BR112020026367A2

BR112020026367A2 - Combinação de poziotinibe com agente citotóxico e/ou outro agente direcionado molecularmente e uso do mesmo

Info

Publication number: BR112020026367A2
Application number: BR112020026367-2A
Authority: BR
Inventors: Guru Reddy
Original assignee: Spectrum Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 2018-06-25
Filing date: 2019-06-25
Publication date: 2021-03-30
Also published as: WO2020005932A1; IL279324A; JP2021529177A; TW202019412A; CA3101657A1; AU2019292184A1; MX2020014105A; US20210145834A1; CN112384528A; EP3810644A1; SG11202012064PA; KR20210024568A; PH12020552158A1; EP3810644A4

Abstract

são fornecidos uma combinação de poziotinibe e pelo menos um agente selecionado do grupo que consiste em agentes citotóxicos e agentes direcionados molecularmente; e um uso da combinação.

Description

“COMBINAÇÃO DE POZIOTINIBE COM AGENTE CITOTÓXICO E/OU OUTRO AGENTE DIRECIONADO MOLECULARMENTE E USO DO MESMO” REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório nº US 62/689.530, depositado em 25 de junho de 2018, estando os ensinamentos dos mesmos incorporados no presente documento a título de referência em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] Uma ou mais modalidades se referem a um fármaco de combinação incluindo poziotinibe com um agente citotóxico e/ou um agente direcionado molecularmente e um uso do fármaco.

BREVE DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA RELACIONADA

[0003] O poziotinibe é um composto de baixo peso molecular que inibe seletiva e irreversivelmente a família do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), incluindo Her1, Her2 e Her4. Poziotinibe também é um inibidor de pan-Her altamente eficaz na inibição de mutantes de resistência e ativação de EGFR e Her2. A atividade do poziotinibe é divulgada nas Patentes nos US 8.188.102B e US 2013/0071452A1, que são aqui incorporadas a título de referência. No documento US 8.188.102B, um composto da fórmula 1 é um composto do Exemplo 36.

[0004] Um EGFR é o primeiro receptor de fator de crescimento conhecido entre as proteínas tirosina quinases, que é uma proteína composta de uma parte do receptor e uma parte da tirosina quinase, e transmite sinais fora de uma célula para dentro da célula através da membrana celular. A família da tirosina quinase EGFR tem quatro subtipos de receptores de EGFR/ErbB1, Her2/ErbB2, Her3/ErbB3 e Her4/ErbB4 (doravante também referidos como “Her1, Her2, Her3 e Her4”, respectivamente). Todos esses podem formar complexos de sinalização como homodímeros ou heterodímeros, incluindo dois membros diferentes da família. O EGFR desempenha um papel essencial na regulação celular normal através da transdução de sinal intracelular, mas quando os sinais transmitidos através do receptor não podem ser controlados devido à superexpressão ou ativação de mutantes, o EGFR ativa o sistema de sinalização celular para induzir o crescimento ou diferenciação de células tumorais, neovascularização, metástases e expressão de resistência. (Wells A. Int J Biochem Cell Bio1., 1999, 31, 637 e Nancy E. Hynes e Heidi A. Lane, Nature Reviews Cancer 5, 341, 2005). Foi relatado que o EGFR é anormalmente superexpresso ou mutado com frequência na maioria das células cancerosas sólidas, e isso está associado a um prognóstico ruim. Portanto, estudos para o desenvolvimento de agentes anticâncer direcionados ao EGFR têm sido ativamente buscados com a antecipação de que o efeito anticâncer será excelente se a transmissão do sinal de células cancerosas através do EGFR for bloqueada.

[0005] Os agentes anticâncer direcionados ao EGFR são classificados como fármacos de anticorpo monoclonal que têm como alvo um domínio extracelular do receptor e como fármacos de baixo peso molecular que têm como alvo uma tirosina quinase intracelular. Exemplos dos fármacos de anticorpo direcionado a EGFR incluem trastuzumabe, que é um anticorpo monoclonal humanizado específico de Her2, e Cetuximabe, que é um anticorpo monoclonal quimérico específico de Her1 (camundongo/humano). Trastuzumabe e cetuximabe são usados como agentes terapêuticos isoladamente ou em terapia de combinação para câncer de mama avançado Her2 positivo e câncer gástrico e para câncer colorretal metastático Her1 positivo e câncer de cabeça e pescoço, respectivamente. Exemplos dos fármacos de baixo peso molecular direcionadas a EGFR incluem gefitinibe e erlotinibe, que são inibidores seletivos de EGFR/ErbB1, e lapatinibe, que é um inibidor de EGFR e Her2. Gefitinibe e erlotinibe são usados como agentes terapêuticos para câncer de pulmão e lapatinibe é usado para câncer de mama avançado Her2 positivo, e ensaios clínicos estão em andamento para expandir as indicações para outros tratamentos de câncer sólido.

[0006] Nos últimos anos, no entanto, foi relatado que a expressão de resistência na terapia-alvo de EGFR diminui o tempo de resposta do fármaco usado. Foi relatado que pacientes com carcinoma de células não pequenas do pulmão (NSCLC) com mutações ativadoras de EGFR tratados com gefitinibe ou erlotinibe são resistentes à fármaco após cerca de 8 a 16 meses, e cerca de 60% dos pacientes são resistentes devido à mutação T790M de EGFR (Helena A. Yu et al., Clin. Cancer Res. 19(8), 2.240, 2013). Além disso, em casos de pacientes com câncer de mama metastático Her2 positivo tratados com o fármaco anticorpo, trastuzumabe, 66% a 88% dos pacientes são conhecidos por apresentar resistência de novo ou resistência adquirida devido a vários mecanismos (Alice Chung et al., Clin. Breast Cancer 13(4), 223, 2013).

[0007] A este respeito, o desenvolvimento de um agente terapêutico de direcionamento de EGFR tem uma limitação em que a eficácia não pode ser mantida por um longo período de tempo devido à geração de resistência primária e secundária, apesar do fato de que o agente terapêutico de direcionamento de EGFR tem efeito considerável sobre o tratamento de cânceres sólidos com superexpressão ou mutação de EGFR/Her2. Portanto, há uma necessidade urgente de um tratamento terapêutico eficaz que possa aumentar a eficácia e superar a resistência no tratamento de cânceres sólidos com superexpressão ou mutação de EGFR/Her2.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0008] A presente invenção satisfaz essa necessidade. De acordo com uma modalidade, é fornecido um fármaco de combinação para o tratamento de um neoplasma associado à superexpressão ou amplificação de pelo menos um gene de HER1, HER2 e HER4 ou um mutante de HER1, HER2 ou HER4 em um sujeito, em que o fármaco de combinação inclui uma combinação de poziotinibe e pelo menos um selecionado do grupo que consiste em um agente citotóxico e um agente direcionado molecularmente, como um ingrediente ativo.

[0009] De acordo com outra modalidade, é fornecido um uso do fármaco de combinação na preparação de um medicamento ou medicamentos para o tratamento de um neoplasma associado à superexpressão ou amplificação de pelo menos um gene de HER1, HER2 e HER4 ou um mutante de HER1, HER2 ou HER4 em um sujeito.

[0010] De acordo com outra modalidade, é fornecido um método de tratamento de um neoplasma associado à superexpressão ou amplificação de HER1, HER2 ou HER4 ou um mutante de HER1, HER2 ou HER4 em um sujeito, em que o método inclui a administração de uma combinação de ingredientes ativos incluindo quantidades terapeuticamente eficazes de poziotinibe e pelo menos um selecionado do grupo que consiste em um agente citotóxico e um agente direcionado molecularmente.

[0011] De acordo com outra modalidade, é fornecido um kit para o tratamento de um neoplasma associado à superexpressão ou amplificação de HER1, HER2 ou HER4 ou um mutante de HER1, HER2 ou HER4 em um sujeito, em que o kit inclui uma primeira parte e uma segunda parte, em que a primeira parte inclui poziotinibe e a segunda parte inclui pelo menos um ingrediente ativo selecionado do grupo que consiste em um agente citotóxico e um agente direcionado molecularmente. O kit também pode compreender ainda uma bula que compreende instruções para o tratamento de um neoplasma associado à superexpressão ou amplificação de HER1, HER2 ou HER4 ou um mutante dos mesmos em um sujeito.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0012] Esses e/ou outros aspectos se tornarão aparentes e mais prontamente apreciados a partir da descrição das modalidades, tomadas em conjunto com os desenhos anexos nos quais:

[0013] As Figuras 1A a 1D mostram exemplos do efeito sinérgico em células BT-474, uma linha celular de câncer de mama, que são superexpressas de Her2 e sensíveis ao trastuzumabe. A Figura 1A mostra curvas de resposta à dose de 10 μM de cisplatina e poziotinibe dentro de uma faixa de concentração de 0,25 nM a 2 nM, isoladamente e em combinação. A

Figura 1B mostra curvas de resposta à dose de paclitaxel e poziotinibe dentro de uma faixa de concentração de 0,25 nM a 2 nM, sozinhos e em combinação a uma razão de paclitaxel:poziotinibe = 1:1. A Figura 1C mostra curvas de resposta à dose de 5 μM de 5-FU e poziotinibe dentro de uma faixa de concentração de 0,25 nM a 2 nM, isoladamente e em combinação. A Figura 1D mostra curvas de resposta à dose de trastuzumabe em uma faixa de concentração de 5 nM a 100 nM e poziotinibe em uma faixa de concentração de 0,05 nM a 1 nM, sozinho e em combinação em uma razão de trastuzumabe:poziotinibe = 100:1;

[0014] As Figuras 2A a 2C mostram exemplos do efeito sinérgico em células MDA-MB-453, uma linha de células de câncer de mama, que são superexpressas de HER2, resistência a trastuzumabe e com mutação PIK3CA. A Figura 2A mostra as curvas de resposta à dose de paclitaxel e poziotinibe dentro de uma faixa de concentração de 0,3 nM a 2,5 nM, sozinhos e em combinação em uma razão de paclitaxel:poziotinibe = 1:1. A Figura 2B mostra curvas de resposta à dose de 5-FU dentro de uma faixa de concentração de 60 nM a 500 nM e poziotinibe dentro de uma faixa de concentração de 0,3 nM a 2,5 nM, sozinho e ou em combinação a uma razão de 5-FU:poziotinibe = 200:1. A Figura 2C mostra curvas de resposta à dose de trastuzumabe em uma faixa de concentração de 0,5 nM a 25 nM e poziotinibe em uma faixa de concentração de 0,05 nM e 2,5 nM, sozinho e em combinação em uma razão de trastuzumabe:poziotinibe = 10:1;

[0015] A Figura 3 mostra um exemplo do efeito sinérgico em células MCF-7, uma linha de células de câncer de mama positiva para receptor de estrogênio, em que Her1 e Her2 não são superexpressos. A Figura 3 mostra curvas de resposta à dose de 2 nM de vinorelbina e poziotinibe dentro de uma faixa de concentração de 0,1 μM a 10 μM, isoladamente e em combinação;

[0016] A Figura 4 mostra um exemplo do efeito sinérgico em células MDA-MB-361, uma linha de células de câncer de mama, que são superexpressas em Her2, resistência a trastuzumabe e com mutação

PIK3CA. A Figura 4 mostra curvas de resposta à dose de 1 nM de vinorelbina e poziotinibe dentro de uma faixa de concentração de 1 μM a 10 μM, isoladamente e em combinação;

[0017] A Figura 5 mostra um exemplo do efeito sinérgico em células TE-4, uma linha celular de câncer de esôfago, que são superexpressas de Her2. A Figura 5 mostra curvas de resposta à dose de 5-FU dentro de uma faixa de concentração de 10 nM a 50.000 nM e 0,5 nM de poziotinibe, sozinho e em combinação;

[0018] As Figuras 6A e 6B mostram exemplos do efeito sinérgico em células HCC827, uma linha de células NSCLC, que estão com a mutação Her1 L858R. A Figura 6A mostra curvas de resposta à dose de paclitaxel dentro de uma faixa de concentração de 0,5 nM a 20 nM e poziotinibe dentro de uma faixa de concentração de 0,05 nM a 2 nM, sozinho e em combinação em uma razão de paclitaxel:poziotinibe = 10:1. A Figura 6B mostra curvas de resposta à dose de cisplatina em uma faixa de concentração de 0,1 nM a 4 μM e poziotinibe em uma faixa de concentração de 0,05 nM a 2 nM, sozinho e ou em combinação em uma razão de cisplatina:poziototinibe = 2.000:1; e

[0019] As Figuras 7A e 7B mostram exemplos do efeito sinérgico em células H1975, uma linha de células NSCLC com mutação Her1 L858R/T790M. A Figura 7A mostra curvas de resposta à dose de paclitaxel em uma faixa de concentração de 1,5 nM a 50 nM e poziotinibe em uma faixa de concentração de 0,15 nM a 5 nM, sozinho e em combinação em uma razão de paclitaxel:poziotinibe = 10:1. A Figura 7B mostra as curvas de resposta à dose de cetuximabe em uma faixa de concentração de 80 nM a 5.000 nM e poziotinibe em uma faixa de concentração de 0,4 nM a 25 nM, sozinho e ou em combinação em uma razão de cetuximabe:poziototinibe = 200:1.

[0020] As Figuras 8A e 8B exibem o efeito da combinação de Poziotnibe e Pemetrexedo ou Letrozol em linhas celulares Calu3.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0021] Doravante, será feita referência em detalhes a modalidades, exemplos das mesmas são ilustrados nos desenhos anexos, em que números de referência similares se referem a elementos similares em todo o documento. Nesse sentido, as presentes modalidades podem ter diferentes formas e não devem ser interpretadas como sendo limitadoras às descrições estabelecidas neste documento. Consequentemente, as modalidades são meramente descritas abaixo, com referência às figuras, para explicar aspectos da presente descrição. Conforme usado na presente invenção, o termo “e/ou” inclui toda e qualquer combinação de um ou mais dos itens listados associados. Expressões como “pelo menos um dentre”, quando precederem uma lista de elementos, modificam toda a lista de elementos e não modificam os elementos individuais da lista.

[0022] De acordo com uma modalidade, é fornecido um fármaco de combinação para o tratamento de um neoplasma. Em uma modalidade mais específica, o neoplasma está associado à superexpressão ou amplificação de pelo menos um gene de HER1, HER2 e HER4 ou um mutante de HER1, HER2 ou HER4 em um sujeito, em que o fármaco de combinação inclui uma combinação de poziotinibe e pelo menos um agente citotóxico e/ou pelo menos um agente direcionado molecularmente, como o ingrediente ativo.

[0023] Poziotinibe, ou seja, 1-[4-[4-(3,4-dicloro-2- fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-il] oxipiperidin-1-il]prop-2-en-1-ona, ou hidratos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos têm uma estrutura representada pela fórmula 1.

(1)

[0024] O sal farmaceuticamente aceitável pode ser um sal de ácido inorgânico, um sal de ácido orgânico ou um sal de metal. O sal de ácido inorgânico pode ser um sal de ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico ou ácido dissulfúrico. O sal de ácido orgânico pode ser um sal de ácido málico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido besílico, ácido cansílico ou ácido edisílico. O sal de metal pode ser um sal de cálcio, sal de sódio, sal de magnésio, sal de estrôncio ou sal de potássio. Em uma modalidade, Poziotinibe pode ser um cloridrato na forma de um comprimido. Poziotinibe pode ser administrado em uma quantidade de 0,1 mg a 50 mg.

[0025] O poziotinibe é um composto de baixo peso molecular que inibe seletiva e irreversivelmente a família do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), incluindo Her1, Her2 e Her4. Poziotinibe também é um inibidor de pan-Her altamente eficaz na inibição de mutantes de resistência e ativação de EGFR e Her2. A atividade de poziotinibe é revelada nas Patentes US 8.188.102B e US 2013/0071452A1, que estão aqui incorporadas a título de referência em sua totalidade. No documento US

8.188.102B, um composto da fórmula 1 é um composto do Exemplo 36. Poziotinibe inibe o crescimento de células tumorais em vários carcinomas com superexpressão de Her1 ou Her2 ou mutantes ativados in vitro e inibe de modo eficaz o crescimento de células de câncer de pulmão resistentes a gefitinibe ou erlotinibe. Além disso, ele bloqueou eficazmente o crescimento do tumor em um modelo animal de heterotransplante que é um corpo animal transplantado com tal célula tumoral. Além disso, o poziotinibe tem um efeito inibitório amplo e excelente sobre o EGFR e sua mutação, e o domínio terapêutico pode ser amplo e mais eficaz, incluindo áreas resistentes a outros fármacos com anticorpos direcionados ao EGFR e fármacos de baixo peso molecular conhecidos. As terapias de combinação com outros fármacos nesta base também podem melhorar o efeito da resistência a vários cânceres sólidos e pode melhorar a taxa de resposta e estender o tempo de sobrevivência em comparação com os efeitos produzidos pelo uso de um agente terapêutico convencional.

[0026] Um agente citotóxico se refere a um agente que tem um efeito citotóxico em uma célula. Um efeito citotóxico se refere ao esgotamento, eliminação e/ou morte de células-alvo (ou seja, células tumorais). O agente citotóxico pode ser pelo menos um selecionado do grupo que consiste em um antimetabólito, um inibidor mitótico, um agente alquilante, um antineoplásico à base de platina, um inibidor de EGFR à base de anticorpo, um inibidor de HER2/3 à base de anticorpo, um inibidor de angiogênese, um inibidor de mTOR, um inibidor de CDK4 e CDK6 ou um inibidor de aromatase. A combinação pode incluir pelo menos dois agentes citotóxicos. Por exemplo, a combinação pode incluir pelo menos 2, pelo menos 3 ou pelo menos 4 selecionados do grupo que consiste em um antimetabólito, um inibidor mitótico, um agente alquilante, um inibidor de angiogênese e um fármaco antineoplásico à base de platina, ou todos eles.

[0027] O antimetabólito pode ser um fármaco que inibe a síntese de DNA em células, suprimindo a formação de purinas ou pirimidinas, que são bases de um nucleotídeo. Em uma modalidade, o antimetabólito pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em Capecitabina, 5-Fluorouracila, Gemcitabina, Pemetrexede, Metotrexato, 6- Mercaptopurina, Cladribina, Citarabina, Doxifludina, Floxuridina, Fludarabina, Hidroxicarbamida, decarbazina, hidroxiureia e asparaginase. Em uma modalidade mais específica, o antimetabólito é um análogo de base, com o termo análogos de base aqui incluindo nucleotídeo e análogos de nucleosídeo, além de análogos de base de purina, como 5-fluorouracila.

[0028] O inibidor mitótico pode ser um agente desestabilizador de microtúbulos, um agente de estabilização de microtúbulos ou uma combinação dos mesmos. O inibidor mitótico pode ser selecionado de taxanos, alcaloides da vinca, epotilona ou uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade específica, o inibidor mitótico é um taxano, por exemplo, incluindo, mas não se limitando a, paclitaxel, docetaxel e cabaitaxel. Em outra modalidade específica, o inibidor mitótico é um alcaloide da vinca ou seu derivado, por exemplo, incluindo, mas não se limitando a, vinblastina, vincristina,

vinflunina, vinorelbina, vincaminol, vinburnina, vineridina e vindesina.

[0029] O inibidor mitótico pode ser selecionado de BT- 062, HMN-214, mesilato de eribulina, vindesina, EC-1069, EC-1456, EC-531, vintafolida, 2-metoxiestradiol, GTx-230, trastuzumabe entansina (T-DM1), crolibulina, conjugados de D1302A-maitansinoide IMGN-529, lorvotuzumabe mertansina, SAR-3419, SAR-566658, IMP-03138, combinações de topotecano/vincristina, BPH-8, fosbretabulina trometamina, estramustina fosfato de sódio, vincristina, vinflunina, vinolrebina, RX-21101, cabazitaxel, STA-9584, vinblastina, epotilona A, patupilona, ixabepilona, epotilona D, paclitaxel, docetaxel, DJ-927, discodermolida, eleuterobina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou suas combinações.

[0030] Como usado no presente documento, um “agente de alquilação” é uma substância que adiciona um ou mais grupos alquila (CnHm, em que n e m são números inteiros) a um ácido nucleico. Na presente invenção, um agente alquilante é selecionado a partir do grupo que consiste em mostardas de nitrogênio, nitrosoureias, alquil sulfonatos, triazinas, etileniminas e suas combinações. Exemplos não limitativos de mostardas de nitrogênio incluem mecloretamina, clorambucila, ciclofosfamida, bendamustina, ifosfamida, melfalano, melfalano flufenamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos não limitadores de nitrosoureias incluem estreptozocina, carmustina, lomustina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Exemplos não limitadores de alquil sulfonatos incluem bussulfano e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Exemplos não limitadores de triazinas incluem dacarbazina, temozolomida e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Exemplos não limitadores de etileniminas incluem tiotepa, altretamina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Outros agentes alquilantes incluem ProLindacTM, Ac-225 BC-8, ALF-2111, trofosfamida, MDX-1203, tioureidobutironitrila, mitobronitol, mitolactol, nimustina, glufosfamida, HuMax- TAC e combinações de PBD ADC, BP-C1, treosulfano, nifurulfano, tosilato de improssulfano, ranimustina, células ND-01, HH-1, células 22P1G e combinações de ifosfamida, fosfato de estramustina, prednimustina, lurbinectedina, trabectedina, altreatamina, SGN-CD33A, fotemustina, nedaplatina, heptaplatina, apaziquona, SG-2000, TLK-58747, laromustina, procarbazina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0031] Os inibidores da angiogênese são substâncias que inibem o crescimento de novos vasos sanguíneos (angiogênese). Alguns inibidores da angiogênese são endógenos e uma parte normal do controle do corpo e outras são obtidas exogenamente através de fármacos farmacêuticos ou dieta. Em pelo menos uma modalidade, os inibidores da angiogênese incluem bevcizumabe, sunitinibe, sorafenibe ou pazopatinibe.

[0032] O fármaco antineoplásico à base de platina pode ser selecionado do grupo que consiste em Cisplatina, Carboplatina, Dicicloplatina, Eptaplatina, Lobaplatina, Miriplatina, Nedaplatina, Oxaliplatina, Picoplatina e Satraplatina.

[0033] Tal como aqui utilizado, um “agente direcionado molecularmente” é uma substância que interfere na função de uma única molécula ou grupo de moléculas, de preferência aquelas que estão envolvidas no crescimento e progressão tumoral, quando administrado a um sujeito. Exemplos não limitativos de agente direcionado molecularmente da presente invenção incluem inibidores de transdução de sinal, moduladores da expressão de gene e outras funções celulares, moduladores do sistema imunológico, conjugados de anticorpo-fármacos (ADCs) e combinações dos mesmos.

[0034] O agente direcionado molecularmente pode ser selecionado a partir de inibidores da família do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFRi), inibidores da rapamicina-alvo de mamíferos (mTOR), inibidores do ponto de verificação imunológico, inibidores da quinase de linfoma anaplásico (ALK), inibidores de linfoma-2 de células B (BCL-2), inibidores de B-Raf, inibidores da quinase dependente de ciclina (CDKi), como o inibidor CDK4/CDK6, palbociclibe, inibidores de ERK, inibidores da histona desacetilase (HDACi), inibidores da proteína 90 de choque térmico (HSP90i), inibidores da quinase Janus, inibidores de proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK), inibidores de MEK, como o inibidor MEK1/MEK2 trametinibe, inibidores de poli ADP ribose polimerase (PARP), inibidores de fosfoinositídeo 3- quinase (PI3Ki), inibidores de Ras, inibidores de transportador ligado à glicose de sódio (SGLT) e suas combinações.

[0035] Os inibidores adequados do transportador ligado à glicose de sódio (SGLT), também conhecidos como inibidores do cotransportador de glicose dependente de sódio, incluem inibidores do cotransportador de sódio/glicose 1 (SGLT1).

[0036] O agente direcionado molecularmente pode ser selecionado a partir de ado-trastuzumabe emtansina (T-DM1), alentuzumabe, cetuximabe, ipilimumabe, ofatumumabe, panitumumabe, pertuzumabe, rituximabe, tositumomabe, 131I-tositumomabe, trastuzinumabe, brentuximabe vedotina, denileucina diftitox, ibritumomabe tiuxetano, axitinibe, bortezomibe, bosutinibe, cabozantinibe, crizotinibe, carfilzomibe, dasatinibe, erlotinibe, gefitinibe, mesilato de imatinibe, lapatinibe, nilotinibe, pazopanibe, ponatinibe, regorafenibe, ruxolitinibe, sorafenibe, sunitinibe, tofacitinibe, vandetanibe, vemurafenibe, alitretinoína, bexaroteno, everolimo, Romidepsina, tensirolimo, tretinoína, vorinostato e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou combinações dos mesmos. O agente direcionado molecularmente pode incluir um anticorpo ou uma porção de anticorpo ou um conjugado anticorpo-fármaco.

[0037] Os inibidores de EGFR podem ser selecionados a partir de erlotinibe, gefitinibe, lapatinibe, canetinibe, pelitinibe, neratinibe, (R, E)-N-(7-cloro-1-(1-(4- (dimetilamino)but-2-enoil)azepan -3-il)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida, Trastuzumabe, Margetuximabe, panitumumabe, matuzumabe, necitumumabe, pertuzumabe, nimotuzumabe, zalutumumabe, cetuximabe, icotinibe, afatinibe e seu sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o inibidor de EGFR pode ser um inibidor de EGFR baseado em anticorpo, como cetuximabe e, em outra modalidade, é necitumumabe e, ainda em outra modalidade, é pantitumumabe. O agente direcionado molecularmente pode ser um anticorpo da família anti-EGFR ou um complexo incluindo o anticorpo da família anti-EGFR. O anticorpo da família anti- EGFR pode ser um anticorpo anti-HER1, um anticorpo anti-HER2 ou um anticorpo anti-HER4.

[0038] O neoplasma associado à superexpressão ou amplificação de pelo menos um gene de HER1, HER2 e HER4 ou um mutante do mesmo pode ser um crescimento anormal de tecido, que se formar uma massa, é comumente referido como um tumor com superexpressão de pelo menos um de HER1, HER2, HER4 e seu mutante ou amplificação de pelo menos um gene que codifica HER1, HER2, HER4 ou seu mutante. Em uma modalidade, o mutante pode estar presente em qualquer um dos éxons 18, 19, 20 e 21 ou qualquer combinação dos mesmos. Por exemplo, o mutante pode ser HER1 com deleção do éxon 19, substituição T790M, substituição L828R ou combinação dos mesmos. Em outra modalidade, a mutação pode estar no éxon 20 de HER2, como mutações de inserção no éxon 20. Em outra modalidade, pode haver uma ou mais mutações no éxon 19 ou 20 ou em ambos. Por exemplo, uma ou mais mutações do éxon 20 de EGFR compreendem uma ou mais mutações pontuais, inserções e/ou deleções de 3 a 18 nucleotídeos entre os aminoácidos 763-778.

[0039] Em outras modalidades, o sujeito pode ter sido determinado como tendo 2, 3 ou 4 mutações no éxon 20 de EGFR em um ou mais resíduos selecionados do grupo que consiste em A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 e H773. Em outra modalidade, o sujeito pode ser determinado como não tendo uma mutação de EGFR no resíduo C797. Em algumas modalidades, a uma ou mais mutações de EGFR incluem substituição e/ou deleção em A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 e H773 no éxon 20. Em algumas modalidades, a uma ou mais mutações no éxon 20 são selecionadas do grupo que consiste em A763insFQEA, A767insASV, S768dupSVD, V769insASV, D770insSVD, D770insNPG, H773insNPH, N771del insGY, N771del insFH e N771dupNPH.

[0040] Em certas modalidades, a amostra genômica do sujeito pode ser de saliva, sangue, urina, tecido normal ou tecido tumoral. Em aspectos particulares, a presença de uma mutação no éxon 20 de EGFR é determinada por sequenciamento de ácido nucleico (por exemplo, sequenciamento de DNA de tecido tumoral ou DNA livre circulante do plasma) ou análises de PCR.

[0041] Outras modalidades fornecem métodos de tratamento do câncer em um paciente, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de poziotinibe e um agente citotóxico secundário ao sujeito, em que o sujeito foi determinado como tendo uma ou mais mutações no éxon 19 ou éxon 20.

[0042] Tal como aqui utilizado, “superexpressão” indica que a proteína é expressa em um nível superior ao das células normais. O nível de expressão pode ser medido usando imuno-histoquímica, hibridização fluorescente in situ (FISH) ou hibridização cromogênica in situ (CISH). O neoplasma pode ser câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer pancreático, câncer de próstata, mieloma, câncer de cabeça e pescoço, câncer de ovário, câncer de esôfago ou carcinoma de células metastáticas.

[0043] O sujeito pode ser um mamífero. O mamífero pode ser um humano.

[0044] A administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz das combinações da invenção é vantajosa sobre os compostos de componentes individuais, em que as combinações irão fornecer uma ou mais das seguintes propriedades melhoradas quando comparadas com a administração individual de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de componente: i) um maior efeito anticâncer do que o agente único mais ativo, ii) atividade anticâncer sinérgica ou altamente sinérgica, iii) um protocolo de dosagem que fornece atividade anticâncer aprimorada com perfil de efeito colateral reduzido, iv) uma redução no perfil de efeito tóxico, v) um aumento na janela terapêutica, vi) um aumento na biodisponibilidade de um ou ambos os compostos de componentes, ou vii) um aumento na apoptose em relação aos compostos de componentes individuais.

[0045] Os compostos da invenção podem conter um ou mais átomos quirais ou podem, de outro modo, ser capazes de existir como dois enantiômeros. Consequentemente, os compostos desta invenção incluem misturas de enantiômeros, bem como enantiômeros purificados ou misturas enriquecidas enantiomericamente. Além disso, entende-se aqui que cada um dos termos “poziotinibe”, “agente citotóxico” e “agente direcionado molecularmente” abrange todas as formas intimamente relacionadas do composto referido como podem ser adequadas ao caso. Por exemplo, por cada um dos termos “poziotinibe”, “agente citotóxico” e “agente direcionado molecularmente” neste documento, todos os tautômeros e misturas de tautômeros estão incluídos no escopo, bem como os solvatos farmaceuticamente aceitáveis e/ou sais dos mesmos. Este princípio para o escopo abrangido se aplica não apenas aos próprios termos “agente citotóxico” e “agente direcionado molecularmente”, mas a qualquer membro específico do fármaco pertencente ao grupo definido por esses dois termos. Por exemplo, o termo “cisplatina” aqui utilizado abrange todos os seus tautômeros e misturas de tautômeros, bem como solvatos farmaceuticamente aceitáveis e/ou sais dos mesmos, da mesma forma que seria para o termo “agente citotóxico” quando em combinação com poziotinibe.

[0046] Os compostos da invenção podem formar um solvato que é entendido como um complexo de estequiometria variável formado por um soluto (nesta invenção, o soluto pode ser poziotinibe ou um sal do mesmo com um agente citotóxico ou um sal do mesmo e/ou molecularmente agente direcionado ou um sal do mesmo) e um solvente. Tais solventes para o propósito da invenção podem não interferir na atividade biológica do soluto. Exemplos de solventes adequados incluem, mas não se limitam a, água, metanol, sulfóxido de dimetila, etanol e ácido acético. Adequadamente, o solvente usado é um solvente farmaceuticamente aceitável. De modo adequado, o solvente usado é água.

[0047] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção são prontamente preparados pelos versados na técnica.

[0048] Em uma modalidade, o pelo menos um agente citotóxico é selecionado do grupo que consiste em taxanos, análogos de base, fármacos antineoplásicos à base de platina e alcaloides da vinca e inibidores de aromatase. Em pelo menos uma modalidade, os inibidores de aromatase incluem letrozol e anastrozol.

[0049] Em outra modalidade, o pelo menos um agente direcionado molecularmente é selecionado do grupo que consiste em inibidores da família do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e inibidores do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR), tais como everolimo, tensirolimo e sirolumo.

[0050] Em uma modalidade específica, a combinação compreende poziotinibe e um anticorpo da família anti-EGFR. Em outra modalidade específica, a combinação compreende poziotinibe e um taxano. Em ainda outra modalidade específica, a combinação compreende poziotinibe e um análogo de base. Em ainda outra modalidade específica, a combinação compreende poziotinibe e um fármaco antineoplásico à base de platina. Em ainda outra modalidade específica, a combinação compreende poziotinibe e um alcaloide da vinca.

[0051] Em uma modalidade, a combinação pode incluir poziotinibe e um anticorpo da família anti-EGFR. O anticorpo da família anti-EGFR pode ser trastuzumabe, cetuximabe, margetuximabe, matuzumabe, panitumumabe, necitumumabe ou pertuzumabe. Um exemplo da combinação pode ser poziotinibe e trastuzumabe; ou poziotinibe e cetuximabe. Poziotinibe pode ser a forma de sal cloridrato. A combinação pode ainda incluir um agente citotóxico. O agente citotóxico pode ser um inibidor mitótico. O inibidor mitótico pode ser taxano, alcaloide da vinca, epotilona ou uma combinação dos mesmos.

O alcaloide da vinca pode ser pelo menos um fármaco selecionado do grupo que consiste em vinblastina, vincristina, vindesina e vinorelbina. Um exemplo da combinação pode incluir poziotinibe e trastuzumabe e vinorelbina. A vinorelbina pode estar na forma de uma injeção. O taxano pode ser paclitaxel ou docetaxel. Um exemplo da combinação pode incluir poziotinibe e cetuximabe e paclitaxel. O paclitaxel pode estar na forma de uma injeção.

[0052] Poziotinibe pode ser administrado em uma quantidade de 0,1 mg a 50 mg. O trastuzumabe pode ser administrado em uma quantidade de 0,5 mg a 10 mg por kg de peso corporal. O cetuximabe pode ser administrado em uma quantidade de 100 mg/m 2 a 500 mg/m2 de uma área de superfície do corpo.

[0053] A vinorelbina pode ser administrada em uma quantidade de 0,5 mg/m2 a 50 mg/m2 de uma área de superfície do corpo. Além disso, o paclitaxel pode ser administrado em uma quantidade de 100 mg/m 2 a 300 mg/m2 de uma área de superfície do corpo.

[0054] Trastuzumabe, vendido sob a marca HerceptinTM entre outros, é um anticorpo monoclonal usado para tratar o câncer de mama. Especificamente, é usado para câncer de mama com receptor HER2 positivo. O trastuzumabe é administrado por injeção lenta em uma veia e injeção imediatamente sob a pele.

[0055] Cetuximabe é um inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) usado para o tratamento de câncer colorretal metastático, câncer de pulmão de células não pequenas metastático e câncer de cabeça e pescoço. O cetuximabe é um anticorpo monoclonal quimérico (camundongo/humano) administrado por infusão intravenosa, distribuído sob o nome comercial ErbituxTM nos EUA e Canadá pela empresa farmacêutica Bristol- Myers Squibb e fora dos EUA e Canadá pela empresa farmacêutica Merck KGaA. No Japão, Merck KGaA, Bristol-Myers Squibb e Eli Lilly têm uma codistribuição.

[0056] Paclitaxel (PTX), vendido sob a marca TaxolTM,

entre outros, é um medicamento quimioterápico usado para tratar vários tipos de câncer. Isso inclui câncer de ovário, câncer de mama, câncer de pulmão, sarcoma de Kaposi, câncer cervical e câncer pancreático. É administrado por injeção em uma veia.

[0057] Em uma modalidade, a combinação pode incluir poziotinibe e um inibidor mitótico. O inibidor mitótico pode ser selecionado de BT-062, HMN-214, mesilato de eribulina, vindesina, EC-1069, EC-1456, EC- 531, vintafolida, 2-metoxiestradiol, GTx-230, trastuzumabe entansina (T-DM1), crolibulina, conjugados de D1302A-maitansinoide IMGN-529, lorvotuzumabe mertansina, SAR-3419, SAR-566658, IMP-03138, combinações de topotecano/vincristina, BPH-8, fosbretabulina trometamina, estramustina fosfato de sódio, vincristina, vinflunina, vinolrebina, RX-21101, cabazitaxel, STA-9584, vinblastina, epotilona A, patupilona, ixabepilona, epotilona D, paclitaxel, docetaxel, DJ-927, discodermolida, eleuterobina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou suas combinações. Um exemplo da combinação pode incluir poziotinibe e taxano, alcaloide da vinca ou uma combinação dos mesmos. O alcaloide da vinca pode ser pelo menos um fármaco selecionado do grupo que consiste em vinblastina, vincristina, vindesina e vinorelbina. O taxano pode ser paclitaxel ou docetaxel. Um exemplo da combinação pode incluir poziotinibe e pacliataxel; ou poziotinibe e vinorelbina. O neoplasma pode ser um câncer de mama em que Her2 está superexpresso.

[0058] Em uma outra modalidade, a combinação pode incluir poziotinibe e um inibidor mitótico, como paclitaxel. Em ainda outra modalidade, o agente citotóxico pode ser um inibidor de EGFR, tal como um inibidor de Raf, um inibidor de RAS, um inibidor de MEK, um inibidor de MAPK ou um inibidor de ERK em combinação com poziotinibe sozinho ou poziontinibe e um segundo agente citotóxico.

[0059] Poziotinibe pode ser administrado em uma quantidade de 0,1 mg a 50 mg. Além disso, a vinorelbina pode ser administrada em uma quantidade de 0,5 mg/m2 a 50 mg/m2 de uma área de superfície do corpo. Além disso, o paclitaxel pode ser administrado em uma quantidade de 100 mg/m2 a 300 mg/m2 de uma área de superfície do corpo.

[0060] Vinorelbina (NVB), vendido sob a marca NavelbineTM entre outros, é um medicamento quimioterápico usado para tratar vários tipos de câncer. Isso inclui câncer de mama e câncer de pulmão de células não pequenas. É administrado por injeção na veia ou pela boca. Vinorelbina faz parte da família de medicamentos dos alcaloides da vinca. Acredita-se que ele atue interrompendo a função normal dos microtúbulos e, assim, parando a divisão celular.

[0061] Em uma modalidade, a combinação pode incluir poziotinibe e um inibidor de mTOR e AKT e/ou inibidores do sistema P13k. O inibidor de mTOR pode ser selecionado a partir de zotarolimo, umirolimo, tensirolimo, sirolimo, sirolimo NanoCrystal TM, sirolimo TransDermTM, sirolimo- PNP, everolimo, biolimo A9, ridaforolimo, rapamicina, TCD-10023, DE-109, MS- R001, MS-R002, MS-R003, Perceiva, XL-765, quinacrina, PKI-587, PF- 04691502, GDC-0980, dactolisibe, CC-223, PWT-33597, P-7170, LY-3023414, INK-128, GDC-0084, DS-7423, DS-3078, CC-115, CBLC-137, AZD-2014, X-480, X-414, EC-0371, VS-5584, PQR-401, PQR-316, PQR-311, PQR-309, PF- 06465603, NV-128, nPT-MTOR, BC-210, WAY-600, WYE-354, WYE-687, LOR- 220, HMPL-518, GNE-317, EC-0565, CC-214, ABTL-0812 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou combinações dos mesmos. Um exemplo da combinação pode incluir poziotinibe e rapamicina. A rapamicina pode estar na forma de uma injeção. A rapamicina, também conhecida como sirolimo, é um composto produzido pela bactéria Streptomyces hygroscopicus.

[0062] Poziotinibe pode ser administrado em uma quantidade de 0,1 mg a 50 mg. Além disso, a rapamicina pode ser administrada em uma quantidade de 0,5 mg/m2 a 10 mg/m2 de uma área de superfície do corpo.

[0063] Em uma modalidade, a combinação pode incluir poziotinibe e um antimetabólito. O antimetabólito pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em capecitabina, 5-fluorouracila, gencitabina, pemetrexede, metotrexato, 6-mercaptopurina, cladribina, citarabina, doxifludina, floxuridina, fludarabina, hidroxicarbamida, decarbazina, hidroxoureia e asparaginase. Um exemplo da combinação pode incluir poziotinibe e 5- fluorouracila. A 5-fluorouracila pode estar na forma de uma injeção.

[0064] Poziotinibe pode ser administrado em uma quantidade de 0,1 mg a 50 mg. A 5-fluorouracila pode ser administrada em uma quantidade de 100 mg/m2 a 3.000 mg/m2 de uma área de superfície do corpo.

[0065] A fluorouracila (5-FU), vendida sob a marca AdrucilTM, entre outros, é um medicamento usado para tratar o câncer. Por injeção na veia, é usado para câncer de cólon, câncer de esôfago, câncer de estômago, câncer pancreático, câncer de mama e câncer cervical. Como creme, é usado para o carcinoma basocelular. A fluorouracila está nas famílias de medicamentos antimetabólitos e análogos da pirimidina. Não está totalmente claro como funciona, mas acredita-se que envolva o bloqueio da ação da timidilato sintase e, assim, a interrupção da produção de DNA.

[0066] Em uma modalidade, a combinação pode incluir poziotinibe e um fármaco antineoplásico à base de platina. O fármaco antineoplásico à base de platina pode ser selecionado do grupo que consiste em cisplatina, carboplatina, dicicloplatina, eptaplatina, lobaplatina, miriplatina, nedaplatina, oxaliplatina, picoplatina e satraplatina. Um exemplo da combinação pode incluir poziotinibe e cisplatina. A cisplatina pode estar na forma de uma injeção.

[0067] Poziotinibe pode ser administrado em uma quantidade de 0,1 mg a 50 mg. A cisplatina pode ser administrada em uma quantidade de 1 mg/m2 a 100 mg/m2 de uma área de superfície do corpo.

[0068] A cisplatina é um medicamento quimioterápico usado para tratar vários tipos de câncer. Isso inclui câncer testicular, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de mama, câncer de bexiga, câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer de pulmão, mesotelioma, tumores cerebrais e neuroblastoma. É usado por injeção na veia. A cisplatina faz parte da família de medicamentos antineoplásicos à base de platina. Ele funciona em parte ligando-se ao DNA e inibindo a replicação do DNA.

[0069] A combinação pode ainda incluir pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável. O(s) carreador(es) deve ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação, capaz de formulação farmacêutica e não deletério para o receptor do mesmo. De acordo com outro aspecto da invenção, também é fornecido um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica, incluindo a mistura da combinação de fármacos ⎯ poziotinibe ou seu solvato farmaceuticamente aceitável ou um sal do mesmo em combinação com um agente citotóxico e/ou um agente direcionado molecularmente, em que o dito agente citotóxico e/ou um agente direcionado molecularmente abrange seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis⎯ com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Conforme indicado acima, tais elementos da combinação farmacêutica utilizada podem ser apresentados em composições farmacêuticas separadas ou formulados juntos em uma formulação farmacêutica.

[0070] As formulações farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dosagem unitária contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por dose unitária. Como é conhecido dos especialistas na técnica, a quantidade de ingrediente ativo por dose dependerá da condição a ser tratada, da via de administração e da idade, peso e condição do paciente. As formulações de dosagem unitária preferenciais são aquelas que contêm uma dose diária ou subdose, ou uma fração apropriada da mesma, de um ingrediente ativo. Além disso, essas formulações farmacêuticas podem ser preparadas por qualquer um dos métodos conhecidos na técnica farmacêutica.

[0071] Poziotinibe em combinação com um agente citotóxico e/ou um agente direcionado molecularmente pode ser administrado por qualquer via apropriada. As vias adequadas incluem oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural). Será apreciado que a via preferencial irá variar, por exemplo, com a condição do receptor da combinação e o câncer a ser tratado. Será também apreciado que cada um dos agentes administrados pode ser administrado pela mesma ou por vias diferentes e que todos os compostos de componentes podem ser combinados em uma composição/formulação farmacêutica. Adequadamente, todos os compostos de componentes são administrados em composições farmacêuticas separadas.

[0072] Os compostos ou combinações da atual invenção são incorporados em formas de dosagem convenientes como cápsulas, comprimidos ou preparações injetáveis. Carreadores farmacêuticos sólidos ou líquidos são empregados. Os carreadores sólidos incluem amido, lactose, di-hidrato de sulfato de cálcio, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio e ácido esteárico. Veículos líquidos incluem xarope, óleo de amendoim, óleo de oliva, solução salina e água. De modo similar, o carreador pode incluir um material de liberação prolongada, como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, sozinho ou junto com uma cera. A quantidade de carreador sólido varia amplamente, mas, de preferência, será de cerca de 25 mg a cerca de 1 g por unidade de dosagem. Quando um carreador líquido for usado, a preparação será adequadamente na forma de um xarope, elixir, emulsão, cápsula gelatinosa mole, líquido estéril injetável tal como uma ampola, ou uma suspensão líquida aquosa ou não aquosa.

[0073] Por exemplo, para a administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinado a um carreador inerte farmaceuticamente aceitável oral atóxico tal como etanol, glicerol, água e similares. Pós são preparados reduzindo o composto a um tamanho fino adequado e misturando-o a um carreador farmacêutico preparado de maneira semelhante tal como um carboidrato comestível como, por exemplo, amido ou manitol. Um ou mais agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes e corantes também podem estar presentes.

[0074] Deve ser entendido que, além dos ingredientes mencionados acima, as formulações podem incluir outros agentes convencionais na técnica, tendo em conta o tipo de formulação em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral podem incluir agentes aromatizantes.

[0075] Em outro aspecto, as quantidades terapeuticamente eficazes das combinações da invenção (poziotinibe ou um solvato farmaceuticamente aceitável ou um sal do mesmo em combinação com um agente citotóxico ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo e/ou um agente direcionado molecularmente ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo) são administrados a um ser humano em um regime simultânea ou consecutivamente. Normalmente, a quantidade terapeuticamente eficaz dos agentes administrados da presente invenção dependerá de uma série de fatores, incluindo, por exemplo, a idade e o peso do sujeito, a condição precisa que requer tratamento, a gravidade da condição, a natureza da formulação e a via de administração. Em última análise, a quantidade terapeuticamente eficaz ficará a critério do médico responsável.

[0076] Adequadamente, a presente invenção se refere ao tratamento de uma superexpressão ou amplificação associada a neoplasma de pelo menos um gene de HER1, HER2 e HER4 que é do tipo selvagem ou mutante. Isso inclui pacientes que são do tipo selvagem para um de HER1, HER2 e HER4 e mutantes para dois de HER1, HER2 e HER4, tipo selvagem para dois de HER1, HER2 e HER4 e mutante para um de HER1, HER2 e HER4, e mutante para todos os HER1, HER2 e HER4.

[0077] O termo “tipo selvagem”, conforme aqui utilizado e entendido na técnica refere-se a uma sequência polipeptídica polinucleotídica que ocorre em uma população nativa sem modificação genética.

Como também é entendido na técnica, um “mutante” inclui uma sequência polipeptídica ou polinucleotídica com pelo menos uma modificação em um aminoácido ou ácido nucleico em comparação com o aminoácido ou ácido nucleico correspondente encontrado em um polipeptídeo ou polinucleotídeo de tipo selvagem, respectivamente. Incluído no termo mutante está o Polimorfismo de Nucleotídeo Único (SNP), onde existe uma distinção de um único par de bases na sequência de uma fita de ácido nucleico em comparação com a fita de ácido nucleico mais prevalentemente encontrada (tipo selvagem). Os neoplasmas que incluem cânceres que são do tipo selvagem ou mutantes para HER1, HER2 ou HER4 ou têm amplificação dos genes HER1, HER2 ou HER4 ou têm superexpressão da proteína HER1, HER2 ou HER4 são identificados por métodos conhecidos.

[0078] Por exemplo, células tumorais HER1, HER2 e HER4 de tipo selvagem ou mutantes podem ser identificadas por técnicas de amplificação e sequenciamento de DNA, técnicas de detecção de DNA e RNA, incluindo, mas não se limitando a Northern e Southern blot, respectivamente e/ou várias tecnologias de biochip e de arranjos ou hibridização in situ. Polipeptídeos de tipo selvagem e mutantes podem ser detectados por uma variedade de técnicas, incluindo, mas não se limitando a técnicas de imunodiagnóstico, como ELISA, Western blot ou imunocitoquímica.

[0079] De acordo com outra modalidade, é fornecido um uso do fármaco de combinação na preparação de um medicamento ou medicamentos para o tratamento de um neoplasma associado à superexpressão ou amplificação de pelo menos um gene de HER1, HER2 e HER4 ou um mutante de HER1, HER2 ou HER4 em um sujeito.

[0080] De acordo com outra modalidade, é fornecido um método de tratamento de um neoplasma associado à superexpressão ou amplificação de HER1, HER2 ou HER4 ou um mutante de HER1, HER2 ou HER4 em um sujeito, em que o método inclui a administração de uma combinação de ingredientes ativos incluindo quantidades terapeuticamente eficazes de poziotinibe e pelo menos um selecionado do grupo que consiste em um agente citotóxico e um agente direcionado molecularmente. As descrições sobre a combinação e o neoplasma associado à superexpressão ou amplificação de HER1, HER2 ou HER4 ou um mutante de HER1, HER2 ou HER4 são as mesmas definidas nas descrições acima.

[0081] Em uma modalidade específica, o neoplasma é selecionado do grupo que consiste em:

[0082] (i) câncer de pulmão de células não pequenas carregando uma ou mais mutações de EGFR selecionadas de substituição L858R, substituição T790M e/ou deleção no éxon 19;

[0083] (ii) câncer de mama negativo para receptor de estrogênio com superexpressão de HER1 e/ou HER2;

[0084] (iii) câncer de mama duplamente positivo para receptor de estrogênio e receptor de progesterona com HER2 sendo expresso, mas sem superexpressão;

[0085] (iv) câncer de mama resistente a trastuzumabe com superexpressão de HER2;

[0086] (v) câncer de mama com superexpressão de HER1 triplamente negativo em relação a HER2, receptor de progesterona e receptor de estrogênio;

[0087] (vi) câncer de esôfago com superexpressão de HER2;

[0088] (vii) câncer gástrico com superexpressão de HER2;

[0089] (viii) câncer de pulmão de células não pequenas carregando uma ou mais mutações de EGFR compreende uma ou mais mutações, inserções e/ou deleções pontuais de 3 a 18 nucleotídeos entre os aminoácidos 763 a 778 ou têm 2, 3 ou 4 mutações de EGFR em éxon 20 em um ou mais resíduos selecionados do grupo que consiste em A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 e H773 e/ou não têm uma mutação de EGFR no resíduo C797.

[0090] (ix) câncer de pulmão de células não pequenas carregando uma ou mais mutações no éxon 20 que são selecionadas do grupo que consiste em A763insFQEA, A767insASV, S768dupSVD, V769insASV, D770insSVD, D770insNPG, H773insNPH, N771del insGY, N771del insFH e N771dupNPH.

[0091] Em uma modalidade específica adicional, a combinação e o neoplasma a ser tratado são selecionados do grupo que consiste em:

[0092] (1) poziotinibe e paclitaxel para tratar

[0093] (a) câncer de pulmão de células não pequenas com mutação de EGFR de substituição L858R, substituição T790M e/ou deleção no éxon 19,

[0094] (b) câncer de mama negativo para receptor de estrogênio com superexpressão de HER2, ou

[0095] (c) câncer de mama resistente a trastuzumabe com superexpressão de HER2;

[0096] (2) poziotinibe e cisplatina para tratar

[0097] (a) câncer de pulmão de células não pequenas com mutação de EGFR de substituição L858R, substituição T790M e/ou deleção no éxon 19,

[0098] (b) câncer de mama negativo para receptor de estrogênio com superexpressão de HER2, ou

[0099] (c) câncer de mama resistente a trastuzumabe com superexpressão de HER2;

[0100] (3) poziotinibe e 5-fluorouracila para tratar

[0101] (a) câncer de mama negativo para receptor de estrogênio com superexpressão de HER2,

[0102] (b) câncer de mama resistente a trastuzumabe com superexpressão de HER2; ou

[0103] (c) câncer de esôfago com superexpressão de HER2;

[0104] (4) poziotinibe e cetuximabe para tratar câncer de pulmão de células não pequenas carregando substituições EGFR de L858R e T790M com superexpressão de HER1;

[0105] (5) poziotinibe e trastuzumabe para tratar

[0106] (a) câncer de mama resistente a trastuzumabe com superexpressão de HER2, ou

[0107] (b) câncer gástrico com superexpressão de HER2; e

[0108] (6) poziotinibe e vinorelbina para tratar

[0109] (a) câncer de mama negativo para receptor de estrogênio com superexpressão de HER2,

[0110] (b) câncer de mama resistente a trastuzumabe e duplamente positivo para receptor de estrogênio e receptor de progesterona com superexpressão de HER2,

[0111] (c) câncer de mama duplamente positivo para receptor de estrogênio e receptor de progesterona duplamente negativo em relação à superexpressão de HER1 e HER2, ou

[0112] (d) câncer de mama com superexpressão de HER1 triplamente negativo em relação a HER2, receptor de estrogênio e receptor de progesterona

[0113] Além disso, é contemplado neste documento um método de tratamento de câncer usando uma combinação da invenção, onde os fármacos constituintes da combinação de fármacos são administrados na forma de pró-fármacos. Os pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção são prontamente preparados pelos versados na técnica.

[0114] Quando se refere a um protocolo de dosagem, o termo “dia”, “por dia” e similares, refere-se a uma hora dentro de um dia de calendário que começa à meia-noite e termina na meia-noite seguinte.

[0115] Pelo termo “tratar” e seus derivados como usados no presente documento, entende-se regimes terapeuticamente eficazes a pacientes em necessidade dos mesmos. Em referência a uma condição particular, tratar significa: (1) melhorar ou prevenir a condição de uma ou mais das manifestações biológicas da condição, (2) interferir (a) em um ou mais pontos na cascata biológica que provoca ou é responsável pela condição ou (b) em uma ou mais das manifestações biológicas da condição, (3) aliviar um ou mais dos sintomas, efeitos ou efeitos colaterais associados à condição ou tratamento dos mesmos, ou (4) retardar a progressão da condição ou de uma ou mais das manifestações biológicas da condição. A terapia profilática também é contemplada desse modo. Os versados na técnica perceberão que "prevenção" não é um termo absoluto. Na medicina, entende-se por "prevenção" a administração profilática de um fármaco a fim de diminuir significativamente o risco ou gravidade de uma condição ou manifestação biológica da mesma, ou a fim de retardar o início dessa condição ou manifestação biológica da mesma. A terapia profilática é apropriada, por exemplo, quando um sujeito é considerado com alto risco de desenvolver câncer, como quando um sujeito tem um forte histórico familiar de câncer ou quando um sujeito foi exposto a um carcinógeno.

[0116] Conforme usado neste documento, o termo “quantidade eficaz” significa que a quantidade de um fármaco ou agente farmacêutico que provocará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo buscada, por exemplo, por um pesquisador ou clínico. Além disso, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” significa qualquer quantidade que, em comparação a um sujeito correspondente que não recebeu essa quantidade, resulta no tratamento aprimorado, cura, prevenção ou melhora de uma doença, distúrbio ou efeito colateral ou em redução na taxa de desenvolvimento de uma doença ou distúrbio. O termo também inclui, dentro de seu âmbito, quantidades eficazes para melhorar a função fisiológica normal.

[0117] Pelo termo “combinação”, tal como aqui utilizado, entende-se a administração simultânea ou qualquer forma de administração sequencial separada de quantidades terapeuticamente eficazes dos fármacos constituintes ⎯ poziotinibe em combinação com um agente citotóxico e/ou um agente direcionado molecularmente ⎯ ou os seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis. De preferência, se a administração não é simultânea, os compostos são administrados próximos um do outro no tempo. Além disso, não é necessário que os compostos sejam administrados na mesma forma de dosagem, por exemplo, um composto pode ser administrado topicamente e o outro composto pode ser administrado por via oral. Adequadamente, ambos os compostos são administrados por via oral.

[0118] Adequadamente, as combinações desta invenção são administradas dentro de um “período especificado”.

[0119] Pelo termo “período especificado” e seus derivados, tal como aqui utilizado, significa o intervalo de tempo entre a administração de um dos fármacos constituintes da combinação inventiva e outro fármaco constituinte. A menos que definido de outra forma, o período especificado pode incluir administração simultânea. Em uma modalidade de uma combinação de fármacos de dois constituintes, quando ambos os compostos da invenção são administrados uma vez por dia, o período especificado se refere ao momento da administração de poziotinibe e o outro, na ordem relevante durante um único dia. Quando um ou ambos os compostos da invenção são administrados mais de uma vez por dia, o período especificado é calculado com base na primeira administração de cada composto em um dia específico. Todas as administrações de um composto da invenção que são subsequentes à primeira durante um dia específico não são consideradas no cálculo do período específico.

[0120] Adequadamente, se os compostos são administrados dentro de um “período especificado” e não administrados simultaneamente, eles são administrados em cerca de 24, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6,

5, 4, 3, 2 ou 1 hora(s) um do outro — neste caso, o período especificado será de cerca de 24, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1 hora(s). Conforme usado neste documento, para uma modalidade de uma combinação de fármacos de dois constituintes, a administração de poziotinibe e do outro fármaco constituinte em menos de cerca de 45 minutos de intervalo é considerada administração simultânea.

[0121] Adequadamente, quando a combinação da invenção é administrada por um “período de tempo especificado”, os compostos serão coadministrados por um “período de tempo”.

[0122] Pelo termo “período de tempo” e seus derivados, tal como aqui utilizado, entende-se que ambos os compostos da invenção são administrados dentro de um “período especificado” por um número indicado de dias consecutivos, opcionalmente seguido por um número de dias consecutivos em que apenas um dos compostos de componentes é administrado.

[0123] Em relação à administração de “período especificado”, em pelo menos uma modalidade, durante o curso do tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado por pelo menos 1, 2, 3, 5, 7, 14 ou 30 dia(s) - neste caso, a período do tempo será de pelo menos 1, 2, 3, 5, 7, 14 ou 30 dia(s). Quando, durante o curso do tratamento, ambos os compostos são administrados dentro de um período especificado por mais de 30 dias, o tratamento é considerado um tratamento crônico e continuará até um evento de alteração, como uma reavaliação da situação do câncer ou uma mudança na condição do paciente, justifica uma modificação do protocolo.

[0124] Ainda em relação à administração de “período especificado”, em outra modalidade, durante o curso do tratamento com uma combinação de fármacos de dois constituintes, ambos os fármacos constituintes serão administrados dentro de um período especificado por pelo menos 1 dia, seguido pela administração de poziotinibe sozinho por pelo menos 1, 2, 3, 4, 5,

6 ou 7 dia(s) - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 dias; adequadamente, durante o curso do tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado por pelo menos 2 dias consecutivos, seguido pela administração de poziotinibe sozinho por pelo menos 1 dia, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias consecutivos - neste caso, a duração do tempo será de pelo menos 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 dias; adequadamente, durante o curso do tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado por pelo menos 3 dias consecutivos, seguido pela administração de poziotinibe sozinho por pelo menos 1 dia, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias consecutivos - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 dias; adequadamente, durante o curso do tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado por pelo menos 4 dias consecutivos, seguido pela administração de poziotinibe sozinho por pelo menos 1 dia, 2, 3, 4 ou 7 dias consecutivos - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 5, 6, 7, 8 ou 11 dias; adequadamente, durante o curso do tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado por pelo menos 5 dias consecutivos, seguido pela administração de poziotinibe sozinho por pelo menos 1 dia, 2, 3, 4 ou 5 dias consecutivos - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 6, 7, 8, 9 ou 10 dias. Em outra modalidade, durante o curso do tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado de 1 a 3 dias consecutivos, seguido pela administração de poziotinibe sozinho durante 3 a 7 dias consecutivos.

[0125] Em outra modalidade, durante o curso do tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado de 3 a 6 dias consecutivos, seguido pela administração de poziotinibe sozinho durante 1 a 4 dias consecutivos. Adequadamente, durante o curso do tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado de 2 dias consecutivos, seguido pela administração de poziotinibe sozinho de 3 a 7 dias consecutivos. Adequadamente, durante o curso do tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado de 1 a 3 dias ao longo de um período de 7 dias, e durante os outros dias do período de 7 dias, o poziotinibe será administrado sozinho. Em ainda outra modalidade, durante o curso do tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado por 2 dias ao longo de um período de 7 dias, e durante os outros dias do período de 7 dias, o poziotinibe será administrado sozinho.

[0126] Ainda com relação à administração de “período especificado”, durante o curso do tratamento, para uma modalidade de uma combinação de fármacos de dois constituintes, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado por pelo menos 1 dia, seguido pela administração do outro fármaco constituinte sozinho por um pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dia(s) - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 dias; adequadamente, durante o curso do tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado por pelo menos 2 dias consecutivos, seguido pela administração do outro fármaco constituinte sozinho por pelo menos 1 dia, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias consecutivos - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 dias; adequadamente, durante o curso do tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado por pelo menos 3 dias consecutivos, seguido pela administração do outro fármaco constituinte sozinho por pelo menos 1 dia, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias consecutivos - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 dias; adequadamente, durante o curso do tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado por pelo menos 4 dias consecutivos, seguido pela administração do outro fármaco constituinte sozinho por pelo menos 1 dia, 2, 3, 4 ou 7 dias consecutivos — neste caso, o período de tempo será de no mínimo 5, 6, 7, 8 ou 11 dias; adequadamente, durante o curso do tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado por pelo menos 5 dias consecutivos, seguido pela administração do outro fármaco constituinte sozinho por pelo menos 1 dia, 2, 3, 4 ou 5 dias consecutivos — neste caso, o período de tempo será de pelo menos 6, 7, 8, 9 ou 10 dias. Adequadamente, durante o curso do tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado de 1 a 3 dias consecutivos, seguido pela administração do outro fármaco constituinte sozinho, de 3 a 7 dias consecutivos. Adequadamente, durante o curso do tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado de 3 a 6 dias consecutivos, seguido pela administração do outro fármaco constituinte sozinho, de 1 a 4 dias consecutivos. Adequadamente, durante o curso do tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado durante 2 dias consecutivos, seguido pela administração do outro fármaco constituinte sozinho durante 3 a 7 dias consecutivos. Adequadamente, durante o curso do tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado de 1 a 3 dias ao longo de um período de 7 dias, e durante os outros dias do período de 7 dias o outro fármaco constituinte será administrado sozinho. Adequadamente, durante o curso do tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado durante 2 dias ao longo de um período de 7 dias, e durante os outros dias do período de 7 dias o outro fármaco constituinte será administrado sozinho.

[0127] Ainda com relação à administração de “período especificado”, durante o curso do tratamento, para uma modalidade de uma combinação de fármacos de dois constituintes, poziotinibe e o outro fármaco constituinte serão administrados dentro de um período especificado de 1 a 3 dias ao longo de um período de 7 dias, e durante os outros dias do período de 7 dias, o poziotinibe será administrado sozinho. Adequadamente, esse protocolo de 7 dias é repetido por 2 ciclos ou por 14 dias; adequadamente para 4 ciclos ou 28 dias; adequadamente para administração contínua.

[0128] Apropriadamente, durante o curso do tratamento, para uma modalidade de uma combinação de fármacos de dois constituintes, poziotinibe e o outro fármaco constituinte serão administrados dentro de um período especificado de 1 a 3 dias ao longo de um período de 7 dias, e durante os outros dias do período de 7 dias, o outro fármaco constituinte será administrado sozinho. Adequadamente, esse protocolo de 7 dias é repetido por 2 ciclos ou por 14 dias; adequadamente para 4 ciclos ou 28 dias; adequadamente para administração contínua.

[0129] Adequadamente, durante o curso do tratamento, para uma modalidade de uma combinação de fármacos de dois constituintes, poziotinibe e o outro fármaco constituinte serão administrados dentro de um período especificado de 1 a 5 dias ao longo de um período de 14 dias, e durante os outros dias do período de 14 dias, poziotinibe será administrado sozinho. Adequadamente, esse protocolo de 14 dias é repetido por 2 ciclos ou por 28 dias; adequadamente para administração contínua.

[0130] Adequadamente, durante o curso do tratamento, para uma modalidade de uma combinação de fármacos de dois constituintes, poziotinibe e o outro fármaco constituinte serão administrados dentro de um período especificado de 1 a 5 dias ao longo de um período de 14 dias, e durante os outros dias do período de 14 dias, o outro fármaco constituinte será administrado sozinho. Adequadamente, esse protocolo de 14 dias é repetido por 2 ciclos ou por 28 dias; adequadamente para administração contínua.

[0131] Adequadamente, se os compostos não forem administrados durante um “período especificado”, eles são administrados sequencialmente. Pelo termo “administração sequencial”, tal como aqui utilizado, entende-se, por exemplo, uma modalidade de uma combinação de fármacos de dois constituintes, um de poziotinibe e o outro fármaco constituinte é administrado por 1 ou mais dias consecutivos e o outro de poziotinibe e o outro fármaco constituinte são subsequentemente administrados por 1 ou mais dias consecutivos. A menos que definido de outra forma, a “administração sequencial” e em todos os protocolos de dosagem aqui descritos, no caso de uma combinação de fármacos de dois constituintes, não tem que começar com o início do tratamento e terminar com o final do tratamento, é apenas necessário que a administração de um dentre poziotinibe e o outro fármaco constituinte seguida pela administração do outro, ou o protocolo de dosagem indicado, ocorra em algum momento durante o curso do tratamento. Além disso, é contemplado neste documento um período de interrupção do fármaco utilizado entre a administração sequencial de um de poziotinibe e o outro fármaco constituinte e o outro. Tal como aqui utilizado, um período de interrupção do fármaco é um período de dias após a administração sequencial de um de poziotinibe e do outro fármaco constituinte e antes da administração do outro, onde nem o poziotinibe nem o outro fármaco constituinte são administrados. Adequadamente, o período de interrupção do fármaco será um período de dias selecionado a partir de: 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias e 14 dias.

[0132] Relativo a Administração Sequencial:

[0133] Adequadamente, por exemplo, para uma modalidade de uma combinação de fármacos de dois constituintes, um de poziotinibe e o outro fármaco constituinte é administrado por 1 a 30 dias consecutivos, seguido por um período de interrupção do fármaco opcional, seguido pela administração do outro por 1 a 30 dias consecutivos.

[0134] Adequadamente, por exemplo, para uma modalidade de uma combinação de fármacos de dois constituintes, o outro fármaco constituinte será administrado primeiro na sequência, seguido por um período de interrupção do fármaco opcional, seguido pela administração de poziotinibe.

[0135] Adequadamente, o poziotinibe será administrado primeiro na sequência, seguido por um período de interrupção do fármaco opcional, seguido pela administração do outro fármaco constituinte.

[0136] Entende-se que a administração de um “período especificado” e uma administração “sequencial” podem ser seguidas por um ou mais ciclos de dosagem repetida ou podem ser seguidas por um protocolo de dosagem alternativo, e um período de interrupção do fármaco pode preceder a dosagem repetida ou protocolo de dosagem alternativo.

[0137] Adequadamente, a quantidade de poziotinibe administrada como parte da combinação de acordo com a presente invenção será uma quantidade selecionada de cerca de 0,1 mg a cerca de 50 mg; adequadamente, a quantidade será selecionada de cerca de 0,5 mg a cerca de 50 mg; adequadamente, a quantidade será selecionada de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg; adequadamente, a quantidade será selecionada de cerca de 5 mg a cerca de 50 mg; adequadamente, a quantidade será selecionada de cerca de 1 mg a cerca de 30 mg; adequadamente, a quantidade será selecionada de cerca de 5 mg a cerca de 20 mg; adequadamente, a quantidade será selecionada de cerca de 1 mg a cerca de 10 mg; adequadamente, a quantidade será selecionada de cerca de 0,1 mg a cerca de 5 mg; adequadamente, a quantidade será de 1 mg, adequadamente, a quantidade será de 5 mg, adequadamente, a quantidade será de 10 mg, adequadamente, a quantidade será de 20 mg, adequadamente, a quantidade será de 30 mg; adequadamente, a quantidade será de 50 mg. Consequentemente, a quantidade de poziotinibe administrada como parte da combinação de acordo com a presente invenção será uma quantidade selecionada de cerca de 0,1 mg a cerca de 50 mg. Por exemplo, a quantidade de poziotinibe administrada como parte da combinação de acordo com a presente invenção é adequadamente selecionada a partir de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg e 50 mg. Adequadamente, a quantidade selecionada de poziotinibe é administrada de 1 a 4 vezes ao dia, em um ou mais comprimidos. Adequadamente, a quantidade selecionada de poziotinibe é administrada duas vezes ao dia, em um ou mais comprimidos. Adequadamente, a quantidade selecionada de poziotinibe é administrada uma vez por dia, em um ou mais comprimidos. Adequadamente, a administração de poziotinibe começará como uma dose de carga. Adequadamente, a dose de carga será uma quantidade de 2 a 100 vezes a dose de manutenção; adequadamente de 2 a 10 vezes; adequadamente de 2 a 5 vezes; adequadamente 2 vezes; adequadamente 3 vezes; adequadamente 4 vezes; adequadamente 5 vezes. Adequadamente, a carga será administrada de 1 a 7 dias; adequadamente de 1 a 5 dias; adequadamente de 1 a 3 dias; adequadamente por 1 dia; adequadamente por 2 dias; adequadamente por 3 dias, seguida por um protocolo de dosagem de manutenção.

[0138] Adequadamente, a quantidade do segundo fármaco constituinte que não é poziotinibe administrado como parte da combinação de acordo com a presente invenção será uma quantidade selecionada de cerca de 0,1 mg a cerca de 3.500 mg/m 2, de cerca de 0,5 mg a cerca de 3.500 mg/m2; adequadamente, a quantidade será selecionada de cerca de 1,0 mg a cerca de 3.500 mg/m2; adequadamente, a quantidade será selecionada de cerca de 10,0 mg a cerca de 3.500 mg/m 2; adequadamente, a quantidade será selecionada de cerca de 50,0 mg a cerca de 3.500 mg/m 2; adequadamente, a quantidade será selecionada de cerca de 100,0 mg a cerca de 3.500 mg/m2; adequadamente, a quantidade será selecionada de cerca de 100,0 mg a cerca de 3.000 mg/m2; adequadamente, a quantidade será selecionada de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg/m 2; adequadamente, a quantidade será selecionada de cerca de 0,5 mg a cerca de 10 mg/m 2; adequadamente, a quantidade será selecionada de cerca de 0,5 mg a cerca de 10 mg/kg; adequadamente, a quantidade será selecionada de cerca de 0,5 mg a cerca de 50 mg/m2; adequadamente, a quantidade será selecionada de cerca de 50 mg a cerca de 1.000 mg/m2; adequadamente, a quantidade será selecionada de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg/m 2; adequadamente, a quantidade será selecionada de cerca de 100 mg a cerca de 300 mg/m 2; adequadamente, a quantidade selecionada do segundo fármaco constituinte que não é poziotinibe é administrada 1 a 4 vezes ao dia. Adequadamente, a quantidade selecionada do segundo fármaco constituinte é administrada 1 a 4 vezes ao dia.

[0139] Tal como aqui utilizado, todas as quantidades especificadas para poziotinibe e o(s) outro(s) fármaco(s) constituinte(s) são indicadas como a quantidade administrada de composto livre ou sem sal e não solvatado por dose.

[0140] Consequentemente, a invenção fornece ainda composições farmacêuticas, que incluem poziotinibe e o(s) outro(s) fármaco(s) constituinte(s), e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.

[0141] De acordo com outra modalidade, é fornecido um kit para o tratamento de um neoplasma associado à superexpressão ou amplificação de HER1, HER2 ou HER4 ou um mutante de HER1, HER2 ou HER4 em um sujeito, em que o kit inclui uma primeira parte e uma segunda parte, em que a primeira parte inclui poziotinibe e a segunda parte inclui pelo menos um ingrediente ativo selecionado do grupo que consiste em um agente citotóxico e um agente direcionado molecularmente. O kit também pode compreender ainda uma bula que compreende instruções para o tratamento de um neoplasma associado à superexpressão ou amplificação de HER1, HER2 ou HER4 ou um mutante dos mesmos em um sujeito.

[0142] As descrições de poziotinibe, o agente citotóxico e o agente direcionado molecularmente e as expressões “HER1, HER2 ou HER4 ou um mutante de HER1, HER2 ou HER4” e “superexpressão” são as mesmas definidas nas descrições acima.

[0143] Pelo termo “kit de combinação”, tal como aqui utilizado, entende-se a composição ou composições farmacêuticas que são utilizadas para administrar os fármacos. Por exemplo, poziotinibe, ou um solvato farmaceuticamente aceitável e/ou sal do mesmo, está associado a pelo menos um escolhido dentre agentes citotóxicos e agentes direcionados molecularmente, incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos agentes citotóxicos e agentes direcionados molecularmente também. Quando os compostos podem ser administrados simultaneamente, pelo menos dois dos compostos podem estar em uma única composição farmacêutica, como um comprimido. Quando os compostos não são administrados simultaneamente, o kit de combinação conterá poziotinibe e o(s) outro(s) fármaco(s) constituinte(s)

ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em composições farmacêuticas separadas. O kit de combinação pode compreender poziotinibe e o(s) outro(s) fármaco(s) constituinte(s) ou seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis em composições farmacêuticas separadas em uma única embalagem ou em composições farmacêuticas separadas em embalagens separadas.

[0144] No kit de combinação, os componentes podem ser fornecidos em uma forma que seja adequada para administração sequencial, separada e/ou simultânea.

[0145] O “kit de combinação” também pode ser fornecido com instruções, como instruções de dosagem e administração. Essas instruções de dosagem e administração podem ser do tipo que é fornecido a um médico, por exemplo, por um rótulo de medicamento, ou podem ser do tipo fornecido por um médico, como instruções a um paciente.

[0146] De acordo com outra modalidade, um método para tratar um neoplasma associado à superexpressão ou amplificação de HER1, HER2 ou HER4 ou um mutante de HER1, HER2 ou HER4 em um sujeito em necessidade é descrito, em que antes da administração das terapias de combinação adequadas aqui descritas, o estado genotípico e/ou fenotípico do EGFR do sujeito, tal como HER1, HER2, HER4 são determinados. Em ainda outra modalidade, tal estado de HER1, HER2 e HER4 do sujeito pode ser determinado por imuno-histoquímica adequada ou metodologias de re- hibridização in situ. Em ainda outra modalidade, a presente invenção também fornece um método de tratamento de um paciente humano em risco de desenvolver uma condição associada à superexpressão ou amplificação de HER1, HER2 ou HER4 ou um mutante de HER1, HER2 ou HER4, determinando primeiro a predisposição de tal paciente humano à mutação HER1, HER2 ou HER4 e, em seguida, administrar as combinações terapeuticamente eficazes aqui descritas.

[0147] Uma ou mais modalidades serão agora descritas em mais detalhes com referência aos exemplos a seguir. Entretanto, esses exemplos não têm a intenção de limitar o escopo da uma ou mais modalidades. EXEMPLO 1: ENSAIO DE INIBIÇÃO DE CRESCIMENTO

CELULAR E ANÁLISE DE DADOS DE COMBINAÇÃO

[0148] O efeito das composições da invenção na inibição do crescimento das células cancerosas foi conduzido em linhas de células cancerosas superexpressas ou mutadas de EGFR.

1. LINHAS CELULARES E CONDIÇÕES DE CRESCIMENTO CELULAR E A DETERMINAÇÃO DE IC50 DE COMPOSTOS

INDIVIDUAIS E COMBINAÇÕES DOS MESMOS

[0149] As informações de células de câncer e condições de crescimento celular são mostradas na Tabela 1, abaixo. TABELA 1 Câncer Linha Situação do gene Distribui Nº Cat. Condição de Celular dor Cultura Celular NSCLC HCC827 Her1 exon19del ATCC CRL2868 RPMI1640, 10% FBS H1975 Her1 T790M/L858R ATCC CRL5908 RPMI1640, 10% FBS Calu-3 Mama BT-474 HER2+, ER-, PR+, ATCC HT-20 Meio mPIK3CA HybriCare, 10% FBS MDA-MB- HER2+, ER+, PR+, ATCC HTB-27 L-15, 20% 361 mPIK3CA FBS MCF7 ER/PR+, mPIK3CA ATCC HTB-22 RPMI1640, 10% FBS SK-BR-3 HER2+ ATCC HTB-30 RPMI1640, 10% FBS MDA-MB- HER1+, Her2/ER/PR- ATCC HTB-132 L-15, 10% 468 , mPTEN FBS

Câncer Linha Situação do gene Distribui Nº Cat. Condição de Celular dor Cultura Celular MDA-MB- HER2+, ATCC HTB-131 L-15, 10% 453 mPIK3CA/PTEN FBS Esofágico TE-4 HER2+ ATCC HB207 RPMI1640, 10% FBS Gástrico N87 HER2+ ATCC CRL5822 RPMI1640, 10% FBS

ABREVIAÇÕES

[0150] ER: receptor de estrogênio; PR: receptor de progesterona; HER2: receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano; HER1: receptor 1 do fator de crescimento epidérmico humano; PIK3CA: fosfoinositídeo-3-quinase, catalítico, alfa polipeptídeo; PTEN: Fosfatase e homólogo de tensina; +: positivo (superexpressão); -: negativo; m: mutante; ATCC: Coleção de Cultura de Tipo Americana; FBS: soro fetal bovino.

[0151] Todas as células, exceto H1975, foram cultivadas por 72 horas antes do plaqueamento celular. As células foram semeadas em uma placa de 96 poços de 4 a 15 × 10 3 células/poço. Aproximadamente 24 horas após o plaqueamento, as células foram expostas a diluições em série de dez, duas ou três vezes de compostos de teste individuais ou a combinação dos dois compostos de teste em uma razão molar para molar constante ou razão não constante de dois agentes. As células foram incubadas na presença de compostos por 3 dias, exceto para H1975, que foi por 2 dias a 3 × 103 células/poço.

2. MEDIÇÃO DA INIBIÇÃO DO CRESCIMENTO CELULAR (CI)

[0152] A inibição do crescimento celular com base na medição do teor de proteína celular é determinada por ensaio colorimétrico sulforodamina B de acordo com o “Nat Protoc. 2006; 1(3), 1.112 a 1.116”. A absorbância foi lida em um leitor de placas SpectraMaxTM a 540 nm. Para células H1975, o crescimento celular (%) é determinado pela adição do reagente de ensaio de proliferação celular CellTiterTM 96 Aqueous One Solution (Promega) de acordo com o protocolo do fabricante.

[0153] A inibição do crescimento celular foi estimada após tratamento com o agente de teste ou combinação de agentes de teste para o tempo de incubação (2 a 3 dias) e comparação do sinal com as células tratadas com veículo (DMSO). O crescimento celular (%) foi calculado pelas seguintes equações.

[0154] A porcentagem de inibição do crescimento foi calculada usando-se:

[0155] a. [(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100, para concentrações para as quais Ti = Tz

[0156] b. [(Ti-Tz)/Tz] x 100, para concentrações para as quais Ti<Tz

[0157] Cada valor T significa uma absorbância. Tz: Tempo zero (grupo de densidade celular antes do tratamento do grupo de teste), C: 100% de crescimento de controle com agente de teste, Ti: Testar o crescimento na presença de fármaco nos níveis de concentração. GI50, a concentração na qual ocorre a inibição de 50%, foi calculada a partir de [(Ti- Tz)/(C-Tz)] x 100 = 50.

[0158] Os efeitos da combinação na potência foram avaliados pelo índice de combinação usando o software CalcusynTM. A faixa de Índice de Combinação (CI) para dois compostos é descrita na Tabela 2. TABELA 2 Faixa de CI Descrição (Índice de Combinação) <0,1 Sinergismo muito forte 0,1 a 0,3 Sinergismo forte

Faixa de CI Descrição (Índice de Combinação) 0,3 a 0,7 Sinergismo 0,7 a 0,85 Sinergismo moderado 0,85 a 0,9 Sinergismo leve 0,9 a 1,1 Quase aditivo 1,1 a 1,2 Antagonismo leve 1,2 a 1,45 Antagonismo moderado 1,45 a 3,3 Antagonismo 3,3 a 10 Antagonismo forte >10 Antagonismo muito forte

3. RESULTADOS

[0159] O efeito de inibição do crescimento de cada agente individual e o efeito de combinação (CI) para o crescimento celular in vitro estão resumidos na Tabela 3a-3f. TABELA 3A Linhas Efeito único ou combinação de efeitos Celulares HCC827 Fármacos Poziotinibe Paclitaxel CI Agente único, GI50 (nM) 0,4 3,4 - Combinação, 0,05 0,5 0,5 Concentração de 0,1 1 0,6 fármaco (nM) 0,2 2,5 0,85 Fármacos Poziotinibe Cisplatina CI Agente único, GI50 (nM) 0,4 >20.000 - Combinação, 0,05 100 0,22 Concentração de 0,1 200 0,4 fármaco (nM) 0,2 400 0,4 0,5 1.000 0,3 Fármacos Poziotinibe 5-FU CI

Linhas Efeito único ou combinação de efeitos Celulares Agente único, GI50 (nM) 0,4 980 - Combinação, 0,1 200 >1,2 Concentração de 0,2 400 0,9 fármaco (nM) 0,5 1.000 >1,2 1 2.000 >1,2

TABELA 3B

Linhas Efeito único ou combinação de efeitos Celulares H1975 Fármacos Poziotinibe Paclitaxel CI Agente único, GI50 (nM) 1,3 21,6 - Combinação, 0,08 0,78 >1,2 Concentração de fármaco 0,16 1,56 0,7 (nM) 0,31 3,13 0,9 0,63 6,25 >1,2 Fármacos Poziotinibe Cisplatina CI Agente único, GI50 (nM) 1,3 >10.000 - Combinação, 0,16 a 5 10.000 >1,2 Concentração de fármaco (nM) Fármacos Poziotinibe 5-FU CI Agente único, GI50 (nM) 2,6 > 10.000 - Combinação, 0,3125 10.000 >1,2 Concentração de fármaco 0,625 0,5

(nM) 1,25 0,9 2,5 >1,2 Fármacos Poziotinibe Cetuximabe CI Agente único, GI50 (nM) 3 >10.000 - Combinação, 0,391 10.000 0,749 Concentração de fármaco 0,781 0,28 (nM) 1,563 0,314 3,125 0,406 6,25 0,651 12,5 1,074 25 2,139 50 4,402 0,391 78,12 0,036 0,781 156,25 0,074 1,563 312,5 0,159 3,125 625 0,429 6,25 1.250 1,08 12,5 2.500 2,743 25 5.000 8,05

TABELA 3C

Linhas Efeito único ou combinação de efeitos Celulares BT-474 Fármacos Poziotinibe Paclitaxel CI Agente único, GI50 (nM) 0,5 1 - Combinação, 0,2 0,2 0,7 Concentração de 0,5 0,5 <0,1 fármaco (nM) 1 1 <0,1 2 2 0,4 Fármacos Poziotinibe Cisplatina CI

Agente único, GI50 (nM) 0,5 >20.000 - Combinação, 0,2 10.000 <0,1 Concentração de 0,5 <0,1 fármaco (nM) 1 0,2 2 <0,1 0,2 1.000 0,7 0,5 2.500 0,5 1 5.000 0,4 2 10.000 0,4 Fármacos Poziotinibe 5-FU CI Agente único, GI50 (nM) 0,5 9.000 - Combinação, 0,2 10.000 <0,1 Concentração de 0,5 <0,1 fármaco (nM) 1 <0,1 2 <0,1 Fármacos Poziotinibe Trastuzumabe CI Agente único, GI50 (nM) 0,42 82 - Combinação, 0,02 2 0,94 Concentração de 0,05 5 0,85 fármaco (nM) 0,1 10 1,2 0,2 20 1,3 0,5 50 0,46 Fármacos Poziotinibe Vinorelbina CI Agente único, GI50 (nM) 0,8 2,3 - Combinação, 0,1 0,2 >10 Concentração de 0,5 1 2,6 fármaco (nM) 1 2 1,5 1,5 3 0,1

TABELA 3D

Linhas Efeito único ou combinação de efeitos Celulares MDA-MB- Fármacos Poziotinibe Paclitaxel CI 453 Agente único, GI50 (nM) 2,5 3 - Combinação, 0,6 0,6 0,5 Concentração de 1,25 1,25 0,9 fármaco (nM) Fármacos Poziotinibe Cisplatina CI Agente único, GI50 (nM) 2,5 >10.000 - Combinação, 0,31 10.000 0,4 Concentração de 0,6 0,7 fármaco (nM) Fármacos Poziotinibe 5-FU CI Agente único, GI50 (nM) 2,5 385 - Combinação, 0,33 62,5 0,7 Concentração de 0,6 125 0,4 fármaco (nM) 1,25 250 0,7

2,5 500 0,7 0,625 300 0,7 1,25 0,9 Fármacos Poziotinibe Trastuzumabe CI Agente único, GI50 (nM) 1,5 >100 - Combinação, 0,05 0,5 >1,1 Concentração de 0,1 1 0,5 fármaco (nM) 0,5 5 0,69 1 10 1,5 TABELA 3E Linhas Efeito único ou combinação de efeitos Celulares SK-BR-3 Fármacos Poziotinibe Vinorelbina CI Agente único, GI50 (nM) 0,9 1,7 - Combinação, 0,1 0,2 3,4 Concentração de 0,5 1 2,0 fármaco (nM) 1 2 1,1 1,5 3 0,6 MCF-7 Fármacos Poziotinibe Vinorelbina CI Agente único, GI50 (nM) 2.738 3,6 - Combinação, 100 2 0,9 Concentração de 500 0,8 fármaco (nM)

1.000 0,7

2.500 0,4

5.000 0,1

10000 <0,1 MDA-MB- Fármacos Poziotinibe Vinorelbina CI 361 Agente único, GI50 (nM) 21 1,1 - Combinação, 1 1 2,1 Concentração de 10 1,4 fármaco (nM) 100 0,8 1000 0,1 MDA-MB- Fármacos Poziotinibe Vinorelbina CI 468 Agente único, GI50 (nM) 640 0,3 - Combinação, 50 0,1 1,1 Concentração de 100 0,3 fármaco (nM) 500 0,9 1000 0,6 TABELA 3F Linhas Efeito único ou combinação de efeitos Celulares N87 Fármacos Poziotinibe Trastuzumabe CI Agente único, GI50 (nM) 0,1 >10.000 - Combinação, 0,01 0,1 0,36 Concentração de fármaco 0,05 0,5 1,0 (nM) 0,1 1 1,2 TE-4 Fármacos Poziotinibe 5-FU CI Agente único, GI50 (nM) 0,8 7.904 - Combinação, 0,5 25.000 0,86 Concentração de fármaco 10.000 0,55 (nM)

5.000 0,50

1.000 0,65 500 0,93

Linhas Efeito único ou combinação de efeitos Celulares 100 0,86 10 0,86 1 25.000 0,49

10.000 0,64

5.000 0,64

1.000 0,34 500 0,30 100 0,34 10 0,37

[0160] Valores de inibição de crescimento de cinquenta por cento (GI50) para combinações de poziotinibe com fármacos parceiros foram calculados e a inibição de crescimento de dosagem única (%) na dose de combo GI50 também foi calculada usando GraphPad PrismTM v6. O Índice de combinação (CI) na dose da combinação GI50 foi avaliado usando CalcuSynTM (Biosoft). O efeito de combinação do crescimento celular in vitro está resumido na Tabela 4. TABELA DE RESUMO 4 Linhas Combinação, GI50 CI Celulares Poziotinibe (nM) Fármaco de Combinação (nM) HCC827 0,29 Paclitaxel 2,9 1,16 0,15 Cisplatina 300 0,09 0,21 5-FU 420 0,99 H1975 0,8 Paclitaxel 8 2,31 1,6 Cisplatina 10.000 2,32 0,5 5-FU 10.000 0,40 BT-474 1,0 Paclitaxel 1,0 0,2 0,5 Cisplatina 2.500 0,3

Linhas Combinação, GI50 CI Celulares Poziotinibe (nM) Fármaco de Combinação (nM) 1,1 5-FU 5.500 0,3 0,34 Trastuzumabe 34 0,63 0,79 Vinorelbina 1,58 1,7 MDA-MB-453 <0,31 Paclitaxel <0,31 N/A <0,31 Cisplatina 10.000 N/A 0,24 Trastuzumabe 2,4 0,48 SK-BR-3 0,6 Vinorelbina 1,2 1,58 MCF-7 224 Vinorelbina 2 1,0 MDA-MB-361 1,2 Vinorelbina 1 1,9 MDA-MB-468 810 Vinorelbina 0,1 1,0 N87 0,035 Trastuzumabe 0,35 0,47 TE-4 0,5 5-FU 1100 0,87 EXEMPLO 2: ESTUDO DE EFEITO DE SINERGIA NA

PROLIFERAÇÃO CELULAR DE LINHAS CELULARES SELECIONADAS

[0161] Neste exemplo, foram avaliados os efeitos da morte celular direta da linha celular de câncer selecionada Calu-3, BT-474 e SK- BR-3 tratada com Poziotinibe sozinho ou em combinação com outros agentes.

1. LINHAS CELULARES E CONDIÇÕES DE CRESCIMENTO CELULAR E A DETERMINAÇÃO DE IC50 DE COMPOSTOS INDIVIDUAIS E SUAS COMBINAÇÕES.

[0162] Todas as células foram cultivadas nos meios listados na temperatura de 37 ºC, 5% de CO2 e 95% de umidade. As células foram semeadas em uma placa de 96 poços de 4 a 15 × 10 3 células/poço. Aproximadamente 24 horas após o plaqueamento, as células foram expostas a diluições em série de dez, duas ou três vezes de compostos de teste individuais ou a combinação dos dois compostos de teste em uma razão molar para molar constante ou razão não constante de dois agentes. As células foram incubadas na presença de compostos durante 3 dias.

[0163] O efeito de inibição do crescimento de cada indivíduo e regime de combinação é fornecido abaixo no presente documento TABELA 6(A) Composto Calu-3 BT-474 IC50 (M) 0,002 <0,0015 Poziotinibe In. máx. (%) 89,22% 68,16% IC50 (M) - >10 Letrozol In. máx. (%) - -15,80% IC50 (M) - >5 Palbociclibe In. máx. (%) - 12,13% IC50 (M) 4,475 - Sorafenibe In. máx. (%) 64,29% - IC50 (M) 0,167 - Tensilorimo In. máx. (%) 58,19% - IC50 (M) 4,968 >100 Cisplatina In. máx. (%) 59,75% 41,78% TABELA 6(B) Composto Calu-3 BT-474 IC50 (M) 0,009 <0,0015 Poziotinibe In. máx. (%) 94,51% 71,74% IC50 (M) 0,042 >10 Trametinibe In. máx. (%) 89,69% 15,91% IC50 (M) >10 >10 Pemetrexede In. máx. (%) 49,78% 1,78% IC50 (M) 1,749 >100 Cisplatina In. máx. (%) 69,39% 37,43%

TABELA 6(C) Composto Calu-3 SK-BR-3 IC50 (M) 0,001 0,001 Poziotinibe In. máx. (%) 81,67% 57,81% IC50 (g/ml) 90,449 <0,030 T-DM1 In. máx. (%) 55,24% 85,37% IC50 (M) 7,852 0,549 Cisplatina In. máx. (%) 68,77% 98,11%

[0164] A atividade inibidora de células de compostos individuais testados representando uma variedade de mecanismos de ação foi examinada nas linhas de células Calu-3, BT-474 e SK-BR-3. Poziotinibe exibiu maior potência na inibição da proliferação celular nas três linhas celulares, com IC50 de 0,001 M a 0,009 M para Calu-3, menos de 0,0015 M e 0,001 M para BT-474 e 0,001 M para SK-BR-3 separadamente. Para a linha celular Calu-3, o IC50 de Sorafenibe, Tensirolimo, Trametinibe foram 4,475, 0,167 e 0,042 M, respectivamente, enquanto BT-474 apresentou resposta fraca ou nenhuma resposta ao tratamento com Letrozol, Palbociclibe e Trametinibe. O Pemetrexede não foi eficaz nessas duas células, em vez disso, o T-DM1 foi mais responsivo e o IC50 foi de 90,449 g/ml para Calu-3 e inferior a 0,030 g/ml para SK-BR-3.

2. MEDIÇÃO DA INIBIÇÃO DO CRESCIMENTO CELULAR (CI)

[0165] A inibição do crescimento celular foi estimada após tratamento com o agente de teste ou combinação de agentes de teste para o tempo de incubação (2 a 3 dias) e comparação do sinal com as células tratadas com veículo (DMSO). O crescimento celular (%) foi calculado pelas seguintes equações.

[0166] A porcentagem de inibição do crescimento foi calculada usando o modelo de independência de Bliss e o modelo de aditividade Lowewe. Uma pontuação superior a 5 indica sinergia e uma pontuação inferior a -5 indica antagonismo. TABELA 5 Faixa de CI Descrição (Índice de Combinação) <0,1 Sinergismo muito forte 0,1 a 0,3 Sinergismo forte 0,3 a 0,7 Sinergismo 0,7 a 0,85 Sinergismo moderado 0,85 a 0,9 Sinergismo leve 0,9- a ,1 Quase aditivo 1,1 a 1,2 Antagonismo leve 1,2 a 1,45 Antagonismo moderado 1,45 a 3,3 Antagonismo 3,3 a 10 Antagonismo forte >10 Antagonismo muito forte

3. RESULTADOS

[0167] As linhas celulares Calu-3, BT-474 ou SK-BR- 3 foram testadas com Poziotinibe combinado com um segundo composto, respectivamente, em uma matriz de combinação 6 X 6 por 3 dias a 37 ºC, 5% de CO2 e 95% de umidade como mostrado em combinações mostradas nas tabelas abaixo: TABELA 6 (D) Ensaio do Composto 2 Composto 1 Para Calu-3 Para BT-474 Para SK-BR-3 Sorafenibe, 1 Poziotinibe, Letrozol, Palbociclibe - Tesirolimo Trametinibe, Trametinibe, 2 Poziotinibe, - Pemetrexede Pemetrexede

Ensaio do Composto 2 Composto 1 Para Calu-3 Para BT-474 Para SK-BR-3 3 Poziotinibe, T-DM1 - T-DM1 TABELA 6 (E) Nº Linha Tecido Meio Densidade celular origem celular (/poço) E Calu-3 Pulmão MEM+10%FBS+NEAA 6000

NSCLC 2 BT474 mama DMEM+10% FBS + 0,01 4000 mg/ml de insulina 3 SK-BR-3 mama McCoy's 5a+10%FBS 5000

[0168] As tabelas a seguir exibem os valores de CI (ou gráfico da taxa de sobrevivência celular) de combinações de dois compostos em linhas celulares de câncer selecionadas.

TABELA 6 (F) CALU-3: POZIOTINIBE + SORAFENIBE Valor de CI Sorafenibe (M) Poziotinibe 0,63 1,25 2,50 5,00 10 (M) 0,00001 >10 >10 0,593 0,862 1,269 0,0001 0,345 0,366 0,56 0,831 1,268 0,001 0,155 0,253 0,46 0,778 1,245 0,1 0,482 0,535 0,72 1,013 1,444 10 >10 >10 >10 >10 >10

TABELA 6 (G) CALU-3: POZIOTINIBE + TENSIROLIMO Valor de CI Tensirolimo (M) Poziotinibe 0,001 0,01 0,10 1,00 10 (M) 0,00001 >10 0,556 1,07 0,601 2,829 0,0001 4,7 0,501 0,17 0,854 8,667 0,001 0,02 0,009 0,007 0,007 0,049 0,1 0,246 0,208 0,215 0,196 0,2 10 >10 >10 >10 >10 >10 TABELA 6 (H) CALU-3: POZIOTINIBE + TRAMETINIBE Valor de CI Trametinibe (M) Poziotinibe 0,001 0,01 0,10 1,00 10 (M) 0,00001 5,896 1,457 0,362 0,815 5,183 0,0001 0,829 0,631 0,295 0,527 3,918 0,001 0,064 0,104 0,052 0,101 1,306 0,1 0,208 0,117 0,055 0,054 0,19 10 6,552 6,783 5,708 5,669 8,098

[0169] As Figuras 8 (A) e (B) mostram o efeito da combinação de Poziotnibe e Pemetrexede ou Letrozol nas linhas de células Calu3. TABELA 6 (I) CALU-3: POZIOTINIBE + T-DM1 Valor de CI T-DM1(g/ml) Poziotinibe 0,020 0,20 2,00 20,00 200 (M) 0,0001235 1,081 0,263 0,343 0,848 1,973 0,0003704 1,458 0,686 0,396 0,487 1,051 0,0011111 1,072 0,628 0,419 0,405 0,384 0,0033333 0,596 0,484 0,434 0,309 0,283

Valor de CI T-DM1(g/ml) 0,01 0,874 0,73 0,656 0,583 0,432

TABELA 6 (J) BT474: POZIOTINIBE + PALBOCICLIBE

Valor de CI Palbociclibe (M) Poziotinibe 0,10 0,32 1,00 3,16 10 (M) 0,00001 >10 >10 >10 >10 0,304 0,0001 0,596 >10 >10 0,525 0,084 0,001 0,039 0,054 0,069 0,074 0,02 0,1 0,916 0,897 0,962 0,563 0,076 10 >10 >10 >10 8,641 0,458

TABELA 6 (K) BT474: POZIOTINIBE + TRAMETINIBE

Valor de CI Trametinibe (M) Poziotinibe 0,100 0,32 1,00 3,16 10 (M) 0,00001 0,0182 1,021 0,673 5,536 9,675 0,0001 0,0692 0,144 0,391 4,301 2,741 0,001 0,3805 0,018 0,041 0,088 0,188 0,1 0,515 0,468 0,484 0,514 0,483 10 0,678 18,315 17,478 16,432 9,474

TABELA 6 (L) BT474: POZIOTINIBE + PEMETREXEDE

Valor de CI Pemetrexede (M) Poziotinibe 0,100 0,32 1,00 3,16 10 (M) 0,00001 9,323 2,735 0,071 1,265 1,724 0,0001 0,057 0,019 0,016 0,043 0,103

Valor de CI Pemetrexede (M) 0,001 0,011 0,011 0,011 0,013 0,015 0,1 0,458 0,475 0,462 0,538 0,418 10 12,802 11,884 12,781 13,95 10,914 TABELA 6 (M) SK-BR-3: POZIOTINIBE + T-DM1 Valor de T-DM1(g/ml)

CI Poziotinibe 0,0002 0,0020 0,0200 0,2000 2 (M) 0,0001 2,316 6,506 5,088 0,353 2,284 0,0004 0,851 0,989 1,106 0,457 2,775 0,0011 0,693 0,714 0,676 0,759 2,775 0,0033 0,817 0,822 0,848 0,995 2,775 0,01 1,679 1,682 1,662 1,752 3,004

[0170] Esse estudo foi realizado para avaliar ainda mais o possível efeito de sinergia das combinações acima nas linhas de células Calu-3, BT-474 e SK-BR-3. A partir da análise usando o índice de combinação (CI), a maioria das combinações demonstrou sinergia, especialmente após o tratamento de dois compostos de teste em seus respectivos intervalos de concentração média.

4. DISCUSSÃO

[0171] Como mostrado nas tabelas acima, a combinação de poziotinibe e outro fármaco, de acordo com uma modalidade, exibiu um efeito de sinergia em um teste de inibição de crescimento em relação a células de câncer de mama, câncer de estômago, câncer de pulmão ou câncer de esôfago, em que o gene HER1 ou HER 2 foi superexpresso ou mutado.

[0172] No caso do carcinoma do pulmão de células não pequenas (NSCLC), um excelente efeito sinérgico foi exibido após a administração de paclitaxel ou cisplatina em combinação com poziotinibe em células HCC827 com a mutação exon19del, uma mutação de ativação para Her1. Quando o poziotinibe foi combinado com 5-FU, nenhum efeito sinérgico foi observado nas mesmas condições de teste. Em células H1975, uma linha celular com resistência a EGFR TKIs de primeira geração devido à presença da mutação T790M, um excelente efeito sinérgico foi exibido quando o poziotinibe foi combinado com cetuximabe, que é um anticorpo EGFR, em uma concentração igual ou inferior a GI50 de poziotinibe sozinho. Nas células H1975, quando o poziotinibe foi combinado com paclitaxel ou 5-FU, um efeito sinérgico foi exibido em algumas concentrações, mas nenhuma sinergia foi observada quando o poziotinibe foi combinado com cisplatina nas mesmas condições de teste.

[0173] No caso do câncer de mama, um alto efeito sinérgico foi exibido quando o poziotinibe foi combinado com paclitaxel, cisplatina ou 5-FU em células BT-474, que são superexpressas de Her2 e negativas para um receptor de estrogênio (ER). Quando o poziotinibe foi combinado com o trastuzumabe, um efeito sinérgico fraco foi exibido em algumas concentrações iguais ou inferiores ao GI50 do poziotinibe sozinho. Quando o poziotinibe foi combinado com vinorelbina, um efeito sinérgico não foi observado em concentrações iguais ou inferiores a GI50 do poziotinibe sozinho. Da mesma forma, foi observado um efeito suficiente para indicar sinergia quando vinorelbina foi combinada com poziotinibe em células SK-BR-3, que são superexpressas em Her2 e negativas para ER. No entanto, a combinação de poziotinibe com vinorelbina exibiu um efeito sinérgico em algumas concentrações em células MDA-MB-361, que são superexpressas em HERr2, positivas para ER e uma linha celular resistente a trastuzumabe, e esta combinação exibiu sinergia em todas as concentrações em células MCF-7, que não são superexpressas de HER1 e HER2 e positivas para ER.

[0174] Além disso, um efeito sinérgico foi observado pela combinação de poziotinibe e vinorelbina em algumas concentrações nas células MDA-MB-468, que são HER2 negativas, ER negativas e superexpressas em HER1 em células de câncer de mama triplamente negativas. Em células MBA-MB-453, que são células em que HER2 é superexpresso entre células de câncer de mama resistentes a trastuzumabe, um excelente efeito sinérgico foi observado em concentrações iguais ou inferiores a GI50 de poziotinibe sozinho quando paclitaxel, 5-FU, cisplatina ou trastuzumabe foi combinado com poziotinibe.

[0175] O efeito sinérgico da combinação de poziotinibe com outros fármacos também foi excelente quando o poziotinibe foi combinado com 5-FU em células TE, que é uma linha celular de câncer de esôfago superexpressa de HER2. Além disso, quando o poziotinibe foi combinado com o trastuzumabe nas células N-87, que é uma linhagem de células cancerosas gástricas superexpressas de HER2, um efeito sinérgico foi observado em algumas concentrações.

[0176] Esses resultados mostram que a combinação de pozioitnibe e outros agentes anticâncer-alvo ou agentes anticâncer citotóxicos, de acordo com uma modalidade, é altamente eficaz em cânceres, tais como câncer de mama, câncer de estômago, câncer de pulmão e câncer de esôfago, e pode inibir efetivamente o câncer que é resistente a agentes terapêuticos convencionais. É confirmado que a combinação de acordo com uma modalidade pode ser eficaz mesmo para células cancerosas que não têm superexpressão de HER1 ou HER2, ou mutantes das mesmas.

[0177] Conforme descrito acima, de acordo com uma ou mais modalidades, um fármaco de combinação é fornecido para o tratamento de um neoplasma associado à superexpressão ou amplificação de pelo menos um gene de HER1, HER2 e HER4, ou um mutante de HER1, HER2 ou HER4 em um sujeito, e a combinação pode ser usada para tratar eficazmente um neoplasma.

[0178] De acordo com outra modalidade, um método é fornecido para o tratamento de um neoplasma associado à superexpressão ou amplificação de pelo menos um gene de HER1, HER2 e HER4, ou um mutante de HER1, HER2 ou HER4 em um sujeito; quando este método é usado em um paciente que dele necessite, um neoplasma pode ser tratado com eficácia.

[0179] De acordo com outra modalidade, um kit de combinação e uma composição farmacêutica para o tratamento de um neoplasma associado à superexpressão ou amplificação de pelo menos um gene de HER1, HER2 e HER4, ou um mutante de HER1, HER2 ou HER4 em um sujeito pode ser usado para tratar eficazmente um neoplasma.

[0180] Outros aspectos da presente invenção incluem novas combinações e regimes de fármacos de uma combinação de poziotinibe com pelo menos um agente citotóxico e/ou pelo menos um agente direcionado molecularmente, como o ingrediente ativo, em que pelo menos um agente citotóxico é selecionado a partir do grupo consistindo em taxanos, análogos básicos, fármacos antineoplásicas à base de platina e alcaloides de vinca; e em que o pelo menos um agente direcionado molecularmente é selecionado do grupo que consiste em pelo menos um inibidor da família do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). O inibidor da família EGFR pode ser um anticorpo da família anti-EGFR. A combinação pode compreender poziotinibe e um anticorpo da família anti-EGFR, em que o anticorpo da família anti-EGFR pode ser trastuzumabe, margetuximabe cetuximabe, matuzumabe, panitumumabe, necitumumabe ou pertuzumabe. O inibidor da família do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) pode ser um inibidor de mTOR. A combinação pode compreender poziotinibe e um taxano. O taxano pode ser selecionado do grupo que consiste em paclitaxel, docetaxel e cabazitaxel. A combinação pode compreender poziotinibe e um análogo de base. O análogo de base pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em 5-fluorouracila, 6- mercaptopurina, capecitabina, gencitabina, pemetrexede, metotrexato, cladribina, citarabina, doxifludina, floxuridina, fludarabina e decarbazina. A combinação pode compreender poziotinibe e um fármaco antineoplásico à base de platina. O fármaco antineoplásico à base de platina pode ser selecionado do grupo que consiste em cisplatina, carboplatina, dicicloplatina, eptaplatina,

lobaplatina, miriplatina, nedaplatina, oxaliplatina, picoplatina e satraplatina. A combinação pode compreender poziotinibe e um alcaloide da vinca. O alcaloide da vinca pode ser selecionado do grupo que consiste em vinblastina, vincristina, vinflunina, vinorelbina, vincaminol, vinburnina, vineridina e vindesina. O inibidor de mTOR pode ser selecionado do grupo que consiste em zotarolimo, umirolimo, tensirolimo, sirolimo, sirolimo NanoCrystal, sirolimo TransDerm, sirolimo-PNP, everolimo, biolimo A9, ridaforolimo, rapamicina, TCD-10023, DE-109, MS-R001, MS-R002, MS-R003, Perceiva, XL-765, quinacrina, PKI-587, PF-04691502, GDC-0980, dactolisibe, CC-223, PWT-33597, P-7170, LY-3023414, INK-128, GDC-0084, DS-7423, DS-3078, CC-115, CBLC-137, AZD-2014, X-480, X-414, EC-0371, VS-5584, PQR-401, PQR-316, PQR-311, PQR-309, PF-06465603, NV-128, nPT-MTOR, BC-210, WAY-600, WYE-354, WYE-687, LOR-220, HMPL- 518, GNE-317, EC-0565, CC-214, ABTL-0812 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou combinações dos mesmos. O pelo menos um agente citotóxico é selecionado do grupo que consiste em paclitaxel, cisplatina, 5-fluorouracila, vinorelbina e quaisquer combinações dos mesmos. O pelo menos um agente direcionado molecularmente é selecionado do grupo que consiste em cetuximabe, trastuzumabe e quaisquer combinações dos mesmos. O fármaco de combinação pode ser selecionado do grupo que consiste em: (A) poziotinibe e paclitaxel; (B) poziotinibe e cisplatina; (C) poziotinibe e 5-fluorouracila; (D) poziotinibe e cetuximabe; (E) poziotinibe e trastuzumabe; e (F) poziotinibe e vinorelbina.

[0181] Para o regime de fármaco de combinação, o neoplasma pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama, câncer gástrico, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de próstata, mieloma, câncer de cabeça e pescoço, câncer de ovário, câncer de esôfago e carcinoma de células metastáticas. O neoplasma é selecionado do grupo que consiste em câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama, câncer gástrico e câncer de esôfago. O neoplasma pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em:

(i) câncer de pulmão de células não pequenas carregando uma ou mais mutações EGFR selecionadas de substituição L858R, substituição T790M e/ou deleção no éxon 19, e/ou uma ou mais mutações EGFR selecionadas do grupo que consiste em A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 e substituição e/ou deleção de H773 no éxon 20; (ii) câncer de mama negativo para receptor de estrogênio com superexpressão de HER1 e/ou HER2; (iii) câncer de mama duplamente positivo para receptor de estrogênio e receptor de progesterona com HER2 sendo expresso, mas sem sua superexpressão; (iv) câncer de mama resistente ao trastuzumabe com superexpressão de HER2; (v) câncer de mama com superexpressão de HER1 triplamente negativo em relação a HER2, receptor de progesterona e receptor de estrogênio; (vi) câncer de esôfago com superexpressão de HER2; e (vii) câncer gástrico com superexpressão de HER2.

[0182] O fármaco de combinação e o neoplasma a ser tratado podem ser selecionados do grupo que consiste em: (1) poziotinibe e paclitaxel para tratar (a) câncer de pulmão de células não pequenas com mutação EGFR de substituição L858R, substituição e/ou deleção T790M no éxon 19 e/ou uma ou mais mutações EGFR selecionadas do grupo que consiste em A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 e H773 substituição e/ou deleção no éxon 20, (b) câncer de mama negativo para receptor de estrogênio com superexpressão de HER2 ou (c) câncer de mama resistente a trastuzumabe com superexpressão de HER2; (2) poziotinibe e cisplatina para tratar (a) câncer de pulmão de células não pequenas carregando mutação EGFR de substituição L858R, substituição e/ou deleção T790M no éxon 19 e/ou uma ou mais mutações EGFR selecionadas do grupo que consiste em A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 e H773 substituição e/ou deleção no éxon 20, (b) câncer de mama negativo para receptor de estrogênio com superexpressão de HER2 ou (c) câncer de mama resistente a trastuzumabe com superexpressão de HER2; (3) poziotinibe e 5-fluorouracil para tratar (a) câncer de mama negativo para receptor de estrogênio com superexpressão de HER2, (b) câncer de mama resistente a trastuzumabe com superexpressão de HER2; ou (c) câncer de esôfago com superexpressão de HER2; (4) poziotinibe e cetuximabe para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas carregando substituições de EGFR de L858R e T790M com superexpressão de HER1 e/ou uma ou mais mutações de EGFR selecionadas do grupo que consiste em A763, A767, S768, V769, D770, N771, substituição e/ou deleção de P772 e H773 no éxon 20; (5) poziotinibe e trastuzumabe para o tratamento de (a) câncer de mama resistente a trastuzumabe com superexpressão de HER2 ou (b) câncer gástrico com superexpressão de HER2; e (6) poziotinibe e vinorelbina para o tratamento de (a) câncer de mama negativo para receptor de estrogênio com superexpressão de HER2, (b) câncer de mama duplo positivo e resistente a trastuzumabe, receptor de estrogênio e receptor de progesterona com superexpressão de HER2, (c) câncer de mama duplo positivo para receptor de estrogênio e receptor de progesterona e duplamente negativo em relação à superexpressão de HER1 e HER2 ou (d) câncer de mama superexpresso de HER1 triplamente negativo em relação a HER2, receptor de estrogênio e receptor de progesterona.

[0183] Outro aspecto da invenção é direcionado a um método de tratamento de um neoplasma em um sujeito em necessidade ou em risco de desenvolver um câncer superexpresso de HER1, HER2, em que o método compreende a administração ao sujeito, separadamente ou em combinação, de quantidades terapeuticamente eficazes de poziotinibe e pelo menos um agente citotóxico e/ou pelo menos um agente direcionado molecularmente, como o ingrediente ativo, em que pelo menos um agente citotóxico é selecionado a partir do grupo que consiste em taxanos, análogos de base, fármacos antineoplásicos à base de platina e alcaloides de vinca; e em que o pelo menos um agente direcionado molecularmente é selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores da família do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e inibidores do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR). O pelo menos um agente citotóxico é selecionado do grupo que consiste em paclitaxel, cisplatina, 5-fluorouracila, vinorelbina e quaisquer combinações dos mesmos. O pelo menos um agente direcionado molecularmente do método pode ser selecionado do grupo que consiste em cetuximabe, trastuzumabe e quaisquer combinações dos mesmos. A administração, separadamente ou em combinação, pode ser selecionada a partir do grupo que consiste em: (a) poziotinibe e paclitaxel; (b) poziotinibe e cisplatina; (c) poziotinibe e 5-fluorouracila; (d) poziotinibe e cetuximabe; (e) poziotinibe e trastuzumabe; e (f) poziotinibe e vinorelbina. O neoplasma do método pode ser câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de próstata, mieloma, câncer de cabeça e pescoço, câncer de ovário, câncer de esôfago ou carcinoma de células metastáticas. O neoplasma é selecionado do grupo que consiste em câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama, câncer gástrico e câncer de esôfago. O neoplasma pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em: (i) câncer de pulmão de células não pequenas carregando uma ou mais mutações EGFR selecionadas de substituição L858R, substituição T790M e/ou deleção no éxon 19; e/ou uma ou mais mutações de EGFR selecionadas do grupo que consiste em A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 e substituição e/ou deleção de H773 no éxon 20, (ii) câncer de mama negativo para receptor de estrogênio com superexpressão de HER1 e/ou HER2; (iii) câncer de mama duplo positivo para receptor de estrogênio e receptor de progesterona com HER2 sendo expresso, mas sem sua superexpressão; (iv) câncer de mama resistente ao trastuzumabe com superexpressão de HER2; (v) câncer de mama com superexpressão de HER1 triplamente negativo em relação a HER1, HER2 e receptor de estrogênio; (vi) câncer de esôfago com superexpressão de HER2; e (vii) câncer gástrico com superexpressão de HER2.

[0184] A administração e o neoplasma a serem tratados do método podem ser selecionados do grupo que consiste em: (1) poziotinibe e paclitaxel para o tratamento de (a) câncer de pulmão de células não pequenas com mutação EGFR de substituição L858R, substituição e/ou deleção T790M no éxon 19 e/ou uma ou mais mutações EGFR selecionadas do grupo que consiste em A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 e H773 substituição e/ou deleção no éxon 20, (b) câncer de mama negativo para receptor de estrogênio com superexpressão de HER2, ou (c) câncer de mama resistente a trastuzumabe com superexpressão de HER2; (2) poziotinibe e cisplatina para o tratamento de (a) câncer de pulmão de células não pequenas com mutação EGFR de substituição L858R, substituição e/ou deleção T790M no éxon 19 e/ou uma ou mais mutações EGFR selecionadas do grupo que consiste em A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 e H773 substituição e/ou deleção no éxon 20, (b) câncer de mama negativo para receptor de estrogênio com superexpressão de HER2, ou (c) câncer de mama resistente a trastuzumabe com superexpressão de HER2 ; (3) poziotinibe e 5-fluorouracila para o tratamento de (a) câncer de mama negativo para receptor de estrogênio com superexpressão de HER2, (b) câncer de mama resistente a trastuzumabe com superexpressão de HER2, ou (c) câncer de esôfago com superexpressão de HER2; (4) poziotinibe e cetuximabe para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas com substituições EGFR de L858R e T790M com superexpressão de HER1; e/ou uma ou mais mutações de EGFR selecionadas do grupo que consiste em A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 e substituição e/ou deleção de H773 no éxon 20; (5) poziotinibe e trastuzumabe para tratar (a) câncer de mama resistente a trastuzumabe com superexpressão de HER2, ou (b) câncer gástrico com superexpressão de HER2; e (6) poziotinibe e vinorelbina para o tratamento de (a) câncer de mama negativo para receptor de estrogênio com superexpressão de HER2, (b) câncer de mama duplamente positivo para receptor de estrogênio e receptor de progesterona e resistente a trastuzumabe com superexpressão de HER2, (c) câncer de mama duplo positivo para estrogênio receptor e receptor de progesterona e duplamente negativo em relação à superexpressão de HER1 e HER2, ou (d) câncer de mama superexpresso de HER1 triplamente negativo em relação a HER2, receptor de estrogênio e receptor de progesterona.

[0185] Outro aspecto da invenção é direcionado a um kit para o tratamento de um neoplasma em um sujeito, em que o kit compreende uma primeira parte e uma segunda parte, em que a primeira parte compreende poziotinibe, e a segunda parte compreende pelo menos um ingrediente ativo selecionado do grupo consistindo em um agente citotóxico e um agente direcionado molecularmente, e em que o pelo menos um agente citotóxico é selecionado a partir do grupo que consiste em taxanos, análogos de base, fármacos antineoplásicos à base de platina e alcaloides da vinca; e em que o pelo menos um agente direcionado molecularmente é selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores da família do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e inibidores do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR). O kit pode compreender ainda uma bula que compreende instruções para o tratamento de um neoplasma associado à superexpressão ou amplificação de HER1, HER2 ou HER4 ou um mutante destes em um sujeito.

[0186] Deve ser entendido que modalidades aqui descritas devem ser consideradas apenas para ilustração, sem limitar o escopo da invenção. As descrições de recursos ou aspectos dentro de cada modalidade devem ser normalmente consideradas como disponíveis para outros recursos ou aspectos semelhantes em outras modalidades. Embora uma ou mais modalidades tenham sido descritas com referência às figuras, será entendido por aqueles versados na técnica que várias mudanças na forma e nos detalhes podem ser feitas nas mesmas, sem se afastar do espírito e escopo da divulgação conforme definido pelas seguintes reivindicações.

Claims

REIVINDICAÇÕES:

1. Fármaco de combinação para o tratamento de um neoplasma em um sujeito, em que o fármaco de combinação é caracterizado pelo fato de que compreende uma combinação de poziotinibe com pelo menos um agente citotóxico e/ou pelo menos um agente direcionado molecularmente, como o ingrediente ativo, em que o pelo menos um agente citotóxico é selecionado do grupo que consiste em taxanos, análogos de base, fármacos antineoplásicos à base de platina e alcaloides da vinca; em que o pelo menos um agente direcionado molecularmente é selecionado do grupo que consiste em pelo menos um inibidor da família do receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR).

2. Fármaco de combinação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o inibidor da família do EGFR é um anticorpo da família anti-EGFR.

3. Fármaco decombinação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o inibidor da família do EGFR é um anticorpo da família anti-EGFR.

4. Fármaco de combinação, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o anticorpo da família anti-EGFR é trastuzumabe, T-DM1, margetuximabe cetuximabe, matuzumabe, panitumumabe, necitumumabe ou pertuzumabe.

5. Fármaco de combinação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o inibidor da família do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) é um inibidor de mTOR.

6. Fármaco de combinação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a combinação compreende poziotinibe e um taxano.

7. Fármaco de combinação, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o taxano é selecionado do grupo que consiste em paclitaxel, docetaxel e cabazitaxel.

8. Fármaco de combinação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a combinação compreende poziotinibe e um análogo de base.

9. Fármaco de combinação, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o análogo de base é selecionado do grupo que consiste em 5-fluorouracila, 6-mercaptopurina, capecitabina, gencitabina, pemetrexede, metotrexato, cladribina, citarabina, doxifludina, floxuridina, fludarabina e decarbazina.

10. Fármaco de combinação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a combinação compreende poziotinibe e um fármaco antineoplásico à base de platina.

11. Fármaco de combinação, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o fármaco antineoplásico à base de platina é selecionado do grupo que consiste no grupo que consiste em cisplatina, carboplatina, dicicloplatina, eptaplatina, lobaplatina, miriplatina, nedaplatina, oxaliplatina, picoplatina e satraplatina.

12. Fármaco de combinação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a combinação compreende poziotinibe e um alcaloide da vinca.

13. Fármaco de combinação, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o alcaloide da vinca é selecionado do grupo que consiste em vinblastina, vincristina, vinflunina, vinorelbina, vincaminol, vinburnina, vineridina e vindesina.

14. Fármaco de combinação, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o inibidor de mTOR é selecionado do grupo que consiste em zotarolimo, umirolimo, tensirolimo, sirolimo, sirolimo NanoCrystal, sirolimo TransDerm, sirolimo-PNP, everolimo, biolimo A9, ridaforolimo, rapamicina, TCD-10023, DE-109, MS-R001, MS-R002, MS-R003, Perceiva, XL-765, quinacrina, PKI-587, PF-04691502, GDC-0980, dactolisibe,

CC-223, PWT-33597, P-7170, LY-3023414, INK-128, GDC-0084, DS-7423, DS- 3078, CC-115, CBLC-137, AZD-2014, X-480, X-414, EC-0371, VS-5584, PQR- 401, PQR-316, PQR-311, PQR-309, PF-06465603, NV-128, nPT-MTOR, BC- 210, WAY-600, WYE-354, WYE-687, LOR-220, HMPL-518, GNE-317, EC-0565, CC-214, ABTL-0812 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou combinações dos mesmos.

15. Fármaco de combinação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um agente citotóxico é selecionado do grupo que consiste em paclitaxel, cisplatina, 5- fluorouracila, vinorelbina e quaisquer combinações dos mesmos.

16. Fármaco de combinação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um agente direcionado molecularmente é selecionado do grupo que consiste em cetuximabe, trastuzumabe, T-DM1 e quaisquer combinações dos mesmos.

17. Fármaco de combinação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a combinação é selecionada do grupo que consiste em: (A) poziotinibe e paclitaxel; (B) poziotinibe e cisplatina; (C) poziotinibe e 5-fluorouracila; (D) poziotinibe e cetuximabe; (E) poziotinibe e trastuzumabe; (F) poziotinibe e T-DM1; e (G) poziotinibe e vinorelbina.

18. Fármaco de combinação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o neoplasma é selecionado do grupo que consiste em câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama, câncer gástrico, câncer de cólon, câncer pancreático, câncer de próstata, mieloma, câncer de cabeça e pescoço, câncer de ovário, câncer de esôfago e carcinoma de células metastáticas.

19. Fármaco de combinação, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o neoplasma é selecionado do grupo que consiste em câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama, câncer gástrico e câncer de esôfago.

20. Fármaco de combinação, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o neoplasma é selecionado do grupo que consiste em: (i) câncer de pulmão de células não pequenas carregando uma ou mais mutações EGFR selecionadas de substituição L858R, substituição e/ou deleção T790M no éxon 19 e/ou uma ou mais mutações EGFR selecionadas do grupo que consiste em substituição e/ou deleção A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 e H773 no éxon 20; (ii) câncer de mama negativo para receptor de estrogênio com superexpressão de HER1 e/ou HER2; (iii) câncer de mama duplamente positivo para receptor de estrogênio e receptor de progesterona com HER2 sendo expresso, mas sem superexpressão do mesmo; (iv) câncer de mama resistente a trastuzumabe com superexpressão de HER2; (v) câncer de mama com superexpressão de HER1 triplamente negativo em relação a HER2, receptor de progesterona e receptor de estrogênio; (vi) câncer de esôfago com superexpressão de HER2; e (vii) câncer gástrico com superexpressão de HER2.

21. Fármaco de combinação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a combinação e o neoplasma a ser tratado são selecionados do grupo que consiste em: (1) poziotinibe e paclitaxel para tratar (a) câncer de pulmão de células não pequenas carregando a mutação EGFR de substituição L858R, substituição e/ou deleção T790M no éxon 19 e/ou uma ou mais mutações EGFR selecionadas do grupo que consiste em substituição e/ou deleção A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 e H773 no éxon 20, (b) câncer de mama negativo para receptor de estrogênio com superexpressão de HER2 ou (c) câncer de mama resistente a trastuzumabe com superexpressão de HER2; (2) poziotinibe e cisplatina para tratar (a) câncer de pulmão de células não pequenas carregando a mutação EGFR de substituição L858R, substituição e/ou deleção T790M no éxon 19 e/ou uma ou mais mutações EGFR selecionadas do grupo que consiste em substituição e/ou deleção A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 e H773 no éxon 20, (b) câncer de mama negativo para receptor de estrogênio com superexpressão de HER2 ou (c) câncer de mama resistente a trastuzumabe com superexpressão de HER2; (3) poziotinibe e 5-fluorouracila para tratar (a) câncer de mama negativo para receptor de estrogênio com superexpressão de HER2, (b) câncer de mama resistente a trastuzumabe com superexpressão de HER2; ou (c) câncer de esôfago com superexpressão de HER2; (4) poziotinibe e cetuximabe para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas carregando substituições EGFR de L858R e T790M com superexpressão de HER1 e/ou uma ou mais mutações de EGFR selecionadas do grupo que consiste em substituição e/ou deleção A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 e H773 no éxon 20; (5) poziotinibe e trastuzumabe para tratar (a) câncer de mama resistente a trastuzumabe com superexpressão de HER2 ou (b) câncer gástrico com superexpressão de HER2; e (6) poziotinibe e vinorelbina para tratar (a) câncer de mama negativo para receptor de estrogênio com superexpressão de HER2, (b) câncer de mama resistente a trastuzumabe e duplamente positivo para receptor de estrogênio e receptor de progesterona com superexpressão de HER2, (c) câncer de mama duplamente positivo para receptor de estrogênio e receptor de progesterona duplamente negativo em relação à superexpressão de HER1 e HER2 ou (d) câncer de mama com superexpressão de HER1 triplamente negativo em relação a HER2, receptor de estrogênio e receptor de progesterona.

22. Método para tratar um neoplasma em um sujeito, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao sujeito, separadamente ou em combinação, quantidades terapeuticamente eficazes de poziotinibe e pelo menos um agente citotóxico e/ou pelo menos um agente direcionado molecularmente, como o ingrediente ativo, em que o pelo menos um agente citotóxico é selecionado do grupo que consiste em taxanos, análogos de base, fármacos antineoplásicos à base de platina e alcaloides da vinca; em que o pelo menos um agente direcionado molecularmente é selecionado do grupo que consiste em inibidores da família do receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR) e inibidores do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR).

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um agente citotóxico é selecionado do grupo que consiste em paclitaxel, cisplatina, 5-fluorouracila, vinorelbina e quaisquer combinações dos mesmos.

24. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um agente direcionado molecularmente é selecionado do grupo que consiste em cetuximabe, trastuzumabe, T-DM1 e quaisquer combinações dos mesmos.

25. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a administração é selecionada do grupo que consiste em: (a) poziotinibe e paclitaxel; (b) poziotinibe e cisplatina; (c) poziotinibe e 5-fluorouracila; (d) poziotinibe e cetuximabe; (e) poziotinibe e trastuzumabe; (f) poziotinibe e T-DM1; e (g) poziotinibe e vinorelbina.

26. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o neoplasma é câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer pancreático, câncer de próstata, mieloma, câncer de cabeça e pescoço, câncer de ovário, câncer de esôfago ou carcinoma de células metastáticas.

27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o neoplasma é selecionado do grupo que consiste em câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama, câncer gástrico e câncer de esôfago.

28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o neoplasma é selecionado do grupo que consiste em: (i) câncer de pulmão de células não pequenas carregando uma ou mais mutações de EGFR selecionadas de substituição L858R, substituição e/ou deleção T790M no éxon 19; e/ou uma ou mais mutações de EGFR selecionadas do grupo que consiste em substituição e/ou deleção A763,

A767, S768, V769, D770, N771, P772 e H773 no éxon 20, (ii) câncer de mama negativo para receptor de estrogênio com superexpressão de HER1 e/ou HER2; (iii) câncer de mama duplamente positivo para receptor de estrogênio e receptor de progesterona com HER2 sendo expresso, mas sem superexpressão do mesmo; (iv) câncer de mama resistente a trastuzumabe com superexpressão de HER2; (v) câncer de mama com superexpressão de HER1 triplamente negativo em relação a HER1, HER2 e receptor de estrogênio; (vi) câncer de esôfago com superexpressão de HER2; e (vii) câncer gástrico com superexpressão de HER2.

29. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a administração e o neoplasma a ser tratado são selecionados do grupo que consiste em: (1) poziotinibe e paclitaxel para tratar (a) câncer de pulmão de células não pequenas carregando a mutação EGFR de substituição L858R, substituição e/ou deleção T790M no éxon 19 e/ou uma ou mais mutações EGFR selecionadas do grupo que consiste em substituição e/ou deleção A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 e H773 no éxon 20, (b) câncer de mama negativo para receptor de estrogênio com superexpressão de HER2, ou (c) câncer de mama resistente a trastuzumabe com superexpressão de HER2; (2) poziotinibe e cisplatina para tratar (a) câncer de pulmão de células não pequenas carregando a mutação EGFR de substituição L858R, substituição e/ou deleção T790M no éxon 19 e/ou uma ou mais mutações EGFR selecionadas do grupo que consiste em substituição e/ou deleção A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 e

H773 no éxon 20, (b) câncer de mama negativo para receptor de estrogênio com superexpressão de HER2, ou (c) câncer de mama resistente a trastuzumabe com superexpressão de HER2; (3) poziotinibe e 5-fluorouracila para tratar (a) câncer de mama negativo para receptor de estrogênio com superexpressão de HER2, (b) câncer de mama resistente a trastuzumabe com superexpressão de HER2, ou (c) câncer de esôfago com superexpressão de HER2; (4) poziotinibe e cetuximabe para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas carregando substituições EGFR de L858R e T790M com superexpressão de HER1 e/ou uma ou mais mutações de EGFR selecionadas do grupo que consiste em substituição e/ou deleção A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 e H773 no éxon 20; (5) poziotinibe e trastuzumabe para tratar (a) câncer de mama resistente a trastuzumabe com superexpressão de HER2, ou (b) câncer gástrico com superexpressão de HER2; e (6) poziotinibe e vinorelbina para tratar (a) câncer de mama negativo para receptor de estrogênio com superexpressão de HER2, (b) câncer de mama resistente a trastuzumabe e duplamente positivo para receptor de estrogênio e receptor de progesterona com superexpressão de HER2, (c) câncer de mama duplamente positivo para receptor de estrogênio e receptor de progesterona duplamente negativo em relação à superexpressão de HER1 e HER2, ou (d) câncer de mama com superexpressão de HER1 triplamente negativo em relação a HER2, receptor de estrogênio e receptor de progesterona.

30. Kit para o tratamento de um neoplasma em um sujeito, em que o kit é caracterizado pelo fato de que compreende uma primeira parte e uma segunda parte, em que a primeira parte compreende poziotinibe, e a segunda parte compreende pelo menos um ingrediente ativo selecionado do grupo que consiste em um agente citotóxico e um agente direcionado molecularmente, e em que o pelo menos um agente citotóxico é selecionado do grupo que consiste em taxanos, análogos de base, fármacos antineoplásicos à base de platina e alcaloides da vinca; em que o pelo menos um agente direcionado molecularmente é selecionado do grupo que consiste em inibidores da família do receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR) e inibidores do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR).

31. Kit, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma bula compreendendo instruções para o tratamento de um neoplasma associado à superexpressão ou amplificação de HER1, HER2 ou HER4 ou um mutante dos mesmos em um sujeito.