BR112021016522A2 - Composição farmacêutica para o tratamento da leucemia mieloide aguda - Google Patents
Composição farmacêutica para o tratamento da leucemia mieloide aguda Download PDFInfo
- Publication number
- BR112021016522A2 BR112021016522A2 BR112021016522-3A BR112021016522A BR112021016522A2 BR 112021016522 A2 BR112021016522 A2 BR 112021016522A2 BR 112021016522 A BR112021016522 A BR 112021016522A BR 112021016522 A2 BR112021016522 A2 BR 112021016522A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- methyl
- indol
- pyrimidin
- chloro
- flt3
- Prior art date
Links
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 title claims abstract description 74
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 title claims abstract description 65
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 229940075628 hypomethylating agent Drugs 0.000 claims abstract description 81
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 31
- 102000016548 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 99
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 59
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 48
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 42
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 claims description 34
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 20
- XAUDJQYHKZQPEU-HSUXUTPPSA-N 4-amino-1-[(2r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,3,5-triazin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-HSUXUTPPSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 16
- FZLSDZZNPXXBBB-KDURUIRLSA-N 5-chloro-N-[3-cyclopropyl-5-[[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical group C[C@H]1CN(Cc2cc(Nc3ncc(Cl)c(n3)-c3c[nH]c4cc(C)ccc34)cc(c2)C2CC2)C[C@@H](C)N1 FZLSDZZNPXXBBB-KDURUIRLSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 10
- -1 (3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 4
- 108010003374 fms-Like Tyrosine Kinase 3 Proteins 0.000 claims description 4
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- JQZRZTNPSNIJJV-BGYRXZFFSA-N 2-[(2R,6S)-4-[[3-[[5-chloro-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-5-cyclopropylphenyl]methyl]-2,6-dimethylpiperazin-1-yl]ethanol Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(CN2C[C@H](N([C@H](C2)C)CCO)C)C=C(C=1)C1CC1)C1=CNC2=CC=CC=C12 JQZRZTNPSNIJJV-BGYRXZFFSA-N 0.000 claims description 2
- GNZBRCVHYABOOV-KDURUIRLSA-N 2-[(2R,6S)-4-[[3-[[5-chloro-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-5-cyclopropylphenyl]methyl]-2,6-dimethylpiperazin-1-yl]ethanol Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(CN2C[C@H](N([C@H](C2)C)CCO)C)C=C(C=1)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)F GNZBRCVHYABOOV-KDURUIRLSA-N 0.000 claims description 2
- VENXRGURCBLQTP-PQJFKPCWSA-N 3-[5-chloro-2-[3-cyclopropyl-5-[[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]anilino]pyrimidin-4-yl]-6-methyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)CN1C[C@H](N[C@H](C1)C)C)C1CC1)C1C(NC2=CC(=CC=C12)C)=O VENXRGURCBLQTP-PQJFKPCWSA-N 0.000 claims description 2
- ZRRSBIVMBKDPMC-HDICACEKSA-N 3-[5-chloro-2-[3-cyclopropyl-5-[[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]anilino]pyrimidin-4-yl]-6-methyl-1H-indol-7-ol Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)CN1C[C@H](N[C@H](C1)C)C)C1CC1)C1=CNC2=C(C(=CC=C12)C)O ZRRSBIVMBKDPMC-HDICACEKSA-N 0.000 claims description 2
- JXYMKIMXNUAUCK-HDICACEKSA-N 5-chloro-2-[3-cyclopropyl-5-[[(3S,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]anilino]-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)-1H-pyrimidin-6-one Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1C1=CNC2=CC(=CC=C12)C)NC1=CC(=CC(=C1)CN1C[C@H](N[C@H](C1)C)C)C1CC1)O JXYMKIMXNUAUCK-HDICACEKSA-N 0.000 claims description 2
- KYOCJDDYVHAHIL-CALCHBBNSA-N 5-chloro-4-(6-chloro-1H-indol-3-yl)-N-[3-cyclopropyl-5-[[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]pyrimidin-2-amine Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)CN1C[C@H](N[C@H](C1)C)C)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)Cl KYOCJDDYVHAHIL-CALCHBBNSA-N 0.000 claims description 2
- FZLSDZZNPXXBBB-RTBURBONSA-N 5-chloro-N-[3-cyclopropyl-5-[[(3R,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)CN1C[C@H](N[C@@H](C1)C)C)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C FZLSDZZNPXXBBB-RTBURBONSA-N 0.000 claims description 2
- LFWWJPOPJQWBOW-KDURUIRLSA-N 5-chloro-N-[3-cyclopropyl-5-[[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-4-(5-methoxy-6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)CN1C[C@H](N[C@H](C1)C)C)C1CC1)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)OC)C LFWWJPOPJQWBOW-KDURUIRLSA-N 0.000 claims description 2
- QONDOXOMXLPUDZ-KDURUIRLSA-N 5-chloro-N-[3-cyclopropyl-5-[[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-4-methoxy-6-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1C1=CNC2=CC(=CC=C12)C)NC1=CC(=CC(=C1)CN1C[C@H](N[C@H](C1)C)C)C1CC1)OC QONDOXOMXLPUDZ-KDURUIRLSA-N 0.000 claims description 2
- XJQRUFSGSWQQJA-XXBNENTESA-N 5-chloro-N-[3-cyclopropyl-5-[[(3S,5R)-3-ethyl-5-methylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)CN1C[C@@H](N[C@@H](C1)C)CC)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C XJQRUFSGSWQQJA-XXBNENTESA-N 0.000 claims description 2
- FZLSDZZNPXXBBB-OALUTQOASA-N 5-chloro-N-[3-cyclopropyl-5-[[(3S,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)CN1C[C@@H](N[C@H](C1)C)C)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C FZLSDZZNPXXBBB-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZNEQGNUBULPVLI-BGYRXZFFSA-N C1(CC1)C=1C=C(C=C(C=1)CN1C[C@H](N[C@H](C1)C)C)NC1=NC=CC(=N1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C Chemical compound C1(CC1)C=1C=C(C=C(C=1)CN1C[C@H](N[C@H](C1)C)C)NC1=NC=CC(=N1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C ZNEQGNUBULPVLI-BGYRXZFFSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZLSDZZNPXXBBB-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)CN1CC(NC(C1)C)C)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)CN1CC(NC(C1)C)C)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C FZLSDZZNPXXBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IGEVMNBYGCJQEH-LJQANCHMSA-N ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)CN1CC(N[C@@H](C1)C)(C)C)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)CN1CC(N[C@@H](C1)C)(C)C)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C IGEVMNBYGCJQEH-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- FWIHVTPWEYMSFB-LJQANCHMSA-N ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)CN1C[C@H](NC2(CC2)C1)C)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)CN1C[C@H](NC2(CC2)C1)C)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C FWIHVTPWEYMSFB-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- YDYYOPDHIZNTIW-QGZVFWFLSA-N ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)CN1C[C@H](NCC1)C)C1CC1)C1=CNC2=CC=CC=C12 Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)CN1C[C@H](NCC1)C)C1CC1)C1=CNC2=CC=CC=C12 YDYYOPDHIZNTIW-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NNUKURJVFIGTHC-BGYRXZFFSA-N N-[3-cyclopropyl-5-[[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-4-(1H-indol-3-yl)-5-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound C1(CC1)C=1C=C(C=C(C=1)CN1C[C@H](N[C@H](C1)C)C)NC1=NC=C(C(=N1)C1=CNC2=CC=CC=C12)C NNUKURJVFIGTHC-BGYRXZFFSA-N 0.000 claims description 2
- SYDXJXBSEUXLPZ-OYRHEFFESA-N N-[3-cyclopropyl-5-[[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-5-methyl-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1(CC1)C=1C=C(C=C(C=1)CN1C[C@H](N[C@H](C1)C)C)NC1=NC=C(C(=N1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C)C SYDXJXBSEUXLPZ-OYRHEFFESA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 claims 30
- VFMHXEDMHPOOPS-HDICACEKSA-N 3-[5-chloro-2-[3-cyclopropyl-5-[[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]anilino]pyrimidin-4-yl]-6-methyl-1H-indol-5-ol Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)CN1C[C@H](N[C@H](C1)C)C)C1CC1)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)O)C VFMHXEDMHPOOPS-HDICACEKSA-N 0.000 claims 1
- OZTDPXUKBRMWSP-HDICACEKSA-N 4-[[5-chloro-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-cyclopropyl-6-[[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenol Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=C(C(=C1)CN1C[C@H](N[C@H](C1)C)C)O)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C OZTDPXUKBRMWSP-HDICACEKSA-N 0.000 claims 1
- ZJSORSYTMDVMJN-BGYRXZFFSA-N 5-chloro-N-[3-cyclopropyl-5-[[(3R,5S)-3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)CN1C[C@H](N([C@H](C1)C)C)C)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C ZJSORSYTMDVMJN-BGYRXZFFSA-N 0.000 claims 1
- IKQNWIWQEFJILO-KDURUIRLSA-N 5-chloro-N-[3-cyclopropyl-5-[[(3R,5S)-4-hydroxy-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(CN2C[C@H](N([C@H](C2)C)O)C)C=C(C=1)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C IKQNWIWQEFJILO-KDURUIRLSA-N 0.000 claims 1
- VIFUMGLVYZJQNF-GOSISDBHSA-N ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)CN1C[C@H](NCC1)C)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)CN1C[C@H](NCC1)C)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C VIFUMGLVYZJQNF-GOSISDBHSA-N 0.000 claims 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 29
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 25
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 24
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 15
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 4
- 108091007065 BIRCs Proteins 0.000 description 4
- 102000055031 Inhibitor of Apoptosis Proteins Human genes 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 4
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 3
- 101000604583 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase SYK Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 102100038183 Tyrosine-protein kinase SYK Human genes 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 229940065658 vidaza Drugs 0.000 description 3
- HJFSVYUFOXAVAA-YUAYGMJFSA-N (e)-n-[(2s)-1-[5-[2-(4-cyanoanilino)-4-(propylamino)pyrimidin-5-yl]pent-4-ynylamino]-1-oxopropan-2-yl]-4-(dimethylamino)-n-methylbut-2-enamide Chemical compound C1=C(C#CCCCNC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)\C=C\CN(C)C)C(NCCC)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 HJFSVYUFOXAVAA-YUAYGMJFSA-N 0.000 description 2
- JPCFDJODPIJSTF-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloropyrimidin-4-yl)-1H-indole Chemical compound ClC=1C(=NC=NC1)C1=CNC2=CC=CC=C12 JPCFDJODPIJSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- DYNHJHQFHQTFTP-UHFFFAOYSA-N crenolanib Chemical compound C=1C=C2N(C=3N=C4C(N5CCC(N)CC5)=CC=CC4=CC=3)C=NC2=CC=1OCC1(C)COC1 DYNHJHQFHQTFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Chemical class OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 2
- MJHOMTRKVMKCNE-NWDGAFQWSA-N mivavotinib Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=NC(N[C@H]2[C@H](CCCC2)N)=C(F)C2=C1C(=O)NC2 MJHOMTRKVMKCNE-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N quizartinib Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2N=C3N(C4=CC=C(OCCN5CCOCC5)C=C4S3)C=2)=N1 CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNHSOMKZSYACDZ-IBGZPJMESA-N (2S)-1-[[1-[3-[[5-chloro-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-5-cyclopropylphenyl]piperidin-4-yl]-methylamino]propan-2-ol Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(C=C(C=1)C1CC1)N1CCC(CC1)N(C[C@H](C)O)C)C1=CNC2=CC=CC=C12 CNHSOMKZSYACDZ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- WYMIDLMQWXQXRY-DEOSSOPVSA-N (3S)-1-[1-[3-[[5-chloro-4-(6-methoxy-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-5-cyclopropylphenyl]piperidin-4-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(C=C(C=1)C1CC1)N1CCC(CC1)N1C[C@H](CC1)O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)OC WYMIDLMQWXQXRY-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- HJVFBKZPCGACBY-VWLOTQADSA-N (3S)-1-[1-[[3-[[5-chloro-4-(6-methoxy-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-5-cyclopropylphenyl]methyl]piperidin-4-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(CN2CCC(CC2)N2C[C@H](CC2)O)C=C(C=1)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)OC HJVFBKZPCGACBY-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- AWIQNMFQXYEKJP-SANMLTNESA-N (3S)-1-[1-[[3-[[5-chloro-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-5-cyclopropylphenyl]methyl]piperidin-4-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(CN2CCC(CC2)N2C[C@H](CC2)O)C=C(C=1)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C AWIQNMFQXYEKJP-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- PMDFTJBEBVRCGO-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-[[5-chloro-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-5-cyclopropylphenyl]methyl]piperidin-4-ol Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(CN2CCC(CC2)O)C=C(C=1)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C PMDFTJBEBVRCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMFRVZTYALPKJC-OYRHEFFESA-N 2-[(2R,6S)-4-[[3-[[5-chloro-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-5-cyclopropylphenyl]methyl]-2,6-dimethylpiperazin-1-yl]ethanol Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(CN2C[C@H](N([C@H](C2)C)CCO)C)C=C(C=1)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C WMFRVZTYALPKJC-OYRHEFFESA-N 0.000 description 1
- OIOYBMJNZLBPPL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[[5-chloro-4-(6-chloro-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-5-cyclopropylphenyl]piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(C=C(C=1)C1CC1)N1CCN(CC1)CCO)C1=CNC2=CC(=CC=C12)Cl OIOYBMJNZLBPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZBAEEFHVSBDMN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[[5-chloro-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-5-cyclopropylphenyl]piperazin-1-yl]-2-methylpropan-1-ol Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(C=C(C=1)C1CC1)N1CCN(CC1)C(CO)(C)C)C1=CNC2=CC(=CC=C12)F BZBAEEFHVSBDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTOSTRMIVGFFGW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[[5-chloro-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-5-cyclopropylphenyl]piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(C=C(C=1)C1CC1)N1CCN(CC1)CCO)C1=CNC2=CC(=CC=C12)F OTOSTRMIVGFFGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JONGUFVUCLWHTN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[[5-chloro-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-5-cyclopropylphenoxy]piperidin-1-yl]ethanol Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(OC2CCN(CC2)CCO)C=C(C=1)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C JONGUFVUCLWHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJVUJXICMFDBIZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[[5-chloro-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-5-cyclopropylphenyl]piperazin-1-yl]-2-methylpropan-1-ol Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(C=C(C=1)C1CC1)N1CCN(CC1)C(CO)(C)C)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C FJVUJXICMFDBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVWHEBWJNIHUPI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[[5-chloro-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-5-cyclopropylphenyl]piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(C=C(C=1)C1CC1)N1CCN(CC1)CCO)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C AVWHEBWJNIHUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKDKBIBDTVJYAI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[3-[[5-chloro-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-5-cyclopropylphenyl]methyl]piperazin-1-yl]-2-methylpropan-1-ol Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(CN2CCN(CC2)C(CO)(C)C)C=C(C=1)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C UKDKBIBDTVJYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJVKYXIYRLHNFJ-AZAWLQABSA-N 4-amino-1-[(3R,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-1,2-oxazolidin-2-yl]pyrimidin-2-one 4-amino-1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,3,5-triazin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1N1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1.O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KJVKYXIYRLHNFJ-AZAWLQABSA-N 0.000 description 1
- MFLYLWLTVZQQLZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-N-[3-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]phenyl]-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC=C1)N1CC(CC1)N(C)C)C1=CNC2=CC=CC=C12 MFLYLWLTVZQQLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVYBJYCBTWORX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-N-[3-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]phenyl]-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC=C1)N1CCC(CC1)N(C)C)C1=CNC2=CC=CC=C12 QOVYBJYCBTWORX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTVECMPVZKQCT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-N-[3-cyclopropyl-5-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]phenyl]-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)N1CCC(CC1)N(C)C)C1CC1)C1=CNC2=CC=CC=C12 HUTVECMPVZKQCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAJWLWYGBGBIEE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-N-[3-cyclopropyl-5-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]phenyl]-4-(6-methoxy-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)N1CCC(CC1)N(C)C)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)OC AAJWLWYGBGBIEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWERXFXGXINTHW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-N-[3-cyclopropyl-5-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]phenyl]-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)N1CCC(CC1)N(C)C)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C RWERXFXGXINTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEXAXNVICDXOCS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-N-[3-cyclopropyl-5-[4-[ethyl(methyl)amino]piperidin-1-yl]phenyl]-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)N1CCC(CC1)N(C)CC)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C QEXAXNVICDXOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYRLQYXURGVEED-CALCHBBNSA-N 5-chloro-N-[3-cyclopropyl-5-[[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-4-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)CN1C[C@H](N[C@H](C1)C)C)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)F HYRLQYXURGVEED-CALCHBBNSA-N 0.000 description 1
- ZKULJYJRDVEGHB-QHCPKHFHSA-N 5-chloro-N-[3-cyclopropyl-5-[[(3S)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]methyl]phenyl]-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)CN1C[C@H](CC1)N(C)C)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C ZKULJYJRDVEGHB-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BBUVDDPUURMFOX-SAABIXHNSA-N AMG-925 Chemical compound C1C[C@@H](C)CC[C@@H]1N1C2=NC(NC=3N=C4CCN(CC4=CC=3)C(=O)CO)=NC=C2C2=CC=NC=C21 BBUVDDPUURMFOX-SAABIXHNSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Chemical class OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- XENBLHQKQZRQHF-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)CN1CCNCC1)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)F Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)CN1CCNCC1)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)F XENBLHQKQZRQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFLWYNKDCPLRSW-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)N1CC(CC1)N(C)C)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)N1CC(CC1)N(C)C)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C DFLWYNKDCPLRSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZFJYKGVUOHNKZ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)N1CCC(CC1)N(CC)CC)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)N1CCC(CC1)N(CC)CC)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C YZFJYKGVUOHNKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCNZCJTVJVTEBD-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)N1CCC(CC1)N1CCCC1)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)N1CCC(CC1)N1CCCC1)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C KCNZCJTVJVTEBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APERQOCRGARIFT-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)N1CCC(CC1)N1CCOCC1)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)N1CCC(CC1)N1CCOCC1)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C APERQOCRGARIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDTSAZCBTDNQPF-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(C=C(C=1)C1CC1)C1CCN(CC1)CCO)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(C=C(C=1)C1CC1)C1CCN(CC1)CCO)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C FDTSAZCBTDNQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMPCBLIWVGTLTE-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(C=C(C=1)OC(C)C)N1CCN(CC1)CCO)C1=CNC2=CC=CC=C12 Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(C=C(C=1)OC(C)C)N1CCN(CC1)CCO)C1=CNC2=CC=CC=C12 MMPCBLIWVGTLTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNCCVLACAJHNRT-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(CN2CCN(CC2)C(CO)=O)C=C(C=1)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)F Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(CN2CCN(CC2)C(CO)=O)C=C(C=1)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)F FNCCVLACAJHNRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSZKZXOVYIQPRL-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(CN2CCN(CC2)CCO)C=C(C=1)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)CC Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(CN2CCN(CC2)CCO)C=C(C=1)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)CC KSZKZXOVYIQPRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHOAZRAZOGFVTH-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(CN2CCN(CC2)CCO)C=C(C=1)OC)C1=CNC2=CC(=CC=C12)F Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(CN2CCN(CC2)CCO)C=C(C=1)OC)C1=CNC2=CC(=CC=C12)F RHOAZRAZOGFVTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNFBIDYCBSLYAW-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(CN2CCN(CC2)CCO)C=CC=1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)F Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(CN2CCN(CC2)CCO)C=CC=1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)F DNFBIDYCBSLYAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCFPWSSFBLTYGT-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(OC2CCN(CC2)CCO)C=C(C=1)OC)C1=CNC2=CC=CC=C12 Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(OC2CCN(CC2)CCO)C=C(C=1)OC)C1=CNC2=CC=CC=C12 OCFPWSSFBLTYGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDADNLBJDWZJMQ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(OCCN2CCC(CC2)O)C=C(C=1)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(OCCN2CCC(CC2)O)C=C(C=1)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C WDADNLBJDWZJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMALDFNAIHLOLT-OAQYLSRUSA-N ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(O[C@H]2CN(CC2)CCO)C=C(C=1)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(O[C@H]2CN(CC2)CCO)C=C(C=1)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C JMALDFNAIHLOLT-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000012650 DNA demethylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940045805 DNA demethylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006429 DNA hypomethylation Effects 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000036307 FLT3 internal tandem duplication acute myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical class OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000617830 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- IHAFDFIYIRWMLK-UHFFFAOYSA-N N-[3-(4-aminopiperidin-1-yl)-5-cyclopropylphenyl]-5-chloro-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1CCN(CC1)C=1C=C(C=C(C=1)C1CC1)NC1=NC=C(C(=N1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C)Cl IHAFDFIYIRWMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTDPEYZBRMRDTD-KDURUIRLSA-N N-[3-cyclopropyl-5-[[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1(CC1)C=1C=C(C=C(C=1)CN1C[C@H](N[C@H](C1)C)C)NC1=NC=C(C(=N1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C)C(F)(F)F MTDPEYZBRMRDTD-KDURUIRLSA-N 0.000 description 1
- VJYOQOZNXHSGJF-KDURUIRLSA-N N-[3-cyclopropyl-5-[[(3S,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-5-fluoro-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1(CC1)C=1C=C(C=C(C=1)CN1C[C@H](N[C@H](C1)C)C)NC1=NC=C(C(=N1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C)F VJYOQOZNXHSGJF-KDURUIRLSA-N 0.000 description 1
- DJPSXPLDUYYWNH-BGYRXZFFSA-N N-[3-cyclopropyl-5-[[(3S,5R)-4-hydroxy-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1(CC1)C=1C=C(CN2C[C@H](N([C@H](C2)C)O)C)C=C(C=1)NC1=NC=CC(=N1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)C DJPSXPLDUYYWNH-BGYRXZFFSA-N 0.000 description 1
- HLFDIFBALPIJHH-UHFFFAOYSA-N N1C=C(C2=CC=CC=C12)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C=C(C=C(C=1)C1CC1)N1CCN(CC1)CCO Chemical compound N1C=C(C2=CC=CC=C12)C1=NC(=NC=C1C)NC=1C=C(C=C(C=1)C1CC1)N1CCN(CC1)CCO HLFDIFBALPIJHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 102000004495 STAT3 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000001712 STAT5 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101000697584 Streptomyces lavendulae Streptothricin acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108700025695 Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 108010016672 Syk Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000000551 Syk Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUGXTCUVISJGHK-HDICACEKSA-N [3-[5-chloro-2-[3-cyclopropyl-5-[[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]anilino]pyrimidin-4-yl]-1H-indol-6-yl]methanol Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=CC(=CC(=C1)CN1C[C@H](N[C@H](C1)C)C)C1CC1)C1=CNC2=CC(=CC=C12)CO AUGXTCUVISJGHK-HDICACEKSA-N 0.000 description 1
- XWWANYKDXJTXGC-UHFFFAOYSA-N [3-[[5-chloro-4-(1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]-5-methoxyphenyl]-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C=C(C=C(C=1)OC)C(=O)N1CCN(CC1)CCO)C1=CNC2=CC=CC=C12 XWWANYKDXJTXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical compound OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229950009240 crenolanib Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229950006304 gilteritinib Drugs 0.000 description 1
- GYQYAJJFPNQOOW-UHFFFAOYSA-N gilteritinib Chemical compound N1=C(NC2CCOCC2)C(CC)=NC(C(N)=O)=C1NC(C=C1OC)=CC=C1N(CC1)CCC1N1CCN(C)CC1 GYQYAJJFPNQOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Substances CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 150000002614 leucines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- BAPROVDXKNPHAM-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(CCC(=O)NCCN)=CC(C(C)(C)C)=C1O BAPROVDXKNPHAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- 229950001626 quizartinib Drugs 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011819 refractory material Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical class [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
composição farmacêutica para o tratamento da leucemia mieloide aguda. trata-se de uma composição farmacêutica para o tratamento de leucemia mieloide aguda (lma) e um método para o tratamento de leucemia mieloide aguda com o uso da mesma, sendo que a composição compreende um inibidor de tirosina quinase semelhante a fms (flt3), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um agente de hipometilação (hma), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, como uma combinação terapeuticamente eficaz.
Description
[0001] A presente revelação refere-se a uma composição farmacêutica para tratamento de leucemia mieloide aguda, sendo que a composição farmacêutica compreende uma combinação terapeuticamente eficaz de um inibidor de tirosina quinase semelhante a Fms (tirosina quinase semelhante a Fms 3: FLT3) e um agente hipometilante (HMA), e um método para tratamento de leucemia mieloide aguda com o uso do mesmo.
[0002] Tirosina quinase semelhante a Fms (tirosina quinase semelhante a Fms 3: FLT3) é um dos genes que sofre mutação mais frequentemente em leucemia mieloide aguda (LMA). FLT3 mutante se refere a um mutante expresso nas células leucêmicas de uma subpopulação de pacientes com LMA. Mutações de ativação em FLT3, tal como duplicação em tandem interna (ITD) no domínio de justamembrana, ocorrem em aproximadamente 25% a aproximadamente 30% dos casos de LMA recentemente diagnosticados (Documento de Patente 1). Mutações de FLT3 são conhecidas por ocorrer em cerca de um terço dos pacientes com LMA (Documento de não Patente 1).
[0003] Existem diversos inibidores de FLT3 clinicamente aplicáveis, porém, leucócitos resistentes a fármaco foram observados em pacientes com LMA tratados com esses inibidores de FLT3 e os mesmos mostraram resistência ao fármaco (Documento de não Patente 1). Além disso, é impossível alvejar células tronco/progenitoras de LMA através de uma quimioterapia padrão de LMA tradicional e, assim, a recorrência é frequente em pacientes. Consequentemente, há um problema em que a eficácia a longo prazo é limitada (Documento de não Patente 2). Portanto, há uma necessidade por um método que tem capacidade para tratar de maneira eficaz pacientes com leucemia aguda mutante.
[0004] Houve uma tentativa de solucionar a resistência aos inibidores de FLT3, em que a administração de inibidores de FLT3 foi estudada através do uso de inibidores de FLT3 em combinação com inibidores de vias de sinalização de PI3K/Akt, MAPK e JAK/STAT (Documento de não Patente 3). O inibidor do inibidor de proteína de apoptose (IAP) se refere a uma proteína que tem um papel na mediação de apoptose, e essas proteínas são expressas de várias maneiras em leucemia aguda, e são conhecidas por estarem envolvidas em quimiossensibilidade, quimiorresistência, progressão de doença, remissão e sobrevivência de paciente (Documento de não Patente 3). Uso de inibidores IAP em combinação com inibidores de FLT3 foi estudado para o tratamento de LMA e malignidades hematológicas (Documento de Patente 2).
[0005] Um agente hipometilante (agente desmetilante) se refere a um fármaco que causa hipometilação de DNA, e inclui azacitidina, decitabina, idarrubicina, etc. Por exemplo, decitabina é clinicamente usada em síndromes mielodisplásicas primárias e secundárias (MDS), etc. Azacitidina é um fármaco indicado com o nome químico "4-amino- 1-β-D-ribofuranosil-1,3,5-triazin-2(1H)-ona" e é comercializada sob o nome comercial Vidaza. Azacitidina é conhecida como um inibidor metabólico de nucleosídeo (agente hipometilante) para o tratamento de pacientes com subtipos de FAB MDS. Documentos da Técnica Anterior
[0006] [Documento de Patente 1] Publicação de Patente nº KOR 10-2018-0124055
[0007] [Documento de Patente 2] Publicação de Patente nº KOR 10-2009-0087094
[0008] [Documento de não Patente 1] Mol Cancer Ther 2007;6(7). Julho de 2007
[0009] [Documento de não Patente 2] J Natl Cancer Inst. Volume 106, Edição 2, djt440, 5 de fevereiro de 2014
[0010] [Documento de não Patente 3] Oncogene. 16 de setembro de 2010; 29(37):5120-34
[0011] A presente revelação fornece uma terapia alternativa para tratamento de pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) com FLT3 mutante, que leva a melhores resultados terapêuticos.
[0012] FLT3 é um alvo terapêutico promissor para leucemia, e a mutação de FLT3 ocorre em aproximadamente 30% ou mais dos pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA). No entanto, há um interesse crescente no desenvolvimento de resistência ao fármaco e refratários que resultam da emergência de mutações pontuais em tirosina quinases alvejadas usadas para o tratamento de LMA. Uma abordagem para superar essa resistência é identificada determinando-se a possibilidade da eficácia e efeitos terapêuticos serem aprimorados com o uso de inibidores estruturalmente não relacionados e/ou inibidores de diferentes vias de sinalização em combinação.
[0013] Um aspecto da presente revelação fornece uma composição farmacêutica para tratamento de leucemia mieloide aguda (LMA), sendo que a composição farmacêutica compreende um inibidor de tirosina quinase semelhante a Fms (tirosina quinase semelhante a Fms 3: FLT3) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é administrado em combinação com um agente hipometilante (HMA) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o inibidor de FLT3 é um composto selecionado dentre um composto de Fórmula Química 1, um estereoisômero do mesmo, um tautômero do mesmo e uma combinação dos mesmos.
[0014] Outro aspecto da presente revelação fornece um kit farmacêutico, em que a composição farmacêutica é administrada simultaneamente, sequencialmente, em ordem inversa ou individualmente.
[0015] Ainda outro aspecto da presente revelação fornece uma composição farmacêutica para tratamento de LMA, sendo que a composição farmacêutica compreende um HMA ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é administrado em combinação com um inibidor de FLT3 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0016] Um aspecto da presente revelação fornece uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de tirosina quinase semelhante a Fms (FLT3) e um agente hipometilante (HMA), e um kit ou uma combinação, em que cada um inclui a composição.
[0017] Outro aspecto da presente revelação fornece um método para tratamento de tumores malignos hematológicos que incluem leucemia mieloide aguda (LMA) com o uso da composição farmacêutica, kit ou combinação, e uso dos mesmos no tratamento de LMA.
[0018] Ainda outro aspecto da presente revelação fornece a composição farmacêutica, kit ou combinação, desse modo, se aprimora os efeitos terapêuticos em pacientes com LMA com mutante de FLT3.
[0019] A Figura 1 mostra a inibição de crescimento de célula MOLM-13 através do tratamento com Composto A e azacitidina em combinação, em que o eixo geométrico Y representa uma taxa de crescimento celular (%) e o eixo geométrico X representa uma concentração logarítmica de Composto A (um valor logarítmico de uma concentração unitária em nM);
[0020] A Figura 2 mostra a inibição de crescimento celular através do tratamento com 2,5 nM de Composto A, 800 nM de azacitidina, ou combinação de 2,5 nM de Composto A e 800 nM de azacitidina, em que o eixo geométrico Y representa uma taxa de crescimento celular (%) e o eixo geométrico X representa cada grupo experimental; e
[0021] A Figura 3 mostra efeitos antitumorais quando camundongos nus xenoenxertados com uma linha celular MOLM-13-Luc2 foram tratados com Composto A e azacitidina em combinação, em que o eixo geométrico Y representa uma porcentagem (%) de camundongos sobreviventes (taxa de sobrevivência) em cada grupo experimental, e o eixo geométrico X representa o número de dias de administração.
[0022] A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos usados no presente documento têm os mesmos significados que os geralmente entendidos por um de habilidade comum na técnica à qual a presente divulgação pertence. Além disso, apesar de métodos ou exemplos serem descritos no presente documento, os similares ou equivalentes a estes estão também incorporados no âmbito da presente divulgação. Considera-se que os valores numéricos descritos no presente documento incluem o significado de “cerca de”, a menos que especificado de outro modo. Os conteúdos de todas as publicações reveladas como referências no presente documento estão incorporados na presente divulgação.
[0023] Um aspecto da presente revelação fornece um método, uso, uma combinação, um kit e uma composição, cada um para o tratamento de leucemia mieloide aguda (LMA), que compreende um inibidor de tirosina quinase semelhante a Fms (tirosina quinase semelhante a Fms 3: FLT3) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um agente hipometilante (HMA) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação eficaz para o tratamento de LMA.
[0024] Conforme usado no presente documento, a LMA inclui LMA com mutação de FLT3. Em uma modalidade específica, a LMA inclui LMA de polinucleotídeo positivo de FLT3 mutante, LMA de duplicação em tandem interna (ITD) positiva de FLT3 ou LMA com mutações pontuais de FLT3.
[0025] FLT3 é um membro da família tirosina quinase (TK) de receptor de classe III normalmente expresso na superfície de células tronco hematopoiéticas. FLT3 e ligantes do mesmo têm um papel importante na proliferação, sobrevivência e diferenciação de células tronco pluripotentes. FLT3 é expressa em diversos casos de LMA. Ademais, mutações de domínio de tirosina quinase (TKD) próximas a D835 em FLT3 ativada e laços de ativação com duplicação em tandem interna (ITD) dentro e ao redor do domínio de justamembrana são encontrados em 28% a 34% e 11% a 14% dos casos de LMA, respectivamente. Essas mutações de ativação em FLT3 são tumorigênicas e exibem atividade de transformação em células. Pacientes com mutação de FLT3-ITD mostram um prognóstico fraco em estudos clínicos, uma taxa de recidivas superior, uma duração mais curta de remissão desde a terapia inicial (6 meses contra 11,5 meses para aqueles sem mutações de FLT3-ITD), assim como sobrevivência livre de doença reduzida (16% a 27% contra 41% em 5 anos) e sobrevivência geral (OS) (15% a 31% contra 42% em 5 anos). Recorrência após transplante de célula tronco hematopoiética (HSCT) também é superior em pacientes com FLT3- ITD (30% contra 16% para aqueles sem mutações de FLT3-ITD em 2 anos). Similar ao prognóstico para tratamento de primeira linha, quimioterapia de resgate em pacientes com LMA de mutação de FLT3 positiva recidiva/refratária mostra uma taxa de remissão inferior, uma duração mais curta de remissão para reincidência de segunda linha e OS reduzida, em comparação com os pacientes de mutação de FLT3 negativa.
[0026] Conforme usado no presente documento, o inibidor de FLT3 inclui materiais, tais como estaurosporina de 4'-N-benzoíla (nome do ingrediente: midostaurina), 6-etil-3- [[3-metoxi-4-[4-(4-metil-1-piperazinil)-1- piperidinil]fenil]amino]-5-[(tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino]-2-pirazinacarboxamida (nome do ingrediente: gilteritinibe), 1-(2-{5-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-1H- benzimidazol-1-il}quinolin-8-il)piperidin-4-amina (nome do ingrediente: Crenolanibe), 1-(5-(terc-butil)isoxazol-3-il)-3- (4-(7-(2-morfolinoetoxi)benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2- il)fenil)ureia (nome do ingrediente: quizartinibe), 2-hidroxi-
1-(2-((9-((1r,4r)-4-metilciclo-hexil)-9H- pirido[4',3':4,5]pirrol[2,3-d]pirimidin-2-il)amino)-7,8-di- hidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)etanona (FLX925), (S,E)-N-(1- ((5-(2-((4-cianofenil)amino)-4-(propilamino)pirimidin-5- il)pent-4-in-1-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-4-(dimetilamino)- N-metilbut-2-enamida (FF-10101), 6-[[(1R,2S)-2-aminociclo- hexil]amino]-7-fluoro-4-(1-metilpirazol-4-il)-1,2-di- hidropirrol[3,4-c]piridin-3-ona (TAK-659), etc., compostos que têm atividade inibidora de quinase descritos no Pedido de Patente Internacional nº WO2018-139903 ou compostos que têm atividade inibidora de FLT3 descritos no Pedido de Patente nº KOR 10-2018-0086768, ou inibidores de FLT3 na forma de qualquer sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, porém, sem limitação aos mesmos.
[0027] Em uma modalidade específica, o inibidor de FLT3 pode ser um composto que tem atividade inibidora de quinase descrito no Pedido de Patente Internacional nº WO2018- 139903 ou um composto que tem atividade inibidora de FLT3 descrito no Pedido de Patente nº KOR 10-2018-0086768, qualquer sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0028] Um aspecto da presente revelação fornece uma composição farmacêutica para tratamento de LMA, a composição farmacêutica que compreende um inibidor de FLT3 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é administrado em combinação com um HMA ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o inibidor de FLT3 é um composto selecionado dentre um composto de Fórmula Química 1, um estereoisômero do mesmo, um tautômero do mesmo e uma combinação dos mesmos. [Fórmula Química 1]
na Fórmula Química 1, Ea é hidrogênio, hidróxi ou C1-4 alcóxi; Eb é hidrogênio, halogênio, C1-4 alquila ou C1-4 fluoroalquila; Ec e Ed são, cada um, independentemente, hidrogênio ou hidróxi; X’ é hidrogênio ou hidróxi; k é um número inteiro de 1 a 2; respectivos Qs são, cada um, independentemente, hidróxi, halogênio, C1-4 alquila, hidróxi C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi; e Z’ é um grupo funcional monovalente representado pela Fórmula Química 2; [Fórmula Química 2]
na Fórmula Química 2, n é um número inteiro de 1 a 2; respectivos As são, cada um, independentemente, um grupo funcional selecionado dentre hidróxi, C1-4 alquila e hidróxi C1-4 alquila, em que pelo menos um A é C1-4 alquila; e L é hidrogênio, C1-4 alquila, hidróxi, ou hidróxi C1- 4 alquila.
[0029] Conforme usado no presente documento, o termo "solvato" se refere a um complexo molecular do composto da presente revelação (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e uma ou mais moléculas de solvente. Tais moléculas de solvente são aquelas conhecidas ou normalmente usadas na arte farmacêutica, por exemplo, água, etanol, etc. O termo "hidrato" se refere a um complexo em que a molécula de solvente é água.
[0030] Conforme usado no presente documento, o termo "sal" ou "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a um derivado farmaceuticamente aceitável do composto revelado, em que um composto parente é modificado convertendo-se uma porção química de ácido ou base existente em uma forma de sal da mesma.
[0031] Em uma modalidade específica, o inibidor de FLT3 pode ser um composto selecionado dentre um composto da seguinte Fórmula Química 3, um estereoisômero do mesmo, um tautômero do mesmo e uma combinação dos mesmos. [Fórmula Química 3] na Fórmula Química 3, Ef é flúor, cloro, bromo ou iodo; Qo é hidróxi, halogênio, C1-4 alquila, hidróxi C1-4 alquila, ou C1-4 alcóxi; s é um número inteiro de 1 a 2; Ao é um grupo funcional selecionado dentre hidróxi, C1-4 alquila e hidróxi C1-4 alquila; e t é um número inteiro de 1 a 2.
[0032] O inibidor de FLT3 pode ser, por exemplo, um composto que tem atividade inibidora de quinase descrito no Pedido de Patente Internacional nº WO2018-139903, por exemplo, um composto selecionado dentre o grupo que consiste em compostos listados em nº 1 a nº 55 na Tabela 1 abaixo, ou um composto selecionado dentre o grupo que consiste em quaisquer sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. [Tabela 1] nº Nome do composto 1 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)-5-ciclopropilfenil)piperazin-1-il)etan-1-ol 2 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)-5-ciclopropilfenil)piperazin-1-il)etan-1-ol 3 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(4-(dimetilamino)piperidin-1- il)fenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina 4 (S)-1-((1-(3-((5-cloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)-5-ciclopropilfenil)piperidin-4- il)(metil)amino)propan-2-ol 5 (S)-1-((1-(3-((5-cloro-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin- 2-il)amino)-5-ciclopropilfenil)piperidin-4- il)(metil)amino)propan-2-ol 6 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(4-(dimetilamino)piperidin-1- il)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina 7 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6-metoxi-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)-5-ciclopropilfenil)piperazin-1-il)etan-1-ol 8 (S)-1-(1-(3-((5-cloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)-5-ciclopropilfenil)piperidin-4-il)pirrolidin-3- ol 9 (S)-1-(1-(3-((5-cloro-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin- 2-il)amino)-5-ciclopropilfenil)piperidin-4-il)pirrolidin- 3-ol 10 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(4-(dimetilamino)piperidin-1- il)fenil)-4-(6-metoxi-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina
11 (S)-1-(1-(3-((5-cloro-4-(6-metoxi-1H-indol-3-il)pirimidin- 2-il)amino)-5-ciclopropilfenil)piperidin-4-il)pirrolidin- 3-ol 12 2-(4-(3-((4-(1H-indol-3-il)-5-metilpirimidin-2-il)amino)- 5-ciclopropilfenil)piperazin-1-il)etan-1-ol 13 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(4-morfolinopiperidin-1- il)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina 14 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(4-(etil(metil)amino)piperidin- 1-il)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina 15 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(4-(dietilamino)piperidin-1- il)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina 16 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1- il)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina 17 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)-5-ciclopropilfenil)piperazin-1-il)-2- metilpropan-1-ol 18 N-(3-(4-aminopiperidin-1-il)-5-ciclopropilfenil)-5-cloro- 4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina 19 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(4-(metilamino)piperidin-1- il)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina 20 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)-5-ciclopropilfenil)piperazin-1-il)-2- metilpropan-1-ol 21 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)-5-ciclopropilfenil)piperidin-1-il)etan-1-ol 22 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6-cloro-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)-5-ciclopropilfenil)piperazin-1-il)etan-1-ol 23 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin- 1-il)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina 24 1-(1-(3-((5-cloro-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)-5-ciclopropilfenil)piperidin-4-il)azetidin-3-ol 25 2-(4-(3-((5-cloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)- 5-metoxifenil)piperazin-1-il)etan-1-ol 26 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)fenil)piperazin-1-il)etan-1-ol 27 2-(4-(3-((5-cloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)fenil)piperidin-1-il)etan-1-ol 28 2-(4-(3-((5-cloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)fenil) piperazin-1-il)etan-1-ol 29 5-cloro-N-(3-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)-4-(1H- indol-3-il)pirimidin-2-amina 30 5-cloro-N-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)fenil)-4- (1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina 31 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2-
il)amino)-5-metoxifenil)piperazin-1-il)etan-1-ol 32 2-(4-(3-((5-cloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)- 5-isopropoxifenil)piperazin-1-il)etan-1-ol 33 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)-5-isopropoxifenil)piperazin-1-il)etan-1-ol 34 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-4- (6-fluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina 35 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)-5-metoxibenzil)piperazin-1-il)etan-1-ol 36 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)benzil)piperazin-1-il)etan-1-ol 37 2-(4-(3-((5-cloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)- 5-metoxibenzil)piperazin-1-il)etan-1-ol 38 2-(4-(3-((5-cloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)- 5-ciclopropilbenzil)piperazin-1-il)-2-metilpropan-1-ol 39 (S)-1-((1-(3-((5-cloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)-5-ciclopropilbenzil)piperidin-4- il)(metil)amino)propan-2-ol 40 (S)-1-((1-(3-((5-cloro-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin- 2-il)amino)-5-ciclopropilbenzil)piperidin-4- il)(metil)amino)propan-2-ol 41 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)-5-ciclopropilbenzil)piperazin-1-il)-2- metilpropan-1-ol 42 (S)-1-(1-(3-((5-cloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)-5-ciclopropilbenzil)piperidin-4-il)pirrolidin-3- ol 43 (S)-1-(1-(3-((5-cloro-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin- 2-il)amino)-5-ciclopropilbenzil)piperidin-4-il)pirrolidin- 3-ol 44 (S)-1-(1-(3-((5-cloro-4-(6-metoxi-1H-indol-3-il)pirimidin- 2-il)amino)-5-ciclopropilbenzil)piperidin-4-il)pirrolidin- 3-ol 45 1-(3-((5-cloro-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)-5-ciclopropilbenzil)piperidin-4-ol 46 (S)-5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-((3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H- indol-3-il)pirimidin-2-amina 47 1-(4-(3-((5-cloro-4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)-5-ciclopropilbenzil)piperazin-1-il)-2- hidroxietan-1-ona 48 1-(4-(3-((5-cloro-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)-5-ciclopropilbenzil)piperazin-1-il)-2- hidroxietan-1-ona
49 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6-etil-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)-5-ciclopropilbenzil)piperazin-1-il)etan-1-ol 50 (3-((5-cloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-5- metoxifenil)(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)metanona 51 1-(2-(3-((5-cloro-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)-5-ciclopropilfenoxi)etil)piperidin-4-ol 52 1-(2-(3-((5-cloro-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino-5-etilfenoxi)etil)piperidin-4-ol 53 (R)-2-(3-(3-((5-cloro-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin- 2-il)amino)-5-ciclopropilfenoxi)pirrolidin-1-il)etan-1-ol 54 2-(4-(3-((5-cloro-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)-5-ciclopropilfenoxi)piperidin-1-il)etan-1-ol 55 2-(4-(3-((5-cloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)- 5-metoxifenoxi)piperidin-1-il)etan-1-ol
[0033] O inibidor de FLT3 pode ser, por exemplo, um composto que tem atividade inibidora de FLT3 descrito no Pedido de Patente nº KOR 10-2018-0086768, por exemplo, um composto selecionado dentre o grupo que consiste em compostos listados em nº 1 a nº 32 na Tabela 2 abaixo, ou um composto selecionado dentre o grupo que consiste em quaisquer sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. [Tabela 2] nº Nome do composto 1 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(((3R, 5S)-3,5-dimetilpiperazin- 1-il)metil)fenil)-4-(6-fluoro-1H-indol-3-il)pirimidin-2- amina 2 5-cloro-4-(6-cloro-1H-indol-3-il)-N-(3-ciclopropil-5-(((3R, 5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)pirimidin-2-amina 3 2-((2R, 6S)-4-(3-((5-cloro-4-(6-fluoro-1H-indol-3- il)pirimidin-2-il)amino)-5-ciclopropilbenzil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)etan-1-ol 4 2-((2R, 6S)-4-(3-((5-cloro-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2- il)amino)-5-ciclopropilbenzil)-2,6-dimetilpiperazin-1- il)etan-1-ol 5 2-((2R, 6S)-4-(3-((5-cloro-4-(6-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-il)amino)-5-ciclopropilbenzil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)etan-1-ol 6 (R)-5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-((3-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina 7 (R)-5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-((3-metilpiperazin-1-
il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina 8 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(((3R, 5S)-3,5-dimetilpiperazin- 1-il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2- amina 9 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(((3S, 5R)-3-etil-5- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-amina 10 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-((3,5-dimetilpiperazin-1- il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina 11 N-(3-ciclopropil-5-(((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina 12 N-(3-ciclopropil-5-(((3R, 5S)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)metil)fenil)-5-fluoro-4-(6-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-amina 13 N-(3-ciclopropil-5-(((3R, 5S)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)metil)fenil)-4-(1H-indol-3-il)-5-metilpirimidin-2-amina 14 N-(3-ciclopropil-5-(((3R, 5S)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)metil)fenil)-5-metil-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin- 2-amina 15 N-(3-ciclopropil-5-(((3R, 5S)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3-il)-5- (trifluorometil)pirimidin-2-amina 16 (3-(5-cloro-2-((3-ciclopropil-5-(((3R, 5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)pirimidin-4-il)-1H- indol-6-il)metanol 17 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(((3R, 5S)-3,5-dimetilpiperazin- 1-il)metil)fenil)-4-(5-metoxi-6-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-amina 18 3-(5-cloro-2-((3-ciclopropil-5-(((3R, 5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)pirimidin-4-il)-6- metil-1H-indol-5-ol 19 3-(5-cloro-2-((3-ciclopropil-5-(((3R, 5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)pirimidin-4-il)-6- metilindolin-2-ona 20 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(((3R, 5S)-3,5-dimetilpiperazin- 1-il)metil)fenil)-4-metoxi-6-(6-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-amina 21 5-cloro-2-((3-ciclopropil-5-(((3R, 5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)-6-(6-metil-1H- indol-3-il)pirimidin-4-ol 22 3-(5-cloro-2-((3-ciclopropil-5-(((3R, 5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)pirimidin-4-il)-6- metil-1H-indol-7-ol 23 2-((5-cloro-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)-
4-ciclopropil-6-(((3R, 5S)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)metil)fenol 24 4-((5-cloro-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-ciclopropil-6-(((3R, 5S)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)metil)fenol 25 (R)-5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-((3,3,5-trimetilpiperazin-1- il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina 26 ((2R, 6R)-4-(3-((5-cloro-4-(6-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-il)amino)-5-ciclopropilbenzil)-6- metilpiperazin-2-il)metanol 27 (R)-5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-((5-metil-4,7- diazaspiro[2,5]octan-7-il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol- 3-il)pirimidin-2-amina 28 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(((3R, 5R)-3,5-dimetilpiperazin- 1-il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2- amina 29 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(((3S, 5S)-3,5-dimetilpiperazin- 1-il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2- amina 30 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(((3R, 5S)-3,4,5- trimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-amina 31 (2R, 6S)-4-(3-((5-cloro-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin- 2-il)amino)-5-ciclopropilbenzil)-2,6-dimetilpiperazin-1-ol 32 (2R, 6S)-4-(3-ciclopropil-5-((4-(6-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-il)amino)benzil)-2,6-dimetilpiperazin-1-ol
[0034] Em uma modalidade específica, o inibidor de FLT3 pode ser 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(((3R, 5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-amina, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0035] Conforme usado no presente documento, o agente hipometilante (HMA) se refere a uma substância para hipometilação de DNA ou um agente desmetilante de DNA. Metilação de DNA é um mecanismo principal que regula expressão de gene em células, e quando a metilação de DNA é aumentada, a atividade de genes supressores que regulam a divisão e proliferação celular é bloqueada, e como resultado, a divisão celular não é controlada e o câncer avança. O agente hipometilante pode funcionar, por exemplo, como um agente antimetabólico que interfere na metilação de DNA e restaura genes supressores de tumor para regular o crescimento tumoral, ou tem uma estrutura similar a uma substância necessária para o metabolismo de célula tumoral para interferir no metabolismo celular e para exibir uma ação inibidora de crescimento tumoral.
[0036] Conforme usado no presente documento, o HMA pode ser, por exemplo, uma substância, tal como 4-amino- 1-β-D-ribofuranosil-1,3,5-triazin-2(1H)-ona (nome do ingrediente: azacitidina), 4-amino-1-((2R,4R,5R)-4-hidroxi-5- (hidroximetil)tetra-hidrofuran-2-il)-1,3,5-triazin-2(1H)-ona (nome do ingrediente: decitabina), etc., ou um HMA em qualquer forma de sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, porém, sem limitação aos mesmos.
[0037] Em uma modalidade específica, o HMA pode ser 4-amino-1-β-D-ribofuranosil-1,3,5-triazin-2(1H)-ona, 4- amino-1-((2R,4R,5R)-4-hidroxi-5-(hidroximetil)tetra- hidrofuran-2-il)-1,3,5-triazin-2(1H)-ona ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0038] Em uma modalidade específica, o HMA pode ser qualquer um selecionado dentre 4-amino-1-β-D- ribofuranosil-1,3,5-triazin-2(1H)-ona, 4-amino-1-((2R,4R,5R)- 4-hidroxi-5-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-2-il)-1,3,5- triazin-2(1H)-ona, um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo e o inibidor de FLT3 pode ser qualquer um selecionado dentre o composto de Fórmula Química 1, um estereoisômero do mesmo e um tautômero do mesmo.
[0039] Em uma modalidade específica, o HMA pode ser 4-amino-1-β-D-ribofuranosil-1,3,5-triazin-2(1H)-ona ou 4- amino-1-((2R,4R,5R)-4-hidroxi-5-(hidroximetil)tetra- hidrofuran-2-il)-1,3,5-triazin-2(1H)-ona e o inibidor de FLT3 pode ser qualquer um selecionado dentre o composto de Fórmula Química 3, um estereoisômero do mesmo e um tautômero do mesmo.
[0040] Em uma modalidade específica, o HMA pode ser 4-amino-1-β-D-ribofuranosil-1,3,5-triazin-2(1H)-ona ou 4- amino-1-((2R,4R,5R)-4-hidroxi-5-(hidroximetil)tetra- hidrofuran-2-il)-1,3,5-triazin-2(1H)-ona, e o inibidor de FLT3 pode ser 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(((3R, 5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-amina.
[0041] Em uma modalidade específica, o inibidor de FLT3 ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o HMA ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo são compreendidos, em que o HMA pode ser 4-amino-1- β-D-ribofuranosil-1,3,5-triazin-2(1H)-ona, e o inibidor de FLT3 pode ser qualquer um selecionado dentre o composto de Fórmula Química 1, um estereoisômero do mesmo e um tautômero do mesmo.
[0042] Em uma modalidade específica, o HMA pode ser 4-amino-1-β-D-ribofuranosil-1,3,5-triazin-2(1H)-ona e o inibidor de FLT3 pode ser qualquer um selecionado dentre o composto de Fórmula Química 3, um estereoisômero do mesmo e um tautômero do mesmo.
[0043] Em uma modalidade específica, o HMA pode ser 4-amino-1-β-D-ribofuranosil-1,3,5-triazin-2(1H)-ona e o inibidor de FLT3 pode ser 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(((3R, 5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-
indol-3-il)pirimidin-2-amina.
[0044] Em uma modalidade específica, o HMA pode ser 4-amino-1-((2R,4R,5R)-4-hidroxi-5-(hidroximetil)tetra- hidrofuran-2-il)-1,3,5-triazin-2(1H)-ona e o inibidor de FLT3 pode ser qualquer um selecionado dentre o composto de Fórmula Química 1, um estereoisômero do mesmo e um tautômero do mesmo.
[0045] Em uma modalidade específica, o HMA pode ser 4-amino-1-((2R,4R,5R)-4-hidroxi-5-(hidroximetil)tetra- hidrofuran-2-il)-1,3,5-triazin-2(1H)-ona e o inibidor de FLT3 pode ser qualquer um selecionado dentre o composto de Fórmula Química 3, um estereoisômero do mesmo e um tautômero do mesmo.
[0046] Em uma modalidade específica, o HMA pode ser 4-amino-1-((2R,4R,5R)-4-hidroxi-5-(hidroximetil)tetra- hidrofuran-2-il)-1,3,5-triazin-2(1H)-ona, e o inibidor de FLT3 pode ser 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(((3R, 5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-amina.
[0047] 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(((3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-amina como o inibidor de FLT3, de acordo com uma modalidade específica, inibe quinases, tais como SYK, que são conhecidas por serem associadas à resistência à LMA. Dentre essas, SYK quinase transativa FLT3 através de uma interação física direta, é crucial para o desenvolvimento de neoplasia mieloide induzida por FLT3-ITD, e é mais altamente ativada em LMA FLT3-ITD positiva primária. Portanto, ativação de outras vias de sinalização de quinases, tais como SYK, podem contribuir para a resistência no tratamento de pacientes com LMA.
[0048] O inibidor de FLT3, de acordo com uma modalidade específica, tem efeitos terapêuticos excelentes em LMA com mutação de FLT3, que tem um alto risco de recorrência após tratamento, prognóstico fraco e uma redução em sobrevivência geral.
[0049] O inibidor de FLT3, de acordo com uma modalidade específica, exibe benefícios clínicos em pacientes com LMA com resistência aos agentes terapêuticos tradicionais. Em cerca de 30% dos pacientes com LMA, a ativação de mutações em ITD de FLT3 e mutações pontuais em TKD são relatadas como mutação acionadora oncogênica. Por exemplo, a mutação de TKD pode compreender adicionalmente ITD.
[0050] Em uma modalidade específica, LMA que é um alvo terapêutico da composição farmacêutica pode ser LMA com mutação de FLT3.
[0051] A LMA pode ter uma mutação em TKD de uma sequência de aminoácidos de FLT3 (FLT3-TKD). A mutação FLT3- TKD pode compreender adicionalmente ITD. A mutação FLT3-TKD pode compreender qualquer uma selecionada dentre FLT3(D835Y), FLT3(F691L), FLT3(F691L/D835Y), FLT3(ITD/D835Y), FLT3(ITD/F691L), e combinações das mesmas.
[0052] A composição farmacêutica, de acordo com uma modalidade específica, na qual o inibidor de FLT3 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o HMA ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados em combinação, pode ter efeitos terapêuticos excelentes em LMA com mutações de FLT3.
[0053] Em uma modalidade específica, a LMA pode ser LMA de polinucleotídeo positivo de FLT3 mutante, LMA de ITD positiva de FLT3 ou LMA com mutações pontuais de FLT3.
[0054] Em uma modalidade específica, com relação à composição farmacêutica que compreende qualquer inibidor de FLT3 do composto de Fórmula Química 1 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratamento de LMA, sendo que a LMA pode ter mutações em TKD da sequência de aminoácidos de FLT3 (FLT3-TKD).
[0055] Em uma modalidade específica, a mutação FLT3-TKD pode compreender adicionalmente ITD.
[0056] Em uma modalidade específica, a mutação FLT3-TKD pode compreender qualquer uma selecionada dentre FLT3(D835Y), FLT3(F691L), FLT3(F691L/D835Y), FLT3(ITD/D835Y), FLT3(ITD/F691L), e combinações das mesmas.
[0057] Em uma modalidade específica, o inibidor de FLT3 pode ser 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(((3R, 5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-amina, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0058] A composição farmacêutica, de acordo com uma modalidade específica, pode compreender o inibidor de FLT3, ou qualquer sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratamento de LMA com mutação de FLT3, por exemplo, LMA com FLT3 ITD e mutações pontuais de TKD, por exemplo, mutações FLT3(ITD/D835Y) e FLT3(ITD/F691L).
[0059] A mutação FLT3-TKD pode compreender uma mutação de aminoácido ou uma pluralidade de mutações de aminoácido nas posições 823 a 861 da sequência de aminoácidos de FLT3. A mutação TKD pode compreender uma mutação de pelo menos um aminoácido selecionado dentre o grupo que consiste em aminoácidos nas posições 835, 836 e 842 da sequência de aminoácidos de FLT3. Por exemplo, a mutação TKD pode compreender uma mutação de um aminoácido na posição 835 da sequência de aminoácidos de FLT3. Por exemplo, a mutação TKD pode incluir substituição de valina, tirosina, histidina, ácido glutâmico ou asparagina por ácido aspártico na posição 835 da sequência de aminoácidos de FLT3. Por exemplo, a mutação TKD pode incluir substituição de leucina ou ácido aspártico por isoleucina na posição 836 da sequência de aminoácidos de FLT3. Por exemplo, a mutação TKD pode incluir substituição de cisteína ou histidina por tirosina na posição 842 da sequência de aminoácidos de FLT3. Por exemplo, a mutação pode ser FLT3(D835Y).
[0060] A mutação FLT3-TKD pode ter uma mutação de pelo menos um aminoácido selecionado dentre o grupo que consiste em aminoácidos nas posições 621, 627, 676, 691 e 697 da sequência de aminoácidos de FLT3. Por exemplo, a mutação TKD pode ter substituição de leucina por fenilalanina na posição 691 da sequência de aminoácidos de FLT3. Por exemplo, a mutação pode ser FLT3(F691L).
[0061] A mutação TKD pode incluir adicionalmente ITD. Por exemplo, a mutação pode ser FLT3(ITD/D835Y) ou FLT3(ITD/F691L).
[0062] 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(((3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-amina como o inibidor de FLT3, de acordo com uma modalidade específica, supera resistência causada pelas mutações de FLT3 e mostra efeitos terapêuticos em um estudo in vivo com o uso de células Ba/F3 expressas em um modelo de camundongo xenoenxertado FLT3 ITD/F691L ou FLT3 ITD/D835Y.
[0063] O inibidor de FLT3, de acordo com uma modalidade específica, exibe o efeito que tem capacidade para superar a resistência de terapia de LMA. Por exemplo, o inibidor de FLT3 exibe atividade inibidora contra mutantes pontuais resistentes ao fármaco (D835Y, F691L ou F691L/D835Y) de FLT3 devido às mutações pontuais D835Y e F691L adquiridas em FLT3-TKD. Em uma modalidade específica, a mutação TKD pode ter substituição de tirosina por ácido aspártico na posição 835 da sequência de aminoácidos de FLT3. Em uma modalidade específica, a mutação pode ser FLT3(D835Y) ou FLT3(ITD/D835Y). Em uma modalidade específica, a mutação TKD pode ter substituição de leucina por fenilalanina na posição 691 da sequência de aminoácidos de FLT3. A mutação pode ser FLT3(F691L) ou FLT3(ITD/F691L).
[0064] Como resultado de um ensaio de ligação de competição de sítio direcionado in vitro com o uso de linha celular de resistência à LMA, o inibidor de FLT3, de acordo com uma modalidade específica, supera resistência devido às mutações de FLT3 e mostra um efeito terapêutico, demonstrou através de um ensaio de proliferação padrão, immunoblotting e análise de apoptose.
[0065] O inibidor de FLT3, de acordo com uma modalidade específica, inibe fortemente mutações FLT3(ITD/D835Y) e FLT3(ITD/F691L) em um estudo pré-clínico. O inibidor de FLT3, de acordo com uma modalidade específica, exibe alta afinidade de ligação in vitro para ambas as duas mutações, e exibe atividade inibidora forte in vitro e in vivo contra uma linha celular Ba/F3 que expressa FLT3(ITD/D835Y) ou FLT3(ITD/F691L). Adicionalmente, o inibidor de FLT3, de acordo com uma modalidade específica, exibe alta citotoxicidade em uma linha celular MOLM-14 que carrega FLT3 ITD e supera resistência ao fármaco induzida por FL. O inibidor de FLT3, de acordo com uma modalidade específica, pode inibir fortemente fosforilação de SYK, STAT3 e STAT5 em células KG-la.
[0066] Adicionalmente, o inibidor de FLT3, de acordo com uma modalidade específica, pode exibir um efeito sinérgico, quando usado em combinação com outro um ou mais agentes terapêuticos para leucemia, por exemplo, inibidor dos inibidores de proteína de apoptose (IAP) ou quimioterapia.
[0067] Em uma modalidade específica, o inibidor de FLT3 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e HMA ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado simultaneamente, sequencialmente, em ordem inversa ou individualmente.
[0068] Em uma modalidade, rotas de administração incluem, porém, sem limitação, administração oral, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosal, subcutânea e retal.
[0069] Formulações para administração, de acordo com uma modalidade específica, podem ser usadas após serem formuladas de acordo com métodos comuns em qualquer formulação apropriada, que inclui preparações orais, tais como tabletes, pós, grânulos, cápsulas, suspensões, emulsões, xaropes, aerossóis, etc., preparações externas, tais como pomadas, cremes, etc., injeções, supositórios e soluções injetáveis estéreis, etc.
[0070] Como o inibidor de FLT3, de acordo com uma modalidade específica, 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(((3R,5S)- 3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-amina, ou qualquer sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável da mesma, pode ser administrado por via oral.
[0071] Como o HMA, de acordo com uma modalidade específica, 4-amino-1-β-D-ribofuranosil-1,3,5-triazin-2(1H)- ona (nome do ingrediente: azacitidina) pode ser administrada por via intravenosa, intraperitoneal ou subcutânea.
[0072] Como o HMA, de acordo com uma modalidade específica, 4-amino-1-((2R,4R,5R)-4-hidroxi-5- (hidroximetil)tetra-hidrofuran-2-il)-1,3,5-triazin-2(1H)-ona (nome do ingrediente: decitabina) pode ser administrada por via intravenosa, intraperitoneal ou subcutânea.
[0073] Em uma modalidade específica, o inibidor de FLT3 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o HMA ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser compreendido em uma quantidade terapeuticamente eficaz, respectivamente.
[0074] Em uma modalidade específica, o inibidor de FLT3 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o HMA ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser compreendidos como um agente terapêutico para LMA em uma quantidade terapeuticamente eficaz para ser administrada simultaneamente, sequencialmente, em ordem inversa ou individualmente.
[0075] O inibidor de FLT3 na composição farmacêutica, de acordo com uma modalidade específica, pode ser administrado em uma quantidade de 0,01 mg a 3000 mg, por exemplo, 0,1 mg a 1000 mg ou 6 mg a 600 mg. Alternativamente, o inibidor de FLT3 pode ser administrado em uma quantidade de 0,001 mg/kg de peso corporal a 200 mg/kg de peso corporal, por exemplo, 0,05 mg/kg de peso corporal a 100 mg/kg de peso corporal, 0,1 mg/kg de peso corporal a 50 mg/kg de peso corporal ou 0,1 mg/kg de peso corporal a 10 mg/kg de peso corporal. Alternativamente, o inibidor de FLT3 pode ser administrado em uma dose diária de 0,001 mg/kg de peso corporal a 200 mg/kg de peso corporal, por exemplo, em uma dose diária de 0,05 mg/kg de peso corporal a 50 mg/kg de peso corporal ou 0,1 mg/kg de peso corporal a 10 mg/kg de peso corporal. Alternativamente, o inibidor de FLT3 pode ser administrado em uma quantidade de 0,01 mg/m2 a 1000 mg/m2 de área de superfície corporal, por exemplo, 3,7 mg/m2 a 370 mg/m2 de área de superfície corporal.
[0076] O HMA na composição farmacêutica, de acordo com uma modalidade específica, pode ser administrado em uma quantidade de 0,1 mg a 2000 mg, por exemplo, 1 mg a 1500 mg, 20 mg a 500 mg, ou 1 mg a 150 mg. Alternativamente, o HMA pode ser administrado em uma quantidade de 0,001 mg/kg de peso corporal a 400 mg/kg de peso corporal, por exemplo, 0,001 mg/kg de peso corporal a 100 mg/kg de peso corporal, ou 0,2 mg/kg de peso corporal a 200 mg/kg de peso corporal. Alternativamente, o HMA pode ser administrado em uma dose diária de 0,01 mg/kg de peso corporal a 300 mg/kg de peso corporal, por exemplo, em uma dose diária de 0,2 mg/kg de peso corporal a 200 mg/kg de peso corporal ou 0,017 mg/kg de peso corporal a 2,5 mg/kg de peso corporal. Alternativamente, o HMA pode ser administrado em uma quantidade de 0,01 mg/m2 a 1000 mg/m2 de área de superfície corporal, por exemplo, 6 mg/m2 a 92,5 mg/m2 de área de superfície corporal ou 7,4 mg/m2 a 740 mg/m2 de área de superfície corporal.
[0077] Uma quantidade dos dois fármacos combinados a ser administrada a um paciente pode ser determinada pelo diagnosticador presente, como uma pessoa versada na técnica, através do uso de técnicas conhecidas e observando-se resultados obtidos sob circunstâncias análogas. Na determinação da quantidade ou dose eficaz do composto a ser administrado, diversos fatores são considerados pelo diagnosticador presente, que incluem, porém, sem limitação: espécies de um mamífero; tamanho, idade e condição de saúde geral do mesmo; neoplasma específico envolvido; grau ou envolvimento ou gravidade do neoplasma; resposta de um paciente individual; um composto particular administrado; modo de administração; características de biodisponibilidade de uma preparação administrada; um regime de dose selecionado; uso de medicação simultânea; e outras circunstâncias relevantes. Por exemplo, quando administrada por via oral, a dose diária pode ser de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, por exemplo, cerca de 0,005 mg/kg a cerca de 30 mg/kg, por exemplo, cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg por peso corporal de um paciente. Quando administrada por via intravenosa, a dose diária pode ser de apropriadamente cerca de 0,0001 mg/kg a cerca de 10 mg/kg do peso corporal de um paciente, em que tudo é administrado em uma ou mais doses divididas por dia. Além disso, uma preparação transmucosal é administrada em uma dose de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg por peso corporal, e pode ser administrada um vez ao dia ou divididamente administrada diversas vezes ao dia. Por exemplo, azacitidina pode ser administrada em uma quantidade de cerca de 250 mg a cerca de 500 mg por dia.
[0078] Como o HMA, de acordo com uma modalidade específica, 4-amino-1-β-D-ribofuranosil-1,3,5-triazin-2(1H)- ona (nome do ingrediente: azacitidina, nome comercial: Vidaza) pode ser administrada em uma quantidade de cerca de 5 mg por 1 m2 da área de superfície corporal de um paciente a cerca de
125 mg por 1/m2 da área de superfície corporal de um paciente, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 50 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 75 mg/m2. Uma dose de partida recomendada para um primeiro ciclo de tratamento, para todos os pacientes independentemente dos valores laboratoriais de hematologia de linha de base, é 75 mg/m2 de Vidaza por injeção subcutânea (SC) ou intravenosa (IV), diariamente por 7 dias. Pacientes podem ser pré-medicados para náusea e vômito. Ciclos de tratamento podem ser repetidos a cada 4 semanas. A dose pode ser aumentada até 100 mg/m2, quando nenhum efeito benéfico é observado após 2 ciclos de tratamento e quando nenhuma toxicidade diferente de náusea e vômito ocorreu. Recomenda-se que pacientes sejam tratados durante um mínimo de 4 ciclos a 6 ciclos. Resposta completa ou parcial pode exigir ciclos de tratamento adicionais.
[0079] Uma dosagem da composição farmacêutica de acordo com uma modalidade específica, ou uma dosagem ou uma quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de FLT3 e HMA na composição podem variar dentro de uma dose de tolerância ampla, e podem ser determinadas de uma maneira conhecida na técnica. A dosagem será ajustada de acordo com exigências individuais de cada caso particular, que incluem um paciente a ser tratado assim como um composto específico a ser administrado, rota de administração (administração oral, administração parenteral) e condições a serem tratadas.
[0080] A dose diária pode ser administrada como uma dose única ou como doses divididas, ou, no caso de administração parenteral, pode ser dada como uma infusão contínua.
[0081] O inibidor de FLT3 e o HMA na composição farmacêutica, de acordo com uma modalidade específica, podem ser administrados simultaneamente, sequencialmente ou individualmente sem um limite de tempo específico. Aqui, tais meios de administração que fornecem dois compostos em níveis terapeuticamente eficazes no corpo do paciente. O intervalo entre administrações pode ser de diversos segundos, diversos minutos, diversas horas ou um número predeterminado de dias, e pode ter uma pausa, caso necessário.
[0082] Conforme usado no presente documento, o termo "composição" ou "composição farmacêutica" se refere a uma mistura que compreende o composto revelado no presente documento e pelo menos um, e opcionalmente, mais de um outro ingrediente químico farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um aditivo farmaceuticamente aceitável.
[0083] A composição farmacêutica pode incluir adicionalmente qualquer um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis selecionados dentre o grupo que consiste em excipientes, ligantes, desintegrantes, lubrificantes e qualquer combinação dos mesmos. O aditivo é qualquer substância conhecida por aqueles versados na técnica como útil na preparação de formulações, e pode ser ajustado conforme necessário, por exemplo, de acordo com um modo de administração de um fármaco.
[0084] Outro aspecto da presente revelação fornece um kit farmacêutico, em que a composição farmacêutica é administrada simultaneamente, sequencialmente, em ordem inversa ou individualmente.
[0085] Ainda outro aspecto da presente revelação fornece uma composição farmacêutica para tratamento de LMA, sendo que a composição farmacêutica compreende o HMA ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é administrado em combinação com o inibidor de FLT3, um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0086] Em uma modalidade específica, o inibidor de FLT3 pode ser um composto selecionado dentre o composto de Fórmula Química 1, um estereoisômero do mesmo, um tautômero do mesmo e uma combinação dos mesmos.
[0087] Em outra modalidade específica, o inibidor de FLT3 pode ser um composto selecionado dentre o composto de Fórmula Química 3, um estereoisômero do mesmo, um tautômero do mesmo e uma combinação dos mesmos.
[0088] Ainda outro aspecto da presente revelação fornece uma combinação farmacêutica para tratamento de LMA, sendo que a combinação farmacêutica compreende, como ingredientes ativos, (a) o inibidor de FLT3 ou qualquer sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) o HMA ou qualquer sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que esses ingredientes ativos são administrados simultaneamente, sequencialmente, em ordem inversa ou individualmente.
[0089] Ainda outro aspecto da presente revelação fornece um método para tratamento de LMA, sendo que o método inclui administrar os seguintes ingredientes ativos simultaneamente, sequencialmente, em ordem inversa ou individualmente: uma quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de FLT3 ou qualquer sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e o HMA ou qualquer sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0090] Ainda outro aspecto da presente revelação fornece um método para tratamento de LMA, sendo que o método inclui administrar os seguintes ingredientes ativos simultaneamente, sequencialmente, em ordem inversa ou individualmente: administrar, a um paciente, uma quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de FLT3 ou qualquer sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e administrar, ao paciente, o HMA ou qualquer sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0091] Em uma modalidade específica, pelo menos um dentre (a) e (b) pode ocorrer sob a direção ou controle de um médico.
[0092] Ainda outro aspecto da presente revelação fornece um método para tratamento de LMA em um paciente, sendo que o método inclui as seguintes etapas simultaneamente, sequencialmente, em ordem inversa ou individualmente: prescrever um paciente para autoadministrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de FLT3 ou qualquer sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e administrar, ao paciente, o HMA ou qualquer sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0093] Uma modalidade específica fornece uma combinação farmacêutica para tratamento de LMA, sendo que a combinação farmacêutica compreende, como ingredientes ativos, o inibidor de FLT3 ou qualquer sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o HMA ou qualquer sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que esses dois ingredientes ativos são administrados simultaneamente,
sequencialmente ou individualmente.
[0094] Uma modalidade específica fornece uma combinação farmacêutica que compreende o inibidor de FLT3 ou qualquer sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o HMA ou qualquer sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. O inibidor de FLT3 e o HMA na combinação de acordo com uma modalidade específica incluem sais ou hidratos produzidos a partir desses dois ingredientes. Por exemplo, a produção dos sais pode ser parcial ou completamente realizada.
[0095] Uma modalidade específica fornece um método para tratamento de um indivíduo que sofre de LMA com o uso da composição que compreende, como ingredientes ativos, o inibidor de FLT3 ou qualquer sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o HMA ou qualquer sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Com relação a isso, os dois ingredientes ativos podem ser administrados simultaneamente, sequencialmente, em ordem inversa ou individualmente. O método de tratamento, de acordo com uma modalidade específica, fornece um método para tratamento de LMA com mutações de FLT3 com o uso da composição.
[0096] Em uma modalidade específica, a LMA inclui LMA de polinucleotídeo positivo de FLT3 mutante, LMA de ITD positiva de FLT3 ou LMA com mutações pontuais de FLT3.
[0097] Ainda outro aspecto da presente revelação fornece o uso da combinação que compreende, como ingredientes ativos, o inibidor de FLT3 ou qualquer sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o HMA ou qualquer sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de um fármaco para tratamento de LMA.
[0098] A terapia de combinação do inibidor de FLT3 e do HMA que usa a combinação de um aspecto de acordo com a presente revelação melhorou efeitos terapêuticos, em comparação com administração única do inibidor de FLT3 ou do HMA. Os efeitos terapêuticos ao usar a combinação de acordo com uma modalidade específica exibem um efeito sinérgico, em que o efeito combinado de dois ou mais fármacos é maior que a soma aritmética dos efeitos individuais.
[0099] Conforme usado no presente documento, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" é uma quantidade do composto que trata LMA, quando administrado em combinação a um indivíduo, isto é, um paciente. Uma quantidade demonstrada como uma quantidade terapeuticamente eficaz para um indivíduo específico em um momento predeterminado pode não ser eficaz para 100% dos indivíduos tratados de maneira similar para a doença, mesmo que tal dose seja considerada como uma quantidade terapeuticamente eficaz por um médico. Uma quantidade do composto que corresponde a uma quantidade terapeuticamente eficaz pode depender de um tipo específico de câncer, um estágio do câncer, idade de um paciente que é tratado e outros fatores. Em geral, quantidades terapeuticamente eficazes desses compostos são bem conhecidos na técnica.
[00100] Além disso, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser uma quantidade de combinação para tratar LMA, embora um ou ambos dentre o inibidor de FLT3 e o HMA sejam administrados em uma quantidade ou dose subterapeuticamente eficaz. A quantidade subterapeuticamente eficaz é uma quantidade do composto que, quando administrada sozinha a um paciente, não inibe completamente a atividade biológica de um alvo desejado ao longo do tempo.
[00101] Um aspecto da presente revelação inclui administração ou uso da combinação em intervalos terapeuticamente eficazes. O intervalo terapeuticamente eficaz é um período de tempo que começa quando um dos compostos é administrado a um paciente e termina no limite do outro composto no qual os benefícios da administração combinada dos dois compostos são mantidos. Assim, a administração combinada pode ser realizada simultaneamente, sequencialmente ou em qualquer ordem.
[00102] O período de tempo ou ciclo de administração combinada pode ser um total de 1 semana, 28 dias, 1 mês, 2 meses, 3 meses ou 4 meses, ou mais. Os fármacos individuais podem ser, cada um, administrados diariamente ao longo da duração inteira ou apenas uma porção do período de tempo ou ciclo. Por exemplo, ao longo de um ciclo de 28 dias, o inibidor de FLT3 ou qualquer sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado diariamente ao longo do ciclo, enquanto o HMA ou qualquer sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado durante uma porção do período, tal como por 5 dias consecutivos, 7 dias consecutivos ou 10 dias consecutivos, em que 5, 7 e 10 dias consecutivos podem ser os primeiros 5, 7 ou 10 dias do período ou ciclo, respectivamente.
[00103] Conforme usado no presente documento, o termo "combinação" ou "combinação farmacêutica" se refere a um produto produzido misturando ou combinando-se dois ou mais ingredientes ativos, e inclui ambas as combinações fixadas e não fixadas dos ingredientes ativos. O termo "combinação fixada" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, o composto revelado no presente documento e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, são simultaneamente administrados a um indivíduo na forma de uma entidade ou dosagem única. O termo "combinação não fixada" significa que ingredientes ativos, por exemplo, o composto revelado no presente documento e um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados a um indivíduo como entidades separadas seja simultaneamente, concomitantemente ou sequencialmente sem limites de tempo específicos, em que tal administração fornece níveis terapeuticamente eficazes dos ingredientes ativos para o corpo do indivíduo. O último também pode ser aplicado a uma terapia de coquetel, por exemplo, administração de três ou mais ingredientes ativos.
[00104] Conforme usado no presente documento, o termo "indivíduo" engloba mamíferos que incluem seres humanos e não mamíferos. Exemplos de mamíferos incluem seres humanos, chimpanzés, primatas, macacos, gado, cavalos, ovelhas, cabras, porcos; coelhos, cães, gatos, ratos, camundongos, porquinhos- da-índia, etc., porém, sem limitação aos mesmos. Exemplos de não mamíferos incluem pássaros, peixes, etc., porém, sem limitação aos mesmos.
[00105] Conforme usado no presente documento, os termos "que trata", "tratar", "a ser tratado" ou "tratamento" incluem limitar, retardar, deter, reduzir ou reverter a progressão ou gravidade de um sintoma, doença, afecção ou distúrbio existente.
[00106] Conforme usado no presente documento, o termo "a" se refere a uma faixa que inclui os valores numéricos descritos antes e após o termo "a" como um limite inferior e um limite superior, respectivamente. O mesmo significa o intervalo entre os valores numéricos que incluem os valores numéricos descritos antes e após. O valor numérico pode ser uma faixa obtida selecionando e combinando-se qualquer número de limites superior e/ou inferior.
[00107] Com relação à aplicabilidade industrial no presente documento, a utilidade dessa terapia de combinação é exemplificada por efeitos positivos em um ou mais estudos, que incluem descrição de um ou mais parâmetros.
[00108] Doravante, a presente revelação será descrita em mais detalhes com referência às seguintes modalidades exemplificativas e modalidades exemplificativas experimentais. No entanto, essas modalidades exemplificativas e modalidades exemplificativas experimentais são apenas para o melhor entendimento da presente revelação, e o escopo da presente revelação não se limita às mesmas de nenhuma maneira. [Exemplo 1]
[00109] Avaliação de atividade inibidora de crescimento celular sob condições de tratamento de combinação com azacitidina
[00110] Examinando-se a inibição de crescimento de uma linha celular MOLM-13 (nº de ACC DSMZ 554) que foi tratada com, em combinação, um inibidor de FLT3, 5-cloro-N-(3- ciclopropil-5-(((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina (doravante, Composto A) e um agente hipometilante (HMA), 4- amino-1-β-D-ribofuranosil-1,3,5-triazin-2(1H)-ona (doravante, azacitidina), um efeito de tratamento combinado dos dois fármacos foi testado. A linha celular MOLM-13 cultivada em um meio de cultura RPMI 1640 (RPMI = Rosewell Parker Memory Institute) complementado com 20% de FBS foi inoculada em uma densidade de 2 × 104 células por poço em uma placa de 96 poços, e o Composto A foi submetido à 1/2 diluição em série em concentrações predeterminadas (por exemplo, 10 nM a 0,078 nM) com o uso do mesmo meio de cultura. Azacitidina foi diluída com o uso do meio de cultura em uma concentração de 800 nM que é uma concentração (GI40) que inibe o crescimento de célula MOLM-13 em cerca de 40% e, então, tratada em combinação com o Composto A ou tratada sozinha, seguido por incubação por 3 dias. Para medir a viabilidade celular, um ensaio CellTiter- Glo®(CTG) foi realizado, e para análise de resultado, 50% de inibição de crescimento celular (GI50) foi calculada com o uso de um software GraphPad Prism. Os resultados são mostrados na Tabela 3 e Figuras 1 e 2.
[00111] A Tabela 3 abaixo mostra dados para a atividade inibidora de crescimento de célula MOLM-13 através de tratamento com Composto A sozinho ou através de tratamento em combinação. [Tabela 3] Composto GI50(nM) Composto A sozinho 2,5 Composto A + Azacitidina 0,44
[00112] A Figura 1 mostra a inibição de crescimento de célula MOLM-13 através de tratamento com Composto A e azacitidina em combinação. O eixo geométrico Y representa uma taxa de crescimento celular (%) e o eixo geométrico X representa uma concentração logarítmica de Composto A (um valor logarítmico de uma concentração unitária em nM).
[00113] A Figura 2 mostra a inibição de crescimento celular através do tratamento com 2,5 nM de Composto A, 800 nM de azacitidina, ou combinação de 2,5 nM de Composto A e 800 nM de azacitidina, em que o eixo geométrico Y representa uma taxa de crescimento celular (%) e o eixo geométrico X representa cada grupo experimental.
[00114] Como resultado, conforme mostrado na Tabela 3 e Figuras 1 e 2, o tratamento de combinação com Composto A e azacitidina exibiu efeito inibidor de crescimento celular excelente, em comparação com tratamento com Composto A sozinho ou azacitidina sozinha. [Exemplo 2]
[00115] Modelo de camundongo xenoenxertado com linha celular MOLM-13-Luc2
[00116] Uma comparação do Composto A e azacitidina ou um teste de eficácia de combinação dos mesmos foi conduzido em um modelo de camundongo xenoenxertado com uma linha celular MOLM-13-Luc2 que é uma linha celular MOLM-13 geneticamente modificada para expressar luciferase.
[00117] A linha celular MOLM-13-Luc2 foi injetada em uma veia caudal de camundongo NOG em 5×106 células/0,1 ml/camundongo, e se deixou crescer.
[00118] Imagens de bioluminescência de células MOLM-13-Luc2 foram medidas com o uso de um sistema de imageamento Lumina III IVIS (PerkinElmer) e quantificadas com o uso de um software de imagem Living (PerkinElmer). Quando medida, D-luciferina (D-luciferina) foi injetada por via intraperitoneal em camundongos, e o imageamento foi realizado sob anestesia com o uso de isoflurano. Imagens foram medidas para uma separação de primeiro grupo durante o experimento, e então medidas em um dia específico, de acordo com os fins do teste.
[00119] Um grupo de controle recebeu por via oral uma solução misturada de DMSO/PEG400/DW (razão = 0,5/2/7,5, v/v) uma vez ao dia, e um grupo de Composto A foi administrado por via oral uma vez ao dia em uma dose de 10 mg/kg/dia. Um grupo azacitidina que é um grupo de agente hipometilante (HMA) foi administrado por via intraperitoneal em uma dose de 3 mg/kg/dia duas vezes por semana (no dia 1 e dia 4 da semana). Um grupo de combinação foi administrado por via oral com Composto A em uma dose de 10 mg/kg/dia uma vez ao dia, e azacitidina foi administrada por via intraperitoneal em uma dose de 3 mg/kg/dia duas vezes por semana (no dia 1 e dia 4 toda semana). Cada grupo recebeu fármacos individuais até que todos os indivíduos em cada grupo morreram.
[00120] Os resultados experimentais são mostrados na Figura 3. A Figura 3 mostra efeitos antitumorais quando camundongos nus xenoenxertados com a linha celular MOLM-13- Luc2 foram tratados com Composto A (inibidor de FLT3) e azacitidina em combinação. O eixo geométrico Y representa uma porcentagem (%) de camundongos sobreviventes (taxa de sobrevivência) em cada grupo experimental, e o eixo geométrico X representa o número de dias de administração.
[00121] Conforme mostrado na Figura 3, os efeitos antitumorais, de acordo com a administração de fármaco, foram examinados medindo-se o período de sobrevivência, e como resultado, um período de sobrevivência mediano e um período de sobrevivência geral no grupo de combinação foram de 30 dias e 31 dias, respectivamente. Além disso, conforme mostrado na Figura 3, os resultados foram superiores ao período de sobrevivência mediano (16 dias) e o período de sobrevivência geral (18 dias) no grupo administrado com azacitidina, que é um grupo administrado com HMA, e foram superiores ao período de sobrevivência mediano (17 dias) e ao período de sobrevivência geral (20 dias) no grupo administrado com
Composto A.
[00122] Além disso, a partir dos resultados experimentais com o uso de um modelo de eficácia de camundongo ortotópico transplantado com MOLM-13-Luc2 mostrada na Figura 3, o grupo de combinação de inibidor de FLT3 e HMA mostrou o período de sobrevivência aumentado e melhor eficácia antitumoral, em comparação com o grupo administrado com Composto A sozinho que é um inibidor de FLT3 (tratamento único com Composto A) ou o grupo administrado com HMA sozinho (tratamento único com azacitidina).
[00123] Ademais, os resultados acima indicam que a combinação de 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(((3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-amina que é um inibidor de FLT3 e 4-amino-1-β- D-ribofuranosil-1,3,5-triazin-2(1H)-ona (azacitidina) que é um HMA exibe efeitos antitumorais melhorados.
[00124] A presente revelação foi descrita com referência às modalidades específicas. Será entendido por aqueles versados na técnica que várias alterações podem ser feitas na mesma sem que se afaste do espírito e escopo da presente revelação. Portanto, deveria ser entendido que modalidades específicas descritas no presente documento devem ser consideradas em um sentido descritivo apenas e não para fins de limitação. O escopo da presente revelação é definido pelas reivindicações anexas em vez da descrição acima exposta, e todas as diferenças dentro do escopo de equivalentes da mesma deverão ser interpretadas como estando incluídas na presente invenção.
Claims (23)
1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA), caracterizada por compreender um inibidor de tirosina quinase semelhante a Fms (tirosina quinase semelhante a Fms 3: FLT3) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrado em combinação com um agente hipometilante (HMA) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o inibidor de FLT3 é um composto selecionado dentre um composto de Fórmula Química 1 que se segue, um estereoisômero do mesmo, um tautômero do mesmo e uma combinação dos mesmos: [Fórmula Química 1] na Fórmula Química 1, Ea é hidrogénio, hidróxi ou C1-4 alcóxi; Eb é hidrogênio, halogênio, C1-4 alquila ou C1-4 fluoroalquila; Ec e Ed são, cada um, independentemente hidrogênio ou hidróxi; X’ é hidrogênio ou hidróxi; k é um número inteiro de 1 a 2; respectivos Q's são, cada um, independentemente, hidróxi, halogênio, C1-4 alquila, hidróxi C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi e Z’ é um grupo funcional monovalente representado pela Fórmula Química 2; [Fórmula Química 2] na Fórmula Química 2, n é um número inteiro de 1 a 2; os respectivos A’s são, cada um, independentemente, um grupo funcional selecionado dentre hidróxi, C1-4 alquila e hidróxi C1-4 alquila, em que pelo menos um A é C1-4 alquila e L é hidrogénio, C1-4 alquila, hidróxi ou hidróxi C1-4 alquila.
2. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo inibidor de FLT3 ser um composto selecionado dentre um composto da Fórmula Química 3 que se segue, um estereoisômero do mesmo, um tautômero do mesmo e uma combinação dos mesmos: [Fórmula Química 3] na Fórmula Química 3, Ef é flúor, cloro, bromo ou iodo; Qo é hidróxi, halogêneo, C1-4 alquila, hidróxi C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi;
s é um número inteiro de 1 a 2; Ao é um grupo funcional selecionado dentre hidróxi, C1-4 alquila e hidróxi C1-4 alquila; e t é um número inteiro de 1 a 2.
3. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo inibidor de FLT3 ser 5- cloro-N-(3-ciclopropil-5-(((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo HMA ser qualquer um selecionado dentre 4-amino-1-β-D-ribofuranosil-1,3,5-triazin- 2(1H)-ona, 4-amino-1-((2R,4R,5R)-4-hidroxi-5- (hidroximetil)tetra-hidrofuran-2-il)-1,3,5-triazin-2(1H)-ona e um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo HMA ser qualquer um selecionado dentre 4-amino-1-β-D-ribofuranosil-1,3,5-triazin- 2(1H)-ona, 4-amino-1-((2R,4R,5R)-4-hidroxi-5- (hidroximetil)tetra-hidrofuran-2-il)-1,3,5-triazin-2(1H)-ona e um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o inibidor de FLT3 ser qualquer um selecionado dentre um composto de Fórmula Química 1, um estereoisômero do mesmo e um tautômero do mesmo.
6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo HMA ser 4-amino-1-β-D- ribofuranosil-1,3,5-triazin-2(1H)-ona, ou 4-amino-1- ((2R,4R,5R)-4-hidroxi-5-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-2-il)- 1,3,5-triazin-2(1H)-ona, e o inibidor de FLT3 ser qualquer um selecionado dentre um composto de Fórmula Química 3, um estereoisômero do mesmo e um tautômero do mesmo.
7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo HMA ser 4-amino-1-β-D- ribofuranosil-1,3,5-triazin-2(1H)-ona, ou 4-amino-1- ((2R,4R,5R)-4-hidroxi-5-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-2-il)- 1,3,5-triazin-2(1H)-ona, e o inibidor de FLT3 ser 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5- (((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-(6-metil- 1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina.
8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por compreender o inibidor de FLT3 ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o HMA ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o HMA é 4-amino-1-β-D-ribofuranosil-1,3,5- triazin-2(1H)-ona, e o inibidor de FLT3 ser qualquer um selecionado dentre um composto de Fórmula Química 1, um estereoisômero do mesmo e um tautômero do mesmo.
9. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo HMA ser 4-amino-1-β-D- ribofuranosil-1,3,5-triazin-2(1H)-ona, e o inibidor de FLT3 ser qualquer um selecionado dentre um composto de Fórmula Química 3, um estereoisômero do mesmo e um tautômero do mesmo.
10. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo HMA ser 4-amino-1-β-D- ribofuranosil-1,3,5-triazin-2(1H)-ona, e o inibidor de FLT3 ser 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5- (((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-(6-metil-
1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina.
11. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo HMA ser 4-amino-1- ((2R,4R,5R)-4-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)- 1,3,5-triazin-2(1H)-ona, e o inibidor de FLT3 ser qualquer um selecionado dentre um composto de Fórmula Química 1, um estereoisômero do mesmo e um tautômero do mesmo.
12. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo HMA ser 4-amino-1- ((2R,4R,5R)-4-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)- 1,3,5-triazin-2(1H)-ona, e o inibidor de FLT3 ser qualquer um selecionado dentre um composto de Fórmula Química 3, um estereoisômero do mesmo e um tautômero do mesmo.
13. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo HMA ser 4-amino-1- ((2R,4R,5R)-4-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)- 1,3,5-triazin-2(1H)-ona, e o inibidor de FLT3 ser 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5- (((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-(6-metil- 1H-indol-3-il)pirimidin-2-amina.
14. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 13, caracterizada pela LMA ser LMA com mutações FLT3.
15. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 13, caracterizada pela LMA ser LMA positiva para polinucleotídeo mutante FLT3, LMA positiva para duplicação em tandem interna (ITD) de FLT3 ou LMA com mutações pontuais de FLT3.
16. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender qualquer inibidor de FLT3 dentre um composto de Fórmula Química 1 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de LMA, em que a LMA tem uma mutação em um domínio de tirosina quinase(TKD) de uma sequência de aminoácidos FLT3 (FLT3-TKD).
17. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pela mutação FLT3-TKD compreender adicionalmente duplicação em tandem interna (ITD).
18. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pela mutação FLT3-TKD compreender qualquer uma selecionada dentre FLT3(D835Y), FLT3(F691L), FLT3(F691L/D835Y), FLT3(ITD/D835Y), FLT3(ITD/F691L) e uma combinação das mesmas.
19. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 18, caracterizada pelo inibidor de FLT3 ser 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(((3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-amina, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 13, caracterizada pelo inibidor de FLT3 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo ser administrado com o HMA ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, simultaneamente, sequencialmente, em ordem inversa ou individualmente.
21. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 13, caracterizada por compreender o inibidor de FLT3 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o HMA ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade terapeuticamente eficaz, respectivamente.
22. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA), caracterizada por compreender um agente hipometilante (HMA) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrado em combinação com um inibidor de tirosina quinase semelhante a Fms (tirosina quinase semelhante a Fms 3: FLT3) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo inibidor de FLT3 ser qualquer um selecionado do grupo que consiste nos seguintes compostos: 1) 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(((3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-(6-fluoro-1H-indol-3- il)pirimidin-2-amina, 2) 5-cloro-4-(6-cloro-1H-indol-3-il)-N-(3- ciclopropil-5-(((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)metil)fenil)pirimidin-2-amina, 3) 2-((2R,6S)-4-(3-((5-cloro-4-(6-fluoro-1H-indol- 3-il)pirimidin-2-il)amino)-5-ciclopropilbenzil)-2,6- dimetilpiperazin-1-il)etan-1-ol, 4) 2-((2R,6S)-4-(3-((5-cloro-4-(1H-indol-3- il)pirimidin-2-il)amino)-5-ciclopropilbenzil)-2,6 - dimetilpiperazin-1-il)etan-1-ol, 5) 2-((2R,6S)-4-(3-((5-cloro-4-(6-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-il)amino)-5-ciclopropilbenzil)-2,6-
dimetilpiperazin-1-il)etan-1-ol, 6) (R)-5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-((3- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-(1H-indol-3-il)pirimidin- 2-amina, 7) (R)-5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-((3- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3- il)pirimidina-2-amina, 8) 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(((3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-amina, 9) 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(((3S,5R)-3-etil-5- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-amina, 10) 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-((3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-amina, 11) N-(3-ciclopropil-5-(((3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3- il)pirimidina-2-amina, 12) N-(3-ciclopropil-5-(((3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoro-4-(6-metil-1H- indol-3-il)pirimidin-2-amina, 13) N-(3-ciclopropil-5-(((3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-(1H-indol-3-il)-5- metilpirimidin-2-amina, 14) N-(3-ciclopropil-5-(((3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-5-metil-4-(6-metil-1H- indol-3-il)pirimidin-2-amina, 15) N-(3-ciclopropil-5-(((3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3-il)-
5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina, 16) (3-(5-cloro-2-((3-ciclopropil-5-(((3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)pirimidin-4-il)-1H- indol-6-il)metanol, 17) 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(((3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-(5-metoxi-6-metil-1H- indol-3-il)pirimidin-2-amina, 18) 3-(5-cloro-2-((3-ciclopropil-5-(((3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)pirimidin-4-il)-6- metil-1H-indol-5-ol, 19) 3-(5-cloro-2-((3-ciclopropil-5-(((3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)pirimidin-4-il)-6- metilindolin-2-ona, 20) 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(((3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-metoxi-6-(6-metil-1H- indol-3-il)pirimidin-2-amina, 21) 5-cloro-2-((3-ciclopropil-5-(((3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)-6-(6-metil-1H-indol- 3-il)pirimidin-4-ol, 22) 3-(5-cloro-2-((3-ciclopropil-5-(((3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)amino)pirimidin-4-il)-6- metil-1H-indol-7-ol, 23) 2-((5-cloro-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin- 2-il)amino)-4-ciclopropil-6-(((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)metil)fenol, 24) 4-((5-cloro-4-(6-metil-1H-indol-3-il)pirimidin- 2-il)amino)-2-ciclopropil-6-(((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)metil)fenol, 25) (R)-5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-((3,3,5- trimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3-
il)pirimidin-2-amina, 26) ((2R,6R)-4-(3-((5-cloro-4-(6-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-il)amino)-5-ciclopropilbenzil)-6- metilpiperazin-2-il)metanol, 27) (R)-5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-((5-metil-4,7- diazaspiro[2,5]octan-7-il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-amina, 28) 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(((3R,5R)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-amina, 29) 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(((3S,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-amina, 30) 5-cloro-N-(3-ciclopropil-5-(((3R,5S)-3,4,5- trimetilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4-(6-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-amina, 31) (2R,6S)-4-(3-((5-cloro-4-(6-metil-1H-indol-3- il)pirimidin-2-il)amino)-5-ciclopropilbenzil)-2,6- dimetilpiperazin-1-ol, e 32) (2R,6S)-4-(3-ciclopropil-5-((4-(6-metil-1H- indol-3-il)pirimidin-2-il)amino)benzil)-2,6- dimetilpiperazina-1-ol.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2019-0021228 | 2019-02-22 | ||
| KR20190021228 | 2019-02-22 | ||
| KR1020200021502A KR20200102949A (ko) | 2019-02-22 | 2020-02-21 | Flt3 저해제 및 저메틸화제를 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조성물 |
| PCT/KR2020/002536 WO2020171646A1 (ko) | 2019-02-22 | 2020-02-21 | Flt3 저해제 및 저메틸화제를 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조성물 |
| KR10-2020-0021502 | 2020-02-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112021016522A2 true BR112021016522A2 (pt) | 2021-10-26 |
Family
ID=72144358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112021016522-3A BR112021016522A2 (pt) | 2019-02-22 | 2020-02-21 | Composição farmacêutica para o tratamento da leucemia mieloide aguda |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220110913A1 (pt) |
| JP (1) | JP2022521380A (pt) |
| BR (1) | BR112021016522A2 (pt) |
| CL (1) | CL2021002217A1 (pt) |
| MX (1) | MX2021010115A (pt) |
| PE (1) | PE20212153A1 (pt) |
| WO (1) | WO2020171646A1 (pt) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023027966A1 (en) | 2021-08-24 | 2023-03-02 | Biomea Fusion, Inc. | Pyrazine compounds as irreversible inhibitors of flt3 |
| WO2023129667A1 (en) | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Biomea Fusion, Inc. | Pyrazine compounds as inhibitors of flt3 |
| WO2023225005A1 (en) | 2022-05-17 | 2023-11-23 | Biomea Fusion, Inc. | Flt3 combination therapy for cancer and compositions therefor |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2009005621A (es) | 2006-11-28 | 2009-06-12 | Novartis Ag | Combinacion de inhibidores de iap e inhibidores de flt3. |
| WO2010042337A1 (en) * | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel 6-azaindole aminopyrimidine derivatives having nik inhibitory activity |
| KR20180124055A (ko) | 2016-03-29 | 2018-11-20 | 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 | 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 병용 요법 |
| KR102175710B1 (ko) | 2017-01-23 | 2020-11-06 | 주식회사 엘지화학 | 폴리아릴렌 설파이드 수지 조성물 |
| PT3514153T (pt) | 2017-01-26 | 2021-09-22 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Composto de pirimidina e utilização farmacêutica do mesmo |
| KR101954370B1 (ko) * | 2018-07-25 | 2019-03-05 | 한미약품 주식회사 | 피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
-
2020
- 2020-02-21 US US17/432,699 patent/US20220110913A1/en active Pending
- 2020-02-21 PE PE2021001382A patent/PE20212153A1/es unknown
- 2020-02-21 JP JP2021547541A patent/JP2022521380A/ja active Pending
- 2020-02-21 BR BR112021016522-3A patent/BR112021016522A2/pt unknown
- 2020-02-21 WO PCT/KR2020/002536 patent/WO2020171646A1/ko unknown
- 2020-02-21 MX MX2021010115A patent/MX2021010115A/es unknown
-
2021
- 2021-08-19 CL CL2021002217A patent/CL2021002217A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PE20212153A1 (es) | 2021-11-09 |
| WO2020171646A1 (ko) | 2020-08-27 |
| JP2022521380A (ja) | 2022-04-07 |
| MX2021010115A (es) | 2021-09-21 |
| US20220110913A1 (en) | 2022-04-14 |
| CL2021002217A1 (es) | 2022-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BR112021016522A2 (pt) | Composição farmacêutica para o tratamento da leucemia mieloide aguda | |
| US20060094674A1 (en) | Combination of mtor inhibitor and a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of neoplasms | |
| US20220354842A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating acute myeloid leukemia, containing flt3 inhibitor and chemotherapeutic agents | |
| JP2006503866A (ja) | 癌を処置するための相乗的な方法および組成物 | |
| JP2014097929A5 (pt) | ||
| US11918562B2 (en) | Combination therapy using azabicyclo compound for cancer | |
| TWI762784B (zh) | Cdk4/6抑制劑與egfr抑制劑聯合在製備治療腫瘤疾病的藥物中的用途 | |
| US10463658B2 (en) | Method of inhibiting FLT3 kinase | |
| BR112020016929A2 (pt) | Métodos de uso para derivados de benzotriazol trissubstituídos | |
| EP3928780A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising flt3 inhibitor and hypomethylating agent for treating acute myeloid leukemia | |
| TWI824010B (zh) | 治療血癌之組合療法 | |
| TWI644667B (zh) | 脲基氮芥於癌症治療上之用途 | |
| PT2754441E (pt) | Composição para a prevenção e tratamento de cancro do pulmão de não pequenas células, contendo derivados de pirazino-triazina | |
| KR20220101656A (ko) | 병용 의약 | |
| KR20200102948A (ko) | Flt3 저해제 및 iap 길항제를 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조합물 | |
| BR112020026367A2 (pt) | Combinação de poziotinibe com agente citotóxico e/ou outro agente direcionado molecularmente e uso do mesmo | |
| KR20210038366A (ko) | Flt3 저해제 및 mdm2 저해제를 포함하는 급성 골수성 백혈병 치료용 약학적 조성물 | |
| US11957677B2 (en) | Cancer treatment using FGFR inhibitors and PLK1 inhibitors | |
| JP2014034531A (ja) | Ｈｓｐ９０阻害剤とゲムシタビンの組み合わせ | |
| KR20230056331A (ko) | 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 FLT3 저해제와 Bcl-2 저해제의 치료 유효적 조합 | |
| TWI813694B (zh) | 抗腫瘤劑及腫瘤治療方法 | |
| KR20220141608A (ko) | 암의 예방 또는 치료를 위한 제약 조성물 | |
| TW202333800A (zh) | 抗體-藥物結合物及rasg12c抑制劑之組合 | |
| AU2018333751A1 (en) | Prophylactic and/or therapeutic agent for diseases involving IDO expression | |
| TW201008945A (en) | Therapeutic combination comprising an aurora kinase inhibitor and antiproliferative agents |