Images were measured for the first grouping during the experiment, and then measured on a specific day according to the test purpose.
  • the hypomethylating agent (HMA) group the azacytidine group, was administered intraperitoneally at a dose of 3 mg/kg/day twice a week (day 1 and 4 of each week).
  • HMA hypomethylating agent
  • azacytidine was administered intraperitoneally at a dose of 3 mg/kg/day twice a week (day 1 and 4 of each week).
  • Compound A was administered orally once a day at a dose of 10 mg/kg/day
  • azacytidine was administered intraperitoneally at a dose of 3 mg/kg/day twice a week (day 1 and 4 of each week).
  • all subjects in each group received individual medications until the time of death.
  • FIG. 3 shows the anti-tumor effect when administered in combination with Compound A (FLT3 inhibitor) and hypomethylated agent (HMA) in nude mice xenografted with MOLM-13-Luc2 cell line.
  • the Y-axis represents the percentage (survival rate) (%) of surviving mice in each experimental group, and the X-axis represents the number of days of administration.
  • the median survival period and the total survival period in the combination group were 30 days and 31 days, respectively.
  • the result was a value increased than the median survival time (16 days) and overall survival time (18 days) in the hypomethylating agent (HMA) administration group azacytidine group. The values were higher than the median survival (17 days) and overall survival (20 days).
  • the FLT3 inhibitor 5-chloro-N-(3-cyclopropyl-5-(((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-4- (6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine and 4-amino-1- ⁇ -D-ribofuranosyl-1,3,5-triazine- as hypomethylating agent (HMA)
  • HMA hypomethylating agent

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Abstract

Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과, 저메틸화제(Hypomethylating agent: HMA), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물을 치료적 유효한 조합으로 포함하는, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물 및 이를 이용한 급성 골수성 백혈병의 치료 방법을 제공한다.

Description

FLT3 저해제 및 저메틸화제를 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조성물
본 발명은 Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-Like Tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제와 저메틸화제(Hypomethylating agent: HMA)의 치료 유효적 조합을 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조성물 및 이를 이용한 급성 골수성 백혈병의 치료 방법에 관한 것이다.
Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-Like Tyrosine kinase-3: FLT3)는 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia: AML)에서 가장 빈번히 돌연변이가 되는 유전자 중 하나이다. 돌연변이 FLT3(Mutant FLT3)는 급성 골수성 백혈병(AML) 환자의 소집단(subpopulation)에서 나타나는 백혈병 세포에서 발현되는 돌연변이를 말한다. 막근접 도메인에서 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication; ITD)과 같은 FLT3내 활성화 돌연변이가 신규 진단되는 AML 케이스에서 약 25∼30%로 나타난다(특허문헌 1). 급성 골수성 백혈병(AML) 환자의 약 1/3에서 FLT3 돌연변이가 일어나는 것으로 알려져 있다 (비특허문헌 1).
임상에서 사용 가능한 몇 가지 FLT3 저해제가 있지만, 이러한 FLT3 저해제로 치료 받은 AML 환자에서는 약물 내성 백혈구 세포가 관찰되었고, 약물 내성을 나타내었다(비특허문헌 1). 또한, 종래 급성 골수성 백혈병(AML) 표준 화학요법으로는 AML 줄기/전구 세포(Stem/Progenitor Cell)에 대한 표적화가 불가능하여 환자들이 빈번하게 질병이 재발되고, 이에 따라 장기적인 효능이 제한되는 문제점이 있다(비특허문헌 2). 따라서 돌연변이 급성 백혈병 환자를 효과적으로 치료할 수 있는 방법이 필요하다.
FLT3 저해제에 대한 내성을 해결하기 위한 시도로서 PI3K/Akt, MAPK 및 JAK/STAT 신호전달 경로의 억제제와, FLT3 저해제의 병용 사용에 따른 FLT3 저해제에 투여가 연구되었다(비특허문헌 3). 세포사멸 저해 단백질(inhibitor of apoptosis protein: IAP) 저해제는 세포사멸을 매개하는데 역할을 하는 단백질을 말하며, 이들 단백질은 급성 백혈병에서 다양하게 발현되고, 항암제 감수성(chemosensitivity), 항암제 저항성(chemoresistance), 질병 진행(disease progression), 관해(remission), 및 환자 생존(patient survival)에 관련되는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 3). 이러한 세포사멸 저해 단백질(IAP) 저해제 및 FLT3 저해제를 조합한 급성 골수성 백혈병(AML) 및 혈액계 악성종양에 대한 치료방법이 연구되었다(특허문헌 2).
저메틸화제(디메틸화 약제 또는 하이포메틸화제(hypomethylating agent))는 DNA를　저메틸화(hypomethylation)시키기는 약제를 말하며, 아자시티딘(Azacytidine), 데시타빈(Decitabine), 아이다루비신(Idarubicin) 등이 있다. 예를 들어, 데시타빈은 일차성 및 이차성 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndromes: MDS) 등에 임상적으로 사용된다. 아자시티딘은 "4-아미노-1-β-D-리보푸라노실-1,3,5-트리아진-2(1H)-온"의 화학명으로 지칭되는 약물이며, 비다자(Vidaza)라는 상표명으로 시판된다. 아자시티딘은 FAB 골수이형성증후군(MDS) 서브타입을 갖는 환자의 치료를 위한 뉴클레오시드 대사 저해제(저메틸화 약제(hypomethylating agent))로 알려져 있다.
[선행기술문헌]
[특허문헌 1] 한국공개특허 제10-2018-0124055호
[특허문헌 2] 한국공개특허 제10-2009-0087094호
[비특허문헌 1] Mol Cancer Ther 2007;6(7). July 2007
[비특허문헌 2] J Natl Cancer Inst. Vol. 106, Issue 2, djt440, February 5, 2014
[비특허문헌 3] Oncogene. 2010 Sep 16;29(37):5120-34
본 발명은 FLT3 돌연변이가 존재하는 환자를 포함한 AML의 치료를 위한 대체 요법을 제공함으로써 보다 우수한 치료 성과를 유도할 수 있다.
FLT3은 백혈병에 대한 유망한 치료 표적이고, AML 환자의 대략 30% 이상에서 돌연변이된다. 그러나, 급성 백혈병 환자의 치료를 위해 사용되는 표적화된 티로신 키나아제에서의 점 돌연변이의 출현으로부터 기인하는 약물 내성의 발생과 불응성에 대한 관심이 증가되고 있다. 이러한 내성을 극복하기 위한 한가지 접근법은 구조적으로 관련되지 않은 저해제 및/또는 상이한 신호전달 경로의 저해제를 조합하여 효능 및 치료 효과가 증대되는 여부를 판단함으로써 확인된다.
본 발명의 일 양상은 Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서, 저메틸화제(Hypomethylating agent: HMA), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물과 병용 투여되고, 이때 FLT3 저해제는 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 화합물인 것인, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은 상기 약학적 조성물이 동시에, 순차적으로, 역순으로 또는 개별적으로 투여되는 것인, 약학적 키트를 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은 저메틸화제(HMA), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서, Fms-유사 티로신 키나아제(FLT3) 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 병용 투여되는 것인, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 양상은 Fms-유사 티로신 키나아제(FLT3) 저해제와 저메틸화제(HMA)와의 약학적 조성물과, 상기 조성물을 포함하는 키트 또는 조합물을 제공한다.
본 발명의 일 양상은 상기 약학적 조성물, 키트 또는 조합물을 이용한 급성 골수성 백혈병(AML)을 포함한 혈액계 악성종양의 치료 방법, 및 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 이들 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 양상은 상기 약학적 조성물, 키트 또는 조합물을 제공함으로써 FLT3 돌연변이가 존재하는 환자를 포함한 AML의 치료 효과를 증대시킬 수 있다.
도 1은 화합물 A 와 아자시티딘과의 병용 처리에 의한 MOLM-13 세포 성장 억제 정도를 확인한 것이다. Y축은 세포 성장률(%)을 나타내고 X축은 화합물 A의 대수 농도(nM 단위 농도의 로그값)를 나타낸다.
도 2는 화합물 A 2.5nM, 아자시티딘 800nM, 또는 화합물 A 2.5nM 및 아자시티딘 800nM의 병용 시 세포 성장 억제 정도를 확인한 것으로 Y축은 세포 성장률(%)을 나타내고 X축은 각 실험군을 나타낸다.
도 3은 MOLM-13-Luc2 세포주로 이종 이식된 누드 마우스에서 화합물 A와 아자시티딘을 조합하여 투여하였을 때의 항종양 효과를 나타낸 것이다. Y축은 각 실험군에서의 생존 마우스의 백분율(생존율)(%)을 나타내고, X축은 투약 일수를 나타낸다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명의 일 양상은 Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물과, 저메틸화제(Hypomethylating agent: HMA), 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료에 유효한 조합으로 포함하는, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료를 위한 방법, 용도, 조합물, 키트 및 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 급성 골수성 백혈병(AML)은 FLT3 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병을 포함한다. 일 구체예에서, 급성 골수성 백혈병은 돌연변이체 FLT3 폴리뉴클레오티드-양성급성 골수성 백혈병, FLT3 유전자내 종렬 중복(ITD) 양성 급성 골수성 백혈병, 또는 FLT3 점 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병을 포함한다.
FLT3은, 조혈 간세포의 표면에서 통상 발현되는 클래스 III 수용체 티로신 키나아제(TK) 패밀리의 멤버이다. FLT3 및 그 리간드는 다능 줄기 세포의 증식, 생존 및 분화에 중요한 역할을 한다. FLT3은 다수의 AML 케이스에서 발현된다. 또한, 막근접 도메인에 그리고 그 주위에 유전자내 종렬 중복(ITD)을 갖는 활성화된 FLT3 및 활성화 루프에서 D835 근처에 티로신 키나아제 도메인(TKD) 돌연변이는 각각 AML 케이스의 28% 내지 34% 및 11% 내지 14%로 존재한다. FLT3에서 이들 활성화된 돌연변이는 종양원성이고 세포에서 변형 활성을 나타낸다. FLT3-ITD 돌연변이를 갖는 환자는 임상 연구에서 불량한 예후를 나타내고, 재발률이 더 높으며, 처음 치료로부터 완화 지속기간이 더 짧고(FLT3-ITD 돌연변이가 없는 환자의 11.5달에 대하여 6달), 무병 생존율이 감소되고(5년 시점에서 41%에 대하여 16% 내지 27%) 및 OS가 감소된다(5년 시점에서 42%에 대하여 15% 내지 31%). 조혈 줄기세포 이식(HSCT) 후 재발 발생도 또한 FLT3-ITD 환자에 대해서 더 높다(2년 시점에서 FLT3-ITD 돌연변이가 없는 환자의 16%에 대하여 30%). 1차 치료에 대한 예후와 비슷하게, 재발된/불응성 FLT3-돌연변이 양성 AML 환자는 구제 항암 요법에 의한 완화율이 더 낮고, 2차 재발까지의 완화 기간이 더 짧으며 FLT3-돌연변이 음성 환자에 대하여 감소된 OS를 가진다.
본 명세서에서 FLT3 저해제는 4'-N-벤조일스타우로스포린 (성분명: 미도스타우린, midostaurin), 6-에틸-3-[[3-메톡시-4-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-피페리디닐]페닐]아미노]-5-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]-2-피라진카르복사미드 (성분명: 길터리티닙, gilteritinib), 1-(2-{5-[(3-메옥사텐-3-l)메톡시]-1H-벤지미다졸-1-일}퀴놀린-8-일)피페리딘-4-아민 (성분명: 크레노라닙, Crenolanib), 1-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-3-(4-(7-(2-모르폴리노에톡시)벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일)페닐)유레아 (성분명: 퀴자티닙, quizartinib), 2-히디록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디히드로-1,6-네프티리딘-6(5H)-일)에타논 (FLX925), (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)펜트-4-인-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-인아미드 (FF-10101), 6-[[(1R,2S)-2-아미노사이클로헥실]아미노]-7-플루오로-4-(1-메틸피라졸-4-일)-1,2-d디히드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-원 (TAK-659)등의 물질과,
국제특허출원 공개번호 WO2018-139903호에 기재된 키나아제 저해 활성이 있는 화합물 또는 한국특허출원 출원번호 제10-2018-0086768호에 기재된 FLT3 저해 활성이 있는 화합물,
또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물 형태의 FLT3 저해제를 포함하며, 이들 물질로 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, FLT3 저해제는 국제특허출원 공개번호 WO2018-139903호에 기재된 키나아제 저해 활성이 있는 화합물 또는 한국특허출원 출원번호 제10-2018-0086768호에 기재된 FLT3 저해 활성이 있는 화합물, 또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물일 수 있다.
본 발명의 일 양상은 Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서, 저메틸화제(Hypomethylating agent: HMA), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물과 병용 투여되고, 이때 FLT3 저해제는 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 화합물인 것인, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020002536-appb-I000001
상기 화학식 1에서,
Ea는 수소, 히드록시 또는 C1-4알콕시이고;
Eb는 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4플루오로알킬이며;
Ec와 Ed는 서로 독립적으로 수소 또는 히드록시이고;
X'는 수소 또는 히드록시이며;
k는 1 내지 2의 정수이고;
각각의 Q는 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이며;
Z'는 화학식 2에 나타낸 1가 작용기이고;
[화학식 2]
Figure PCTKR2020002536-appb-I000002
이 때 상기 화학식 2에서, n은 1 내지 2의 정수이고;
각각의 A는 서로 독립적으로 히드록시, C1-4알킬 및 히드록시C1-4알킬 중에서 선택하는 작용기이고, 이때 적어도 하나의 A는 C1-4알킬이고;
L은 수소, C1-4알킬, 히드록시 또는 히드록시C1-4알킬이다.
본 명세서에서 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)과 1종 이상의 용매 분자와의 분자 착물을 지칭한다. 이러한 용매 분자는 제약 기술분야에서 공지되어 있거나 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등일 수 있다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "염" 또는 "약제학적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체를 의미하며, 여기서 모화합물은 존재하는 산 또는 염기 모이어티를 그 염 형태로 전환시킴으로써 변성된다.
일 구체예에서, 상기 FLT3 저해제는 하기 화학식 3의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 화합물일 수 있다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2020002536-appb-I000003
상기 화학식 3에서,
Ef는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
Qo는 히드록시, 할로겐, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이며;
s는 1 내지 2의 정수이고;
Ao는 히드록시, C1-4알킬 및 히드록시C1-4알킬 중에서 선택하는 작용기이고; t는 1 내지 2의 정수이다.
예를 들어, 상기 FLT3 저해제는 국제특허출원 공개번호 WO2018-139903호에 기재된 키나아제 저해 활성이 있는 화합물일 수 있고, 예컨대 하기 표 1의 1번 내지 55번에 열거된 화합물들로 구성된 군에서 선택된 화합물, 또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물로 구성된 군에서 선택된 화합물일 수 있다.
[표 1]
Figure PCTKR2020002536-appb-I000004
Figure PCTKR2020002536-appb-I000005
Figure PCTKR2020002536-appb-I000006
예를 들어, 상기 FLT3 저해제는 한국특허출원 출원번호 제10-2018-0086768호에 기재된 FLT3 저해 활성이 있는 화합물일 수 있고, 예컨대 하기 표 2의 1 내지 32번에 열거된 화합물들로 구성된 군에서 선택된 화합물, 또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물로 구성된 군에서 선택된 화합물일 수 있다.
[표 2]
Figure PCTKR2020002536-appb-I000007
Figure PCTKR2020002536-appb-I000008
Figure PCTKR2020002536-appb-I000009
일 구체예에서, FLT3 저해제는 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 수화물일 수 있다.
본 명세서에서 저메틸화제(Hypomethylating agent: HMA)는 DNA를　저메틸화(hypomethylation)시키기 위한 물질 또는 DNA 탈메틸화제를 말한다. DNA 메틸화는 세포에서 유전자 발현을 조절하는 주요 기전이며, DNA 메틸화가 증가되면 세포 분열과 증식을 조절하는 억제 유전자의 활성을 차단되고, 이에 따라 세포 분열이 조절되지 않고 암이 진행된다. 저메틸화제는 예컨대 DNA의 메틸화를 방해하여 종양 억제 유전자가 회복되도록 하여 종양 증식을 조절하거나, 종양 세포의 대사에 필요한 물질과 유사한 구조로 세포 대사를 방해하여 종양 증식 억제 작용을 나타내는 항대사성 제제로서의 작용할 수 있다. 　
본 명세서에서 저메틸화제(HMA)는 예를 들어, 4-아미노-1-β-D-리보푸라노실-1,3,5-트리아진-2(1H)-온 (성분명: 아자시티딘, azacytidine), 4-아미노-1-((2R,4R,5R)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로퓨란-2-일)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온 (성분명: 데시타빈, decitabine) 등의 물질,
또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물 형태의 저메틸화제(HMA)를 포함하며, 이들 물질로 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 저메틸화제(HMA)는 4-아미노-1-β-D-리보푸라노실-1,3,5-트리아진-2(1H)-온, 4-아미노-1-((2R,4R,5R)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로퓨란-2-일)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 저메틸화제(HMA)는 4-아미노-1-β-D-리보푸라노실-1,3,5-트리아진-2(1H)-온, 4-아미노-1-((2R,4R,5R)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로퓨란-2-일)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 중에서 선택된 어느 하나이고, 상기 FLT3 저해제는 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 및 호변 이성질체 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 저메틸화제(HMA)는 4-아미노-1-β-D-리보푸라노실-1,3,5-트리아진-2(1H)-온, 또는 4-아미노-1-((2R,4R,5R)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로퓨란-2-일)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온이고, 상기 FLT3 저해제는 상기 화학식 3의 화합물, 이의 입체 이성질체, 및 호변 이성질체 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 저메틸화제(HMA)는 4-아미노-1-β-D-리보푸라노실-1,3,5-트리아진-2(1H)-온, 또는 4-아미노-1-((2R,4R,5R)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로퓨란-2-일)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온이고, 상기 FLT3 저해제는 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민일 수 있다.
일 구체예에서, FLT3 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 수화물과, 저메틸화제(HMA), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 포함하고, 이 때 저메틸화제(HMA)는 4-아미노-1-β-D-리보푸라노실-1,3,5-트리아진-2(1H)-온이고, FLT3 저해제는 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 및 호변 이성질체 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
일 구체예에서, 저메틸화제(HMA)는 4-아미노-1-β-D-리보푸라노실-1,3,5-트리아진-2(1H)-온이고, FLT3 저해제는 상기 화학식 3의 화합물, 이의 입체 이성질체, 및 호변 이성질체 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
일 구체예에서, 저메틸화제(HMA)는 4-아미노-1-β-D-리보푸라노실-1,3,5-트리아진-2(1H)-온이고, FLT3 저해제는 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민일 수 있다.
일 구체예에서, 저메틸화제(HMA)는 4-아미노-1-((2R,4R,5R)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로퓨란-2-일)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온이고, FLT3 저해제는 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 및 호변 이성질체 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
일 구체예에서, 저메틸화제(HMA)는 4-아미노-1-((2R,4R,5R)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로퓨란-2-일)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온이고, FLT3 저해제는 상기 화학식 3의 화합물, 이의 입체 이성질체, 및 호변 이성질체 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
일 구체예에서, 저메틸화제(HMA)는 4-아미노-1-((2R,4R,5R)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로퓨란-2-일)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온이고, FLT3 저해제는 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민일 수 있다.
일 구체예에 따른 FLT3 저해제로서, 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민은 AML 내성과 관련이 있는 것으로 알려져 있는 SYK과 같은 키나아제를 억제한다. 이 중에서도 SYK 키나아제는 직접적인 물리적 상호 작용에 의해 FLT3를 전사시키고, FLT3-ITD로 유도된 골수 이형성의 발달에 중요하며, 일차적으로 FLT3-ITD 양성 AML에서 더욱 활성화 된다. 그러므로, SYK과 같은 키나아제의 다른 신호 전달 경로의 활성화가 AML 환자의 치료에서 내성의 원인이 될 수 있다.
일 구체예에 따른 FLT3 저해제는 치료 후 재발 위험이 높고 예후가 불량하며 전반적인 생존율을 감소시키는, FMS 유사 티로신 키나아제 3 (FMS-like tyrosine kinase 3: FLT3) 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병(AML)에 대한 치료 효과가 우수하다.
상기 일 구체예에 따른 FLT3 저해제는 종래 치료제에 내성을 나타내는 급성 골수성 백혈병(AML) 환자에서 임상적 이점(clinical benefits)을 나타낸다. AML 환자의 약 30%에서, FLT3의 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication; ITD) 및 티로신 키나아제 도메인(tyrosine kinase domain: TKD) 점 돌연변이 내의 활성화된 돌연변이가 종양 유발 돌연변이(oncogenic driver mutation)로 보고된다. 예를 들어, 상기 TKD의 돌연변이는 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication; ITD)을 추가로 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 약학적 조성물을 이용한 치료 대상인 급성 골수성 백혈병은 FLT3 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병일 수 있다.
상기 급성 골수성 백혈병(AML)은 FLT3 아미노산 서열의 티로신 키나아제 도메인(tyrosine kinase domain: TKD)(FLT3-TKD)에 돌연변이를 갖는 것일 수 있다. 상기 FLT3-TKD 돌연변이는 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication; ITD)을 추가로 포함하는 것일 수 있다. 상기 FLT3-TKD 돌연변이는 FLT3(D835Y),　FLT3(F691L),　FLT3(F691L/D835Y),　FLT3(ITD/D835Y),　FLT3(ITD/F691L), 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나를 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 따른 병용 투여되는 FLT3 저해제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물과, 저메틸화제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물은 FLT3 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병(AML)에 대한 치료 효과가 우수하다.
일 구체예에서, 상기 급성 골수성 백혈병은 돌연변이체 FLT3 폴리뉴클레오티드-양성 급성 골수성백혈병, FLT3 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication: ITD) 양성 급성 골수성 백혈병, 또는 FLT3 점돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병일 수 있다.
일 구체예에서, 화학식 1의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물 중 어느 하나의 FLT3 저해제를 포함하는 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물로서, 상기 급성 골수성 백혈병(AML)은 FLT3 아미노산 서열의 티로신 키나아제 도메인(tyrosine kinase domain: TKD)(FLT3-TKD)에 돌연변이를 갖는 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 FLT3-TKD 돌연변이는 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication; ITD)을 추가로 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 FLT3-TKD 돌연변이는 FLT3(D835Y),　FLT3(F691L),　FLT3(F691L/D835Y),　FLT3(ITD/D835Y),　FLT3(ITD/F691L), 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나를 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 FLT3 저해제는 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물일 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물은 FLT3 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병(AML) 예컨대 FLT3의 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication; ITD) 및 티로신 키나아제 도메인(tyrosine kinase domain: TKD) 점 돌연변이, 예를 들어 FLT3(ITD/D835Y) 및 FLT3(ITD/F691L) 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 FLT3 저해제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 포함할 수 있다.
상기 FLT3-TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 제823 내지 861번 위치 영역에 1개 또는 복수개의 아미노산 변이를 포함하는 것일 수 있다. 상기 TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 제835, 836, 및 842번으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 어느 하나의 아미노산의 변이를 포함하는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 제835번 아미노산의 변이를 포함하는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 제835번 아스파르트산이 발린, 타이로신, 히스티딘, 글루탐산 또는 아스파라긴으로 치환된 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 제836번 이소류신이 류신 또는 아스파르트산으로 치환된 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 제842번 티로신이 시스테인 또는 히스티딘으로 치환된 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 돌연변이는 FLT3(D835Y)일 수 있다.
상기 FLT3-TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 제621, 627, 676, 691, 및 697번으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 아미노산의 돌연변이를 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 691번 페닐알라닌이 류신으로 치환된 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 돌연변이는 FLT3(F691L)일 수 있다.
상기 TKD의 돌연변이는 유전자내 종렬 중복(ITD)을 추가로 포함하는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 돌연변이는 FLT3(ITD/D835Y) 또는 FLT3(ITD/F691L) 일 수 있다.
일 구체예에 따른 FLT3 저해제로서, 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민은 FLT3 ITD/F691L 또는 FLT3 ITD/D835Y 이종 이식 마우스 모델에서 발현되는 Ba/F3 세포를 이용한 In vivo 연구에서 FLT3 돌연변이로 인한 내성 극복 및 치료 효과가 검증된다.
일 구체예에 따른 상기 FLT3 저해제는 급성 골수성 백혈병(AML) 치료의 내성을 극복할 수 있는 효과를 나타낸다. 예를 들어, 상기 FLT3 저해제는 FLT3-TKD에서 획득된 D835Y 및 F691L 점 돌연변이로 인한 FLT3의 약물내성 점 돌연변이종 (D835Y, F691L, 또는　F691L/D835Y)에 대한 억제 활성을 나타낸다. 일 구체예에서, 상기 TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 제835번 아스파르트산이 타이로신으로 치환된 것일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 돌연변이는 FLT3(D835Y), 또는 FLT3(ITD/D835Y)일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 제691번 페닐알라닌이 류신으로 치환된 것일 수 있다. 상기 돌연변이는 FLT3(F691L) 또는 FLT3(ITD/F691L)일 수 있다.
상기 일 구체예에 따른 FLT3 저해제는 AML 내성 세포주를 이용한 In vitro site-directed competition binding assay을 실시한 결과, 표준 증식 분석(Standard proliferation assay), 면역블로팅(immunoblotting), 및 세포사멸 분석(apoptosis analysis)을 통해 FLT3 돌연변이로 인한 내성 극복 및 치료 효과가 검증된다.
상기 일 구체예에 따른 FLT3 저해제는 전임상 평가에서 FLT3(ITD/D835Y) 및 FLT3(ITD/F691L) 돌연변이를 강하게 억제한다. 상기 일 구체예에 따른 FLT3 저해제는 상기 두 돌연변이 모두에서 높은 in vitro 결합 친화력을 나타내며, FLT3(ITD/D835Y) 또는 FLT3(ITD/F691L)을 발현하는 Ba/F3 세포주를 이용한 in vitro 및 in vivo에서 강한 억제 활성을 나타낸다. 더욱이, 상기 상기 일 구체예에 따른 FLT3 저해제는 FLT3 ITD를 보유하는 MOLM-14 세포주에서의 높은 세포 독성 효능을 나타내고 FL 유도성 약물 내성을 극복할 수 있다. 상기 일 구체예에 따른 FLT3 저해제는 KG-la 세포에서 SYK, STAT3 및 STAT5의 인산화를 강하게 억제할 수 있다.
또한, 상기 일 구체예에 따른 FLT3 저해제는 다른 일 이상의 백혈병 치료 약물 예컨대 세포사멸 저해 단백질(inhibitor of apoptosis protein: IAP) 억제제 또는 화합 요법과 병용하여 시너지 효과를 나타낼 수 있다.
일 구체예에서, FLT3 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은, 저메틸화제제(HMA), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 동시에, 순차적으로, 역순으로, 또는 개별적으로 투여되는 것일 수 있다.
일 구체예에 투여 경로로는 경구, 정맥내, 동맥내, 복강내, 피내, 경피, 척수강내(intrathecal), 근육내, 비강내, 경점막, 피하 및 직장 투여가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
일 구체예에 따른 투여를 위한 제형은 통상의 방법에 따라 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 연고, 크림 등의 외용제, 주사제, 좌제 및 멸균 주사용액 등을 비롯하여 적합한 어떠한 형태로든 제형화하여 사용될 수 있다.
일 구체예에 따른 FLT3 저해제로서, 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 경구 투여될 수 있다.
일 구체예에 따른 저메틸화제(HMA)로서, 4-아미노-1-β-D-리보푸라노실-1,3,5-트리아진-2(1H)-온 (성분명: 아자시티딘, azacytidine)은 정맥 주사, 복강내 주사, 또는 피하 주사로 투여될 수 있다.
일 구체예에 따른 저메틸화제(HMA)로서, 4-아미노-1-((2R,4R,5R)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로퓨란-2-일)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(성분명: 데시타빈, decitabine)은 정맥 주사, 복강내 주사, 또는 피하 주사로 투여될 수 있다.
일 구체예에서, FLT3 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과, 저메틸화제(HMA), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 각각 치료적으로 유효한 양으로 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에서, FLT3 저해제, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물과, 저메틸화제(HMA), 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약제로서 동시에, 순차적으로, 역순으로 또는 개별적으로 사용하기 위한 치료적 유효한 양으로 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물 중 상기 FLT3 저해제는 0.01 내지 3000 mg의 양, 예컨대 0.1 내지 1000 mg 또는 6 mg 내지 600 mg의 양으로 투여될 수 있다. 또는, 상기 FLT3 저해제는 0.001 내지 200 mg/kg 체중의 양, 예컨대 0.05 내지 100 mg/kg 체중의 양, 0.1 내지 50 mg/kg 체중의 양, 또는 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg 체중의 양으로 투여될 수 있다. 또는, 상기 FLT3 저해제는 0.001 내지 200 mg/kg 체중/1일 용량, 예컨대 0.05 내지 50 mg/kg 체중/1일 용량 또는 0.1 mg 내지 10 mg/kg 체중/1일 용량의 양으로 투여될 수 있다. 또는, 상기 FLT3 저해제는 0.01 mg/m2 내지 1000 mg/m2의 체표면적의 양, 예컨대 3.7 mg/m2 내지 370 mg/m2의 체표면적의 양으로 투여될 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물 중 상기 저메틸화제(HMA)는 0.1 내지 2000 mg의 양, 예컨대 1 내지 1500 mg의 양, 20 mg 내지 500 mg, 또는 1 mg 내지 150 mg의 양으로 투여될 수 있다. 또는, 상기 저메틸화제(HMA)는 0.001 내지 400 mg/kg 체중의 양, 예컨대 0.001 내지 100 mg/kg 체중의 양 또는 0.2 mg/kg 내지 200 mg/kg 체중의 양으로 투여될 수 있다. 또는, 상기 저메틸화제(HMA)는 0.01 내지 300 체중/1일 용량의 양, 예컨대 0.2 mg 내지 200 mg/kg 체중/1일 용량, 또는 0.017 mg 내지 2.5 mg/kg 체중/1일 용량의 양으로 투여될 수 있다. 또는, 상기 저메틸화제(HMA)는 0.01 mg/m2 내지 1000 mg/m2의 체표면적의 양, 예컨대 6 mg/m2 내지 92.5 mg/m2, 또는 7.4 mg/m2 내지 740 mg/m2의 체표면적의 양으로 투여될 수 있다.
환자에게 투여되는 조합된 두 약물의 양은 공지된 기술을 사용하여 그리고 유사한 환경하에 얻어지는 결과를 관찰함으로서 당업자로서의 담당 진단의가 결정할 수 있다. 투여되는 화합물의 효과적인 양 또는 용량을 결정하는 데 있어, 포유동물의 종; 그 크기, 나이 및 전반적인 건강; 관련되는 구체적인 신생물; 신생물의 정도 또는 관련 또는 중증도; 개별 환자의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여 방식; 투여되는 제제의 생체이용률 특징; 선택되는 용법; 부수 약물의 사용; 및 기타 관련 환경을 포함하나 이에 한정되지 않는 다수의 인자가 담당 진단의에 의해 고려된다. 예컨대, 경구 투여되는 경우, 일일 용량은 환자의 체중당 약 0.001 내지 약 100 mg/kg, 예를 들어, 약 0.005 내지 약 30 mg/kg, 예를 들어, 약 0.01 내지 약 10 mg/kg일 수 있다. 정맥내 투여되는 경우, 일일 용량은 적합하게는 환자의 체중당 약 0.0001 내지 약 10 mg/kg일 수 있으며, 전체가 하루에 하나 이상의 용량으로 분할 투여된다. 또한, 점막경유 제제는 체중당 약 0.001 내지 약 100 mg/kg의 용량으로 투여되고, 하루에 한번 투여되거나 또는 하루에 여러번 분할 투여될 수 있다. 예를 들어, 아자시티딘은 하루당 약 250 내지 약 500 mg의 양으로 투여될 수 있다.
일 구체예에 따른 저메틸화제(HMA)로서, 4-아미노-1-β-D-리보푸라노실-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(성분명: 아자시티딘, 상품명: 비다자)은 환자 체표면적 1 m2 당 약 5 mg 내지 환자 체표면적 1 m2 당 약 125 mg의 용량으로, 예를 들어, 약 50 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 예를 들어, 약 75 mg/m2의 양으로 투여될 수 있다. 제1 치료 사이클을 위해 추천되는 출발 용량은, 기준 혈액학적 수치와 무관하게 모든 환자에 대하여, 7일 동안 1일 비다자 75 mg/m2를 피하(SC) 주사로 또는 정맥내(IV) 주입으로 투여하는 것이다. 환자는 오심과 구토에 대하여 미리 약을 투여받을 수 있다. 치료 사이클은 4주마다 반복될 수 있다. 2 사이클 후, 유리한 효과가 보이지 않고 오심과 구토 이외의 독성이 발생하지 않은 경우 용량을 100 mg/m2로 증가시킬 수 있다. 환자는 최소 4∼6 사이클 동안 치료되어야 한다. 완전 또는 부분 반응은 추가의 치료 사이클을 요할 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물의 투여량, 또는 상기 조성물 중의 FLT3 저해제 및 저메틸화제(HMA)의 투여량 또는 치료적 유효량은 넓은 허용치 내에서 달라질 수 있으며, 해당 기술 분야에 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 상기 용량은 처치될 환자뿐 아니라 투여될 구체적인 화합물, 투여 경로(경구 투여, 비경구 투여), 처치될 상태를 포함하는 각각의 특정한 사례의 개별적인 요건에 맞게 조정될 것이다.
일일 투여량은 1회 투여량 또는 분할 투여량으로서 투여될 수 있거나, 비경구 투여인 경우 연속 주입(continuous infusion)으로서 주어질 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물 중 FLT3 저해제 및 저메틸화제(HMA)는 동시에, 순차적으로 또는 특정한 시간 제한 없이 개별적으로 투여될 수 있다. 여기서 이러한 투여는 환자의 체내에서의 치료 유효 수준의 2종의 화합물을 제공하는 것을 의미한다. 사이 투여 간격은 수초, 수분, 수시간, 또는 소정 간격의 일 수 일 수 있으며, 필요에 따라 휴지(pause)를 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "조성물"또는 "약학적 조성물"은 본 명세서에 개시된 화합물과 적어도 하나 및 선택적으로 하나 초과의 다른 약제학적으로 허용가능한 화학성분, 예컨대 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 의미한다.
상기 약학적 조성물은 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 임의의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함하는 것일 수 있다. 상기 첨가제는 제형 제조에 유용한 것으로 당업자에게 공지되어 있는 임의의 물질이며, 필요에 따라, 예를 들면, 약물의 투여 방식에 따라 조정될 수 있다.
본 발명의 다른 일 양상은 상기 약학적 조성물이 동시에, 순차적으로, 역순으로 또는 개별적으로 투여되는 것인, 약학적 키트를 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은 저메틸화제(Hypomethylating agent: HMA), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서, Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 병용 투여되는 것인, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
일 구체에에서, 상기 FLT3 저해제는 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 화합물일 수 있다.
다른 일 구체에에서, 상기 FLT3 저해제는 하기 화학식 3의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 화합물일 수 있다.
본 발명의 다른 일 양상은 유효성분으로서 (a) Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물과, (b) 저메틸화제(Hypomethylating agent: HMA), 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 포함하고,
상기 유효성분들은 동시에, 순차적으로, 역순으로 또는 개별적으로 투여되는 것인, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조합물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 다음 유효성분들을 동시에, 순차적으로, 역순으로 또는 개별적으로 투여하는 단계를 포함하는 것인, 치료방법을 제공한다:
(a) 치료적 유효량의 Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물; 및
(b) 저메틸화제(Hypomethylating agent: HMA), 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
본 발명의 다른 일 양상은 환자에서 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 다음 유효성분을 투여 받는 단계를 동시에, 순차적으로, 역순으로 또는 개별적으로 투여 받는 단계를 포함하는 것인, 치료방법을 제공한다:
(a) 상기 환자가 치료적 유효량의 Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 투여 받는 단계; 및
(b) 상기 환자가 저메틸화제(Hypomethylating agent: HMA), 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 투여 받는 단계.
일 구체예에서, 상기 단계 (a) 및 (b) 중 적어도 하나는 의사의 지시 또는 통제 하에 있는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 일 양상은 환자에서 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 다음 단계를 동시에, 순차적으로, 역순으로 또는 개별적으로 포함하는 것인, 치료방법을 제공한다:
(a) 치료적 유효량의 Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 스스로 투여하도록 환자에게 처방하는 단계; 및
(b) 저메틸화제(Hypomethylating agent: HMA), 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 환자에게 투여하는 단계.
일 구체예에는 Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물과, 저메틸화제(HMA), 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 유효성분으로 포함하고, 이 때 상기 두 유효성분들은 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여되는 것인, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조합물을 제공한다.
일 구체예에는 FLT3 저해제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물과, 저메틸화제(HMA), 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 포함하는 약학적 병용물을 제공한다. 일 구체예에 따른 병용물은 FLT3 저해제 및 저메틸화제(HMA)는 두 성분으로부터 형성되는 염 또는 수화물의 형태를 포함한다. 예컨대 상기 염의 형성은 부분적 또는 완전하게 이루어질 수 있다.
일 구체예는 FLT3 저해제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물과, 저메틸화제(HMA), 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용한 급성 골수성 백혈병(AML)을 앓고 있는 대상체의 치료방법을 제공한다. 이 때 상기 두 유효성분들은 동시에, 순차적으로, 역순으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 일 구체예에 따른 치료방법은 상기 조성물을 이용한 FLT3 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병에 대한 치료 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 상기 급성 골수성 백혈병은 돌연변이체 FLT3 폴리뉴클레오티드-양성급성 골수성 백혈병, FLT3 유전자내 종렬 중복(ITD) 양성 급성 골수성 백혈병, 또는 FLT3 점 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병을 포함한다.
본 발명의 다른 일 양상은 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하기 위한 약물의 제조에서 사용되는 FLT3 저해제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물과, 저메틸화제(HMA), 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는 조합의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 일 양상의 조합물을 이용한 FLT3 저해제 및 저메틸화제(HMA)의 병용 요법은 FLT3 저해제 또는 저메틸화제(HMA)를 각각 단독 투여했을 때의 효과에 비해 향상된 치료 효과를 갖는다. 일 구체예에 따른 조합물을 이용한 치료 효과는 두 가지 이상의 약물이 병용됨에 따른 산술적인 합 이상의 상승적 치료 효과를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료적 유효량"은 대상체, 환자에게 조합으로 투여될 때 급성 골수성 백혈병을 치료하는 화합물의 양이다. 특정 대상에 대하여 소정 순간에 치료 유효량인 것으로 입증된 양이, 그러한 용량을 임상의가 치료 유효량인 것으로 여기더라도, 그 질환에 대해 유사하게 치료받은 대상의 100%에 대해 유효한 것이 아닐 수 있다. 치료 유효량에 상응하는 화합물의 양은, 암의 구체적인 유형, 암의 단계, 치료받는 환자의 연령, 및 다른 요인에 의존할 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물의 치료 유효량은 업계에 잘 알려져 있다.
또한, 치료 유효량은, FLT3 저해제 또는 저메틸화제(HMA) 중 하나 또는 둘다가 서브 치료 유효량 또는 용량으로 투여되지만 급성 골수성 백혈병을 치료하는 조합량일 수 있다. 서브 치료 유효량은, 단독으로 환자에게 투여되는 경우, 의도하는 표적의 생물학적 활성을 경시적으로 완전히 저해하지 않는 화합물의 양이다.
본 발명의 일 양상은 치료 유효적 간격으로 조합의 투여 또는 그 용도를 포함한다. 치료 유효적 간격은, 화합물 중 하나가 환자에게 투여될 때 시작하여, 두 화합물의 병용 투여의 이점이 유지되는 다른 화합물의 투여 한계에서 종료되는 시간 기간이다. 따라서, 병용 투여는 동시 또는 순차 또는 임의의 순서일 수 있다.
병용 투여의 시간 기간 또는 사이클은 총 1주, 28일, 1달, 2달, 3달, 또는 4달, 또는 그 이상일 수 있다. 개개의 약물은 각각 기간 또는 사이클의 전체 지속시간 또는 단지 그 일부 동안 매일 투여될 수 있다. 예컨대, 28일 사이클에서, FLT3 저해제 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 사이클에서 매일 투여될 수 있는 반면, 저메틸화제(HMA) 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 5 연속일, 7 연속일, 또는 10 연속일 동안과 같은 그 일부 동안 투여될 수 있으며, 5, 7, 및 10 연속일은 각각 기간 또는 사이클의 처음 5, 7, 또는 10일일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "조합물"또는 "약학적 조합물"은 2종 이상의 유효성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하며, 유효성분의 고정 및 비고정 조합물을 모두 포함한다. 용어 "고정된 조합물"은 유효성분, 예로서, 본 명세서에 개시된 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료제가 단일 집합체 또는 투약량의 형태로 동시에 대상체에게 투여된다는 것을 의미한다. 용어 "비고정된 조합물"은 유효성분, 예로서, 본 명세서에 개시된 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료제가 특정한 시간 제한 없이 동시에, 동시적으로 또는 순차적으로 별개의 집합체로서 대상체에게 투여된다는 것을 의미하고, 여기서 이러한 투여는 대상체의 신체에서 유효성분의 치료학적 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 치료, 예를 들어 3종 이상 의 유효성분의 투여에 적용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "대상체"는 인간을 포함한 포유동물 및 비-포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예는 인간, 침팬지, 유인원, 원숭이, 소, 말, 양, 염소, 돼지; 토끼, 개, 고양이, 래트, 마우스, 기니 피그 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비-포유동물의 예는 조류, 어류 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료하는", "치료한다", "치료할", 또는 "치료"는 기존 증상, 질병, 병태 또는 질환의 진행 또는 중증도를 제한, 지연, 정지, 감소 또는 역전시키는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어　"내지"는 용어　"내지" 전과 후에 기재되는 수치를 각각 하한 및 상한으로서 포함하는 범위를 말한다. 앞뒤에 기재된 수치를 포함하는 상기 수치 사이 구간을 의미한다. 상기 수치는 상한 및/또는 하한 중의 임의의 수가 선택 및 조합된 범위일 수 있다.
본 명세서에서 산업상 이용가능성은 본 병용 요법의 효용성은 하나 이상의 파라미터의 설명을 포함하는 상기 하나 이상의 연구에서의 긍정적인 영향에 의해 예시된다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
아자시티딘과 병용처리 조건에서 세포 성장 억제 활성 평가
FLT3 저해제인 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(이하 화합물 A)과 저메틸화제(HMA)인 4-아미노-1-β-D-리보푸라노실-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(이하 아자시티딘)을 병용 처리한 MOLM-13(DSMZ no. ACC 554) 세포주의 성장 억제를 통하여 두 약물의 병용 효과 여부를 실험하였다. 20% FBS가 포함된 RPMI 1640 배양액(RPMI=Rosewell Parker Memory Institute)에서 배양된 MOLM-13 세포주를 웰 당 세포 수 2 × 104로 하여 96 웰플레이트에 접종하고, 동일 배양액을 이용하여 화합물 A를 설정된 농도(예를 들면, 10 ~ 0.078 nM)로 1/2 계단식 희석하였다. 아자시티딘의 경우 MOLM-13 세포 성장을 약 40% 정도 저해하는 농도(GI40)인 800 nM로 배양액을 이용하여 희석한 후, 화합물 A와 동시처리 혹은 단독처리한 후 3일간 배양하였다. 세포의 생존 능력을 측정하기 위하여 CellTiter-Glo®(CTG) 시험법을 수행하였고, 결과 분석을 위한 세포성장 50% 성장 억제값(GI50)은 GraphPad Prism 소프트웨어를 이용하여 산출하였다. 그 결과를 표 3 및 도 1 및 도 2에 나타내었다.
하기 표 3은 화합물 A 단독 혹은 병용 처리에 의한 MOLM-13 세포성장 억제 활성에 대한 데이터를 나타낸다.
[표 3]
Figure PCTKR2020002536-appb-I000010
도 1은 화합물 A와 아자시티딘과의 병용 처리에 의한 MOLM-13 세포 성장 억제 정도를 확인한 것이다. Y축은 세포 성장률(%)을 나타내고 X축은 화합물 A의 대수 농도(nM 단위 농도의 로그값)를 나타낸다.
도 2는 화합물 A 2.5 nM, 아자시티딘 800 nM, 또는 화합물 A 2.5 nM 및 아자시티딘 800 nM의 병용 시 세포 성장 억제 정도를 확인한 것으로 Y축은 세포 성장률(%)을 나타내고 X축은 각 실험군을 나타낸다.
그 결과 표 3 및 도 1, 도 2에서 보는 바와 같이 화합물 A 혹은 아자시티딘 단독투약군에 비해 화합물 A와 아자시티딘의 병용군의 세포성장 억제 효과가 우수한 것으로 나타났다.
[실시예 2]
MOLM-13-Luc2 세포주가 이종 이식된 마우스 모델
루시퍼레이즈(luciferase)를 발현하도록 유전자 변환된 MOLM-13 세포주인 MOLM-13-Luc2 세포주를 이종 이식한 마우스 모형에서 화합물 A와 아자시티딘의 비교 또는 병용 효능 시험을 진행하였다.
MOLM-13-Luc2 세포주를 5×106 세포/0.1mL/마우스로 NOG 마우스 꼬리 정맥 접종(tail-vein injection)하고 자라게 두었다.
MOLM-13-Luc2 세포의 생체발광(Bioluminescence) 이미지는 Lumina III IVIS 이미징 시스템(PerkinElmer社)으로 측정하고 Living Image 소프트웨어(PerkinElmer社)을 이용하여 정량하였다. 측정 시 마우스에게 D-루시페린(D-luciferin)을 복강내 주사하고, 이소플루란(isoflurane)을 이용하여 마취 하에 영상화 하였다. 이미지는 실험 중 첫 군분리를 위하여 측정하고, 이후 시험 용도에 따라 특정일에 측정하였다.
대조군은 DMSO/PEG400/DW(비율=0.5/2/7.5, v/v) 혼합 용액을 1일 1회 경구로 투여 받았고, 화합물 A군은 10 mg/kg/일 용량으로 1일 1회 경구 투여 받았으며, 저메틸화제(HMA) 투여군인 아자시티딘군은 3 mg/kg/일 용량으로 주 2회(매주 1일차 및 4일차) 복강내 투여 받았다. 병용군에서 화합물 A는 10 mg/kg/일 용량으로 1일 1회 경구 투여 되었으며, 아자시티딘은 3 mg/kg/일 용량으로 주 2회(매주 1일차 및 4일차) 복강내 투여 되었다. 각각의 군은 각군의 모든 개체가 사망 시점까지 개별 약물을 투여 받았다.
실험 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3은 MOLM-13-Luc2 세포주로 이종 이식된 누드 마우스에서 화합물 A(FLT3 저해제) 및 저메틸화제(HMA)를 조합하여 투여하였을 때의 항종양 효과를 나타낸 것이다. Y축은 각 실험군에서의 생존마우스의 백분율(생존율)(%)을 나타내고, X축은 투약 일수를 나타낸다.
도 3에서와 같이, 약물 투여에 따른 항종양 효과를 생존기간을 측정하여 확인한 결과, 병용군에서의 중앙값 생존기간과 전체 생존기간은 각각 30일과 31일로 나타났다. 또한, 도 3에서와 같이, 상기 결과는 저메틸화제(HMA) 투여군인 아자시티딘군에서의 중앙값 생존기간(16일)과 전체 생존기간(18일) 보다 증가된 값이었고, 화합물 A 투여군에서의 중앙값 생존기간(17일)과 전체 생존기간(20일) 보다 증가된 값이었다.
또한, 도 3에 나타낸 MOLM-13-Luc2로 동소 이식된 마우스 효능 모델을 이용한 실험 결과로부터, FLT3 저해제인 화합물 A만으로 투여한 군(화합물 A 단독군) 또는 저메틸화제(HMA)만 투여한 군(아자시티딘 단독군)에 비하여, FLT3 저해제 및 저메틸화제(HMA)의 병용군에서 생존기간이 증가하고, 보다 우수한 항종양 효능을 보였다.
또한, 상기 결과로부터, FLT3 저해제인 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민과 저메틸화제(HMA)인 4-아미노-1-β-D-리보푸라노실-1,3,5-트리아진-2(1H)-온 (아자시티딘)을 조합함에 따라 향상된 항종양 효과를 나타냄을 알 수 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 구체예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 구체예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (23)

  1. Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서,
    저메틸화제(Hypomethylating agent: HMA), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물과 병용 투여되고,
    이때 FLT3 저해제는 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 화합물인 것인, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020002536-appb-I000011
    상기 화학식 1에서,
    Ea는 수소, 히드록시 또는 C1-4알콕시이고;
    Eb는 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4플루오로알킬이며;
    Ec와 Ed는 서로 독립적으로 수소 또는 히드록시이고;
    X'는 수소 또는 히드록시이며;
    k는 1 내지 2의 정수이고;
    각각의 Q는 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이며;
    Z'는 화학식 2에 나타낸 1가 작용기이고;
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2020002536-appb-I000012
    이 때 상기 화학식 2에서, n은 1 내지 2의 정수이고;
    각각의 A는 서로 독립적으로 히드록시, C1-4알킬 및 히드록시C1-4알킬 중에서 선택하는 작용기이고, 이때 적어도 하나의 A는 C1-4알킬이고;
    L은 수소, C1-4알킬, 히드록시 또는 히드록시C1-4알킬이다.
  2. 청구항 1에 있어서, FLT3 저해제는 하기 화학식 3의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 화합물인 것인, 약학적 조성물.
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2020002536-appb-I000013
    상기 화학식 3에서,
    Ef는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
    Qo는 히드록시, 할로겐, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이며;
    s는 1 내지 2의 정수이고;
    Ao는 히드록시, C1-4알킬 및 히드록시C1-4알킬 중에서 선택하는 작용기이고; t는 1 내지 2의 정수이다.
  3. 청구항 2에 있어서, FLT3 저해제는 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 수화물인 것인, 약학적 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 저메틸화제(HMA)는 4-아미노-1-β-D-리보푸라노실-1,3,5-트리아진-2(1H)-온, 4-아미노-1-((2R,4R,5R)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로퓨란-2-일)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 중에서 선택된 어느 하나인 것인, 약학적 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서, 저메틸화제(HMA)는 4-아미노-1-β-D-리보푸라노실-1,3,5-트리아진-2(1H)-온, 4-아미노-1-((2R,4R,5R)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로퓨란-2-일)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 수화물 중에서 선택된 어느 하나이고,
    FLT3 저해제는 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 및 호변 이성질체 중에서 선택된 어느 하나인 것인, 약학적 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 저메틸화제(HMA)는 4-아미노-1-β-D-리보푸라노실-1,3,5-트리아진-2(1H)-온, 또는 4-아미노-1-((2R,4R,5R)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로퓨란-2-일)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온이고,
    FLT3 저해제는 상기 화학식 3의 화합물, 이의 입체 이성질체, 및 호변 이성질체 중에서 선택된 어느 하나인 것인, 약학적 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서, 저메틸화제(HMA)는 4-아미노-1-β-D-리보푸라노실-1,3,5-트리아진-2(1H)-온, 또는 4-아미노-1-((2R,4R,5R)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로퓨란-2-일)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온이고,
    FLT3 저해제는 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민인 것인, 약학적 조성물.
  8. 청구항 4에 있어서, FLT3 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 수화물과, 저메틸화제(HMA), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 포함하고, 이 때 저메틸화제(HMA)는 4-아미노-1-β-D-리보푸라노실-1,3,5-트리아진-2(1H)-온이고,
    FLT3 저해제는 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 및 호변 이성질체 중에서 선택된 어느 하나인 것인, 약학적 조성물.
  9. 청구항 5에 있어서, 저메틸화제(HMA)는 4-아미노-1-β-D-리보푸라노실-1,3,5-트리아진-2(1H)-온이고,
    FLT3 저해제는 상기 화학식 3의 화합물, 이의 입체 이성질체, 및 호변 이성질체 중에서 선택된 어느 하나인 것인, 약학적 조성물.
  10. 청구항 9에 있어서, 저메틸화제(HMA)는 4-아미노-1-β-D-리보푸라노실-1,3,5-트리아진-2(1H)-온이고,
    FLT3 저해제는 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민인 것인, 약학적 조성물.
  11. 청구항 4에 있어서, 저메틸화제(HMA)는 4-아미노-1-((2R,4R,5R)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로퓨란-2-일)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온이고,
    FLT3 저해제는 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 및 호변 이성질체 중에서 선택된 어느 하나인 것인, 약학적 조성물.
  12. 청구항 4에 있어서, 저메틸화제(HMA)는 4-아미노-1-((2R,4R,5R)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로퓨란-2-일)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온이고,
    FLT3 저해제는 상기 화학식 3의 화합물, 이의 입체 이성질체, 및 호변 이성질체 중에서 선택된 어느 하나인 것인, 약학적 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서, 저메틸화제(HMA)는 4-아미노-1-((2R,4R,5R)-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로퓨란-2-일)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온이고,
    FLT3 저해제는 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민인 것인, 약학적 조성물.
  14. 청구항 1 또는 13에 있어서, 상기 급성 골수성 백혈병은 FLT3 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병인 것인, 약학적 조성물.
  15. 청구항 1 또는 13에 있어서, 상기 급성 골수성 백혈병은 돌연변이체 FLT3 폴리뉴클레오티드-양성 급성 골수성백혈병, FLT3 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication: ITD) 양성 급성 골수성 백혈병, 또는 FLT3 점돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병인 것인, 약학적 조성물.
  16. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물 중 어느 하나의 FLT3 저해제를 포함하는 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물로서,
    상기 급성 골수성 백혈병(AML)은 FLT3 아미노산 서열의 티로신 키나아제 도메인(tyrosine kinase domain: TKD)(FLT3-TKD)에 돌연변이를 갖는 것인, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 FLT3-TKD 돌연변이는 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication; ITD)을 추가로 포함하는 것인, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물.
  18. 청구항 16에 있어서, 상기 FLT3-TKD 돌연변이는 FLT3(D835Y),　FLT3(F691L),　FLT3(F691L/D835Y),　FLT3(ITD/D835Y),　FLT3(ITD/F691L), 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  19. 청구항 16 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 FLT3 저해제는 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물인 것인, 약학적 조성물.
  20. 청구항 1 또는 13에 있어서, FLT3 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은, 저메틸화제제(HMA), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 동시에, 순차적으로, 역순으로, 또는 개별적으로 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  21. 청구항 1 또는 13에 있어서, FLT3 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과, 저메틸화제(HMA), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 각각 치료적으로 유효한 양으로 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  22. 저메틸화제(Hypomethylating agent: HMA), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서,
    Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 병용 투여되는 것인, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물.
  23. 청구항 1에 있어서, FLT3 저해제는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인 약학적 조성물:
    1) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    2) 5-클로로-4-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)피리미딘-2-아민
    3) 2-((2R, 6S)-4-(3-((5-클로로-4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-사이클로프로필벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-일)에탄-1-올
    4) 2-((2R, 6S)-4-(3-((5-클로로-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-사이클로프로필벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-일)에탄-1-올
    5) 2-((2R, 6S)-4-(3-((5-클로로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-사이클로프로필벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-일)에탄-1-올
    6) (R)-5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    7) (R)-5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    8) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    9) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3S, 5R)-3-에틸-5-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    10) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-((3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    11) N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    12) N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-5-플루오로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    13) N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(1H-인돌-3-일)-5-메틸피리미딘-2-아민
    14) N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    15) N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
    16) (3-(5-클로로-2-((3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)메탄올
    17) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(5-메톡시-6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    18) 3-(5-클로로-2-((3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-6-메틸-1H-인돌-5-올
    19) 3-(5-클로로-2-((3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-6-메틸인돌린-2-온
    20) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-메톡시-6-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    21) 5-클로로-2-((3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)-6-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-4-올
    22) 3-(5-클로로-2-((3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-6-메틸-1H-인돌-7-올
    23) 2-((5-클로로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-사이클로프로필-6-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페놀
    24) 4-((5-클로로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-6-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페놀
    25) (R)-5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-((3,3,5-트리메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    26) ((2R, 6R)-4-(3-((5-클로로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-사이클로프로필벤질)-6-메틸피페라진-2-일)메탄올
    27) (R)-5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-((5-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    28) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    29) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3S, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    30) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    31) (2R, 6S)-4-(3-((5-클로로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-사이클로프로필벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-올
    32) (2R, 6S)-4-(3-사이클로프로필-5-((4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-올.
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